CZ2003316A3

CZ2003316A3 - Tartrate salts of thiazolidinedione derivative

Info

Publication number: CZ2003316A3
Application number: CZ2003316A
Authority: CZ
Inventors: Andrew Simon Craig; Tim Chien Ting Ho; Donald Colin Mackenzie; Deirdre O'keeffe; Bernadette Marie Choudary
Original assignee: Smithkline Beecham P. L. C.
Priority date: 2000-08-04
Filing date: 2001-08-03
Publication date: 2004-03-17
Also published as: DE60133746T2; EA004764B1; YU16303A; MXPA03001087A; AU2001276509A1; WO2002012234A1; SK1442003A3; PL360703A1; KR100755173B1; GB0019228D0; NO20030507D0; BG107606A; ZA200300963B; ES2302506T3; HUP0300777A2; DE60133746D1; HK1057359A1; CA2417829A1; PT1305312E; EA200300234A1

Description

DERIVÁT THIAZOLIDINDIONU VE FORMĚ SOLI KYSELINY VINNÉ

Oblast techniky

Tento vynález se týká nového léčiva, způsobu výroby léčiva a použití léčiva v lékařství.

Dosavadní stav techniky

Evropská patentová přihláška, číslo publikace 0 306 228, se týká určitých derivátů thiazolidindionu, u kterých byla popsána hypoglykemická a hypolipidemická aktivita. Sloučenina z příkladu 30 z EP 0 306 228 je 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (dále v tomto textu také nazýván sloučenina (I)).

Mezinárodní patentová přihláška, číslo publikace WO94/05659, popisuje určité soli sloučenin z EP 0 306 228, z nichž jedna je sůl kyseliny vinné, tartrát. Výhodná sůl z WO94/05659 je sůl maleinové kyseliny.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že sloučenina (I) tvoří nový tartrát (dále v tomto textu také nazýván D(-)tartrát”), který je obzvláště stabilní, a proto je vhodný přípravu volně sypaného materiálu a jeho přepravu. D(-)tartrát také má vysokou teplotu tání a má dobré tokové vlastnosti volně sypané látky. D(-)tartrát je proto překvapivě přístupný pro farmaceutické zpracování ve velkém měřítku a obzvláště pro mletí ve velkém • · · ·

měřítku .

Nová forma může být připravena účinným, ekonomickým a reprodukovatelným postupem obzvláště vhodným pro přípravu ve velkém měřítku.

Nový D(-)tartrát také má užitečné farmaceutické vlastnosti a bylo ukázáno, že je použitelný pro léčbu a/nebo profylaxi diabetes mellitus, chorobných stavů spojených s diabetes mellitus a jeho některých komplikací.

V souladu s tím předkládaný vynález poskytuje 5-[4-[2-(Nmethyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2, 4-dion ve formě D(-)tartrátu nebo jeho solvátu.

Výhodně, D(-)tartrát je monotartrát.

Monotartráty také volitelně zahrnují soli dalších jednomocných iontů, jako je například iont alkalických kovů nebo kationt amonný.

V jednom výhodném aspektu D(-)tartrát poskytuje infračervené spektrum v podstatě podle obrázku 1.

V jednom výhodném aspektu D(-)tartrát poskytuje Ramanovo spektrum v podstatě podle obrázku 2.

V jednom výhodném aspektu D(-)tartrát poskytuje práškový dífraktogram (XRPD) v podstatě podle tabulky 1 nebo obrázku 3.

V jednom výhodném aspektu D(-)tartrát poskytuje ¹³C NMR spektrum pevné fáze v podstatě podle obrázku 4.

V jednom výhodném aspektu D(-)tartrát poskytuje teplotu tání v rozsahu 180 až 185 °C, jako je například 180 až 183 °C, například 181,6 °C.

Ve výhodném aspektu vynález poskytuje 5-[4-[2-(N-methyl-N(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě D(-)tartrátu, pro který je charakteristické, že poskytuje:

··· ··· · · · ······ ·· ··· · · • · · · · · · · · • · · · ···«· ·· ·« (i) infračervené spektrum v podstatě podle obrázku 1 a (ii) Ramanovo spektrum v podstatě podle obrázku 2 a (iíi) práškový difraktogram (XRPD) v podstatě podle tabulky 1 nebo obrázků 3 a (iv) ¹³C NMR spektrum pevné fáze v podstatě podle obrázku 4.

Předkládaný vynález zahrnuje D(-)tartrát nebo jeho solvát izolovaný v čisté formě nebo smíchaný s dalšími látkami. V jednom aspektu tedy je poskytnut D(-)tartrát nebo jeho solvát v izolované formě.

V dalším aspektu je poskytnut D(-)tartrát nebo jeho solvát v purifikované formě.

V ještě dalším aspektu je poskytnut D(-)tartrát nebo jeho solvát v krystalické formě.

Vynález také poskytuje D(-)tartrát nebo jeho solvát v tuhé farmaceuticky přijatelné formě, jako je například pevná léková forma, obzvláště když je upravena pro perorální podávání.

Navíc, vynález také poskytuje D(-)tartrát nebo jeho solvát ve farmaceuticky přijatelné formě, obzvláště ve volně sypané formě, taková forma je obzvláště vhodná pro mletí.

Kromě toho vynález poskytuje D(-)tartrát nebo jeho solvát ve farmaceuticky přijatelné formě, obzvláště ve volně sypané formě, taková forma má dobré tokové vlastnosti, obzvláště dobré tokové vlastnosti volně sypané látky.

Vhodný solvát je hydrát.

Vynález také poskytuje způsob přípravy D(-)tartrátu nebo jeho solvátu, pro který je charakteristické, že 5-[4-[2-(Nmethyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl)thiazolidin-2,4-dion (sloučenina (I)) nebo jeho sůl, výhodně dispergovaná nebo rozpuštěná ve vhodném rozpouštědle, se reaguje se zdrojem D(-)tartrátovéno iontu a potom, je-li žádoucí, je připraven • · • · solvát výsledného D(-)tartrátu a je získán D(-)tartrát nebo jeho solvát.

Vhodné reakční rozpouštědlo je alkanol, například propan2-ol nebo ethanol nebo uhlovodík, jako je například toluen, keton, jako je například aceton, ester, jako je například ethylacetát, ether, jako je například tetrahydrofuran, nitril, jako je například acetonitril nebo halogenovaný uhlovodík, jako je například dichlormethan, nebo voda nebo organická kyselina, jako je například octová kyselina, nebo jejich směsi.

Obyčejně zdrojem D(-)tartrátového iontu je D(-)vinná kyselina. D(-)vinná kyselina je výhodně přidávána jako pevná látka nebo v roztoku, například ve vodě nebo nižším alkoholu, jako je například methanol, ethanol nebo propan-2-ol nebo ve směsi rozpouštědel. Alternativní zdroj D(-)tartrátového iontu je poskytnut vhodnou rozpustnou bazickou solí D(-)vinné kyseliny, jako je například D(-)tartrát amonný nebo solí aminu D(-)vinné kyseliny, jako je například ethylamin nebo dietylamin.

Koncentrace sloučeniny (I) je výhodně v rozsahu 2 až 25 % hmotnost/objem, výhodněji v rozsahu 5 až 20 %. Koncentrace roztoků D(-)vinné kyseliny je výhodně v rozsahu 5 až 130 % hmotnost/obj em.

Reakce byla obvykle prováděna při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, například při teplotě varu pod zpětným chladičem rozpouštědla, ačkoli může být použita kterákoliv příhodná teplota, která poskytne požadovaný produkt.

Solváty, jako jsou například hydráty, D(-)tartrátu jsou připravovány podle obvyklých postupů.

Znovuzískáni požadované sloučeniny obecně zahrnuje krystalizací z vhodného rozpouštědla nebo ze směsi obyčejně reakčního rozpouštědla, obvykle za chlazení. Například D(-)tartrát může být • · · ·

rozpouštědel, přítomnosti krystalizován z alkoholu, jako je například propan-2-ol nebo ethanol. Lepší některých nebo výtěžek soli může všech rozpouštědel být získán evaporací nebo krystalizaci při zvýšené teplotě následované řízeným ochlazením, výhodně po stádiích. Pečlivá kontrola teploty precipitace může být použita pro zlepšení reprodukovatelnosti formy produktu.

Krystalizace může také být iniciována naočkováním krystaly D(-)tartrátu nebo jeho solvátu, ale to není esenciální.

Když monotartrát obsahuje soli dalších jednomocných iontů, jako je například iont alkalických kovů nebo kationt amonný, iont je obyčejně vytvořen reakcí monotartrátu s roztokem vybraného jednomocného iontu soli, například kovového iontu nebo amonného iontu. Alternativně sloučenina (I) může být podrobena působení monotartrátu jednomocného iontu soli.

Sloučenina (I) je připravena podle známých postupů, jako jsou například postupy popsané v EP 0 306 228 a WO94/05659. Popisy z EP 0 306 228 a WO94/05659 jsou v tomto textu zahrnuty formou odkazu.

D(-)vinná kyselina je komerčně dostupná sloučenina.

Když je v tomto textu použit termín „T_počátečni< je obecně určen diferenciální skenovací kalorimetrií a má význam, kterému se v oboru všeobecně rozumí, jako je například vyjádřen v práci „Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications, Ford a Timmins, 1989 jako teplota odpovídající průsečíku výchozí hodnoty před přechodným stádiem s extrapolovanou přední hranou přechodného stádia.

Když je v tomto textu použit termín „dobré tokové vlastnosti týkající se některých sloučenin, je přiměřeně charakterizovaný tím, že sloučenina má Hausnerův koeficient

menší nebo rovný 1,5, zejména menší nebo rovný 1,25.

Hausnerův koeficient je v oboru přijatý termín.

Když je v tomto textu použit termín „profylaxe chorobných stavů spojených s diabetes mellitus, zahrnuje léčbu onemocnění, jako je například rezistence na inzulín, zhoršená glukózová tolerance, hyperinzulinémie a gestační diabetes.

Diabetes mellitus výhodně znamená diabetes mellitus typu II.

Chorobné stavy spojené s diabetes zahrnují hyperglykémii a rezistenci na inzulín a obezitu. Další chorobné stavy spojené s diabetes zahrnují hypertenzi, kardiovaskulární onemocnění, obzvláště aterosklerózu, některé poruchy příjmu potravy, obzvláště regulace chutě k jídlu a příjmu potravy u pacientů trpících chorobnými stavy spojenými s nedostatečným příjmem potravy, jako je například anorexia nervosa a chorobnými stavy spojenými s přejídáním, jako je například obezita a anorexia bulimia. Další chorobné stavy spojené s diabetes zahrnují syndrom polycystických vaječníků a rezistenci na inzulín indukovanou steroidy.

Komplikace chorobných stavů spojených s diabetes mellitus obsažené tímto textem zahrnují onemocnění ledvin, obzvláště onemocnění ledvin spojené s rozvojem diabetes typu II včetně diabetické nefropatie, glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy a konečné stádium onemocnění ledvin.

Jak bylo uvedeno výše, sloučenina podle vynálezu má použitelné terapeutické vlastnosti, předkládaný vynález v souladu s tím poskytuje D(-)tartrát nebo jeho solvát pro použití jako účinná terapeutická látka.

Konkrétněji, předkládaný nebo jeho solvát pro použití v vynález poskytuje D(-)tartrát léčbě a/nebo profylaxi diabetes mellitus, chorobných stavů spojených s diabetes mellitus a jeho některých komplikací.

D(-)tartrát nebo jeho solvát může být podáván per se nebo výhodně jako farmaceutický přípravek také obsahující farmaceuticky přijatelný nosič. Vhodné metody pro formulaci D(-)tartrátu nebo jeho solvátu jsou obecně metody popsané pro sloučeninu (I) ve výše uvedených publikacích.

V souladu s tím předkládaný vynález také poskytuje farmaceutický přípravek obsahující D(-)tartrát nebo jeho solvát a jeho farmaceuticky přijatelný nosič.

D(-)tartrát nebo jeho solvát je normálně podáván v jednotkové lékové formě.

Účinná sloučenina může být podávána kteroukoliv vhodnou cestou, ale obvykle perorálně nebo parenterálně. Pro takové použití je sloučenina normálně použita ve formě farmaceutického přípravku ve spojení s farmaceutickým nosičem, ředidlem a/nebo excipientem, ačkoli přesná forma přípravku bude přirozeně záviset na způsobu podávání.

Přípravky jsou připravovány smícháním přizpůsobeny pro perorální, parenterální podávání, a jako takové mohou být ve formě tablet, tobolek, perorálních tekutých přípravků, prášků, granulí, zdravotních bonbonů, pastilek, rekonstitutovatelných prášků, roztoků nebo suspenzí pro injekce a infúze, čípků a transdermálních zařízení. Přípravky pro perorální podávání jsou výhodné, zejména tvarované perorální přípravky, protože jsou a jsou vhodně nebo topické pohodlnější pro všeobecné použití.

Tablety a tobolky pro perorální podávání jsou obvykle předkládány v lékové jednotce a obsahují obvyklé excipienty, jako jsou například vazebná činidla, plnidla, ředidla, tabletovací činidla, lubrikanty, rozvolňovadla, barviva, • ·

aromatizační činidla a smáčedla. Tablety mohou být potaženy podle metod v oboru dobře známých.

Plnidla vhodná pro použití zahrnují celulózu, mannitol, laktózu a další podobná činidla. Vhodná rozvolňovadla zahrnují škrob, polyvinylpyrolidon a deriváty škrobu, jako je například sodná sůl glykolškrobu. Vhodné lubrikanty zahrnují například stearát hořečnatý. Vhodná farmaceuticky přijatelná smáčedla zahrnují laurylsulfát sodný.

Pevné perorální přípravky mohou být připraveny obvyklými metodami míchání, plnění, tabletování a podobně. Opakované procesy míchání mohou být použity pro distribuci účinné látky všude v přípravcích, které používají velká množství plnidei. Takové procesy jsou ovšem v oboru obvyklé.

Perorální tekuté přípravky mohou být ve formě například vodných nebo olejnatých suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů nebo mohou být předkládány jako suchý produkt pro rekonstituci vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové tekuté přípravky mohou obsahovat obvyklá aditiva, jako jsou například suspendující činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gelovitý stearát hlinitý nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgátory, například lecitin, sorbitan monooleát nebo arabská guma, nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejnaté estery, jako jsou například estery glycerinu, propylenglykol nebo ethylalkohol, konzervační činidla, například methyl- nebo propyl-phydroxybenzoát nebo kyselina sorbová a, je-li žádoucí, obvyklá aromatizační činidla nebo barviva.

Pro parenterální podávání jsou připraveny tekuté formy lékové jednotky, které obsahují sloučeninu podle předkládaného vynálezu a sterilní vehikulum. Sloučenina, v závislosti na vehikulu e rozpuštěna.

koncentraci, může být buď suspendována nebo

Parenterální roztoky jsou normálně připraveny rozpuštěním účinné sloučeniny ve vehikulu a sterilizovány filtrací před plněním do vhodných lahviček nebo ampulek a rozpuštěna anestetika, uzavřením.

adjuvancía,

Výhodně jsou ve vehikulu také jako jsou například lokální konzervační činidla a pufrovací činidla. Aby se zvýšila stabilita, přípravek může být zmražen po naplnění do lahviček a voda odstraněna ve vakuu.

Parenterální suspenze jsou připravovány v podstatě stejným způsobem kromě toho, že účinná sloučenina je suspendována ve vehikulu místo toho, aby byla rozpuštěna, a sterilizovány expozicí ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. Výhodně je v přípravku zahrnut surfaktant nebo smáčedlo pro usnadnění stejnoměrné distribuce účinné sloučeniny.

Jak je běžná praxe, přípravky budou obvykle doprovázeny psanými nebo tištěnými pokyny pro použití při příslušné medikamentózní léčbě.

Jak se v tomto textu používá, termín „farmaceuticky přijatelný zahrnuje sloučeniny, přípravky a ingredience jak pro humánní tak veterinární použití: například termín „farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje veterinárně přijatelnou sůl.

Předkládaný vynález dále poskytuje způsob léčby a/nebo profylaxe diabetes mellitus, chorobných stavů spojených s diabetes mellitus a jeho některých komplikací, u člověka nebo savce jiného než lidského původu, který zahrnuje podávání účinného netoxíckého množství D(-)tartrátu nebo jeho solvátu člověku nebo savci jiného než lidského původu, který tuto léčbu potřebuje.

• · • · ·

Obyčejně může být účinná složka podávána jako farmaceutický přípravek definovaný výše v tomto textu a toto tvoří konkrétní aspekt předkládaného vynálezu.

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití D(-)tartrátu nebo jeho solvátu pro výrobu léku pro léčbu a/nebo profylaxi diabetes mellitus, chorobných stavů spojených s diabetes mellitus a jeho některých komplikací.

V léčbě a/nebo profylaxi diabetes mellitus, chorobných stavů spojených s diabetes mellitus a jeho některých komplikací D(-)tartrát nebo jeho solvát může být přijímán v takovém množství, aby byla poskytnuta sloučenina (I) ve vhodných dávkách, jako jsou například dávky popsané v EP 0 306 228, WO94/05659 nebo WO98/55122.

U sloučenin podle vynálezu ve výše uvedeném léčení nebyly prokázány žádné nepříznivé toxikologické účinky.

Následující příklady ilustrují vynález, ale žádným způsobem jej nelimitují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridvl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě D(-)tartrátu

Směs 2,0 g 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, 0,84 g D(-)vinné kyseliny, 90 ml acetonu a 5 ml deionizované vody byla míchána a zahřívána na • ·

°C za vzniku čirého roztoku. Reakční směs pak byla ochlazena na 21 °C a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Bylo přidáno 50 ml toluenu a směs byla míchána a rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku. Ke zbytku bylo přidáno 50 ml ethylacetátu a 20 ml denaturovaného ethanolu a směs byla míchána a zahřívána k varu pod zpětným chladičem, a pak byla ochlazena na 21 °C. Produkt byl sebrán filtrací a usušen ve vakuu za vzniku 1,2 g 5-[4-[2-(N-methylN-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu ve formě D(-)tartrátu jako bílé krystalické pevné látky.

•‘•H NMR (d₆-DMSO) : souhlasí s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionem ve formě D (-)tartrátu.

Příklad 2

5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě D(-)tartrátu

Směs 4,5 g 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu a 120 ml denaturovaného ethanolu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem za vzniku čirého roztoku. Roztok byl ochlazen na 7 0 °C a bylo přidáno 1,9 g D(-)vinné kyseliny a míchaná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Roztok byl ochlazen na 45 °C, naočkován krystaly 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě D(-)tartrátu a sonikován po dobu 5 minut za vzniku bílé suspenze. Směs byla ochlazena na 21 °C a produkt sebrán filtrací, promyt 20 ml denaturovaného ethanolu a sušen ve vakuu po dobu 3 hodin za vzniku 5,8 g 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]• · · ·

benzyl]thiazolidín-2,4-dionu ve formě D(-)tartrátu jako bílé krystalické pevné látky.

Příklad 3

5-[4-[2-(N-methyl-N-(2,-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě D(-)tartrátu

Směs 5,0 g 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu a 100 ml propan-2-olu byla míchána a zahřívána k varu pod zpětným chladičem, dokud nebyl pozorován čirý roztok. K reakční směsi byl přidán roztok 2,1 g D(-)vinné kyseliny v 30 ml propan-2-olu, v 60-70 °C, který pak byl míchán ve varu pod zpětným chladičem po dobu 5 minut. Směs pak byla chlazena na 21 °C po dobu 90 minut. Produkt byl sebrán filtrací, promyt 50 ml propan-2-olu a usušen ve vakuu za vzniku 6,7 g 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu ve formě D (-)tartrátu jako bílé krystalické pevné látky.

Příklad 4

Roztok 8,4 g D(-)vinné kyseliny v 70 ml propan-2-olu byl přidán k míchané suspenzi 20,0 g 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu ve 400 ml propan-2-olu ve varu pod zpětným chladičem. Reakční směs byla míchána ve varu pod zpětným chladičem, dokud nebyl pozorován čirý roztok, pak byla ochlazena na 21 °C. Bílá pevná látka byla sebrána filtrací, promyta 100 ml propan-2-olu, pak sušena ve vakuu po dobu 2 hodin ve 21 °C za vzniku 26,9 g 5—[4—[2—(N— methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2, 4-dion ve formě D(-)tartrátu jako bílé krystalické pevné látky.

Charakteristická data zaznamenaná pro produkt z příkladu 1

Infračervené absorpční spektrum disperze produktu v minerálním oleji bylo získáno s použitím spektrometru Nicolet 710 FT-IR s rozlišením 2 cm'¹ (obrázek 1). Data byla digitalizována v intervalech 1 cm^-1. Pásy byly pozorovány v: 3385, 2792, 1751, 1700, 1646, 1621, 1545, 1512, 1466, 1416, 1377, 1357, 1304, 1267, 1233, 1217, 1168, 1153, 1076, 1060, 1033, 999, 927, 901, 835, 773, 752, 716, 688, 618, 603, 589, 556, 527, 507 cm'¹.

Infračervené spektrum pevného produktu bylo zaznamenáno s použitím spektrometru Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR vybaveným univerzálním ATR příslušenstvím. Pásy byly pozorovány v: 3384, 2937, 2787, 1751, 1694, 1645, 1620, 1609,

1543, 1511, 1466,	1415,	1384,	1357,	1303, 1267, 1232, 1217,
1167, 1153, 1141,	1075,	1059,	1032,	998, 927, 899, 832, 772,
751, 715, 686, 658	cm^-1.

Ramanovo spektrum produktu (obrázek 2) bylo zaznamenáváno se vzorkem v NMR zkumavce s použitím Nicolet 960 E.S.P.FTRamanova spektrometru při rozlišení 4 cm^-1 s excitací z Nd:V04 lasepu (1064 nm) s výstupním výkonem 400mW. Pásy byly pozorovány v: 3101, 3065, 3043, 2920, 1748, 1700, 1610, 1584, 1545, 1471, 1439, 1390, 1358, 1320, 1293, 1236, 1207, 1177, 1146, 1060, 1035, 982, 930, 901, 828, 774, 741, 659, 638, 621,

604, 507, 468, 431, 397, 349, 281, 99, 8 cm^-1.

Práškový difraktogram produktu (obrázek 3) byl zaznamenáván s použitím následujících podmínek sběru: Trubicová anoda: Cu, Generátorové napětí: 40 kV, Generátorový proud: 40 mA, Startovní úhel: 2,0 °20, Konečný úhel: 35,0 °20, Velikost kroku: 0,02 °20, Doba kroku: 2,5 sekundy. Charakteristické XRPD úhly a relativní intenzity jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

Úhel	Rel. intenzita
20°	%
6,4	10,2
7,9	11,6
9,7	3,6
10, 6	4,3
12,2	11,9
12,8	10, 4
13,1	7,9
14,1	7,3
14,7	4,9
15, 8	22,9
16, 5	100
17,5	29,7
17,9	11
18,2	13,4
18, 6	36
19, 4	29, 3
21,3	21,4
21,6	24,3
22,6	75, 9

23,7	15, 8
24,3	49
25, 2	34
25,7	43
26, 4	14,3
27,2	28, 6
27,4	22,3
28,3	15,1
29,2	29, 6
29, 6	8,7
30,4	9,4
30,7	14,3
31,1	14,9
31,6	13, 6
32,1	12,4
33,3	15,2
33,8	16, 6

NMR spektrum pevné fáze produktu (obrázek 4) bylo zaznamenáváno na přístroji Bruker AMX360, který pracuje v 90,55 MHz: Pevná látka byla naložena do 4 mm zirkoniového MAS rotoru opatřeného Kel-F víčkem a rotor se točil přibližně 10 kHz. ¹³C MAS spektrum bylo získáno křížovou polarizací protonů podle Hartmannovy-Hahnovy podmínky (CP kontaktní čas 3 ms, čas opakování 15 s) a protony byly dekaplovény během sběru s použitím modulované fázové série dvou kompozitních pulsů (TPPM). Chemické posuny byly externě vztahovány ke karboxylátovému signálu glycinu v 176,4 ppm relativně k TMS a byly pozorovány v: 181,2, 179,0, 177,4, 174,7, 173,0, 158,2,

156,9, 150,3, 145, 6, 144,7, 141,9, 139, 3, 136, 1, 131, 7, 126, 6, 118,1, 113,7, 111,0, 110,0, 75,2, 74,6, 73,7, 73,0, 64,6,

56, 6, 55,7, 50, 8, 47,4, 40, 6, 38,8, 36,7, 34,8 ppm.

• · · • ·

• ·

Vlastnosti D(-)tartrátu zaznamenané pro produkt z příkladu 4

Stabilita pevné fáze D(-)tartrátu

Stabilita pevné fáze léčivé látky byla určena uložením přibližně 1,0 g látky ve skleněné lahvičce v i) 40 °C/75 % relativní vlhkosti (RH), otevřené, po dobu 1 měsíce a b) v 50 °C, zavřené, po dobu 1 měsíce. V obou případech byla látka testována HPLC na stanovení konečného obsahu a degradačních produktů.

a) 40 °C/75 % RH: nebyla pozorována žádná významná degradace (HPLC test 96 % výchozí).

b) 50 C: nebyla pozorována žádná významná degradace (HPLC test 98 % výchozí).

Tokové vlastnosti D(-)tartrátu

Poměr mezi denzitou volně sypaného D(-)tartrátu a denzitou D(-)tartrátu po setřesení (Hausnerův koeficient) D(-)tartrátu byl určen s použitím standardních metod (Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design, editor M. Aulton, 1988, publikováno: Churchili Livingstone).

Hausnerův koeficient: 1,2

Teplota tání D(-)tartrátu

Teplota tání D(-)tartrátu byla určena podle způsobu popsaného v Lékopise Spojených Států, USP 23, 1995, <741>

• · • · • · · · ··· ···· ·· « · · ·♦· ··· • ···· · ······ • · ······ • · · · ··· ·· ·· ·· „Melting range or temperature, Proceduře for Class la, s použitím přístroje na měření teploty tání Buchi 545.

Teplota tání: 181,6 °C

TpOčáteční D(-)tartrátu

Tpočáteční léčivé látky byla určena diferenciální skenovací kalorimetrií s použitím přístroje Perkin-Elmer DSC7.

Tpočáteční (10 °C/minuta, zavřený buben) : 187 °C

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě D(-)tartrátu nebo jeho solvátu.
2. Sloučenina podle nároku 1, která poskytuje:

(i) infračervené spektrum v podstatě podle obrázku 1, (ii) Ramanovo spektrum v podstatě podle obrázku 2, (iii) práškový difraktogram (XRPD) v podstatě podle tabulky 1 nebo obrázku 3 nebo (iv) ¹³C NMR spektrum pevné fáze v podstatě podle obrázku 4.
3. Sloučenina podle nároku 1, která poskytuje dvě nebo více z následujících vlastností:

(i) infračervené spektrum v podstatě podle obrázku 1 a (ii) Ramanovo spektrum v podstatě podle obrázku 2 a (iii) práškový difraktogram (XRPD) v podstatě podle tabulky 1 nebo obrázku 3 a (iv) ¹³C NMR spektrum pevné fáze v podstatě podle obrázku 4.
4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 v purifikované formě.
5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 v pevné lékové formě.

*· · · · · · • · · · · · • ····· · · ·· • · · · · ··· · ··· ··
6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 ve farmaceuticky přijatelné formě, která je způsobilá pro mletí.
7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 ve farmaceuticky přijatelné formě mající dobré tokové vlastnosti.
8. Způsob přípravy D(-)tartrát nebo jeho solvát vyznačující se tím, že 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina (I)) nebo jeho sůl, se reaguje se zdrojem D(-) tartrátového iontu a potom, je-li třeba, je připraven solvát výsledného D(-)tartrátu a je získán D(-)tartrát nebo jeho solvát.
9. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě D(-)tartrátu nebo jeho solvátu a farmaceuticky přijatelný nosič.
10. Sloučenina 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolídín-2,4-díon ve formě D(-)tartrátu nebo jeho solvátu pro použití jako účinná terapeutická látka.
11. Použití 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě D(-)tartrátu nebo jeho solvátu pro výrobu léku pro léčbu a/nebo profylaxi diabetes mellitus, chorobných stavů spojených s diabetes mellitus a jeho některých komplikací.