NO320392B1 - Fremgangsmate for fremstilling av parenteralt administrerbare mikrokapsler med vedvarende frigivelse, og mikropartikler ifolge denne fremgangsmaten - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av parenteralt administrerbare mikrokapsler med vedvarende frigivelse, og mikropartikler ifolge denne fremgangsmaten Download PDFInfo
- Publication number
- NO320392B1 NO320392B1 NO19981558A NO981558A NO320392B1 NO 320392 B1 NO320392 B1 NO 320392B1 NO 19981558 A NO19981558 A NO 19981558A NO 981558 A NO981558 A NO 981558A NO 320392 B1 NO320392 B1 NO 320392B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- active substance
- coating
- polymer
- core particles
- particles
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 105
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims description 40
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims description 15
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 14
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 11
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 66
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 64
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 48
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 45
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 35
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 35
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 35
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 32
- 239000007771 core particle Substances 0.000 claims description 32
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 30
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 25
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 23
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 22
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims description 12
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 7
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011257 shell material Substances 0.000 claims 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 22
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 11
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 description 2
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 description 2
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical compound [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 2
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229920003232 aliphatic polyester Polymers 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000008307 w/o/w-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse ligger innenfor feltet partikler med vedvarende frigivelse for parenteral administrering av biologisk aktive stoffer, spesielt legemidler. Nærmere bestemt vedrører den en ny fremstillingsfremgangsmåte for slike partikler inneholdende et biologisk aktivt stoff, såvel som nye partikler med vedvarende frigivelse som derved kan oppnås.
Mange legemidler må administreres ved injeksjon siden de enten nedbrytes eller absorberes ineffektivt når de f.eks. tilføres oralt eller nasalt eller på rektal måte. Et legemiddelpreparat for parenteral anvendelse må oppfylle et antall krav for å bli godtatt av de godkjennende myndigheter for anvendelse i mennesker. Følgelig må det være biokompatibelt og bionedbrytbart og alle stoffer som anvendes og deres nedbrytnings-produkter bør være ikke-toksiske. I tillegg til dette må partikkelformige legemidler for injeksjon være små nok til å passere gjennom injeksjonsnålen, hvilket fortrinnsvis betyr at de bør være mindre enn 200 nm. Legemidlet bør ikke nedbrytes i stort omfang i preparatet under fremstilling eller lagring av dette eller etter administrering, og bør frigis i en biologisk aktiv form med reproduserbar kinetikk.
En klasse av polymerer som oppfyller disse kravene med hensyn til biokompatibilitet og bionedbrytbarhet til ufarlige sluttprodukter er de lineære polyesterne basert på melkesyre, glykolsyre og blandinger derav. I teksten nedenfor vil de nevnte polymerene også bli betegnet som PLGA. PLGA nedbrytes ved esterhydrolyse til melkesyre og glykolsyre og er vist å ha utmerket biokompatibilitet. Den ufarlige naturen av PLGA demonstreres videre av godkjennelsen av flere preparater for vedvarende parenteral frigivelse, basert på disse polymerene av regulerende myndigheter, som US Food and Drug Administration.
Patenteralt administrerbare produkter med vedvarende frigivelse som i dag markeds-føres basert på PLGA innbefatter "Decapeptyl" (Ibsen Biotech), "Prostap SR" (Lederle), "Decapeptyl Depot" (Ferring) og "Zoladex" (Zeneca). Legemidlene av disse preparatene er alle peptider. Med andre ord består de av aminosyrer kondensert til en polymer med en relativt lav grad av polymerisasjon og de har ikke noen veldefinert tredimensjonal struktur. Dette tillater i sin tur anvendelsen av relativt harde betingelser under fremstilling av nevnte produkter. For eksempel kan ekstrudering og etterfølgende størrelses-reduksjon anvendes, hvilke teknikker ikke skulle være tillatelig i forbindelse med proteiner siden de generelt ikke tåler slike harde betingelser.
Følgelig er det også et behov for formuleringer for vedvarende frigivelse for proteiner. Proteiner ligner peptider ved at de også består av aminosyrer, men molekylene er større og de fleste proteinene er avhengig av en veldefinert tredimensjonal struktur med hensyn til mange egenskaper, innbefattende biologiske aktiviteter og immunogenisitet. Deres tredimensjonale strukturer kan relativt lett ødelegges, f.eks. ved høye temperaturer, overflateindusert denaturering og, i mange tilfeller, eksponering mot organiske oppløsningsmidler. Følgelig er en meget alvorlig ulempe i forbindelse med anvendelsen av PLGA, som i og for seg er et utmerket materiale for proteiner for vedvarende frigivelse, kravet om anvendelse av organiske oppløsningsmidler for å oppløse nevnte PLGA, med den derav følgende faren for å kompromittere stabiliteten av proteinet.
På tross av store bestrebelser rettet mot en modifikasjon av PLGA-teknologien for å unngå dette iboende problemet med proteininstabilitet under fremstillingsprosessen, har fremgangen på dette feltet vært meget langsom og inntil i dag er ingen proteinprodukter kommet på markedet basert på PLGA-teknologi. Hovedgrunnen til dette er sannsynligvis at de tredimensjonale strukturene av de fleste proteiner er for følsomme til å tåle fremstillingsrfemgangsmåtene anvendt og/eller lagres i en PLGA-matriks.
Den mest vanlig anvendte teknikken i dag for å inneslutte vannoppløselige stoffer, så som proteiner og peptider, er anvendelsen av flere emulsjonssystemer. Legemiddel-stoffet oppløses i en vann- eller bufferoppløsning og blandes deretter med et organisk oppløsningsmiddel, ublandbart med vann, inneholdende den oppløste polymeren. En emulsjon skapes som har vannfasen som den indre fasen. Forskjellige typer emulgeringsmidler og kraftig blanding anvendes ofte for å skape denne første emulsjonen. Den nevnte emulsjonen overføres deretter, under omrøring, til en annen væske, typisk vann, inneholdende en annen polymer, f.eks. polyvinylalkohol, hvilket gir en trippel w/o/w-emulsjon. Mikrosfærer herdes deretter ved en valgt fremgangsmåte. Den mest vanlige anvendte fremgangsmåten er å benytte et organisk oppløsningsmiddel som har lavt kokepunkt, typisk diklormetan, og å avdampe oppløsningsmidlet. Dersom det organiske oppløsningsmidlet ikke er fullt blandbart med vann, kan en kontinuerlig ekstraksjonsfremgangsmåte anvendes ved å tilsette mer vann til trippelemulsjonen. Et antall variasjoner av denne generelle fremgangsmåten er også beskrevet i litteraturen. I noen tilfeller blandes den primære emulsjonen med en ikke-vandig fase, f.eks. silikon-olje. Faste legemiddelmaterialer fremfor de oppløste legemidlene, kan også anvendes. Frigivelsesprofilene for proteiner for mikrosfærer fremstilt ved den nevnte fremgangsmåten viser ofte en rask innledende frigivelse etterfulgt av en langsommere fase. Den langsommere fasen kan etterfølges av en tredje fase med hurtigere frigivelse.
PLGA mikrosfærer inneholdende proteiner beskrives i WO-A1-9013780, hvis hoved-trekk er anvendelsen av meget lave temperaturer under fremstillingen av mikrosfærene for å bevare den høye biologiske aktiviteten av proteinene. Aktiviteten av innkapslet superoksyd dismutase ble målt, men bare på delen frigjort fra partiklene. Denne fremgangsmåten har vært anvendt for å fremstille PLGA mikrosfærer inneholdende humant veksthormon i WO-A1-9412158 ved å dispergere humant veksthormon i metylenklorid inneholdende PLGA, spraying av den oppnådde dispersjonen inn i en beholder med frossen etanol med et lag av flytende nitrogen over dette, for å fryse dråpene og tillate dem å sedimentere i nitrogenet på etanolen. Etanolen tines deretter og mikrosfærene starter å synke i etanolen hvor metylenkloridet ekstraheres inn i etanolen og mikrosfærene herder. Denne fremgangsmåten kan være i stand til å bevare stabiliteten av proteiner bedre enn de fleste andre prosesser for innfanging av proteiner i PLGA-mikrosfærer. Imidlertid gjenstår det fremdeles å uomtvistelig demonstrere dette for andre proteiner.
I de tidligere nevnte fremgangsmåtene basert på innkapsling med PLGA utsettes de aktive stoffene imidlertid for et organisk oppløsningsmiddel og dette er generelt nedbrytende for stabiliteten av et protein. I tillegg til dette er emulsjonsprosessene omtalt ovenfor kompliserte og sannsynligvis problematiske å oppskalere til industriell måle-stokk. Videre er mange av de organiske oppløsningsmidlene anvendt i flere av disse prosessene beheftet med miljømessige problemer og deres høye affiniteter for PLGA-polymeren gjør fjernelse vanskelig.
En parenteral formulering som kan administreres med vedvarende frigivelse bør være i stand til å kontrollere frigivelsen av det innesluttede legemidlet på en nøyaktig måte. I mange av systemene basert på PLGA er frigivelsen av den aktive bestanddelen i stor grad avhengig av mengden av legemiddelstoff inkorporert i mikropartikkelen, på grunn av dannelsen av kanaler i mikropartiklene ved høyere legemiddelbelegninger. Dette bidrar også til et høyt innledende utbrudd ved høy legemiddelbelegning.
En velkjent måte for å kontrollere frigivelsen av små molekyler fra en fast kjerne er å påføre et belegg som gi en hastighetskontrollerende film på overflaten av kjernen. Dette er en generell fremgangsmåte for å kontrollere frigivelsesraten for legemidler som skal administreres ved den orale fremgangsmåten. En fremgangsmåte for påføring av tilsvarende belegg er ved anvendelsen av luftsuspensjonsteknologi. I forbindelse med belegging av partikler for anvendelse ved parenteral administrering, hvilke partikler generelt er av en størrelse under 200 um, ofte mindre, møtes imidlertid alvorlige problemer. Slike problemer kan være en forøket tendens for partikler til å agglomerere og problemer med statisk elektrisitet som forstyrrer fremstillingsprosessen.
Noen forskjellige fremgangsmåter for belegging av partikler av så små størrelser er
dispersjon av legemidlet i en oppløsning av beleggingsmateriale og etterfølgende spray-tørking og et antall konserveringsfremgangsmåter hvor en oppløst polymer anvendes for å innkapsle kjerne materialet på forskjellige måter. Imidlertid ville alle disse fremgangsmåtene eksponere et protein mot det organiske oppløsningsmidlet anvendt for å oppløse PLGA. En fremgangsmåte hvor et fluidisert sjikt anvendes i belegging av mikropartikler er beskrevet i US 4 568 559. Her fremstilles en fast, tørr komposittblanding fra en uniform dispersjon av en aktiv bestanddel av en filmdannende polymer, blandingen nedmales deretter og de resulterende partiklene siktes for å oppnå en størrelsesfordeling på 1-150 um Kjernepartiklene belegges deretter i et fluidisert sjikt, en forutsetning er imidlertid at det samme, eller i det vesentlige det samme, filmdannende polymer-materialet anvendes både for fremstillingen av komposittkjernen og beleggingen for å tilveiebringe binding av veggbeleggjngen av den filmdannende polymeren på kjerne-materialet. Følgelig eliminerer denne fremgangsmåten ikke problemet med eksponering av proteinet mot organiske oppløsningsmidler dersom den filmdannende polymeren er PLGA eller en hvilken som helst annen polymer som ikke er vannoppløselig.
Følgelig vil en fremgangsmåte for fremstilling av partenteralt administrerbare formuleringer med vedvarende frigivelse for følsomme stoffer, f.eks. proteiner, med følgende egenskaper være meget ønskelig: at den kan kontrollere frigivelsesraten av de innesluttede stoffene innenfor vide grenser, typisk fra én eller fa dager til minst ca. én måned;
at den muliggjør fremstillingen å utføres med standard farmasøytisk utstyr og som kan anvendes fra småskalafremstilling til fullskalaproduksjon;
at den gjør det mulig å eliminere, eller minimere, eksponeringen av det aktive stoffet mot organiske oppløsningsmidler og
at den er fullstendig bionedbrytbar, og har en overflate av et biokompatibelt materiale.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det funnet mulig å fremstille en parenteral formulering med vedvarende frigivelse med egenskapene omtalt ovenfor. Den nye fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse gjør det følgelig mulig å trekke fordel av den utmerkede biokompatibiliteten og de frigivelseskontrollerende egenskapene av PLGA, samtidig som man unngår eller minimaliserer eksponeringen av f.eks. et protein som skal formuleres mot organiske oppløsningsmidler. Imidlertid er oppfinnelsen ikke begrenset til anvendelsen av PLGA alene som et beleggingsmateriale, eller anvendelsen av utelukkende et protein som den aktive bestanddelen. Derimot er oppfinnelsen anvendelig for anvendelsen av en hvilken som helst polymer som er filmdannende, bionedbrytbar og frigivelseskontrollerende, spesielt en polymer, for hvilken organiske oppløsningsmidler hittil er anvendt. En annen forutsetning for en polymer er naturligvis at den er farmasøytisk aksepterbar, hvilken forutsetning også gjelder alle andre materialer eller bestanddeler anvendt i formuleringen. Videre er oppfinnelsen nyttig for alle aktive stoffer som kan anvendes ved parenteral administrering. Hovedsakelig gir imidlertid oppfinnelsen en løsning på det tidligere beskrevne problemet med aktive stoffer som er følsomme overfor, eller instabile i, organiske oppløsningsmidler.
Kort uttrykt er oppfinnelsen basert på idéen med inneslutning av den aktive bestanddelen i mikropartikler uten anvendelse noe organisk oppløsningsmiddel, opparbeidelse av mikropartiklene til tørr tilstand og etterfølgende belegging av mikropartiklene med en bionedbrytbar polymer ved anvendelse av en luftsuspensjonsteknikk for meget raskt å fjerne eventuelt organisk oppløsningsmiddel anvendt for polymerbeleggingen for å unngå noen vesentlig eksponering av det aktive stoffer mot organisk oppløsningsmiddel.
Nærmere bestemt, ifølge et første trekk ved oppfinnelsen, tilveiebringes en fremgangsmåte for å fremstille parenteral, f.eks. injeksjonsmessig administrerbare, mikropartikler med vedvarende frigivelse inneholdende et biologisk aktivt stoff, spesielt et stoff som er instabilt i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel, hvor fremgangsmåten innbefatter fremstilling av kjernepartikler fra et bionedbrytbart materiale i et vandig medium som er i det vesentlige fritt for organisk oppløsningsmiddel, hvor det biologisk aktive stoffet innesluttes deri under eller etter fremstillingen, tørking av kjernepartiklene inneholdende det aktive stoffet, eventuelt etter et vasketrinn for å fjerne eventuelt overskudd av aktivt stoff, og belegging av kjernepartiklene med en filmdannende, bionedbrytbar, frigivelseskontrollerende polymer ved luftsuspensjonsteknikk, slik at det skapes et skall av nevnte polymer på kjernepartiklene uten noen nedbrytende eksponering av det aktive stoffet mot organisk oppløsningsmiddel.
Siden fremgangsmåten hovedsakelig er ment for fremstillingen av mikropartikler tilpasset for administrering ved injeksjon, har mikropartiklene fortrinnsvis en gjennomsnittlig diameter i området på 10-200 um, mer foretrukket 20-100 um, og mest foretrukket mindre enn 60 um, f.eks. 10-60 um eller 40-60 um.
Et foretrukket kjernepartikkelmateriale er en stivelse eller en kjemisk eller fysikalsk modifisert stivelse. Slike materialer er tidligere kjent per se innenfor dette tekniske feltet, og derfor kan det vises til tidligere kjent teknikk vedrørende detaljer om slike stivelser. Det kan imidlertid tilføyes at mikropartikler fremstilt fra stivelse kan utformes slik at de oppløses av a-amylase, et enzym som er til stede i serum og ekstracellulært fluid, og ettersom det endelige nedbrytningsproduktet er glukose, kan stivelsesmikropartikler oppfylle kravet med hensyn til bionedbrytbarhet.
De foretrukne polymerene for skallet er alifatiske polyestere (f.eks. homopolymerer) eller kopolymerer fra a-hydroksysyrer eller cykliske dimerer av a-hydroksysyrer.
Nevnte a-hydroksysyre velges fortrinnsvis fra gruppen bestående av melkesyre og glykolsyre. Med andre ord kan en foretrukket homopolymer f.eks. være polymelkesyre eller polyglykolsyre, mens en foretrukket kopolymer kan være en melkesyre/glykolsyre-kopolymer.
De cykliske dimerene velges fortrinnsvis fra gruppen bestående glykolider og laktider.
Som angitt ovenfor kan imidlertid andre bionedbrytbare polymerer også anvendes for utsatt at polymeren er i stand til å danne en film med de ønskede egenskapene med hensyn til mekanisk stabilitet og frigivelseskontrollerende egenskaper, så som permea-bilitet for den aktive bestanddelen eller dannelsen av porer. Disse egenskapene kan oppfylles av polymeren selv eller ved innbefatning av andre stoffer i belegget. Beleggingsmaterialet som anvendes kan naturligvis også være en blanding av to eller flere av de omtalte polymerene. Videre kan de nevnte polymerene også anvendes i form av salter.
Det biologisk aktive stoffet kan innesluttes i mikropartiklene uten noen anvendelse av organisk oppløsningsmiddel på flere måter. En spesielt foretrukket fremgangsmåte er anvendelsen av en såkalt vandig to-fasesystem teknikk, som er tidligere kjent per se. Nevnte fremgangsmåte er f.eks. beskrevet i US-patent nr. 4 822 535, hvilket betyr at detaljer vedrørende teknikken kan finnes der. En annen fremgangsmåte innbefatter fremstillingen av kjememikropartikler som er i stand til å absorbere vann i en separat prosess, fjernelse av eventuelt anvendt organisk oppløsningsmiddel og belegging av de oppnådde mikropartiklene med det aktive stoffet ved eksponering av de tørre mikropartiklene mot en oppløsning av nevnte aktive stoff for å få oppløsningen absorbert av mikropartiklene, som deretter tørkes.
Tørkingen av kjernepartiklene kan oppnås ved en hvilken som helst egent fremgangsmåte, f.eks. ved spraytørking, frysetørking eller vakuumtørking. For å fjerne overskudd av aktivt stoff, kan mikropartiklene eller kjernene også vaskes før tørketrinnet.
Kjernepartiklene inneholdende det aktive stoffet belegges deretter ved hjelp av en luft-suspensjonsteknikk som muliggjør dannelsen av et skall av polymeren på kjernepartiklene uten noen vesentlige eller nedbrytende eksponering av det aktive stoffet mot organisk oppløsningsmiddel. Denne luftsuspensjonsteknikken kan være en hvilken som helst fremgangsmåte som klassifiseres som en luftsuspensjonsfremgangsmåte og er i stand til å påføre et tilfredsstillende belegg. Foretrukne eksempler på slike fremgangsmåter er fremgangsmåter hvori et fluidisert sjikt eller et såkalt strålesjikt (spouted bed) anvendes eller den såkalte Wurster-prosessen, hvilke fremgangsmåter alle er tidligere kjent per se og derfor ikke beskrives i detalj her. Følgelig betyr betegnelsen "luft-suspensjonsrfemgangsmåte" slik den her benyttes, en hvilken som helst fremgangsmåte hvor faste partikler suspenderes i en strøm av gass som beveger seg i oppadgående retning. Nevnte gass kan være en hvilken som helst gass som er i stand til å avdampe oppløsningsmidlet anvendt og behøver nødvendigvis ikke å være luft på tross av betegnelsen "luft"suspensjon.
Imidlertid er det i forbindelse med luftsuspensjonsteknikken funnet at problemene med følsomme aktive stoffer og deres eksponering mot organiske oppløsningsmidler elimineres, eller reduseres vesentlig, når det fortrinnsvis anvendes en høy strømningshastighet av luften, eller gassen, tilstrekkelig til å oppnå det ønskede resultatet.
Ifølge en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen påføres polymeren på kjernepartiklene fra en oppløsning, en pseudolateks eller en emulsjon derav. I denne forbindelse bør det bemerkes at et organisk oppløsningsmiddel kan anvendes som oppløsningsmidlet for polymeren, idet det uventet er funnet at ved den nye fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen påvirkes det aktive stoffet ikke i vesentlig grad ved nærværet av et slikt oppløsningsmiddel.
Imidlertid er en annen, fortrukket utførelsesform av oppfinnelsen representert ved det tilfelle hvor den nevnte beleggingsoppløsningen inneholder vann, nevnte pseudolateks er en pseudolateks av polymeren i vann og nevnte emulsjon er en emulsjon hvor en av fasene er en vannfase. I tilfelle med en blanding av forskjellige polymerer kan de være til stede i forskjellige faser av en emulsjon. Det er følgelig funnet at nærværet av vann kan eliminere, eller vesentlig redusere, oppbygningen av statisk elektrisitet under beleggingsfremgangsmåten, og en spesiell foretrukket utførelsesform i dette henseende er anvendelsen av en emulsjon, hvor en av fasene er en væske av polymeren i et opp-løsningsmiddel for nevnte polymer, og den andre fasen er vann. Sistnevnte emulsjon er videre nyttig i et mer generelt trekk, som vil bli beskrevet mer spesifikt nedenfor og som også representerer et annet trekk ved oppfinnelsen.
En annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er representert ved tilfelle hvori ett eller flere stabiliserende midler inkorporeres i partiklene under fremstillingen derav. Naturen av et slik stabiliserende middel er naturligvis avhengig av det spesifikke, aktive stoffet som skal stabiliseres og nevnte middel velges i henhold til kjente prinsipper.
Additiver kan også inkorporeres i det frigivelseskontrollerende polymerskallet under påleggingen derav. Foretrukne eksempler på slike additiver er midler som modifiserer filmegenskaper og frigivelseskontrollerende midler. Eksempler med hensyn til den første kategorien er myknere, f.eks. trietylcitrat, triacetin, polyetylenglykol, polyetylen-oksyd, osv., men frigivelseskontrollerende midler f.eks. kan være uorganiske baser (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, osv.), organiske baser (f.eks. etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, lidokain, tetrakain, osv.), uorganiske syrer (f.eks. ammoniumsulfat, ammoniumklorid, osv.), organiske syrer (f.eks. sitronsyre, melkesyre, glykolsyre, askorbinsyre, osv.) og faste, oppløselige stoffer som ved frigivelse skaper porer i belegget (f.eks. krystaller av natriumklorid, glukose, mannitol, sukkrose, osv.).
Additiver som skal innbefattes i tilfelle hvor en emulsjon eller en pseudolateks dannes, er f.eks. emulgeringsmidler.
Den påkrevde mengden av beleggingsmateriale avhenger f.eks. av størrelsen av mikro-kapslene, sammensetningen av belegget og de ønskede frigivelsesegenskapene. Typiske mengder er imidlertid 1-200 vekt-%, fortrinnsvis 5-100 vekt-%, basert på vekten av kjernen.
Etter påføringen av belegget som kontrollerer frigivelsen av det innesluttede, aktive stoffet, kan også ytterligere materialer påføres, f.eks. sprayes, på mikropartiklene for ytterligere å modifisere egenskapene derav eller for å lette håndteringen derav. Eksempler på slike materialer er mannitol, sukkrose og natriumklorid.
Som allerede angitt ovenfor er oppfinnelsen spesielt interessant i forbindelse med proteiner, peptider og polypeptider eller andre legemidler eller biologisk aktive stoffer, som er følsomme overfor, eller instabile i, nærvær av organiske oppløsningsmidler. Imidlertid er oppfinnelsen generelt ikke begrenset til nærværet av slike stoffer, idet den inventive idéen er anvendelig på et hvilket som helst biologisk aktivt stoff som kan anvendes for parenteral administrering. I tillegg til sensitivitets- eller instabilitets-problemer kan oppfinnelsen også være av spesiell interesse i tilfeller hvor det ellers ville være vanskelig å fjerne oppløsningsmidler, eller hvor toksikologiske eller andre miljø-messige problemer kan opptre.
Ifølge et andre trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes det også parenteralt administrerbare mikropartikler med vedvarende frigivelse per se, som innbefatter a) kjemepartikler av et bionedbrytbart materiale med det aktive stoffet innesluttet deri, hvilke kjemepartikler er fremstilt i et vandig medium som er i det vesentlige fritt for organisk oppløsningsmiddel, og b) et skall av en filmdannende, bionedbrytbar, frigivelseskontrollerende polymer på nevnte kjemepartikler, hvilket skall er påført på kjernepartiklene ved luftsuspensjonsteknikk.
Med hensyn til foretrukne utførelsesformer og eksempler på materialer og teknikker som anvendes i forbindelse med dette, vises det il alle utførelsesformer og eksempler angitt ovenfor, som ikke vil bli gjentatt her.
Ifølge et tredje trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes det også en fremgangsmåte for belegging av små partikler generelt, fortrinnsvis mikropartikler som definert ovenfor, ved luft-suspensjonsteknikk, hvilken fremgangsmåte innbefatter påføring på nevnte partikler, ved luft-suspensjonsteknikk, av en beleggingsemulsjon av et beleggingsmateriale, hvor en av fasene er en væske av beleggingsmaterialet i et oppløsningsmiddel og den andre fasen er vann.
Det er følgelig ved en slik fremgangsmåte funnet mulig å eliminere eller redusere problemer forbundet med statisk elektrisitet i luft-suspensjonsbelegging av små partikler.
Bakgrunnen for dette trekket ved oppfinnelsen er som følger. Teknologien for luft-suspensjonsbelegging av tabletter, korn og små partikler er velkjent. Når beleggingen utføres med beleggingsmaterialet i et organisk oppløsningsmiddel kan statisk elektrisitet være et problem. Dette problemet er mer uttalt ved belegging av små partikler. Følgelig har små partikler en tendens til å klebe til veggene av beleggingskammeret og også til hverandre, hvilket gjør problemet med uventet agglomerering mer alvorlig. Partikler som kleber til veggen av beleggingsapparaturen kan forårsake ujevn belegging i porsjonen, lavere utbytte og en mindre kontrollerbar prosess.
For visse beleggingspolymerer eliminerer eller reduserer anvendelsen av en vandig dispersjon av lateks eller pseudolateks problemene forbundet med statisk elektrisitet. Det har ikke vært mulig å anvende en lateksdispersjon for alle beleggingspolymerer med den samme kvaliteten av filmen, som kan oppnås ved system basert på organisk oppløsningsmiddel. Dette trekket ved oppfinnelsen gjør det mulig å omgå dette problemet. I denne forbindelse bør det tillegges at partikler i forbindelse med oppfinnelsen ikke er spesifikt begrenset med hensyn til størrelse eller sammensetning. Følgelig kan det være et legemiddelstoff eller partikler inneholdende legemiddelstoffer, gjødningsmidler, osv.
Beleggingsmaterialet er et hvilket som helst beleggingsmateriale, f.eks. en filmdannende polymer, som kan anvendes i luft-suspensjonsbelegging og som er oppløselig i et oppløsningsmiddel som ikke er fullt ut blandbart med vann. Eksempler på beleggings-materialer er polymerene som er spesifikt referert til ovenfor. Eksempler på egnede oppløsningsmidler er høyere alkoholer, estere, etere, ketoner, klorerte hydrokarboner, alifatiske hydrokarboner og aromatiske hydrokarboner.
Beleggingsemulsjonen fremstilles ved å blande en vandig fase med en organisk fase. Beleggingsmaterialet oppløses i den organiske fasen. Emulgeringstrinnet kan utføres ved en hvilken som helst av de konvensjonelle dispergeringsfremgangsmåtene, så som intermitterende omrøring, blanding med en bladrører, turbinrører eller magnetisk rører, kolloidmølleprosess, homogeniseringsprosess eller lydbehandlingsprosess. Den organiske fasen kan enten være den indre eller den ytre fasen.
Et emulgeringsmiddel kan tilsettes for å stabilisere emulsjonen, foretrukne eksempler på dette er anioniske overflateaktive midler eller ikke-ioniske overflateaktive midler. Disse emulgeringsmidlene kan anvendes alene eller i kombinasjon.
Beleggingsutstyret anvendt i henhold til dette trekket ved oppfinnelsen, såvel som i forbindelse med det første trekket ved oppfinnelsen, kan være en hvilken som helst type av luft-suspensjonsutstyr som er i stand til å belegge partikler, spesielt små partikler.
Foreliggende oppfinnelse omfatter en fremgangsmåte for fremstilling av parenteralt administrerbare, fortrinnsvis injeksjonsmessig administrerbare, mikrokapsler med vedvarende frigivelse inneholdende et biologisk aktivt stoff, kjennetegnet ved at den innbefatter fremstilling av kjemepartikler fra et bionedbrytbart materiale i et vandig medium som er i et vesentlige fritt for organisk oppløsningsmiddel som er nedbrytende for det aktive stoffet, det biologisk aktive stoffet innesluttes deri under eller etter fremstillingen, tørking av kjernepartiklene inneholdende det aktive stoffet, eventuelt etter et vasketrinn, og belegging av kjernepartiklene med en filmdannende, bionedbrytbar, frigivelseskontrollerende polymer ved luftsuspensjonsteknikk, slik at det dannes et skall av nevnte polymer på kjernepartiklene uten noen nedbrytende eksponering av det aktive stoffet mot organisk oppløsningsmiddel.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også parenteralt administrebare, fortrinnsvis injeksjonsmessig administrerbare, mikropartikler med vedvarende frigivelse inneholdende et biologisk aktivt stoff, kjennetegnet ved at de innbefatter a) kjemepartikler av et bionedbytbart materiale med det aktive stoffet innesluttet deri, hvilke kjernepartikler er fremstilt i et vandig medium som er i det vesentlige fritt for organisk oppløsningsmiddel som er nedbrytende for det aktive stoffet og b) et skall av en filmdannende, bionedbrytbar, frigivelseskontrollerende polymer på nevnte kjernepartikler, hvilket skall er påført på kjernepartiklene ved luftsuspensjonsteknikk.
Eksempler
Oppfinnelsen vil så bli eksemplifisert ved hjelp av de følgende, ikke-begrensende eksempler, hvori mikropartikler inneholdende BSA, som er det mest omfattende anvendte modell-proteinet for systemer som dette på grunn av dets velkjente egenskaper og moderate pris, belegges med et lag innbefattende poly(laktid-ko-glykolid). Videre belegges mikropartikler inneholdende humant insulin, siden insulin er kjent for å være et sensitivt protein og den biologiske aktiviteten av sluttpreparatet kan lett analyseres in vivo. Mikropartiklene fremstilles f.eks. i henhold til teknikken beskrevet i US-patent nr.
4 822 535. Belegget påføres med kommersielt tilgjengelig utstyr og parametrene angitt i eksemplene bør utelukkende betraktes som retningslinjer, idet reguleringer kan være
påkrevd i mange tilfeller for å oppnå optimale betingelser for beleggingen.
Fremgangsmåte for fremstilling av kjernepartiklene
Eksempel 1
To-fase-immobilisering ifølge US-patent nr. 4 822 535.
1. Vei ut 80 g stivelse ("Amioca 50", National Starch) og suspender i 320 g 50 mM natriumbikarbonatbuffer, pH 9,8.
2. Oppvarm suspensjonen inntil stivelsen er totalt oppløst.
3. Avkjøl oppløsningen til 50°C.
4. Tilsett 96 ml av en 9,26 % BSA-oppløsning (romtemperatur) i 50 mM natriumbikarbonatbuffer, pH 9,8 og omrør i 10 sekunder. 5. Tilsett stivelsesproteinoppløsning til 800 ml av en 20 vekt/vekt-% polyetylenglykoloppløsning i 50 mM natriumbikarbonatbuffer pH 9,8
(romtemperatur, gjennomsnittlig molvekt 20.000) under kontinuerlig omrøring.
6. Etter 2 minutter tilsettes 3200 ml av en 40 vekt/vekt-% polyetylenglykoloppløsning i 50 mM natriumbikarbonatbuffer pH 9,8
(romtemperatur, gjennomsnittlig molvekt 20.000) under kontinuerlig omrøring.
7. Omrøring i 24 timer.
8. De oppnådde mikropartiklene vaskes og vakuumtørkes.
9. De tørr mikropartiklene siktes gjennom et 160 um nett.
Eksempel 2
1. Vei ut 80 g stivelse ("Amioca 50", National Starch) og suspendert i 420 g vann.
2. Oppvarm suspensjonen inntil stivelsen er fullstendig oppløst.
3. Avkjøl oppløsningen til 50°C.
4. Tilsett stivelsesoppløsningen til 800 ml av en 20 vekt/vekt-% polyetylenglykoloppløsning i vann (romtemperatur, gjennomsnittlig molvekt 20.000 D), under kontinuerlig omrøring. 5. Etter 2 minutter, tilsett 3200 ml av en 40 vekt/vekt-%
polyetylenglykoloppløsning i vann (romtemperatur, gjennomsnittlig molvekt
20.000 D), under kontinuerlig omrøring
6. Omrør i 24 timer.
7. De oppnådde mikropartiklene vaskes og vakuumtørkes.
8. De tørkede mikropartiklene impregneres med en 5 % (vekt/vekt) BSA-oppløsning i vann. Lik vekt av partikler og BS A-oppløsning anvendes.
9. Etter 3 timer frysetørkes partiklene.
10. De tørkede mikrosfærene siktes gjennom en 160 um sikt.
Fremgangsmåte for fremstilling av kjernepartikler
Eksempel 3
1. Vei ut 80 g stivelse ("amioca 50", National Starch) og suspender i 320 g 50 mM natriumbikarbonatbuffer, pH 9,8.
2. Oppvarm suspensjonen inntil stivelsen er fullstendig oppløst.
3. Avkjøl oppløsningen til 50°C.
4. Sentrifuger 2511 ml "Monotard" fra Novo Nordisk tilsvarende 8,89 g insulin. Vask insulinet én gang med 500 ml av en buffer inneholdende 0,15 M NaCl, 1 mM ZnCb og 10 mM natriumacetat med en pH på 7,3 og sentrifuger igjen.
Bland insulinet med stivelsesoppløsningen og omrør i 10 sekunder.
5. Tilsett stivelsesproteinoppløsning til 800 ml av en 20 vekt/vekt-% polyetylenglykoloppløsning i 50 mM natriumbikarbonatbuffer, pH 9,8
(romtemperatur, gjennomsnittlig molvekt 20.00), under kontinuerlig omrøring.
6. Etter 2 minutter, tilsett 3200 ml av en 40 vekt/vekt-% polyetylenglykoloppløsning i 50 mM natriumbikarbonatbuffer, pH 9,8
(romtemperatur, gjennomsnittlig molvekt 20.000), under kontinuerlig omrøring.
7. Omrør i 24 timer.
8. De oppnådde mikropartiklene vaskes og vakuumtørkes.
Fremgangsmåte for fremstilling av skallet
Eksempel 4
Fremgangsmåte for fremstilling av beleggingsoppløsningen
1. Vei ut 200 g poly(laktid-ko-glykolid 75/25) "Resomer RG756" fra Boeringer
Ingelheim.
2. Tilsett 10 gtriacetin.
3. Oppløs dette i 3123 g aceton.
Fremgangsmåte for påføring av belegget
1. 500 g stivelsesmikropartikler inneholdende3,5 % BSA anbringes i en "Glatt
GPCG 6" wurster.
2. Følgende betingelser på wursteren innstilles:
3. Utvinn det belagte produktet.
Eksempel 5
Fremgangsmåte for fremstilling av beleggingsoppløsning
1. Vei ut 200 g poly(laktid-ko-glykolid 50/50) "Resomer RG504H" fra Boeringer
Ingelheim.
2. Oppløs dette i 3133 g aceton.
Fremgangsmåte for påføring av belegget
1. 500 g av stivelsesmikropartikler inneholdende 3,5 % BSA fylles i en "Glatt
GPCG" wurster.
2. Følgende betingelser på wursteren innstilles:
3. Utvinning av det belagte produktet.
Eksempel 6
Fremgangsmåte for fremstilling av beleggingsoppløsningen
1. Vei opp 40 g av poly(D,L laktid) "Resomer RI 04" og 40 g av poly(laktid-ko-glykolid 75/25) "Resomer RG756" fra Boeringer Ingelheim.
2. Oppløs dette i 1252 g metylacetat.
3. Bland 2504 g vann med 1,6 g "Tween 80".
4. Bland polymeroppløsningen og vannoppløsningen ved anvendelse av en "Ystrål" turrax-blander ved høy hastighet.
Fremgangsmåte for påføring av belegget
1. 100 g stivelsespartikler inneholdende 2,7 % BSA fylles i en "Hiittling
KugelcoaterHKC005".
2. Følgende betingelser innstilles for kugelcoateren:
3. Etter belegging med PLGA sprayes 200 g av en vannoppløsning inneholdende 10 vekt/vekt-% mannitol og 0,4 vekt/vekt-% "Tween 80" på partiklene med en
strøm på 3,5 g/min.
4. Utvinn det belagte produktet.
Fremgangsmåte for in vitro frigivelse
In vitro frigivelsen overvåkes ved å veie opp 70 mg belagt produkt og tilsette 1,5 ml bufferoppløsning til et eppendorf-rør av polypropylen. Frigivelsesbufferen består av natriumfosfat 30 mM, pH 7,4,1-0,154 med natriumklorid, e mM kalsiumklorid, a-amylase 72 U/l og natriumazid 0,02 %. Ved egnede intervaller fjernes 1 ml buffer og ny buffer tilsettes til prøvene for å opprettholde den korrekte pH, Prøvene ristes langsomt ved 37°C. Protein- og stivelseskonsentrasjonene måles sammen med pH.
Fremgangsmåte for in vivo frigivelse
10 SPF hunnrotter (9-10 uker, 170-180 g) ble anvendt for å studere in vivo frigivelsen av BSA fra de belagte mikrosfærene. 200 ul av en suspensjon inneholdende 163 mg/ml mikropartikler, fremstilt i henhold til eksempel 6, ble injisert subkutant i nakken. Bæreren for injeksjonen var fysiologisk natriumkloridoppløsning inneholdende 3 % natriumkarboksymetylcellulose som suspensjonshjelpemiddel. Injeksjonen ble utført ved anvendelse av en 21 G nål.
Som en kontrollgruppe ble ikke-belagte mikrosfærer tilført til 8 dyr for sammenligning. Dosen av BSA var fire ganger høyere i det belagte preparatet enn i det ikke-belagte preparatet.
Blodprøver for måling av BSA ble tatt fra orbital plexus dag 0 før dosering og om ettermiddagen og ved de samme tidene på dagen på dag 1, 2,3, 4, 5,6 og 7. 500 ul blod ble tatt og analysert med henblikk på BSA i serum. BSA-konsentrasjonene i serum ble analysert ved anvendelse av en ELISA-fremgangsmåte basert på et kommersielt tilgjengelig antistoff (Dakopatts) som reagerer med bovint, men ikke rotte-, albumin.
Eksempel 7
Fremgangsmåten for fremstilling av beleggingsoppløsningen var tilsvarende den i eksempel 6.
Fremgangsmåte for påføring av belegget
100 g stivelsesmikropartikler inneholdende 9,3 % insulin ("Monotard" fra Novo Nordisk) belegges i en "Htittling Kugelcoater HKC005".
Resten av beleggingsfremgangsmåten er tilsvarende den i eksempel 6.
Fremgangsmåte for in vivo frigivelse
10 SPF hunnrotter (9-10 uker, 170-180 g) ble anvendt for å undersøke de biologiske effektene av preparatet ifølge eksempel 7. Tre dager før injeksjon med forsøksstoffet ble rottene behandlet med 65 mg/kg sterptozotocin for å indusere diabetes. Streptozotocin ble oppløst i en 1 % citratbuffer ved pH 4,5 maksimalt 2 minutter før injeksjon.
Ved dagen for injeksjon ble 200 ul av en suspensjon inneholdende 51 mg/ml av mikropartiklene fra eksempel 7 injisert subkutant i nakken. Bæreren for injeksjonen var fysiologisk natriumkloridoppløsning inneholdende 3 % natriumkarboksymetylcellulose som suspensjonshjelpemiddel. Injeksjonen ble utført ved anvendelse av en 21 G nål. Som en kontrollgruppe ble ikke-belagte mikrosfærer tilført til 8 dyr for sammenligning. Insulindosen var 2,5 ganger høyere for de ikke-belagte mikrosfærene enn for belagte mikrosfærer.
Blodprøver for måling av blodglukose ble tatt fra orbitalplexus dag 0 før insulindosering og om ettermiddagen, og ved den samme tiden på dagen på dag nr. 1,2,3,4, 5, 6 og 7 og om ettermiddagen på dag 9 og for dyrene tilført belagte mikrosfærer også om ettermiddagen på dag 11. Blodglukoseanalyser ble utført ved anvendelse av et kommersielt kit fra Roche på en "COBAS MIRA".
FIGURER
Proteinfrigivelsene fra in vitro testene og BSA-konsentrasjonene og blodglukosenivåer fra de to in vivo testene er vist i figurene i de ledsagende tegningene, hvori flg. 1 viser frigivelsen av de belagte partiklene fra eksempel 4;
fig. 2 viser frigivelsen av de belagte partiklene fra eksempel 5;
fig. 3 viser frigivelsen av de belagte partiklene fra eksempel 6;
fig. 4 viser de midlere BSA-konsentrasjonene i serum fra in vitro frigivelsen for belagte partikler fra eksempel 6, og ikke-belagte BSA-partikler;
fig. 5 viser de midlere blodglukosenivåene fra in vitro frigivelse av insulin fra partiklene ifølge eksempel 7 og ikke-belagte insulinpartikler.
Nærmere bestemt fremgår følgende fra figurene.
I fig. 1 vises den kumulative proteinfrigivelsen fra de belagte partiklene i eksempel 4. Kurvene representerer forskjellige beleggingsnivåer (vekt-% av beleggingspolymer tilsatt basert på vekten av kjernen) som indikert i forklaringen. Kjernen nedbrytes raskt og frigir det meste av proteinet i løpet av en meget kort tid. Et utbrudd kan observeres ved alle beleggingsnivåer, men reduseres mer og mer. Beleggingspolymeren nedbrytes langsomt og derfor frigis ingen betydelig mengde protein etter utbruddsfasen.
I fig. 2 er vist proteinfrigivelsen fra de belagte partiklene 40 % beleggingsnivå, som definert i eksempel 5. Polymeren blir nå lettere nedbrutt, idet den gir et første begrenset utbrudd tilsvarende eksempel 4, men deretter, etter rundt 2 uker, begynner resten av proteinet å frigis fra de belagte mikropartiklene.
I fig. 3 viser proteinrfigivelse fra de belagte partiklene (80 % beleggingsnivå, som definert ovenfor) fra eksempel 6.1 dette tilfellet er proteinfrigivelsen mer kontinuerlig enn fra eksempel 4 og 5.
I fig. 4 fremgår de midlere BSA-konsentrasjonene fra in vivo frigivelsen. En jevn frigivelse av BSA fremgår under hele undersøkelsen, sammenlignet med de ikke-belagte mikrosfærene.
I fig. 5 er vist de mildere blodglukosenivåene fra in vivo frigivelse av insulin fra partiklene i eksempel 7 og ikke-belagte partikler. For begge preparater observeres en rask normalisering av blodglukosenivået etter 6 timer. Etter én dag er nivåene tilbake til diabetiske nivåer, men for det belagte preparatet starter nivåene å avta igjen, idet det vises en maksimal undertrykkelse av blodglukosenivået etter syv dager. Ved dag 11 er blodglukosenivåene igjen tilbake til den diabetiske tilstanden. Insulinet har følgelig bevart sin biologiske aktivitet gjennom prosessen og i minst 9 dager etter injeksjon. For de ikke-belagte partiklene kunne ingen forsinket effekt observeres.
Claims (18)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av parenteralt administrerbare, fortrinnsvis injeksjonsmessig administrerbare, mikrokapsler med vedvarende frigivelse inneholdende et biologisk aktivt stoff, karakterisert ved at den innbefatter fremstilling av kjernepartikler fra et bionedbrytbart materiale i et vandig medium som er i et vesentlige fritt for organisk oppløsningsmiddel som er nedbrytende for det aktive stoffet, det biologisk aktive stoffet innesluttes deri under eller etter fremstillingen, tørking av kjernepartiklene inneholdende det aktive stoffet, eventuelt etter et vasketrinn, og belegging av kjernepartiklene med en filmdannende, bionedbrytbar, frigivelseskontrollerende polymer ved luftsuspensjonsteknikk, slik at det dannes et skall av nevnte polymer på kjernepartiklene uten noen nedbrytende eksponering av det aktive stoffet mot organisk oppløsningsmiddel.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles mikropartikler med en midlere diameter i området på 10-200 um, fortrinnsvis 20-100 um.
3.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at kjernepartikkelmaterialet velges fra gruppen bestående av stivelser og kjemisk eller fysikalsk modifiserte stivelser.
4.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at polymeren velges fra gruppen bestående av homo- eller kopolymerer fremstilt fra a-hydroksysyrer og/eller cykliske dimerer av a-hydroksysyrer.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved ata-hydroksysyren velges fra gruppen bestående av melkesyre og glykolsyre.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at de cykliske dimerene velges fra gruppen bestående av glykolider og laktider.
7.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at kjernepartiklene fremstilles ved å anvende en vandig teknikk med to-fasesystem.
8.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at polymeren påføres på kjernepartiklene fra en oppløsning, en pseudolateks eller en emulsjon.
9.
Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at beleggingsoppløsningen inneholder vann, pseudolateksen er en pseudolateks av nevnte polymer i vann og emulsjonen er en emulsjon hvor en av fasene er en vannfase.
10.
Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at emulsjonen er en emulsjon hvor en av fasene er en væske av polymeren i et opp-løsningsmiddel for denne og den andre fasen er vann.
11.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at luftsuspensjonsteknikken velges fra gruppen bestående fluidisert sjikt, innbefattende vakuum-fluidisert sjikt, strålesjikt, og Wurster-prosess-teknikker.
12.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at stabiliseringsmiddel(-midler) for det aktive stoffet inkorporeres in kjernepartiklene under fremstilling derav.
13.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at ett eller flere additiver inkorporeres i det frigivelseskontrollerende polymerskallet under påføring derav, hvilke additiver velges fra gruppen bestående av filmegenskaps-modifiserende midler, så som myknere og overflateaktive midler, og frigivelseskontrollerende midler.
14.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at mengden av polymerskallmaterialet er i området på 1-200 vekt-%, fortrinnsvis 5-100 vekt-%, basert på kjernevekten.
15.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det biologisk aktive stoffet er et stoff som er følsomt overfor eksponering mot organisk oppløsningsmiddel.
16.
Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at det aktive stoffet velges fra gruppen bestående av peptider, polypeptider og proteiner.
17.
Fremgangsmåte for belegging av små partikler, fortrinnsvis mikropartikler, ved luft-suspensjonsteknikk, karakterisert ved at den innbefatter påføring på nevnte partikler, ved luftsuspensjonsteknikk, en beleggingsemulsjon av et beleggingsmateriale hvor en av fasene er en væske av nevnte beleggingsmateriale i et oppløsningsmiddel og den andre fasen er vann.
18.
Parenteralt administrebare, fortrinnsvis injeksjonsmessig administrerbare, mikropartikler med vedvarende frigivelse inneholdende et biologisk aktivt stoff, karakterisert ved at de innbefatter a) kjernepartikler av et bionedbytbart materiale med det taktive stoffet innesluttet deri, hvilke kjernepartikler er fremstilt i et vandig medium som er i det vesentlige fritt for organisk oppløsningsmiddel som er nedbrytende for det aktive stoffet og b) et skall av en filmdannende, bionedbrytbar, frigivelseskontrollerende polymer på nevnte kjemepartikler, hvilket skall er påført på kjernepartiklene ved luftsuspensjonsteknikk. -„i utori<;ert ved at de Mikropartikler ifølge krav 18, k a r a k t e r i s e er fremstilt som definert i et hvilket som helst av kravene 2-16.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9503672A SE505146C2 (sv) | 1995-10-19 | 1995-10-19 | Partiklar för fördröjd frisättning |
PCT/SE1996/001091 WO1997014408A1 (en) | 1995-10-19 | 1996-09-03 | Sustained release particles |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO981558L NO981558L (no) | 1998-04-06 |
NO981558D0 NO981558D0 (no) | 1998-04-06 |
NO320392B1 true NO320392B1 (no) | 2005-11-28 |
Family
ID=20399887
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19981558A NO320392B1 (no) | 1995-10-19 | 1998-04-06 | Fremgangsmate for fremstilling av parenteralt administrerbare mikrokapsler med vedvarende frigivelse, og mikropartikler ifolge denne fremgangsmaten |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6120787A (no) |
EP (3) | EP1716849A1 (no) |
JP (1) | JP2000501380A (no) |
KR (1) | KR100482262B1 (no) |
AT (2) | ATE228826T1 (no) |
AU (1) | AU699080B2 (no) |
CZ (1) | CZ293059B6 (no) |
DE (3) | DE869774T1 (no) |
DK (1) | DK0869774T3 (no) |
ES (2) | ES2267637T3 (no) |
HK (1) | HK1011182A1 (no) |
HU (1) | HUP9901205A3 (no) |
IL (1) | IL124052A (no) |
NO (1) | NO320392B1 (no) |
PT (1) | PT869774E (no) |
SE (1) | SE505146C2 (no) |
WO (1) | WO1997014408A1 (no) |
Families Citing this family (83)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2304096C (en) * | 1997-09-18 | 2003-09-09 | Skyepharma Inc. | Sustained-release liposomal anesthetic compositions |
US20070212422A1 (en) * | 1999-11-10 | 2007-09-13 | Manfred Keller | Dry powder for inhalation |
US6458387B1 (en) * | 1999-10-18 | 2002-10-01 | Epic Therapeutics, Inc. | Sustained release microspheres |
ES2169980B1 (es) | 1999-12-17 | 2003-11-01 | Lipotec Sa | Microcapsulas para la liberacion prolongada de farmacos. |
IT1318380B1 (it) * | 2000-03-09 | 2003-08-25 | Intercos Italiana | Polvere cosmetica rivestita. |
US6495164B1 (en) | 2000-05-25 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I | Preparation of injectable suspensions having improved injectability |
DE60039540D1 (de) * | 2000-05-26 | 2008-08-28 | Frohwitter Bernhard | Mittel zum erhalten und/oder korrigieren der blutglukosekonzentration |
US6824822B2 (en) * | 2001-08-31 | 2004-11-30 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby |
SE517422C2 (sv) | 2000-10-06 | 2002-06-04 | Bioglan Ab | Farmaceutiskt acceptabel stärkelse |
SE517421C2 (sv) | 2000-10-06 | 2002-06-04 | Bioglan Ab | Mikropartiklar, lämpade för parenteral administration, väsentligen bestående av stärkelse med minst 85 % amylopektin och med reducerad molekylvikt, samt framställning därav |
EP1328258B1 (en) * | 2000-10-06 | 2008-10-01 | Pacira Pharmaceuticals Inc | A controlled-release, parenterally administrable microparticle preparation |
ATE430558T1 (de) | 2000-10-27 | 2009-05-15 | Baxter Healthcare Sa | Herstellung von mikrokügelchen |
SE518007C2 (sv) | 2000-11-16 | 2002-08-13 | Bioglan Ab | Förfarande för framställning av mikropartiklar |
US7034037B2 (en) * | 2001-06-29 | 2006-04-25 | Ethicon, Inc. | Compositions and medical devices utilizing bioabsorbable polymeric waxes and rapamycin |
US7030127B2 (en) * | 2001-06-29 | 2006-04-18 | Ethicon, Inc. | Composition and medical devices utilizing bioabsorbable polymeric waxes |
US6967234B2 (en) * | 2002-12-18 | 2005-11-22 | Ethicon, Inc. | Alkyd-lactone copolymers for medical applications |
ES2307779T3 (es) * | 2001-08-16 | 2008-12-01 | Baxter International Inc. | Formulaciones de microparticulas a base de propelentes. |
US7105181B2 (en) | 2001-10-05 | 2006-09-12 | Jagotec, Ag | Microparticles |
AU2003216288B2 (en) | 2002-02-13 | 2009-09-24 | Duke University | Modulation of immune response by non-peptide binding stress response polypeptides |
SE0201599D0 (sv) | 2002-03-21 | 2002-05-30 | Skyepharma Ab | Microparticles |
US7005136B2 (en) | 2002-03-29 | 2006-02-28 | Ethicon, Inc. | Bone replacement materials utilizing bioabsorbable liquid polymers |
US7326426B2 (en) * | 2002-03-29 | 2008-02-05 | Ethicon, Inc. | Compositions and medical devices utilizing bioabsorbable liquid polymers |
US7368125B2 (en) * | 2002-06-05 | 2008-05-06 | Ethicon, Inc. | Amphiphilic polymers for medical applications |
US7026374B2 (en) * | 2002-06-25 | 2006-04-11 | Aruna Nathan | Injectable microdispersions for medical applications |
US7101566B2 (en) * | 2002-06-28 | 2006-09-05 | Ethicon, Inc. | Polymer coated microparticles for sustained release |
WO2004030631A2 (en) | 2002-10-01 | 2004-04-15 | Chiron Corporation | Anti-cancer and anti-infectious disease compositions and methods for using same |
US6872799B2 (en) | 2002-12-18 | 2005-03-29 | Ethicon, Inc. | Functionalized polymers for medical applications |
US6866860B2 (en) | 2002-12-19 | 2005-03-15 | Ethicon, Inc. | Cationic alkyd polyesters for medical applications |
US20040120981A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-06-24 | Aruna Nathan | Crosslinked alkyd polyesters for medical applications |
JP2006523613A (ja) * | 2002-12-20 | 2006-10-19 | エスティ.ジェイムス アソシエイト エルエルシー/フェイバー リサーチ シリーズ | 徐放性医薬投与のための被覆粒子 |
US7060299B2 (en) * | 2002-12-31 | 2006-06-13 | Battelle Memorial Institute | Biodegradable microparticles that stabilize and control the release of proteins |
JP2009513493A (ja) * | 2003-06-26 | 2009-04-02 | メディオラニューム ファーマシューティカルス リミテッド | 制限された活性成分の初期放出を有し、続いてその徐放性を直線的に変化させる皮下インプラント |
TWI357815B (en) * | 2003-06-27 | 2012-02-11 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
WO2005035088A2 (en) * | 2003-07-18 | 2005-04-21 | Baxter International, Inc. | Method for preparing small spherical by controlled phase separation |
US20070092452A1 (en) * | 2003-07-18 | 2007-04-26 | Julia Rashba-Step | Methods for fabrication, uses, compositions of inhalable spherical particles |
US20050142205A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-06-30 | Julia Rashba-Step | Methods for encapsulating small spherical particles prepared by controlled phase separation |
CA2532874A1 (en) * | 2003-07-22 | 2005-02-03 | Baxter International Inc. | Small spherical particles of low molecular weight organic molecules and methods of preparation and use thereof |
KR100453273B1 (ko) * | 2003-09-04 | 2004-10-15 | 주식회사 펩트론 | 초음파 이중공급노즐을 이용한 서방성 미립구의 제조 방법 |
US7456254B2 (en) * | 2004-04-15 | 2008-11-25 | Alkermes, Inc. | Polymer-based sustained release device |
US20060110423A1 (en) * | 2004-04-15 | 2006-05-25 | Wright Steven G | Polymer-based sustained release device |
US8617613B2 (en) | 2004-04-15 | 2013-12-31 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Polymer-based sustained release device |
US8728525B2 (en) | 2004-05-12 | 2014-05-20 | Baxter International Inc. | Protein microspheres retaining pharmacokinetic and pharmacodynamic properties |
WO2005112885A2 (en) * | 2004-05-12 | 2005-12-01 | Baxter International Inc. | Oligonucleotide-containing microspheres, their use for the manufacture of a medicament for treating diabetes type 1 |
ATE409025T1 (de) | 2004-05-12 | 2008-10-15 | Baxter Int | Nukleinsäure-mikrokügelchen, ihre herstellung und abgabe |
US8333995B2 (en) | 2004-05-12 | 2012-12-18 | Baxter International, Inc. | Protein microspheres having injectable properties at high concentrations |
EP1824460B1 (en) * | 2004-11-10 | 2014-12-24 | Tolmar Therapeutics, Inc. | A stabilized polymeric delivery system |
US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
US8318210B2 (en) | 2005-02-28 | 2012-11-27 | Neos Therapeutics, Lp | Compositions and methods of making sustained release liquid formulations |
US20060260777A1 (en) * | 2005-04-27 | 2006-11-23 | Julia Rashba-Step | Surface-modified microparticles and methods of forming and using the same |
US8017152B2 (en) * | 2005-05-27 | 2011-09-13 | Stratosphere Pharma Ab | Cores and microcapsules suitable for parenteral administration as well as process for their manufacture |
EP1726299A3 (en) | 2005-05-27 | 2007-04-18 | StratoSphere Pharma AB | Cores and microcapsules suitable for parenteral administration as well as process for their manufacture |
EP1931387A4 (en) * | 2005-09-07 | 2012-07-11 | Southwest Res Inst | BIODEGRADABLE MICROTEILED PHARMACEUTICAL FORMULATIONS WITH IMPROVED RELEASE RATES |
US9693967B2 (en) | 2005-09-07 | 2017-07-04 | Southwest Research Institute | Biodegradable microparticle pharmaceutical formulations exhibiting improved released rates |
US20070092553A1 (en) * | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Pfab Lp | Compositions and methods of making rapidly dissolving lonically masked formulations |
US20080286375A1 (en) * | 2005-11-15 | 2008-11-20 | Amorepacific Corporation | Method for Preparing Sustained-Release Microparticles Comprising Sucrose Acetate Isobutyrate |
GB0602897D0 (en) * | 2006-02-13 | 2006-03-22 | Jagotec Ag | Improvements In Or Relating To Dry Powder Inhaler Devices |
US20070281031A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Guohan Yang | Microparticles and methods for production thereof |
JP5118139B2 (ja) | 2006-08-04 | 2013-01-16 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 新規発症自己免疫性糖尿病を予防および/または逆転させるためのマイクロスフィアに基づく組成物 |
DK2049081T3 (da) | 2006-08-09 | 2013-02-25 | Intarcia Therapeutics Inc | Osmotiske leveringssystemer og stempelarrangementer |
MX2009003661A (es) * | 2006-10-06 | 2009-04-22 | Baxter Int | Microcapsulas que contienen microparticulas modificadas en la superficie y metodos para formar y utilizar las mismas. |
GB0622818D0 (en) * | 2006-11-15 | 2006-12-27 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
GB0625303D0 (en) * | 2006-12-19 | 2007-01-24 | Jagotec Ag | Improvements in and relating to metered dose inhalers |
AU2008231093A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-10-02 | Alkermes, Inc. | Coacervation process |
GB0707612D0 (en) | 2007-04-19 | 2007-05-30 | Stratosphere Pharma Ab | Cores and microcapsules suitable for parenteral administration as well as process for their manufacture |
ES2402172T3 (es) | 2007-04-23 | 2013-04-29 | Intarcia Therapeutics, Inc | Formulación en suspensión de péptidos insulinotrópicos y usos de los mismos |
JP2010529040A (ja) * | 2007-05-30 | 2010-08-26 | ネオス・セラピューティクス・エルピー | イオン性樹脂系の懸濁液における薬物放出の調節 |
US20080317865A1 (en) * | 2007-06-20 | 2008-12-25 | Alkermes, Inc. | Quench liquids and washing systems for production of microparticles |
WO2009102467A2 (en) | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
US8323615B2 (en) | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing multi-phasic dispersions |
US8323685B2 (en) | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
US8367427B2 (en) | 2008-08-20 | 2013-02-05 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
LT2462246T (lt) | 2009-09-28 | 2017-11-27 | Intarcia Therapeutics, Inc | Esminio stacionaraus vaisto tiekimo greitas įgyvendinimas ir (arba) nutraukimas |
KR101331136B1 (ko) | 2011-01-12 | 2013-11-26 | 아주대학교산학협력단 | 약물의 초기 과다 방출 제어를 위한 약물전달 제형 및 이의 제조방법 |
US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
BR112015024234B1 (pt) | 2013-03-21 | 2022-11-16 | Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC | Composição farmacêutica de liberação sustentada injetável, uso da mesma para diminuir inflamação ou controlar dor e método para formar micropartículas revestidas |
US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
AU2016270984B2 (en) | 2015-06-03 | 2021-02-25 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement and removal systems |
TR201808237T4 (tr) | 2015-10-27 | 2018-07-23 | Eupraxia Pharmaceuticals Inc | Lokal anestetiklerin sürekli salım formülasyonları. |
TWI814219B (zh) | 2016-05-16 | 2023-09-01 | 美商因塔希亞治療公司 | 升糖素受體選擇性多肽和彼之使用方法 |
USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
IL267736B2 (en) | 2017-01-03 | 2024-03-01 | Intarcia Therapeutics Inc | Methods involving continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug |
KR102383448B1 (ko) * | 2020-04-20 | 2022-04-06 | 한국화학연구원 | 락트산 또는 글리콜산을 포함하는 미립구형 서방출 제제 및 그의 제조방법 |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3117027A (en) * | 1960-01-08 | 1964-01-07 | Wisconsin Alumni Res Found | Apparatus for coating particles in a fluidized bed |
US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US4384975A (en) * | 1980-06-13 | 1983-05-24 | Sandoz, Inc. | Process for preparation of microspheres |
US4479911A (en) * | 1982-01-28 | 1984-10-30 | Sandoz, Inc. | Process for preparation of microspheres and modification of release rate of core material |
US4637905A (en) * | 1982-03-04 | 1987-01-20 | Batelle Development Corporation | Process of preparing microcapsules of lactides or lactide copolymers with glycolides and/or ε-caprolactones |
CH661206A5 (fr) * | 1983-09-23 | 1987-07-15 | Debiopharm Sa | Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes. |
US4568559A (en) * | 1984-02-06 | 1986-02-04 | Biotek, Inc. | Composite core coated microparticles and process of preparing same |
US4623588A (en) * | 1984-02-06 | 1986-11-18 | Biotek, Inc. | Controlled release composite core coated microparticles |
CA1236641A (en) * | 1984-07-06 | 1988-05-10 | Motoaki Tanaka | Copolymer of lactic acid and glycolic acid and method for producing same |
JP2551756B2 (ja) * | 1985-05-07 | 1996-11-06 | 武田薬品工業株式会社 | ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法 |
US4666704A (en) * | 1985-05-24 | 1987-05-19 | International Minerals & Chemical Corp. | Controlled release delivery system for macromolecules |
SE459005B (sv) * | 1985-07-12 | 1989-05-29 | Aake Rikard Lindahl | Saett att framstaella sfaeriska polymerpartiklar |
CA1309022C (en) * | 1986-04-07 | 1992-10-20 | Richard James Harwood | Method for the preparation of a sustained release pharmaceutical composition and the composition prepared thereby |
SE8701479L (sv) * | 1987-04-09 | 1988-10-10 | Carbomatrix Ab | Metod foer inneslutning av biologiskt verksamma preparat samt anvaendning daerav |
US5019397A (en) * | 1988-04-21 | 1991-05-28 | Alza Corporation | Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form |
US5275819A (en) * | 1989-02-06 | 1994-01-04 | Amer Particle Technologies Inc. | Drug loaded pollen grains with an outer coating for pulsed delivery |
US5019400A (en) * | 1989-05-01 | 1991-05-28 | Enzytech, Inc. | Very low temperature casting of controlled release microspheres |
EP0550436A1 (en) * | 1989-11-06 | 1993-07-14 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Protein microspheres and methods of using them |
FR2663207B1 (fr) * | 1990-06-15 | 1993-04-30 | Rhone Poulenc Nutrition Animal | Procede d'enrobage par un polymere ph sensible de principes actifs. |
EP0576675A4 (en) * | 1991-03-25 | 1994-06-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Long-acting pharmaceutical preparation |
DE69220317T2 (de) * | 1991-10-01 | 1997-10-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Mikropartikeln-Zusammenfassung zur verlängerten Freigabe und Herstellung derselbe |
US5288502A (en) * | 1991-10-16 | 1994-02-22 | The University Of Texas System | Preparation and uses of multi-phase microspheres |
PT674506E (pt) * | 1992-12-02 | 2001-01-31 | Alkermes Inc | Microsferas contendo hormona de crescimento com libertacao controlada |
US5417982A (en) * | 1994-02-17 | 1995-05-23 | Modi; Pankaj | Controlled release of drugs or hormones in biodegradable polymer microspheres |
-
1995
- 1995-10-19 SE SE9503672A patent/SE505146C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-03 ES ES01117830T patent/ES2267637T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-03 IL IL12405296A patent/IL124052A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-09-03 EP EP06010350A patent/EP1716849A1/en not_active Withdrawn
- 1996-09-03 US US09/051,709 patent/US6120787A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-03 EP EP01117830A patent/EP1142569B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-03 ES ES96935641T patent/ES2125209T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-03 PT PT96935641T patent/PT869774E/pt unknown
- 1996-09-03 WO PCT/SE1996/001091 patent/WO1997014408A1/en active IP Right Grant
- 1996-09-03 JP JP9515728A patent/JP2000501380A/ja active Pending
- 1996-09-03 KR KR1019980702757A patent/KR100482262B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-09-03 DK DK96935641T patent/DK0869774T3/da active
- 1996-09-03 EP EP96935641A patent/EP0869774B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-03 AT AT96935641T patent/ATE228826T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-03 DE DE0869774T patent/DE869774T1/de active Pending
- 1996-09-03 DE DE69636177T patent/DE69636177T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-03 HU HU9901205A patent/HUP9901205A3/hu unknown
- 1996-09-03 CZ CZ19981173A patent/CZ293059B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-03 AT AT01117830T patent/ATE326953T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-03 DE DE69625240T patent/DE69625240T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-03 AU AU73478/96A patent/AU699080B2/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-04-06 NO NO19981558A patent/NO320392B1/no unknown
- 1998-11-16 HK HK98112027A patent/HK1011182A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO320392B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av parenteralt administrerbare mikrokapsler med vedvarende frigivelse, og mikropartikler ifolge denne fremgangsmaten | |
CA2432904C (en) | Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophobic active agents | |
Venkatesan et al. | Microencapsulation: a vital technique in novel drug delivery system | |
CA2306824C (en) | Encapsulation method | |
US4623588A (en) | Controlled release composite core coated microparticles | |
Vysloužil et al. | The influence of different formulations and process parameters during the preparation of drug-loaded PLGA microspheres evaluated by multivariate data analysis | |
NO302683B1 (no) | Emulsjonsbasert fremgangsmåte for mikroinnkapsling av et middel | |
JPH0687758A (ja) | Lhrhホルモンおよびその類似体を徐々に放出する微小球体の製造方法と、その微小球体と、それを含む製剤 | |
Berkland et al. | Macromolecule release from monodisperse PLG microspheres: control of release rates and investigation of release mechanism | |
CN105308101B (zh) | 具有s形释放曲线的聚丙交酯-聚乙交酯微粒的制备 | |
JP2003530996A (ja) | ゼロ次放出を示す、温度制御されたマイクロカプセル並びにその調整方法 | |
Tarun et al. | Patented microencapsulation techniques and its application | |
Park et al. | Microencapsulation technology | |
Ogawa | Injectable microcapsules prepared with biodegradable poly (α-hydroxy) acids for prolonged release of drugs | |
Song et al. | Effect of viscosity and concentration of wall former, emulsifier and pore-inducer on the properties of amoxicillin microcapsules prepared by emulsion solvent evaporation | |
Yushu et al. | The effect of process variables on the morphology and release characteristics of protein‐loaded PLGA particles | |
CA2234615C (en) | Sustained release particles | |
Chiao et al. | Modification of gelatin beadlets for zero-order sustained release | |
Arica et al. | Biodegradable bromocryptine mesylate microspheres prepared by a solvent evaporation technique. I: Evaluation of formulation variables on microspheres characteristics for brain delivery | |
Khan et al. | A REVIEW ON MICROENCAPSULATION. | |
Khamanga et al. | Science and practice of microencapsulation technology | |
Philo et al. | Formulation and evaluation of octreotide acetate loaded PLGA microspheres | |
TAMANNA | 5. ADVANCES IN LONG ACTING DRUG PREPARATIONS IN VETERINARY PRACTICE by SOLANKI TAMANNA, H1., GONDALIYA, VAISHALI1, TANVI D. MANAT2, PATEL, SA 3 AND PANDYA, SHAILEE4 | |
Patel et al. | DEVELOPMENT OF LONG ACTING PLGA BASED MICROPARTICLES FOR PROTEIN DRUG DELIVERY | |
Yeo et al. | Recent advances in microencapsulation technology |