NO324634B1 - Fettsyreanaloger for behandling av cancer - Google Patents
Fettsyreanaloger for behandling av cancer Download PDFInfo
- Publication number
- NO324634B1 NO324634B1 NO20025930A NO20025930A NO324634B1 NO 324634 B1 NO324634 B1 NO 324634B1 NO 20025930 A NO20025930 A NO 20025930A NO 20025930 A NO20025930 A NO 20025930A NO 324634 B1 NO324634 B1 NO 324634B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- sub
- tumor
- accordance
- cancer
- tumors
- Prior art date
Links
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 title claims abstract description 21
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 title claims abstract description 21
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 64
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 2
- IPBCWPPBAWQYOO-UHFFFAOYSA-N 2-(tetradecylthio)acetic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCSCC(O)=O IPBCWPPBAWQYOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000009545 invasion Effects 0.000 claims description 7
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- LUQGQZIVDLUXLE-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=[Se] Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=[Se] LUQGQZIVDLUXLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 35
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 9
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000008883 metastatic behaviour Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 2
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 2
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical group [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 2
- -1 chloro, hydroxy Chemical group 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 2
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006417 Bronchial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005443 Circulating Neoplastic Cells Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009051 Embryonal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007180 bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 108010015046 cell aggregation factors Proteins 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000050 cytotoxic potential Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 230000000459 effect on growth Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000004954 endothelial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 208000026436 grade III glioma Diseases 0.000 description 1
- 230000007773 growth pattern Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003516 hyperlipidaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003805 procoagulant Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 201000010965 sweat gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
OMRÅDE FOR OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av fettsyreanaloger for å behandle og/eller inhibere primære og sekundære neoplasma.
BAKGRUNN OG TEKNIKKENS STILLING
Behandling med modifiserte fettsyrer ifølge foreliggende oppfinnelse representerer en ny måte å behandle disse sykdommer på.
EP 345.038 beskriver anvendelse av ikke-(3-oksiderbare fettsyreanaloger for behandling av hyperlipidaemiske tilstander, og for å redusere konsentrasjonen av kolesterol og triglycerider i blodet i pattedyr.
PCT/NO95/00195 beskriver alkyl-S-CFkCOOR og alkyl-&?-CH2COOR for inhibering av oksidativ modifisering av LDL, og for å redusere proliferasjon av cancerceller. Imidlertid er denne proliferative effekt cellespesifikk, og vi har vist at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i andre cellesystemer ikke har noen effekt på cellevekst eller proliferasjon.
PCT/NO99/00135, 00136 og 00149 beskriver anvendelse av fettsyreanalogene for behandling av obesitet, diabetes og stenose.
Det er nå blitt funnet at disse analogene som er beskrevet i publikasjoner innen teknikkens stilling som angitt ovenfor, dvs. de ikke-(3-oksiderbare fettsyrer i samsvar med foreliggende oppfinnelse, har bredere applikasjonsområder. Vi har vist at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inhiberer vekst og metastatisk adferd til tumorer, og øker den totale overlevelse for dyr med implanterte tumorer.
KREFT
Utviklingen av nye og mer effektive kjemoterapeutiske midler for kreftbehandling krever vurdering av en rekke forskjellige faktorer så som cytotoksisitet, tumorcellepro-liferasjon, invasjon og metastase. Konvensjonelle anti-cancermidler er typisk blitt identifisert kun på basis av deres cytotoksisitet.
Utvikling av tumor synes å foregå idet forskjellige celler som har selektive vekst-egenskaper oppstår innen en tumorcellepopulasjon, og et av de endelige trinn i tumor-utviklingen er tilsynekomst av den metastatiske fenotype. Under metastase invaderer tumorcellene blodkarene, de overlever det sirkulerende vertsimmunforsvar, og de ekstravaserer, implanteres og vokser på steder som er forskjellige fra den primære tumor. Tumorcellenes evne til å invadere nærliggende vev og til å kolonisere andre organer er blant hovedårsakene til dør relatert til cancer.
Termen metastase omfatter et antall fenotypiske trekk som til sammen resulterer i det kliniske problem som oftest fører til død av kreft. Cellene taper sin adhesjonsevne og deres begrensede posisjon innen et organisert vev, de beveges til tilgrensende steder, utvikler kapasiteten både til å invadere og til å spre seg fra blodkar, og blir i stand til å proliferere i ikke-naturlige lokalisasjoner eller miljø. Disse forandringer i vekstmønster påfølges av en akkumulering av biokjemiske forandringer som har kapasiteten til å fremme den metastatiske prosess.
Så langt har man liten kjennskap om den intrikate mekanisme som er involvert i den metastatiske kaskade. Det er sannsynlig at i noen tilfeller så skyldes det uttalte metastatiske potensial av visse tumorceller en øket uttrykking av onkogener, som normalt er ansvarlig for regulering av forskjellige cellulære funksjoner, inkluderende differen-siering, proliferasjon, cellemobilitet og kommunikasjon. Videre er det blitt vist at substanser som modulerer signaltransduksjonsveier kan inhibere den metastatiske adferd til en tumor, og det spekuleres i om forbindelser med overflatebeslektede effekter, f.eks. forbindelser som modulerer cellemembraner, kan være involvert i prosessen som fører til metastase.
Cancer er en sykdom med ikke ønsket akkumulering av vev. Dette dearrangement stadfestes klinisk idet volumet av tumorvev ødelegger funksjonen til vitale organer. I motsetning til det som man vanligvis har tenkt, er humane maligne lidelser vanligvis ikke en sykdom relatert til hurtig celleproliferasjon. Faktisk prolifererer cellene i de fleste vanlige kreftformer langsommere enn mange celler i normale vev. Det er en relativt langsom akkumulering av tumorvev innen vitale organer som viser seg å være fatal for de fleste pasienter som dør av kreft.
Kjemoterapeutiske midler har en karakteregenskap felles; de er vanligvis mer effektive i å drepe eller ødelegge maligne celler, enn normale celler. Imidlertid vil det faktum at de skader normale celler, indikere deres potensiale for toksisitet.
Nær alle kjemoterapeutiske midler som i dag er i bruk innvirker på DNA-syntese, med tilveiebringelse av forløpere for syntese av DNA og RNA, eller ved mitose. Slike medikamenter er mest effektive mot celler som er i en syklusfase. Mekanismen for celledød etter behandling med et enkelt middel eller kombinasjon av midler er komplett, og inkluderer sannsynligvis mer enn én prosess. Fordi de fleste detekterbare tumorer for det meste er sammensatt av celler som ikke er i cellesyklus, er det ikke overraskende at kjemoterapi ikke alltid er effektivt for å behandle kreft.
Strategien med cancerbehandling er å skifte tumorcellene fra et ikke-syklerende kompartment til et syklerende kompartment. Flere metoder som fremmer dette skiftet
danner basis for kombinert modalitetsbehandling. Kirurgisk inngrep anvendes ofte for å redusere tumorstørrelsen og dermed fremme at cancercellene går inn i cellesyklus. Etter at den primære tumor er fullstendig fjernet kan mikroskopiske metastaser forbli på forskjellige steder. På grunn av deres små størrelser, er mikrometastasene i hovedsak sammensatt av celler i cellesyklus. Et lite antall celler som forblir ved primærtumorsetet, vil mest sannsynlig også igjen gå inn i cellesyklus. Således er de gjenværende cancerceller ofte utsatt for kjemoterapi. Bestrålingsterapi eller kjemoterapi alene kan også anvendes for å redusere tumormassen, og dermed rekruttere celler inn i det syklerende celle-kompartment.
Kombinasjonsmedikamentterapi er derfor basis for de fleste kjemoterapier som benyttes for tiden. Kombinasjonskjemoterapi anvender de forskjellige virkningsmekanismer og cytotoksiske potensialer til et flertall medikamenter. Selv om de kjemoterapeutiske midler er mer effektive i å drepe eller skade maligne celler enn normale celler, så indikerer imidlertid det faktum at de også skader normale celler, deres potensiale for toksisitet. For at kjemoterapi skal være effektiv må pasienten være i god fysiologisk form.
Cancerbehandling krever inhibering av en rekke faktorer inkluderende tumorcelle-proliferasjon, metastatisk disseminering av cancerceller til andre deler av kroppen, invasjon, tumorindusert neovaskularisering, og forsterking av vertsimmunologiske responser og cytotoksisitet. Konvensjonelle kjemoterapeutiske cancermidler er ofte blitt valgt på basis av deres cytotoksisitet mot tumorceller. Imidlertid har noen anti-cancermidler skadelige effekter på pasientens immunologiske system. Dessverre, for hovedandelen av konvensjonelle antineoplastiske midler, er marginen mellom en effektiv dose og en toksisk dose, dvs. den terapeutiske indeks, vanligvis svært lav. Det vil således være av stor fordel dersom det kan utvikles en cancerterapi eller behandling som vil muliggjøre ikke-cytotoksisk beskyttelse mot faktorer som kan føre til vekst, progresjon og metastaser av invasive kreftformer.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for å hindre og/eller behandle primære og metastatiske neoplasmer, som omfatter anvendelse av fettsyreanaloger ifølge foreliggende oppfinnelse for å behandle en pasient som lider av kreft.
De to essensielle trekk med cancer er invasjon og metastase. I ett ytterpunkt karak-teriserer mikroinvasjon av basement-membranen overgangen fra neoplasi til cancer, og i det andre ytterpunkt fører metastaser normalt til død.
Invasjon inn i det underliggende bindevev av primære tumorer foregår trinnvis og fremmes av en rekke mediatorer produsert av tumorcellene. Tumorceller som ikke har invadert basement-membranen, og forblir innen epitelium, benevnes karsinom in situ. Metastaser, på den andre side, kan dannes idet sirkulerende tumorceller med adherte lymfocytter og blodplater oppsamles i kapillærer, og ved at tumorcellemembranen interagerer med det kapillære endotelium. De kapillære endotelforbindelser trekker seg sammen, og tumorcelleligander binder til reseptorer av endotel- og basement-membraner. Tumorcellene frigjør så kollagenase IV, som ødelegger kollagen IV, en viktig komponent i den underliggende basement-membran. Invasjon av det subkapillære bindevev bevirkes ved binding til glykoproteinene laminin og fibronektin, ved frigivelse av proteaser som ødelegger matriksen, og ved sekresjon av mobilitets- og kjemotaktiske faktorer. Tumorceller kan deretter proliferere og syntetisere plateaggregeringsfaktorer så som tromboksaner og prokoagulanter, som dermed fører til avleiring av en fibrin-kakon rundt cellene. En slik kakon kan beskytte mikrometastasene fra angrep av vertens immunsystem.
Kreftformer som kan hindres og/eller behandles av materialene og fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen omfatter, men er ikke begrenset til, humane sarkomaer og karsinomaer, f.eks. karsinomaer, f.eks. kolonkarsinom, pankreatisk cancer, brystkreft, eggstokk-kreft, prostatacancer, fibrosarkom, myksosarkom, liposarkom, kondrosarkom, osteogenisk sarkom, kordoma, angiosarkom, endotélsarkom, lymfangiosarkom, lymfangioendotélsarkom, synoviom, mesoteliom, Ewings tumor, leiomyosarkom, rabdomyosarkom, skamøs cellekarsinom, basal cellekarsinom, adenokarsinom, svettekjertelkarsinom, sebakøs kjertelkarsinom, papillær karsinom, papillær adenokarsinom, cystadenokarsinom, margkarsinom, bronkie-karsinom, renal cellekarsinom, hepatom, gallekanalkarsinom, koriokarsinom, seminom, embryonal karsinom, Wilms tumor, cervikal cancer, testikkeltumor, lungekarsinom, småcellelungekarsinom, blærekarsinom, epitélkarsinom, gliomer, astrocytom, medullablastom, kraniefaryngiom, ependymoma, pinealoma, hemangioblastom, akustisk neurom, oligodendrogliom, meningiom, melanom, neuroblastom, retinoblastom, levkemi, f.eks. akutt lymfocytisk levkemi og akutt myelocytisk levkemi (myeloblastisk, promyelocytisk, myelomonocytisk, monocytisk og erytrolevkemi), kronisk levkemi (kronisk myolocytisk (granulocytisk) levkemi og kronisk lymfocytisk levkemi), og poly-cytemia vera, lymfom (Hodgkins Sykdom og ikke-Hodgkins Sykdom), multippel myelom, Waldenstrøms makroglobulinemia, og tungkjede-sykdom. Spesifikke eksempler på slike kreftformer er beskrevet i seksjonen nedenfor.
Vi har vist at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse reduserer den gjennomsnittlige diameter av forskjellige sfæroider, og at tumorvolumet av BT4Cn-tumorer reduseres. Videre har vi vist at den totale overlevelse av TTA-behandlede rotter med implanterte tumorer i vesentlig grad økes.
Således har fettsyreanalogene ifølge foreliggende oppfinnelse vist å ha en betydelig effekt på vekst, invasjon og den metastatiske adferd av tumorer.
Tetradecyltioeddiksyre (TTA) er den forbindelse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som er mest studert, og vi har påvist flere nyttige effekter i forskjellige in vitro og in vivo testsystemer.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelse beskriver at modifiserte fettsyreanaloger i ikke-cytotoksiske konsentrasjoner kan anvendes for behandling og/eller for å hindre utvikling av cancer.
1. Den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av fettsyreanaloger med den generelle formel I:
- hvor R i er:
- en C2-C24alken med én eller flere dobbeltbindinger og/eller
- en C2-C24alkyn, og/eller
- C1-C24alkyl, eller en C1-C24alkyl substituert i én eller flere posisjoner med én eller flere forbindelser valgt fra gruppen som omfatter
fluor, klor, hydroksy, C1-C4alkoksy, C1-C4alkyltio, C2-C5acyloksy eller C1-C4alkyl, og
- hvor R2representerer hydrogen eller C1-C4alkyl,
- hvor n er et helt tall fra 1 til 12, og
- hvor i er et oddetall som indikerer posisjonen i forhold til COOR2, og
- hvor Xjuavhengig av hverandre er valgt fra gruppen omfattende O, S, SO, SO2, Se og CH2, og
- med den forutsetning av minst én av Xjikke er CH2,
eller et salt, prodrug eller kompleks derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å behandle og/eller inhibere primære og sekundære neoplasma.
For tiden foretrukne utførelser av foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelsene tetradecyltioeddiksyre (TTA) og tetradecylseléneddiksyre (TSA).
Ytterligere aspekter av oppfinnelsen vedrører anvendelse av forbindelsene for inhibering av vekst av tumorer, for inhibering av invasjon av en primærtumor inn i bindevev, og for å inhibere de metastatiske egenskaper til en tumor, dvs. å inhibere dannelse av sekundære tumorer, og for å øke den totale overlevelse for pattedyr som har tumorer.
Behandlingen omfatter administrering til et pattedyr i behov av en slik behandling, en terapeutisk effektiv konsentrasjon som opprettholdes i hovedsak kontinuerlig i blodet til pattedyret i løpet av varigheten for administrasjonsperioden.
KORT FORKLARING AV FIGURENE
Fig. 1 viser effekten av TTA på den sfæriske diameter for D-54Mg sfæroider.
Fig. 2 viser effekten av TTA på den sfæriske diameter av GaMG sfæroider.
Fig. 3 viser effekten av forskjellige konsentrasjoner av TTA på den sfæriske diameter av D-54Mg sfæroider. Fig. 4 viser effekten av TTA på veksten av subkutanøst implanterte BT4Cn tumorer. Fig. 5 viser effekten av TTA på overlevelse av rotter med intrakranisk implanterte BT4Cn tumorer.
ADMINISTRERING AV FORBINDELSER IFØLGE FORELIGGENDE OPPFINNELSE
Som et farmasøytisk medikament kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse
administreres direkte til pattedyret med enhver egnet teknikk, inkluderende parenteralt, intranasalt, oralt eller ved absorpsjon gjennom huden. De kan administreres lokalt eller systemisk. Den spesifikke administrasjonsrute av hvert middel vil avhenge f.eks. av den medisinske historien til dyret.
Eksempler på parenteral administrering inkluderer subkutanøs, intramuskulær, intra-venøs, intraarteriell, og intraperitoneal administrering.
Som et generelt forslag kan den totale farmasøytiske effektive mengde av hver av forbindelsene administreres parenteralt pr. dose, og kan fortrinnsvis være i området på ca. 5 mg/kg/dag til 1000 mg/kg/dag av pasientens kroppsvekt, selv om dette som angitt ovenfor i stor grad vil underlegges en terapeutisk diskresjon. For TTA er det forventet at en dose på 100-500 mg/kg/dag er fordelaktig, og for TS A kan doseringen sannsynligvis være i området fra 10 til 100 mg/kg/dag.
Dersom det administreres kontinuerlig, kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse typisk administreres med 1 til 4 injeksjoner pr. dag, eller med kontinuerlig sub-kutanøs infusjon, f.eks. ved anvendelse av en minipumpe. En intravenøs væskeløsning kan også benyttes.
For parenteral administrering formuleres, i én utførelse, forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, generelt ved å blande hver med en ønsket grad av renhet, i en injiserbar enhetsdoseringsform (løsning, suspensjon eller emulsjon), med en farma-søytisk akseptabel bærer, f.eks. én som er ikke-toksisk til mottakerne av doseringene og de konsentrasjoner som benyttes, og som er kompatibel med andre ingredienser i formuleringen.
Generelt fremstilles formuleringene ved å sette forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse intimt og uniformt i kontakt med væskebærere eller finfordelt faststoff-bærer, eller begge deler. Deretter, dersom nødvendig, formes produktet til den ønskede formulering. Fortrinnsvis er bæreren en parenteral bærer, mer fortrinnsvis en løsning som er isoton med blodet til mottakeren. Eksempler på slike vehikler omfatter vann, saltløsning, Ringers løsning, og dekstroseløsning. Ikke-vandige vehikler så som faste oljer og etyloljer kan også benyttes, og likeledes liposomer.
Bæreren kan dersom hensiktsmessig, inneholde mindre mengder tilsetningsstoffer så som substanser som forbedrer isotonisitet og kjemisk stabilitet. Slike materialer er ikke-toksiske for mottakerne ved de doseringer og konsentrasjoner som benyttes, og inkluderer buffere så som fosfat, citrat, sukkinat, eddiksyre og andre organiske syrer eller deres salter; antioksidanter så som askorbinsyre; immunoglobuliner; hydrofiliske polymerer så som polyvinylpyrrolidon; aminosyrer, så som glycin, glutaminsyre, asparaginsyre eller arginin, monosakkarider, disakkarider og andre karbohydrater inkluderende cellulose eller dens derivater, glukose, mannose eller dekstriner; kelaterende midler så som EDTA; sukkeralkoholer så som mannitol eller sorbitol; mot- ion så som natrium; og/eller ikke-ioniske surfaktanter så som polysorbater, poloksamerer eller PEG.
For orale farmakologiske materialer kan bærermaterialer som f.eks. vann, gelatin, gummier, laktose, stivelser, magnesiumstearat, talk, oljer, polyalkenglykol, vaselin og lignende anordnes. Slike farmasøytiske preparater kan anvendes i enhetsdoseringsform og kan i tillegg inneholde andre terapeutisk nyttige substanser eller konvensjonelle farmasøytiske adjuvanser så som konserveringsmidler, stabiliserende midler, emulsi-fiserende midler, buffere og lignende. De farmasøytiske preparater kan være i form av konvensjonelle væskeformer så som tabletter, kapsler, drasjéer, ampuller og lignende, i konvensjonelle doseringsformer, så som tørrampuller, og som stikkpiller og lignende.
I tillegg kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, dersom hensiktsmessig, administreres i kombinasjon med andre behandlinger for å bekjempe eller hindre cancer.
Oppfinnelsen vil fremgå tydeligere med henvisning til de påfølgende eksempler. Disse skal imidlertid ikke anses som begrensende for oppfinnelsens ramme.
EKSPERIMENTELL SEKSJON
Eksempel 1. Fremstilling og karakterisering av forbindelsene
Syntese av 3- substituerte fettsyreanaloger
Forbindelser anvendt i samsvar med foreliggende oppfinnelse hvor substituenten X,=3er et svovelatom eller et selenatom, kan fremstilles i samsvar med den følgende generelle prosedyre:
X er et svovelatom
Den tio-substituerte forbindelse anvendt i samsvar med foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved den generelle prosedyre som er angitt nedenfor:
Svovelforbindelsen, nemlig tetradecyltioeddiksyre (TTA), CH3-(CH2)i3-5-CH2-COOH ble fremstilt som vist i EP-345.038.
X er et selenatom
Den selen-substituerte forbindelse anvendt i samsvar med den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles med den følgende generelle prosedyre:
Denne forbindelse ble renset ved forsiktig krystallisering fra etanol eller metanol:
Sluttproduktet, f.eks. idet alkyl er tetradecyl, (CH3-(CH2)i3-Se-CH2-COOH (tetradecylseleneddiksyre (TSA)) kan renses med krystallisering fra dietyleter og heksan.
Andre forbindelser i samsvar med foreliggende forbindelse kan syntetiseres som angitt i søkers patentsøknader PCT/NO99/00135 ogNO20001123.
Eksempel 2
Toksisitetsforsøk av TTA
Et 28 dagers toksisitetsforsøk i hunder i samsvar med GLP-retningslinjer er blitt utført av Corning Hazleton (Europe), England. Oral administrering av TTA ved dosenivåer opp til 500 mg/kg/dag ble generelt godt tolerert. Noen lipidrelaterte parametere ble senket i dyrene som fikk høye doseringer. Dette er i samsvar med den farmakologiske aktivitet til TTA. Det var ingen bevis på toksisitet ved dosenivåer på 50 eller 500 mg/dag/kg.
Covance Laboratories Limited, England, har utført tester for mutagenisk aktivitet. Det ble konkludert at TTA og TS A ikke induserte mutasjoner i stammer av Salmonella typhimurium og Escherichia coli. Videre var TTA ikke mutagenisk idet den ble testet på muselymfomaceller og L5178Y.
Konsentrasjonen av forbindelsene som ble testet i S. typhimurium og E. coli var 3-1000 mg/plate (TTA), 2-5000 mg/plate (TSA). I muselymfomaceller, L5178Y, var konsentrasjonen 2,5-50 mg/ml.
TTA og TSA ble funnet å ikke være mutagenisk i disse tester. TSA og TTA er blitt testet for kromosomisk forstyrrelse i dyrkede eggstokkceller fra kinesiske hamstere, og ingen forstyrrelser ble indusert av de doser som ble testet (12-140 mg/ml).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er derfor potensielt nyttige som farma-søytiske forbindelser i denne forbindelse.
Eksempel 3
Effekten av TTA på veksten av sferoid
Multicellulære tumorsfæroider ble oppnådd ved å så ut 3xIO<6>celler i 80 cm<3>vevskultur-flaskebaser belagt med 10 ml (KB/KJT=20 ml) 0,75% agar DMEM-løsning (KB/KJT=3%). Etter 7 dagers inkubering ble sfæroider med diametre på mellom 100 og 300 um utvalgt med en Pasteurpipette under et stereomikroskop. Sfæroidstørrelsen ble bestemt ved anvendelse av inversmikroskop med en kalibrert skala i okularet.
For å sammenligne effekten av de forskjellige fettsyreanaloger på tumorsfæroidvekst, ble både D-54Mg og GaMg sfæroider transfertert individuelt inn i 16 mm 24-brønns skåler basebelagt med 0,5 ml 0,75% DMEM-agar. D-54Mg og GaMg er humane cellelinjer. D-54Mg cellelinjer ble avledet fra en blandet anaplastisk glioma og var en gave fra Dr. Darell D. Bigner, Duke University, Durham, North Carolina. GaMg-cellelinjen ble etablert i vårt laboratorium, og er blitt beskrevet i detalj et annet sted (Bjerkvik et al., Anticancer Research 1998: vol 8, p 797-803). Sfæroidene ble oppdelt i fem grupper med fire sfæroider i hver gruppe. Fire grupper ble behandlet med forskjellige fettsyreanaloger til en final fettsyrekonsentrasjon enten på 100 eller 250 uM. Den femte gruppe (kontroll) mottok ikke behandling. Volumet av belegningssuspensjonen var 1,0 ml. Størrelsen av sfæroidene ble bestemt hver andre dag med å måle ortogonale diametre ved anvendelse av et invers-fasekontrastmikroskop med en kalibrert skala i okularet. Dette ble utført i løpet av en 14 dagers periode.
Resultatene av disse eksperimenter er vist i fig. 1-3. Som indikert ble fettsyrene eksponert til sfæroidene i løpet av en 14 dagers periode. Ingen fettsyrer ble tilsatt til kontrollgruppen ( ). Verdiene er presentert som gjennomsnitt ± SD. Fig. 1 viser effekten av 250 uM TTA (—■—) og PA (—•—) på den gjennomsnittlige sfæroiddiameter (um) av D-54Mg sfæroider. Fig. 2 viser effekten av 250 uM TTA (—■—) og PA (—♦—) på den gjennomsnittlige sferoide diameter (um) av GaMg-sferoider.
For å studere den doseavhengige effekt av TTA på sfæroidvekst ble 24 tumorsfæroider fra begge cellelinjer oppdelt i seks grupper som mottok 0, 50, 100, 150, 200 og 250 uM TTA. Dette eksperiment ble utført i SF-X medium (tilgjengelig fra Costar, Mass., USA), og resultatet er gitt i fig. 3.
Eksempel 4
Cellemigrering
Effekten av fettsyreanalogene på cellemigrering ble undersøkt ved å måle cellenes evne til å migrere ut av sfæroidene som var festet til en plastisk overflate. GaMg og D-54Mg sfæroider med diameter mellom 200 og 300 um ble overført individuelt til 16 mm 24-brønns skåler. 1,5 ml DMEM ble deretter tilsatt med forskjellige konsentrasjoner av de forskjellige fettsyreanaloger. Etter 3 dagers dyrking ble speciemene fiksert med 4% formaldehyd på PBS og farget med 2% krystallfiolett i 96% etanol. Størrelsen på utvekstområdet ble deretter bestemt ved anvendelse av et morfometrisystem av typen
( Kontron, Eching, Germany). Vi anvendte et serum-supplert medium (DMEM) i denne analyse pga. en relativ svak festing av gliomacellene til den plastiske overflate i SF-X-mediumet. Den migratoriske kapasitet for GaMg og D-54Mg cellene ble i sterk grad in-hibert av TTA ved en konsentrasjon på 100 uM (data ikke vist).
Eksempel 5
Effekten av TTA på veksten av subkutenøst implanterte BT4Cn tumorer
Hannkjønn norske brune rotter, BDIX, ble hentet fra Gades Institutt, Haukeland Sykehus, Bergen, Norge. Disse ble oppbevart i bur, i par, og opprettholdt med en 12-timers syklus av lys og mørke, ved en temperatur på 20 ± 3°C. Under eksperimentene veide de 250-400 g. De ble foret med et kommersiell standard pellettfor, og fikk tilgang på springvann ad libitum. Testgruppene ble behandlet med TTA, og kontrollgruppene ble behandlet med palmitat og/eller karboksymetylcellulose (CMC).
TTA ble administrert ved orogastrisk intubering. TTA og PA ble suspendert i 0,5%
(vekt/volum) natriumkarboksymetylcellulose ved en final stokkløsning på 75 mg/ml. Dyrene ble administrert én gang pr. dag i en dose på 300 mg/kg kroppsvekt.
Rottene ble anestetisert med 0,2 ml Hypnorm- Dormicuml'100 g kroppsvekt, og en tumor ble etablert in vivo, ved subkutenøs injisering av 5x10<6>tumorceller (i 1 ml NaCl) i rottens nakke. Etter 3-4 uker ble tumoren fjernet og oppkuttet i 2x2 mm vevsbiter. Disse stykker ble anvendt for etablering av s.c. tumorer i leggene. Rottene ble anestetisert med 0,2 ml Hypnorm- Dormicuml'100 g kroppsvekt, og et hudinnsnitt ble utført, og vevs-stykket ble innsatt og etablert ca. 1 cm under hudinnsnittet. Tumorene fikk vokse i 2 uker. Rottene ble behandlet enten med orogastrisk intubering eller ved direkte injisering i tumor.
Volumet av tumorene (ved leggen) ble målt.
Fig. 4 viser effekten av PA og TTA (—■—) på resten av subkutanøst implanterte BT4Cn tumorer.
Eksempel 6
Effekten av TTA på overlevelse av rotter med intrakranisk implantert BT4Cn tumorer
Hannkjønn norske brune rotter, BD IX, ble anvendt som beskrevet i Eks. 5. TTA ble administrert ved orogastrisk intubering.
Tumoren ble implantert med stereotaktisk transplantering. Rottene ble anestetisert ved 0,4 ml Equitfos/n/lOO g kroppsvekt. Et hudinnsnitt ble utført, blod ble fjernet med H2O2og scull ble trefinert ved anvendelse av et tannlegebor.
Borehullet ble lokalisert 3,3 mm posterior den koronale sutur, og 2,5 mm lateralt i forhold til den sagittale sutur.
Cellene ble høstet og talt som beskrevet ovenfor (Seksjon 5,3), og deretter fortynnet i DPBS til en final konsentrasjon på 20000 celler/ul. 2 ul cellesuspensjon ble injisert med en Hamilton-sprøyte med en konisk spiss på 0,7 mm ved en dypde på 2,8 mm. Huden ble lukket med stålstifter, og dyrene fikk returnere til deres bur.
Fig. 5 viser effekten av PA og TTA på overlevelse av rotter med intrakranisk implanterte BT4Cn tumorer.
Claims (8)
1. Anvendelse av fettsyreanaloger med den generelle formel I: - hvor Ri er: - en C2-C24alken med én eller flere dobbeltbindinger og/eller - en C2-C24alkyn, og/eller - C1-C24alkyl, eller en C1-C24alkyl substituert i én eller flere posisjoner med én eller flere forbindelser valgt fra gruppen som omfatter fluor, klor, hydroksy, C1-C4alkoksy, CrC4alkyltio, C2-C5acyloksy eller C1-C4alkyl, og - hvor R2representerer hydrogen eller C1-C4alkyl, - hvor n er et helt tall fra 1 til 12, og - hvor i er et oddetall som indikerer posisjonen i forhold til COOR2, og - hvor Xjuavhengig av hverandre er valgt fra gruppen omfattende O, S, SO, S02, Se og CH2, og - med den forutsetning av minst én av Xjikke er CH2,
eller et salt, prodrug eller kompleks derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å behandle og/eller inhibere primære og sekundære neoplasma.
2. Anvendelse i samsvar med krav 1, hvor forbindelsen er tetradecyltioeddiksyre.
3. Anvendelse i samsvar med krav 1, hvor forbindelsen er tetradecylseleno-eddiksyre.
4. Anvendelse i samsvar med krav 1 for inhibering av vekst av tumorer.
5. Anvendelse i samsvar med krav 1 for inhibering av invasjon av en primærtumor inn i bindevev.
6. Anvendelse i samsvar med krav 1 for å inhibere de metastatiske egenskaper til en tumor, dvs. å inhibere dannelse av sekundære tumorer.
7. Anvendelse i samsvar med krav 1, for å øke den totale overlevelse for pattedyr som har tumorer.
8. Anvendelse i samsvar med et av kravene 1-7, hvor nevnte fettsyreanaloger administreres i en enhetsdoseringsform.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO20025930A NO324634B1 (no) | 2000-07-13 | 2002-12-11 | Fettsyreanaloger for behandling av cancer |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO20003591A NO20003591L (no) | 2000-07-13 | 2000-07-13 | Fettsyreanaloger for behandling av kreft |
PCT/NO2001/000301 WO2002003983A1 (en) | 2000-07-13 | 2001-07-13 | Fatty acid analogues for the treatment of cancer |
NO20025930A NO324634B1 (no) | 2000-07-13 | 2002-12-11 | Fettsyreanaloger for behandling av cancer |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20025930D0 NO20025930D0 (no) | 2002-12-11 |
NO20025930L NO20025930L (no) | 2003-01-13 |
NO324634B1 true NO324634B1 (no) | 2007-11-26 |
Family
ID=19911376
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20003591A NO20003591L (no) | 2000-07-13 | 2000-07-13 | Fettsyreanaloger for behandling av kreft |
NO20025930A NO324634B1 (no) | 2000-07-13 | 2002-12-11 | Fettsyreanaloger for behandling av cancer |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20003591A NO20003591L (no) | 2000-07-13 | 2000-07-13 | Fettsyreanaloger for behandling av kreft |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7378443B2 (no) |
EP (1) | EP1313463B1 (no) |
JP (1) | JP2004502732A (no) |
KR (2) | KR20080071598A (no) |
CN (1) | CN100569228C (no) |
AT (1) | ATE320802T1 (no) |
AU (2) | AU2001272860B2 (no) |
BR (1) | BR0112399A (no) |
CA (1) | CA2414480A1 (no) |
DE (1) | DE60118198T2 (no) |
ES (1) | ES2261441T3 (no) |
HK (1) | HK1057473A1 (no) |
MX (1) | MXPA02012944A (no) |
NO (2) | NO20003591L (no) |
NZ (1) | NZ523316A (no) |
RU (1) | RU2283105C2 (no) |
WO (1) | WO2002003983A1 (no) |
ZA (1) | ZA200210028B (no) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NO328803B1 (no) | 2000-03-03 | 2010-05-18 | Thia Medica | Nye fettsyreanaloger |
JP5008258B2 (ja) | 2002-06-20 | 2012-08-22 | アイシー・ベック・リミテッド | 含硫黄ホスホリピド誘導体 |
AU2005264781B2 (en) | 2004-07-19 | 2011-07-28 | Life Science Nutrition As | Composition comprising plant and/or fish oils and non-oxidizable fatty acid entities |
NO20053519L (no) * | 2005-07-18 | 2007-01-19 | Thia Medica As | Anvendelse av forbindelser som omfatter fettsyrer |
US8986253B2 (en) | 2008-01-25 | 2015-03-24 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Two chamber pumps and related methods |
US8408421B2 (en) | 2008-09-16 | 2013-04-02 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Flow regulating stopcocks and related methods |
AU2009293019A1 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Tandem Diabetes Care Inc. | Solute concentration measurement device and related methods |
US8758323B2 (en) | 2009-07-30 | 2014-06-24 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback |
US9180242B2 (en) | 2012-05-17 | 2015-11-10 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for multiple fluid transfer |
US9555186B2 (en) | 2012-06-05 | 2017-01-31 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback |
CA3052449C (en) | 2013-03-11 | 2021-10-19 | Jan Remmereit | Lipid compositions comprising 5, 11, 14-eicosatrienoic acid and conjugated linoleic acids |
WO2014140934A2 (en) | 2013-03-11 | 2014-09-18 | Life Science Nutrition As | Natural lipids containing non-oxidizable fatty acids |
US9173998B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-11-03 | Tandem Diabetes Care, Inc. | System and method for detecting occlusions in an infusion pump |
DE102014116958B9 (de) * | 2014-11-19 | 2017-10-05 | Trumpf Laser- Und Systemtechnik Gmbh | Optisches System zur Strahlformung eines Laserstrahls, Laserbearbeitungsanlage, Verfahren zur Materialbearbeitung und Verwenden einer gemeinsamen langgezogenen Fokuszone zur Lasermaterialbearbeitung |
CA2989157A1 (en) * | 2015-06-11 | 2016-12-15 | University Of Miami | Cancer treatment and diagnosis |
CN105498622B (zh) * | 2015-12-10 | 2017-10-17 | 江南大学 | 一种含硒表面活性剂及其制备方法和应用 |
CN107235880B (zh) * | 2017-06-30 | 2018-10-30 | 江南大学 | 一种含硒阳离子表面活性剂及其应用 |
GB201910644D0 (en) * | 2019-07-25 | 2019-09-11 | Coegin Pharma As | Cancer Treatment |
US11897888B1 (en) | 2020-04-30 | 2024-02-13 | Stinginn Llc | Small molecular inhibitors of sting signaling compositions and methods of use |
CN115260964A (zh) * | 2022-08-29 | 2022-11-01 | 烟台市福山义昌精细化工厂 | 一种石油油管丝扣专用密封胶及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0686377B2 (ja) * | 1985-09-30 | 1994-11-02 | 日清製粉株式会社 | がん転移抑制剤 |
JPH0797320A (ja) * | 1993-08-04 | 1995-04-11 | Takuma Sasaki | 制癌剤 |
US6358915B1 (en) * | 1995-03-07 | 2002-03-19 | George Washington University | Methods for inhibiting metastasis |
EP0768084B1 (en) * | 1995-04-10 | 2002-09-11 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Cancerous metastasis inhibitor |
NO952796D0 (no) * | 1995-07-14 | 1995-07-14 | Rolf Berge | Fettsyre analoger med ikkeoksyderbart B-sete, fremstilling og anvendelse i krapeutiske preparater |
WO1999058120A1 (en) * | 1998-05-08 | 1999-11-18 | Rolf Berge | USE OF NON-β-OXIDIZABLE FATTY ACID ANALOGUES FOR TREATMENT OF SYNDROME-X CONDITIONS |
JP4993878B2 (ja) * | 2005-06-28 | 2012-08-08 | ダイキョーニシカワ株式会社 | 多気筒エンジンの吸気装置 |
-
2000
- 2000-07-13 NO NO20003591A patent/NO20003591L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-07-13 AU AU2001272860A patent/AU2001272860B2/en not_active Ceased
- 2001-07-13 EP EP01952065A patent/EP1313463B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-13 AU AU7286001A patent/AU7286001A/xx active Pending
- 2001-07-13 JP JP2002508437A patent/JP2004502732A/ja active Pending
- 2001-07-13 KR KR1020087014318A patent/KR20080071598A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-07-13 US US10/312,901 patent/US7378443B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-13 KR KR1020037000477A patent/KR100861428B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-13 DE DE60118198T patent/DE60118198T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-13 RU RU2002134754/15A patent/RU2283105C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-13 MX MXPA02012944A patent/MXPA02012944A/es active IP Right Grant
- 2001-07-13 ES ES01952065T patent/ES2261441T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-13 CA CA002414480A patent/CA2414480A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-13 AT AT01952065T patent/ATE320802T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-07-13 CN CNB018127177A patent/CN100569228C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-13 BR BR0112399-8A patent/BR0112399A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-13 NZ NZ523316A patent/NZ523316A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-13 WO PCT/NO2001/000301 patent/WO2002003983A1/en active IP Right Grant
-
2002
- 2002-12-11 ZA ZA200210028A patent/ZA200210028B/en unknown
- 2002-12-11 NO NO20025930A patent/NO324634B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-15 HK HK04100292.1A patent/HK1057473A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20030016399A (ko) | 2003-02-26 |
BR0112399A (pt) | 2003-05-27 |
MXPA02012944A (es) | 2004-05-17 |
AU2001272860B2 (en) | 2005-11-24 |
KR20080071598A (ko) | 2008-08-04 |
CN1441671A (zh) | 2003-09-10 |
HK1057473A1 (en) | 2004-04-08 |
EP1313463B1 (en) | 2006-03-22 |
WO2002003983A1 (en) | 2002-01-17 |
US7378443B2 (en) | 2008-05-27 |
AU7286001A (en) | 2002-01-21 |
EP1313463A1 (en) | 2003-05-28 |
KR100861428B1 (ko) | 2008-10-02 |
NZ523316A (en) | 2004-09-24 |
JP2004502732A (ja) | 2004-01-29 |
NO20025930L (no) | 2003-01-13 |
DE60118198D1 (de) | 2006-05-11 |
NO20003591L (no) | 2002-01-14 |
CA2414480A1 (en) | 2002-01-17 |
US20040024063A1 (en) | 2004-02-05 |
RU2283105C2 (ru) | 2006-09-10 |
ES2261441T3 (es) | 2006-11-16 |
ATE320802T1 (de) | 2006-04-15 |
ZA200210028B (en) | 2004-01-26 |
DE60118198T2 (de) | 2007-01-25 |
CN100569228C (zh) | 2009-12-16 |
NO20003591D0 (no) | 2000-07-13 |
NO20025930D0 (no) | 2002-12-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO324634B1 (no) | Fettsyreanaloger for behandling av cancer | |
US8278349B2 (en) | Cancer treatment using FTS and 2-deoxyglucose | |
AU2001272860A1 (en) | Fatty acid analogues for the treatment of cancer | |
RU2252772C2 (ru) | Состав для лечения рака и способ применения натуральных растительных масел | |
WO1999049859A1 (en) | Dfmo and sulindac combination in cancer chemoprevention | |
EP2600855A2 (en) | Combination therapy for the treatment of prostate carcinoma | |
KR20070116632A (ko) | 프로스타글란딘 F2a 유도체를 유효 성분으로서 함유하는망막신경세포 보호제 | |
EP3187178B1 (en) | Composition and pharmaceuticals for reducing localized fat and body weight and the use thereof | |
EP1968981A2 (en) | A method of treating tumors with azaxanthones | |
JP2009501725A (ja) | 糖尿病の眼科合併症の予防及び治療 | |
JP2006504771A (ja) | システインを伴うプロポフォール | |
EP0542807B1 (en) | Use of 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2h)-one | |
KR20180097161A (ko) | 고시폴 및 펜포르민을 유효성분으로 포함하는 췌장암 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
TW200946113A (en) | PAI-1 expression and activity inhibitors for the treatment of ocular disorders | |
TW201500042A (zh) | 與血液透析有關的低血壓的治療 | |
US20150005246A1 (en) | Use of Jasmonate to Treat Bladder Dysfunction | |
TW202114716A (zh) | 含有對硼苯基丙胺酸之注射液劑之防止析出方法 | |
KR101181627B1 (ko) | A3 아데노신 수용체 효능제를 포함하는 전립선암 치료용 약제학적 조성물 | |
KR20210149516A (ko) | 피조티펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
KR20020026743A (ko) | 비소화합물 및 글루타치온 고갈 유도 화합물을 함유하는항암조성물 | |
WO2004069275A1 (ja) | 眼科用剤 | |
CN109414424A (zh) | 异硫氰酸酯类化合物的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |