NO322149B1 - Nye bicykliske amino-pyrazinonforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem - Google Patents
Nye bicykliske amino-pyrazinonforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- NO322149B1 NO322149B1 NO20016069A NO20016069A NO322149B1 NO 322149 B1 NO322149 B1 NO 322149B1 NO 20016069 A NO20016069 A NO 20016069A NO 20016069 A NO20016069 A NO 20016069A NO 322149 B1 NO322149 B1 NO 322149B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- amino
- oxo
- acid
- Prior art date
Links
- -1 bicyclic amino-pyrazinone compounds Chemical class 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 77
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 24
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 claims description 8
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 claims description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- LWTIGYSPAXKMDG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-imidazole Chemical compound C1NC=CN1 LWTIGYSPAXKMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BOLMDIXLULGTBD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-oxazine Chemical compound C1CC=CON1 BOLMDIXLULGTBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 claims description 3
- QDOSCSOJGFLMPQ-SANMLTNESA-N (6s)-3-(2,2-diphenylethylamino)-n-[[4-[(e)-n'-hydroxycarbamimidoyl]phenyl]methyl]-4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(=NO)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N2C(=O)C(NCC(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)=NC=C2CC1 QDOSCSOJGFLMPQ-SANMLTNESA-N 0.000 claims description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- DNNFUXAEMBJATF-NRFANRHFSA-N (6s)-n-[[2-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylmethoxy)phenyl]methyl]-4-oxo-3-(2-pyridin-2-ylethylamino)-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide Chemical compound O=C([C@H]1N2C(=O)C(NCCC=3N=CC=CC=3)=NC=C2CC1)NCC1=CC=CC=C1OCC1=NCCN1 DNNFUXAEMBJATF-NRFANRHFSA-N 0.000 claims 1
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 claims 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 11
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 6
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 3
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKJLUPROBLVPIB-IBGZPJMESA-N (6s)-3-(2,2-diphenylethylamino)-4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-carboxylic acid Chemical group C([C@H](N1C2=O)C(=O)O)CC1=CN=C2NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BKJLUPROBLVPIB-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- GUHCBAPEKDYTAR-LBPRGKRZSA-N (6s)-4-oxo-3-(2-pyridin-2-ylethylamino)-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N1C2=O)C(=O)O)CC1=CN=C2NCCC1=CC=CC=N1 GUHCBAPEKDYTAR-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- IIYWNXYXOHRYGI-DEOSSOPVSA-N (6s)-4-oxo-3-(2-pyridin-2-ylethylamino)-n-[[2-(pyridin-2-ylmethoxy)phenyl]methyl]-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide Chemical compound O=C([C@H]1N2C(=O)C(NCCC=3N=CC=CC=3)=NC=C2CC1)NCC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 IIYWNXYXOHRYGI-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- CFBWTXVUTBVHDR-IBGZPJMESA-N (6s)-4-oxo-n-[(3-oxo-4h-1,2-benzoxazin-8-yl)methyl]-3-(2-pyridin-2-ylethylamino)-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide Chemical compound C([C@H](N1C2=O)C(NCC=3C=4ONC(=O)CC=4C=CC=3)=O)CC1=CN=C2NCCC1=CC=CC=N1 CFBWTXVUTBVHDR-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- LVUIFOMCLGKEBB-NRFANRHFSA-N (6s)-n-[2-(diaminomethylideneamino)oxyethyl]-3-(2,2-diphenylethylamino)-4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide Chemical compound C([C@H](N1C2=O)C(=O)NCCONC(=N)N)CC1=CN=C2NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVUIFOMCLGKEBB-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-diacetyloxypropyl] phosphate Chemical class CC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCCN CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHPUPTAYGFNKOB-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-n'-hydroxybenzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=C(C(N)=NO)C=C1 KHPUPTAYGFNKOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical class OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037997 venous disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye bicyklisk amino-pyra-zinonforbindelser, en fremgangsmåte ved deres fremstilling, farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem og deres an-vendelse som inhibitorer av trypsin-relaterte serinproteaser.
En av disse serinproteaser, trombin, er nøkkelenzymet for koagulasjon og spiller en sentral rolle i venøs og arteri-ell trombosepatologi i lys, spesielt, av dens markerte evne til å forårsake autoamplifikasjon av koagulasjonskaskaden (F. Toti et al., Sang, Thrombose, Vaisseaux 1992, 4, 483-494 og T.M. Reilly et al., Blood Coagulation and Fibrino-lysis 1992, 3, 513-517).
Den spesifikke og direkte hemming av trombin er mer effek-tiv og presenterer færre risikoer for blødning enn behand-ling med heparin. Direkte inhibitorer av trombin eksisterer for tiden, med ulempen med slike peptidsubstanser er at de ikke er aktive når de administreres ved den orale rute.
Peptidomimetiske forbindelser som har en oral antitrombo-tisk aktivitet har tidligere blitt beskrevet i litteraturen. Disse inkluderer, spesielt, borsyreforbindelsene beskrevet i patentbeskrivelsene EP 293 881, EP 471 651, EP 615 978 og EP 792 883 og forbindelsene beskrevet i patentbeskrivelsene WO 94 29336 og WO 95 23609.
Syntesen av nye serinproteaseinhibitorer med formålet å øke potensen og selektiviteten til forbindelsene tidligere beskrevet i litteraturen har derfor vært av spesiell inter-esse .
Aktiviteten til de nye forbindelser demonstreres ved øk-ningen av forskjellige koagulasjontider.
Videre er forbindelsene aktive når de administreres ved den orale rute.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører mer spesielt forbindelsene med formel (I):
hvori:
* Ri representerer et hydrogenatom, eller en lineær eller forgrenet (C1-C6) alkylgruppe substituert med en eller to identiske grupper valgt fra fenyl eller pyridyl,
*
representerer en mettet ring med fra 4 til 7 ringledd,
<*> n representerer et heltall slik at 1 < n < 6,
<*> R2 representerer en hvilken som helst av de følgende grupper:
hvori: S X representerer en CH-gruppe eller et nitrogenatom,
S R4 representerer et hydrogenatom,
S R5 representerer en hvilken som helst av gruppene:
♦ HON=C(NH2) -, HN=C(NHOH)-,
♦ Rc-(CH2)m-Y- hvori:
Y representerer CH2, 0, S eller RaN,
m representerer et heltall slik at 0 m < 3,
Rc representerer en mettet eller umettet heterocykel valgt fra pyridin, tiazolidin, dihydro-triazol, pyrrolidin, dihydroimidazol eller imidazol, nevnte heterocykel inneholder eventuelt en eller flere karbonylfunksjoner,
eller c: et bicyklisk system med formel
hvori:
X er som definert i det foregående og B, sammen med karbonatomene til hvilke den er bundet, danner en mettet eller umettet heterocykel valgt fra dihydro-pyrrol, dihydroimidazol, dihydrooksazin, isokazol eller pyrrol, heterocykelen inneholder minst én karbonylfunksjon og er eventuelt substituert med én aminogruppe,
deres isomerer, deres N-oksider og farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav med en syre eller en base.
Blant de farmasøytisk akseptable syrer kan det nevnes, uten å implisere noen begrensing, saltsyre, hydrobromsyre, svo-velsyre, fosfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melke-syre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumar-syre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, oksal-syre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, kamfersyre, etc.
Blant de farmasøytisk akseptable baser kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, natriumhydroksid, kaliumhy-droksid, trietylamin, tert-butylamin, etc.
Foretrukne forbindelser med formel (I) er de hvor n er 1.
Ringen
som definert for formel (I) er fortrinnsvis en pyrrolidi-nylgruppe.
Når
representerer en pyrrolidingruppe, er ringen fortrinnsvis i S-konfigurasjon.
Foretrukne Ri-grupper er lineære eller forgrenede (Ci-Ce)-alkylgrupper substituert med en eller to fenyl- eller pyridylgrupper.
Fortrinnsvis er Ri-gruppene (2,2-difenyl)etyl- eller (2-pyridyl)etylgrupper.
Når R2 representerer en gruppe b, representerer X fortrinnsvis en CH-gruppe og R5 representerer fortrinnsvis en gruppe HN=C(NHOH)- eller Rc-(CH2)m-Y. I det tilfellet vil Rc mer spesielt være en pyridin-, pyrrolidinon-, imidazol- eller imidazolingruppe.
Når R2 representerer et bicyklisk system c, vil dette system fortrinnsvis være enten ett hvor X representerer en CH-gruppe, i hvilket tilfelle B representere en isoksazol-eller pyrrolring, eller ett hvor X representerer et nitrogenatom, i hvilket tilfelle B vil representere en fenyl-ring.
De følgende er foretrukne forbindelser av oppfinnelsen:
• (6S)- N-{4-[amino(hydroksyimino)metyl]benzyl}-3-[(2,2-difenyletyl)amino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1, 2-a]pyrazin-6-karboksamid, • (6S)- N-{ 4-[amino(hydroksyimino)metyl]benzyl}-4-okso-3-{(2-(2-pyridyl)etyl]amino}-4, 6, 1,8-tetrahydropyrrolo-[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid,
(6S)- N- [2-({[amino(imino)metyl]amino}oksy)etyl]-3-[(2,2-
difenyletyl)amino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid, • (6S)-4-okso-N-[(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzoksazin-8-yl)-metyl]-3-{[2-(2-pyridyl)etyl]amino}-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2-a]pyrazin-6-karboksamid, • (6S)-4-okso-3-{[2-(2-pyridyl)etyl]amino}- N- [2-(2-pyri-dylmetoksy)benzyl]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid, • (6S)-4-okso-W-{2-[(2-okso-3-pyrrolidinyl)oksy]benzyl}-3-{[2-(2-pyridyl)etyl]amino}-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo-[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid, • (6S)- N-[ 2-(4, 5-dihydro-lff-imidazol-2-ylmetoksy)benzyl]-4-okso-3-{[2-(2-pyridyl)etyl]amino}-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2-a]pyrazin-6-karboksamid, • (6S)- N-[2-(lff-imidazol-2-ylmetoksy)benzyl]-4-okso-3-{[2-(2-pyridyl)etyl]amino}-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]-pyrazin-6-karboksamid, • (6S) - N- [lff-indol-6-ylmetyl) -4-okso-3-{ [2- (2-pyridyl) - etyl]amino}-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid,
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelsene med formel (I) hvilken er karakterisert ved at en forbindelse med formel (II):
hvori A er som definert for formel (I), Pi representerer en aminofunksjonsbeskyttende gruppe og Bn representerer en benzylgruppe, reduseres ved å anvende et passende reduksjonsmiddel for å gi en forbindelse med formel (III):
hvori A, Pi og Bn er som definert her tidligere,
hydroksyfunksjonen i forbindelsen med formel (III) omdannes til metoksy og deretter til en cyanofunksjon ved konvensjo-nelle reaksjoner i organisk kjemi for å gi, etter avbeskyttelse av aminofunksjonen, en forbindelse med formel
(IV) :
hvori A og Bn er som definert her tidligere ,
forbindelsen med formel (IV) reageres med oksalylklorid for å gi en forbindelse med formel (V):
hvori A og Bn er som definert her tidligere,
forbindelsen med formel (V) reageres med en forbindelse med formel (VI):
hvori Ri er som definert for formel (I), for å gi en forbindelse med formel (VII): hvori A, Bn og Ri er som definert her tidligere, forbindelsen med formel (VII) omdannes deretter ved kata-lytisk hydrogenering til en forbindelse med formel (VIII): hvori A og Ri er som definert her tidligere, forbindelsen med formel (VIII) omdannes deretter, ved ka-talytisk hydrogenering i alkalisk medium, til en forbindelse med formel (IX): hvori A og Ri er som definert her tidligere, forbindelsen med formel (IX) reageres med en forbindelse med formel (X):
hvori n og R2 er som definert for formel (I),
for å gi, etter mulig avbeskyttelse, en forbindelse med formel (I),
forbindelsen med formel (I) omdannes eventuelt til det tilsvarende N-oksid, renses, om ønsket, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, separeres, om ønsket, til sine isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, og omdannes, om ønsket, til addisjonssalter med en farma-søytisk akseptabel syre eller base.
Forbindelsene med formel (II) oppnås ved benzylering av de tilsvarende syrer.
I tillegg til det faktum at forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er nye, har de spesielt verdifulle farma-kologiske egenskaper.
De er potente inhibitorer av trypsin-relaterte serinproteaser, som utviser en signifikant selektivitet med hensyn på trombin sammenlignet med andre koagulasjons- og fibrinoly-seserinproteaser.
Disse egenskaper gjør dem nyttige i behandlingen av stabil eller ustabil angina, forstyrrelser av trombotisk opprin-nelse og/eller som gir opphav til trombotiske komplikasjo-ner, i behandlingen eller forebyggingen av myokardinfarkt og venøse eller arterielle tromboser, og også i behandlingen av komplikasjonene ved vaskulære og kardiovaskulære syk-dommer, slik som aterosklerose, arteritt, venøs sykdom, og i behandlingen av alle forstyrrelser hvor dannelsen og/eller aktivitet av trombin er involvert.
De kan i like stor grad anvendes i terapeutisk assosiasjon med et trombolytisk middel.
Oppfinnelsen strekker seg også til farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens en forbindelse med formel (I) sammen med en eller flere passende inerte, ikke-toksiske eksipienter. Blant de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral (intravenøs eller sub-kutan) eller nasal administrasjon, tabletter eller dragéer, sublingvale tabletter, gelatinkapsler, lozengere, supposi-torier, kremer, salver, dermale geler, injiserbare prepara-ter, drikkbare suspensjoner etc.
Den nyttige dosering kan tilpasses i henhold til forstyr-relsens natur og alvorlighet, administrasjonsruten og også pasientens alder og vekt. Denne dosering varierer fra 1 til 500 mg per dag tatt i en eller flere administrasjoner.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men begren-ser den på ingen måte.
De anvendte startmaterialer er kjente produkter eller frem-stilles i henhold til kjente prosedyrer.
Strukturene til forbindelsene beskrevet i eksemplene ble bestemt i henhold til vanlige spektrofotometriske teknikker (infrarød, NMR, massespektrometri,...) .
EKSEMPEL 1: ( 6S) -N-{4-amino ( hydroksyimino)metyl] benzyl)- 3-[( 2,2-difenyl-etyl) amino]- 4- okso- 4, 6, 7, 8- tetrahydropyrrolo [ 1, 2- a] pyragin- 6- karbolcsamid
Til 2,5 mmol (6S)-3-[(2,2-difenyletyl)amino]-4-okso-4,6,-7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksylsyre, erholdt i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i søknaden FR 99 07538, i 50 ml vannfri dimetylformamid tilsettes det 0,9 g 4-(aminometyl)-N'-hydroksybenzenkarboksi-midamid hydroklorid, erholdt i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i Synth. Comm. (28 (23), 4419-4429, 1998), 1,3 ml diisopropyletylamin og 0,4 g hydroksybenzo-triazol. Etter oppløsning, tilsettes 0,9 g O-benzotriazo-lyl-tetrametylisouronium tetrafluorborat og det hele omrø-res i en natt. Etter filtrering og inndarapning, tas residuet opp i etylacetat. Den organiske fase vaskes, tørkes, filtreres og dampes inn. Det forventede produkt erholdes i fast form etter rensing av residuet ved kromatografi på si-likagel ved å anvende som eluent en 95/5 diklormetan/meta-nolblanding.
Massespektrum: [ MH]+ m/ z = 522
EKSEMPEL 2:( 6S)-W-{4-amino(hydroksyimino)mety1]benry1}-4-okso- 3- f( 2-( 2- pyridyl) etyl] amino)- 4. 6, 7, 8-tetrahydropyrrolo[ 1, 2- a] pyraKin- 6- karboksamid
Det forventede produkt erholdes i overensstemmelse med prosedyren beskrevet i eksempel 1, ved å erstatte (6S)-3-[(2,2-difenyletyl)amino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo-[1,2-a]pyrazin-6-karboksylsyre med (6S)-3-{[2-(2-pyridyl)-etyl]amino}-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksylsyre.
Elementmikroanalyse:
EKSEMPEL 3:( 6S)-W- [ 2-(([ amino( imino) metyl] amino} oksy) etyl]-3-[( 2, 2- difenyl- etyl) amino]-4-okso-4, 6. 7. 8-tetrahydropyrrolo[ 1, 2- a] pyraKin- 6- karboksamid dihydroklorid
Trinn A: ( 6S) -N-[ 2-({[( tert- butyloksykarbonylamino)( tert-butyloksykarbonylimlno) metyl] - amino } oksy) etyl] - 3-[( 2, 2- difenyletyl) amino]- 4- okso- 4, 6, 7, 8- tetrahydropyrrolo [ 1, 2- a] pyrazin- 6- karboksamid
Det forventede produkt erholdes i overensstemmelse med prosedyren beskrevet i eksempel 1, ved å erstatte 4-(aminome-tyl)-N'-hydroksybenzenkarboksimidamid hydroklorid med W-(2-aminoetoksy)- N' , N' '-(di-tert-butyloksykarbonyl)guanidin.
Trinn B: ( 6S) -N-[ 2- ({ [ amino ( imino) metyl] amino} oksy) etyl] - 3-[( 2f 2- difenyletyl) amino]- A- okso- A, 6, 7, 8- tetrahydropyrrolo [ 1, 2- a] pyrazin-€- karboksamid dihydroklorid 10 ml av en 4 M løsning av saltsyre i dioksan tilsettes til 1,8 mmol av forbindelsen beskrevet i trinnet over i 20 ml vannfri diklormetan. Det hele omrøres i en natt ved omgi-velsestemperatur. Etter inndampning av løsningsmidlene tas residuet opp i vann. Løsningen filtreres og lyofiliseres og gir det forventede produkt.
Massespektrum: [ M+ lf] m/ z = 475
Eksemplene som følger ble fremstilt i overensstemmelse med prosedyren beskrevet i eksempel 1, ved å anvende de tilsvarende startmaterialer.
EKSEMPEL 8;( 6S)- 4- okso- N-[( 3- okso- 3,4-dihydro-2H-benzoksa-zin- 8- yl) metyl]-3-{[ 2-(2-pyridyl)etyl] amino)-4, 6, 7, 8- tetrahydropyrrolo[ 1, 2- a] pyra»in- 6- karboksamid
EKSEMPEL 10:( 6S)- 4- okso- 3- f[ 2-( 2- pyridyl) etyl] amino[ 2-( 2- pyridylmetoksy) ben»yl]- 4, 6, 7, 8- tetrahydropyrrolo [ 1, 2- a] pyra«in- 6- karbokaamid
EKSEMPEL 14:( 6S)-4-okso-y-{2- f( 2- okso- 3- pyrrolidinyl)-oksy]ben«yl)-3-{[2-(2-pyridyl)etyl]amino)-4, 6, 7, 8- tetrahydropyrrolo[ 1, 2- a] pyrazin- 6- karboksamid
EKSEMPEL 15;( 6S)-N- [ 2-( 4. 5- dihydro- lg- imida«ol- 2- ylmetok-sy)benzyl]-4-okso-3-{[2-(2-pyridyl)etyl]amino}-4, 6, 7, 8- tetrahydropyrrolo[ 1, 2- a] pyrazin- 6- karboksamid
EKSEMPEL 16; ( 6S) - H - [ 2- ( 1H- imidazol- 2- y Ime toksy) benzyl] -4-okso-3-([2-(2-pyridyl)etyl]amino)-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[ 1, 2- a] pyrazin- 6- karboksamid
EKSEMPEL 17;( 6S)[ 3- amino- l, 2- benzisoksa«ol- 6- yl) metyl]-4-okso-3-([2-(2-pyridyl)etyl]amino)-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[ 1, 2- a] pyra»in- 6- karboksamid
EKSEMPEL 18;( 6S)- B - [1H-indol-6-ylmetyl)-4-okso-3-{[ 2-( 2- pyridyl) etyl] amino)- 4, 6, 7, 8- tetrahydropyrrolo-[ 1, 2- a] pyrazin- 6- karboksamid
FARMAKOLOGISK STUDIE AV FORBINDELSENE AV OPPFINNELSEN
EKSEMPEL A; Hemming av trombin- og fibrinolyse-serinproteaser
For in vitro evaluering av inhibitoraktiviteten til produktene av oppfinnelsen på humant trombin (Sigma, spesifikk aktivitet 3230 NIH enheter/mg), ble renset humant fibrino-gen (4 itiM, Stago) (Fg) tilsatt til en gitt mengde trombin (0,7 nM) som tidligere hadde blitt inkubert med eller uten inhibitoren som skulle testes (20°C, 10 minutter).
For in vitro evaluering av selektiviteten til produktene med hensyn på plasmin, ble den samme protokoll anvendt for renset humant plasmin (2 nM, Stago), ved å anvende et para-nitroanilid-inneholdende peptid : <Glu-Phe-Lys-pNA (0,50 mM, S 2403, Kabi) som substrat.
Inhibitorer, enzymer og substrater fortynnes i den samme buffer (0,01 mM fosfatbuffer, pH 7,4, inneholdende 0,12 M natriumklorid og 0,05% bovint serumalbumin) og deretter fordelt i en polystyren mikrotitreplate i et volum på 50 Ul.
Fibrinet dannet av trombinet eller av paranitroanilidet frigitt ved virkningen av serinproteasen måles spektrofoto-metrisk ved 405 nm etter fra 15 til 30 minutters reaksjon ved 20°C.
I denne test ble det spesielt demonstrert at konsentrasjonen i nM som hemmer trombins enzymatiske aktivitet med 50%
(IC50) sammenlignet med kontrollen uten produkt er 141 nM for forbindelsen fra eksempel 1, 313 nM for forbindelsen fra eksempel 2, 4 nM for forbindelsen fra eksempel 3, 136 nM for forbindelsen fra eksempel 10, 12 nM for forbindelsen fra eksempel 15, 140 nM for forbindelsen fra eksempel 17 og 22 nM for forbindelsen fra eksempel 18.
Forbindelsene av oppfinnelsen er videre svært selektive med hensyn på trombin sammenlignet med andre fibrinolytiske serinproteaser (plasmin, tPa og uPa).
EKSEMPEL B: Antikoagulerende aktivitet, måling av trom
bintid og aktivert cefalintid i menneske.
For å evaluere den antikoagulerende aktivitet til forbindelsene av oppfinnelsen, ble trombintiden (TT) og den akti-verte cefalintid (ACT) bestemt i humane plasmaprøver. Et ST4 koagulometer ble anvendt. Et plasmamanglende plater lyofiliseres og tas opp i destillert vann. TT oppnås ved å anvende reagenset Trombine Prest og ACT oppnås ved å anvende reagenset Céphaline PTT Automate.
Inhibitor eller løsningsmiddel (10 ul) tilsettes til plas-maet (90 ul), som deretter inkuberes i 2 minutter ved 37°C. 100 ul Trombine Prest (TT) eller Céphaline PTT Automate (ACT) tilsettes og på samme tid startes tidsmåleren.
Under disse betingelse er TT i størrelsesorden 18 sekunder og ACT i størrelsesorden 12 sekunder. Aktiviteten til en antagonist evalueres ved dens kapasitet til å forlenge TT og ACT relativt til kontrollen. Effekten av inhibitorene uttrykkes ved konsentrasjonen i uM som dobler koagulasjons-tiden (Ctt2) .
Forbindelsene av oppfinnelsen forårsaket svært signifikant forlengelse av koagulasjonstidene og en rekke av Ctt2-ene er eksempelvis illustrert i tabell 1 under:
Farmasøytisk sammensetningseksampel;
Formulering for fremstillingen av 1000 tabletter hver omfattende 10 mg aktiv ingrediens:
Claims (20)
1. Forbindelser med formel (I):
hvori
<*> Ri representerer et hydrogenatom, eller en lineær eller forgrenet (Ci-Ce) alkylgruppe substituert med en eller to identiske grupper valgt fra fenyl eller pyridyl,
representerer en mettet ring med fra 4 til 7 ringledd,
<*> n representerer et heltall slik at 1 < n < 6,
<*> R2 representerer en hvilken som helst av de følgende grupper:
wherein: hvori: S X representerer en CH-gruppe eller et nitrogenatom, S R4 representerer et hydrogenatom, S R5 representerer en hvilken som helst av gruppene: ♦ HON=C(NH2)-, HN=C (NHOH) -, ♦ Rc-(CH2)m-Y- hvori: Y representerer CH2, 0, S eller RaN, m representerer et heltall slik at 0 < m < 3, Rc representerer en mettet eller umettet heterocykel valgt fra pyridin, tiazolidin, dihydro-triazol, pyrrolidin, dihydroimidazol eller imidazol, nevnte heterocykel inneholder eventuelt en eller flere karbonylfunksjoner,
eller c: et bicyklisk system med formel
hvori: X er som definert i det foregående og B, sammen med karbonatomene til hvilke den er bundet, danner en mettet eller umettet heterocykel valgt fra dihydro-pyrrol, dihydroimidazol, dihydrooksazin, isoksazol eller pyrrol, heterocykelen inneholder minst én karbonylfunksjon og er eventuelt substituert med én aminogruppe,
deres isomerer, deres N-oksider og farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav med en syre eller en base.
2. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori n er 1.
3. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori
ringen
er en pyrrolidinylring.
4. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori Ri representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkylgruppe substituert med en eller to fenyl- eller pyridylgrupper.
5. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori R2
representerer en -gruppe.
6. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori R2
representerer -gruppe hvori • f X representerer en CH-gruppe eller et nitrogenatom,
■ S R4 representerer et hydrogenatom,
S R5 representerer en hvilken som helst av gruppene: ♦ HON=C(NH2)-, HN=C (NHOH) -, ♦ Rc-(CH2)m-Y- hvori: Y representerer CH2, 0, S eller RaN, m representerer et heltall slik at 0 < m < 3, Rc representerer en mettet eller umettet heterocykel valgt fra pyridin, tiazolidin, dihydro-triazol, pyrrolidin, dihydroimidazol eller imidazol, heterocykelen inneholder eventuelt én eller flere karbonylfunksjoner.
7. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori R2 representerer et bicyklisk system
med formel
hvori X representerer en CH-gruppe eller et nitrogenatom, og B, sammen med karbonatomene til hvilke den er bundet, danner en mettet eller umettet heterocykel valgt fra di-hydropyrrol, dihydroimidazol, dihydrooksazin, isoksazol eller pyrrol, nevnte heterocykel inneholder minst én karbo-nylfunks jon og er eventuelt substituert med én aminogruppe.
8. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, som er (6S)-N- {4-[amino(hydroksyimino)metyl]benzyl}-3-[(2,2-difenyletyl) amino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid, dens isomerer, dens N-oksider og farmasøy-tisk akseptable addisjonssalter derav med syre eller base.
9. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, som er (6S)-N- {4-[amino(hydroksyimino)metyl]benzyl}-4-okso-3-{(2-(2-pyridyl) etyl]amino}-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid, dens isomerer, dens N-oksider og farmasøy-tisk akseptable addisjonssalter derav med syre eller base.
10. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, som er (6S)-N- [2-({[amino(imino)metyl]aminojoksy)etyl]-3-[(2,2-difenyletyl) amino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid, dens isomerer, dens N-oksider og farmasøy-tisk akseptable addisjonssalter derav med syre eller base.
11. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, som er (6S)-4-okso-W- [(3-okso-3,4-dihydro-2H-benzoksazin-8-yl)metyl]-3-{[2-(2-pyridyl)etyl]amino}-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid, dens isomerer, dens N-oksider og farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav med syre eller base.
12. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, som er (6S)-4-okso-3-{[2-(2-pyridyl)etyl]amino}-W- [2-(2-pyridylmetok-sy)benzyl]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid, dens isomerer, dens N-oksider og farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav med syre eller base.
13. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, som er (6S)-4-okso-W-{2-[(2-okso-3-pyrrolidinyl)oksy]benzyl}-3-{[2-(2-pyridyl)etyl]amino}-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a] pyrazin-6-karboksamid, dens isomerer, dens N-oksider og farma-søytisk akseptable addisjonssalter derav med syre eller base.
14. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, som er (6S)-N- [2-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetoksy)benzyl]-4-okso-3-{[2-(2-pyridyl)etyl]amino}-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid, dens isomerer, dens N-oksider og farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav med syre eller base.
15. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, som er (6S)-N- [ 2-(ltf-imidazol-2-ylmetoksy)benzyl]-4-okso-3-{[2-(2-pyridyl) etyl]amino}-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid, dens isomerer, dens N-oksider og farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav med syre eller base.
16. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, som er (6S)-N- [lff-indol-6-yl-metyl) -4-okso-3-{ [2- (2-pyridyl)etyl]-amino}-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid, dens isomerer, dens N-oksider og farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav med syre eller base.
17. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formel (II):
hvori A er som definert for formel (I), Pi representerer en aminofunksjonsbeskyttende gruppe og Bn representerer en benzylgruppe,
reduseres ved å anvende et passende reduksjonsmiddel for å gi en forbindelse med formel (III):
hvori A, Pi og Bn er som definert her tidligere,
hydroksyf uriks jonen i forbindelsen med formel (III) omdannes til metoksy og deretter til en cyanofunksjon ved konvensjo-nelle reaksjoner i organisk kjemi for å gi, etter avbeskyttelse av aminofunksjonen, en forbindelse med formel (IV):
hvori A og Bn er som definert her tidligere,
forbindelsen med formel (IV) reageres med oksalylklorid for å gi en forbindelse med formel (V):
hvori A og Bn er som definert her tidligere,
forbindelsen med formel (V) reageres med en forbindelse med formel (VI):
hvori Ri er som definert for formel (I), for å gi en forbindelse med formel (VII):
hvori A, Bn og Ri er som definert her tidligere, forbindelsen med formel (VII) omdannes deretter ved kata-lytisk hydrogenering til en forbindelse med formel (VIII):
hvori A og Ri er som definert her tidligere,
forbindelsen med formel (VIII) omdannes deretter, ved kata-lytisk hydrogenering i alkalisk medium, til en forbindelse med formel (IX):
hvori A og Ri er som definert her tidligere, forbindelsen med formel (IX) reageres med en forbindelse med formel (X):
hvori n og R2 er som definert for formel (I),
for å gi, etter mulig avbeskyttelse, en forbindelse med formel (I),
forbindelsen med formel (I) omdannes eventuelt til det tilsvarende N-oksid, renses, om ønsket, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, separeres, om ønsket, til sine isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, og omdannes, om ønsket, til addisjonssalter med en farma-søytisk akseptabel syre eller base.
18. Farmasøytisk sammensetning omfattende som aktiv ingrediens en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 16 i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable, inerte, ikke-toksiske bærere.
19. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 18, for anven-delse som en inhibitor av trypsin-relaterte serinproteaser.
20. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 19, for anven-delse som en trombininhibitor.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0016321A FR2818277B1 (fr) | 2000-12-14 | 2000-12-14 | Nouveaux derives bicycliques d'amino-pyrazinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20016069D0 NO20016069D0 (no) | 2001-12-12 |
| NO20016069L NO20016069L (no) | 2002-06-17 |
| NO322149B1 true NO322149B1 (no) | 2006-08-21 |
Family
ID=8857662
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20016069A NO322149B1 (no) | 2000-12-14 | 2001-12-12 | Nye bicykliske amino-pyrazinonforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6686358B2 (no) |
| EP (1) | EP1215213B1 (no) |
| JP (1) | JP3616599B2 (no) |
| KR (1) | KR100502251B1 (no) |
| CN (1) | CN1209363C (no) |
| AR (1) | AR031662A1 (no) |
| AU (1) | AU781614B2 (no) |
| BR (1) | BR0106129A (no) |
| CA (1) | CA2364199C (no) |
| CY (1) | CY1106376T1 (no) |
| DE (1) | DE60126046T2 (no) |
| DK (1) | DK1215213T3 (no) |
| EA (1) | EA004678B1 (no) |
| ES (1) | ES2280333T3 (no) |
| FR (1) | FR2818277B1 (no) |
| HK (1) | HK1047101B (no) |
| HU (1) | HUP0105328A3 (no) |
| MX (1) | MXPA01012895A (no) |
| NO (1) | NO322149B1 (no) |
| NZ (1) | NZ516129A (no) |
| PL (1) | PL351199A1 (no) |
| PT (1) | PT1215213E (no) |
| SI (1) | SI1215213T1 (no) |
| ZA (1) | ZA200110314B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040077605A1 (en) * | 2001-06-20 | 2004-04-22 | Salvati Mark E. | Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
| EP1854798A3 (en) * | 2000-09-19 | 2007-11-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
| US20040087548A1 (en) | 2001-02-27 | 2004-05-06 | Salvati Mark E. | Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
| AU2002364082A1 (en) * | 2001-12-19 | 2003-07-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds and analogs thereof: modulators of nuclear hormone receptor function |
| WO2004002405A2 (en) * | 2002-06-26 | 2004-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino-bicyclic pyrazinones and pyridinones |
| FR2867780B1 (fr) * | 2004-03-19 | 2006-05-19 | Servier Lab | Nouveaux derives de 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo (1,2-a) pyrazine-6-carboxamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| DE102018220624A1 (de) * | 2018-11-29 | 2020-06-04 | B. Braun Melsungen Ag | Wässrige Zusammensetzung, insbesondere zur Behandlung von Schleimhaut und/oder Wunden |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05117276A (ja) * | 1991-10-23 | 1993-05-14 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規な３環性キノキサリンジオン誘導体 |
| EE9700113A (et) * | 1994-12-22 | 1997-12-15 | Biochem Pharma Inc. | Madala molekulmassiga bitsüklilised trombiini inhibiitorid |
| US6057314A (en) * | 1995-12-21 | 2000-05-02 | Biochem Pharma Inc. | Low molecular weight bicyclic thrombin inhibitors |
| WO1997048706A1 (en) * | 1996-06-18 | 1997-12-24 | Warner-Lambert Company | Pyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4-dione serine protease inhibitors |
| ATE234091T1 (de) * | 1996-10-24 | 2003-03-15 | Merck & Co Inc | Thrombin inhibitoren |
| US6011038A (en) * | 1997-09-05 | 2000-01-04 | Merck & Co., Inc. | Pyrazinone thrombin inhibitors |
| JP2002528542A (ja) * | 1998-10-30 | 2002-09-03 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | トロンビン阻害剤 |
| UA58636C2 (uk) * | 1999-06-04 | 2003-08-15 | Мерк Енд Ко., Інк. | Піразинонові інгібітори тромбіну, фармацевтична композиція, спосіб інгібування утворення тромбів у крові, спосіб лікування станів, пов'язаних із тромбоутворенням |
| FR2795072B1 (fr) * | 1999-06-15 | 2001-07-27 | Adir | Nouveaux derives bicycliques d'amino-pyrazinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2000
- 2000-12-14 FR FR0016321A patent/FR2818277B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-12-12 AR ARP010105766A patent/AR031662A1/es unknown
- 2001-12-12 JP JP2001378235A patent/JP3616599B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-12 NO NO20016069A patent/NO322149B1/no unknown
- 2001-12-13 CA CA002364199A patent/CA2364199C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-13 EP EP01403227A patent/EP1215213B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-13 DE DE60126046T patent/DE60126046T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-13 SI SI200130692T patent/SI1215213T1/sl unknown
- 2001-12-13 HU HU0105328A patent/HUP0105328A3/hu unknown
- 2001-12-13 MX MXPA01012895A patent/MXPA01012895A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-13 NZ NZ516129A patent/NZ516129A/en unknown
- 2001-12-13 ES ES01403227T patent/ES2280333T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-13 DK DK01403227T patent/DK1215213T3/da active
- 2001-12-13 PT PT01403227T patent/PT1215213E/pt unknown
- 2001-12-14 BR BR0106129-1A patent/BR0106129A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-14 KR KR10-2001-0079407A patent/KR100502251B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-12-14 CN CNB01143824XA patent/CN1209363C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-14 PL PL01351199A patent/PL351199A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-12-14 AU AU97230/01A patent/AU781614B2/en not_active Ceased
- 2001-12-14 US US10/020,433 patent/US6686358B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-14 EA EA200101204A patent/EA004678B1/ru unknown
- 2001-12-14 ZA ZA200110314A patent/ZA200110314B/xx unknown
-
2002
- 2002-11-29 HK HK02108662.8A patent/HK1047101B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-13 CY CY20071100352T patent/CY1106376T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3273515B2 (ja) | 抗血栓剤としてのペプチドアルデヒド類 | |
| KR20000052775A (ko) | 신규한 헤테로사이클릭 아미드 화합물 및 의약으로서의 그의 용도 | |
| NZ539599A (en) | Imidazopyridine derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions containing same | |
| NO322149B1 (no) | Nye bicykliske amino-pyrazinonforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem | |
| AU763670B2 (en) | New 2,3-methano-amino acid compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO316650B1 (no) | Nye bicykliske amino-pyrazinonforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem | |
| US7498330B2 (en) | 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide compounds | |
| MXPA00005846A (en) | Bicyclic derivatives of amino-pyrazinones, process of preparation and pharmaceutical compositions comprising them |