EA004764B1 - Тартратные соли производного тиазолидиндиона - Google Patents
Тартратные соли производного тиазолидиндиона Download PDFInfo
- Publication number
- EA004764B1 EA004764B1 EA200300234A EA200300234A EA004764B1 EA 004764 B1 EA004764 B1 EA 004764B1 EA 200300234 A EA200300234 A EA 200300234A EA 200300234 A EA200300234 A EA 200300234A EA 004764 B1 EA004764 B1 EA 004764B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- tartrate
- solvate
- pyridyl
- ethoxy
- benzyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новому фармацевтическому соединению D(-)тартрату 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его сольвату, способу получения такого соединения, фармацевтической композиции, включающей такое соединение, и применению такого соединения в медицине.
Description
Данное изобретение относится к новому лекарственному средству, способу получения лекарственного средства и к применению лекарственного средства в медицине.
Заявка на европейский патент № 0306228 относится к некоторым производным тиазолидиндиона, описанным как имеющие гипогликемическую и гиполипидемичестую активность. Соединение примера 30 ЕР 0306228 представляет собой 5-[4-[2-(М-метил-Ы-(2-пиридил)амино) этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (далее обозначенное соединение (I)).
В публикации международной заявки ΑΘ94/05659 описываются некоторые соли соединений ЕР 0306228, одной из которых является тартратная соль. Предпочтительной солью в ΑΘ94/05659 является соль малеиновой кислоты.
В настоящее время обнаружено, что соединение (I) образует новую тартратную соль (называемую далее И(-)-тартрат), которая является особо стабильной и потому подходит для объемного получения и обработки. И(-)тартрат имеет также высокую температуру плавления и обладает хорошими свойствами текучести в объеме. Поэтому И(-)тартрат неожиданно хорошо подходит для крупномасштабных фармацевтических процессов и в особенности измельчения в крупном масштабе.
Новая форма может быть получена эффективным, экономичным и, воспроизводимым способом, особенно подходящим для промышленного производства в крупных масштабах.
Новый И(-)тартрат также имеет полезные фармацевтические свойства и, в частности, показан для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых осложнений, связанных с ним.
Соответственно, настоящее изобретение предлагает И(-)тартратную соль 5-[4-[2-(Νметил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или ее сольват.
Предпочтительно И(-)тартрат представляет собой монотартратную соль.
Монотартратные соли также необязательно включают другой одновалентный солеобразующий ион, такой как катион щелочного металла или аммония.
В одном предпочтительном аспекте И(-)тартрат имеет инфракрасный спектр, по существу соответствующий фиг. 1.
В другом предпочтительном аспекте И(-)тартрат имеет спектр комбинационного рассеяния (рамановский спектр), по существу соответствующий фиг. 2.
В другом предпочтительном аспекте И(-)тартрат имеет порошковую рентгенограмму (ПР), по существу соответствующую представленной в таблице или на фиг. 3.
В другом предпочтительном аспекте И(-) тартрат имеет 13С ЯМР спектр в твердом состоянии, по существу соответствующий фиг. 4.
В другом предпочтительном аспекте И(-)тартрат имеет температуру плавления в интервале от 180 до 185°С, такую как от 180 до 183°С, например 181,6°С.
В предпочтительном аспекте изобретение предлагает И(-)-тартратную соль 5-|4-|2-Щ-метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, характеризующуюся тем, что имеет (ί) инфракрасный спектр, по существу соответствующий фиг. 1;
(ίί) спектр комбинационного рассеяния, по существу соответствующий фиг. 2;
(ίίί) порошковую рентгенограмму (ПР), по существу соответствующую представленной в таблице или на фиг. 3; и (ίν) 13С ЯМР спектр в твердом состоянии, по существу соответствующий фиг. 4.
Настоящее изобретение включает И(-)тартрат или его сольват, выделенный в чистой форме или в смеси с другими веществами. Так, в одном из аспектов предложен И(-)тартрат или его сольват в выделенной форме.
В другом аспекте предложен И(-)тартрат или его сольват в очищенной форме.
В еще одном аспекте предложен И(-)тартрат или его сольват в кристаллической форме.
Изобретение также предлагает И(-)тартрат или его сольват в твердой фармацевтически приемлемой форме, такой как твердая дозированная форма, особенно предназначенная для перорального введения.
Кроме того, изобретение также предлагает И(-)тартрат или его сольват в фармацевтически приемлемой форме, особенно в объемной форме, причем такая форма особенно приемлема для размалывания.
Далее изобретение также предлагает И(-)тартрат или его сольват в фармацевтически приемлемой форме, в особенности в объемной форме, причем такая форма имеет хорошие свойства текучести, особенно хорошие свойства текучести в объеме.
Подходящим сольватом является гидрат.
Изобретение также предлагает способ получения И(-)тартрата или его сольвата, отличающийся тем, что 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (соединение (I)) или его соль, предпочтительно диспергированный или растворенный в подходящем растворителе, подвергают взаимодействию с источником иона И(-)тартрата и далее, если требуется, получают сольват полученного И(-)тартрата; и выделяют И(-)тартрат или его сольват.
Подходящим растворителем в реакции является алканол, например пропан-2-ол или этанол, или углеводород, такой как толуол, кетон, такой как ацетон, сложный эфир, такой как этилацетат, простой эфир, такой как тетрагидрофуран, нитрил, такой как ацетонитрил, или галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, или вода, или органическая кислота, такая как уксусная кислота, или их смесь.
Обычно источником О(-)тартратного иона является О(-)винная кислота. О(-)винную кислоту предпочтительно добавляют в виде твердого вещества или в виде раствора, например, в воде или в низшем спирте, таком как метанол, этанол или пропан-2-ол, или в смеси растворителей. Альтернативным источником иона Ό(-) тартрата является подходящим образом растворимая основная соль О(-)-винной кислоты, например О(-)тартрат аммония, или соль Ό(-)винной кислоты и амина, например этиламина или диэтиламина.
Концентрация соединения (I) предпочтительно находится в интервале от 2 до 25% мас./об., более предпочтительно в интервале от 5 до 20%. Концентрация растворов О(-)винной кислоты находится предпочтительно в интервале от 5 до 130% мас./об.
Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды или при повышенной температуре, например при температуре кипения растворителя, хотя может быть использована любая подходящая температура, которая обеспечивает получение целевого продукта.
Сольваты, такие как гидраты, О(-)тартрата получают согласно обычным методикам.
Выделение целевого соединения обычно включает кристаллизацию из подходящего растворителя или смеси растворителей, обычно растворителя, реакцию, обычно сопровождаемую охлаждением. Например, О(-)тартрат можно кристаллизовать из спирта, такого как пропан-2-ол или этанол. Повышенный выход соли может быть получен выпариванием некоторого количества или всего растворителя или кристаллизации при повышенной температуре с последующим контролируемым охлаждением, необязательно постадийно. Для улучшения воспроизводимости формы продукта может быть использован тщательный контроль температуры осаждения.
Кристаллизацию можно также инициировать внесением кристаллов О(-)тартрата или его сольвата, но это не является существенным.
Если монотартратная соль содержит другой одновалентный солеобразующий ион, такой как катион щелочного металла или аммония, указанный ион может быть подходящим образом образован реакцией монотартратной соли с раствором выбранного одновалентного солеобразующего иона, например иона металла или аммония. Альтернативно, соединение (I) может быть обработано монотартратной солью указанного одновалентного солеобразующего иона.
Соединение (I) получают по известным методикам, таким как описанные в ЕР 0306228 и №094/05659. Описание ЕР 0306228 и №094/05659 включено сюда в качестве ссылок.
О(-)винная кислота является коммерчески доступным соединением.
Термин Тначала, используемый здесь, обычно определяется дифференциальной сканирующей калориметрией и имеет значение, обычно принятое в данной области техники, например указанное в Рйагтасеийса1 Т11егта1 Лпа1у515. Тес1шк|ие5 аиб Аррйсайоик, Еотб аиб Τίιηιηίπδ. 1989, как температура, соответствующая точке пересечения базовой линии до перехода с экстраполированной передней гранью перехода.
Термин хорошие свойства текучести, используемый здесь, характеризует указанное соединение, как имеющее соотношение Хауснера, менее или равное 1,5, в особенности, менее или равное 1,25.
Соотношение Хауснера является термином, принятым в данной области техники.
Термин профилактика состояний, связанных с сахарным диабетом, используемый здесь, включает лечение таких состояний, как резистентность к инсулину, ухудшенная переносимость глюкозы, гиперинсулинемия и диабет беременных.
Сахарный диабет предпочтительно является сахарным диабетом II типа.
Состояния, связанные с диабетом, включают гипергликемию, резистентность к инсулину и ожирение. Другие состояния, связанные с диабетом, включают гипертонию, сердечнососудистые заболевания, в особенности, атеросклероз, определенные расстройства питания, в частности регулирование аппетита и потребления пищи пациентами, страдающими расстройствами, связанными с недоеданием, такими как нервная анорексия, и расстройствами, связанными с перееданием, такими как ожирение и кинорексия. Другие состояния, связанные с диабетом, включают синдром поликистоза яичников и индуцированную приемом стероидов резистентность к инсулину.
Осложнения состояний, связанных с сахарным диабетом, охваченные здесь, включают заболевания почек, особенно связанные с развитием диабета типа II, включая диабетическую нефропатию, гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертонический нефросклероз и конечную стадию почечной болезни.
Как указано выше, соединение по изобретению имеет полезные терапевтические свойства. Соответственно, настоящее изобретение предлагает О(-)тартрат или его сольват для применения в качестве активного терапевтического вещества.
Более конкретно, настоящее изобретение предлагает О(-)тартрат или его сольват для применения при лечении и/или профилактике сахарного диабета, состояний, связанных с са5 харным диабетом, и некоторых осложнений, связанных с ним.
Э(-)тартрат или его сольват могут быть введены как таковые или, предпочтительно, в виде фармацевтических композиций, содержащих также фармацевтически приемлемый носитель. Подходящими способами получения композиций с П(-)тартратом или его сольватом обычно включают те, которые, в общем, описаны для соединения (I) в указанных выше публикациях.
Соответственно, настоящее изобретение предлагает также фармацевтическую композицию, включающую О(-)тартрат или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель.
О(-)тартрат или его сольват обычно вводят в виде стандартной лекарственной формы.
Активное соединение может быть введено любым подходящим способом, но предпочтительно перорально или парентерально. Для такого использования соединение обычно применяют в форме фармацевтической композиции в сочетании с фармацевтическим носителем, разбавителем и/или наполнителем, хотя определенная форма композиции будет зависеть от способа введения.
Композиции получают смешиванием и адаптируют для перорального, парентерального или местного введения, и как таковые они могут быть в форме таблеток, капсул, жидких пероральных препаратов, порошков, гранул, пастилок, жевательных пастилок, восстанавливаемых порошков, растворов или суспензий для инъекций и вливаний, суппозиториев и составов для чрескожного введения. Предпочтительными являются композиции, для перорального введения, в частности формованные пероральные композиции, поскольку они более удобны в использовании.
Таблетки и капсулы для перорального введения обычно представлены в виде стандартной лекарственной формы и содержат обычные наполнители, такие как связующие агенты, наполнители, разбавители, таблетирующие агенты, смазывающие вещества, разрыхлители, красители, вкусовые добавки и увлажняющие агенты. На таблетки может быть нанесено покрытие хорошо известными в данной области техники способами.
Подходящие наполнители включают целлюлозу, маннит, лактозу и другие подобные агенты. Подходящие разрыхлители включают крахмал, поливинилпирролидон и производные крахмала, такие как натрийгликолат крахмала. Подходящие смазывающие агенты включают, например, стеарат магния. Подходящие фармацевтически приемлемые увлажняющие агенты включают лаурилсульфат натрия.
Твердые композиции для перорального введения могут быть получены обычными способами смешения, наполнения, таблетирования или подобными. Могут быть использованы опе рации повторяющегося смешивания для распределения активного агента в композициях, включающих большие количества наполнителей. Такие операции, конечно, являются обычными в данной области техники.
Жидкие препараты для перорального введения могут быть, например, в форме водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или могут быть представлены как сухой продукт для восстановления перед применением водой или другим подходящими растворителями. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сорбит, сироп, метилцеллюлоза, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия или гидрированные пищевые жиры; эмульгаторы, например лецитин, моноолеат сорбита, или аравийская камедь; неводные носители (которые могут включать пищевые масла), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, масляные сложные эфиры, такие как сложные эфиры глицерина, пропиленгликоль или этиловый спирт; консерванты, например, метил- или пропил-пгидроксибензоат или сорбитовую кислоту, и, если требуется, обычные вкусовые агенты или красители.
Для парентерального введения получают жидкие стандартные лекарственные формы, содержащие соединение по настоящему изобретению и стерильный растворитель. Соединение в зависимости от растворителя и концентрации может быть или суспендировано, или растворено. Парентеральные растворы обычно готовят растворением активного соединения в растворителе и стерилизацией фильтрованием перед наполнением в подходящие пузырьки или ампулы и запечатыванием. Предпочтительно в растворителе растворяют также адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные агенты. Для того, чтобы улучшить стабильность, композиция может быть заморожена после заполнения в пузырьки и удаления воды в вакууме.
Парентеральные суспензии готовят практически таким же образом за исключением того, что активное соединение суспендируют в растворителе вместо растворения и стерилизуют этиленоксидом перед суспендированием в стерильном растворителе. Предпочтительно в композицию включают поверхностно-активное вещество или увлажняющий агент для того, чтобы улучшить однородное распределение активного соединения.
Как принято в обычной практике, композиции обычно должны сопровождаться письменными или печатными указаниями по использованию для конкретного медицинского лечения.
Термин фармацевтически приемлемый, используемый здесь, охватывает соединения,
Ί композиции и ингредиенты для использования у человека и в ветеринарии; например, термин фармацевтически приемлемая соль включает и ветеринарноприемлемые соли.
Настоящее изобретение далее предлагает способ для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых осложнений, связанных с ним, у человека или животных млекопитающих, который включает введение человеку или животному млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного нетоксичного количества Б(-)тартрата или его сольвата.
Обычно активный ингредиент может быть введен в виде фармацевтической композиции, описанной здесь ранее, и она составляет отдельный аспект настоящего изобретения.
В следующем аспекте настоящее изобретение предлагает применение Б(-)тартрата или его сольвата для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых осложнений, связанных с ним.
При лечении и/или профилактике сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых осложнений, связанных с ним, Б(-)тартрат или его сольват могут быть взяты в таких количествах, чтобы обеспечить подходящие дозы соединения (I), указанные в ЕР 0306228, №094/05659 или №098/55122.
При вышеупомянутом лечении не обнаружены вредные токсикологические эффекты соединений по изобретению.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом не ограничивают его.
Примеры
Пример 1. Б(-)тартрат 5-[4-[2-(П-метил-П(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин2,4-диона.
Смесь 5 -14 -12-(N -метил-Ы-(2 -пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (2,0 г), Б(-)-винной кислоты (0,84 г), ацетона (90 мл) и деионизированной воды (5 мл) перемешивали и нагревали до 70°С, получая прозрачный раствор. Затем реакционную смесь охлаждали до 21°С и растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли толуол (50 мл) , смесь перемешивали и растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат (50 мл) и денатурированный этанол (20 мл), смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником и затем охлаждали до 21°С. Продукт собирали фильтрацией и сушили в вакууме, получая 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил) амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион Б(-) тартрат в виде белого кристаллического твердого вещества (1,2 г).
1Н ЯМР (б6 -ДМСО): соответствует спектру 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион Б(-)тартрата.
Пример 2. Б(-)тартрат 5-[4-[2-(№метил-№ (2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин2,4-диона.
Смесь 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (4,5 г) и денатурированного этанола (120 мл) кипятили с обратным холодильником, получая прозрачный раствор. Раствор охлаждали до 70°С, добавляли Б(-)-винную кислоту (1,9 г) и смесь при перемешивании кипятили с обратным холодильником. Раствор охлаждали до 45°С, вносили затравку кристаллов 5-[4-[2-(№метил- N-(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4дион Б(-)тартрата и подвергали воздействию ультразвука в течение 5 мин, получая белую суспензию. Смесь охлаждали до 21°С, продукт собирали фильтрацией, промывали денатурированным этанолом (20 мл) и сушили в вакууме, получая 5 - [4- [2-(№метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион Б(-)тартрат в виде белого кристаллического твердого вещества (5,8 г).
Пример 3. Б(-)тартрат 5-[4-[2-(№метил-№ (2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин2,4-диона.
Смесь 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (5,0 г) и пропан-2-ола (100 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником до тех пор, пока не наблюдали прозрачный раствор. Раствор Б(-)винной кислоты (2,1 г) в пропан-2-оле (30 мл) при 60-70°С добавляли в реакционную смесь, которую затем перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 мин. Затем смесь охлаждали до 21°С в течение 90 мин. Продукт собирали фильтрацией, промывали пропан-2-олом (50 мл) и сушили в вакууме, получая 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил) амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион Б(-) тартрат (6,7 г) в виде белого кристаллического твердого вещества.
Пример 4. Б(-)тартрат 5-[4-[2-(№метил-№ (2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин2,4-диона.
Раствор Б(-)-винной кислоты (8,4 г) в пропан-2-оле (70 мл) добавляли при перемешивании к суспензии 5-[4-[2-(Л-метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (20,0 г) в пропан-2-оле (400 мл) при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником до тех пор, пока не наблюдали прозрачный раствор, затем охлаждали до 21°С. Белое твердое вещество собирали фильтрацией, промывали пропан-2-олом (100 мл), затем сушили в вакууме в течение 2 ч при 21°С, получая 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил)амино)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-дион Б(-)тартрат (26,9 г) в виде белого кристаллического твердого вещества.
Характеристические данные, полученные для продукта примера 1.
Спектр поглощения инфракрасных лучей дисперсии продукта в минеральном масле получают при использовании спектрометра Νίοοίοΐ 710 ΕΤ-ΙΒ при разрешении 2 см-1 (фиг. 1). Данные были получены на интервалах 1 см-1. Полосы наблюдают при:
3385, 2792, 1751, 1700, 1646, 1621, 1545, 1512, 1466, 1416, 1377, 1357, 1304, 1267, 1233, 1217, 1168, 1153, 1076, 1060, 1033, 999, 927, 901, 835, 773, 752, 716, 688, 618, 603, 589, 556, 527, 507 см-1.
Инфракрасный спектр твердого продукта регистрировали, используя спектрометр РетктЕ1тег 8рес1гит Опе ΕΤ-ΙΚ, снабженный универсальным автоматическим устройством считывания. Полосы наблюдают при:
3384, 2937, 2787, 1751, 1694, 1645, 1620, 1609, 1543, 1511, 1466, 1415, 1384, 1357, 1303, 1267, 1232, 1217, 1167, 1153, 1141, 1075, 1059, 1032, 998, 927, 899, 832, 772, 751, 715, 686, 658 см -1 .
Спектр комбинационного рассеяния продукта (фиг. 2) регистрировали с использованием образца в трубке ЯМР, используя №со1е! 960 Е.8.Р. ЕТ-Ватап спектрометр при разрешении 4 см-1 с возбуждением лазером Νά:ν04 (1064 нм) с выходной мощностью 400 мВт. Полосы наблюдают при:
3101, 3065, 3043, 2920, 1748, 1700, 1610, 1584, 1545, 1471, 1439, 1390, 1358, 1320, 1293, 1236, 1207, 1177, 1146, 1060, 1035, 982, 930, 901, 828, 774, 741, 659, 638, 621, 604, 507, 468, 431, 397, 349, 281, 99,8 см-1.
Порошковую рентгенограмму продукта (фиг. 3) регистрировали, используя следующие условия: анодная трубка - Си, напряжение генератора 40 кВ, ток генератора 40 мА, начальный угол 2,0°2θ, конечный угол 35,0°2θ, шаг 0,02°2θ, время шага 2,5 с. Характеристические углы ПР и относительная интенсивность приведены в таблице.
Угол | Относительная интенсивность |
2θ° | % |
6,4 | 10,2 |
7,9 | 11,6 |
9,7 | 3,6 |
10,6 | 4,3 |
12,2 | 11,9 |
12,8 | 10,4 |
13,1 | 7,9 |
14,1 | 7,3 |
14,7 | 4,9 |
15,8 | 22,9 |
16,5 | 100 |
17,5 | 29,7 |
17,9 | 11 |
18,2 | 13,4 |
18,6 | 36 |
19,4 | 29,3 |
21,3 | 21,4 |
21,6 | 24,3 |
22,6 | 75,9 |
23,7 | 15,8 |
24,3 | 49 |
25,2 | 34 |
25,7 | 43 |
26,4 | 14,3 |
27,2 | 28,6 |
27,4 | 22,3 |
28,3 | 15,1 |
29,2 | 29,6 |
29,6 | 8,7 |
30,4 | 9,4 |
30,7 | 14,3 |
31,1 | 14,9 |
31,6 | 13,6 |
32,1 | 12,4 |
33,3 | 15,2 |
33,8 | 16,6 |
ЯМР спектр продукта в твердом состоянии (фиг. 4) регистрировали на приборе Вгикег АМХ360, работающем при 90,55 МГц. Твердое вещество укладывали в 4 мм циркониевый ротор МА8, снабженный крышкой Ке1-Е, и ротор вращали с частотой около 10 кГц. Спектр 13С МА8 получали путем кросс-поляризации спаренными протонами НаЛтапп-Найп (СР время контакта 3 м/с, время повтора 15 с), и протоны распаривали во время захвата, используя двухимпульсную фазовую модулированную (ДИФМ) сложную последовательность. Химические сдвиги были приведены к внешнему стандарту карбоксилатного сигнала глицина на 17 6,4 ч/млн относительно ТМ8 и наблюдались при:
181,2, 179,0 177,4, 174,7, 173,0, 158,2, 156,9, 150,3, 145,6, 144,7, 141,9, 139,3, 136,1,
131.7, 126,6, 118,1, 113,7, 111,0, 110,0, 75,2, 74,6,
73.7, 73,0, 64,6, 56,6, 55,7, 50,8, 47,4, 40,6, 38,8,
36.7, 34,8 см-1.
Свойства Э(-)тартрата, определенные для продукта примера 4.
Стабильность Э(-)тартрата в твердом состоянии.
Стабильность в твердом состоянии лекарственного вещества определяли при хранении приблизительно 1,0 г материала в стеклянном пузырьке при а) температуре 40°С/75% относительной влажности (ОВ), открытом хранении в течение 1 месяца и Ь) при 50°С, закрытом в течение 1 месяца. Материал в обоих случаях анализировали методом ВЭЖХ для определения конечного содержания и продуктов разложения в обоих случаях.
a) 40°С/75% ОВ: не наблюдали существенного разложения (анализ ВЭЖХ - 96% от начального).
b) 50°С: не наблюдали существенного разложения (анализ ВЭЖХ - 98% от начального).
Свойства текучести И(-)тартрата.
Соотношение объемной плотности и объемной плотности после уплотнения постукиванием (отношение Хауснера) И(-)тартрата определяли, используя стандартные методы (РЬагтасеийск - ТЬе 8с1епсе оГ Иокаде Ботт Ие81дп, еййог М.ЛиНоп, 1988, риЬЬкЬей Ьу СЬигсЫН Ыу|п§81опе).
Отношение Хауснера: 1,2.
Температура плавления И(-)тартрата.
Температуру плавления И(-)тартрата определяли согласно методике, описанной в и8 РЬагтасоер1а, И8Р 23, 1995, <741> МеШпд гапде ог 1етрега1иге, Ргосейиге Гог С1акк 1а, используя прибор ВисЫ 545 для определения температуры плавления.
Температура плавления: 181,6°С.
Тначала И(-)тартрата.
Тначала лекарственного вещества определяли дифференциальной сканирующей калориметрией, используя аппарат Регкт-Е1тег И8С7 Тначала (10°С/мин, закрытая чашка): 187°С.
Claims (11)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение И(-)тартратная соль 5-[4-[2(Х-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил] тиазолидин-2,4-диона или ее сольват.
- 2. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что имеет (ί) инфракрасный спектр, по существу соответствующий фиг. 1;(ΐΐ) спектр комбинационного рассеяния, по существу соответствующий фиг. 2;(ΐϊϊ) порошковую рентгенограмму (ПР), по существу соответствующую представленной в таблице или на фиг. 3; и (ίν) 13С ЯМР спектр в твердом состоянии, по существу соответствующий фиг. 4.
- 3. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что имеет две или более характеристики из (ί) инфракрасного спектра, по существу соответствующего фиг. 1;(ΐΐ) спектра комбинационного рассеяния, по существу соответствующего фиг. 2;(ш) порошковой рентгенограммы (ПР), по существу соответствующей представленной в таблице или на фиг. 3; и (ίν) 13С ЯМР спектра в твердом состоянии, по существу соответствующего фиг. 4.
- 4. Соединение по любому из пп.1-3 в очищенной форме.
- 5. Соединение по любому из пп.1-3 в твердой дозированной форме.
- 6. Соединение по любому из пп.1-3 в фармацевтически приемлемой форме, пригодной для измельчения.
- 7. Соединение по любому из пп.1-3 в фармацевтически приемлемой форме, имеющей хорошие свойства текучести.
- 8. Способ получения И(-)тартрата или его сольвата, отличающийся тем, что 5-[4-[2-(Νметил-И-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (соединение (I)) или его соль подвергают взаимодействию с источником иона И(-)тартрата и затем, при необходимости, получают сольват полученного И(-)тартрата и выделяют И(-)тартрат или его сольват.
- 9. Фармацевтическая композиция, включающая И(-)тартрат 5-[4-[2-(№метил-№(2- пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4диона или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель.
- 10. Соединение И(-)тартрат 5-[4-[2-(Νметил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его сольват для применения в качестве активного терапевтического вещества.
- 11. Применение И(-)тартрата 5-[4-[2-(Νметил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его сольвата для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных осложнений, связанных с ним.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0019228.6A GB0019228D0 (en) | 2000-08-04 | 2000-08-04 | Novel pharmaceutical |
PCT/GB2001/003515 WO2002012234A1 (en) | 2000-08-04 | 2001-08-03 | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200300234A1 EA200300234A1 (ru) | 2003-06-26 |
EA004764B1 true EA004764B1 (ru) | 2004-08-26 |
Family
ID=9897030
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200300234A EA004764B1 (ru) | 2000-08-04 | 2001-08-03 | Тартратные соли производного тиазолидиндиона |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20040048899A1 (ru) |
EP (1) | EP1305312B1 (ru) |
JP (1) | JP2004505972A (ru) |
KR (1) | KR100755173B1 (ru) |
CN (1) | CN1458931A (ru) |
AP (1) | AP1814A (ru) |
AT (1) | ATE393153T1 (ru) |
AU (1) | AU2001276509A1 (ru) |
BG (1) | BG107606A (ru) |
BR (1) | BR0112981A (ru) |
CA (1) | CA2417829A1 (ru) |
CZ (1) | CZ2003316A3 (ru) |
DE (1) | DE60133746T2 (ru) |
DK (1) | DK1305312T3 (ru) |
DZ (1) | DZ3467A1 (ru) |
EA (1) | EA004764B1 (ru) |
EC (1) | ECSP034469A (ru) |
ES (1) | ES2302506T3 (ru) |
GB (1) | GB0019228D0 (ru) |
HK (1) | HK1057359A1 (ru) |
HR (1) | HRP20030070A2 (ru) |
HU (1) | HUP0300777A3 (ru) |
IL (2) | IL154278A0 (ru) |
MA (1) | MA25898A1 (ru) |
MX (1) | MXPA03001087A (ru) |
NO (1) | NO324595B1 (ru) |
NZ (1) | NZ524032A (ru) |
OA (1) | OA12352A (ru) |
PL (1) | PL360703A1 (ru) |
PT (1) | PT1305312E (ru) |
SI (1) | SI1305312T1 (ru) |
SK (1) | SK1442003A3 (ru) |
UA (1) | UA76721C2 (ru) |
WO (1) | WO2002012234A1 (ru) |
YU (1) | YU16303A (ru) |
ZA (1) | ZA200300963B (ru) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE39384E1 (en) | 1993-09-01 | 2006-11-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Substituted thiazolidinedione derivatives |
AR047530A1 (es) | 2004-02-04 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Formas de sal de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-n-(4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)-benzamida |
JP2008505075A (ja) * | 2004-06-30 | 2008-02-21 | イーライ リリー アンド カンパニー | 1−(インドール−6−カルボニル−d−フェニルグリシニル)−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジンd−酒石酸塩 |
US7435741B2 (en) * | 2006-05-09 | 2008-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate |
GB0616574D0 (en) * | 2006-08-21 | 2006-09-27 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
DE102009053562A1 (de) | 2009-11-18 | 2011-05-19 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Rosiglitazonsuccinat enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung |
CN102532122B (zh) * | 2010-12-29 | 2015-12-02 | 开封制药(集团)有限公司 | 酒石酸罗格列酮的制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0842925A1 (en) * | 1987-09-04 | 1998-05-20 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
US6288095B1 (en) * | 1987-09-04 | 2001-09-11 | Beecham Group P.L.C. | Compounds |
GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
US5741803A (en) * | 1992-09-05 | 1998-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedionle derivatives |
-
2000
- 2000-08-04 GB GBGB0019228.6A patent/GB0019228D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-03-08 UA UA2003020940A patent/UA76721C2/ru unknown
- 2001-08-03 MX MXPA03001087A patent/MXPA03001087A/es active IP Right Grant
- 2001-08-03 CZ CZ2003316A patent/CZ2003316A3/cs unknown
- 2001-08-03 SK SK144-2003A patent/SK1442003A3/sk unknown
- 2001-08-03 HU HU0300777A patent/HUP0300777A3/hu unknown
- 2001-08-03 ES ES01954162T patent/ES2302506T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 DZ DZ013467A patent/DZ3467A1/fr active
- 2001-08-03 BR BR0112981-3A patent/BR0112981A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 CA CA002417829A patent/CA2417829A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 US US10/343,866 patent/US20040048899A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 YU YU16303A patent/YU16303A/sh unknown
- 2001-08-03 DE DE60133746T patent/DE60133746T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-03 WO PCT/GB2001/003515 patent/WO2002012234A1/en active IP Right Grant
- 2001-08-03 EA EA200300234A patent/EA004764B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 OA OA1200300026A patent/OA12352A/en unknown
- 2001-08-03 KR KR1020037001606A patent/KR100755173B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 SI SI200130830T patent/SI1305312T1/sl unknown
- 2001-08-03 IL IL15427801A patent/IL154278A0/xx active IP Right Grant
- 2001-08-03 JP JP2002518209A patent/JP2004505972A/ja not_active Withdrawn
- 2001-08-03 DK DK01954162T patent/DK1305312T3/da active
- 2001-08-03 PT PT01954162T patent/PT1305312E/pt unknown
- 2001-08-03 AU AU2001276509A patent/AU2001276509A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 CN CN01815685A patent/CN1458931A/zh active Pending
- 2001-08-03 AP APAP/P/2003/002738A patent/AP1814A/en active
- 2001-08-03 PL PL36070301A patent/PL360703A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-03 NZ NZ524032A patent/NZ524032A/en unknown
- 2001-08-03 EP EP01954162A patent/EP1305312B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 AT AT01954162T patent/ATE393153T1/de not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-31 NO NO20030507A patent/NO324595B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-02-03 IL IL154278A patent/IL154278A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-03 MA MA27021A patent/MA25898A1/fr unknown
- 2003-02-03 HR HR20030070A patent/HRP20030070A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-02-04 EC EC2003004469A patent/ECSP034469A/es unknown
- 2003-02-28 BG BG107606A patent/BG107606A/bg unknown
- 2003-03-04 ZA ZA200300963A patent/ZA200300963B/en unknown
- 2003-10-24 HK HK03107710.1A patent/HK1057359A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA005115B1 (ru) | Гидрохлорид 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона | |
EA004764B1 (ru) | Тартратные соли производного тиазолидиндиона | |
EA004296B1 (ru) | Гидрохлоридная соль 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-диона | |
EA005408B1 (ru) | Тартратная соль производного тиазолидиндиона | |
EP1305310B1 (en) | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative | |
MXPA03001086A (es) | Compuesto farmaceutico novedoso. | |
EA004298B1 (ru) | Гидроиодид 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона в качестве фармацевтического препарата | |
KR100822135B1 (ko) | 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨제로서의 그의 용도 | |
US20040102485A1 (en) | Tartrate salt of thiazolidinedione derivative |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |