NO326694B1 - 3-substituerte 4-pyrimidonderivater - Google Patents

3-substituerte 4-pyrimidonderivater Download PDF

Info

Publication number
NO326694B1
NO326694B1 NO20041604A NO20041604A NO326694B1 NO 326694 B1 NO326694 B1 NO 326694B1 NO 20041604 A NO20041604 A NO 20041604A NO 20041604 A NO20041604 A NO 20041604A NO 326694 B1 NO326694 B1 NO 326694B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyrimidin
methyl
morpholin
methoxyphenyl
formula
Prior art date
Application number
NO20041604A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20041604L (no
Inventor
Fumiaki Uehara
Keiichi Aritomo
Aya Shoda
Shinsuke Hiki
Masahiro Okuyama
Yoshihiro Usui
Mitsuru Ooizumi
Kazutishi Watanabe
Original Assignee
Sanofi Aventis
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis, Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Sanofi Aventis
Publication of NO20041604L publication Critical patent/NO20041604L/no
Publication of NO326694B1 publication Critical patent/NO326694B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Teknisk område
Den foreliggende oppfinnelse angår pyrimidonderivater som er anvendelige som en aktiv ingrediens i et medikament for preventiv og/eller terapeutisk behandling av sykdommer som hovedsakelig er forårsaket av unormal aktivitet hos x-protein-kinase 1, så som neurodegenerative sykdommer (f.eks. Alzheimers sykdom).
Bakgrunnsteknikk
Alzheimers sykdom er progressiv senil demens hvor det er observert markert cerebral, kortikal atrofi er observert som følge av degenerering av nerveceller og nedgang i antall nerveceller. Patologisk observeres i hjernen mange senile plakk og floker av neurofibriller. Antallet pasienter har økt med økningen i befolkningens alder, og sykdommen reiser et alvorlig sosialt problem. Selv om forskjellige teorier har vært lansert, er årsaken til sykdommen ennå ikke klarlagt. Det er ønskelig med en snarlig løsning av problemet.
Det har vært kjent at graden av forekomst av to karakteristiske patologiske endringer i Alzheimers sykdom korrelerer godt med graden av intellektuell dys-funksjon. Fra tidlig på 1980-tallet har det derfor vært forsket for å avsløre årsaken til sykdommen gjennom undersøkelser på molekylnivå av komponenter i de to patologiske endringer. Senile plakk akkumulerer ekstracellulært, og P-amyloidprotein er blitt avslørt som hovedkomponenten (forkortet "AP" i beskrivelsen nedenfor: Biochem. Biophys. Res. Commun., 120, 855 (1984); EMBO J., 4,2757 (1985); Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 82,4245 (1985)). I den andre patologiske endring, dvs. floker av neurofibriller, akkumulerer et dobbeltskrueformet filamentstoff kalt paret helisk filament (forkortet "PHF" i beskrivelsen nedenfor) intracellulært, og x-protein, som er en type mikrotubulusassosiert protein spesifikt for hjernen, er blitt avslørt som hovedkomponenten (Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 85,4506 (1988); Neuron, 1, 827
(1988)).
På basis av genetiske undersøkelser er det videre funnet at preseniliner 1 og 2 var kausative gener for Alzheimers sykdom i familien (Nature, 375, 754 (1995); Science, 269, 973 (1995); Nature, 376, 775 (1995)), og det er avslørt at tilstedeværelse av mutanter av preseniliner 1 og 2 påskynder sekresjonen av Ap (Neuron, 17, 1005
(1996); Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 94, 2025 (1997)). På grunnlag av disse resultater antas at ved Alzheimers sykdom vil AP akkumulere og agglomerere unormalt av en eller annen årsak og inngå i dannelsen av PHF, som medfører at nerveceller dør. Det er også antatt at ekstracellulær utstrømning av glutaminsyre og aktivering av glutamatreseptor som respons på utstrømningen muligens kan være viktige faktorer i en tidlig prosess med nervecelledød forårsaket av aksidentell cerebrovaskulær iskemi (Sai-shin Igaku [Latest Medicine], 49, 1506 (1994)).
Det er blitt rapportert at behandling med kainsyre som stimulerer AMPA-reseptoren, en av glutamatreseptorene, øker mRNA hos amyloidprekursorproteinet (forkortet "APP" i beskrivelsen nedenfor) som en prekursor for Ap (Society for Neuroscience Abstracts, 17, 1445 (1991)), og også fremmer metabolisme av APP (The Journal of Neuroscience, 10,2400 (1990)). Det har derfor med ettertrykk vært foreslått at akkumuleringen av Ap er involvert i celledød som følge av iskemiske, cerebrovaskulære forstyrrelser. Andre sykdommer hvor unormal akkumulering og agglomerering av AP er observert, innbefatter blant annet Downs syndrom, cerebral blødning som følge av solitær cerebral amyloidangiopati, Lewy-klumpsykdom (Shin-kei Shinpo [Nerve Advance], 34, 343 (1990); Tanpaku-shitu Kaku-san Koso [Protein, Nucleic Acid, Enzyme], 41,1476 (1996)) og lignende. Sykdommer som viser floker med neurofibriller på grunn av PHF-akkumulering, innbefatter dessuten eksemplene progressiv supranukleær lammelse, subakutt sklerotisk, panencefalitisk parkinsonisme, postencefalitisk parkinsonisme, pugilistisk encefalitt, Guam-parkinsonisme-demenskompleks, Lewy-klumpsykdom og lignende (Tanpakushitu Kakusan Koso [Protein, Nucleic Acid, Enzyme], 36, 2 (1991); Igaku no Ayumi [Progress of Medicine], 158, 511 (1991); Tanpakushitu Kakusan Koso [Protein, Nucleic Acid, Enzyme], 41,1476 (1996)).
Generelt består x-proteinet av en gruppe beslektede proteiner som danner flere bånd med molekylvekter på 48-65 kDa ved SDS-polyakrylamidgelelektroforese, og det fremmer dannelsen av mikrotubulus. Det er blitt verifisert at x-proteinet som inngår i PHF i en hjerne som lider av Alzheimers sykdom, er unormalt fosforylert sammenlignet med det vanlige x-protein (J. Biochem., 99, 1807 (1986); Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 88, 4913 (1986)). Det er blitt isolert et enzym som katalyserer unormal fosforylering. Proteinet ble kalt x-proteinkinase 1 (forkortet "TPK1" i beskrivelsen nedenfor), og proteinets fysiokjemiske egenskaper er blitt klarlagt (Seikagaku [Biochemistry], 64, 308 (1992); J. Biol. Chem, 267, 10897 (1992)). Videre ble cDNA i TPK1 hos rotte klonet av et cDNA i cerebral korteks hos rotte basert på en partiell aminosyresekvens i TPK1, og nukleotidsekvensen ble bestemt og en aminosyresekvens utledet (offentlig tilgjengelig japansk patentsøknad [Kokai] nr. 6-239893/1994). Som et resultat er man kommet frem til at den primære struktur hos TPK1 hos rotte korresponderer med enzymet kjent som GSK-3P hos rotte (glykogen-syntasekinase-3p, FEBS Lett., 325,167 (1993)).
Det har vært rapportert at Ap, hovedkomponenten i senile plakk, er neuro-toksisk (Science, 250, 279 (1990)). Imidlertid er det lansert forskjellige teorier om hvorfor Ap forårsaker celledød, og noen pålitelig teori er ennå ikke blitt etablert. Takashima et al. observerte at celledød oppstod ved AP-behandling av et primært kultursystem med hippocampus hos føtal rotte, og fant så at TPK1-aktiviteten ble økt med AP-behandling, og at celledød forårsaket av Ap ble inhibert med antisense av TPK1 (Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 90, 7789 (1993); offentlig tilgjengelig japansk patentsøknad [Kokai] nr. 6-329551/1994).
I lys av det foregående kan forbindelser som inhiberer TPK1 -aktiviteten, muligens undertrykke neurotoksisiteten til AP og dannelsen av PHF og inhibere nervecelledød ved Alzheimers sykdom, og derved stoppe eller hemme utviklingen av sykdommen. Det er også mulig at forbindelsene kan anvendes som et medikament for terapeutisk behandling av iskemisk, cerebrovaskulær forstyrrelse, Downs syndrom, cerebral amyloidangiopati, cerebral blødning som følge av Lewy-klumpsykdom og lignende ved å undertrykke cytotoksisiteten til Ap. Videre er det mulig at forbindelsene kan anvendes som et medikament for terapeutisk behandling av neurodegenerative sykdommer som progressiv supranukleær lammelse, subakutt sklerotisk, panencefalitisk parkinsonisme, postencefalitisk parkinsonisme, pugilistisk encefalitt, Guam-parkinsonisme-demenskompleks, Lewy-klumpsykdom, Picks sykdom, kortikobasal degenerering, frontotemporal demens, vaskulær demens, traumatiske skader, hjerne- og ryggmargstraume, perifer neuropati, retinopati og glaukom, samt andre sykdommer som ikke-insulinavhengig diabetes, fedme, manisk-depressiv sykdom, schizofreni, alopesi, brystcancer, ikke-småcellet lungekarsinom, tyreoidcancer, T- eller B-celleleukemi og mange virusinduserte tumorer.
Som forbindelser som strukturmessig ligner forbindelsene med formel (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse, og som er beskrevet senere, er det kjent forbindelser representert ved følgende formel (A):
hvor R representerer en 2,6-diklorbenzylgruppe, 2-(2-klorfenyl)etylaminogruppe, 3-fenylpropylaminogruppe eller l-metyl-3-fenylpropylaminogruppe (WO 98/24782). Forbindelsene representert ved formel (A) er kjennetegnet ved at de har en 4-fluor-fenylgruppe i 5-stilling på pyrimidinringen og en hydroksygruppe i 4-stilling, og de faller ikke innen rammen for den foreliggende oppfinnelse. Dessuten har forbindelsene representert ved formel (A) som viktigste farmakologiske aktivitet en anti-inflammatorisk virkning, mens forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse representert ved formel (I) er anvendelige som en TPK1-inhibitor eller et medikament
for terapeutisk behandling av neurodegenerative sykdommer, og disse forbindelser har derfor helt forskjellige farmakologiske aktiviteter.
Mål som skal oppnås med oppfinnelsen
Et mål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe forbindelser som er anvendelige som en aktiv ingrediens i et medikament for preventiv og/eller terapeutisk behandling av sykdommer slik som Alzheimers sykdom. Nærmere bestemt er målet å tilveiebringe nye forbindelser som er anvendelige som en aktiv ingrediens i et medikament som muliggjør radikal forhindring og/eller behandling av neurodegenerative sykdommer, så som Alzheimers sykdom, ved å inhibere TPK1-aktiviteten og undertrykke neurotoksisiteten til Ap og dannelsen av PHF, og inhibere nervecelle-død.
Sammenfatning av oppfinnelsen
For å nå det nevnte mål har oppfinnerne bak den foreliggende oppfinnelse gjennomført kartlegginger av forskjellige forbindelser som har inhiberende aktivitet på fosforylering av TPK1. Som et resultat har de funnet at forbindelser representert ved følgende formel (I) har den ønskede aktivitet, og at de er anvendelige som en aktiv ingrediens i et medikament for preventiv og/eller terapeutisk behandling av de ovennevnte sykdommer. Den foreliggende oppfinnelse ble oppnådd på basis av disse funn.
Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes således et pyrimidonderivat et salt, solvat eller hydrat derav, hvor pyrimidonderivatet er kjennetegnet ved at det har formel (I):
hvor
R<1> representerer en Ci-C6-alkylgruppe som kan være substituert;
R representerer hvilke som helst av gruppene representert ved følgende formler (II)-(V):
R<2> og R3 representerer et hydrogenatom;
R<4> representerer en benzenring som kan være substituert med halogen eller Ci-Cfi-alkyl;
R<5> prepresenterer en benzenring som kan være substituert med CrC6-alkoksy, halogen, pyrrolidinyl-Ci-C6-alkyl, C3-C8-sykloalkyl-C1-C6-alkyl, pyrrolidinyl, CN, fenyl som eventuelt er substituert med halogen, Ci-C6-alkyl, CrC6-alkoksy eller pyrrolidinyl-Ci-C6-alkyl; fenyl- Ci-C6-alkoksy, pyridyl som eventuelt er substituert med alkoksy; eller pyrimidinyl som eventuelt er substituert med alkoksy, eller en heterosyklisk ring som eventuelt er substituert med halogen, Ci-C6-alkyl eller C1-C6-alkoksy, hvor den heterosykliske ring er valgt blant benzotiazolyl, dihydrobenzofuryl, indolyl, benzoksazolyl og benzofuryl;
R6 representerer hydrogenatom,
R<5> og R<6> kan være bundet til hverandre og sammen med karbonatomet som R og R<6> er bundet til, danne en eventuelt substituert spirokarbosyklisk ring med totalt 3-11 ringdannende atomer;
R<7> og R<8> representerer uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller en Ci-C8-alkylgruppe;
R<9> og R<10> representerer en benzenring som kan være substituert med halogen, og X representerer O.
I henhold til foretrukne utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes: det ovennevnte pyrimidonderivat eller saltet, solvatet eller hydratet av dette, hvor R<1> er metylgruppe;
det ovennevnte pyrimidonderivat eller saltet, solvatet eller hydratet av dette, hvor R er gruppen representert ved formel (II);
det ovennevnte pyrimidonderivat eller saltet, solvatet eller hydratet av dette, hvor R er gruppen representert ved formel (III);
det ovennevnte pyrimidonderivat eller saltet, solvatet eller hydratet av dette, hvor både R7 og R<8> er hydrogenatom;
det ovennevnte pyrimidonderivat eller saltet, solvatet eller hydratet av dette, hvor både R og R er metylgruppe;
det ovennevnte pyrimidonderivat eller saltet, solvatet eller hydratet av dette, hvor R er gruppen representert ved formel (IV);
det ovennevnte pyrimidonderivat eller saltet, solvatet eller hydratet av dette, hvor R er gruppen representert ved formel (V);
Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes også et medikament som omfatter som aktiv ingrediens et stoff valgt blant pyrimidonderivatene representert ved den ovennevnte formel (I), og et salt, solvat og hydrat derav.
Oppfinnelsen angår også en x-proteinkinase 1-inhibitor valgt blant pyrimidonderivatene representert ved den ovennevnte formel (I), og et salt, solvat og hydrat derav.
I henhold til foretrukne utførelsesformer av det ovennevnte medikament tilveiebringes: det ovennevnte medikament for anvendelse til preventiv og/eller terapeutisk behandling av en sykdom forårsaket av x-proteinkinase 1-hyperaktivitet;
det ovennevnte medikament for anvendelse til preventiv og/eller terapeutisk behandling av en neurodegenerativ sykdom;
det ovennevnte medikament hvor sykdommen er valgt blant Alzheimers
sykdom, iskemiske, cerebrovaskulære hendelser, Downs syndrom, cerebral blødning forårsaket av cerebral amyloidangiopati, progressiv supranukleær lammelse, subakutt sklerotisk, panencefalitisk parkinsonisme, postencefalitisk parkinsonisme, pugilistisk encefalitt, Guam-parkinsonisme-demenskompleks, Lewy-klumpsykdom, Picks
sykdom, kortikobasal degenerering, frontotemporal demens, vaskulær demens, traumatiske skader, hjerne- og ryggmargstraume, perifer neuropati, retinopati og glaukom; og
det ovennevnte medikament hvor sykdommen er valgt blant ikke-insulinavhengig diabetes, fedme, manisk-depressiv sykdom, schizofreni, alopesi, brystcancer, ikke-småcellet lungekarsinom, tyreoidcancer, T- eller B-celleleukemi og en virusindusert tumor.
I et ytterligere aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et pyrimidonderivat representert ved formel (VI), eller et salt, solvat og hydrat derav:
hvor R<1> representerer en Ci-C6-alkylgruppe som kan være substituert.
Med oppfinnelsen tilveiebringes også et pyrimidonderivat representert ved formel (VII), eller et salt, solvat og hydrat derav:
hvor R<1> representerer en Ci-C6-alkylgruppe som kan være substituert.
Beste måte for utførelse av opprinnelsen
Alkylgruppen anvendt her kan enten være lineær eller forgrenet. Ci-C6-alkylgruppen representert ved R<1> kan f.eks. være metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sek.-butyl-, tert.-butyl-, n-pentyl-, isopentyl-, neopentyl-, 1,1-dimetylpropyl-, n-heksyl- eller isoheksylgruppe. Når en funksjonell gruppe er definert i beskrivelsen som å være "som kan være substituert" eller "eventuelt substituert", vil antallet substituenter samt substituenttypene og substitusjonsstillingene ikke være begrenset på noen bestemt måte, og når to eller flere substituenter er til stede, kan de være like eller forskjellige.
Når Ci-C6-alkylgruppen representert ved R<1> har én eller flere substituenter, kan alkylgruppen ha én eller flere substituenter valgt blant Ci-C5-alkoksygrupper som metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, isobutoksy- og tert.-butoksy-gruppe; amino-, Ci-C3-alkylamino- og C2-C6-dialkylaminogruppe; C6-C10-arylgrupper som fenyl-, 1-naftyl- og 2-naftylgruppe.
Når benzenringen, representert ved R<4> har én eller flere substituenter, kan ringen ha én eller flere substituenter valgt blant Ci-C5-alkylgrupper som metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.-butyl-, tert.-butyl-, pentyl-, isopentyl-, neopentyl-, og 1,1-dimetylpropylgruppe; C3-C6-sykloalkylgrupper som syklopropyl-, syklobutyl-, syklopentyl- og sykloheksylgruppe; C3-C6-sykloalkyloksygrupper som syklopropyloksy-, syklobutyloksy-, syklopentyloksy- og sykloheksyloksygruppe; eller et halogenatom som fluor-, klor-, brom- eller jodatom.
Når benzenringen, representert ved R<5> har én eller flere substituenter, kan ringen ha én eller flere substituenter valgt blant Ci-C5-alkylgrupper som metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.-butyl-, tert.-butyl-, pentyl-, isopentyl-, neopentyl-, og 1,1-dimetylpropylgruppe; C3-C6-sykloalkylgrupper som syklopropyl-, syklobutyl-, syklopentyl- og sykloheksylgruppe; Ci-C5-alkoksygrupper som metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, isobutoksy-, tert.-butoksy-, pentyloksy-og isopentyloksygruppe; et halogenatom som fluor-, klor-, brom- og jodatom; cyan-gruppe; C2-C6-alkylkarbonylgrupper som acetyl-, propionyl-, butyryl- og valeryl-gruppe; pyrrolidinyl-metyl-.
Når benzenringen har én eller flere substituenter, kan substituentene videre ha én eller flere substituenter valgt blant Ci-C5-alkylgrupper som metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.-butyl-, tert.-butyl-, pentyl-, isopentyl-, neopentyl- og 1,1-dimetylpropylgruppe; Den heterosykliske ring som har 1-4 heteroatomer valgt blant oksygenatom, svovelatom og nitrogenatom, og som har 5-10 ringdannende atomer representert ved R<4> eller R<5>, kan være benzotiazolyl, dihydrobenzofuryl, indolyl, benzoksazolyl eller benzofuryl.
CpCg-alkylgruppen representert ved R<7> eller R<8> kan f.eks. være metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sek.-butyl-, tert.-butyl-, n-pentyl-, isopentyl-, neopentyl-, 1,1-dimetylpropyl-, n-heksyl-, isoheksylgruppe, eller en lineær eller forgrenet heptylgruppe eller oktylgruppe.
Når R<5> og R<6> er kombinert med hverandre og danner en spirokarbosyklisk ring sammen med karbonatomet som R<5> og R6 er bundet til, kan den karbosykliske ring f.eks. være en syklopropyl-, syklobutyl-, syklopentyl-, sykloheksyl-, sykloheptyl-, tetrahydrobenzosyklohepten-, tetrahydronaftalen-, indan- eller bisyklo[4.2.0]okta-1,3,5-trienring.
Når benzenringen representert ved R<9> eller R<10> har én eller flere substituenter, kan ringen ha én eller flere substituenter valgt blant halogenatom som fluor-, klor-, brom- og jodatom.
R<1> kan fortrinnsvis være en metylgruppe.
R<2> er et hydrogenatom.
R3 er et hydrogenatom.
R<4> er en benzenring som kan være substituert.
R<5> kan fortrinnsvis være en benzenring som kan være substituert.
R6 er et hydrogenatom.
R og R kan fortrinnsvis være et hydrogenatom eller en
CrC3-alkylgruppe.
R9 og R<10> er en benzenring som kan være substituert.
XerO.
Forbindelsene representert ved ovennevnte formel (I) kan danne et salt. Eksempler på salt innbefatter, når det er til stede en sur gruppe, salter dannet med alkalimetaller og jordalkalimetaller som litium, natrium, kalium, magnesium og kalsium, ammoniumsalter og salter dannet med aminer som metylamin, dimetylamin, trimetylamin, disykloheksylamin, tris(hydroksymetyl)aminometan, N,N-bis-(hydroksyetyl)piperazin, 2-amino-2-metyl-l-propanol, etanolamin, N-metylglukamin og L-glukamin, eller salter dannet med basiske aminosyrer som lysin, 5-hydroksylysin og arginin. Når det er til stede en basisk gruppe, innbefatter eksemplene salter dannet med mineralsyrer som saltsyre, hydrogenbromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre; salter dannet med organiske syrer som metansulfonsyre, benzensulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, vinsyre, fumarsyre, maleinsyre, eplesyre, oksalsyre, ravsyre, sitronsyre, benzosyre, mandelsyre, kanelsyre, melkesyre, glykolsyre, glukuronsyre, askorbinsyre, nikotinsyre og saltsyre; eller salter dannet med sure aminosyrer som asparaginsyre og glutaminsyre.
I tillegg til de 3-substituerte 4-pyrimidonderivater representert ved ovennevnte formel (I) og salter derav vil også solvater og hydrater av disse falle innen rammen for den foreliggende oppfinnelse. De 3-substituerte 4-pyrimidonderivater representert ved ovennevnte formel (I) kan ha ett eller flere asymmetriske karbonatomer. Med hensyn til at slike asymmetriske karbonatomer kan gi stereokjemiske forbindelser, kan disse fritt valgt være i enten (R)- eller (S)-konfigurasjon, og pyrimidonderivatene kan eksistere som stereoisomerer, slik som optiske isomerer, eller diastereoisomerer. Alle stereoisomerer i ren form, alle blandinger av stereoisomerer, racemater og lignende faller innen rammen for den foreliggende oppfinnelse.
Eksempler på foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er vist i tabellen nedenfor.
Forbindelser B275 og B276
• Målebetingelser
CHIRALPAK AD
mobil fase: n-heksan:i-propanol = 80:20
strømningshastighet: 1,0 ml/min
temperatur: 30 °C.
• Retensjonstid
B275: 19,1 min
B276:21,5 min.
Forbindelser C789 og C790
• Målebetingelser
CHIRALPAK AD
mobil fase: n-heksan:i-propanol = 60:40
strømningshastighet: 1,0 ml/min
temperatur: 30 °C.
• Retensjonstid
C789: 17,7 min
C790: 14,0 min.
Særlig foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse representert ved formel (I), innbefatter: 3-metyl-2-(2-okso-2-fenyletylamino)-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
3-metyl-2-(2-okso-2-(3-fluorfenyl)etylamino)-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
3-metyl-2-(2-okso-2-(4-fluorfenyl)etylamino)-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
3-metyl-2-(2-okso-2-(3-klorfenyl)etylamino)-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
3-metyl-2-(2-okso-2-(3-metylfenyl)etylamino)-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(4-fluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(4-fluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(2-fluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(2-fluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(4-klorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(3-klorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(2-klorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrim
(S)-2-[2-(2-klorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(4-bromfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-(S)-2-[2-(4-bromfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(3-bromfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on
(S)-2-[2-(3-bromfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(2-bromfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(4-metylfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin^ 2-[2-(3-metylfenyl)morfolin-4-yl]-3-me1yl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin 2-[2-(2-metylfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin^
(S)-2-[2-(2-metylfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidir^ on,
2-[2-(4-cyanfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(3-cyanfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(3-cyanfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(2-cyanfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(4-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(4-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(3-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(3-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(2-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrirnidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(2-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(2-etoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(2-trifluormetoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(5-fluor-2-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(4-lfuor-2-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)mo pyrimidin-4-on,
2-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-me1yl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(2-klor-4,5-difluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(2-klor-4,5-difluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyI-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(2-brom-4-fluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(2,4-difluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(2,4-difluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(2,6-dimetoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(2,6-dimetoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(2,4-dimetoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-me1yl-6-pyrirnidin-4-yl-3H-pyrimidinon,
(S)-2-[2-(2,4-dimetoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(2,6-diklorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(2,6-diklorfenyl)morfo 4-on,
2-[2-(2,6-difluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(2,6-difluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(2-klor-6-fluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(2-klor-6-fluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(4-lfuor-3-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(5-cyan-2-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H^ pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(5-cyan-2-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(4-cyan-2-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(4-cyan-2-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(2,4-difluor-6-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(2,4-difluor-6-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrirnidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(4-(pyrrolidin-l-ylmetyl)fenyl)m pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(4-(pyrrolidin-l-ylmetyl)fenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-^ 3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(l-naftyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidm^ 2-[2-(2-naftyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on (S)-2-[2-(2-naftyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin^
2-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-^ pyrimidin-4-on,
(S)-2-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(berizofuran-2-yl)morfolin-4-yl]-3-m on,
(S)-2-[2-(benzofuran-2-yl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[3-(4-lfuorbenzoyl)piperidin-l-yl]-3-metyl-6-pyrinidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-(3-benzoylpiperidin-l-yl)-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[3-(2-metoksybenzoyl)piperidin-l-yl]-3-metyl-6-pyrirnidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[3-(4-metoksybenzoyl)piperidin-l-yl]-3-me1yl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(4-fluorbenzoyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-(2-benzoylmorfolin-4-yl)-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2-metoksybenzoyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2-[2-(4-metoksybenzoyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimid^ 4-on,
2-[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-l-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on.
Salter av de ovennevnte foretrukne forbindelser, og solvater eller hydrater og salter derav er også foretrukket.
De 3-substituerte 4-pyrimidonforbindelser representert ved ovennevnte formel (I), hvor R er gruppen representert ved formel (II), kan fremstilles f.eks. i henhold til fremgangsmåten forklart nedenfor.
(I reaksjonsskjemaet ovenfor er definisjonene for R<1>, R2, R<3> og R<4> de samme som allerede beskrevet.)
2-tiopyrimidon representert ved formel (XI) ovenfor fremstilles enkelt ved en modifikasjon av fremgangsmåten beskrevet i EP 354179. Omsetningen utføres i nærvær av en base, så som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-t-butoksid, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, trietylamin, diisopropyletylamin eller l,8-diazabisyklo[5,4,0]undec-7-en, i 1-100 timer ved en passende temperatur i området fra 0 °C til 200 °C under nitrogen- eller argonatmosfære, eller under vanlig luftatmosfære, for å oppnå den ønskede forbindelse (XI). Eksempler på løsningsmidler anvendt ved reaksjonene, innbefatter blant andre alkoholer som metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, tert.-butanol, etylenglykol ogpropylen-glykol; etere som dietyleter, tert.-butylmetyleter, tetrahydrofuran og isopropyleter; hydrokarboner som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform og dikloretan; aprotiske polare løsningsmidler som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksid, sulfolan, heksametylfosfortriamid, vann og lignende. Generelt kan det anvendes ett enkelt løsnings-middel eller en blanding av to eller flere løsningsmidler som er hensiktsmessige for den anvendte base.
Deretter blir 2-tiopyrimidonderivatet (XI) omdannet til 2-klorpyrimidon (XII) med et kloreringsmiddel. Reaksjonstiden og -temperaturen avhenger av det anvendte kloreringsmiddel. Eksempler på a kloreringsmiddel for reaksjonene innbefatter blant andre tionylklorid, tionylklorid og dimetylformamid, fosforoksyklorid, fosforoksyklorid og dimetylformamid, oksalylklorid, fosforoksyklorid og dimetylformamid, og fosfor-pentaklorid.
Aminet representert ved formel (XIII) ovenfor eller salter av dette kan fremstilles ved en modifikasjon av fremgangsmåten beskrevet i litteraturen (Tetrahedron Lett., 30, 5285 (1989); Synthesis, 122 (1990)).
Deretter får kloridderivatet (XII) reagere med aminet (XIII) eller salter derav, i nærvær av en base som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriummetoksid, natriumetoksid, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, trietylamin, diisopropyletylamin og l,8-diazabisyklo[5,4,0]undec-7-en, i 1-100 timer ved en passende temperatur i området fra 0 °C til 200 °C under nitrogen- eller argonatmosfære, eller under vanlig luftatmosfære, for å oppnå den ønskede forbindelse (I). Som katalysator kan det anvendes 4-dimetylaminopyridin.
Eksempler på løsningsmidler anvendt ved reaksjonene, innbefatter blant andre alkoholer som metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, tert.-butanol, etylenglykol og propylenglykol; etere som dietyleter, tert.-butylmetyleter, tetrahydrofuran og isopropyleter; hydrokarboner som benzen, toluen og xylen; halogenene hydrokarboner som diklormetan, kloroform og dikloretan; aprotiske, polare løsningsmidler som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksid, sulfolan, heksametylfosfortriamid, vann og lignende. Generelt kan det anvendes ett enkelt løsningsmiddel eller en blanding av to eller flere løsningsmidler som er hensiktsmessige for den anvendte base.
De 3-substituerte 4-pyrimidonforbindelser representert ved ovennevnte formel (I), hvor R er gruppen representert ved formel (III), kan fremstilles f.eks. i henhold til fremgangsmåten forklart nedenfor.
I reaksjonsskjemaet ovenfor er definisjonene for R 1 , R S , R f% , R 7 og R Rde samme som allerede beskrevet.)
Kloridderivatet (XII) får reagere med aminet (IVX) eller salter derav, i nærvær av en base som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriummetoksid, natriumetoksid, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, trietylamin, diisopropyletylamin og l,8-diazabisyklo[5,4,0]undec-7-en, i 1-100 timer ved en passende temperatur i området fra 0 °C til 200 °C under nitrogen- eller argonatmosfære, eller under vanlig luftatmosfære, for å oppnå den ønskede forbindelse (I).
Eksempler på løsningsmidler anvendt ved reaksjonene, innbefatter blant andre alkoholer som metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, tert.-butanol, etylenglykol og propylenglykol; etere som dietyleter, tert.-butylmetyleter, tetrahydrofuran og isopropyleter; hydrokarboner som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform og dikloretan; aprotiske, polare løsningsmidler som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksid, sulfolan, heksametylfosfortriamid, vann og lignende. Generelt kan det anvendes ett enkelt løsningsmiddel eller en blanding av to eller flere løsningsmidler som er hensiktsmessige for den anvendte base.
De 3-substituerte 4-pyrimidonforbindelser representert ved ovennevnte formel (I), hvor R er gruppen representert ved formel (IV), kan fremstilles f.eks. i henhold til fremgangsmåten forklart nedenfor.
(I reaksjonsskjemaet ovenfor er definisjonene for R<1>, R<9> og X de samme som allerede beskrevet.)
Aminet representert ved formel (VX) ovenfor kan fremstilles ved en modifikasjon av fremgangsmåten beskrevet i litteraturen (J. Med. Chem., 13, 1 (1970); J. Med. Chem., 41, 591 (1998)) eller i henhold til fremgangsmåter som er vel kjent av fagfolk på området.-
Deretter får kloridderivatet (XII) reagere med aminet (VX) eller salter derav,
i nærvær av en base som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriummetoksid, natriumetoksid, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, trietylamin, diisopropyletylamin og l,8-diazabisyklo[5,4,0]undec-7-en, i 1-100 timer ved en passende temperatur i området fra 0 °C to 200 °C under nitrogen- eller argonatmosfære, eller under vanlig luftatmosfære, for å oppnå den ønskede forbindelse (I).
Eksempler på løsningsmidler anvendt ved reaksjonene, innbefatter blant andre alkoholer som metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, tert.-butanol, etylenglykol og propylenglykol; etere som dietyleter, tert.-butylmetyleter, tetrahydrofuran og isopropyleter; hydrokarboner som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform og dikloretan; aprotiske, polare løsningsmidler som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksid, sulfolan, heksametylfosfortriamid, vann og lignende. Generelt kan det anvendes ett enkelt løsningsmiddel eller en blanding av to eller flere løsningsmidler som er hensiktsmessige for den anvendte base.
De 3-substituerte 4-pyrimidonforbindelser representert ved ovennevnte formel (I), hvor R er gruppen representert ved formel (V), kan fremstilles f.eks. i henhold til fremgangsmåten forklart nedenfor.
(I reaksjonsskjemaet ovenfor er definisjonene for R<1> og R<10> de samme som allerede beskrevet.)
Aminet representert ved formel (VIX) ovenfor er kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles ved en modifikasjon av fremgangsmåten beskrevet i litteraturen (J. Med. Chem., 13, 1 (1970); J. Med. Chem., 41, 591 (1998)) eller i henhold til fremgangsmåter som er vel kjent av fagfolk på området.
Deretter får kloridderivatet (XII) reagere med aminet (VIX) eller salter derav, i nærvær av en base som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriummetoksid, natriumetoksid, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, trietylamin, diisopropyletylamin og l,8-diazabisyklo[5,4,0]undec-7-en, i 1-100 timer ved en passende temperatur i området fra 0 °C to 200 °C under nitrogen- eller argonatmosfære, eller under vanlig luftatmosfære, for å oppnå den ønskede forbindelse (I).
Eksempler på løsningsmidler anvendt ved reaksjonene, innbefatter blant andre alkoholer som metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, tert.-butanol, etylenglykol og propylenglykol; etere som dietyleter, tert.-butylmetyleter, tetrahydrofuran og isopropyleter; hydrokarboner som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner som dikloretan, kloroform og dikloretan; aprotiske, polare løsningsmidler som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksid, sulfolan, heksametylfosfortriamid, vann og lignende. Generelt kan det anvendes ett enkelt løsningsmiddel eller en blanding av to eller flere løsningsmidler som er hensiktsmessige for den anvendte base.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse har inhiberende aktivitet overfor TPK1, og de inhiberer TPK1-aktiviteten ved neurodegenerative sykdommer, slik som Alzheimers sykdom, ved at de undertrykker neurotoksisiteten av A (3 og dannelsen av PHF og inhiberer nervecelledød. I henhold til dette er forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendelige som en aktiv ingrediens i et medikament som mulig-gjør en radikal preventiv og/eller terapeutisk behandling av Alzheimers sykdom. I tillegg er forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse også anvendelige som en aktiv ingrediens i et medikament for preventiv og/eller terapeutisk behandling av iskemisk, cerebrovaskulær forstyrrelse, Downs syndrom, cerebral blødning på grunn av solitær cerebral amyloidangiopati, progressiv supranukleær lammelse, subakutt sklerotisk panencefalitt, postencefalitisk parkinsonisme, pugilistisk encefalose, Guam-parkinsonisme-demenskompleks, Lewy-klumpsykdom, Picks sykdom, kortikobasal degenerering, frontotemporal demens, vaskulær demens, traumatiske skader, hjerne- og ryggmargstraume, perifer neuropati, retinopati og glaukom, insulinavhengig diabetes, fedme, manisk-depressiv sykdom, schizofreni, alopesi, brystcancer, ikke-småcellet lungekarsinom, tyreoidcancer, T- eller B-celleleukemi og mange virusinduserte tumorer.
Som den aktive ingrediens i medikamentet ifølge den foreliggende oppfinnelse kan det anvendes et stoff som velges blant forbindelsene representert ved ovennevnte formel (I) og farmakologisk akseptable salter, solvater og hydrater derav. Selve stoffet kan administreres som medikamentet ifølge den foreliggende oppfinnelse, men imidlertid er det ønskelig å administrere medikamentet i form av et farmasøytisk preparat som omfatter det nevnte stoff som en aktiv ingrediens, og ett eller flere farmasøytiske additiver. Som den aktive ingrediens i medikamentet ifølge den foreliggende oppfinnelse kan det anvendes to eller flere av de ovennevnte stoffer i kombinasjon. Det nevnte farmasøytiske preparat kan suppleres med en aktiv ingrediens av et annet medikament for behandling av Alzheimers sykdom og de ovennevnte sykdommer.
Det farmasøytiske preparat er ikke begrenset til noen bestemt type, og preparatet kan tilveiebringes som enhver formulering for oral eller parenteral administrasjon. Det farmasøytiske preparat kan f.eks. være formulert i form av farmasøytiske preparater for oral administrasjon, så som korn, fine korn, pulvere, harde kapsler, myke kapsler, siruper, emulsjoner, suspensjoner, oppløsninger og lignende, eller i form av farmasøytiske preparater for parenteral administrasjon, så som injeksjoner for intravenøs, intramuskulær eller subkutan administrasjon, dryppeinfusjoner, transdermale preparater, transmukosale preparater, nesedråper, inhaleringsmidler, stikkpiller og lignende. Injeksjoner eller dryppeinfusjoner kan fremstilles som pulverformige preparater, så som i form av lyofiliserte preparater, og kan anvendes ved oppløsning umiddelbart før bruk i et passende vandig medium, så som fysiologisk saltvann. Preparater med vedvarende frigivelse, f.eks. slike som er belagt med en polymer, kan bli administrert direkte intracerebralt.
Fagfolk på området kan velge de typer farmasøytiske additiver som er hensiktsmessige for fremstilling av det farmasøytiske preparat, en hensiktsmessig inneholdt andel med farmasøytisk additiv i forhold til aktiv ingrediens og en hensiktsmessig fremgangs-måte for fremstilling av det farmasøytiske preparat. Uorganiske eller organiske stoffer, eller faste eller flytende stoffer, kan anvendes som farmasøytiske additiver. Generelt kan det innlemmes farmasøytiske additiver i et forhold i området fra 1 vekt% til 90 vekt% basert på vekten av en aktiv ingrediens.
Eksempler på eksipienser som anvendes ved fremstilling av faste farmasøytiske preparater, innbefatter blant andre laktose, sukrose, stivelse, talkum, cellulose, dekstrin, kaolin, kalsiumkarbonat og lignende. For fremstilling av flytende preparater for oral administrasjon kan det anvendes et konvensjonelt inert fortynningsmiddel, slik som vann eller en vegetabilsk olje. Det flytende preparat kan i tillegg til et inert fortynningsmiddel inneholde hjelpestoffer som fuktemidler, suspensjonshjelpemidler, søtningsstoffer, duftstoffer, fargestoffer og preservativer. Det flytende preparat kan bli fylt i kapsler fremstilt av et absorberende materiale, så som gelatin. Eksempler på løsningsmidler eller suspensjonsmedier som anvendes ved fremstilling av preparater for parenteral administrasjon, f.eks. injeksjoner og stikkpiller, innbefatter vann, propylenglykol, polyetylen-glykol, benzylalkohol, etyloleat, lecitin og lignende. Eksempler på basismaterialer anvendt for stikkpiller innbefatter blant annet kakaosmør, emulgert kakaosmør, laurin-lipid og "witepsol".
Dose og administrasjonsfrekvens for medikamentet ifølge den foreliggende oppfinnelse er ikke begrenset på noen bestemt måte og kan velges hensiktsmessig avhengig av tilstandene, så som formålet med den preventive og/eller terapeutiske behandling, typen sykdom, pasientens kroppsvekt og alder, hvor alvorlig sykdommen er og lignende. Generelt kan en daglig dose for oral administrasjon til en voksen være fra 0,01 til 1000 mg (vekten av aktiv ingrediens), og dosen kan administreres én gang pr. dag eller flere ganger pr. dag i oppdelte porsjoner, eller én gang i løpet av flere dager. Når medikamentet anvendes som en injeksjon, utføres administrasjonen fortrinnsvis kontinuerlig eller intermitterende med en daglig dose fra 0,001 til 100 mg (vekt av aktiv ingrediens) til en voksen person.
Eksempler
Den foreliggende oppfinnelse skal forklares mer spesifikt med henvisning til eksempler. Nummereringen av forbindelsene i eksemplene samsvarer med nummereringen i tabellen foran.
Eksempel 1
Syntetisering av 2-merkapto-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on
En oppløsning av etyl-3-okso-3-(4-pyrimidyl)propionat (34,1 g, 176 mmol), N-metyltiourea (47,5 g, 527 mmol) og l,8-diazabisyklo[5,4,0]-7-undecen (26,3 ml, 176 mmol) i etanol (340 ml) ble refluksert i 2 timer og oppløsningen av metansulfonsyre (16,9 g, 176 mmol) i vann (70 ml) ble tilsatt etter avkjøling med isvann. Presipitatet ble vasket med vann, filtrert og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (30,2 g, 78%). <t>ø-NMR (DMSO-d6) 5: 3,56 (s, 3H), 6,88 (s, 1H), 8,24 (dd, J=l,2, 5,4 Hz, 1H), 9,05 (d, J=5,4Hz, 1H),9,38 (s, 1H), 11,94 (s, 1H).
MSPVTH]-: 219.
Eksempel 2
Syntetisering av 2-klor-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on
Fosforoksyklorid (4,60 g; 30 mmol) ble tilsatt til dimetylformamid (32 ml) og omrørt i 20 minutter ved 0 °C. 2-merkapto-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-pyrimidin-4-on (4,40 g, 20 mmol) ble tilsatt til oppløsningen og omrørt i 5 minutter, og deretter ble den omrørt ved 70 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann, nøytralisert med fast K2C03 og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltlake, tørket over Na2S04 og dampet inn i vakuum. Rensing av residuet med silikagelkolonne-kromatografi (etylacetat) ga tittelforbindelsen (1,20 g, 27%).
'H-NMR (CDC13) 8: 3,74 (s, 3H), 7,56 (s, 1H), 8,18 (d, J=5,l, 1H), 8,92 (d, J=5,l Hz, 1H), 9,30 (s, 1H).
MStM^Hf: 223.
Eksempel 3
Syntetisering av (S)-2-[2-(4-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on (forbindelse nr. B079 i tabell 1)
En oppløsning av (S)-2-(4-metoksyfenyl)morfolinhydroklorid (0,30 g, 1,35 mmol), 2-klor-3-metyl-6-(4-pyrimidyl)-pyrimidin-4-on (0,40 g, 1,75 mmol) og trietylamin (0,56 ml, 4,05 mmol) i tetrahydrofuran (6 ml) ble refluksert i flere timer. Reaksjonsblandingen ble dampet inn i vakuum. Residuet ble oppløst i 1 N saltsyre og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble vasket med mettet vannløsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel med etylacetat som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen (463 mg, 90%).
'H-NMR(CDC13) 5: 3,12 (dd, J=10,5, 12,9 Hz, 1H), 3,31 (dd, J=3,3, 12,3 Hz, 1H), 3,51-3,63 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,90-4,30 (m, 2H), 4,67 (dd, J=2,l, 10,5 Hz, 1H), 6,91-6,96 (m, 2H), 7,32-7,36 (m, 3H), 8,14 (dd, J=l,2, 5,1 Hz, 1H), 8,86 (d, J=5,l Hz, 1H), 9,27 (d, J=l,2 Hz, 1H).
MS[M<+>H]<+>: 380.
Eksempel 4
Syntetisering av (S)-2-[2-(4-fluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on (forbindelse nr. B031 i tabell 1)
En oppløsning av (S)-2-(4-fluorfenyl)morfolinhydroklorid (108,6 mg, 0,60 mmol), 2-klor-3-metyl-6-pyrimidyl-4-pyrimidin-4-on (88,4 mg, 0,40 mmol) og trietylamin (0,27 ml, 2,0 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) ble omrørt ved romtemperatur i mange timer. Etter avkjøling ble presipitatet filtrert fra og løsningsmidlet fjernet i vakuum. Residuet ble vasket med etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen (100 mg, 74%).
'H-NMR (CDC13) 8: 3,09 (dd, J=12,9, 10,8 Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,52-3,64 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 4,00 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,72 (dd, J=10,5,2,1 Hz, 1H), 7,07-7,13 (m, 2H), 7,38-7,43 (m, 3H), 8,13 (dd, J=5,4, 1,2 Hz, 1H), 8,88 (d, J=5,l Hz, 1H), 9,28 (s, 1H).
MStl<v>TH<f>: 367.
Eksempel 5
Syntetisering av 2-[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-l-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on (forbindelse nr. D034 i tabell 1)
En oppløsning av (4-klorbenzoyl)piperidinhydroklorid (140 mg, 0,539 mmol), 2-klor-3-metyl-6-(4-pyrimidyl)-pyrimidin-4-on (120 mg, 0,539 mmol) og trietylamin (0,188 ml, 1,35 mmol) i N,N-dimetylformamid (2 ml) ble omrørt ved romtemperatur. Etter omrøring i mange timer ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (204 mg, 92%).
Forbindelsene i den følgende tabell ble fremstilt på samme måte som ved frem-gangsmåtene beskrevet over. Nummereringen av forbindelsene i den følgende tabell korresponderer med nummereringen vist i den ovenfor angitte tabell med foretrukne forbindelser.
Testeksempel
Inhiberende aktivitet av medikamentet ifølge den foreliggende oppfinnelse mot P-GSl- fosforylering av bovin, cerebral TPK1
En blanding som inneholdt 100 raM MES-natriumhydroksid (pH 6,5), 1 mM magnesiumacetat, 0,5 mM EGTA, 5 mM P-merkaptoetanol, 0,02 % Tween 20, 10 % glyserol, 12 ug/ml P-GS1, 31,7 uM [y-<32>P]ATP (68 kBq/ml), bovin, cerebral TPK1 og en forbindelse vist i tabellen (den ferdige blanding inneholdt 1,7 % DMSO avledet fra en oppløsning av en testforbindelse fremstilt i nærvær av 10 % DMSO) ble anvendt som et reaksjonssystem. Fosforyleringen ble startet ved å tilsette ATP, og reaksjonen fikk foregå ved 25 °C i 2 timer, og ble deretter stoppet ved å tilsette 21 % perklorsyre på iskjøling. Reaksjonsblandingen ble sentrifugert med 12 000 rpm i 5 minutter og absorbert på P81-papir (Whatman), og deretter ble papiret vasket fire ganger med 75 mM fosforsyre, tre ganger med vann og én gang med aceton. Papiret ble tørket, og den gjenværende radioaktivitet ble målt ved å anvende en væskescintillasjonsteller. Resultatene er vist i tabellen nedenfor. Testforbindelsen ga en tydelig inhibering av P-GSl-fosforylering med TPK1. Resultatene viser klart at medikamentene ifølge den foreliggende oppfinnelse inhiberer TPK1 -aktivitet, og derved undertrykkes AP-neurotoksisitet og PHF-dannelse, og dette viser at medikamentene ifølge den foreliggende oppfinnelse er effektive for preventiv og/eller terapeutisk behandling av Alzheimers sykdom og de ovennevnte sykdommer.
Formulerin<g>seksempel
(1) Tabletter
Ingrediensene nedenfor ble blandet på vanlig måte og presset ved å anvende en konvensjonell apparatur.
(2) Myke kapsler
Ingrediensene nedenfor ble blandet på vanlig måte og fylt i myke kapsler.
Industriell anvendelighet
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse har TPK1-inhiberende aktivitet og er anvendelige som en aktiv ingrediens i et medikament for preventiv og/eller terapeutisk behandling av sykdommer forårsaket av unormal fremvekst av TPK1, så som neurodegenerative sykdommer (f.eks. Alzheimers sykdom) og de ovennevnte sykdommer.

Claims (20)

1. Pyrimidonderivat, karakterisert ved at det er representert ved formel (I), eller et salt derav, eller et solvat derav, eller et hydrat derav: hvor R<1> representerer en Ci-C6-alkylgruppe som kan være substituert; R representerer hvilke som helst av gruppene representert ved følgende formler (II)-(V): hvor R<2> og R<3> representerer et hydrogenatom; R<4> representerer en benzenring som kan være substituert med halogen eller C,-C6-alkyl; R<5> prepresenterer en benzenring som kan være substituert med CpCé-alkoksy, halogen, pyrrolidinyl-Ci-C6-aIkyl, C3-C8-sykloalkyl-Ci-C6-alkyl, pyrrolidinyl, CN, fenyl som eventuelt er substituert med halogen, CrC6-alkyl, Ci-C6-alkoksy eller pyrrolidinyl-Ci-C6-alkyl; fenyl- CrC6-alkoksy, pyridyl som eventuelt er substituert med alkoksy; eller pyrimidinyl som eventuelt er substituert med alkoksy, eller en heterosyklisk ring som eventuelt er substituert med halogen, Ci-C6-alkyl eller CrC6-alkoksy, hvor den heterosykliske ring er valgt blant benzotiazolyl, dihydrobenzofuryl, indolyl, benzoksazolyl og benzofuryl; R<6> representerer hydrogenatom, R<5> og R<6> kan være bundet til hverandre og sammen med karbonatomet som R<5 >og R<6> er bundet til, danne en eventuelt substituert spirokarbosyklisk ring med totalt 3- 11 ringdannende atomer; R<7> og R<8> representerer uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller en CpCg-alkylgruppe; R<9> og R<10> representerer en benzenring som kan være substituert med halogen, og X representerer O.
2. Pyrimidonderivat ifølge krav 1, hvor R<1> er metylgruppe.
3. Pyrimidonderivat ifølge krav 1 eller 2, hvor R er gruppen representert ved formel (II).
4. Pyrimidonderivat, karakterisert ved at det er: 3-metyl-2-(2-okso-2-fenyletylamino)-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 3-metyl-2-(2-okso-2-(3-fluorfenyl)etylamino)-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 3-metyl-2-(2-okso-2-(4-fluorfenyl)etylamino)-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 3-metyl-2-(2-okso-2-(3-klorfenyl)etylamino)-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4- on eller 3-metyl-2-(2-okso-2-(3-metylfenyl)etylamino)-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, eller et salt, solvat eller hydrat derav.
5. Pyrimidonderivat ifølge krav 1 eller 2, hvor R er gruppen representert ved formel (III).
6. Pyrimidonderivat ifølge krav 1, hvor både R 7 og R Q er hydrogenatom.
7. Pyrimidonderivat ifølge krav 1, hvor både R<7> og R<8> er metylgruppe.
8. Pyrimidonderivat, karakterisert ved at det er: 2-[2-(4-lfuorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(4-fiuorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2-fluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(2-fiuorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(4-klorfenyI)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(3-klorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2-klorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(2-klorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(4-bromfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(4-bromfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(3-bromfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(3-bromfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2-bromfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(4-metylfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(3-metylfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2-metylfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(2-metylfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(4-cyanfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(3-cyanfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(3-cyanfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2-cyanfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(4-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(4-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(3-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(3-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2-metoksyfenyI)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(2-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2-etoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2-trifluormetoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(5-fluor-2-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin^ 4-on, (S)-2-[2-(4-fluor-2-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4 pyrimidin-4-on, 2-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-melyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrim on, (S)-2-[2-(2,5-dimetoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2-klor-4,5-dilfuorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(2-klor-4,5-difluorfenyl)m^ pyrimidin-4-on, 2-[2-(2-brom-4-fluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-me1yl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2,4-difluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(2,4-difluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2,6-dimetoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(2,6-dimetoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2,4-dimetoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidinon, (S)-2-[2-(2,4-dimetoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2,6-diklorfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(2,6-diklorfenyl)morfolin4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2,6-difluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-me1yl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(2,6-difluorfenyl)morfolm^^ on, 2-[2-(2-klor-6-fluorfenyl)morfolin-4-yl]-3-me1yl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(2-klor-6-fluorfenyl)m 4-on, 2-[2-(4-fluor-3-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(5-cyan-2-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrirnidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(5-cyan-2-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(4-cyan-2-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4 4-on, (S)-2-[2-(4-cyan-2-metoksyfenyI)morfoIin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2,4-difluor-6-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(2,4-difluor-6-metoksyfenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on,
2- [2-(4-(pyrrolidin-1 -ylmetyl)fenyl)morfolin-4-y l]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(4-(pyiTolidin-r-ylmetyl)fenyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(l-natytl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyri^ 2-[2-(2-natVl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(2-naftyl)morfolin-4-yl]-3-me1yl-6-pyirmidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, (S)-2-[2-(2,3-dihydrobenzoturan-7-yl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(benzofuran-2-yl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on eller (S)-2-[2-(benzofuran-2-yl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, eller et salt, solvat eller hydrat derav.
9. Pyrimidonderivat ifølge krav 1 eller 2, hvor R er gruppen representert ved formel (IV).
10. Pyrimidonderivat, karakterisert ved at det er: 2-[3-(4-fluorbenzoyl)piperidin-l-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-(3-benzoylpiperidin-l-yl)-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[3-(2-metoksybenzoyl)piperidin-l-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[3-(4-metoksybenzoyl)piperidin-l-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(4-fluorbenzoyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-(2-benzoylmorfolin-4-yl)-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, 2-[2-(2-metoksybenzoyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on eller 2-[2-(4-metoksybenzoyl)morfolin-4-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H eller et salt, solvat eller hydrat derav.
11. Pyrimidonderivat ifølge krav 1 eller 2, hvor R er gruppen representert ved formel (V).
12. Pyrimidonderivat, karakterisert ved at det er: 2-[4-(4-klorbenzoyl)piperidin-l-yl]-3-metyl-6-pyrimidin-4-yl-3H-pyrimidin-4-on, eller et salt, solvat eller hydrat derav.
13. Medikament, karakterisert ved at det som aktiv ingrediens omfatter et stoff valgt blant pyrimidonderivatene representert ved formel (I), salter, solvater og hydrater derav ifølge krav 1.
14. x-proteinkinase 1-inhibitor, karakterisert ved at den er valgt blant pyrimidonderivatene representert ved formel (I), salter, solvater og hydrater derav ifølge krav 1.
15. Medikament ifølge krav 13, for anvendelse til preventiv og/eller terapeutisk behandling av en sykdom forårsaket av x-proteinkinase 1-hyperaktivitet.
16. Medikament ifølge krav 13, for anvendelse til preventiv og/eller terapeutisk behandling av en neurodegenerativ sykdom.
17. Medikament ifølge krav 16, hvor sykdommen er valgt blant Alzheimers sykdom, iskemiske, cerebrovaskulære hendelser, Downs syndrom, cerebral blødning som følge av cerebral amyloidangiopati, progressiv supranukleær lammelse, subakutt sklerotisk, panencefalitisk parkinsonisme, postencefalitisk parkinsonisme, pugilistisk encefalitt, Guam-parkinsonisme-demenskompleks, Lewy-klumpsykdom, Picks sykdom, kortikobasal degenerering, frontotemporal demens, vaskulær demens, traumatiske skader, hjerne- og ryggmargstraume, perifer neuropati, retinopati og glaukom.
18. Medikament ifølge krav 13, hvor sykdommen er valgt blant ikke-insulinavhengig diabetes, fedme, manisk-depressiv sykdom, schizofreni, alopesi, brystcancer, ikke-småcellet lungekarsinom, tyreoidcancer, T- eller B-celleleukemi og en virusindusert tumor.
19. Pyrimidonderivat, karakterisert ved at det er representert ved formel (VI), eller et salt derav, eller et solvat derav, eller et hydrat derav: hvor R<1> representerer en Ci-C6-alkylgruppe som kan være substituert.
20. Pyrimidonderivat, karakterisert ved at det er representert ved formel (VII), eller et salt, eller et solvat derav, eller et hydrat derav: hvor R<1> representerer en Ci-C6-alkylgruppe som kan være substituert.
NO20041604A 2001-09-21 2004-04-20 3-substituerte 4-pyrimidonderivater NO326694B1 (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001331674 2001-09-21
JP2001331675 2001-09-21
JP2001331678 2001-09-21
JP2001331676 2001-09-21
PCT/JP2002/009684 WO2003027080A1 (en) 2001-09-21 2002-09-20 3-substituted-4-pyrimidone derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20041604L NO20041604L (no) 2004-06-17
NO326694B1 true NO326694B1 (no) 2009-02-02

Family

ID=27482650

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20041604A NO326694B1 (no) 2001-09-21 2004-04-20 3-substituerte 4-pyrimidonderivater

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7572793B2 (no)
EP (1) EP1427709B1 (no)
JP (1) JP4368682B2 (no)
KR (1) KR100754596B1 (no)
CN (1) CN1319950C (no)
AR (2) AR043700A1 (no)
AT (1) ATE312827T1 (no)
AU (1) AU2002337498B2 (no)
BR (1) BR0212893A (no)
CA (1) CA2460177C (no)
CY (1) CY1105554T1 (no)
DE (1) DE60208051T2 (no)
DK (1) DK1427709T3 (no)
EA (1) EA007224B1 (no)
ES (1) ES2256540T3 (no)
HK (1) HK1068608A1 (no)
HU (1) HUP0401898A3 (no)
IL (2) IL160701A0 (no)
MX (1) MXPA04002661A (no)
NO (1) NO326694B1 (no)
NZ (1) NZ531637A (no)
PL (1) PL368816A1 (no)
TW (1) TWI303171B (no)
WO (1) WO2003027080A1 (no)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR023052A1 (es) 1998-09-25 2002-09-04 Mitsuharu Yoshimura Milton Derivados de pirimidona
PT1427720E (pt) 2001-09-21 2009-04-27 Sanofi Aventis Derivados de 4-pirimidona substituídos em 3 posições
EP1572681B1 (en) * 2002-12-16 2014-01-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
US7687625B2 (en) 2003-03-25 2010-03-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
TWI357408B (en) 2003-03-26 2012-02-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
CN1867560A (zh) 2003-08-13 2006-11-22 武田药品工株式会社 4－嘧啶酮衍生物及其作为肽基肽酶抑制剂的用途
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
MXPA06010571A (es) 2004-03-15 2007-02-16 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de dipeptidil peptidasa.
AR050865A1 (es) * 2004-09-09 2006-11-29 Sanofi Aventis Derivados de 2- morfolino-4-pirimidona
KR20070057931A (ko) 2004-09-29 2007-06-07 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 타우 단백질 키나아제 1 저해제로서의6-(피리디닐)-4-피리미돈 유도체
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0510141D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
GB0510142D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds A1
TW200740779A (en) * 2005-07-22 2007-11-01 Mitsubishi Pharma Corp Intermediate compound for synthesizing pharmaceutical agent and production method thereof
JP5027137B2 (ja) 2005-09-14 2012-09-19 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤の投与
KR101368988B1 (ko) 2005-09-16 2014-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 디펩티딜 펩티다제 억제제
TW200813015A (en) * 2006-03-15 2008-03-16 Mitsubishi Pharma Corp 2-(cyclic amino)-pyrimidone derivatives
KR20090052884A (ko) * 2006-08-23 2009-05-26 화이자 프로덕츠 인크. Ｇｓｋ-3 억제제로서의 피리미돈 화합물
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
AR064660A1 (es) * 2006-12-26 2009-04-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Derivados de pirimidinona 6-heterociclica 2-sustituida, medicamentos que los contienen y usos para prevenir y/o tratar enfermedades neurodegenerativas entre otras
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
KR20100074182A (ko) 2007-09-14 2010-07-01 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 6-피리미디닐-피리미드-4-온 유도체
EP2078717A1 (en) 2008-01-11 2009-07-15 sanofi-aventis 6-Pyrimidinyl-pyrimid-2-one derivative
CA2698818A1 (en) 2007-09-14 2009-03-19 Sanofi-Aventis 3-methyl-2- ( (2s) -2- (4- (3-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl) phenyl) morpholino) -6- (pyrimidin-4-yl) pyrimidin-4 (3h) -one as tau protein kinase inhibitor
AR076014A1 (es) * 2009-04-02 2011-05-11 Sanofi Aventis Derivados de 3- (1,4) oxazepan -4-pirimidona
EP2464632A1 (en) 2009-08-13 2012-06-20 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrimidone derivatives used as tau protein kinase 1 inhibitors
JP5442852B2 (ja) 2009-08-13 2014-03-12 田辺三菱製薬株式会社 タウプロテインキナーゼ１阻害剤としてのピリミドン誘導体
EP2550361B1 (en) 2010-03-25 2017-02-08 The J. David Gladstone Institutes Compositions and methods for treating neurological disorders
EP3345545B1 (en) 2011-04-21 2021-10-20 The Regents of The University of California Functionalized magnetic nanoparticles and use in imaging amyloid deposits and neurofibrillary tangles
JP5872069B2 (ja) * 2012-01-12 2016-03-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 微量アミン関連受容体（ｔａａｒ）としての複素環誘導体
MY176838A (en) 2012-08-16 2020-08-24 Ipierian Inc Methods of treating a tauopathy
JP6538561B2 (ja) 2012-10-25 2019-07-03 バイオベラティブ・ユーエスエイ・インコーポレイテッド 抗補体Ｃ１ｓ抗体とそれらの用途
PT2914291T (pt) 2012-11-02 2022-05-05 Bioverativ Usa Inc Anticorpos anti-complemento c1s e suas utilizações
EA039554B1 (ru) 2013-06-10 2022-02-09 АйПИЕРИАН, ИНК. Способ снижения уровней a40 и/или a42 в нервной клетке и/или во внеклеточной жидкости

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US187004A (en) * 1877-02-06 Improvement in water-wheels
JPS559099B2 (no) 1972-08-07 1980-03-07
JPS4935633A (no) 1972-08-09 1974-04-02
JPS4935632A (no) 1972-08-10 1974-04-02
JPS5124008B2 (no) 1972-08-10 1976-07-21
JPS5271481A (en) 1975-12-10 1977-06-14 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Synthesis of pyridylpyrimidines
JPS52139085A (en) 1976-05-13 1977-11-19 Hokuriku Pharmaceutical 22allylpiperazine derivative and method for its preparation
US4507302A (en) * 1979-03-19 1985-03-26 The Upjohn Company Method for treating arthritis with 6-aryl pyrimidine compounds
US4619933A (en) * 1979-09-28 1986-10-28 The Upjohn Company 6-aryl pyrimidines for treating aplastic anemia
US4725600A (en) * 1984-07-13 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent
EP0338686B1 (en) * 1988-04-22 1994-06-22 Zeneca Limited Pyrimidinone derivatives
DE58908208D1 (de) 1988-07-29 1994-09-22 Ciba Geigy Ag Thiouracile als Stabilisatoren für chlorhaltige Polymerisate.
DE69233767D1 (de) 1991-12-06 2009-09-17 Max Planck Gesellschaft Verwendung von Protein-Kinasen zur Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Krankheit
DE4206145A1 (de) 1992-02-28 1993-09-02 Basf Ag Herbizide n-((pyrimidin-2-yl)aminocarbonyl)benzolfulfonamide
JP3324611B2 (ja) 1992-07-03 2002-09-17 三菱化学株式会社 タウ蛋白質のリン酸化方法
JPH06329551A (ja) 1993-03-22 1994-11-29 Mitsubishi Kasei Corp アルツハイマー病の予防または治療薬およびそのスクリーニング方法
PL313973A1 (en) * 1993-10-12 1996-08-05 Du Pont Merck Pharma 1 n-alkyl-n-arylopyrimidin amines and their derivatives
US6096753A (en) 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
US6410729B1 (en) 1996-12-05 2002-06-25 Amgen Inc. Substituted pyrimidine compounds and methods of use
BR9713850A (pt) 1996-12-05 2000-02-29 Amgen Inc Composto, composição farmacêutica, processos para profilaxia ou tratamento de infecção e de doenças, para diminuir concentrações no plasma de qualquer um ou de ambos tnf-. e o;-1 de qualquer um ou de ambos il-6 e il-8, para profilaxia ou tratamento da doença diabetes e de um distúrbio da dor em um mamìfero, para dimunuir a produção de prostaglandinas em um mamìfero, e, para dimuir a atividade da enzima ciclooxigenase em um mamìfero.
CN1328277C (zh) 1996-12-05 2007-07-25 安姆根有限公司 取代的嘧啶酮和吡啶酮化合物和它们的应用
AR038955A1 (es) 1996-12-05 2005-02-02 Amgen Inc Compuestos de pirimidinona y piridona sustituidos y metodos para su uso
AU733604B2 (en) * 1997-03-26 2001-05-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-tetrahydropyridylpyrimidine derivative
AR023052A1 (es) * 1998-09-25 2002-09-04 Mitsuharu Yoshimura Milton Derivados de pirimidona
MXPA02008240A (es) * 2000-02-25 2002-11-29 Hoffmann La Roche Moduladores del receptor de adenosina.
EP1136482A1 (en) 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-Amino-3-(alkyl)-pyrimidone derivatives as GSK3beta inhibitors
AU2001262150A1 (en) 2000-03-23 2001-10-03 Mitsubishi Pharma Corporation 2-(nitrogen-heterocyclic)pyrimidone derivatives
PT1427720E (pt) 2001-09-21 2009-04-27 Sanofi Aventis Derivados de 4-pirimidona substituídos em 3 posições
EP1572681B1 (en) 2002-12-16 2014-01-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
TWI357408B (en) 2003-03-26 2012-02-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 3-substituted-4-pyrimidone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002337498B2 (en) 2006-08-10
US20050130967A1 (en) 2005-06-16
CN1319950C (zh) 2007-06-06
IL160701A0 (en) 2004-08-31
EP1427709B1 (en) 2005-12-14
KR100754596B1 (ko) 2007-09-05
IL160701A (en) 2009-06-15
ES2256540T3 (es) 2006-07-16
AR043700A1 (es) 2005-08-10
HK1068608A1 (en) 2005-04-29
HUP0401898A3 (en) 2005-08-29
CA2460177A1 (en) 2003-04-03
EA200400452A1 (ru) 2004-08-26
PL368816A1 (en) 2005-04-04
DK1427709T3 (da) 2006-04-03
TWI303171B (en) 2008-11-21
MXPA04002661A (es) 2004-11-22
JP2005510472A (ja) 2005-04-21
NO20041604L (no) 2004-06-17
CY1105554T1 (el) 2010-07-28
DE60208051D1 (de) 2006-01-19
HUP0401898A2 (hu) 2004-12-28
KR20040054690A (ko) 2004-06-25
NZ531637A (en) 2005-12-23
EP1427709A1 (en) 2004-06-16
CA2460177C (en) 2010-03-23
JP4368682B2 (ja) 2009-11-18
WO2003027080A1 (en) 2003-04-03
BR0212893A (pt) 2004-08-03
EA007224B1 (ru) 2006-08-25
CN1555367A (zh) 2004-12-15
AR036604A1 (es) 2004-09-22
DE60208051T2 (de) 2006-06-22
US7572793B2 (en) 2009-08-11
ATE312827T1 (de) 2005-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO326694B1 (no) 3-substituerte 4-pyrimidonderivater
NO325781B1 (no) 3-substituert 4-pyrimidonderivater
JP2022036966A (ja) 心臓状態に対するピリミジンジオン化合物
AU2002337498A1 (en) 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
JP5369093B2 (ja) 細胞保護作用を有するピリミジン誘導体およびその用途
AU2002337499A1 (en) 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
EP3514153A1 (en) Pyrimidine compound and pharmaceutical use thereof
JP4616003B2 (ja) ３−置換−４−ピリミドン誘導体
WO2014195323A1 (en) Pyrimidine compounds and their use as gamma secretase modulators
AU2003285777B2 (en) 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
EA045628B1 (ru) Пиримидиновое соединение и его фармацевтическое применение

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees