JP2002528542A

JP2002528542A - トロンビン阻害剤

Info

Publication number: JP2002528542A
Application number: JP2000579598A
Authority: JP
Inventors: サンダーソン，フイリツプ・イー; ライル，テリー; ドーシイ，ブルース; スタントン，マシユー・ジー; ネイラー−オルセン，アデル・エム
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1998-10-30
Filing date: 1999-10-26
Publication date: 2002-09-03
Also published as: CA2348530A1; US6376499B1; AU752186B2; AU1231900A; EP1124823A1; WO2000026210A1

Abstract

(57)【要約】本発明の化合物はトロンビン及び関連血栓性閉塞の阻害に有用であって、構造（Ｉ）又はそれらの薬学的に許容し得る塩を有し、ここで、ｂはＮＹ^１又はＯであり；ｃはＣＹ^２又はＮであり；ｄはＣＹ^２であり；ｅはＣＹ^１又はＮであり；ｆはＣＹ^１又はＮであり；ｇはＣＹ^１又はＮであり；Ｙ^１は、水素、Ｃ_１−４アルキル、又はハロゲンであり；Ｙ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロゲン、ＮＨ_２、ＯＨ又はＣ_１−４アルコキシであり；Ａは、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）であり；並びにＷ、Ｘ、Ｚ、Ｒ^３、Ｒ ^４及びＲ^５は明細書中に定義される通りである。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景トロンビンは、血漿中に前駆体、プロトロンビンの形態で存在するセリンプロ
テアーゼである。トロンビンは、凝血の機構において、溶液血漿タンパク質、フ
ィブリノーゲンを不溶性フィブリンに変換することによって中心的な役割を果た
す。

【０００２】Ｅｄｗａｒｄｓら，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９９２）ｖｏｌ
．１１４，ｐｐ．１８５４−６３には、セリンプロテアーゼヒト白血球エラスタ
ーゼ及びブタ膵臓エラスターゼの可逆性阻害剤であるペプチジルａ−ケトベンゾ
キサゾールが記載されている。

【０００３】欧州特許出願公開第３６３２８４号明細書には、ペプチダーゼ基質のアナロ
グであって、その基質ペプチドの開裂しやすいアミド基の窒素原子が水素又は置
換カルボニル部分で置換されているものが記載されている。

【０００４】オーストラリア特許出願公開第８６２４５６７７号明細書にも、活性化求電子
性ケトン部分、例えば、フルオロメチレンケトン又はａ−ケトカルボキシル誘導
体を有するペプチダーゼ阻害剤が記載されている。

【０００５】Ｒ．Ｊ．Ｂｒｏｗｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．３７，ｐａｇｅｓ
１２５９−１２６１（１９９４）には、トリフルオロメチルケトン及びピリジ
ノン部分を含む、ヒト白血球エラスターゼの経口的に活性な非ペプチド性阻害剤
が記載されている。

【０００６】Ｈ．Ｍａｃｋら，Ｊ．ＥｎｚｙｍｅＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．９，ｐ
ａｇｅｓ７３−８６（１９９５）には、ピリジノン部分を中心核構造として含
む、剛性アミジノ−フェニルアラニントロンビン阻害剤が記載されている。

【０００７】発明の要約本発明は、哺乳動物において血小板の損失を阻害し、血小板凝集体の形成を阻
害し、フィブリンの形成を阻害し、血栓の形成を阻害し、及び塞栓の形成を阻害
するための化合物であって、薬学的に許容し得る担体中に本発明の化合物を含有
する化合物を含む。これらの化合物は、任意に、抗凝血剤、抗血小板剤、及び血
栓溶解剤を含んでいてもよい。これらの化合物は、望ましい阻害を達成するため
、血液、血液製剤、又は哺乳動物器官に添加することができる。

【０００８】また、本発明は、哺乳動物において不安定性狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞
、一過性脳虚血発作、心房細動、血栓性発作、塞栓性発作、深部静脈血栓、血管
内凝固症候群、眼のフィブリン蓄積、及び再開通した血管の再閉塞もしくは再狭
窄を防止又は治療するための化合物であって、薬学的に許容し得る担体中に本発
明の化合物を含有する化合物も含む。これらの化合物は、任意に、抗凝血剤、抗
血小板剤、及び血栓溶解剤を含んでいてもよい。

【０００９】また、本発明は、哺乳動物において表面の血栓形成性を低下させる方法であっ
て、その表面に、共有結合的又は非共有結合的に、本発明の化合物を結合させる
ことによる方法をも含む。

【００１０】発明の詳細な説明及び好ましい態様トロンビン阻害剤として有用であり、かつ、例えば冠状動脈疾患の防止におけ
る、治療上の価値を有する本発明の化合物は、下記構造：

【００１１】

【化７】又はそれらの薬学的に許容し得る塩を有し、ここで、ｂはＮＹ^１又はＯであり；
ｃはＣＹ^２又はＮであり；ｄはＣＹ^３であり；ｅはＣＹ^４又はＮであり；ｆはＣ
Ｙ^５又はＮであり；ｇはＣＹ^６又はＮであり；Ｙ^４、Ｙ^５、及びＹ^６は、独立に
、水素、Ｃ_１−４アルキル、又はハロゲンであり；Ｙ^１及びＹ^２は、独立に、水
素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロゲン、ＮＨ_２、ＯＨ又は
Ｃ_１−４アルコキシであり、及びＹ^３は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シ
クロアルキル、ハロゲン、ＮＨ_２、ＯＨ、ＣＮ又はＣ_１−４アルコキシであり；
Ａは、

【００１２】

【化８】であり；Ｗは、水素、Ｒ^１、Ｒ^１ＯＣＯ、Ｒ^１ＣＯ、Ｒ^１ＳＯ_２、Ｒ^１（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯ、又は（Ｒ^１）_２ＣＨ（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯであり、ここで、ｎは０−４であり；Ｒ^１は、Ｒ^２、Ｒ^２（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｒ^８）_２（ここで、ｍは０−３であり、かつ各々のＲ^８は同じであっても異なっていてもよい）、（Ｒ^２）（ＯＲ^２）ＣＨ（ＣＨ_２）_ｐ（ここで、ｐは１−４である）、

【００１３】

【化９】（ここで、ｍは０−３である）；Ｒ^２Ｃ（Ｒ^８）_２（ＣＨ_２）_ｍ（ここで、ｍは０−３であり、かつ各々のＲ^８は同じであっても異なっていてもよく、（Ｒ^８）_２はＣ_３−７シクロアルキルで
表される環をＣと共に形成していてもよい）、Ｒ^２ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^８）_２（ＣＨ_２）_ｑ（ここで、ｑは０−２であり、かつ各々
のＲ^８は同じであっても異なっていてもよく、（Ｒ^８）_２はＣ_３−７シクロアル
キルで表される環をＣと共に形成していてもよい）、（Ｒ^２）_２ＣＨ（ＣＨ_２）_ｒ（ここで、ｒは０−４であり、かつ各々のＲ^２は
同じであっても異なっていてもよく、（Ｒ^２）_２はＣ_３−７シクロアルキル、Ｃ _７−１２二環式アルキル、Ｃ_{１０−１６}三環式アルキル、又は飽和であっても不
飽和であってもよく、かつＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１ないし３個
のヘテロ原子を含む５ないし７員単環式もしくは二環式複素環で表される環をＣ
Ｈと共に形成してもよい）Ｒ^２Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ（ここで、ｐは１−４である）、Ｒ^２ＣＦ_２Ｃ（Ｒ^８）_２、（Ｒ^２ＣＨ_２）（Ｒ^２ＣＨ_２）ＣＨ、もしくはＲ^２ＳＯ_２、Ｒ^２ＣＨ_２ＳＯ_２、Ｒ^２（ＣＯＯＲ^６）（ＣＨ_２）_ｒ（ここで、ｒは１−４である）；Ｒ^２及びＲ^５は、独立に、水素、非置換であるか、又は１つ以上のＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯ_２Ｒ^７（ここで
、Ｒ^７はＣ_１−４アルキルである）、又はＳＯ_２ＮＨ_２で置換されているフェニ
ル、ナフチル、ビフェニル、飽和であっても不飽和であってもよい５ないし７員単環式、又は９ないし１０
員二環式複素環式環もしくは非複素環式環（ここで、該複素環式環はＮ、Ｏ及び
Ｓからなる群より選択される１ないし４個のヘテロ原子を含み、及び該複素環式
もしくは非複素環式環は非置換であるか、又はハロゲンもしくはヒドロキシで置
換されている）非置換であるか、又は１つ以上のヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、アリール、Ｃ_３−７シクロアルキル、ＣＦ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、 −Ｃ_１−３アルキルアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル、で置換されているＣ_１−７アルキル、ＣＦ_３、非置換であるか、又はアリールで置換されているＣ_３−７シクロアルキル、Ｃ_７−１２二環式アルキル、又はＣ_{１０−１６}三環式アルキル、であり；Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^６は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、トリフルオロメチルＣＮ、ＳＣＨ_３、ＳＯＣＨ_３、ＳＯ_２ＣＨ_３、からなる群より選択され；Ｘは、水素、又はハロゲンであり；Ｚは、ＣＨ_２、Ｓ、又はＳＯ_２であり；Ｒ^８は、水素、非置換であるか、又は１つ以上のＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２で置換されているフェニル、ハロゲン、ナフチル、ビフェニル、飽和であっても不飽和であってもよく、かつＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択
される１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員単環式もしくは９ないし１
０員二環式複素環式環、非置換であるか、又は１つ以上のヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル、で置換されているＣ_１−４アルキル、ＣＦ_３Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_７−１２二環式アルキル、又はＣ_{１０−１６}三環式アルキルである。

【００１４】本発明の化合物の一クラス、又はそれらの薬学的に許容し得る塩には、Ａが

【００１５】

【化１０】（ここで、Ｒ^３はＣＨ_３又はＣｌである。）であるものが含まれる。

【００１６】このクラスの化合物の一サブクラス、又はそれらの薬学的に許容し得る塩には
、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、Ｙ^５、及びＹ^６が、独立に、水素、Ｃ_１−４アルキ
ル、又はＮＨ_２であり；ＷがＲ^１であり；Ｒ^１がＲ^２（ＣＨ_２）_２−であり；並
びにＲ^２が、飽和であっても不飽和であってもよい５ないし７員単環式又は９な
いし１０員二環式複素環式環もしくは非複素環式環であって、該複素環式環はＮ
、Ｏ及びＳからなる群より選択される１ないし４個のヘテロ原子を含み、かつ該
複素環式は非置換である、ものが含まれる。

【００１７】このサブクラスの化合物の一グループ、又はそれらの薬学的に許容し得る塩に
おいては、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、Ｙ^５、及びＹ^６が、独立に、水素、メチル
又はＮＨ_２であり；並びにＷが、

【００１８】

【化１１】である。

【００１９】このグループの化合物のサブグループにおいては、ｂがＮＨ、Ｎ（ＣＨ_３）又
はＯであり、ｃがＣＨ又はＮであり、ｄがＣＨ、Ｃ（ＮＨ_２）であり、ｅがＣＨ
であり、ｆがＮ又はＣＨであり、かつｇがＣＨ又はＮである。

【００２０】このグループの例を以下の表１に列挙する。本発明の化合物の阻害活性は、１
００ｎＭ以上のＫｉを示す「^＊＊」、又は１００ｎＭ未満のＫｉを示す「^＊」で
表される。値は、本明細書で後に説明されるイン・ビトロ・アッセイに従って決
定される。

【００２１】

【表１】

【００２２】本発明の化合物はキラル中心を有し、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び個々の
ジアステレオマー又は鏡像体として生じてもよく、全ての異性体形が本発明に含
まれる。また、本発明の化合物は多形結晶形態を有していてもよく、全ての多形
結晶形態が本発明に含まれる。

【００２３】あらゆる構成要素又は式Ｉにおいて、いかなる変動要素であってもそれが２回
以上生じる場合、各々の発生に対するその定義は他の全ての発生でのその定義と
は無関係である。また、置換基及び／又は変動要素の組み合わせは、そのような
組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容され得る。

【００２４】ここで用いられる場合、注記される場合を除いて、「アルキル」は指定された
数の炭素原子を有する分岐及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両者を含むことが意
図されており（Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｒはプロピル、Ｂｕはブチルで
ある）；「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合する、指示された数の炭素原
子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し；「ハロ」は、ここで用いられる場
合、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味し；並びに「対イオン」は、小
さい単一の負に帯電した種、例えば、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセ
テート、トリフルオロアセテート、パークロレート、ニトレート、ベンゾエート
、マレエート、スルフェート、タータレート、ヘミタータレート、ベンゼンスル
ホネート等を表すのに用いられる。

【００２５】「Ｃ_３−７シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル等を含むことが意図されて
いる。

【００２６】「Ｃ_７−１２二環式アルキル」という用語は、ビシクロ［２．２．１］ヘプチ
ル（ノルボルニル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、１，１，３−トリメチ
ル−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ボルニル）等を含むことが意図されてい
る。

【００２７】ここで用いられる「アリール」という用語は、注記される場合を除いて、安定
な６ないし１０員単環式又は二環式環系を表す。アリール環は非置換であっても
、１つ以上のＣ_１−４低級アルキル；ヒドロキシ；アルコキシ；ハロゲン；アミ
ノで置換されていてもよい。「アリール」基の例にはフェニル及びナフチルが含まれる。

【００２８】「複素環」又は「複素環式環」という用語は、注記される場合を除いてここで
用いられる場合、安定な５ないし７員単環式もしくは二環式又は安定な９ないし
１０員二環式複素環式環系を表し、そのあらゆる環は飽和であっても不飽和であ
ってもよく、かつ炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１ない
し４個のヘテロ原子からなり、ここで、窒素及びイオウヘテロ原子は任意に酸化
されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよく、かつ上で
定義される複素環式環のいずれかがベンゼン環に融合するあらゆる二環式基を含
む。二環式不飽和環系には、部分的に不飽和又は完全に不飽和であり得る二環式
環系が含まれる。部分的に不飽和の二環式環系には、例えば、シクロペンテノピ
リジニル、ベンゾジオキサン、メチレンジオキシフェニル基が含まれる。１個の
酸素もしくはイオウ、１ないし４個の窒素原子、又は１もしくは２個の窒素原子
と結合した１個の酸素もしくはイオウを含有する環が特に有用である。複素環式
環はあらゆるヘテロ原子又は炭素原子で結合することができ、これが安定な構造
を創出する。このような複素環基の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、２−
オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−
オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、
ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニ
ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキ
サゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリ
ル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリ
ジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベン
ズイミダゾリル、チアジアゾイル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ
キサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラゾー
ル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキ
シド、チアモルホリニルスルホン、及びオキサジアゾリルが含まれる。モルホリ
ノはモルホリニルと同じである。非置換複素環式環は、以下、「ヘテロアリール
」環と呼ぶことがある。

【００２９】式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩（水溶性もしくは油溶性又は分散性生成
物の形態）には通常の非毒性塩、例えば、無機酸から誘導されるもの、例えば、
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、硝酸等、又は、
例えば、無機もしくは有機酸もしくは塩基から形成される四級アンモニウム塩が
含まれる。酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラ
ギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩
、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、
ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘ
プタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳
酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコ
チン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェ
ニルプロピオン酸塩、ビクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸
塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデンカン酸塩が含
まれる。塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム
及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム及びマグネシウム塩
、有機塩基との塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グル
カミン、並びにアミノ酸との塩、例えば、アルギニン、リジン等が含まれる。ま
た、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル
、プロピル及びブチル塩化物、臭化物及びヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブ
チルのようなジアルキルスルフェート；並びにジアミルスルフェート、長鎖ハロ
ゲン化物、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル塩化物、臭化
物及びヨウ化物、アラルキルハロゲン化物、例えば、ベンジル及びフェネチル臭
化物等で四級化することができる。

【００３０】本願に現れる略語の幾つかは以下の通りである。

【００３１】略語呼称保護基ＢＯＣ（Ｂｏｃ）ｔ−ブチルオキシカルボニルＣＢＺ（Ｃｂｚ）ベンジルオキシカルボニル（カルボベンズオキシ）ＴＢＳ（ＴＢＤＭＳ）ｔ−ブチル−ジメチルシリル活性基ＨＢＴ（ＨＯＢＴ又はＨＯＢｔ）１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物呼称カップリング試薬ＢＯＰ試薬ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス− （ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートＢＯＰ−Ｃｌビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホン酸塩化物ＥＤＣ１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル
）カルボジイミド塩酸塩その他（ＢＯＣ）_２Ｏ（ＢＯＣ_２Ｏ）ジ−ｔ−ブチルジカーボネートｎ−Ｂｕ_４Ｎ＋Ｆ− テトラブチルアンモニウムフッ化物ｎＢｕＬｉ（ｎ−Ｂｕｌｉ）ｎ−ブチルリチウムＤＭＦジメチルホルムアミドＥｔ_３Ｎ（ＴＥＡ）トリエチルアミンＥｔＯＡｃ酢酸エチルＴＦＡトリフルオロ酢酸ＤＭＡＰジメチルアミノピリジンＤＭＥジメトキシエタンＮＭＭＮ−メチルモルホリンＤＰＰＡジフェニルホスホリルアジドＴＨＦテトラヒドロフランＤＩＰＥＡジイソプロピルエチルアミンアミノ酸ＩｌｅイソロイシンＰｈｅフェニルアラニンＰｒｏプロリンＡｌａアラニンＶａｌバリンプロテイナーゼ阻害を決定するためのイン・ビトロ・アッセイヒトα−トロンビン及びヒトトリプシンのアッセイを、実質的にはＳ．Ｄ．Ｌ
ｅｗｉｓらによってＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓＲｅｓｅａｒｃｈ，ＩｓｓｕｅＮ
ｏ．７０，ｐａｇｅ１７３（１９９３）に記載される方法で実施した。

【００３２】このアッセイは、２５℃で、０．０５ＭＴＲＩＳバッファ、ｐＨ７．４、０
．１５ＭＮａＣｌ、０．１％ＰＥＧ中で実施した。トリプシンアッセイは１ｍ
ＭＣａＣｌ_２も含有していた。ｐ−ニトロアニリド（ｐｎａ）基質の加水分解
速度を決定するアッセイにおいては、Ｔｈｅｒｍｏｍａｘ９６−ウェルプレート
・リーダーを使用してｐ−ニトロアニリンの時間依存性の発生を測定した（４０
５ｎｍ）。ｓａｒ−ＰＲ−ｐｎａを、ヒトα−トロンビン（Ｋ_ｍ＝１２５μＭ）
及びウシトリプシン（Ｋ_ｍ＝１２５μＨ）のアッセイに用いた。ｐ−ニトロアニ
リド基質濃度は、８２７０ｃｍ^−１Ｍ^−１の吸光係数を使用して３４２ｎｍの吸
収を測定することにより決定した。

【００３３】トロンビンの阻害の程度が高い、強力な阻害剤（Ｋ_ｉ＜１０ｎＭ）を用いる特
定の研究においては、より高感度の活性アッセイを用いた。このアッセイにおい
ては、蛍光発生性基質Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃ（Ｋ_ｍ＝２７μＭ）のトロンビン触媒
加水分解の速度を、７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンの生成に関連
する５００ｎｍ（４００ｎｍ励起）の蛍光の増加から決定した。Ｚ−ＧＰＲ−ａ
ｆｃの貯蔵溶液の濃度は、トロンビンによる貯蔵溶液のアリコートの加水分解が
完了した際に生成する７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンの３８０ｎ
ｍの吸収を測定することから決定した。

【００３４】活性アッセイは、基質の貯蔵溶液を酵素又は阻害剤で平衡化した酵素を含む溶
液で最終濃度が０．１Ｋ_ｍ以下にまで少なくとも１０倍希釈することにより実施
した。酵素と阻害剤との平衡を達成するのに必要な倍率は対照実験で決定した。
阻害剤の非存下（Ｖ_０）又は存在下（Ｖ_ｉ）での生成物形成の初期速度を測定し
た。競合阻害と、１がＫ_ｍ／［Ｓ］、［Ｉ］／ｅ、及び［Ｉ］／ｅ（ここで、［
Ｓ］、［Ｉ］及びｅは、それぞれ、基質、阻害剤及び酵素の合計濃度を表す）と
比較して無視し得るものと仮定すると、酵素からの阻害剤の解離の平衡定数（Ｋ _ｉ）は式１に示される［Ｉ］に対するＶ_０／Ｖ_ｉの依存性から得ることができる
：Ｖ_０／Ｖ_ｉ＝１＋［Ｉ］／Ｋ_ｉ（１）。

【００３５】このアッセイによって示される活性は、本発明の化合物が、不安定性狭心症、
難治性狭心症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、心房細動、血栓性発作、塞栓性発
作、深部静脈血栓、血管内凝固症候群、及び再開通した血管の再閉塞もしくは再
狭窄の患者における様々な状態を治療するのに治療上有用であることを示す。ヒ
トトリプシンに対するそれらの阻害活性（Ｋ_ｉによって表される）によって立証
されるように、本発明の化合物は選択的化合物である。

【００３６】トロンビン阻害剤−治療上の使用−使用方法様々な血栓状態、特には冠動脈及び脳血管疾患の治療及び予防には、抗凝血剤
療法が指示される。この分野における熟練者は、抗凝血剤療法を必要とする状況
に容易に気づく。ここで用いられる「患者」という用語は哺乳動物、例えば、ヒ
トを含む霊長類、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット及びマウスを
意味する。

【００３７】トロンビン阻害は、血栓状態を有する個人の抗凝血剤療法において有用なだけ
ではなく、保存全血の凝血を防止し、試験もしくは保存のための他の生物学的試
料における凝血を防止する等のために血液凝固の阻害が必要なときにはいつでも
有用である。したがって、トロンビン阻害剤は、トロンビンを含むか含むことが
疑われ、かつ血液凝固を阻害することが望ましいあらゆる媒体に、例えば、哺乳
類の血液を血管移植片、ステント、整形外科用補綴物、心臓補綴物及び体外循環
システムからなる群から選択される材料と接触させる場合、添加し、又はそれと
接触させることができる。

【００３８】本発明の化合物は、哺乳動物における静脈血栓塞栓症（例えば、剥離した血栓
による静脈の閉塞又は閉鎖；剥離した血栓による肺動脈の閉塞又は閉鎖）、心原
性血栓塞栓症（例えば、剥離した血栓による心臓の閉塞又は閉鎖）、動脈血栓症
（例えば、その動脈による供給を受ける組織の梗塞を生じ得る動脈内での血栓の
形成）、アテローム性動脈硬化症（例えば、不規則に分布した脂質の沈着を特徴
とするアテローム性動脈硬化症）の治療又は予防、並びに血液と接触させる装置
が血液を凝固させる傾向を低下させるのに有用である。

【００３９】本発明の化合物で治療又は予防することができる静脈血栓塞栓症の例には、静
脈の閉塞；肺動脈の閉塞（肺塞栓症）；深部静脈血栓症；癌および癌化学療法に
関連する血栓症；プロテインＣ欠乏、プロテインＳ欠乏、抗トロンビンＩＩＩ欠
乏及び第Ｖ因子レイデン（Ｌｅｉｄｅｎ）のような血栓形成性疾患を伴って遺伝
する血栓症；並びに全身性エリテマトーデス（炎症性結合組織疾患）のような後
天性血栓形成性障害から生じる血栓症が含まれる。また、静脈血栓塞栓症に関し
ては、本発明の化合物は留置カテーテルの開存性の維持に有用である。

【００４０】本発明の化合物で治療又は予防することができる心原性血栓塞栓症の例には、
血栓塞栓性発作（脳血液供給の障害に関係する神経学的苦痛を生じる剥離血栓）
、心房細動（上部心房筋原線維（ｕｐｐｅｒｈｅａｒｔｃｈａｍｂｅｒｍ
ｕｓｃｕｌａｒｆｉｂｒｉｌｓ）の急速で不規則な攣縮）に関連する心原性血
栓塞栓症、人工心臓のような補綴心臓弁に関連する心原性血栓塞栓症、並びに心
疾患に関連する心原性血栓塞栓症が含まれる。

【００４１】動脈血栓症の例には、不安定性狭心症（冠動脈起源の胸部における重度の収縮
性疼痛）、心筋梗塞（不十分な血液供給の結果生じる心筋細胞の死）、虚血性心
疾患（血液供給の閉塞（例えば、動脈狭窄によるもの）による局所的な貧血）、
経皮経管冠動脈形成術中もしくはその後の再閉塞、経皮経管冠動脈形成術後の再
狭窄、冠動脈バイパス移植片の閉塞、及び閉塞性脳血管疾患が含まれる。また、
動脈血栓症に関しては、本発明の化合物は動静脈カニューレの開存性の維持にも
有用である。

【００４２】アテローム性動脈硬化症の例にはアテローム性動脈硬化症が含まれる。

【００４３】血液と接触する装置の例には、血管移植片、ステント、整形外科用補綴物、心
臓補綴物、及び体外循環システムが含まれる。

【００４４】本発明のトロンビン阻害剤は、錠剤、カプセル（その各々が持続性処方又は徐
放性処方を含む）、ピル、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップ
及びエマルジョンのような形態で投与することができる。同様に、それらは静脈
内（ボーラス又は注入）、腹腔内、皮下、又は筋肉内形態で投与することができ
、これらは全て、医薬技術分野における通常の技術を有する者に公知の形態を用
いる。有効かつ無毒の量の望ましい化合物を抗凝血剤として用いることができる
。フィブリンの眼の蓄積を治療するため、これらの化合物を眼内又は局所投与す
ることに加えて、経口又は非経口投与することができる。

【００４５】トロンビン阻害剤は、デポー注射又はインプラント製剤の形態で投与すること
ができ、それらは活性成分の徐放が可能となるような様式で処方することができ
る。活性成分を圧縮してペレット又は小円柱とし、デポー注射又はインプラント
として皮下又は筋肉内に移植することができる。インプラントは、生分解性ポリ
マー又は合成シリコーン、例えばＳｉｌａｓｔｉｃ、シリコーンゴム又はＤｏｗ
−ＣｏｒｎｉｎｇＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製の他のポリマーのような不活性材
料を用いることができる。

【００４６】また、トロンビン阻害剤は、リポソーム送達系、例えば、小単層小胞、大単層
胞及び多層小胞の形態で投与することもできる。リポソームは様々なリン脂質、
例えば、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンから形成
することができる。

【００４７】また、トロンビン阻害剤は、モノクローナル抗体を化合物分子が結合した個々
の担体として用いることによって送達することもできる。トロンビン阻害剤は、
標的設定可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そ
のようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキ
シ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパ
ルタミド−フェノール又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド
−ポリリジンが含まれ得る。さらに、トロンビン阻害剤を薬物の徐放を達成する
のに有用な生分解性ポリマーの一クラス、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸
、ポリ乳酸及びポリグリコール酸の共重合体、ポリエプシロンカプロラクトン、
ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラ
ン、ポリシアノアクリレート並びにヒドロゲルの架槁もしくは両親媒性ブロック
共重合体に結合させることができる。

【００４８】トロンビン阻害剤を利用する処方計画は、患者の型、種、年齢、体重、性別及
び医学的状態；治療使用とする状態の重篤性；投与経路；患者の腎及び肝機能；
並びに用いられる特定の化合物又はそれらの塩を含む様々な要素に従って選択す
る。通常の技術を有する医師又は獣医は、その状態の予防、対抗又は進行の停止
に必要な有効量の薬物を容易に決定し、かつ処方することができる。

【００４９】トロンビン阻害剤の経口投与量は、指示される効果について用いられる場合、
毎日体重ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）ないし約３０ｍｇ／ｋｇ
／日、好ましくは０．０２５−７．５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．１−
２．５ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１−０．５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で
ある（他に指定されない限り、活性成分の量は遊離塩基を基準にする）。例えば
、体重８０ｋｇの患者には、約０．８ｍｇ／日−２．４ｇ／日、好ましくは２−
６００ｍｇ／日、より好ましくは８−２００ｍｇ／日、最も好ましくは８−４０
ｍｇ／日を投与する。したがって、１日１回投与用に適切に調製された医薬は、
０．８ｍｇないし２．４ｇ、好ましくは２ｍｇないし６００ｍｇ、より好ましく
は８ｍｇないし２００ｍｇ、最も好ましくは８ｍｇないし４０ｍｇ、例えば、８
ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ及び４０ｍｇを含む。有利には、トロンビン阻害剤は
、１日２回、３回又は４回に分割した用量で投与することができる。１日２回投
与するには、適切に調製された医薬は、０．４ｍｇないし４ｇ、好ましくは１ｍ
ｇないし３００ｍｇ、より好ましくは４ｍｇないし１００ｍｇ、最も好ましくは
４ｍｇないし２０ｍｇ、例えば、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ及び２０ｍｇを含む
。

【００５０】静脈投与では、患者に活性成分を、０．０２５−７．５ｍｇ／ｋｇ／日、好ま
しくは０．１−２．５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．１−０．５ｍｇ／ｋ
ｇ／日が送達されるのに十分な量投与する。そのような量は幾つかの適切な方法
で、例えば、大容積の低濃度活性成分を１日に１回長時間で、もしくは数回で、
小容積の高濃度活性成分を短時間で、例えば、１日１回投与することができる。
典型的には、約０．０１−１．０ｍｇ／ｍｌ、例えば０．１ｍｇ／ｍｌ、０．３
ｍｇ／ｍｌ、及び０．６ｍｇ／ｍｌの濃度の活性成分を含む通常の静脈内用処方
を調製し、０．０１ｍｌ／患者体重ｋｇないし１０．０ｍｌ／患者体重ｋｇ、例
えば、０．１ｍｌ／ｋｇ、０．２ｍｌ／ｋｇ、及び０．５ｍｌ／ｋｇの毎日量で
投与することができる。一例においては、０．５ｍｇ／ｍｌの活性成分濃度を有
する静脈内用処方８ｍｌを１日２回投与される体重８０ｋｇの患者には、１日当
たり８ｍｇの活性成分が投与される。静脈内投与で許容されるｐＨ範囲で合理的
な緩衝能力を有するグルクロン酸、Ｌ−乳酸、酢酸、クエン酸もしくはあらゆる
薬学的に許容し得る酸／共役塩基を緩衝剤として使用することができる。選択に
おいては、薬物の溶解度を考慮するべきである。投与しようとする薬物の溶解度
に依存する適切な緩衝剤及び処方のｐＨの選択は、当該技術分野における通常の
技術を有する者が容易になすことができる。

【００５１】これらの化合物は、適切な鼻内ビヒクルの局所使用により鼻内形態で、又は当
該技術分野における通常の技術を有する者に公知の経皮皮膚パッチを用いて経皮
経路で投与することもできる。経皮送達系の形態で投与することで、その投与は
、投与計画を通してもちろん、間欠的ではなく連続的なものとなる。

【００５２】トロンビン阻害剤は、典型的には、目的とする投与形態、すなわち、経口錠剤
、カプセル、エリキシル、シロップ等に関して適切に選択され、かつ通常の医薬
実務と両立する適切な医薬希釈剤、賦形剤又は担体（ここでは、まとめて「担体
」材料と呼ぶ）と混合した活性成分として投与される。

【００５３】例えば、錠剤もしくはカプセルの形態での経口投与については、活性薬物を経
口用の非毒性で薬学的に許容し得る不活性担体、例えば、乳糖、デンプン、ショ
糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カル
シウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等と組み合わせることが
でき；液体形態での経口投与については、経口薬物成分を経口用の非毒性で薬学
的に許容し得る不活性担体、例えば、エタノール、グリセリン、水等と組み合わ
せることができる。さらに、所望の場合又は必要な場合には、適切な結合剤、潤
滑剤、崩壊剤及び着色剤を混合物に組み込むこともできる。適切な結合剤には、
デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはβ−乳糖のような天然糖、コーン甘味
料、アラビアゴム、トラガカントゴムもしくはアルギン酸ナトリウムのような天
然及び合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワッ
クス等が含まれる。これらの投与形態で用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナト
リウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリ
ウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には、限定するも
のではないが、デンプンメチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガ
ム等が含まれる。

【００５４】トロンビン阻害剤の投与に適する典型的な非コート錠剤核は、限定されるもの
ではないが、以下の量の標準的成分を含有する：

【００５５】

【表２】

【００５６】マニトール、微結晶セルロース及びステアリン酸マグネシウムは代わりの薬学
的に許容し得る賦形剤で代用することができる。

【００５７】トロンビン阻害剤は、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（例えば、不安
定性狭心症の治療もしくは予防、又は血管形成術後の再閉塞及び再狭窄の予防の
ため）、アスピリンのような抗凝血剤、様々な血管症状の治療において相乗効果
を達成するためのプラスミノーゲン活性化剤もしくはストレプトキナーゼのよう
な血栓溶解剤、又はアテローム性動脈硬化症の治療もしくは予防のための抗高コ
レステロール血症剤（例えば、ロバスタチンのようなＨＭＧＣｏＡレダクター
ゼ阻害剤、ＨＭＧＣｏＡシンターゼ阻害剤等）を含む脂質低下剤を包含するが
これらに限定されるものではない適切な抗血小板剤と共に同時投与することがで
きる。例えば、冠動脈疾患の患者、及び血管形成術を受けた患者は、フィブリノ
ーゲン受容体アンタゴニスト及びトロンビン阻害剤の同時投与の恩恵を受ける。
また、トロンビン阻害剤は、組織プラスミノーゲン活性化剤介在血栓溶解再灌流
の効率をも高める。トロンビン阻害剤を血栓形成後にまず投与し、その後に組織
プラスミノーゲン活性化剤又は他のプラスミノーゲン活性化剤を投与することが
できる。

【００５８】他の適切な抗血小板剤、抗凝血剤、又は血栓溶解剤と組み合わせられた本発明
のトロンビン阻害剤の典型的な用量は、患者の治療上の必要性に依存して、さら
なる抗血小板剤、抗凝血剤、又は血栓溶解剤の同時投与なしで投与されるトロン
ビン阻害剤の用量と同じであってもよく、又はさらなる抗血小板剤、抗凝血剤、
又は血栓溶解剤の同時投与なしに投与されるトロンビン阻害剤の用量より実質的
に少ないものであってもよい。

【００５９】本発明の化合物を製造するための一般的な手順化合物は、例えば、カルボン酸部分を有する基とアミノ部分を有する基との通
常の縮合反応によって調製することができ、これによりペプチド、すなわちアミ
ド結合が形成される。しかしながら、化合物は他の手段によって調製することが
でき、示唆される出発物質及び下記手順は代表的なもののみであって本発明の範
囲を限定するものと解釈されるべきではない。

【００６０】一般には、一般式

【００６１】

【化１２】（ここで、変動要素は上述の意味を有する）を有する化合物は、

【００６２】

【化１３】を、

【００６３】

【化１４】と、酸とアミンとの間にアミド結合を形成するのに適する条件下で反応させるこ
とによって調製することができる。

【００６４】

【化１５】の適切なカルボン酸出発物質は以下の手順に従って調製することができる。

【００６５】カルボン酸方法１工程Ａにおいて、出発アリルアミンをアセトアルデヒド及びシアニドと縮合さ
せてアミノニトリルを得る。これを、工程Ｂにおいて、Ｈｏｏｒｎａｅｒｔの方
法［Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．，２０，９１９，（１９８３）
］に従って塩化オキザリルと反応させ、ピラジノンを得る。このオレフィンを四
酸化ルテニウムで酸化的に開裂させ、生じたアルデヒドを、工程Ｃにおいて、ク
ロム酸のような酸化剤によって酸に変換する。その後、工程Ｄにおいて、３−ク
ロロ基をアンモニア等価物、この場合にはｐ−メトキシベンジルアミンで置換す
る。工程Ｅにおいて、ラネーニッケルで還元することにより残留する塩素を除去
し、工程Ｆにおいて、ＴＦＡのような強酸で処理することによってｐ−メトキシ
ベンジル基を除去する。

【００６６】

【化１６】典型的には、液相アミドカップリングを用いて最終生成物を形成することがで
きるが、その代わりに、古典的なメリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）技術
による固相合成を用いることもできる。１つ以上の保護基の付加及び除去も典型
的な常法である。

【００６７】この方法を改変することで、指示される合成工程において適切な試薬又は適切
に置換された出発物質を用いることにより、下記の広範な請求の範囲が意図する
異なるＷ、Ｒ^３、Ｘ及びＡ基が存在することが可能となる。例えば、工程Ａにお
ける出発アルデヒドは、その側鎖としてエチル、イソプロピル、シクロプロピル
、トリフルオロメチル等を有してＲ^３の異なる実施可能な値を達成することが可
能である。同様に、工程Ｄにおいて適切なアミンを用いることにより、異なるＷ
基が存在し得る。工程Ｅを省略し、かつ工程Ｂにおいて臭化オキザリルのような
試薬を用いることにより、異なるＸ基が存在し得る。類似かつ明白な変種を生成
するための、この方法の明らかなバリエーション及び変形は当業者に明らかであ
ろう。

【００６８】方法２方法１、工程Ｃからの酸を適切なアミンにカップリングさせる。次に、３−ク
ロロ基を適切なアミンで置換し、必要であれば保護基を除去して最終生成物を得
る。

【００６９】この方法を改変することで、指示される合成工程において適切な試薬又は適切
に置換された出発物質を用いることにより、下記の広範な請求の範囲が意図する
異なるＷ、Ｒ^３、及びＸ基が存在することが可能となる。類似かつ明白な変種を
生成するための、この方法の明らかな変種及び変形は当業者に明らかであろう。

【００７０】方法３工程Ａにおいてグリシンのエステル、この場合にはベンジルエステルをアセト
アルデヒド及びシアニドと縮合させ、アミノニトリルを得る。これを、工程Ｂに
おいて、塩化オキザリルと反応させてピラジノンを得る。次に、工程Ｃにおいて
、３−クロロ基を適切なアミン、この場合にはフェネチルアミンで置換する。こ
のエステルを工程Ｄにおいて加水分解した後、残留する塩素を工程Ｅにおいて水
素化分解によって除去する。

【００７１】

【化１７】

【００７２】方法４工程Ａにおいて、出発アリルアミンをアセトアルデヒド及びシアニドと縮合さ
せてアミノニトリルを得る。これを、工程Ｂにおいて、Ｈｏｏｒｎａｅｒｔの方
法［Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．，２０，９１９，（１９８３）
］に従って塩化オキザリルと反応させ、ピラジノンを得る。工程Ｃにおいて、こ
のオレフィンを四酸化ルテニウムで酸化的に開裂し、生じたアルデヒドをクロム
酸のような酸化剤によって酸に変換する。次に、工程Ｄにおいて３−クロロ基を
適切なアミン、この場合にはフェネチルアミンで置換し、工程Ｅにおいてラネー
ニッケルとの反応によって残留する塩素を除去する。

【００７３】

【化１８】本発明の化合物を形成するアミドカップリングはカルボジイミド法によって行
うことができる。アミドもしくはペプチド結合を形成する他の方法には、限定さ
れるものではないが、酸塩化物、アジド、混合無水物又は活性化エステルを介す
る合成経路が含まれる。典型的には液相アミドカップリングを行うが、代わりに
古典的なメリフィールド技術による固相合成を用いることができる。１つ以上の
保護基の付加及び除去も典型的な常法である。

【００７４】この方法を改変することで、指示される合成工程において適切な試薬又は適切
に置換された出発物質を用いることにより、下記の広範な請求の範囲が意図する
異なるＷ、Ｒ^３、Ｘ及びＡ基が存在することが可能となる。例えば、工程Ａにお
ける出発アルデヒドは、その側鎖としてエチル、イソプロピル、シクロプロピル
、トリフルオロメチル等を有してＲ^３の異なる実施可能な値を達成することが可
能である。同様に、工程Ｄにおいて適切なアミンを用いることにより、異なるＷ
基が存在し得る。工程Ｅを省略し、かつ工程Ｂにおいて臭化オキザリルのような
試薬を用いることにより、異なるＸ基が存在し得る。類似かつ明白な変種を生成
するための、この方法の明らかなバリエーション及び変形は当業者に明らかであ
ろう。

【００７５】方法５［ＲＳ］−３−ベンジル−７−カルボキシメチル−６−メチル−２−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−［７Ｈ］−８−オン（
５）の形成は本発明の化合物を形成するのに有用な中間体である。

【００７６】

【化１９】これは以下のように調製する：工程Ａ：エチル６−メチル−３−ニトロピリドン４−カルボキシレート

【００７７】

【化２０】脱イオン水４００ｍＬ中のニトロアセトアミドアンモニア塩（７０．３ｇ、５
８１ミリモル）のスラリーに１００ｇ（６３３ミリモル、１．０９当量）の２，
４−ジオキソ吉草酸エチル、次いで酢酸ピペルジニウムの溶液（３６ｍＬのピペ
ルジンを水１００ｍＬ中の酢酸２１ｍＬに添加することによって調製）を添加し
た。得られた溶液を４０℃で１６時間攪拌した後、氷浴内で冷却した。沈殿した
生成物を濾過し、５０ｍＬの氷水で洗浄して上記ピリドンを黄色固体として得た
。

【００７８】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ６．４３（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝
７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。

【００７９】工程Ｂ：エチル２−メトキシ−６−メチル−３−ニトロピリジン４−カルボキ
シレート

【００８０】

【化２１】ＤＣＭ５０ｍＬ中の工程Ａからのピリドン（６．２ｇ、２７．４ミリモル）の
溶液を４．４７ｇ（３０．２ミリモル）の固体テトラフルオロホウ酸トリメチル
オキソニウムで処理し、その混合物を４０℃で、ＨＰＬＣによって反応が完了し
ているものと判定されるまで攪拌した（典型的には、２４−７２時間）。その反
応混合物を１／３の体積まで濃縮し、シリカゲルカラムにのせ、２：３ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンで溶出してメトキシピリジンを黄色液体として得た。

【００８１】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ７．２（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７
Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。

【００８２】工程Ｃ：４−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−６−メチル−３−ニトロピリ
ジン

【００８３】

【化２２】ＤＣＭ１４０ｍＬ中の工程Ｂからのエステル（５．４ｇ、２２．５ミリモル）
の−７０℃溶液に５６．２ｍＬ（５６．２ミリモル）のＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサ
ン中１Ｍ）を滴下漏斗によって添加した。得られた溶液を１時間攪拌した後、さ
らに１時間にわたって室温まで温めた。その反応混合物を、飽和酒石酸ＮａＫを
慎重に添加することによって反応を停止させた。攪拌を３０分間継続した後、固
体を濾過して１００ｍＬのＤＣＭで洗浄した。濾液を２×５０ｍＬの飽和酒石酸
ＮａＫ、次いで食塩水（２５ｍＬ）で抽出した。その黄色溶液を濃縮し、クロマ
トグラフィー処理（２：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して所望のアルコールを黄
色固体として得た。

【００８４】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ７．００（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ
）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｂｓ、１Ｈ）。

【００８５】工程Ｄ：４−ホルミル−２−メトキシ−６−メチル−３−ニトロピリジン

【００８６】

【化２３】ＤＣＭ５０ｍＬ中の塩化オキザリル（２．０ｍＬ、２２ミリモル）の−７０℃
溶液にＤＣＭ１０ｍＬ中のＤＭＳＯ３．４ｍＬ（４４ミリモル）を滴下漏斗に
より添加した。２分後、その反応混合物をＤＣＭ２０ｍＬ中の工程Ｃからのアル
コール３．９９ｇ（２０ミリモル）で処理した。その溶液を−７０℃でさらに１
５分間攪拌し、１４ｍＬ（５０ミリモル）のＥｔ_３Ｎで処理して９０分にわたっ
て周囲温度まで温めた。１００ｍＬの水で反応を停止させ、２相を分離した。水
相を１００ｍＬのＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を５０ｍＬの食塩水で洗
浄してＭｇＳＯ_４で乾燥させた。その黄色溶液を濃縮し、クロマトグラフィー処
理（２：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）してアルデヒドを黄色固体として得た。

【００８７】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ１０．０５（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１
Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）。

【００８８】工程Ｅ：メチル−２−ベンジル−３−（４−［６−メチル−２−メトキシ−３
−ニトロピリジル］）−アクリレート：

【００８９】

【化２４】ＴＨＦ２５ｍＬ中の２−ベンジル−トリメチルホスホノアセテート（１．３６
ｇ、５．０ミリモル）の０℃溶液に１４５ｍｇ（４．７５ミリモル）のＮａＨを
添加した。その混合物を３０分間攪拌した後、ＴＨＦ１５ｍＬ中に９３０ｍｇ（
４．７５ミリモル）の４−ホルミル−２−メトキシ−３−ニトロピリジンを滴下
により添加した。その後、その溶液を５０℃で３時間加熱し、冷却して蒸発させ
た。残滓を１００ｍＬのＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和ＮＨ_４ＣｌでｐＨ＝７に和
らげた。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。カラムクロマトグ
ラフィー（２：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、所望のオレフィンをＥ−及
びＺ−異性体の混合物として得た。

【００９０】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．００
（ｍ、６Ｈ）、６．６０（２一重項、２Ｈ）、４．００（２一重項、６Ｈ）、３
．７５（２一重項、８Ｈ）、２．４０（２一重項、６Ｈ）。

【００９１】工程Ｆ：［ＲＳ］−３−ベンジル−６−メチル−８−メトキシ−２−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン：

【００９２】

【化２５】ＥｔＯＡｃ５０ｍＬ中の工程Ｅからのニトロオレフィン（１．６ｇ、４．７
５ミリモル）の溶液に４００ｍｇの１０％Ｐｄ（Ｃ）を添加した。水素ガスを添
加し、溶液を５０℃で１６時間加熱した。その反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉ
ｔｅ）を通して濾過し、濾液を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（２：３
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、二環式ラクタムを白色固体として得た。

【００９３】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ７．４５（ｂｓ、１Ｈ）、７．４０−７．２
０（ｍ、５Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｄ
ｄ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３
Ｈ）。

【００９４】工程Ｇ：［ＲＳ］−３−ベンジル−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−［７Ｈ］−８−オン：

【００９５】

【化２６】ジクロロメタン２５ｍＬ中の工程Ｆからのメトキシピリジン（７００ｍｇ、２
．４８ミリモル）の２３℃溶液に８．０ｍＬ（８．０ミリモル）のＢＢｒ_３（Ｄ
ＣＭ中１Ｍ）を添加した。不溶性ゴムが５分以内に沈殿し、その反応物をさらに
９０分攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３でｐＨ＝８に和らげた。その混合物を１０
０ｍＬのＥｔＯＡｃ及び１０ｍＬのＴＨＦで希釈した。水相を廃棄し、有機溶液
を１０ｍＬの水、次いで１０ｍＬの食塩水で洗浄した。溶媒を蒸発させることで
黄褐色の固体が残り、それをさらに精製することなく用いた。

【００９６】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ８．２０（ｂｓ、１Ｈ）、７．４０−７．１
０（ｍ、５Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、３．３５（ｄｄ、１Ｈ）、２．８０−
２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。

【００９７】工程Ｈ：［ＲＳ］−３−ベンジル−７−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−６−
メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−
［７Ｈ］−８−オン：

【００９８】

【化２７】ＤＭＦ２０ｍＬ中の工程Ｇからのピリドン（６３０ｍｇ、２．５ミリモル）
の２３℃溶液に８１２ｍｇ（２．５ミリモル）のＣｓ_２ＣＯ_３及び０．３７ｍＬ
（２．５ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを添加した。その反応
混合物を１６時間攪拌した後、溶媒を真空中で除去した。その混合物を１００ｍ
ＬのＥｔＯＡｃ及び２５ｍＬの水で希釈した。水相を廃棄し、有機溶液を２０ｍ
Ｌの食塩水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた油をクロマトグラフィー処理
（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）することでアルキル化ピリドンが白色固体と
して残った。

【００９９】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ７．８４（ｂｓ、１Ｈ）、７．３３−７．１
７（ｍ、５Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｑ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、２
Ｈ）、３．３６（ｄｄ、Ｊ＝４．１、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、１
Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、
１．４８（ｓ、９Ｈ）。

【０１００】工程Ｉ：［ＲＳ］−３−ベンジル−７−カルボキシメチル−６−メチル−２−
オキソ−１、２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−［７Ｈ］−８
−オン：

【０１０１】

【化２８】ＤＣＭ３０ｍＬ中の工程Ｈからのエステル（３１０ｍｇ、０．８５ミリモル
）の０℃溶液に８ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。その反応混合物を攪拌し
て５時間にわたって周囲温度にした後、溶媒を真空中で除去した。得られた固体
をベンゼン、ＥｔＯＡｃ、次いでエーテルと共沸した。このプロセスにより所望
のカルボン酸が白色固体として得られた。

【０１０２】 ^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ８．９２（ｂｓ、１Ｈ）、７．３５−７
．１０（ｍ、５Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｑ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ
、２Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｍ
、１Ｈ）、２．６５−２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．１（ｓ、３Ｈ）。

【０１０３】実施例１５−アミノメチル−７−アザインドールのアミドを以下のように調製した：工程Ａ：７−アザ−５−ブロモインドリンＶａｎＤｅｒＰｌａｓら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９８９，４５，８
０３、及びＴａｙｌｏｒら，同書１９８７，４３，５１４５を参照。ＮＢＳ（
２．７１ｇ、１５．２ミリモル）をクロロホルム（２００ｍＬ）中の７−アザイ
ンドリン（１．８３ｇ、１５．２ミリモル）の攪拌溶液に添加した。１時間後、
その反応混合物を１０％メタ重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４）させてシリカパッドを通して（酢酸エチルで溶出して）濾過し、真空中で
蒸発させて標題の化合物を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ３．０９（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．
７４（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３２（
ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）。

【０１０４】工程Ｂ：７−アザ−５−シアノインドリンＤＭＦ（１ｍＬ）中の７−アザ−５−ブロモインドール（１７１ｍｇ、０．８
６ミリモル）、シアン化亜鉛（６１ｍｇ、０．５２ミリモル）及びテトラキス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０ｍｇ、０．０５２ミリモル）
の攪拌溶液を８０℃、アルゴンの下で加熱した。５時間後、その反応混合物を塩
化メチレン及び水に分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で蒸発
させた。粗製生成物をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０％
酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、標題の化合物を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝８
．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．
８５（ｓ、１Ｈ）。

【０１０５】工程Ｃ：５−アミノメチル−７−アザインドリン二塩酸塩メタノール（１０ｍＬ）及び６ＭＨＣｌ（１ｍＬ）中の７−アザ−５−シア
ノインドリン（９８ｍｇ、０．６８ミリモル）及び１０％パラジウム付着炭素（
５０ｍｇ）の懸濁液を、Ｐａｒｒ装置を用いて水素（５５ｐｓｉ）の下で１６時
間振盪した。その混合物をセライトを通して濾過し、真空中で蒸発させて標題の
化合物を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ３．３０（不明瞭なｔ、２Ｈ）、３．９５（ｔ
、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、２Ｈ）。

【０１０６】工程Ｄ：３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（５−メチルカルボキサミド−アミドメチル−７−アザインドリニル）−ピラジノンビス−ＴＦＡ塩標題の化合物を、標準手順を用いて、３−（２−フェネチルアミノ）−６−メ
チル−１−カルボキシメチルピラジノン及び５−アミノメチル−７−アザインド
リン二塩酸塩から調製した。

【０１０７】工程Ｅ：３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（５−メチルカルボキサミド−メチル−７−アザインドリル）−ピラジノンビス−ＴＦＡ塩

【０１０８】

【化２９】ＤＭＦ（１ｍＬ）中の二酸化マンガン（９ｍｇ、０．１ミリモル）及び３−（
２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（５−メチルカルボキサミドメチル
−７−アザインドリニル）−ピラジノンビス−ＴＦＡ塩（１２．３ｍｇ、０．０
２ミリモル）の混合物を２時間攪拌した。メタノールを添加し、その混合物をセ
ライトを通して濾過して真空中で蒸発させた。残滓を、エーテル中のメタノール
及び１ＭＨＣｌの混合液に溶解し、真空中で蒸発させた。その粗製生成物を調
製用ＨＰＬＣ（Ｃ_１８、アセトニトリル／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製し
、標題の化合物を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ２．１８（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝７
．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、２
Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝３．
７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝３
．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）。

【０１０９】実施例２３−アミノ−５−アミノメチル−７−アザインダゾールのアミドを以下のよう
に調製した：工程Ａ：２−アミノ−３，５−ジシアノピリジンジオキサン（１５０ｍＬ）中の２−アミノ−６−クロロ−３，５−ジシアノピ
リジン（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９３，２６０５，１５．０ｇ、８４ミリモ
ル）及び１０％パラジウム付着炭素（１０．０ｇ）の混合物を、Ｐａｒｒ装置を
用いて、水素（５５ｐｓｉ）の下で１６時間振盪した。触媒（７．５ｇ）をさら
に添加し、さらに４時間後、その反応混合物をセライトを通して濾過し、セライ
トをエタノールで洗浄し、真空中で蒸発させた。その残滓を塩化メチレン及び１
ＭＨＣｌに分配した。不溶性物質を濾過によって集め、乾燥させて標題の化合
物を得た。塩化メチレン層を食塩水で洗浄して乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空
中で蒸発させて生成物をさらに得た：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ７．９３（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ
＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。

【０１１０】工程Ｂ：２−クロロ−３，５−ジシアノピリジン酢酸（３７ｍＬ）を亜硝酸ナトリウム（１３．４ｇ、０．１９４モル）に攪拌
しながら１０分にわたって添加した。得られた濃厚スラリーに濃硫酸（１２．３
ｍＬ）を５分にわたって添加した後、０℃に冷却した。別のフラスコにおいて、
塩酸ピリジニウム（１４．４ｇ、０．１２５モル）を酢酸（５５ｍＬ）中の２−
アミノ−３，５−ジシアノピリジン（４．０ｇ、２７．７５ミリモル）の攪拌混
合物に添加し、得られた混合物を０℃に冷却して濃厚スラリーを得た。亜硝酸ス
ラリーをアミノピリジンスラリーに、攪拌しながら０℃で、５分にわたって添加
した。酢酸（５０ｍＬ）を添加し、その濃厚スラリーをｒｔに温めた。ｒｔで１
時間後、その混合物を５０℃に温め、さらに１時間後、氷／水混合液（５００ｍ
Ｌ）に注ぎ入れた。その水性混合液を塩化メチレンで抽出し（４回）、合わせた
抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させて黄色固体とした。その粗製生成
物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール勾配、１−
３％メタノール）によって精製し、標題の化合物を固体として得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．３４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．
８８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。

【０１１１】工程Ｃ：５−シアノ−３−アミノ−７−アザインダゾールヒドラジン水和物（５５％、１２５μＬ、２．２０ミリモル）をエタノール（
３ｍＬ）中の２−クロロ−３，５−ジシアノピリジン（２４０ｍｇ、１．４７ミ
リモル）及びトリエチルアミン（２０５μＬ、１．４７ミリモル）の攪拌懸濁液
に添加し、得られた赤色混合物を６０℃に加熱した。１６時間後、その混合物を
冷却し、濾過して標題の化合物を得た：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ５．９４（ｓ、２Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝１．
８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１２．６３（ｓ、１
Ｈ）。

【０１１２】工程Ｄ：５−アミノメチル−３−アミノ−７−アザインダゾール塩酸塩標題の化合物を、５−シアノ−３−アミノ−７−アザインダゾールから、実施
例２、工程Ｃの手順を用いて赤色固体として調製した：ＬＲＭＳ＝１６３．２（Ｍ）^＋。

【０１１３】工程Ｅ：３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（５−メチルカルボキサミドメチル−３−アミノ−７−アザインダゾリル）−ピラジノン

【０１１４】

【化３０】標題の化合物を、標準手順を用いて、３−（２−フェネチルアミノ）−６−メ
チル−１−カルボキシメチルピラジノン及び５−アミノメチル−３−アミノ−７
−アザインダゾール塩酸塩から調製した：ＬＲＭＳ＝４３３．２（Ｍ＋１）。

【０１１５】実施例３３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（３−アミノ−６−メチル
カルボキサミドメチルインダゾリル）−ピラジノンの調製

【０１１６】

【化３１】標題の化合物を、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルから、実施例１、
工程Ｂ、次いで実施例２、工程Ｃ−Ｅの手順を用いて調製した：ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_７Ｏ_２（Ｍ＋１）算出値４３２．２１４２。
実測値：４３２．２１４６。

【０１１７】実施例４３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（３−アミノ−６−メチルカ
ルボキサミドメチル−７−アザ−インダゾリル）−ピラジノンビス−ＴＦＡ塩の
調製

【０１１８】

【化３２】

【０１１９】工程Ａ：２−クロロ−６−クロロメチル−３−シアノピリジンＮＣＳ（１．４４ｇ、１０．８ミリモル）及び過酸化ベンゾイル（２３８ｍｇ
、０．９８ミリモル）をベンゼン（３５ｍＬ）中の２−クロロ−３−シアノ−６
−メチル−ピリジン（７５０ｍｇ、４．９２ミリモル）の攪拌溶液に添加し、そ
の混合物を加熱して還流させた。４時間後、その混合物を冷却して濾過した。濾
液を酢酸エチルで希釈し、メタ亜硫酸水素ナトリウム溶液、水及び食塩水で洗浄
して乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させた。その残滓をシリカゲルで
のクロマトグラフィー（クロロホルム）によって精製し、標題の化合物を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ４．６８（ｓ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７
．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）。

【０１２０】工程Ｂ：６−アジドメチル−２−クロロ−３−シアノピリジンＤＭＦ（１２ｍＬ）中の２−クロロ−６−クロロメチル−３−シアノピリジン
（６００ｍｇ、３．２１ミリモル）及びナトリウムアジド（２２９ｍｇ、３．５
３ミリモル）の混合物を５０℃で３０分間攪拌した。この混合物を冷却し、酢酸
エチル及び水に分配した。有機層を水（２回）及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ _２ＳＯ_４）させて真空中で蒸発させた。その残滓をシリカでのクロマトグラフィ
ー（クロロホルム）によって精製し、標題の化合物を油として得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ４．５８（ｓ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７
．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）。

【０１２１】工程Ｃ：３−アミノ−６−アジドメチル−７−アザインダゾール標題の化合物を、６−アジドメチル−２−クロロ−３−シアノピリジンから、
実施例２、工程Ｃの手順を用いて黄褐色固体として調製した：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ４．５２（ｓ、２Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、
６．９８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ
）、１１．９７（ｓ、１Ｈ）。

【０１２２】工程Ｄ：３−アミノ−６−アミノメチル−７−アザインダゾールＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−アミノ−６−アジドメチル−７−アザインダゾー
ル（６０ｍｇ、０．３１７ミリモル）、トリフェニルホスフィン（４１６ｍｇ、
１．５９ミリモル）及び水（８６ｍｇ、４．７６ミリモル）の混合物を６４時間
攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、その残滓をシリカでのクロマトグラフィー
（クロロホルム／アンモニア、メタノール勾配、５−１０％メタノール）によっ
て精製し、標題の化合物を黄色固体として得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＯＤ）δ ４．０３（ｓ、２Ｈ）、６．９８
（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。

【０１２３】工程Ｅ：３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（３−アミノ−６ −メチルカルボキサミドメチル−７−アザ−インダゾリル）−ピラジノンビス− ＴＦＡ塩標題の化合物を、標準手順を用いて、３−（２−フェネチルアミノ）−６−メ
チル−１−カルボキシメチルピラジノン及び３−アミノ−６−アミノメチル−７
−アザインダゾールから調製した。

【０１２４】ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_８Ｏ_２（Ｍ＋１）算出値４３３．２０９５
。実測値：４３３．２１１２。

【０１２５】実施例５３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（３−アミノ−６−メチル
カルボキサミドメチル−１，２−ベンズイソキサゾリル）−ピラジノンの調製：

【０１２６】

【化３３】

【０１２７】工程Ａ：Ｏ−（２，５−ジシアノフェニル）−アセトフェノンオキシムアセトフェノンオキシム（０．５８ｇ、４．２９ミリモル）をＴＨＦ（４．４
９ｍＬ）中の攪拌１Ｍカリウムｔ−ブトキシドに添加した。３０分後、ＴＨＦ（
１０ｍＬ）中の２，５−ジシアノフルオロベンゼン（０．５７ｇ、３．９０ミリ
モル）の溶液を５分にわたって添加した。１６時間後、飽和塩化アンモニウム溶
液（５ｍＬ）で反応を停止させ、揮発性物質を真空中で蒸発させた。その残滓を
酢酸エチル及び食塩水に分配し、有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で
蒸発させて標題の化合物を固体として得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ２．５７（ｓ、３Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝
１．１及び８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８
．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝２．２及び８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．
００（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）。

【０１２８】工程Ｂ：３−アミノ−６−シアノ−１，２−ベンズイソキサゾールエタノール（１０ｍＬ）及び３ＭＨＣｌ（１０ｍＬ）中のＯ−（２，５−ジ
シアノフェニル）−アセトフェノンオキシム（０．９２ｇ、３．５ミリモル）の
攪拌溶液を加熱して３時間還流させた。この混合物を冷却し、真空中で濃縮した
。残留水性混合物を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機
層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させて標題の化
合物を黄色固体として得た：工程Ｃ：３−アミノ−６−アミノメチル−１，２−ベンズイソキサゾールボランメチルスルフィド複合体（ＴＨＦ中２Ｍ、１．９８ｍＬ）をＤＭＥ（１
０ｍＬ）中の３−アミノ−６−シアノ−１，２−ベンズイソキサゾール（２１０
ｍｇ、１．３２ミリモル）の攪拌還流溶液に添加した。４５分後、過剰のメチル
スルフィドを蒸発させ、反応混合物を冷却して１ＭＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）で
反応を停止させた。その混合物を３０分間攪拌した後、重炭酸ナトリウム溶液で
中和して乾燥するまで濃縮した。残滓を５％メタノール／クロロホルムと共に摩
砕して濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。その残滓をシリカでのクロマトグラ
フィー（５％メタノール、クロロホルム／アンモニア）によって精製し、標題の
化合物を黄色固体として得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＯＤ）δ ４．８０（ｓ、２Ｈ）、７．２０
（ｄｄ、Ｊ＝１．１及び８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．５３
（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。

【０１２９】工程Ｄ：３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（３−アミノ−６ −メチル−カルボキサミドメチル−１，２−ベンズイソキサゾリル）−ピラジノン標題の化合物を、標準手順を用いて、３−（２−フェネチルアミノ）−６−メ
チル−１−カルボキシメチルピラジノン及び３−アミノ−６−アミノメチルベン
ズイソキサゾールから調製した。

【０１３０】ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_６Ｏ_３４３３．３（Ｍ＋１）。

【０１３１】実施例６３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（３−アミノ−６−メチル
カルボキサミドメチルインダゾリル）−ピラジノンビス−ＴＦＡ塩の調製

【０１３２】

【化３４】

【０１３３】工程Ａ：６−シアノインダゾール水（１ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２１８ｍｇ、３．１６ミリモル）の溶液
を水（１ｍＬ）及び酢酸（２ｍＬ）中、０℃の、３−アミノ−６−シアノインダ
ゾール（２５０ｍｇ、１．５８ミリモル）の攪拌懸濁液に２分にわたって滴下に
より添加した。得られた濃厚懸濁液をｒｔに温めた。１６時間後、この混合物を
０℃に希釈し、固体を濾過により集めて冷水で洗浄した。これらの固体を０．１
ＭＨＣｌ（４ｍＬ）に懸濁させてＤＭＥ（３ｍＬ）を添加し、得られた混合物
を攪拌して８０℃に１．５時間加熱した。その反応物を冷却し、１／３の容積に
濃縮した。残滓を重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させて真空中で蒸発させた
。その残滓をシリカでのクロマトグラフィー（５：１クロロホルム／酢酸エチ
ル）によって精製し、標題の化合物を黄色固体として得た：ＬＲＭＳ＝１４３．１（Ｍ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３９（ｄ
ｄ、Ｊ＝１．１及び８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝０．９及び８．
３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝０．９及び２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２
１（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）。

【０１３４】工程Ｂ：６−アミノメチルインダゾール二塩酸塩標題の化合物を実施例２、工程Ｃの手順を用いて固体として調製した。：^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ４．２６（ｓ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８
．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１
Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）。

【０１３５】工程Ｄ：３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（３−アミノ−６ −メチル−カルボキサミドメチルインダゾリル）−ピラジノンビス−ＴＦＡ塩標題の化合物を、標準手順を用いて、３−（２−フェネチルアミノ）−６−メ
チル−１−カルボキシメチルピラジノン及び３−アミノ−６−アミノメチルイン
ダゾール二塩酸塩から調製した。

【０１３６】ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_６Ｏ_２（Ｍ＋１）算出値４１７．２０３３
。実測値：４１７．２０３８。

【０１３７】実施例７５−アミノメチルインダゾールのアミドを以下のように調製した：工程Ａ：５−シアノ−２−フルオロベンズアルデヒドＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１．９３
ｇ、９．５１ミリモル）の溶液にシアン化銅（Ｉ）（０．９８ｇ、１０．９３ミ
リモル）を添加した。この混合物を１９０℃に加熱し、５時間攪拌した。その暗
褐色反応混合物を、塩化第二鉄（３．０ｇ）、濃ＨＣｌ（０．９３ｍＬ）及び水
（６ｍＬ）を含む溶液に注ぎ入れ、６５℃に２０分間温めた。この混合物をトル
エン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に分配した。有機物を希ＨＣｌ（２５ｍＬ
）、水（２０ｍＬ）、１０％水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濃縮して固体生成物を得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １０．３４（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ
）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）。

【０１３８】工程Ｂ：５−シアノインダゾール５−シアノ−２−フルオロベンズアルデヒド（５１２ｍｇ、３．４３ミリモル
）を室温でヒドラジン水和物（２５ｍＬ）に溶解し、その溶液を一晩静置した。
この反応混合物に塩化メチレン（３０ｍＬ）を添加した。この混合物を、シリカ
パッドを通して塩化メチレンで溶出して濾過することにより精製し、真空中で濃
縮して白色固体を得た：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、
７．６９（ｍ、２Ｈ）。

【０１３９】工程Ｃ：５−アミノメチルインダゾール０℃に冷却したＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ_４（０．７６ｇ、２０．１
ミリモル）の溶液にＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−シアノインダゾール（０．６４
ｇ、４．４７ミリモル）の溶液を滴下により添加した。０．５時間後、この反応
混合物を温めて２時間還流させ、次いで０℃に冷却して、水（０．７６ｍＬ）、
１．０Ｎ水酸化ナトリウム（０．７６ｍＬ）、及び水（２．２８ｍＬ）を慎重に
添加することによって反応を停止させた。この混合物をセライトパッドを通して
濾過し、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、３００ｍＬ）で洗浄した。真空中で溶媒を
除去することで固体を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５×
１５０ｍｍカラム；ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＮＨ_３を飽和させたＣＨ_２Ｃｌ_２１０：６０：３０で溶出）によって精製した。これにより標題の化合物が明黄
色固体として得られた：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １０．０（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）
、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９０−７．６０（ｍ、２Ｈ）、４．９２（ｓ、２
Ｈ）。

【０１４０】工程Ｄ：３−（２−フェニルエチルアミノ）−６−メチル−１−（５−メチレンカルボキサミドメチルインダゾリル）−ピラジノン

【０１４１】

【化３５】標題の化合物を、５−アミノメチルインダゾールから、標準手順を用いて調製
した：ＨＲＭＳ（ＦＡＢ−ＰＯＳＭ＋１）：算出値４１７．２０３３実測値４１７
．２０４３分析：Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_２０．１ＴＦＡについて算出Ｃ６５．１２Ｈ５．６８Ｎ１９．６４実測：Ｃ６５．４９Ｈ５．６２Ｎ１９．２８実施例８５−アミノメチル−１−メチルインダゾールのアミドを以下のように調製した
：工程Ａ：５−シアノ−１−メチルインダゾールエーテル（５ｍＬ）中の５−シアノ−２−フルオロベンズアルデヒド（０．５
０ｇ、３．３５ミリモル）の溶液にメチルヒドラジン（０．１７８μＬ、３．３
５ミリモル）を室温で滴下により添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、
真空中で濃縮してヒドラゾンを黄色固体として得た。この固体を２３０℃で１０
分間溶融し、ｒｔに冷却してＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、シリカパッドを通して濾過
する（溶離液ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ；１９：１）ことによって精製して、標題
の化合物を明黄色固体として得た：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８．３８（ｓ
、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７
．７１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）。

【０１４２】工程Ｂ：５−アミノメチル−１−メチルインダゾール標題の化合物を、実施例７、工程Ｃに記載される方法に従い、５−シアノ−１
−メチルインダゾールを出発物質として用いて調製した：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）
、７．３６（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、３Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）；ＣＩ
−ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６２．１０（Ｍ＋１）。

【０１４３】工程Ｃ：３−（２−フェニルエチルアミノ）−６−メチル−１−（１−メチル −５−メチレンカルボキサミドメチルインダゾリル）−ピラジノン

【０１４４】

【化３６】標題の化合物を、５−アミノメチル−１−メチルインダゾールから、標準手順
を用いて調製した：ＨＲＭＳ（ＦＡＢ−ＰＯＳＭ＋１）：算出値４３１．２１９０実測値４３１
．２１７９分析：Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_２０．３０Ｈ_２Ｏについて算出Ｃ６６．１２Ｈ６．１５Ｎ１９．２８実測：Ｃ６６．０７Ｈ５．９１Ｎ１８．９５実施例９６−アミノメチル−１−メチルインダゾールのアミドを以下のように調製した
：工程Ａ：４−シアノ−２−フルオロベンズアルデヒド標題の化合物を、実施例７、工程Ａに記載される方法に従い、４−ブロモ−２
−フルオロベンズアルデヒドを出発物質として調製した：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １０．２３（ｓ、１Ｈ）、８．１０−７．８６（
ｍ、３Ｈ）。

【０１４５】工程Ｂ：６−シアノ−１−メチルインダゾール標題の化合物を、実施例８、工程Ａに記載される方法に従い、４−シアノ−２
−フルオロベンズアルデヒド及びメチルヒドラジンを出発物質として調製した： ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８
．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１
Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）。

【０１４６】工程Ｃ：Ｎ−メチル−６−アミノメチルインダゾール標題の化合物を、実施例７、工程Ｃに記載される方法に従い、６−シアノ−１
−メチルインダゾールを出発物質として調製した：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７
（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）
、４．０４（ｓ、２Ｈ）。

【０１４７】工程Ｄ：３−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−６−メチル−１−（１ −メチル−６−メチレンカルボキサミドメチルインダゾリル）−ピラジノン

【０１４８】

【化３７】標題の化合物を、６−アミノメチル−１−メチルインダゾールから、標準手順
を用いて調製した：ＨＲＭＳ（ＦＡＢ−ＰＯＳＭ＋１）：算出値４３２．２１６４実測値４３２
．２１４２分析：Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_７Ｏ_２０．５０ＨＯＡｃについて算出Ｃ６２．４５Ｈ５．９０Ｎ２１．２５実測：Ｃ６２．７４Ｈ５．６５Ｎ２０．９３実施例１０３−［２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチルアミノ］−６−メチ
ル−１−（１−メチル−６−メチレンカルボキサミドメチルインダゾリル）−ピ
ラジノンの調製

【０１４９】

【化３８】標題の化合物を、６−アミノメチル−１−メチルインダゾールから、標準手順
を用いて調製した：ＨＲＭＳ（ＦＡＢ−ＰＯＳＭ＋１）：算出値４７５．２０８８実測値４７５
．２１０２分析：Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_４０．１５ＣＨＣｌ_３Ｃ６２．６２Ｈ５．９９Ｎ１６．０８実測：Ｃ６２．８４Ｈ５．６１Ｎ１５．８８実施例１１３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（６−メチルカルボキサミド
メチルインダゾリル）−ピラジノンの調製

【０１５０】

【化３９】標題の化合物を、６−アミノメチル−インドールから、標準手順を用いて調製
した：ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_５Ｏ_２（Ｍ＋１）算出値４１６．２０８１。
実測値：４１６．２０９４。

【０１５１】実施例１２錠剤の調製下記活性化合物をそれぞれ２５．０、５０．０、及び１００．０ｍｇ含む錠剤
を以下に説明される通りに調製する（組成物Ａ−Ｉ）。ＡｃｔｉｖｅＩは３−
（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（３−アミノ−６−メチルカルボ
キサミドメチルインダゾリル）−ピラジノンであり；ＡｃｔｉｖｅＩＩは３−
（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（３−アミノ−６−メチルカルボ
キサミドメチル−７−アザ−インダゾリル）−ピラジノンビス−ＴＦＡ塩であり
；ＡｃｔｉｖｅＩＩＩは３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（
３−アミノ−６−メチルカルボキサミドメチル−１，２−ベンズイソキサゾリル
）−ピラジノンであり；及びＡｃｔｉｖｅＩＶは３−（２−フェネチルアミノ
）−６−メチル−１−（３−アミノ−６−メチルカルボキサミドメチルインダゾ
リル）−ピラジノンビス−ＴＦＡ塩である。

【０１５２】

【表３】

【０１５３】全ての活性化合物、セルロース、及びコーンスターチの一部を混合し、顆粒化
して１０％コーンスターチペーストとする。得られた顆粒化物をふるいにかけて
乾燥させ、コーンスターチの残り及びステアリン酸マグネシウムと配合する。そ
の後、得られた顆粒化物を圧縮し、錠剤当たりそれぞれ２５．０、５０．０、及
び１００．０ｍｇの活性成分を含む錠剤とする。

【０１５４】実施例１３錠剤の調製３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（３−アミノ−６−メチル
カルボキサミドメチルインダゾリル）−ピラジノンビス−ＴＦＡ塩錠剤の例示的
組成を以下に示す：

【０１５５】

【表４】

【０１５６】２、１０及び５０ｍｇ錠は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース及び二酸化チタンでフィルムコートし、それにより重量が
公称で２．４％増加した。

【０１５７】直接圧縮による錠剤の調製ＡｃｔｉｖｅＩＶ、マンニトール及び微結晶セルロースを指定されたサイズ（
一般には２５０ないし７５０μｍ）のメッシュ・スクリーンに通してふるいがけ
し、適切なブレンダー中で合わせた。続いて、この混合物を、得られる乾燥粉末
配合物中に薬物が均一に分布するまで配合した（典型的には、１５ないし３０分
）。ステアリン酸マグネシウムをふるいがけして配合機に添加し、その後、さら
に混合することで（典型的には２ないし１０分）前圧縮錠剤配合を達成した。次
に、この前圧縮錠剤配合物を、許容し得る崩壊時間を備える適切な物理的強度の
錠剤を得るのに十分な、典型的には０．５ないし２．５メートルトンの範囲の印
加力の下で圧縮した（仕様は圧縮錠のサイズ及び効力に伴って変化する）。これ
らの２、１０及び５０ｍｇ効力の場合、錠剤を除塵し、水溶性ポリマー及び色素
の分散水溶液でフィルムコートした。

【０１５８】乾燥顆粒化による錠剤の調製その代わりに、乾燥粉末配合物を適度の力の下で圧縮し、再度製粉して指定さ
れた粒径の顆粒を得る。次いで、これらの顆粒をステアリン酸マグネシウムと混
合し、上述の通りに錠剤化する。

【０１５９】実施例１４静脈内用処方一般的な静脈内用処方手順に従って静脈内用処方を調製した。

【０１６０】

【表５】３．９−４．１の範囲の溶液ｐＨを達成するのに１Ｎ水酸化ナトリウムを用い
る。

【０１６１】例示組成Ａ−Ｃは以下の通りである：

【０１６２】

【表６】様々な他の緩衝酸、例えば、Ｌ−乳酸、酢酸、クエン酸又は静脈内投与用に許
容し得るｐＨ範囲内で合理的な緩衝能力を有するあらゆる薬学的に許容し得る酸
／共役塩基をグルクロン酸の代わりに用いることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 413/12 Ｃ０７Ｄ 413/12 471/04 １０２ 471/04 １０２１０６１０６Ｃ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ライル，テリーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ドーシイ，ブルースアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者スタントン，マシユー・ジーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ネイラー−オルセン，アデル・エムアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C063 CC34 CC51 DD06 DD12 DD22 DD34 EE01 4C065 AA03 AA04 BB04 BB05 CC01 DD02 DD03 EE02 HH06 JJ01 KK01 LL01 PP05 PP14 4C086 AA01 AA03 BC48 CB05 GA02 GA07 GA08 MA04 NA14 ZA54

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記構造を有する化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩
：【化１】（ここで、ｂはＮＹ^１又はＯであり；ｃはＣＹ^２又はＮであり；ｄはＣＹ^３であ
り；ｅはＣＹ^４又はＮであり；ｆはＣＹ^５又はＮであり；ｇはＣＹ^６又はＮであ
り；Ｙ^４、Ｙ^５、及びＹ^６は、独立に、水素、Ｃ_１−４アルキル、又はハロゲン
であり；Ｙ^１及びＹ^２は、独立に、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロア
ルキル、ハロゲン、ＮＨ_２、ＯＨ又はＣ_１−４アルコキシであり、及びＹ^３は、
水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロゲン、ＮＨ_２、ＯＨ、
ＣＮ又はＣ_１−４アルコキシであり；Ａは、【化２】であり；Ｗは、水素、Ｒ^１、Ｒ^１ＯＣＯ、Ｒ^１ＣＯ、Ｒ^１ＳＯ_２、Ｒ^１（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯ、又は（Ｒ^１）_２ＣＨ（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯであり、ここで、ｎは０−４であり；Ｒ^１は、Ｒ^２、Ｒ^２（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｒ^８）_２（ここで、ｍは０−３であり、かつ各々のＲ^８は同じであっても異なっていてもよい）、（Ｒ^２）（ＯＲ^２）ＣＨ（ＣＨ_２）_ｐ（ここで、ｐは１−４である）、【化３】（ここで、ｍは０−３である）；Ｒ^２Ｃ（Ｒ^８）_２（ＣＨ_２）_ｍ（ここで、ｍは０−３であり、かつ各々のＲ^８は同じであっても異なっていてもよく、（Ｒ^８）_２はＣ_３−７シクロアルキルで
表される環をＣと共に形成していてもよい）、Ｒ^２ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^８）_２（ＣＨ_２）_ｑ（ここで、ｑは０−２であり、かつ各々
のＲ^８は同じであっても異なっていてもよく、（Ｒ^８）_２はＣ_３−７シクロアル
キルで表される環をＣと共に形成していてもよい）、（Ｒ^２）_２ＣＨ（ＣＨ_２）_ｒ（ここで、ｒは０−４であり、かつ各々のＲ^２は
同じであっても異なっていてもよく、（Ｒ^２）_２はＣ_３−７シクロアルキル、Ｃ _７−１２二環式アルキル、Ｃ_{１０−１６}三環式アルキル、又は飽和であっても不
飽和であってもよく、かつＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１ないし３個
のヘテロ原子を含む５ないし７員単環式もしくは二環式複素環で表される環をＣ
Ｈと共に形成してもよい）Ｒ^２Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ（ここで、ｐは１−４である）、Ｒ^２ＣＦ_２Ｃ（Ｒ^８）_２、（Ｒ^２ＣＨ_２）（Ｒ^２ＣＨ_２）ＣＨ、もしくはＲ^２ＳＯ_２、Ｒ^２ＣＨ_２ＳＯ_２、Ｒ^２（ＣＯＯＲ^６）（ＣＨ_２）_ｒ（ここで、ｒは１−４である）；Ｒ^２及びＲ^５は、独立に、水素、非置換であるか、又は１つ以上のＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯ_２Ｒ^７（ここで
、Ｒ^７はＣ_１−４アルキルである）、又はＳＯ_２ＮＨ_２で置換されているフェニ
ル、ナフチル、ビフェニル、飽和であっても不飽和であってもよい５ないし７員単環式、又は９ないし１０
員二環式複素環式環もしくは非複素環式環（ここで、該複素環式環はＮ、Ｏ及び
Ｓからなる群より選択される１ないし４個のヘテロ原子を含み、及び該複素環式
もしくは非複素環式環は非置換であるか、又はハロゲンもしくはヒドロキシで置
換されている）非置換であるか、又は１つ以上のヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、アリール、Ｃ_３−７シクロアルキル、ＣＦ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、 −Ｃ_１−３アルキルアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル、で置換されているＣ_１−７アルキル、ＣＦ_３、非置換であるか、又はアリールで置換されているＣ_３−７シクロアルキル、Ｃ_７−１２二環式アルキル、又はＣ_{１０−１６}三環式アルキル、であり；Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^６は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、トリフルオロメチルＣＮ、ＳＣＨ_３、ＳＯＣＨ_３、又はＳＯ_２ＣＨ_３、からなる群より選択され；Ｘは、水素、又はハロゲンであり；Ｚは、ＣＨ_２、Ｓ、又はＳＯ_２であり；Ｒ^８は、水素、非置換であるか、又は１つ以上のＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２で置換されているフェニル、ハロゲン、ナフチル、ビフェニル、飽和であっても不飽和であってもよく、かつＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択
される１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員単環式もしくは９ないし１
０員二環式複素環式環、非置換であるか、又は１つ以上のヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル、で置換されているＣ_１−４アルキル、ＣＦ_３Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_７−１２二環式アルキル、又はＣ_{１０−１６}三環式アルキルである）。
【請求項２】Ａが、【化４】（ここで、Ｒ^３はＣＨ_３又はＣｌである。）であるものを含む、請求項１の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、Ｙ^５、及びＹ^６が、独立に、水素
、Ｃ_１−４アルキル、又はＮＨ_２であり；ＷがＲ^１であり；Ｒ^１がＲ^２（ＣＨ_２）_２−であり；並びにＲ^２が、飽和であっても不飽和であってもよい５ないし７
員単環式又は９ないし１０員二環式複素環式環もしくは非複素環式環であって、
該複素環式環がＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１ないし４個のヘテロ原
子を含み、かつ該複素環式が非置換であるものを含む、請求項２の化合物又はそ
れらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、Ｙ^５、及びＹ^６が、独立に、水素
、メチル又はＮＨ_２であり；並びにＷが、【化５】である、請求項３の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】ｂがＮＨ、Ｎ（ＣＨ_３）又はＯであり、ｃがＣＨ又はＮであ
り、ｄがＣＨ、Ｃ（ＮＨ_２）であり、ｅがＣＨであり、ｆがＮ又はＣＨであり、
かつｇがＣＨ又はＮである請求項４の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩
。
【請求項６】【化６】からなる群より選択される請求項５の化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る
塩。
【請求項７】治療上有効な量の請求項１の化合物を含む医薬組成物。
【請求項８】血液中での血栓の形成を阻害するための方法であって、該血
液に請求項７の組成物を添加することを包含する方法。
【請求項９】哺乳動物においてトロンビンの阻害、血栓の形成の阻害、血
栓の形成の治療、又は血栓の形成を予防するための医薬の製造における、請求項
１の化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩の使用。