NO317986B1 - Fremgangsmate for stereokjemisk regulert fremstilling av isomert rene, hoysubstituerte azasykliske forbindelser,forbindelser som er mellomprodukter i fremgangsmaten, samt anvendelser av forbindelser i fremgangsmaten - Google Patents
Fremgangsmate for stereokjemisk regulert fremstilling av isomert rene, hoysubstituerte azasykliske forbindelser,forbindelser som er mellomprodukter i fremgangsmaten, samt anvendelser av forbindelser i fremgangsmaten Download PDFInfo
- Publication number
- NO317986B1 NO317986B1 NO20005666A NO20005666A NO317986B1 NO 317986 B1 NO317986 B1 NO 317986B1 NO 20005666 A NO20005666 A NO 20005666A NO 20005666 A NO20005666 A NO 20005666A NO 317986 B1 NO317986 B1 NO 317986B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- compounds
- formula
- phenyl
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 196
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 64
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 20
- 150000004030 azacyclic compounds Chemical class 0.000 title claims description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 46
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 44
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 42
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 33
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 29
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 26
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 22
- -1 C1-4-halogenalkoxy Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 20
- UAWABSHMGXMCRK-UHFFFAOYSA-L samarium(ii) iodide Chemical compound I[Sm]I UAWABSHMGXMCRK-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 17
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 16
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 claims description 10
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 7
- 125000005555 sulfoximide group Chemical group 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- CHXDAHWRBGNLQZ-UHFFFAOYSA-N 3h-oxathiazole 2-oxide Chemical compound O=S1NC=CO1 CHXDAHWRBGNLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000006841 cyclic skeleton Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 3
- GQNMAZUQZDEAFI-UHFFFAOYSA-N lithium;1h-naphthalen-1-ide Chemical compound [Li+].[C-]1=CC=CC2=CC=CC=C21 GQNMAZUQZDEAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000017105 transposition Effects 0.000 claims description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 2
- 238000005978 reductive desulfurization reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical class C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene Chemical compound C1CCC2CCCC21 AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 8
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 8
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- IFMWVBVPVXRZHE-UHFFFAOYSA-M chlorotitanium(3+);propan-2-olate Chemical compound [Cl-].[Ti+4].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] IFMWVBVPVXRZHE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 4
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 3
- AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromobut-2-ene Chemical compound C\C=C\CBr AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBLQOEONNIZSFM-UHFFFAOYSA-N CS(=N)=O Chemical compound CS(=N)=O WBLQOEONNIZSFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 3
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RXBQNMWIQKOSCS-UHFFFAOYSA-N (7,7-dimethyl-4-bicyclo[3.1.1]hept-3-enyl)methanol Chemical compound C1C2C(C)(C)C1CC=C2CO RXBQNMWIQKOSCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZFDKWMYCUEKSS-UHFFFAOYSA-N 6,6-Dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-one Chemical compound C1C2C(C)(C)C1CCC2=O XZFDKWMYCUEKSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 2
- NXDQNQZSYLJNBX-UHFFFAOYSA-N N=S(=O)C1=CCCC1 Chemical compound N=S(=O)C1=CCCC1 NXDQNQZSYLJNBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011905 homologation Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- IWIKSPCFZVZFIT-UHFFFAOYSA-M magnesium;but-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[CH-]C=C IWIKSPCFZVZFIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 150000004032 porphyrins Chemical group 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- GUALUXCCWKUMLM-LNUAGNBOSA-N (2s,3r,4r,5r)-2-benzyl-5-[[n-[(2s)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-s-(4-methylphenyl)sulfonimidoyl]methyl]-4-methyl-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidin-3-ol Chemical compound C([C@H]1[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](N1S(=O)(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)C[S@@](=O)(=N[C@H](CO)C(C)C)C=1C=CC(C)=CC=1)C1=CC=CC=C1 GUALUXCCWKUMLM-LNUAGNBOSA-N 0.000 description 1
- AVMHMVJVHYGDOO-IHWYPQMZSA-N (z)-1-bromobut-2-ene Chemical compound C\C=C/CBr AVMHMVJVHYGDOO-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- UCZTUROBDISEKY-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptane Chemical compound C1C2C(C)(C)C1CCC2 UCZTUROBDISEKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006218 Arndt-Eistert homologation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VZFBQGDTDXXFAI-UHFFFAOYSA-N C=CS(=N)=O Chemical compound C=CS(=N)=O VZFBQGDTDXXFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXBQNMWIQKOSCS-RKDXNWHRSA-N Myrtenol Natural products C1[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1CC=C2CO RXBQNMWIQKOSCS-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004808 allyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- PRKQVKDSMLBJBJ-UHFFFAOYSA-N ammonium carbonate Chemical class N.N.OC(O)=O PRKQVKDSMLBJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- RAJISUUPOAJLEQ-UHFFFAOYSA-N chloromethanamine Chemical class NCCl RAJISUUPOAJLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical class ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003579 shift reagent Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 108010003641 statine renin inhibitory peptide Proteins 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000006478 transmetalation reaction Methods 0.000 description 1
- XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K triiodosamarium Chemical compound I[Sm](I)I XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D291/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
- C07C381/10—Compounds containing sulfur atoms doubly-bound to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for stereokjemisk regulert fremstilling av nye og kjente høy-substituerte azasykliske forbindelser, samt nye mellomprodukter ved denne fremgangsmåten. Dessuten vedrører oppfinnelsen anvendelser av forbindelser i fremgangsmåten.
Høysubstituerte stereoisomerer av azasykliske forbindelser, særlig høysubstituerte derivater av pyrrolidiner eller piperidiner, utgjør nyttige utgangsforbindeIser for tallrike anvendelser og finner f.eks. anvendelse som bestanddeler i kirale katalysatorer ved asymmetrisk syntese(se f.eks. Kobayashi et al., Chemistry Letters (= Chem. Lett.) (1991), 1341-1344), som bestanddeler i biologisk aktive alkaloider (se f.eks. Williams et al., Journal of Organic Chemistry (= JOC), 57 (1992), 6527-6532, og deri siterte referanser; Jager et al., Angewandte Chemie, 102 (1990), 1180-1182), samt som bestanddeler i farmakologisk interessante forbindelser (se f.eks. Laschat et al., Synthesis, 4 (1997), 475-479). Dessuten oppviser dekahydrokinoliner og pyrrolidiner som f.eks. er fremstillbare etter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, eller strukturelt nært beslektede forbindelser, interessante fysio-logiske virkninger (se f.eks. Kuzmitskii et al., Vestsi Akad. Navuk BSSR, Ser. Khim. Navuk, 3 (1979), 82-85/Chemical Abstracts nr. 91:117158c; Lash et al., Journal of Heterocyclic Chemistry, 28 (1991), 1671-1676). Også anvendelsen av noen ovenfor angitte pyrrolidiner til fremstilling av porfyrin-ringsystemer omtales der. Fra de angitte litteratursteder er f.eks. også fremgangsmåter for fremstilling av slike azasykliske forbindelser kjent. Bestemte enantiomerer av disse forbindelsene kan fås etter de der angitte metoder på vanlig måte ved hjelp av konvensjonell racematoppløsning. Det er imidlertid også angitt fremstillingsfremgangsmåter som ikke er ifølge oppfinnelsen, hvoretter utvalgte enkeltforbindelser av substituerte azasykliske forbindelser kan fremstilles isomert rene. En generell fremgangsmåte for stereoregulert syntese av isomert rene, høysubstituerte azasykliske forbindelser er ikke kjent fra de ovenfor angitte litteratursteder.
Dessuten er allerede den stereoregulerte syntese av noen tetrahydrofuranderivater ved omsetning av 2-alkenylsulf-oksamider med 2-tert.-butyldimetylsilyloksypropanal (= TBS-laktaldehyd) og etterfølgende fluoridindusert ringslutning kjent (se Reggelin et al., JACS, 218 (1996), 4765-4777; Reggelin et al., Liebigs Annalen der Chemie/RECUEIL (1997), 1881-1886). Høysubstituerte azasykliske forbindelser kan imidlertid ikke fremstilles etter den der beskrevne fremgangsmåte .
Fra offentliggjørelsen på Internett under adressen "www.iucr.ac.uk" av M. Bolte, Acta Crystallographica Section C, elektronisk publisert dokument QA0017 [= (IUCr) Acta C Paper QA0017] , er allerede forbindelsen (2S, 3S, 4S, 5S) - (is-tert, -butyloksykarbonyl)-2-benzyl-4,5-dimetyl-3-hydroksypyrro-lidin kjent. Fremstillingen av denne forbindelsen beskrives ikke i den angitte offentliggjørelse.
Oppgaven for den foreliggende oppfinnelse var å stille til rådighet en fremgangsmåte for stereokjemisk regulert fremstilling av nye og kjente høysubstituerte azasykliske forbindelser, hvorved også typen og antallet av substituentene på disse forbindelsene kan varieres over et bredt område, og som kan oppbygges isomert rene. Dessuten var det en oppgave for oppfinnelsen å stille til rådighet nye, særlig isomert rene, høysubstituerte azasykliske forbindelser for tallrike anvendelsesområder.
Det ble nå overraskende funnet at høysubstituerte azasykliske forbindelser hvor typen og antallet av substituenter er varierbart over et bredt område, kan bygges opp i godt utbytte på en særlig isomert ren måte, når man omsetter metallerte 2-alkenylsulfoksimidforbindelser med N-beskyttede a- eller p-aminoaldehyder etter en fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen, som i a- og/eller P-stillingen kan oppvise det i beskrivelsen angitte substitusjonsmønster.
Oppfinnelsens gjenstand er således en fremgangsmåte for stereokjemisk regulert fremstilling av forbindelser med den generelle formel Ia<1>hvor R^^CH-gruppen i 5-stillingen i det sykliske grunnskjelett og hydroksygruppen i 3-stillingen i det sykliske grunnskjelett står i trans-stilling til hverandre, og hvor substituenten R<4> i 4-stillingen og hydroksygruppen i 3-stillirigen i det sykliske grunnskjelett står i cis-stilling til hverandre, og hvor n betyr 0 eller 1,
R<1> betyr hydrogen, Ci-C6-alkyl eller eventuelt på
fenylringen én eller tre ganger med Ci-4-alkyl, Ci-4-halogenalkyl, Ci-4-alkoksy eller Ci-4-halogenalkoksy
substituert fenyl-Ci-C6-alkyl, og
R<2> betyr hydrogen,
R<3> betyr hydrogen, og
R<4> betyr hydrogen, Ci-4-alkyl eller eventuelt på
fenylringen én til tre ganger med Ci-4-alkyl, Ci-4-halogenalkyl, Ci-4-alkoksy eller Ci-4-halogenalkoksy
substituert fenyl-Ci.4-alkyl, eller
R<3> og R<4> betyr også til sammen en C2-alkylenkjede eller en C3-C6-alkylenkjede som eventuelt inneholder 1-3 dobbeltbindinger, som gjennom eventuelt én eller to
ganger med Ci_4-alkyl substituert Ci-C2-alkylen kan ha
en bro,
R<5> betyr hydrogen, Ci.4-alkyl, hydroksy, Ci-4-alkoksy eller på fenylringen eventuelt 1-3 ganger med Ci-4-alkyl, Ci-4-halogenalkyl, Ci-4-alkoksy eller Ci.4-halogenalkoksy substituert fenyl-Ci-4-alkyl eller
fenyl-Ci.4-alkoksy, og
R<6> betyr hydrogen, og
R<7> betyr hydrogen, og
R<8> betyr hydrogen, cyan, sykloalifatiske eller rett-
kjedede eller forgrenede, alifatiske Ci-C6-alkoholer som eventuelt inneholder 1-3 dobbeltbindinger, som eventuelt er substituert 1-3 ganger med halogen eller Ci-4-alkoksy, eller også karboksy som er forestret med fenyl-Ci-4-alkoholer som er eventuelt substituert på fenylringen 1-3 ganger med Ci_4-alkyl, Ci-4-halo-
genalkyl, Ci-4-alkoksy eller Ci-4-halogenalkoksy,
eventuelt på nitrogenatomet én gang med C3-C8-syklo-alkyl-Ci-4-alkylkarbonyl eller rettkjedet eller forgrenet, alifatisk Ci-C6-alkylkarbonyl, som eventuelt er substituert 1-3 ganger med halogen eller Ci-4-
alkoksy, eller fenyl-Ci-4-alkylkarbonyl som er substituert eventuelt på fenylringen 1-3 ganger med Cj.^-
alkyl,
Ci-4-halogenalkyl, Ci„4-alkoksy eller Ci-4-halogen-
alkoksy, eller på nitrogenatomet én eller to ganger med C3-Ca-sykloalkyl-Ci-4-alkyl eller rettkjedet eller forgrenet, alifatisk Ci-C6-alkyl, som eventuelt er substituert 1-3 ganger med halogen eller Ci_4-alkoksy, eller fenyl-Ci_4-alkyl som eventuelt er substituert på fenylringen 1-3 ganger med Ci-4-alkyl, Ci-4-halogen-
alkyl, Ci_4-alkoksy eller C1.4-halogenalkoksy, eller også på nitrogenatomet med en egnet aminobeskyttelsesgruppe substituert karbonylamino, et eventuelt 1-4 ganger umettet mono- eller bisyklisk ringsystem med 3-10 ringkarbonatomer, hvor ringkarbonatomene kan være erstattet 1-3 ganger med nitrogen, oksygen og/eller svovel, og hvor ringsystemet kan være substituert 1-3 ganger med Ci-4-alkyl, Ci-4-halogen-
alkyl, Ci-4-alkoksy, hydroksy, halogen eller med en Ci-4-alkylenkjede som er bundet til to oksygenatomer bundet til nabostilte karbonatomer i ringsystemet,
eller
som også kan stå for rettkjedet eller forgrenet Ci-Cia-alkyl som eventuelt inneholder 1-3 dobbelt-
bindinger, som er substituert 1-3 ganger med halogen, hydroksy, Ci_4-alkoksy, eventuelt med sykloalif at i ske eller rettkjedede eller forgrenede, alifatiske Ci-C6-
alkoholer som eventuelt inneholder 1-3 dobbeltbindinger, som er substituert eventuelt 1-3 ganger med halogen eller Ci.4-alkoksy, eller også med eventuelt på fenylringen 1-3 ganger med C^-alkyl, Cx- 4-halogenalkyl, Ci_4-alkoksy eller Ci-4-halogenalkoksy substituerte fenyl-Ci.4-alkoholer forestret karboksy, cyan, merkapto, Ci_4-alkyltio, amino, Ci-4-alkylamino, eventuelt på nitrogenatomet én gang med C3-CB-sykloalkyl-Ci.4-alkylkarbonyl eller rettkjedet eller forgrenet, alifatisk Ci-Cg-alkylkarbonyl, som eventuelt er substituert 1-3 ganger med halogen eller Ci-4-alkoksy, eller fenyl-Ci-4-alkylkarbonyl som eventuelt er substituert på fenylringen 1-3 ganger med Ci_4-alkyl, Ci_4-halogenalkyl, Ci-4-alkoksy eller Ci-4-halogenalkoksy, eller på nitrogenatomet én eller to ganger med C3-CB-sykloalkyl-Ci.4-alkyl eller rettkjedet eller forgrenet, alifatisk Ci-Cg-alkyl, som eventuelt er substituert 1-3 ganger med halogen eller Ci-4-alkoksy, eller fenyl-Ci-4-alkyl som eventuelt er substituert på fenylringen 1-3 ganger med C^-alkyl, Ci-4-halogenalkyl, Ci-4-alkoksy eller Ci-4-halogenalkoksy, eller også karbonylamino som er substituert på nitrogenatomet med en egnet aminobeskyttelsesgruppe, et eventuelt 1-4 ganger umettet, mono- eller bisyklisk ringsystem med 3-10 ringkarbonatomer, hvor ringkarbonatomene kan være erstattet 1-3 ganger med nitrogen, oksygen og/eller svovel, og hvor
ringsystemet kan være substituert 1-3 ganger med Ci-4-alkyl, Ci_4-halogenalkyl, Ci-4-alkoksy, hydroksy, halogen eller med en Ci_4-alkylenkjede som er bundet til to oksygenatomer bundet til nabostilte
karbonatomer i ringsystemet, eller
R<5> og R<8> kan også sammen med karbonatomene, som de er bundet til, danne et mono- eller bisyklisk ringsystem med 5-10 ringkarbonatomer som eventuelt inneholder 1-3 dobbeltbindinger, hvor karbonatomene som ikke bærer
substituenten Rs eller R<8> kan være erstattet 1-3 ganger med svovel, oksygen og/eller nitrogen, og som eventuelt kan være substituert 1-3 ganger med
Ci-4-alkyl, Ci-4-halogenalkyl, C^-alkoksy, Ci-4-halogenalkoksy, hydroksy, halogen eller med en Ci-4-alkylenkjede som er bundet til to oksygenatomer bundet til nabostilte karbonatomer i ringsystemet,
eller
R6 og R<7> kan til sammen også danne en binding, og R5 og R<8> kan sammen med karbonatomene, som de er bundet til,
danne et aromatisk C6-ringsystem som kan være orto-kondensert med 2-4 ytterligere karbonatomer til et bisyklisk ringsystem som i alt inneholder 8-10 ringkarbonatomer, og som i alt har 3-5 dobbeltbindinger, idet karbonatomene som ikke bærer substituenten R<5 >eller R<8> i dette C6-Ci0-ringsystemet kan være erstattet 1-3 ganger med svovel, oksygen og/eller nitrogen, og idet dette C6-Ci0-ringsystemet eventuelt kan være substituert 1-3 ganger med Ci-4-alkyl, Ci-4-halogenalkyl, Ci.4-alkoksy, Ci.4-halogenalkoksy, hydroksy, halogen eller med en Ci-4-alkylenkjede som er bundet til to oksygenatomer bundet til nabostilte
karbonatomer i ringsystemet, og
R<9> betyr hydrogen, Ci_4-alkyl, eventuelt på fenylringen 1-3 ganger med Ci_4-alkyl, Ci_4-halogenalkyl, Ci-4-alkoksy eller Ci.4-halogenalkoksy substituert fenyl-Ci-4-alkyl eller en aminobeskyttelsesgruppe, eller
R8 og R<9> kan også til sammen danne en C3-C4-alkylenkjede,
og deres syreaddisjonssalter, idet eventuelt tilstedeværende reaktive grupper i forbindelser med formel Ia' kan være blokkert med egnede beskyttelsesgrupper, kjennetegnet ved at
a) en forbindelse med den generelle formel II
hvor R3 og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, R<101> har den ovenfor for R<1> angitte betydning, Ar står for eventuelt 1-3 ganger med Ci-4-alkyl substituert fenyl, R<10> betyr Ci-4-alkyl eller eventuelt på fenylringen én gang med Ci-4-alkyl eller fenyl, som er substituert med hydroksy som er beskyttet med en egnet beskyttelsesgruppe, eller eventuelt på fenylringen én gang med Ci-4-alkyl substituert fenyl-Ci_4-alkyl, og R<1101> står for en silylbeskyttelsesgruppe, omsettes i et under reaksjonsbetingelsene inert polart aprotisk oppløsningsmiddel i rekke-følge først ved en temperatur mellom -100 °C og -50 °C med 1,05 til 1,20 mol, beregnet på mengden av den anvendte forbindelse med formel II, av en litiert Ci_4-alkylforbindelse som er egnet for deprotonisering, så den avprotoniserte form av forbindelsen med formel II ved en temperatur mellom -20 °C og +10 °C med et metallorganisk reagens med den generelle formel VII
hvor X står for halogen, M<2> betyr et fireverdig overgangsmetall, og R<12> står for Ci-4-alkyl, fenyl eller fenyl-Ci-4-alkyl, og deretter av det erholdte mellomprodukt ved temperaturer mellom -100 °C og -50 °C med en stereoisomer av en forbindelse med den generelle formel VIII
hvor R5, R<6>, R7 og n har de ovenfor angitte betydninger, R801 har betydningen til R<8>, idet eventuelle reaktive grupper om nødvendig er blokkert med basestabile beskyttelsesgrupper, R90<1> står for hydrogen eller sammen med R<801> for en C3-C4-alkylenkjede, og R<13> betyr en aminobeskyttelsesgruppe, som etterlates ved avspaltingen av en nitrogennukleofil, til en stereoisomer av en forbindelse med den generelle formel IX hvor R101, R3, R4, R5, R6, R7, R801, R901, R10, R1101, R12, R13, n, Ar og M<2> har de ovenfor angitte betydninger, b) den erholdte forbindelse med formel IX overføres ved temperaturer mellom -100 °C og -50 °C ved behandling med et for fjerning av gruppen R<13> egnet reagens til en forbindelse
med den generelle formel Xa
hvor R101, R3, R4, Rs, R<6>, R<7>, R<801>, R<901>, R10, n og Ar har de ovenfor angitte betydninger, og R<11> står for hydrogen eller en silylbeskyttelsesgruppe, og såfremt R<901> står for hydrogen, blokkeres nitrogenatomet i det sykliske grunnskjelett til den erholdte forbindelse med formel Xa med en basestabil beskyttelsesgruppe, og en eventuelt ennå tilstedeværende silylbeskyttelsesgruppe R<11> avspaltes, og c) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel Ia
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R5, R6, R7, R80<1> og n har de ovenfor angitte betydninger, og R<902> står for en basestabil beskyttelsesgruppe eller sammen med R<801> for en C3-C4-alkylenkjede,
en erholdt forbindelse med formel Xa eller en
ved avspalting av silylbeskyttelsesgruppen R<11> erholdt forbindelse omsettes i et polart aprotisk oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom -2 0 °C og romtemperatur med et for reduktiv spalting av sulfonimidoyl-alkylbindingen egnet reduksjonsmiddel valgt fra gruppen bestående av Raney-nikkel, litiumnaftalenid og samarium(II)jodid, hvorved det fås en forbindelse med den generelle formel Ib
hvor R<101>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R801, R<902> og n har de oven-
for angitte betydninger,
og om ønsket avspaltes igjen eventuelle beskyttelsesgrupper i forbindelser med formel Ia, og om ønsket omsettes den eventuelt frisatte NH-gruppe i 1-stillingen i det sykliske grunnskjelett med et for N-alkylering eller et for amiddannelse egnet reagens, eller blokkeres med en aminobeskyttelsesgruppe, hvorved det fås forbindelser med formel Ia<1.>
Såfremt i forbindelser med formel Ia', eller i andre innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse beskrevne forbindelser, substituenter betyr eller inneholder alkyl, kan disse være forgrenet eller uforgrenet og inneholder det angitte antall karbonatomer.
Fortrinnsvis kan det fremstilles forbindelser med formel Ia hvor substituenten R<1> står for hydrogen. Særlig foretrukket kan det fremstilles forbindelser med den generelle formel Ib, særlig når substituenten R<101> betyr hydrogen.
Substituenten R3 kan fortrinnsvis stå for hydrogen eller kan sammen med R<4> danne en C3-C6-alkylenkjede som eventuelt danner en bro. Foretrukket kan slike forbindelser med formel Ia fremstilles isomert rene, hvor R<4> ikke betyr hydrogen, men f.eks. lavere alkyl. Såfremt R<4> har en annen betydning enn hydrogen, forløper ringslutningsreaksjonen til forbindelser med formel Xa i fremgangsmåtetrinn b) med en særlig høy selektivitet, og de fra forbindelsene med formel Xa erholdte forbindelser med formel Ia og formel Ia' kan fås med en særlig liten andel av biprodukter. Såfremt R<3> og R<4> til sammen står for en C3-C6-alkylenkjede som eventuelt danner en bro,
kan alkylenkjeden fortrinnsvis inneholde 3-4 karbonatomer. Såfremt alkylenkjeden danner en bro, kan den brodannende kjede fortrinnsvis ha ett karbonatom som fortrinnsvis kan være substituert med dilavere alkyl. Særlig kan R<3> og R<4> sammen med karbonatomene, som de er bundet til, danne 7,7-dimetylbisyklo-[3.1.1]heptan-system.
Såfremt substituenten R<8> betyr eller inneholder eventuelt forestret karboksy, kan karboksylgruppen være forestret med vanlige, ikke-sterisk hindrede alkoholer, f.eks. med sykloalifatiske eller rettkjedede eller forgrenede, alifatiske Ci-C6-alkoholer som eventuelt inneholder én eller flere dobbeltbindinger, og som eventuelt kan være substituert én eller flere ganger med halogen eller Ci-C4-alkoksy, eller også med eventuelt på fenylringen én eller flere ganger med Ci-C4-alkyl, C1-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoksy eller Ci-C4-halogenalkoksy substituerte fenyl-Ci-C4-alkylalkoholer. Såfremt R<8 >betyr eller inneholder eventuelt på nitrogenatomet én eller to ganger substituert karbonylamino, kan de deri inneholdte aminogrupper f.eks. være substituert én gang med C3-Ca-sykloalkyl-Ci-C4-alkanoyl eller rettkjedet eller forgrenet, alifatisk Ci-C6-alkanoyl, som eventuelt kan være substituert én eller flere ganger med halogen eller Ci-C4-alkoksy, eller aminogruppen kan være substituert én gang med eventuelt på fenylringen én eller flere ganger med Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, d-C4-alkoksy eller Ci-C4-halogenalkoksy substituert fenyl-Ci-C4-alkanoyl, eller aminogruppen kan være substituert f .eks. én eller to ganger med C3-C8-sykloalkyl-Ci-C4-alkyl eller rettkjedet eller forgrenet, alifatisk Ci-Cg-alkyl, som eventuelt hver kan være substituert én eller flere ganger med halogen eller Ci-C4-alkoksy, eventuelt på fenylringen én eller flere ganger med Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoksy eller Ci-C4-halogenalkoksy substituert fenyl-Ci-C4-alkyl, eller aminogruppen kan være beskyttet f.eks. med en egnet aminobeskyttelsesgruppe. Såfremt R<8> betyr eller inneholder et eventuelt substituert mono- eller bisyklisk ringsystem med 3-10 ringkarbonatomer, kan dette f.eks. stå for syklopropyl, syklopentyl, sykloheksyl, fenyl, p-bromfenyl eller 3-indolyl.
Eksempler på forbindelser med formel Ia<1>, Ia og/eller Ib, som uten problemer lar seg fremstille etter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, har som substituenten R<8> henholdsvis R<801 >hydrogen, Ci-C4-alkyl, fenyl, Ci-C4-alkyl fenyl eller Ci-C4-alkyloksy-Ci-C4-alkyl, eller inneholder f .eks. også en orto-kondensert, aromatisk 6-ring som er dannet av R<8> henholdsvis R801, R<5>, R<6> og R<7>. Likeledes lar forbindelser med formel Ia', Ia og/eller Ib seg fremstille problemløst, hvor R<801> sammen med R90<1> danner en C3-C4-alkylenkjede.
Egnede beskyttelsesgrupper som kan anvendes til de
innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse angitte forbindelser, er f.eks. kjent fra McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, eller fra Green og Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience Publication.
Deprotoniseringen av forbindelser med formel II med
egnede baser og omsetningen av de deprotoniserte forbindelsene med formel II med metallorganiske reagenser med formel VII, og deretter med aminoaldehydene med formel VIII til forbindelsene med formel IX i fremgangsmåtetrinn a) kan gjennomføres i et
under reaksjonsbetingelsene inert, polart eller svakt polart, aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. i sykliske eller åpen-kjedede, lavere alkyletere som dietyleter {= eter) eller tetrahydrofuran (= THF), i lavere molekylære polyetylenglykol-etere som dietylendimetyleter (= diglym) eller i substituerte benzener som toluen eller xylen. Fortrinnsvis kan det anvendes
svakt polare oppløsningsmidler som substituerte benzener, særlig toluen. Såfremt toluen anvendes som oppløsningsmiddel,
fås særlig gode utbytter av produktene med formel IX henholdsvis de derav erholdte produkter med formel Xa. Fordelaktig kan reaksjonen utføres som en reaksjon med alt i én beholder, idet man deprotoniserer et fortrinnsvis isomert rent 2-alkenylsulfoksimid med formel II i et ovenfor nevnt egnet oppløs-ningsmiddel ved lav temperatur, f.eks. mellom -100 °C og -50 °C, fortrinnsvis ved -78 °C, i ca. 5-30 minutter med en egnet base, transmetalliserer den deprotoniserte form av forbindelsen med formel II ved svakt forhøyet temperatur, f.eks. mellom -20 °C og 10 °C, fortrinnsvis ved 0 °C, med et metallorganisk reagens med formel VII og deretter omsetter det erholdte mellomprodukt ved lavere temperatur, f.eks. mellom -100 °C og -50 °C, fortrinnsvis ved -78 °C, med et N-beskyttet aminoaldehyd med formel VIII. Som baser for deprotonisering av forbindelser med formel II egner seg fortrinnsvis litierte lavere alkylforbindelser som n-butyllitium. På vanlig måte kan basen anvendes i et lite overskudd, f.eks. i molforhold på ca. 1:1,05 til ca. 1:1,20, beregnet på mengden av den anvendte forbindelse med formel II. I metallorganiske reagenser med formel VII kan X stå for halogen, fortrinnsvis klor. Som fireverdig overgangsmetall M<2> kan det f.eks. anvendes zirkonium, fortrinnsvis imidlertid titan. Som substituenter R<12> egner seg f.eks. forgrenede og uforgrenede, lavere alkylgrupper, fortrinnsvis isopropyl. Særlig foretrukket kan klortris(iso-propoksy)titan anvendes som forbindelse med formel VII. Det metallorganiske reagens anvendes fordelaktig i et lite overskudd, f.eks. i molforhold på ca. 1,1:1 til 1,3:1, beregnet på den anvendte mengde av forbindelsen med formel II.
Forbindelsene med formel VIII utgjør beskyttede kirale a- eller p-aminoaldehyder og kan fortrinnsvis anvendes isomert rene. Som beskyttelsesgrupper R<13> ved deres avspalting av et nukleofilt nitrogenatom i forbindelser med formel VIII egner seg fortrinnsvis baselabile beskyttelsesgrupper. Særlig foretrukket kan fluoren-9-ylmetyloksykarbonylbeskyttelses-gruppen (= FMOC) anvendes som gruppe R<13>. Avspaltingen av beskyttelsesgruppen R<13> og ringslutningsreaksjonen kan fortrinnsvis skje i et eneste reaksjonstrinn, såfremt FMOC anvendes som beskyttelsesgruppe.
I utgangsforbindeIsene med formel VIII har substituenten R<801> den for R<B> an<g>itte betydning, idet imidlertid i alle tilfeller reaktive grupper som er inneholdt i substituenten R<8>, f.eks. hydroksy, amino, merkapto eller karboksy, er blokkert med en i og for seg kjent basestabil beskyttelsesgruppe, f.eks. mot beskyttelsesgrupper som er stabile mot ikke-nukleofile eller svakt nukleofile baser som pyridin, for å redusere uønskede bireaksjoner. Isomert rent aminoaldehyd med formel VIII er kjent eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte fra kjente forbindelser. Således kan f.eks. alde-hydet med formel VIII fås gjennom en i og for seg kjent forsiktig oksidasjonsfremgangsmåte fra de primære alkoholer som tilsvarer aldehydene. Som forsiktig oksidasjonsfremgangsmåte egner seg slike fremgangsmåter som ikke forårsaker noen race-misering av kiralitetssentrene i forbindelser med formel VIII, f.eks. oksidasjonen med aktivert oksalylklorid (= Swern-oksidasjon) eller også oksidasjonen med 1,1,1-triacetoksy-l,1-dihydro-1,2-benzjodoksol-3(1H)-on ( = perjodinan; Dess-Martin-oksidasjon, se f.eks. B.J.C. Martin et al., JACS, 113 (1991), 7277-7287; D.B. Dess, J.C. Martin, Journal of Organic Chemistry, 48 (1983), 4155-4156). Såfremt oksidasjonen skjer etter den ovenfor angitte Dess-Martin-metoden, kan et aminoaldehyd med formel VIII fremstilles etter en i den ovenfor nevnte litteratur angitte fremgangsmåte eller en for dette analog fremgangsmåte. For eksempel kan en primær alkohol som kommer på tale som forløper for et aldehyd med formel VIII, i et dipolart-aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. i et halogenert lavere alkan som diklormetan, omsettes med et lite overskudd av triacetoksyperjodinanet, f.eks. i molforhold på ca. 1,2:1 til ca. 1,4:1, beregnet på den anvendte forbindelse med formel VIII. Reaksjonen kan gjennomføres ved temperaturer mellom
-20 °C og romtemperatur, fortrinnsvis ved 0 °C.
De primære alkoholene som tilsvarer aldehydene med formel VIII er kjent eller kan fremstilles gjennom en i og for seg kjent fremgangsmåte fra kjente forløperforbindelser. Eksempelvis kan de primære alkoholene fremstilles gjennom en i og for seg kjent reduksjonsfremgangsmåte, f.eks. ved reduksjon med komplekse alkalimetallhydrider som litiumaluminiumhydrid, fra de tilsvarende frie aminokarboksylsyreforløperforbindel-ser. Fortrinnsvis er det egnet med aminokarboksylsyrer som allerede foreligger i isomert ren, f.eks. enantiomert ren form, som de i og for seg kjente, naturlig forekommende 20 proteinogene a-aminosyrer. Likeledes kan ikke-naturlige, isomert rene a-aminosyrer som er kommersielt tilgjengelige, f.eks. fra firmaet ChiroTech, Cambridge (katalog "The ChiroChem™ Collection, Series 1, FMOC unnatural amino acids for-medicinal and combinatorial chemists", SCRIP nr. 2311/20.02.1998, s. 15), anvendes. For fremstilling av forbindelser med formel I hvor n = 1, kan det hensiktsmessig gås ut fra i og for seg, f.eks. fra Nohira et al., Bulletin of the Chemical Society.of Japan, 43 (1970), 2230 ff., kjente, isomert rene p-aminosyrer. Dessuten kan isomert rene p-aminosyrer som er egnet for oppfinnelsen, også fremstilles fra isomert rene a-aminosyrer ved homologisering, f.eks. ved homologisering etter Arndt-Eistert ifølge metoden til D. Seebach et al., Helvetica Chimica Acta (= HCA), 79 (1996), 913-941; 2043 ff., og Synlett (1997), 437 ff. a-kirale P-aminosyrer hvor R<5> har en annen betydning enn hydrogen, kan fås på i og for seg kjent måte, f.eks. ved asymmetrisk alkylering av kirale oksazolidinoner med klormetylamider etter metoden til D. Seebach et al., Synlett (1997), 437 ff., eller også etter andre i og for seg kjente metoder.
De ønskede beskyttelsesgrupper R<13> kan innføres etter i og for seg kjente metoder i forbindelser med formel VIII eller deres ovenfor nevnte forløperforbindelser.
I fremgangsmåtetrinn a) oppstår gjennom omsetningen mellom et kiralt aminoaldehyd med formel VIII og det erholdte kirale mellomprodukt som fås fra et 2-alkenylsulfoksimid med formel II ved deprotonisering og transmetallering, i vinyl-sulfoksimidene med formel IX to nye stereogene karbonatomer. Disse nye stereogene karbonatomene er atomene C-3 og C-4 i forbindelser med formel IX. Substituentene R<4> på C-4 og OM<2 >(OR12) 3 på C-3 inntar ved dannelsen av vinylsulfoksimidet med formel IX etter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, som regel med høyere selektivitet på minst 95 %, en "anti"-orientering til hverandre. Absoluttkonfigurasjonene til de nyoppståtte kiralitetssentrene C-3 og C-4 styres herved under reaksjonen gjennom absoluttkonfigurasjonen til svovelatomet i forbindelsene med formel II når det gjelder en regio- og diastereo-regulert reaksjon. Såfremt svovelatomet i forbindelser med formel II har R-konfigurasjon, angripes den prokirale karbonylgruppe i aldehydene med formel VIII på Si-siden. Såfremt derimot svovelatomet i forbindelser med formel II har S-konfigurasjon, angripes den prokirale karbonylgruppe i aldehydene med formel VIII på Re-siden. Gjennom den på denne måte fastlagte absolutte konfigurasjon til forbindelsene med formel IX fastlegges også stereokjemien til forbindelsene med formlene Ia og Ib i de tilsvarende kiralitetssentrene som en "cis"-orientering. Absoluttkonfigurasjonen på det kirale karbonatom i et aminoaldehyd med formel VIII har ingen inn-flytelse på stereokjemien til karbonatomene C-3 og C-4 i forbindelsene med formel IX.
Behandlingen av forbindelser med formel IX med et for avspalting av beskyttelsesgruppen R<13> egnet reagens i fremgangsmåtetrinn b) for å få forbindelser med formel Xa, kan skje direkte i tilslutning til fremgangsmåtetrinn a) in situ på i og for seg kjent måte, uten at det er nødvendig med en isolering av forbindelsene med formel IX. Reaksjonen kan således gjennomføres i de ovenfor angitte oppløsningsmidler og ved de ovenfor angitte temperaturer mellom -100 °C og -50 °C, fortrinnsvis ved -78 °C. Baselabile beskyttelsesgrupper kan f.eks', avspaltes med en i og for seg kjent, i reaksjonsblandingen oppløselig, ikke-nukleofil eller svakt nukleofil organisk base. Såfremt FMOC-gruppen anvendes som aminobeskyttelsesgruppe R<13>, er det foretrukket med piperidin som base for dens avspalting. På vanlig måte anvendes basen i en over-støkiometrisk mengde, f.eks. i molforhold på ca. 5:1 til ca. 15:1, fortrinnsvis på ca. 10:1, beregnet på den anvendte mengde av forbindelser med formel IX som fås fra forbindelser med formel II. Etter påfølgende tilsetning av basen kan det først tines opp til 0 °C, senere til romtemperatur, og reaksjonsblandingen kan på vanlig måte opparbeides, idet eventuelt oppståtte biprodukter kan fraskilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved krystallisasjon og/eller kromatografi.
Gjennom avspaltingen av aminobeskyttelsesgruppen R<13 >fra forbindelser med formel IX, fortrinnsvis ved dens base-induserte avspalting, innledes en ringslutningsreaksjon til forbindelser med formel Xa. Ringslutningsreaksjonen forløper, særlig for forbindelser med formel IX hvor R<4> ikke står for hydrogen, på den måte at sulfonimidoylresten i 5-stillingen til den erholdte forbindelse med formel Xa fortrinnsvis inntar "trans11-stillingen til hydroksylgruppen i 3-stillingen i det erholdte ringskjelett.
I erholdte azasykliske forbindelser som inneholder et sekundært ringnitrogenatom, kan deretter dette nitrogenatomet omsettes videre på i og for seg kjent måte med en forbindelse som inneholder en for reaksjonen med et sekundært amin egnet gruppe. For eksempel kan det skje en omsetning av nitrogenatomet med en i og for seg kjent karboksylsyre for dannelse av peptidbindinger. Likeledes kan det ovenfor nevnte nitrogenatom også alkyleres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved omsetning med et alkylhalogenid som et fenyl-lavere-alkylhalogenid, f.eks. benzylklorid. Etter de ovenfor beskrevne fremgangsmåter eller på andre i og for seg kjente måter kan nitrogenatomet også blokkeres med en vanlig aminobeskyttelsesgruppe, fortrinnsvis en basestabil beskyttelsesgruppe. Det er særlig fordelaktig å blokkere ringnitrogenatomet i forbindelser med formel Xa med en basestabil beskyttelsesgruppe når forbindelser med formel Ib skal fremstilles. Som basestabil beskyttelsesgruppe egner seg fortrinnsvis en karbamatdannende beskyttelsesgruppe, særlig tert.-butyloksykarbonylbeskyttelses-gruppen (= BOC).
Fra forbindelser med formel Xa kan eventuelle beskyttelsesgrupper om ønsket også igjen avspaltes på i og for seg kjent måte, eventuelt selektivt. Således kan det være særlig fordelaktig å avspalte fra forbindelser med formel Xa en eventuelt etter fremgangsmåtetrinn b) ennå tilstedeværende silylbeskyttelsesgruppe R<11> før omsetningen med et for den reduktive spalting av sulfonimidoyl-alkylbindingen egnet reagens i fremgangsmåtetrinn c) på i og for seg kjent måte, såfremt denne avspaltingen av silylbeskyttelsesgruppen i fremgangsmåtetrinn b) ikke skjer spontant. Som eksempel på en silylbeskyttelsesgruppe som avspaltes spontant i fremgangsmåtetrinn b) på vanlig måte, uten at det er nødvendig med en ytterligere behandling, skal det nevnes trimetylsilyl (= TMS).
Forbindelser med formel Xa eller forbindelser som lar seg erholde fra forbindelser med formel Xa ved avspalting av beskyttelsesgrupper, er nye forbindelser med nyttige egen-skaper og kan f.eks. tjene som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med formel I. (2S, 3R, 4R, 5R, Ss)-2-benzyl-3-hydroksy-5-{N-[(S)-l-hydroksy-3-metylbut-2-yl]-4-metylfenyl-sulf onimidoylmetyl }-4-metyl-1-(4-metylfenylsulfonyl)pyrro-lidinet er allerede kjent fra offentliggjørelsen på Internett under adressen "www.iucr.ac.uk" av M. Bolte, Acta Crystallographica Section C, elektronisk publisert dokument QA0019
[= (IUCr) Acta C Paper QA0019]. I den angitte offentliggjørel-se er det imidlertid ikke angitt noen fremgangsmåte for fremstilling av denne forbindelsen.
Den reduktive spalting av sulfonimidoyl-alkylbindingen i en erholdt forbindelse med formel Xa eller i en fra en forbindelse med formel Xa gjennom den ovenfor beskrevne omsetningen på ringnitrogenatomet erholdt forbindelse i fremgangsmåtetrinn c) for fremstilling av forbindelser med formel Ib, kan gjennomføres i et ovenfor for omsetningen av forbindelser med formel II med forbindelser med formel VII angitt polart eller svakt polart oppløsningsmiddel eller i blandinger av disse oppløsningsmidlene. Fortrinnsvis kan THF anvendes. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer mellom -20 °C og romtemperatur, fortrinnsvis ved 0 °C. Som reagenser for spalting av sulfonimidoyl-alkylbindingen egner seg f.eks. reduksjons-midler som Raney-nikkel, litiumnaftalenid eller samarium(II)-jodid. Fortrinnsvis kan samarium(II)jodid anvendes.
Såfremt avsvovlingen gjennomføres med samarium(II)-jodid, kan dette fremstilles på i og for seg kjent måte in situ fra samarium og dijodmetan. Vanligvis anvendes herved samarium(II)jodidet i en overstøkiometrisk mengde, f.eks. i et molforhold på ca. 3:1 til ca. 7:1, beregnet på den anvendte forbindelse med formel Xa. For gjennomføring av reaksjonen tilsetter man reaksjonsblandingen av forbindelser med formel Xa og samariumjodid en protonkilde, slik som en i det anvendte oppløsningsmiddel oppløselig protisk forbindelse, i en egnet mengde. Som protonkilde kan f.eks. en lavere alkohol som metanol anvendes. Fortrinnsvis anvendes vannfri metanol. En egnet mengde av protonkilden kan f.eks. utgjøre mellom 2 og 5 ekvivalenter, beregnet på én ekvivalent av den i en forbindelse med formel Xa inneholdt mengde svovel. Særlig fordelaktig kan herved forbindelser med formel Xa anvendes, hvor et sekundært ringnitrogenatom er blokkert med en karbamatbeskyt-telsesgruppe, fortrinnsvis BOC-beskyttelsesgruppen.
Det er således ifølge oppfinnelsen også tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel Ib ved hjelp av reduktiv avsvovling av forbindelser med den generelle formel Xa ifølge krav 1, kjennetegnet ved at en forbindelse med formel Xa omsettes i et polart aprotisk oppløsningsmiddel eller i blandinger av slike oppløsningsmidler ved temperaturer mellom -20 °C og romtemperatur, og i nærvær av 2-5 ekvivalenter av en protonkilde, regnet på en ekvivalent av den i den anvendte mengde av en forbindelse med formel Xa inneholdte mengde av svovel, med samarium(II)jodid i et molforhold på 3:1 til 7:1, beregnet på den anvendte forbindelse med formel Xa.
I de erholdte forbindelser med formel la er den rela-tive orientering av sulfonimidoylsubstituenten i 5-stillingen og hydroksylgruppen i 3-stillingen som oppstår i fremgangsmåtetrinn b) gjennom ringslutning til forbindelser med formel Xa, fastlagt som en "trans"-orientering til hverandre. Forbindelser med formel Ia<1> hvor substituentene OH i 3-stillingen og R1 -CHR3- i 5-stillingen også kan stå i "cis"-orientering til hverandre, kan om ønsket fås fra forbindelser med formel Ia gjennom en under inversjon forløpende, nukleofil substitu-sjonsreaksjon på ringkarbonatornet i 3-stillingen som gjennom-føres én eller flere ganger. Slike nukleofile substitusjons-reaksjoner er i og for seg kjent og kan f.eks. gjennomføres under betingelsene for en Mitsunobu-reaksjon (se f.eks. Mitsunobu, Synthesis, 1 (1981), 1-28).
Dersom f.eks. forbindelser med formel Ia<1> er ønsket, hvor substituentene OH i 3-stillingen og R1-CHR2- i 5-stillingen står i "cis"-orientering til hverandre, kan det hensiktsmessig gjennomføres en Mitsunobu-reaksjon på den måten at man tilsetter en oppløsning av en forbindelse med formel Ia, hvor eventuelt ytterligere tilstedeværende hydroksylgrupper er blokkert med beskyttelsesgrupper, og av trifenylfosfin, i et under reaksjonsbetingelsene inert, organisk oppløsningsmiddel som en syklisk eller åpenkjedet, lavere alkyleter, f.eks. dietyleter eller THF, til et forlag av en oppløsning av dietylazodikarboksylat (= DEAD) og en syre, f.eks. fosforsyre eller en karboksylsyre som benzosyre. Reaksjonen kan fortrinnsvis utføres ved romtemperatur. Den på denne måten erholdte ester av en ønsket forbindelse med formel Ia' kan om ønsket deretter spaltes igjen på i og for seg kjent måte, hvorved man får den frie hydroksy1gruppe i 3-stillingen.
De erholdte forbindelser med formel Ia<1> kan isoleres på i og for seg kjent måte fra reaksjonsblandingen. Eventuelle beskyttelsesgrupper kan om ønsket igjen avspaltes på i og for seg kjent måte, eventuelt selektivt, og gruppen OH i 3-stilling kan om ønsket blokkeres med en i og for seg kjent beskyttelsesgruppe. Den eventuelt frisatte NH-gruppe i 1-stillingen i det sykliske grunnskjelett kan om ønsket omsettes med ovenfor nevnte reagenser som er egnet for N-alkylering eller for amiddannelse, eller blokkeres med en aminobeskyttelsesgruppe. Om ønsket kan forbindelser med formel I som inneholder basiske aminogrupper, overføres på i og for seg kjent måte til syreaddisjonssalter. Som syrer egner seg for dette f.eks. mineralsyrer som saltsyre eller svovelsyre, eller organiske syrer som sulfonsyrer, f.eks. metylsulfonsyre eller p-toluensulfonsyre, eller karboksylsyrer som eddiksyre, trifluoreddiksyre, vinsyre eller sitronsyre.
Forbindelsene"med de generelle formlene Ia og Ib er nye forbindelser og utgjør verdifulle utgangsforbindelser, f.eks. for fremstilling av kirale katalysatorer for den asymmetriske syntese, for fremstilling av biologisk aktive alkaloider eller porfyriner, samt for fremstilling av farmakologisk interessante forbindelser.
Utgangsforbindelsene med formel II kan fremstilles på i og for seg kjent måte.
Eksempelvis kan forbindelser med den generelle formel Ila
hvor R10<1>, R<4>, R<1>0, R110<1> og Ar har de ovenfor angitte betydninger, fremstilles, idet man omsetter en stereoisomer av en forbindelse med den generelle formel III hvor Ar og R<10> har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med den generelle formel IV
hvor R<101> og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, og M<1> står for en enverdig gruppe som inneholder et alkalimetall eller et jordalkalimetall og et halogenatom, og blokkerer en hydroksylgruppe som eventuelt blir frisatt ved denne omsetningen, med en silylbeskyttelsesgruppe R<1101>.
Omsetningen av en stereoisomer av sykliske sulfon-imidater med formel III med et metallert alken med formel IV til et isomert rent 2-alkenylsulfoksimid med formel II kan gjennomføres i et ovenfor for omsetningen av forbindelser med formel II med forbindelser med formel VII angitt polart eller svakt polart, aprotisk oppløsningsmiddel. Fortrinnsvis kan THF anvendes. Reaksjonen kan utføres ved at man blander reaktan-tene ved en temperatur fra -100 °C til -50 °C, fortrinnsvis ved
-78 °C, i et ovenfor angitt oppløsningsmiddel, og lar den erholdte reaksjonsblanding reagere i kort tid, f.eks. 2-10 minutter, ved den angitte temperatur, og deretter lar den varmes opp til en høyere temperatur under romtemperatur, f.eks. til -20 °C til 0 °C. Om nødvendig kan det for full-stendiggjørelsen av reaksjonen omrøres ennå noen tid ved -20 °C til 0 °C. Det er fordelaktig at forbindelsen med formel IV tilsettes i overstøkiometriske mengder. For eksempel kan 1,5 til 2,5 mol av en forbindelse med formel IV omsettes med 1 mol av en forbindelse med formel III.
I de sykliske sulfonimidatene med formel III kan Ar fortrinnsvis stå for 4-metylfenyl (= p-tolyl). R<10> kan særlig bety metyl, isopropyl, isobutyl eller fenyl, og står fortrinnsvis for isopropyl.
For å oppnå en ønsket, stereokjemisk regulert fremstilling av forbindelsene med formel I skal sulfonimidatet med formel III anvendes i isomert ren form. Som isomert ren skal det innenfor rammene av foreliggende oppfinnelse grunnleggende forstås et isorneroverskudd (= enantiomeroverskudd eller dia-stereoisomeroverskudd) av en ren isomer på minst 95 %. I de innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse angitte formler betegner ""-(stjerne)tegn et kiralitetssentrum som vanligvis oppstår isomert rent eller stammer fra vanligvis isomert rene, tilsatte mellomprodukter. Dersom det anvendes ikke-isomert rene, f.eks. racemiske, utgangsforbindelser for fremstilling av forbindelser med formel I, kan det etter fremstillings-fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen naturligvis også fås isomerblandinger av forbindelser med formel I. Dersom sulfonimidatet med formel III anvendes, hvor det kirale svovelatom og det kirale karbonatom som bærer substituenten R<10> har for-skjellige absoluttkonfigurasjoner (det vil si når f.eks. svovelatomet har R-konfigurasjon, og karbonatomet som bærer substituenten R<10> har S-konfigurasjon), oppnås særlig gode resultater med hensyn til den stereokjemiske renhet til produktet med formel I. Særlig foretrukket kan det som forbindelser med formel III anvendes (Rs)-4(R)-isopropyl-2-p-tolyl-4, 5-dihydro [1, 2X6, 3] oksatiazol-2-oksid og (Ss) - (4R)-isopropy 1 - 2-p-tolyl-4,5 -dihydro [ 1,2 A.6, 3 ] oksatiazol-2 -oksid. Uttrykkene Rs og Ss betegner den absolutte konfigurasjon på kiralt svovelatom. Sulfonimidat med formel III er f.eks. kjent fra Reggelin et al., Tetrahedron Letters (= TL), 33 (1992), 6959-6962, eller fra Reggelin et al., TL, 36 (1995), 5885-5886), og kan fremstilles isomert rent fra de der angitte fremgangsmåter eller med disse analoge fremgangsmåter.
I de metallerte forbindelsene med formel IV kan den enverdige gruppe M<1> bety et alkalimetall, fortrinnsvis litium, eller et jordalkalimetall, og i tillegg en halogenatomholdig gruppe. Som jordalkalimetall er det foretrukket med magnesium. Som halogen kan det tilsettes klor, brom eller jod. Særlig kan det som metallerte forbindelser med formel IV anvendes i og for seg kjente litierte alkenylforbindelser, eller i og for seg kjente magnesiumorganiske alkenylforbindelser som alkenyl-Grignard-reagenser.
Vanligvis blokkeres en hydroksy1gruppe som frisettes ved omsetningen av forbindelser med formel III med forbindelser med formel IV til forbindelser med formel Ila, med en egnet silylbeskyttelsesgruppe R<1101> for å forhindre uønskede følgereaksjoner. Som silylbeskyttelsesgruppe R<1101> i forbindelser med formel Ila kan det fortrinnsvis anvendes trimetylsilyl {= TMS).
Forbindelser med den generelle formel IIb
hvor R<101>, R<10>, R1101 og Ar har de ovenfor angitte betydninger, og a betyr metylen eller betyr en C2-C5-alkylenkjede som kan være brodannet én eller to ganger med lavere alkyl substituert Ci-C2-alkylen, kan f.eks. fremstilles, idet man deprotoniserer en stereoisomer av en forbindelse med den generelle formel V hvor R10, R110<1> og Ar har de ovenfor angitte betydninger, med en for deres deprotonisering egnet base, omsetter den deprotoniserte forbindelse med formel V med en forbindelse med den generelle formel VI
hvor a har den ovenfor angitte betydning, og behandler det erholdte mellomprodukt etter hverandre med et reagens som muliggjør avspaltingen av oksygenatomet som stammer fra karbonylgruppen i forbindelsen med formel VI, og med en ovenfor angitt, for deprotonisering av en forbindelse med formel V egnet base.
Reaksjonsrekkefølgen for fremstilling av sykloalken-ylmetylsulfoksimidforbindelser med formel Ilb gjennom omsetning av forbindelser med formel V med forbindelser med formel VI kan hensiktsmessig gjøres som en reaksjonssekvens med alt i én blanding. Omsetningen av en stereoisomer av et metylsulfoksimid med formel V med en for denne deprotonisering egnet base samt de etterfølgende reaksjonstrinn: omsetning av den deprotoniserte forbindelse med formel V med en forbindelse med formel VI, behandling av det erholdte mellomprodukt med et reagens som muliggjør avspaltingen av oksygenatomet som stammer fra karbonylgruppen i forbindelsen med formel VI, og fornyet behandling med en ovenfor angitt base, er i og for seg kjent og kan gjennomføres etter en i Reggelin et al., JACS, 118 (1996), 4765-4777, angitt fremgangsmåte eller med denne analoge fremgangsmåten. Gruppen Ar samt substituenten R10 i forbindelser med formel V kan ha de ovenfor for forbindelser med formel III angitte, foretrukne betydninger. Som silylbeskyttelsesgruppe R<1101> i forbindelser med formel V kan det fortrinnsvis anvendes tert.-butyldimetylsilyl (= TBS). Analogt med de ovenfor for forbindelser med formel III angitte, foretrukne stereokjemiske forhold kan det som forbindelser med formel V fortrinnsvis anvendes [SS,N(1S)]-N-[1-[[(tert.-butyl-dimetylsilyl) oksy]metyl]-2-metylpropyl]-S-metyl-S-(4-metylfenyl)sulfoksimid og [RS,N(1R)]-N-[l-[[(tert.-butyldimetyl-silyl) oksy]metyl]-2-metylpropyl]-S-metyl-S-(4-metylfenyl)-sulfoksimid. Som baser for deprotonisering av forbindelser med formel V egner seg f.eks. litierte lavere alkylforbindelser som n-butyllitium. Som reagenser som muliggjør avspaltingen av oksygenatomet som stammer fra karbonylgruppen til forbindelser med formel VI, er det egnet med de ovenfor for dannelse av en god uttredende gruppe gjennom angrep på oksygenatomet i sulfo-nylgruppen i forbindelser med formel Xa nevnte forbindelser. Foretrukket kan TMS-triflat anvendes.
De alisykliske ketoner med formel VI er kjent. For eksempel kan det anvendes syklopentanon, sykloheksanon eller nopinon som forbindelser med formel VI. Såfremt brodannede sykliske ketoner anvendes som forbindelser med formel VI, er det fordelaktig når den brodannende alkylenkjede er bundet til minst ett av de to karbonatomene som står i a-stillingen til karbonylgruppen. På denne måten dannes alltid reaksjons-produktene under regulert regioselektivitet.
En annen mulighet for å få forbindelser med formel Ilb er omsetningen av en forbindelse med den generelle formel
XII
hvor a og Ph har de ovenfor angitte betydninger, med et reagens som er egnet for deres litierende deselenisering, og ved den etterfølgende omsetning av det erholdte deseleniserte, litierte mellomprodukt med en stereoisomer av en forbindelse med formel III.
De seleniserte forbindelser med formel XII kan fås på i og for seg kjent måte fra de tilsvarende allylalkoholer ved halogenering og etterfølgende reduserende selenisering. For eksempel kan forbindelsene med formel XII fås etter den av Reggelin et al., JACS, 228 (1996), 4765-4777, angitte fremgangsmåte eller fremgangsmåter som er analoge med denne. Som eksempel på en allylalkohol som egner seg for fremstilling av seleniserte forbindelser med formel XII, skal det nevnes myrtenol.
Fremstillingen av forbindelser med formel Ilb ved omsetning av forbindelser med formel XII med forbindelser med formel III kan gjennomføres på i og for seg kjent måte, f.eks. etter den i offentliggjørelsen av Reggelin et al., JACS, 118
(1996), 4765-4777, angitte metode for fremstilling av syklo-alkenylsulfoksimidforbindelser, som det hermed uttrykkelig henvises til.
Ved en variant av oppfinnelsen kan forbindelser med formel II, hvor R10<1> har en annen betydning enn hydrogen, fremstilles, idet man deprotoniserer forbindelser med formel II hvor R<101> står for hydrogen, med en for dette egnet base én gang og deretter alkylerer ved omsetning med en forbindelse med den generelle formel XI
hvor R<103> har den for R<101> angitte betydning med unntak av hydrogen, og Z står for en avspaltbar, uttredende gruppe. Som baser for en ovenfor angitt deprotonisering egner seg f.eks. litierte lavere alkylforbindelser som n-butyllitium. Som avspaltbar, uttredende gruppe Z i forbindelser med formel XI kan det f.eks. anvendes halogen, fortrinnsvis brom eller klor. Reaksjonen kan gjennomføres under reaksjonsbetingelser som er vanlige for denne reaksjonstypen.
De etterfølgende eksempler skal belyse oppfinnelsen nærmere.
Nummereringen av ringatomene i eksempelforbindelsene, særlig de kirale karbonatomer, er basert på den i den generelle formel I angitte nummerering av ringatomene.
Eksempel 1
( + )-( 2S, 3S, 4S, 5S)- 2- isobutyl- 3- hydroksy- 4, 5- dimetyl- N- tert.-butoksykarbonylpyrrolidin A) 6,0 g FMOC-aminobeskyttet S-2-amino-4-metylpentan-ol (erholdt ved litiumaluminiumhydridreduksjon av leucin) ble under nitrogenatmosfære og vannutelukkelse oppslemmet i 100 ml diklormetan og avkjølt til 0 °C. Til dette forlaget tilsatte man i én porsjon 10,0 g 1,1,1-triacetoksy-1,1-dihydro-l,2 - benzjodoksol-3(1H)-on (= perjodinan) som faststoff og omrørte den erholdte reaksjonsblanding i 2 timer ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsblåndingen tilsatt en med 100 ml eter belagt oppløsning av 13 0 ml av en 10 %-ig vandig natriumtio-sulfatoppløsning og 3 60 ml av en mettet, vandig natriumhydro-genkarbonatoppløsning. Man ekstraherte vannfasen én gang med 100 ml, vasket de forente organiske faser med en mettet, vandig koksaltoppløsning og tørket over natriumsulfat. Opp-løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, og det på denne måte erholdte urensede, FMOC-beskyttede S-2-amino-4-metylvaleraldehyd ble uten ytterligere rensing anvendt til den følgende reaksjon.
For bestemmelse av den optiske renhet ble en del av det erholdte aldehyd isolert ved krystallisasjon fra eter/heksan. Enantiomeroverskuddet ble bestemt ved hjelp av NMR-spektroskopi under tilsetning av det kirale skiftreagens tris-[3-(heptafluorpropylhydroksymetylen)-d-kamforato]praseodym-(III) [= Pr(hfc)3]. Ved integrasjon av de grunnlinjeoppløste signaler til aldehydprotonene kunne enantiomeroverskuddet bestemmes til 95 %. B) 1,82 g magnesiumspon ble belagt med ca. 10 ml dietyleter og aktivert ved tilsetning av 500 mg nydestillert krotylbromid. Til dette forlaget dryppet man sakte en oppløs-ning av 10,0 g krotylbromid (= cis/trans-l-brom-2-buten) i 100 ml dietyleter ved 0 °C under argonbeskyttelse og fuktighetsutelukkelse. Den erholdte blanding ble etter påfølgende tilsetning varmet opp til koking i 3 0 minutter. Den erholdte eteriske oppløsning av krotylmagnesiumbromid ble fraskilt ikke omsatt magnesium og omsatt direkte videre i oppløsning uten ytterligere opparbeidelse.
For innholdsbestemmelse av den ovenfor fremstilte Grignard-oppløsning ble en oppløsning av 180 mg (-)-mentol og en spatelspiss med fenantrolin i 3,0 ml THF avkjølt til 0 °C. Ved tilsetning av Grignard-oppløsningen til dette forlaget titrerte man inntil fargeomslag til rødt og bestemte gjennom differensveiing den benyttede mengde av Grignard-oppløsning for den følgende omsetning. Fra kvotienten av den innveide mentolmengde i mmol og massen til den Grignard-oppløsning som var nødvendig for titrering inntil fargeomslag i gram, får man innholdet av Grignard-oppløsningen i mmol/g.
C) Til en oppløsning av 2,3 g ( + ) - (Rs)-4 (R)-isopropyl-2-p-tolyl-4, 5-dihydro [1, 2A.6, 3] oksatiazol-2-oksid i 40 ml THF avkjølt til -40 °C ble under argonbeskyttelse og fuktig-het sut elukkel se 46 g av den ovenfor erholdte oppløsning av krotylmagnesiumbromid, oppløst i 100 ml dietyleter, tildryppet. Etter avsluttet tilsetning ble det omrørt i ytterligere 5 minutter ved den angitte temperatur, før man lot reaksjonsblandingen varmes opp til 0 °C. Det ble omrørt i ytterligere
4 5 minutter ved denne temperaturen og så tilsatt 50 ml av en mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning. Den organiske fase ble fraskilt, vannfasen ble ekstrahert to ganger med eter, og de forente organiske faser ble tørket over natriumsulfat. Deretter ble oppløsningsmidlet inndampet ved redusert trykk, og resten ble kromatografert over silikagel (elueringsmiddel: først eddiksyreetylester/n-heksan i volumforholdet 1:3, hvis sammensetning kontinuerlig ble forandret til 3:1). Det ble erholdt 1,4 g (Rs,IR)-N-[1-(hydroksynretyl)-2-metylpropyl]-S-(2-butenyl)-p-toluensulfoksimid som fargeløs olje; IR (film) = 3440, 1220, 1115 cm"<1>; optisk dreiningsverdi [ a]™ = +3,3° (c = 0,5 i diklormetan). D) Til en oppløsning av 1,4 g av det ovenfor erholdte sulfoksimid og 0,7 ml etyldimetylamin i 13 ml diklormetan avkjølt til 0 °C ble under argonbeskyttelse og fuktighetsutelukkelse 0,6 ml klortrimetylsilan tildryppet. Etter full-ført tilsetning ble det omrørt i ytterligere 5 minutter ved 0 °C. Deretter lot man den varmes opp til romtemperatur og helte reaksjonsblandingen etter fullstendig omsetning til en blanding av 25 ml eter og 25 g is. Vannfasen ble ekstrahert tre ganger med 10 ml eter hver gang, de organiske fasene ble slått sammen og tørket over magnesiumsulf at. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, og den gjenværende rest ble renset ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: eter/n-heksan i volumforholdet 1:1). Det ble erholdt 1,75 g ( + )- (Rs/ IR)-N-[1-(trimetylsilyloksymetylpropyl)-2-metyl]-S-(2-butenyl)-p-toluensulfoksimid som fargeløs olje; IR (film) = 1240, 1080, 840 cm"<1>; optisk dreiningsverdi [ a]™ = +15,5° (c = 1,0 i diklormetan). E) En oppløsning av 1,47 g av det ovenfor erholdte TMS-beskyttede 2-alkenylsulfoksimid i 8 ml toluen ble avkjølt til -78 °C og tilsatt 2,75 ml av en 1,6 molar oppløsning av n-butyllitium i n-heksan under argonbeskyttelse og vannutelukkelse. Man lot reaksjonsblandingen omrøres i 15 minutter ved den angitte temperatur og tilsatte deretter 4,8 ml av en 1 molar oppløsning av klortris(isopropoksy)titan i n-heksan. Det ble omrørt i ytterligere 5 minutter ved -78 °C, oppvarmet til 0 °C og omrørt i ytterligere 3 0 minutter ved 0 °C. Deretter avkjølte man reaksjonsblandingen igjen til -78 °C. Til dette forlaget tilsatte man en oppløsning av 2,8 g av det ovenfor under A) erholdte aminoaldehyd i 8 ml THF. Man lot det omrøres i ytterligere 60 minutter ved -78 °C, tilsatte 4 ml piperidin og lot det varmes opp til 0 °C. Etter 10 timer ble reaksjonsblandingen helt over i 12 0 ml av en med 12 ml eddiksyreetyl-ester (= EE) belagt, intensivt omrørt, mettet ammoniumkarbo-natoppløsning. Man lot denne blandingen omrøres i 3 0 minutter og separerte deretter fasene. Den organiske fase ble vasket med 40 ml av en mettet ammoniumkloridoppløsning, og de forente vandige faser ble ekstrahert tre ganger med EE. De forente organiske faser ble tørket over natriumsulfat, og oppløsnings-midlet ble inndampet under redusert trykk. Den gjenværende rest ble tatt opp med en suspensjon av 0,6 g kaliumkarbonat i 10 ml metanol og fikk omrøres i 60 minutter. Så ble ikke opp-løst kaliumkarbonat frafiltrert, og filtratet ble avkjølt til 4 °C. Man frafiltrerte utfallende fast stoff, vasket med metanol ved 4 °C og inndampet filtratet ved redusert trykk. Den erholdte rest ble tatt opp i 5 ml toluen og filtrert over silikagel (elueringsmiddel: først eter/heksan i volumforholdet 1:3, så EE). Den polare, pyrrolidinholdige fraksjon ble inndampet og tatt opp i 4 ml dioksan. Til dette forlaget tilsatte man 1,0 g di-tert.-butyldikarbonat [= (B0C)20] og en oppløsning av 0,7 g natriumhydrogenkarbonat i 8 ml vann. Man lot det omrøres i 10 timer, inndampet oppløsningsmidlet under redusert trykk og fordelte den gjenværende rest mellom 5 ml vann og 10 ml eter. Vannfasen ble ekstrahert tre ganger med eter, og de forente organiske faser ble tørket over natriumsulfat. Etter ny inndamping av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble den erholdte rest renset ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: eter/heksan i volumforholdet 3:1). Det ble erholdt 1,0 g (Rs,11 R,2S,3S,4S,5R)-N1-[(1-hydroksymetyl)-2-(metylpropyl)]-S-4-hydroksy-3-metyl-2-(4-metylfenylsulfon-imidoylmetyl)-5-isobutyl-N-tert.-butoksykarbonylpyrrolidin som fargeløst skum; optisk dreiningsverdi [ a]™ = -4° (c = 0,1 i diklormetan); IR (film) = 3419, 1674, 1256, 1097 cm<*1>. F) Til en suspensjon av 1,67 g samarium i 40 ml THF avkjølt til 0 °C ble det dråpevis tilsatt i alt 2,4 g dijodmetan. Etter tilsetningen ble det omrørt i 15 minutter ved 0 °C, før reaksjonsblandingen ble tint opp til romtemperatur. Man lot den omrøres i ytterligere 60 minutter ved romtemperatur og tilsatte så en oppløsning av 1,0 g av den ovenfor erholdte 2-sulfonimidoylmetylforbindelse i en blanding av 1,2 ml metanol og 2,5 ml THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer og deretter tilsatt 110 ml mettet, vandig ammonium-kloridoppløsning. Etter den første faseseparasjonen tilsatte man vannfasen dråpevis 0,5 N vandig saltsyreoppløsning inntil fasen ble klar. Vannfasen ble ekstrahert tre ganger med eter. De forente organiske faser ble tørket over natriumsulfat, og oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Kromatografi av den erholdte rest på silikagel (elueringsmiddel: eter/n-heksan i volumforholdet 3:1) ga 0,5 g av tittelforbindelsen som fargeløst, fast stoff; smp. = 97 °C; optisk dreiningsverdi [ a] 2£ = + 66° (c = 1,0 i diklormetan). Eksempel 2 (+)-( 2S, 3S, 4S, 5R)- 3- hydroksy- 5- metyl- 2- fenyl-( 1- aza- N- tert.-butoksykarbonyl) bisyklo[ 3. 3. 0] oktan A) Til en oppløsning av 3,98 g ( + )-Rs-4R-isopropyl-2-p-tolyl-4,5-dihydro[l,2X<6>,3]oksatiazol-2-oksid i 40 ml THF av-kjølt til -78 °C ble det under argonbeskyttelse og fuktighetsutelukkelse tildryppet 16,6 ml av en 1,6 molar oppløsning av metyllitium i heksan. Etter fullendt tilsetning ble det omrørt i ytterligere 5 minutter ved den angitte temperatur, før man lot reaksjonsblandingen varmes opp til 0 °C. Det ble omrørt i ytterligere 45 minutter ved denne temperaturen og så tilsatt 160 ml ammoniumklorid. Etter fraskillelse av den organiske fase ekstraherte man vannfasen ytterligere to ganger med 2 0 ml eter og tørket de forente organiske faser over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble deretter inndampet under redusert trykk. Den gjenværende rest ble oppløst ved romtemperatur i 8 ml diklormetan, og det ble tilsatt 3,8 g tert.-butyldimetylsilyl-klorid, 0,6 g N,N-dimetylaminopyridin og 2,4 g etyldimetylamin, og så ble det omrørt i 18 timer. Så helte man blandingen på 4 0 ml isvann, fraskilte den organiske fase og ekstraherte vannfasen tre ganger med 2 0 ml diklormetan hver gang. Etter tørking av de forente organiske faser over natriumsulfat ble oppløsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Rensing av resten over silikagel (elueringsmiddel: eter/n-heksan = 1:1 (volum/volum)) ga 6,0 g (-)-RS-N(1R)-N-[1-((tert.-butyldimetyl-silyl)oksy)metyl-2-metylpropyl]-S-metyl-S-(4-metylfenyl)-sulfoksimid som fargeløs olje; optisk dreiningsverdi [ a]™ = - 43,2° (c = 0,8 i diklormetan); IR (film) = 1230, 1130 cm"<1>. ;B) Til en oppløsning av 6,5 g av det ovenfor erholdte metylsulfoksimid i 45 ml toluen avkjølt til -78 °C ble det under argonbeskyttelse og fuktighetsutelukkelse tildryppet 12,45 ml av en 1,6 molar oppløsning av n-butyllitium i n-heksan. Det ble omrørt i 15 minutter ved den angitte temperatur og deretter tildryppet ufortynnet 2,2 g syklopentanon. Etter 10 minutter lot man reaksjonsblandingen varmes opp til romtemperatur. Det ble omrørt i ytterligere 30 minutter ved denne temperaturen, før blandingen ble avkjølt til -78 °C og tildryppet 9,2 g trimetylsilyltrifluormetylsulfonat. Etter 5 minutter ble det varmet opp til romtemperatur og omrørt i ytterligere 3 timer. Etter at det på nytt var avkjølt til ;-78 °C, ble 24,9 ml av en 1,6 molar oppløsning av n-butyllitium i n-heksan tildryppet. Etter 3 minutters omrøring ved den angitte temperatur lot man blandingen tine opp til romtemperatur og rørte i ytterligere 18 timer. Man helte reaksjonsblandingen over på 160 ml av en mettet, vandig ammoniumklorid- ;oppløsning, ekstraherte to ganger med eddiksyreester og tørket de forente organiske faser over natriumsulfat. Oppløsnings-midlet ble inndampet under redusert trykk, og den gjenværende rest ble renset over silikagel (elueringsmiddel: eter/n-heksan i volumforholdet 1:6). Det ble erholdt 5,5 g (-)-Rs-N(IR)-N-[1-((tert.-butyldimetylsilyl)oksy)metyl-2-metylpropyl]-S-syklo-pent-1-en-1-ylmetyl-S-(4-metylfenyl)sulfoksimid som fargeløs olje,- optisk dreiningsverdi [ a] 2£ = -2,5° (c = 1,6 i diklormetan); IR (film) = 1240, 1120 cm"<1>. C) På den ovenfor under 1E) beskrevne måte ble en oppløsning av 2,95 g av det ovenfor erholdte syklopentenyl-sulfoksimid i 21 ml toluen omsatt med 4,8 ml av en 1,6 molar oppløsning av n-butyllitium i n-heksan, 8,3 ml av en 1 molar oppløsning av klortris(isopropoksy)titan i n-heksan, en opp-løsning av 5,0 g FMOC-beskyttet S-a-aminofenyletanal i 40 ml THF og 7 ml piperidin. Kromatografi på silikagel (elueringsmiddel : eter/n-heksan = 1:3 (volum/volum)) ga 3,9 g (2S,3S,4S, 5R) -RS-N(1R)-N-[1-((tert.-butyldimetylsilyl)oksy)-metyl-2-metylpropyl]-3-hydroksy-2-fenyl-5-(4-metylfenylsulfon-imidoylmetyl-2-azabisyklo[3.3.0]oktan; optisk dreiningsverdi [ a]" = +2,8° (c = 0,6 i diklormetan); IR (film) = 3443, 1251, 1103, 835 cm"<1>. D) Til en oppløsning av 3,9 g av den ovenfor erholdte bisyklus i 20 ml diklormetan og 40 ml vann ble 0,45 g natriumhydrogenkarbonat og 3,0 g di-tert.-butyldikarbonat tilsatt, og det ble omrørt i 12 timer. Etter inndamping av oppløsnings-midlet under redusert trykk ble den erholdte rest fordelt mellom 5 ml vann og 10 ml eter. Den organiske fase ble fraskilt, og vannfasen ble ekstrahert to ganger med eter. Tørking av de forente organiske faser over natriumsulfat, inndamping av oppløsningsmidlet under redusert trykk og kromatografi av den gjenværende rest på silikagel (elueringsmiddel: eter/n-heksan = 1:1 (volum/volum)) ga 4,39 g (-)-(2S,3S,4S,5S)-Ra-N(1R)-N-[1-((tert.-butyldimetylsilyl)oksy)metyl-2-metyl-propyl] -3-hydroksy-2-fenyl-5-(4-metylfenylsulfonimidoylmetyl-2-aza-(N-tert.-butoksykarbonyl)bisyklo[3.3.0]oktan; optisk dreiningsverdi [ a]™ = -6,2° (c = 0,9 i diklormetan); IR (film) = 3473, 1682, 1253, 837 cm"<1>. E) En oppløsning av 0,42 g av den ovenfor erholdte, på nitrogenatomet beskyttede bisyklus i 6 ml THF, avkjølt til 0 °C, ble tilsatt 0,25 g tetrabutylammoniumfluorid, oppvarmet til romtemperatur etter 15 minutter og så omrørt i ytterligere 12 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i 10 ml vann som var belagt med 5 ml eter. Etter fråskilleise av den organiske fase ekstraherte man vannfasen tre ganger med eter, tørket de forente organiske faser over natriumsulfat og inndampet opp-løsningsmidlet under redusert trykk. Kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: eddiksyreester/n-heksan = 1:1 (volum/volum)) ga 0,35 g (-)-(2S,3S,4S,5S)-RS-N(1R)-N-[1-(hydroksymetyl)-2-metylpropyl]-3-hydroksy-2-fenyl-5-(4-metylfenylsulfonimidoyl-metyl-2-aza- (N-tert. -butoksykarbonyl) bisyklo [3 .3.0] oktan,- [ a] 2£ = -14,1° (c = 2,7 i diklormetan); IR (film) = 3473, 1681, 1252 cm"<1>. F) Til en suspensjon av 0,56 g samarium i 13 ml THF avkjølt til 0 °C ble det dråpevis tilsatt i alt 0,84 g dijodmetan. Etter tilsetningen omrørte man i 15 minutter ved 0 °C, før reaksjonsblandingen ble tint opp til romtemperatur. Man lot videre omrøres i 60 minutter og tilsatte så en opp-løsning av 0,28 g av den ovenfor erholdte N-BOC-5-sulfonimidoyl forbindelse i en blanding av 1 ml metanol og 2 ml THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer og deretter tilsatt 110 ml mettet ammoniumkloridoppløsning. Etter fraskillelse av den organiske fase ble til vannfasen tilsatt 0,5 N saltsyre-oppløsning inntil suspensjonen var klar. Den klare vannfasen ble ekstrahert to ganger med eter. De forente organiske faser ble tørket over natriumsulfat, og oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Kromatografi av den gjenværende rest på silikagel (elueringsmiddel: eter/n-heksan = 1:4 (volum/volum)) ga 0,11 g av tittelforbindelsen som fargeløst, fast stoff; smp. = 176,8 °C; [a]™ = +50,7° (c = 0,56 i diklormetan) ; IR (film) = 3439, 1661 cm"<1>. Eksempel 3 (+)-( 2S, 3R, 4R, 5S)- 3- hydroksy- 5- metyl- 2- fenyl- 1- aza-( N- tert.-butoksykarbonyl) bisyklo[ 3. 3. 0] oktan A) 6,3 g (-)-Ss-4R-isopropyl-2-p-tolyl-4,5-dihydro-[1, 2/v6, 3] oksatiazol-2-oksid ble omsatt med 6,03 g tert.-butyl-dimetylsilylklorid tilsvarende den i eksempel 2A) beskrevne måte. Det ble erholdt 8,7 g (+)-Ss-N(IR)-N-[1-((tert.-butyl-dimetylsilyl) oksy)metyl-2-metylpropyl]-S-metyl-S-(4-metylfenyl)sulfoksimid som fargeløs olje; optisk dreiningsverdi [ a]™ = +89,9° (c = 1,0 i diklormetan); IR (film): 1251, 1134 cm"<1>. B) På den ovenfor under 2B) beskrevne måte ble en oppløsning av 8,04 g av det ovenfor erholdte metylsulfoksimid i 65 ml THF omsatt med 16,3 ml av en 1,6 molar oppløsning av n-butyllitium i n-heksan, 3,1 ml syklopentanon, 9,83 ml tri-metylsilyltrifluormetansulfonat og videre 27,19 ml av en 1,6 molar oppløsning av n-butyllitium i n-heksan. Kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: eter/n-heksan = 1:6 (volum/volum)) ga 7,057 g ( + ) -Ss-N((IR)-N-[1-((tert.-butyl-dimetylsilyl) oksy)metyl-2-metylpropyl]-S-syklopent-l-en-1-yl-metyl)-S-(4-metylfenyl)sulfoksimid som fargeløs olje; optisk dreiningsverdi [ a] 2° = +54,7° (c = 1,35 i diklormetan); IR = 1251, 1131 cm<*1>. C) På den ovenfor under 1E) beskrevne måte ble en oppløsning av 3,17 g av det ovenfor erholdte syklopentenyl-sulfoksimid i 22 ml toluen omsatt med 5,6 ml av en 1,6 molar oppløsning av n-butyllitium i n-heksan, 11,2 ml av en 1 molar oppløsning av klortris(isopropoksy)titan i n-heksan, en opp-løsning av 4,0 g FMOC-beskyttet S-a-aminofenyletanal i 20 ml THF og 7,4 ml piperidin. Kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: eter/n-heksan = 1:1 (volum/volum)) ga 2,4 g (2S,3R,4R,5S)-SS-N(1R) -N-[1-((tert.-butyldimetylsilyl)oksy)-metyl-2-metylpropyl]-3-hydroksy-2-fenyl-5-(4-metylfenylsulfon-imidoylmetyl-2-azabisyklo[3.3.0]oktan. D) Til en oppløsning av 1,58 g av den ovenfor erholdte bisyklus i 17 ml dioksan og 4 ml vann ble 0,3 5 g natriumhydrogenkarbonat og 1,21 g di-tert.-butyldikarbonat tilsatt, og det ble omrørt i 12 timer. Etter inndamping av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble den erholdte rest fordelt mellom 5 ml vann og 10 ml eter. Den organiske fase ble fraskilt, og vannfasen ble ekstrahert to ganger med eter. Tørking av de forente organiske faser over natriumsulfat, inndamping av oppløsningsmidlet under redusert trykk og kromatografi av den gjenværende rest på silikagel (elueringsmiddel: eter/n-heksan i volumforholdet 1:1 ga 1,52 g (+)-(2S,3R,4R,5S)-SS-N(1R) -N-[1-((tert.-butyldimetylsilyl)oksy)-metyl-2-metylpropyl]-3-hydroksy-2-fenyl-5-(4-metylfenylsulfon-imidoyl me tyl - (2-aza-N-tert.-butoksykarbonyl)bisyklo[3.3.0]-oktan; optisk dreiningsverdi [ af^ = +63,2° (c = 1,0 i diklormetan); IR (film) = 3473, 1694, 1254, 836 cm"<1>. E) En oppløsning av 1,52 g av den ovenfor erholdte, på nitrogenatomet beskyttede bisyklus i 14 ml THF, avkjølt til 0 °C, ble tilsatt 1,43 g tetrabutylammoniumfluorid, oppvarmet til romtemperatur etter 15 minutter og så omrørt i ytterligere 12 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i 30 ml vann som var belagt med 2 0 ml eter. Etter fraskillelse av den organiske fase ekstraherte man vannfasen tre ganger med eter, tørket den organiske fase over natriumsulfat og inndampet oppløsnings-midlet under redusert trykk. Kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: eddiksyreester/n-heksan = 1:3 (volum/volum)) ga 0,96 g ( + )-(2S,3R,4R,5S)-Ss-N(IR)-N-[l-hydroksymetyl-2-metyl-propyl]-3-hydroksy-2-fenyl-5-(4-metylfenylsulfonimidoylmetyl-(2-aza-N-tert.-butoksykarbonyl)bisyklo[3.3.0]oktan; optisk dreiningsverdi [ a] 2£ = +54,3° (c = 1,03 i diklormetan); IR (film) = 3446, 1690, 1239 cm"<1>. F) Til en suspensjon av 2,04 g samarium i 95 ml THF tilsatte man ved romtemperatur 3,4 g dijodmetan og lot det om-røres i 60 minutter. Så tilsatte man en oppløsning av 0,955 g av den ovenfor erholdte 5-sulfonimidoylforbindelse i en blanding av 1,7 ml metanol og 3,4 ml THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer og deretter tilsatt 100 ml vann. Til blandingen tilsatte man 0,5 N saltsyreoppløsning inntil suspensjonen var klar. Fasene ble separert, og vannfasen ble ekstrahert to ganger med eter. De forente organiske faser ble tørket over natriumsulfat, og oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Kromatografi av den gjenværende rest på silikagel (elueringsmiddel: eter/n-heksan = 1:3 (volum/volum)) ga 0,43 g av tittelforbindelsen som fargeløs, stivnet olje (skum); optisk dreiningsverdi [ a]™ = +34,5° (c = 1,01 i diklormetan) ; IR (film) = 3447, 1669 cm"<1>. Eksempel 4 (-)-( 2S, 3R, 4R, 5S)- 3- hydroksy- 5- metyl- 2- fenyl- l- azabisyklo-[ 3. 3. 0] oktan 205 mg (+)-(2S,3R,4R,5S)-3-hydroksy-5-metyl-2-fenyl-1-aza-{N-tert.-butoksykarbonyl)bisyklo[3.3.0]oktan (fremstilling, se eksempel 3) ble oppløst under argonatmosfære og fuktighetsutelukkelse i en blanding bestående av 1,61 ml av en 4,0 M klortrimetylsilanoppløsning i diklormetan og 4,84 ml av en 4,0 M fenoloppløsning i diklormetan og omrørt i 20 minutter ved romtemperatur. Deretter ble det helt over på 10 ml av en 10 %-ig vandig natronlut, den organiske fase ble fraskilt, vannfasen ble ekstrahert ytterligere to ganger med 5 ml diklormetan hver gang og én gang med 5 ml eter, og de forente organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet ble inndampet under redusert trykk, og resten ble renset over silikagel (elueringsmiddel: eddiksyreester/n-heksan i volumforholdet 10:1). Det ble erholdt 113 mg krystallinsk tittelforbindelse; smp. = 84,5 °C, optisk dreiningsverdi
[ a] g = -46,4° (c = 1,04 i diklormetan). Eksempel 5 (+)-( 2S, 3S, 4R, 5S)- 3- amino- 5- metyl- 2- fenyl- l- aza-( N- tert.-butoksykarbonyl) bisyklo[ 3. 3. 0] oktan A) Til en oppløsning av 200 mg (-)-(2S,3R,4R,5S)-3-hydroksy-5-metyl-2-fenyl-l-azabisyklo[3.3.0]oktan i 1,5 ml THF ble det ved romtemperatur under argonatmosfære og fuktighetsutelukkelse tilsatt 241 mg trifenylfosfin og 135 mg ftalimid. Deretter tilsatte man i løpet av 2 minutter 0,14 ml DEAD. Etter 10 timers reaksjonstid avdampet man oppløsningsmidlet under redusert trykk og tok resten opp i 5 ml eter. Etter fra-filtrering av uløst rest og inndamping av oppløsningsmidlet under redusert trykk fikk man (2S,3S,4R,5S)-5-metyl-2-fenyl-3-ftalimido-l-azabisyklo[3.3.0]oktan som råprodukt, som uten ytterligere rensing ble anvendt til den etterfølgende reaksjon. B) 174 mg av det ovenfor erholdte råprodukt ble opp-løst i 3 ml dioksan. Til dette forlaget tilsatte man 220 mg di-tert.-butyldikarbonat og 63 mg natriumhydrogenkarbonat samt 0,5 ml vann og omrørte den erholdte blanding i 16 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, og den gjenværende rest ble tatt opp i vann og eter. Fasene ble skilt fra hverandre, og vannfasen ble ekstrahert to ganger med 5 ml eter hver gang. De forente organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat, før oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Kromatografi av den gjenværende rest på silikagel (elueringsmiddel: eter/heksan i volumforholdet 1:3) ga 115 mg oljeaktig (2S,3S,4R,5S)-5-metyl-2-fenyl-3-ftalimido-l-aza-(N-tert.-butoksykarbonyl)bisyklo[3.3.0]oktan. C) En oppløsning av 115 mg av det ovenfor erholdte ftalimidobisyklo[3.3.0]oktan i 2 ml etanol ble tilsatt 400 mg hydrazinhydrat (24 %-ig), og den erholdte blanding ble varmet opp under tilbakeløp i 8 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, den gjenværende rest ble tatt opp i 10 ml eter, og den organiske fase ble ekstrahert med 10 ml av en 10 %-ig vandig natronlut. Vannfasen ble ekstrahert to ganger med 10 ml eter hver gang, og de forente organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, og man fikk 74 mg krystallinsk tittelforbindelse; smp. =92,1 °C; [ a] 2° = +24,1° (c = 1,0 i diklormetan).
Etter den ovenfor angitte metode kan også de i den etterfølgende tabell angitte forbindelser med formel Ia<1> fremstilles. I tabellen er de følgende forkortelser anvendt:
i-Bu = isobutyl
Bn = benzyl
BOC = tert.-butyloksykarbonyl
TBOM = tert.-butyloksymetyl
Ph = fenyl
Z. = dekomponering ved oppvarming
N.N. = anmerkning ikke inntatt.
Claims (15)
1. Fremgangsmåte for stereokjemisk regulert fremstilling av forbindelser med den generelle formel Ia<1>
hvor R<X>R<2>CH-gruppen i 5-stillingen i det sykliske grunnskjelett og hydroksygruppen i 3-stillingen i det sykliske grunnskjelett står i trans-stilling til hverandre, og hvor substituenten R<4> i 4-stillingen og hydroksygruppen i 3-stillingen i det sykliske grunnskjelett står i cis-stilling til hverandre, og hvor n betyr 0 eller 1,
R<1> betyr hydrogen, Ci-C6-alkyl eller eventuelt på
fenylringen én eller tre ganger med Ci_4-alkyl, Ci-4-halogenalkyl, Ci-4-alkoksy eller Ci_4-halogenalkoksy substituert f enyl-Ci-C6-alkyl, og
R<2> betyr hydrogen,
R<3> betyr hydrogen, og
R<4> betyr hydrogen, Ci-4-alkyl eller eventuelt på
fenylringen én til tre ganger med Ci-4-alkyl, Ci-4-halogenalkyl, Ci-4-alkoksy eller Ci-4-halogenalkoksy substituert f enyl-Ci-4- alkyl, eller
R<3> og R<4> betyr også til sammen en C2-alkylenkjede eller en
C3-C6-alkylenkjede som eventuelt inneholder 1-3 dobbeltbindinger, som gjennom eventuelt én eller to ganger med Ci-4-alkyl substituert Ci-C2-alkylen kan ha en bro,
Rs betyr hydrogen, Ci-4-alkyl, hydroksy, Ci-4-alkoksy eller
på fenylringen eventuelt 1-3 ganger med Ci-4-alkyl, Ci-4-halogenalkyl, Ci-4-alkoksy eller Ci_4- halogenalkoksy substituert f enyl-Ci_4-alkyl eller f enyl-Ci_4-alkoksy, og R<6> betyr hydrogen, og
R<7> betyr hydrogen, og
Re betyr hydrogen, cyan, sykloalifatiske eller rettkjedede
eller forgrenede, alifatiske Ci-C6-alkoholer som
eventuelt inneholder 1-3 dobbeltbindinger, som
eventuelt er substituert 1-3 ganger med halogen eller Ci-4-alkoksy, eller også karboksy som er forestret med fenyl-Ci-4-alkoholer som er eventuelt substituert på fenylringen 1-3 ganger med Ci_4-alkyl, Ci-4-halogenalkyl, Ci-4-alkoksy eller Ci-4-halogenalkoksy, eventuelt på nitrogenatomet én gang med C3-C8-sykloalkyl-Ci-4-
alkylkarbonyl eller rettkjedet eller forgrenet,
alifatisk Ci-C6-alkylkarbonyl, som eventuelt er
substituert 1-3 ganger med halogen eller Ci-4-alkoksy,
eller fenyl-Ci-4-alkylkarbonyl som er substituert eventuelt på fenylringen 1-3 ganger med Ci-4-alkyl, Ci-4-halogenalkyl, Ci-4-alkoksy eller Ci-4-halogenalkoksy,
eller på nitrogenatomet én eller to ganger med C3-C8-sykloalkyl-Ci.4-alkyl eller rettkjedet eller forgrenet,
alifatisk Ci-C6-alkyl, som eventuelt er substituert 1-3 ganger med halogen eller Ci-4-alkoksy, eller fenyl-Ci.4-alkyl som eventuelt er substituert på fenylringen 1-3 ganger med Ci-4-alkyl, Ci.4-halogenalkyl, Ci-4-alkoksy eller Ci-4-halogenalkoksy, eller også på nitrogenatomet med en egnet aminobeskyttelsesgruppe substituert karbonylamino, et eventuelt 1-4 ganger umettet mono-eller bisyklisk ringsystem med 3-10 ringkarbonatomer,
hvor ringkarbonatomene kan være erstattet 1-3 ganger med nitrogen, oksygen og/eller svovel, og hvor
ringsystemet kan være substituert 1-3 ganger med Ci-4-alkyl, Ci-4-halogenalkyl, Ci_4-alkoksy, hydroksy, halogen eller med en
Ci-4-alkylenkjede som er bundet til to oksygenatomer bundet til nabostilte karbonatomer i ringsystemet,
eller
som også kan stå for rettkjedet eller forgrenet Ci-Ci2-alkyl som eventuelt inneholder 1-3 dobbeltbindinger,
som er substituert 1-3 ganger med halogen, hydroksy, Ci-4-alkoksy, eventuelt med sykloalifatiske eller rettkjedede eller forgrenede, alifatiske Ci-C6-alkoholer som eventuelt inneholder 1-3 dobbeltbindinger, som er substituert eventuelt 1-3 ganger med halogen eller Ci_4-alkoksy, eller også med eventuelt på fenylringen 1-3 ganger med Ci-4-alkyl, Ci-4-halogenalkyl, Ci-4-alkoksy eller Ci-4-halogenalkoksy substituerte fenyl-Ci-4-alkoholer forestret karboksy, cyan, merkapto, Ci-4-alkyltio, amino, Ci.4-alkylamino, eventuelt på nitrogenatomet én gang med C3-CB-sykloalkyl-Ci-4-alkylkarbonyl eller rettkjedet eller forgrenet,
alifatisk Ci-C6-alkylkarbonyl, som eventuelt er substituert 1-3 ganger med halogen eller Ci-4-alkoksy,
eller fenyl-Ci_4-alkylkarbonyl som eventuelt er substituert på fenylringen 1-3 ganger med Ci_4-alkyl, Ci-4-halogenalkyl, Ci.4-alkoksy eller
Ci-4-halogenalkoksy, eller på nitrogenatomet én eller to ganger med C3-Ca-sykloalkyl-Ci.4-alkyl eller rettkjedet eller forgrenet, alifatisk Ci-C6-alkyl, som eventuelt er substituert 1-3 ganger med halogen eller Ci-4-alkoksy,
eller fenyl-Ci.4-alkyl som eventuelt er substituert på fenylringen 1-3 ganger med Ci-4-alkyl, Ci-4-halogenalkyl, Ci-4-alkoksy eller Ci-4-halogenalkoksy, eller også karbonylamino som er substituert på nitrogenatomet med en egnet aminobeskyttelsesgruppe, et eventuelt 1-4 ganger umettet, mono- eller bisyklisk ringsystem med 3-10 ringkarbonatomer, hvor ringkarbonatomene kan være erstattet 1-3 ganger med nitrogen, oksygen og/eller svovel, og hvor ringsystemet kan være substituert 1-3 ganger med Ci_4- alkyl, Ci-4-halogenalkyl, Ci-4-alkoksy, hydroksy, halogen eller med en Ci.4-alkylenkjede som er bundet til to oksygenatomer bundet til nabostilte karbonatomer i ringsystemet, eller
R<5> og R<8> kan også sammen med karbonatomene, som de er bundet
til, danne et mono- eller bisyklisk ringsystem med 5-10 ringkarbonatomer som eventuelt inneholder 1-3 dobbeltbindinger, hvor karbonatomene som ikke bærer substituenten R<5> eller R<8> kan være erstattet 1-3 ganger med svovel, oksygen og/eller nitrogen, og som eventuelt kan være substituert 1-3 ganger med
Ci-4-alkyl, Cj.-4-halogenalkyl, Ci-4-alkoksy, Ci-4-halogenalkoksy, hydroksy, halogen eller med en Ci-4-alkylenkjede som er bundet til to oksygenatomer bundet til nabostilte karbonatomer i ringsystemet, eller R6 og R<7> kan til sammen også danne en binding, og R<5> og R<8> kan sammen med karbonatomene, som de er bundet til,
danne et aromatisk C6-ringsystem som kan være orto-kondensert med 2-4 ytterligere karbonatomer til et bisyklisk ringsystem som i alt inneholder 8-10 ringkarbonatomer, og som i alt har 3-5 dobbeltbindinger, idet karbonatomene som ikke bærer substituenten R<5 >eller R<8> i dette C6-Ci0-ringsystemet kan være erstattet 1-3 ganger med svovel, oksygen og/eller nitrogen, og idet dette C6-Cio-ringsystemet eventuelt kan være substituert 1-3 ganger med Ci-4-alkyl, Ci-4- halogen-alkyl, Ci-4-alkoksy, Ci-4-halogenalkoksy, hydroksy, halogen eller med en Ci-4-alkylenkjede som er bundet til to oksygenatomer bundet til nabostilte karbonatomer i ringsystemet, og
R<9> betyr hydrogen, Ci-4-alkyl, eventuelt på fenylringen 1-3 ganger med Ci-4-alkyl, Ci-4-halogenalkyl, Ci_4-alkoksy eller Ci-4-halogenalkoksy substituert f enyl-Ci-4-alkyl eller en aminobeskyttelsesgruppe, eller R<8> og R<9> kan også til sammen danne en C3-C4-alkylenkjede,
og deres syreaddisjonssalter, idet eventuelt tilstedeværende reaktive grupper i forbindelser med formel Ia<1> kan være blokkert med egnede beskyttelsesgrupper,
karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel II
hvor R3 og R4 har de ovenfor angitte betydninger. R<101> har den ovenfor for R<1> angitte betydning, Ar står for eventuelt 1-3 ganger med Ci-4-alkyl substituert fenyl, R<10> betyr Ci-4-alkyl eller eventuelt på fenylringen én gang med Ci-4-alkyl eller fenyl, som er substituert med hydroksy som er beskyttet med en egnet beskyttelsesgruppe, eller eventuelt på fenylringen én gang med Ci-4-alkyl substituert f enyl-Ci.4-alkyl, og R<1101> står for en silylbeskyttelsesgruppe,
omsettes i et under reaksjonsbetingelsene inert polart aprotisk oppløsningsmiddel i rekkefølge først ved en temperatur mellom - 100 °C og -50 °C med 1,05 til 1,20 mol, beregnet på mengden av den anvendte forbindelse med formel II, av en litiert Ci_4-alkylforbindelse som er egnet for deprotonisering, så den avprotoniserte form av forbindelsen med formel II ved en temperatur mellom -20 °C og +10 °C med et metallorganisk reagens med den generelle formel VII
hvor X står for halogen, M<2> betyr et fireverdig overgangsmetall, og R1<2> står for Ci-4-alkyl, fenyl eller f enyl-Ci-4-alkyl, og deretter av det erholdte mellomprodukt ved temperaturer mellom - 100 °C og -50 °C med en stereoisomer av en forbindelse med den generelle formel VIII
hvor R5, R<6>, R7 og n har de ovenfor angitte betydninger, R<801> har betydningen til R<8>, idet eventuelle reaktive grupper om nødvendig er blokkert med basestabile beskyttelsesgrupper,
R90<1> står for hydrogen eller sammen med R<801> for en C3-C4-alkylenkjede, og R<13> betyr en aminobeskyttelsesgruppe, som etterlates ved avspaltingen av en nitrogennukleofil, til en stereoisomer av en forbindelse med den generelle formel IX hvor R101, R3, R4, R5, R<6>, R<7>, R<8>01, R901, R10, R<1>101, R12, R13, n, Ar og M<2> har de ovenfor angitte betydninger, b) den erholdte forbindelse med formel IX overføres ved temperaturer mellom -100 °C og -50 °C ved behandling med et for fjerning av gruppen R<13> egnet reagens til en forbindelse med
den generelle formel Xa
hvor R<101>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R7, R801, R901, R10, n og Ar har de ovenfor angitte betydninger, og R<11> står for hydrogen eller en silylbeskyttelsesgruppe, og såfremt R<901> står for hydrogen, blokkeres nitrogenatomet i det sykliske grunnskjelett til den erholdte forbindelse med formel Xa med en basestabil beskyttelsesgruppe, og en eventuelt ennå tilstedeværende silylbeskyttelsesgruppe R<11> avspaltes, og c) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel Ia
hvor R1, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R7, R80<1> og n har de ovenfor angitte betydninger, og R<902> står for en basestabil beskyttelsesgruppe eller sammen med R<801> for en C3-C4-alkylenkjede,
en erholdt forbindelse med formel Xa eller en ved avspalting av silylbeskyttelsesgruppen R<11> erholdt forbindelse omsettes i et polart aprotisk oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom -2 0 °C og romtemperatur med et for reduktiv spalting av sulfonimidoyl-alkylbindingen egnet reduksjonsmiddel valgt fra gruppen bestående av Raney-nikkel, litiumnaftalenid og samarium(II)jodid, hvorved det fås en forbindelse med den generelle formel Ib
hvor R<101>, R<3>, R4, R5, R<6>, R<7>, R<801>, R<902> og n har de ovenfor angitte betydninger,
og om ønsket avspaltes igjen eventuelle beskyttelsesgrupper i forbindelser med formel Ia, og om ønsket omsettes den eventuelt frisatte NH-gruppe i 1-stillingen i det sykliske grunnskjelett med et for N-alkylering eller et for amiddannelse egnet reagens, eller blokkeres med en aminobeskyttelsesgruppe, hvorved det fås forbindelser med formel Ia<1>.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor det som aminobeskyttelsesgruppe R<13> i forbindelser med formel VIII anvendes en baselabil beskyttelsesgruppe, og hvor det i fremgangsmåtetrinn b) som reagens for fjerning av beskyttelsesgruppen R<13 >anvendes en base.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvor den baselabile beskyttelsesgruppe er fluoren-9-ylmetyloksykarbonyl-resten.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, hvor det som base anvendes piperidin.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor det i det minste i fremgangsmåtetrinn a) anvendes toluen som oppløsningsmiddel.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor det i fremgangsmåtetrinn c) som reagens for den reduktive spalting av sulfonimidoyl-alkylbindingen i forbindelser med den generelle formel Xa anvendes samarium(II)jodid.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor R<4> i forbindelsene med de generelle formlene Ia', Ia, Ib, II, IX og Xa ikke betyr hydrogen.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor det som silylbeskyttelsesgruppe R<1101> anvendes tert.-butyldimetylsilyl eller trimetylsilyl.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med den generelle formel Ia', hvor R<B> betyr hydrogen, Ci-4-alkyl, fenyl, f enyl-Ci_4-alkyl eller Ci-4-alkoksy-Ci-4-alkyl, eller R<6> og R<7> til sammen danner en binding, og R<5> og R<8> sammen med karbonatomene, som de er bundet til, danner et aromatisk C6-ringsystem, eller hvor R<8> sammen med R<9> danner en C3-C4-alkylenkjede.
10. Forbindelser med den generelle formel Xa ifølge krav 1, hvor den svovelholdige substituent i 5-stillingen og hydroksygruppen i 3-stillingen i det sykliske grunnskjelett står i trans-stilling til hverandre, og hvor substituenten R<4> i 4-stillingen og hydroksygruppen i 3-stillingen i det sykliske grunnskjelett står i cis-stilling til hverandre.
11. Forbindelser med den generelle formel Xa ifølge krav 10, hvor R901 betyr hydrogen eller sammen med R<801> danner en C3-C4-alkylenkjede.
12. Anvendelse av samarium(II)jodid til reduktiv avsvovling av alkylsulfonimidoylforbindelser med den generelle formel Xa fra krav 1.
13. Anvendelse av (Rs)-4(S)-isopropyl-2-p-toluoyl-4,5-dihydro[1, 2k6, 3] oksatiazol-2-oksid, (Ss) -(4S)-isopropyl-2-p-toluoyl-4, 5-dihydro [1, 2\ 6, 3] oksatiazol-2-oksid, (Rs) -4 (R) - isopropyl-2 -p-toluoyl-4, 5-dihydro [1, 2X6, 3] oksatiazol-2-oksid og (Ss) - (4R) -isopropyl-2-p-toluoyl-4, 5-dihydro [1, 2A,6, 3] oksatiazol-2-oksid ved fremgangsmåter for stereokjemisk regulert fremstilling av azasykliske forbindelser ifølge krav 1.
14. Anvendelse av [Ss,N(IS) ]-N-[1-[[(tert.-butyldimetyl-silyl) oksy] metyl] -2-metylpropyl]-S-metyl-S-(4-metylfenyl)-sulfoksimid og [RS,N(1R)]-N-[1-[[(tert.-butyldimetylsilyl)oksy]-metyl] -2-metylpropyl]-S-metyl-S-(4-metylfenyl)sulfoksimid ved fremgangsmåter for stereokjemisk regulert fremstilling av azasykliske forbindelser ifølge krav 1.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel Ib ved hjelp av reduktiv avsvovling av forbindelser med den generelle formel Xa ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formel Xa omsettes i et polart aprotisk oppløsningsmiddel eller i blandinger av slike oppløsningsmidler ved temperaturer mellom - 20 °C og romtemperatur, og i nærvær av 2-5 ekvivalenter av en protonkilde, regnet på en ekvivalent av den i den anvendte mengde av en forbindelse med formel Xa inneholdte mengde av svovel, med samarium(II)jodid i et molforhold på 3:1 til 7:1, beregnet på den anvendte forbindelse med formel Xa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19821418 | 1998-05-13 | ||
| PCT/DE1999/001417 WO1999058500A1 (de) | 1998-05-13 | 1999-05-10 | Verfahren zur stereochemisch kontrollierten herstellung isomerenreiner hochsubstituierter azacyclischer verbindungen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20005666L NO20005666L (no) | 2000-11-10 |
| NO20005666D0 NO20005666D0 (no) | 2000-11-10 |
| NO317986B1 true NO317986B1 (no) | 2005-01-17 |
Family
ID=7867628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20005666A NO317986B1 (no) | 1998-05-13 | 2000-11-10 | Fremgangsmate for stereokjemisk regulert fremstilling av isomert rene, hoysubstituerte azasykliske forbindelser,forbindelser som er mellomprodukter i fremgangsmaten, samt anvendelser av forbindelser i fremgangsmaten |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6900322B1 (no) |
| EP (1) | EP1076646B1 (no) |
| JP (1) | JP4503833B2 (no) |
| KR (1) | KR20010043475A (no) |
| CN (1) | CN1252052C (no) |
| AR (1) | AR016247A1 (no) |
| AT (1) | ATE272621T1 (no) |
| AU (1) | AU758192B2 (no) |
| BR (1) | BR9911770A (no) |
| CA (1) | CA2331758C (no) |
| DE (2) | DE19921580A1 (no) |
| DK (1) | DK1076646T3 (no) |
| DZ (1) | DZ2787A1 (no) |
| ES (1) | ES2228074T3 (no) |
| HK (1) | HK1036624A1 (no) |
| HU (1) | HUP0101808A3 (no) |
| ID (1) | ID26787A (no) |
| IL (1) | IL139519A0 (no) |
| NO (1) | NO317986B1 (no) |
| NZ (1) | NZ508043A (no) |
| PL (1) | PL197406B1 (no) |
| PT (1) | PT1076646E (no) |
| RU (1) | RU2225395C2 (no) |
| SK (1) | SK17122000A3 (no) |
| TR (1) | TR200003291T2 (no) |
| TW (1) | TWI220143B (no) |
| UA (1) | UA66859C2 (no) |
| WO (1) | WO1999058500A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200006337B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2001246761A1 (en) * | 2000-04-10 | 2001-10-23 | Pfizer Products Inc. | Benzoamide piperidine compounds as substance P antagonists |
| US7119207B2 (en) | 2000-04-10 | 2006-10-10 | Pfizer Inc | Benzoamide piperidine containing compounds and related compounds |
| US7968734B2 (en) * | 2004-07-01 | 2011-06-28 | Stc.Unm | Organocatalysts and methods of use in chemical synthesis |
| NZ604035A (en) | 2010-06-04 | 2015-02-27 | Albany Molecular Res Inc | Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5102877A (en) | 1989-04-28 | 1992-04-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds |
| TW214545B (no) | 1992-02-17 | 1993-10-11 | Ciba Geigy Ag | |
| US5252747A (en) * | 1992-09-11 | 1993-10-12 | Abbott Laboratories | Chiral quinolone intermediates |
-
1999
- 1999-04-12 TW TW088105798A patent/TWI220143B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-30 AR ARP990102039A patent/AR016247A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-05-10 PT PT99934470T patent/PT1076646E/pt unknown
- 1999-05-10 AT AT99934470T patent/ATE272621T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-05-10 HU HU0101808A patent/HUP0101808A3/hu unknown
- 1999-05-10 IL IL13951999A patent/IL139519A0/xx unknown
- 1999-05-10 JP JP2000548304A patent/JP4503833B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-10 NZ NZ508043A patent/NZ508043A/en unknown
- 1999-05-10 WO PCT/DE1999/001417 patent/WO1999058500A1/de not_active Application Discontinuation
- 1999-05-10 DK DK99934470T patent/DK1076646T3/da active
- 1999-05-10 KR KR1020007012538A patent/KR20010043475A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-05-10 EP EP99934470A patent/EP1076646B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-10 SK SK1712-2000A patent/SK17122000A3/sk unknown
- 1999-05-10 TR TR2000/03291T patent/TR200003291T2/xx unknown
- 1999-05-10 DE DE19921580A patent/DE19921580A1/de not_active Withdrawn
- 1999-05-10 DE DE59910141T patent/DE59910141D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-10 AU AU50250/99A patent/AU758192B2/en not_active Ceased
- 1999-05-10 CN CNB998057444A patent/CN1252052C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-10 UA UA2000127162A patent/UA66859C2/uk unknown
- 1999-05-10 RU RU2000131167/04A patent/RU2225395C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-10 ID IDW20002335A patent/ID26787A/id unknown
- 1999-05-10 CA CA002331758A patent/CA2331758C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-10 PL PL344043A patent/PL197406B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-05-10 BR BR9911770-3A patent/BR9911770A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-10 ES ES99934470T patent/ES2228074T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-10 US US09/700,278 patent/US6900322B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-12 DZ DZ990087A patent/DZ2787A1/xx active
-
2000
- 2000-11-06 ZA ZA200006337A patent/ZA200006337B/en unknown
- 2000-11-10 NO NO20005666A patent/NO317986B1/no unknown
-
2001
- 2001-10-18 HK HK01107299A patent/HK1036624A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI816651B (zh) | 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的製造方法及其合成中間體 | |
| NO317986B1 (no) | Fremgangsmate for stereokjemisk regulert fremstilling av isomert rene, hoysubstituerte azasykliske forbindelser,forbindelser som er mellomprodukter i fremgangsmaten, samt anvendelser av forbindelser i fremgangsmaten | |
| KR100365458B1 (ko) | 아실화 방법 | |
| JP3221084B2 (ja) | ラクタムの製造方法 | |
| JP2013010732A (ja) | プロリン化合物の製造方法 | |
| Stojanovic et al. | N, Se‐Acetals: Preparation and use in diastereoselective radical reactions | |
| CZ20003623A3 (cs) | Způsob stereochemicky řízené výroby izomericky čistých vysoce substituovaných azacyklických sloučenin | |
| TW200403222A (en) | Process for the preparation of amino-pyrrolidine derivatives | |
| MXPA00008540A (en) | Method for stereochemically controlled production of isomerically pure highly substituted azacyclic compounds | |
| Ruano et al. | Synthesis of enantiomerically pure acyclic α-sulfinyl ketimines | |
| HU191535B (en) | Process for producing 2-azabicyclo/2.2.2/octane derivatives | |
| KR890004125B1 (ko) | 신규한 포스피노 피롤리딘 화합물 | |
| JP3143530B2 (ja) | シクロプロペノンケタール誘導体 | |
| KR0182192B1 (ko) | 광학활성형 (3r,4s)-3-알콕시-4-페닐-2-아제티디논의 선택적 제조방법 | |
| KR100225459B1 (ko) | 술포닐발린계 펩타이드 화합물의 제조방법 | |
| JPH06345735A (ja) | Ｎ−置換−３−ピペリジノールの製法 | |
| Kotapati | Synthesis and Catalytic Evaluation of Novel C-Alpha-Methylbeta-Proline Analogues, and Concise Synthetic Approach to NH-Fmoc-S-Trityl-C-Alpha-Methyl Cysteine | |
| JPH0272166A (ja) | 光学活性オキシラン類 | |
| MXPA00009623A (en) | Process for the preparation of 3-acyl-indoles | |
| JP2003040882A (ja) | １，１−ジ置換フタラン化合物の製造方法 | |
| Gibson | Organozinc and titanium reagents for the synthesis of sila-substituted α-amino acids and 2-substituted piperidines | |
| JP2002053551A (ja) | ピロリジン誘導体の製造法 | |
| FR2519003A1 (fr) | Procede pour la preparation de nouveaux composes bicycliques et composes ainsi obtenus | |
| FR2718439A3 (fr) | Dérivés de l'acide pipécolique, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse. | |
| FR2519001A1 (fr) | Nouveaux composes bicycliques et procede pour les preparer |