NO324595B1 - Tartratsalt av tiazolidindionderivat, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse derav og farmasoytisk preparat omfattende saltet - Google Patents
Tartratsalt av tiazolidindionderivat, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse derav og farmasoytisk preparat omfattende saltet Download PDFInfo
- Publication number
- NO324595B1 NO324595B1 NO20030507A NO20030507A NO324595B1 NO 324595 B1 NO324595 B1 NO 324595B1 NO 20030507 A NO20030507 A NO 20030507A NO 20030507 A NO20030507 A NO 20030507A NO 324595 B1 NO324595 B1 NO 324595B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tartrate
- solvate
- salt
- methyl
- thiazolidine
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 13
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 title description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 claims description 58
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 29
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- -1 acetone Chemical class 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 229920004459 Kel-F® PCTFE Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000005422 blasting Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000012769 bulk production Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoroethylene Chemical compound FC(F)=C(F)Cl UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 229940095107 e.s.p. Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000000449 magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000003893 regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 229910001928 zirconium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører tartratsalt av tiazolidinderivat, fremgangsmåte for fremstilling derav, anvendelse derav og farmasøytisk preparat omfattende saltet.
Europeisk patentpublikasjon 0.306.228 vedrører visse tiazolidindionderivater som er beskrevet som innehavende hypoglykemisk og hypolipidemisk aktivitet. Forbindelsene ifølge eksempel 30 av EP 0.306.228 er 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (i det følgende betegnet som "Forbindelse (I)").
Internasjonal patentsøknad, publikasjonsnummer WO94/05659 beskriver visse salter av forbindelsene ifølge EP 0.306.228, hvorav et er tartratsaltet. Det foretrukne saltet ifølge WO94/05659 er malinsyresaltet.
Det er nå oppdaget av forbindelse (I) danner et nytt tartratsalt (i det følgende også betegnet som "D(-) tartratet") som er spesielt stabilt og følgelig egnet for bulkfremstilling og håndtering. D(-) tartratet har også et høyt smeltepunkt og har gode bulkstrømningsegenskaper. D(-) tartratet er følgelig overraskende velegnet for storskala farmasøytisk bearbeidelse og spesielt storskalamaling.
Den nye formen kan fremstilles ved en effektiv, økonomisk og reproduserbar prosess som er spesielt egnet for storskalafremstilling.
Det nye D(-) tartratet har også nyttige farmasøytiske egenskaper og er spesielt indikert å være nyttig for behandling og/eller profylakse av diabetes mellitus, lidelser forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- . pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, D(-) tartratsaltet eller et solvat derav.
Hensiktsmessig er D(-) tartratet et mono-tartratsalt.
Mono-tartratsalter omfatter eventuelt også et annet enverdig saltdannende ion, så som et alkalimetall eller ammoniumkation.
D(-) tartratet har fordelaktig et infrarødt spektrum i det vesentlige i samsvar med fig. 1.
D(-) tartratet har fordelaktig et Raman-spektrum i det vesentlige i samsvar med fig. 2.
D(-) tartratet har fordelaktig et røntgenpulver-diffraksjonsmønster (XRPD) i det vesentlige i samsvar med tabell 1 eller fig. 3.
D(-) tartratet har fordelaktig et faststoff <13>C NMR spektrum i det vesentlige i samsvar med fig. 4.
D(-) tartratet har fordelaktig et smeltepunkt i området på fra 180 til 185°C, så som 180 til 183°C, for eksempel 181,6°C.
Foreliggende oppfinnelse omfatter D(-) tartratet eller solvatet derav isolert i ren form eller blandet med andre materialer. Fordelaktig tilveiebringes følgelig D(-) tartratet eller solvatet derav i isolert form.
Fordelaktig tilveiebringes D(-) tartratet eller solvatet derav i renset form.
Fordelaktig tilveiebringes også D(-) tartratet eller solvatet derav i krystallinsk form.
Videre tilveiebringer oppfinnelsen D(-) tartratet eller solvatet derav i en fast, farmasøytisk akseptabel form, så som en fast doseringsform, spesielt når det er tilpasset for oral administrering.
Videre tilveiebringer oppfinnelsen også D(-) tartratet eller solvatet derav i en farmasøytisk akseptabel form, spesielt i bulkform, idet en slik form er spesielt i stand til å males.
Videre tilveiebringer oppfinnelsen D(-) tartratet eller solvatet derav i en farmasøytisk akseptabel form, spesielt i bulkform, idet en slik form har gode flytegenskaper, spesielt gode bulkflytegenskaper.
Et egnet solvat er et hydrat.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av D(-) tartratet eller et solvat derav, kjennetegnet ved at 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]-benzyl]tiazolidin-2,4-dion (forbindelse (I)) eller et salt derav omsettes med en kilde for D(-) tartration og deretter, om nødvendig, fremstilles et solvat av det resulterende D(-) tartratet, og D(-) tartratet eller et solvat derav utvinnes.
Et egnet reaksjonsoppløsningsmiddel er en alkanol, for eksempel propan-2-ol eller etanol, eller et hydrokarbon, så som toluen, et keton, så som aceton, en ester, så som etylacetat, en eter, så som tetrahydrofuran, et nitril, så som acetonitril, eller et halogenert hydrokarbon så som diklormetan eller vann, eller en organisk syre, så som eddiksyre, eller en blanding derav.
Hensiktsmessig er kilden for D(-) tartration D(-) vinsyre. D(-) vinsyren tilsettes fortrinnsvis som et fast stoff eller i oppløsning, for eksempel i vann eller en lavere alkohol, så som metanol, etanol eller propan-2-ol, eller en blanding av oppløsningsmidler. En alternativ kilde for D(-) tartration tilveiebringes ved hjelp av et egnet oppløselig basesalt av D(-) vinsyre, for eksempel ammonium D(-) tartrat, eller D(-) vinsyresaltet av et amin, for eksempel etylamin eller dietylamin.
Konsentrasjonen av forbindelse (I) er fortrinnsvis i området 2 til 25% vekt/volum, mer foretrukket i området 5 til 20%. Konsentrasjonen av D(-) vinsyreoppløsningene er fortrinnsvis i området på 5 til 130% vekt/volum.
Reaksjonen utføres vanligvis ved omgivelsestemperatur eller ved en forhøyet temperatur, for eksempel ved tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet, selv om en hvilken som helst hensiktsmessig temperatur som tilveiebringer det påkrevde produktet kan anvendes.
Solvater, så som hydrater, av D(-) tartratet fremstilles i henhold til konvensjonelle fremgangsmåter.
Utvinning av den krevde forbindelsen omfatter generelt krystallisasjon fra et egnet oppløsningsmiddel eller blanding av oppløsningsmidler, hensiktsmessig reaksjonsoppløsningsmidlet, vanligvis assistert ved hjelp av avkjøling. For eksempel kan D(-) tartratet krystalliseres fra en alkohol, så som propan-2-ol eller etanol. Et forbedret utbytte av saltet kan oppnås ved avdamping av noe eller alt av oppløsningsmidlet eller ved krystallisasjon ved forhøyet temperatur, fulgt av kontrollert avkjøling, eventuelt i trinn. Nøyaktig kontroll av utfellingstemperatur kan anvendes for å forbedre reproduserbarheten av produktformen.
Krystallisasjon kan initieres ved å pode med krystaller av D(-) tartratet eller et solvat derav, men dette er ikke vesentlig.
Når monotartratsaltet omfatter et annet énverdig saltdannende ion, så som et alkalimetall eller ammoniumkation, blir det nevnte ionet hensiktsmessig dannet ved omsetning av monotartratsaltet med en oppløsning av det valgte énverdige saltdannende ionet, for eksempel et metall- eller ammoniumion. Alternativt kan forbindelse (I) behandles med et monotartratsalt av det nevnte énverdige saltdannende ionet.
Forbindelse (I) fremstilles i henhold til kjente fremgangsmåter, så som de som er beskrevet i EP 0.306.338 og WO94/05659.
D(-) vinsyre er en kommersielt tilgjengelig forbindelse.
Slik betegnelsen her benyttes, blir "Tjnntreden" generelt bestemt ved hjelp av differentiell sveipkalorimetri og har en betydning som generelt er kjent innen teknikken, for eksempel som uttrykt i Pharmaceutical Thermal Analyses, Techniques and Applications", Ford og Timmins, 1989 som "Temperaturen som tilsvarer skjæringen mellom pre-overgangsbasislinjen med den ekstrapolerte forkanten av overgangen".
Når betegnelsen anvendes her i forbindelse med visse forbindelser blir "gode flytegenskaper" hensiktsmessig karakterisert ved at nevnte forbindelse har et Hausner-forhold på mindre enn eller likt 1,5, spesielt på mindre enn eller likt 1,25.
"Hausner-forhold" er en betegnelse som er akseptert innen teknikken.
Slik det benyttes her, omfatter betegnelsen "profylakse av lidelser forbundet med diabetes mellitus" behandlingen av lidelser så som insulinresistens, svekket glukosetoleranse, hyperinsulinemi og gestasjonell diabetes.
Diabetes mellitus betyr fortrinnsvis type II diabetes mellitus.
Lidelser forbundet med diabetes omfatter hyperglykemi og insulinresistens og overvekt. Ytterligere lidelser forbundet med diabetes omfatter hypertensjon, kardiovaskulær sykdom, spesielt aterosklerose, visse spiseforstyrrelser, spesielt reguleringen av appetitt og næringsinntak i behandlingsobj ekter som lider av lidelser forbundet med underspising, så som anorexia nervosa, og lidelser forbundet med overspising, så som overvekt og anorexia bulimia. Ytterligere lidelser forbundet med diabetes omfatter polycystisk ovarial syndrom og steroid indusert insulinresistens.
Komplikasjonene av lidelser forbundet med diabetes mellitus omfattet her omfatter nyresykdom, spesielt nyresykdom forbundet med utviklingen av type II diabetes innbefattende diabetisk nefropati, glomerulonefritt, glomerulær sklerose, nefrotisk syndrom, hypertensiv nefrosklerose og sluttrinnsnyresykdom.
Som nevnt ovenfor har forbindelsen ifølge oppfinnelsen nyttige terapeutiske egenskaper: Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig D(-) tartratet eller et solvat derav for anvendelse som et aktivt, terapeutisk stoff.
Nærmere bestemt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse D(-) tartratet eller et solvat derav for anvendelse ved behandling og/eller profylakse av diabetes mellitus, lidelser forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.
D(-) tartratet eller et solvat derav kan administreres per se eller, fortrinnsvis, som et farmasøytisk preparat som også omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer. Egnede fremgangsmåter for formulering av D(-) tartratet eller et solvat derav er generelt de som er beskrevet for forbindelse (I) i de ovenfor nevnte publikasjonene.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også et farmasøytisk preparat omfattende D(-) tartratet eller et solvat derav og en farmasøytisk akseptabel bærer for den.
D(-) tartratet eller et solvat derav administreres normalt i enhetsdoseform.
Den aktive forbindelsen kan administreres ved en hvilken som helst egnet fremgangsmåte, men vanligvis ved orale eller parenterale fremgangsmåter. For slik anvendelse vil forbindelsen normalt anvendes i form av et farmasøytisk preparat i forbindelse med en farmasøytisk bærer, et fortynningsmiddel og/eller hjelpestoff, selv om den nøyaktige formen av preparatet naturligvis vil avhenge av administreirngsmåten.
Preparater fremstilles ved blanding og er hensiktsmessig tilpasset for oral, parenteral eller topisk administrering, og kan som sådanne være i form av tabletter, kapsler, orale flytende preparater, pulver, korn, drops, pastiller, rekonstituerbare pulvere, injiserbare og infuserbare oppløsninger eller suspensjoner, suppositorier og transdermale innretninger. Oralt administrerbare preparater er foretrukket, spesielt formgitte orale preparater, siden de er mest hensiktsmessige for generell anvendelse.
Tabletter og kapsler for oral administrering er vanligvis til stede i en enhetsdose, og inneholder konvensjonelle hjelpestoffer så som bindemidler, fyllstoffer, fortynningsmidler, tabletteringsmidler, smøremidler, sprengmidler, fargemidler, smaksstoffer og fuktemidler. Tablettene kan belegges i henhold til kjente fremgangsmåter innen teknikken.
Egnede fyllstoffer for anvendelse omfatter cellulose, mannitol, laktose og andre, lignende midler. Egnede sprengmidler omfatter stivelse, polyvinylpyrrolidon og stivelsesderivater, så som natriumstivelsesglykolat. Egnede smøremidler innbefatter for eksempel magnesiumstearat. Egnede farmasøytisk akseptable fuktemidler omfatter natriumlaurylsulfat.
Faste orale preparater kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter med blanding, fylling, tablettering eller lignende. Gjentatte blandeoperasjoner kan anvendes for å fordele det aktive midlet gjennom disse preparatene ved å anvende store mengder fyllstoffer. Slike operasjoner er naturligvis konvensjonelle innen teknikken.
Orale flytende preparater kan være i form av, for eksempel, vandige eller oljeformige suspensjoner, oppløsninger, emulsjoner, siruper, eller eliksirer, eller kan foreligge som et tørt produkt for rekonstitusjon med vann eller annen egnet bærer før anvendelse. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver, så som suspenderende midler, for eksempel sorbitol, sirup, metylcellulose, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstearatgel eller hydrogenerte spiselige fett, emulgerende midler, for eksempel lecitin, sorbitanmonooleat, eller acacia; ikke-vandige bærere (som kan omfatte spiselige oljer), for eksempel mandelolje, fraksjonert kokosnøttolje, oljeformige estere så som estere av glycerol, propylenglykol, eller etylalkohol; konserveringsmidler, for eksempel metyl eller propyl p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre, og, om ønsket, konvensjonelle smaks- eller fargemidler.
For parenteral administrering fremstilles flytende enhetsdoseformer inneholdende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og en steril bærer. Forbindelsen kan, avhengig av bæreren og konsentrasjonen, enten være suspendert eller oppløst. Parenterale oppløsninger fremstilles normalt ved å oppløse den aktive forbindelsen i en bærer og filtersteriliseres før fylling i en egnet flaske eller ampulle og forsegling. Fordelaktig blir adjuvans, så som lokalanestetiske midler, konserveringsmidler og bufrende midler også oppløst i bæreren. For å fremme stabiliteten kan preparatet fryses etter fylling i flasken og vannet fjernes under vakuum.
Parenterale suspensjoner fremstilles på i det vesentlige samme måte, bortsett fra at den aktive forbindelsen suspenderes i bæreren i stedet for å bli oppløst og sterilisert ved eksponering mot etylenoksyd før suspendering i den sterile bæreren. Fordelaktig innbefattes et overflateaktivt middel eller fuktemiddel i preparatet for å lette uniform fordeling av den aktive forbindelsen.
Som vanlig praksis vil preparatene vanligvis være ledsaget av skrevne eller trykte retningslinjer for anvendelse i den aktuelle medisinske behandlingen.
Slik betegnelsen her benyttes omfatter "farmasøytisk akseptable" forbindelser, preparater og bestanddeler for både human- og veterinærmedisinsk anvendelse: for eksempel omfatter betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt" et veterinærmedisinsk akseptabelt salt.
Ifølge et ytterligere trekk omfatter foreliggende opprinnelse anvendelsen av D(-) tartrat eller et solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling og/eller profylakse av diabetes mellitus, lidelser forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.
Ved behandlingen og/eller profylaksen av diabetes mellitus, lidelser forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav kan D(-) tartratet eller et solvat derav tas i mengder slik at det tilveiebringes forbindelse (I) i egnede doser, som de som er beskrevet i EP 0306.228, WO94/05659 eller W098/55122.
Ingen uheldige toksikologiske effekter indikeres i de ovenfor nevnte behandlingene for forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPLER:
Eksempel 1
5- [4- [2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy] benzyl] tiazo!idin-2,4-dion D-(-)-tartrat
En blanding av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (2,0 g), D-(-)-vinsyre (0,84 g), aceton (90 ml) og deionisert vann (5 ml) ble omrørt og oppvarmet til 70°C for å gi en klar oppløsning. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 21°C, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Toluen (50 ml) ble tilsatt, og blandingen omrørt og oppløsningsmidlet avdampet under redusert trykk. Etylacetat (50 ml) og denaturert etanol (20 ml) ble tilsatt til resten og blandingen ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp og deretter avkjølt til 21°C. Produktet ble samlet ved filtrering og tørket under vakuum for å gi 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)-etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion D-(-)-tartrat som et hvitt krystallinsk faststoff (1,2 g).
'H NMR (d<6> - DMSO): samsvarende med 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)-etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dionD-(-)-tartrat.
Eksempel 2
5-[4-I2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidiii-2,4-dionD-(-)-tartrat
En blanding av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyirdyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (4,5 g) og denaturert etanol (120 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp for å gi en klar oppløsning. Oppløsningen ble avkjølt til 70°C, D(-)-vinsyre (1,9 g) ble tilsatt og den omrørte blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp. Oppløsningen ble avkjølt til 45°C, podet med krystaller av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion D-(-)-tartrat og ultralydsbehandlet i 5 minutter for å gi en hvit suspensjon. Blandingen ble avkjølt til 21°C og produktet samlet ved filtrering, vasket med denaturert etanol (20 ml) og tørket under vakuum i 3 timer for å gi 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion D-(-)-tartrat som et hvitt, krystallinsk faststoff (5,8 g).
Eksempel 3
5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion D-(-)-tartrat
En blanding av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (5,0 g) og propan-2-ol (100 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp inntil en klar oppløsning ble observert. En oppløsning av D(-)-vinsyre (2,1 g) i propan-2-ol (30 ml) ved 60-70°C ble tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble omrørt ved tilbakeløp i 5 minutter. Blandingen ble deretter avkjølt til 21°C i løpet av et tidsrom på 90 minutter. Produktet ble samlet ved filtrering, vasket med propan-2-ol (50 ml) og tørket under vakuum for å gi 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion D-(-)-tartrat (6,7 g) som et hvitt, krystallinsk faststoff.
Eksempel 4
5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, D-(-)-tartrat
En oppløsning av D-(-)-vinsyre (8,4 g) i propan-2-ol (70 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (20,0 g) i propan-2-ol (400 ml) ved tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved tilbakeløp inntil det ble observert en klar oppløsning, deretter avkjølt til 21°C. Det faste stoffet ble samlet ved filtrering, vasket med propan-2-ol (100 ml) deretter tørket under vakuum i 2 timer ved 21°C for å gi 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]-benzyl]tiazolidin-2,4-dion D-(-)-tartrat (26,9 g) som et hvitt, krystallinsk faststoff.
Karakteriserende data registrert for produktet fra eksempel 1:
Det infrarøde absorpsjonsspekteret av en mineraloljedispersjon av produktet ble oppnådd ved å anvende et Nicolet 710 FT-IR spektrometer ved 2 cm"<1> oppløsning (fig. 1). Data ble registrert ved 1 cm"<1> intervaller. Bånd ble observert ved: 3385,2792,1751,1700,1646, 1621,1545,1512,1466,1416,1377,1357,1304,1267, 1233, 1217,1168,1153, 1076, 1060,1033, 999, 927, 901, 835, 773, 752, 716, 688, 618, 603, 589, 556, 527, 507 cm"<1>.
Det infrarøde spekteret av det faste produktet ble registrert ved anvendelse av Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR spektrometer utstyrt med et universelt ATR utstyrt. Bånd ble observert ved: 3384,2937,2787,1751,1694,1645,1620,1609,1543,1511,1466,1415,1384,1357, 1303,1267,1232,1217,1167,1153,1141,1075,1059,1032, 998,927, 899, 832, 772, 751,715,686, 658 cm"<1>.
Raman-spekteret av produktet (fig. 2) ble registrert med prøven i et NMR-rør ved anvendelse av et Nicolet 960 E.S.P. FT-Raman spektrometer, ved 4 cm"<1> oppløsning med eksitasjon fra en Nd:V04 laser (1064 nm) med en effekt på 400 mW. Bånd ble observert ved: 3101, 3065, 3043,2920,1748,1700,1610,1584,1545,1471,1439,1390,1358,1320, 1293,1236,1207,1177,1146,1060,1035,982, 930,901, 828, 774, 741, 659, 638,621, 604, 507,468,431, 397, 349,281, 99,8 cm"<1>. Røntgen pulverdiffraktogrammønsteret av produktet (fig. 3) ble registrert ved å anvende følgende opptaksbetingelser: Røranode: Cu, generatorspenning: 40 kV, generatorstrøm: 40 mA, startvinkel: 2,0°29, sluttvinkel: 35,0°C2e, trinnstørrelse: 0,02°20, tid pr. trinn. 2,5 sekunder. Karakteristiske diffraksjonsvinkler og relative intensiteter er angitt i tabell 1.
Faststoff NMR-spekteret av produktet (fig. 4) ble registrert med et Bruker AMX360 instrument drevet ved 90,55 MHz: Det faste stoffet ble pakket i en 4 mm zirkoniumoksyd MAS rotor utstyrt med en Kel-F hette og rotor spunnet ved ca. 10 kHz. <13>C MAS spekteret ble oppnådd ved krysspolarisering fra Hartmann-Hahn tilpassede protoner (CP kontakttid 3 ms, repetisjonstid 15 s) og protoner ble avkoblet under opptak ved anvendelse av en to-puls fasemodulert (TPPM) komposittsekvens. Kjemiske forskyvninger ble eksternt referert til karboksylatsignalet av glycin ved 176,4 ppm relativt til TMS og ble observert ved: 181,2,179,0,177,4,174,7,173,0,158,2,156,9,150,3,145,6,144,7,141,9,139,3, 136,1, 131,7, 126,6,118,1,113,7,111,0,110,0, 75,2, 74,6, 73,7, 73,0, 64,6, 56,6, 55,7, 50,8, 47,4, 40,6, 38,8, 36,7, 34,8 ppm.
Egenskaper av D(-) tartratet, registrert for produktet fra eksempel 4
Faststoffstabilitet av D(-) tartratet
Faststoffstabiliteten av legemiddelstoffet ble bestemt ved å lagre ca. 1,0 g av materialet i en glassflaske ved i) 40°C/75% relativ fuktighet (RH), åpen eksponering i 1 måned og
b) ved 50°C, lukket, i 1 måned. Materialet ble analysert ved hjelp av HPLC for endelig innhold og nedbrytningsprodukter i begge tilfeller. a) 40°C/75/ RH: ingen signifikant nedbrytning observert (HPLC analyse 96% innledende). b) 50°C: Ingen signifikant nedbrytning observert (HPLC analyse 98% innledende).
Strømningsegenskaper av D(-) tartratet:
Forholdet mellom bulkdensiteten og den bankede bulkdensiteten (Hausner-forhold) av D(-) tartratet ble bestemt ved å anvende standard fremgangsmåter ("Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design", utgiver M. Aulton, 1988, publisert av: Churchill Livingstone).
Hausner-forhold: 1,2.
Smeltepunkt av D(-) tartratet
Smeltepunktet av D(-) tartratet ble bestemt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i U.S. Pharmacopoeia, USP 23,1995, <741> "Melting range or temperature, Procedure for Class Ia", ved anvendelse av et Buchi 545 smeltepunktinstrument.
Smeltepunkt: 181,6°C.
Tinntreden av D(-) tartratet
Tinntreden av legemiddelstoffet ble bestemt ved differentiell sveipkalorimetri ved anvendelse av et Perkin-Elmer DSC7 apparat.
Tinntreden (10°C/minutt, lukket beholder): 187°C.
Claims (8)
1.
Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pvridyl)amino)etoksy]-benzyl]tiazolidin-2,4-dion, D-(-)-tartratsalt eller et solvat derav.
2.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den foreligger i en fast doseringsform.
3.
Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 2, karakterisert ved at den foreligger i en farmasøytisk akseptabel form som er i stand til å males.
4.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den foreligger i en farmasøytisk form som har et Hausnerforhold på mindre enn eller lik 1,5.
5.
Fremgangsmåte for fremstilling av D(-) tartratet eller et solvat derav, karakterisert ved at 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]-benzyl]tiazolidin-2,4-dion (forbindelse (I)), eller et salt derav, omsettes med en kilde for D(-) tartration og deretter, om nødvendig, fremstilles et solvat av det resulterende D(-) tartratet, og D(-) tartratet eller et solvat derav utvinnes.
6.
Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]-benzyl]tiazolidin-2,4-dionD(-) tartrat eller et solvat derav,
og en farmasøytisk akseptabel bærer for formålet.
7.
Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]-benzyl]tiazolidin-2,4-dion D(-) tartrat eller et solvat derav for anvendelse som et aktivt terapeutisk stoff.
8.
Anvendelse av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]-benzyl]tiazolidin-2,4-dion D(-) tartrat eller et solvat derav, for fremstilling av et medikament for behandling og/eller profylakse av diabetes mellitus, lidelser forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0019228.6A GB0019228D0 (en) | 2000-08-04 | 2000-08-04 | Novel pharmaceutical |
| PCT/GB2001/003515 WO2002012234A1 (en) | 2000-08-04 | 2001-08-03 | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20030507D0 NO20030507D0 (no) | 2003-01-31 |
| NO20030507L NO20030507L (no) | 2003-03-26 |
| NO324595B1 true NO324595B1 (no) | 2007-11-26 |
Family
ID=9897030
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20030507A NO324595B1 (no) | 2000-08-04 | 2003-01-31 | Tartratsalt av tiazolidindionderivat, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse derav og farmasoytisk preparat omfattende saltet |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040048899A1 (no) |
| EP (1) | EP1305312B1 (no) |
| JP (1) | JP2004505972A (no) |
| KR (1) | KR100755173B1 (no) |
| CN (1) | CN1458931A (no) |
| AP (1) | AP1814A (no) |
| AT (1) | ATE393153T1 (no) |
| AU (1) | AU2001276509A1 (no) |
| BG (1) | BG107606A (no) |
| BR (1) | BR0112981A (no) |
| CA (1) | CA2417829A1 (no) |
| CZ (1) | CZ2003316A3 (no) |
| DE (1) | DE60133746T2 (no) |
| DK (1) | DK1305312T3 (no) |
| DZ (1) | DZ3467A1 (no) |
| EA (1) | EA004764B1 (no) |
| EC (1) | ECSP034469A (no) |
| ES (1) | ES2302506T3 (no) |
| GB (1) | GB0019228D0 (no) |
| HK (1) | HK1057359A1 (no) |
| HR (1) | HRP20030070A2 (no) |
| HU (1) | HUP0300777A3 (no) |
| IL (2) | IL154278A0 (no) |
| MA (1) | MA25898A1 (no) |
| MX (1) | MXPA03001087A (no) |
| NO (1) | NO324595B1 (no) |
| NZ (1) | NZ524032A (no) |
| OA (1) | OA12352A (no) |
| PL (1) | PL360703A1 (no) |
| PT (1) | PT1305312E (no) |
| SI (1) | SI1305312T1 (no) |
| SK (1) | SK1442003A3 (no) |
| UA (1) | UA76721C2 (no) |
| WO (1) | WO2002012234A1 (no) |
| YU (1) | YU16303A (no) |
| ZA (1) | ZA200300963B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE39384E1 (en) | 1993-09-01 | 2006-11-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| AR047530A1 (es) * | 2004-02-04 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Formas de sal de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-n-(4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)-benzamida |
| CN1984903A (zh) * | 2004-06-30 | 2007-06-20 | 伊莱利利公司 | 1－(吲哚－6－羰基－d－苯基甘氨酰基)－4－(1－甲基哌啶－4－基)哌嗪d－酒石酸盐 |
| US7435741B2 (en) | 2006-05-09 | 2008-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate |
| GB0616574D0 (en) * | 2006-08-21 | 2006-09-27 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| DE102009053562A1 (de) | 2009-11-18 | 2011-05-19 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Rosiglitazonsuccinat enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung |
| CN102532122B (zh) * | 2010-12-29 | 2015-12-02 | 开封制药(集团)有限公司 | 酒石酸罗格列酮的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6288095B1 (en) * | 1987-09-04 | 2001-09-11 | Beecham Group P.L.C. | Compounds |
| ES2137915T3 (es) * | 1987-09-04 | 2000-01-01 | Beecham Group Plc | Derivados de tiazolidindiona sustituida. |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US5741803A (en) * | 1992-09-05 | 1998-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedionle derivatives |
-
2000
- 2000-08-04 GB GBGB0019228.6A patent/GB0019228D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-03-08 UA UA2003020940A patent/UA76721C2/uk unknown
- 2001-08-03 CZ CZ2003316A patent/CZ2003316A3/cs unknown
- 2001-08-03 DK DK01954162T patent/DK1305312T3/da active
- 2001-08-03 EA EA200300234A patent/EA004764B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 US US10/343,866 patent/US20040048899A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 WO PCT/GB2001/003515 patent/WO2002012234A1/en active IP Right Grant
- 2001-08-03 CN CN01815685A patent/CN1458931A/zh active Pending
- 2001-08-03 SK SK144-2003A patent/SK1442003A3/sk unknown
- 2001-08-03 EP EP01954162A patent/EP1305312B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 KR KR1020037001606A patent/KR100755173B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 BR BR0112981-3A patent/BR0112981A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 AT AT01954162T patent/ATE393153T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 PT PT01954162T patent/PT1305312E/pt unknown
- 2001-08-03 PL PL36070301A patent/PL360703A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-03 OA OA1200300026A patent/OA12352A/en unknown
- 2001-08-03 DZ DZ013467A patent/DZ3467A1/fr active
- 2001-08-03 MX MXPA03001087A patent/MXPA03001087A/es active IP Right Grant
- 2001-08-03 AU AU2001276509A patent/AU2001276509A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 ES ES01954162T patent/ES2302506T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 HU HU0300777A patent/HUP0300777A3/hu unknown
- 2001-08-03 YU YU16303A patent/YU16303A/sh unknown
- 2001-08-03 AP APAP/P/2003/002738A patent/AP1814A/en active
- 2001-08-03 CA CA002417829A patent/CA2417829A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 DE DE60133746T patent/DE60133746T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-03 SI SI200130830T patent/SI1305312T1/sl unknown
- 2001-08-03 NZ NZ524032A patent/NZ524032A/en unknown
- 2001-08-03 IL IL15427801A patent/IL154278A0/xx active IP Right Grant
- 2001-08-03 JP JP2002518209A patent/JP2004505972A/ja not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-01-31 NO NO20030507A patent/NO324595B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-02-03 MA MA27021A patent/MA25898A1/fr unknown
- 2003-02-03 HR HR20030070A patent/HRP20030070A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-02-03 IL IL154278A patent/IL154278A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-04 EC EC2003004469A patent/ECSP034469A/es unknown
- 2003-02-28 BG BG107606A patent/BG107606A/bg unknown
- 2003-03-04 ZA ZA200300963A patent/ZA200300963B/en unknown
- 2003-10-24 HK HK03107710.1A patent/HK1057359A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7291740B2 (en) | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione Mesylate salt | |
| NO324595B1 (no) | Tartratsalt av tiazolidindionderivat, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse derav og farmasoytisk preparat omfattende saltet | |
| NO324020B1 (no) | Hydrokloridsalt av 5-[4-[2-(N-metyl-N (2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, farmasoytisk sammensetning som innbefatter dette samt fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav | |
| EP1305311B1 (en) | Tartrate salt of thiazolidinedione derivative | |
| US20040014791A1 (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
| KR20040062965A (ko) | 로시글리타존 에디실레이트 및 항당뇨제로서의 그의 용도 | |
| NO324598B1 (no) | Tartratsalter av tiazolidindionderivat, fremgangsmate for fremstilling drav, anvendelse derav samt farmasoytisk preparat inneholdende saltet | |
| EP1325000B1 (en) | A thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
| WO2002012233A1 (en) | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative | |
| US20040102485A1 (en) | Tartrate salt of thiazolidinedione derivative | |
| WO2003050112A1 (en) | Toluenesulfonate hydrates of a thiazolidinedione derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |