CZ20003623A3 - Způsob stereochemicky řízené výroby izomericky čistých vysoce substituovaných azacyklických sloučenin - Google Patents

Abstract

Je popsán způsob stereochemicky řízené výroby azacyklických sloučenin obecného vzorce I, kde dané substituenty mají ·* specifický význam, jakož i meziprodukty tohoto způsobu a nové azacykleny.

Description

Způsob stereochemicky řízené výroby izomericky čistých vysoce substituovaných azacyklických sloučenin

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nového způsobu stereochemicky řízené výroby nových a známých vysoce substituovaných azacyklických sloučenin, jakož i nových meziproduktů podle tohoto „ způsobu. Dále se vynález týká nových vysoce substituovaných «- azacyklických sloučenin, které mohou být izomericky čistě uspořádány (vybudovány) a které mají užitečné vlastnosti pro četné aplikační oblasti.

Dosavadní stav techniky

Vysoce substituované stereoizomery azacyklických sloučenin, zejména vysoce substituované deriváty pyrrolidinu nebo piperidinu, představují pro četné aplikace užitečné výchozí látky a nalézají např. použití jako složky chirálních katalyzátorů v asymetrické syntéze (viz např. Kobayashi et al., Chemistry Letters (= Chem. Lett.) (199 1 ) 1341-1344), jako složky biologicky aktivních alkaloidů (viz např. Williams et al., Journal of Organic Chemistry (= JOC) 57 (1992) 6527-6532 a v něm citované odkazy; Jáger et al., Angewandte Chemie 102 (1990) 1 180-1 182), stejně jako složky farmakologicky zajímavých sloučenin (viz např. Laschat et al., Synthesis 4. (1 997) 475-479). Dále vykazují např. podle způsobu tohoto vynálezu vyrobitelné nebo strukturně úzce příbuzné dekahydrochinolin a pyrrolidin zajímavé fyziologické účinky (viz např. Kuzmitskij et al., Vestsi Akad. Nauk BSSR, ser. chim. nauk 3_

(1979) 82-85/Chemical Abstracts č. 91: 117158c; Lash et al., Journal of Heterocyclic Chemistry 28 (1991) 1671-1676). Diskutuje se tam také používání některých shora uvedených pyrrolidinů k výrobě porfyrinových kruhových systémů. Z uvedených literárních odkazů jsou zčásti rovněž známy způsoby výroby takových azacyklických sloučenin. Určité enantiomery těchto sloučenin mohou být běžně získávány podle tam uvedených způsobů pomocí obvyklého dělení racemátů. Jsou ale také uvedeny výrobní způsoby, jež nejsou podle vynálezu, podle nichž mohou být izomericky čistě vyrobeny vybrané jednotlivé sloučeniny substituovaných azacyklů. Obecný způsob stereo řízené syntézy izomericky čistých vysoce substituovaných azacyklů není z výše uvedených literárních odkazů znám. i

Dále je již známa stereořízená syntéza některých tetrahydrofuranových derivátů reakcí 2-alkenylsulfoximidů s 2-tertbutyldimetylsilyloxypropanalem (= TBS-laktaldehyd a následující, fluoridy indukovanou cyklizací (viz Reggelin et al., JACS 1 18 (1996) 4765-4777; Reggelin et al., Liebigs Annalen der Chemie/RECUEIL (1997) 1 88 1-1886). Vysoce substituované azacyklické sloučeniny však podle popsaného způsobu nemohou být vyrobeny.

Ze zveřejnění v internetu pod adresou „www.iucr.ac.uk“ M. Boltem, Acta Crystallographica Section C, elektronicky publikovaným článkem QA0017 [(IUCr) Acta C Paper QA 0017] je již známa sloučenina (2S,3 S,4S,5S)-(N-tert-butyloxykarbonyl)-2benzyl-4,5-dimetyl-3-hydroxypyrrolidin. Výroba této sloučeniny není v uvedeném zveřejnění popsána.

bylo dát k dispozici způsob nových a známých vysoce

Podstata vynálezu

Úkolem tohoto vynálezu stereochemicky řízené výroby substituovaných azacyklických sloučenin, čímž by se mohly široce měnit druh a počet substituentů v těchto sloučeninách a tyto sloučeniny by se mohly budovat(uspořádat) izomericky čistě. Dále bylo úkolem vynálezu dát k dispozici nové, zejména izomericky čisté vysoce substituované azacyklické sloučeniny pro četné * aplikační oblasti.

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že vysoce substituované azacyklické sloučeniny, kde lze druh a počet substituentů široce měnit, mohou být v dobrém výtěžku, zejména izomericky čistě, vybudovány (vyrobeny), jestliže způsobem podle vynálezu 2alkenylsulfoximidové sloučeniny, v nichž jsou vodíkové atomy substituovány kovem, reagují s N-chráněnými a- nebo βaminoaldehydy, které v a- a/nebo v β-poloze mohou mít substituční skupiny popsané v popisu.

Předmětem vynálezu je tak způsob stereochemicky řízené výroby sloučenin obecného vzorce I,

kde n znamená 0 nebo 1,

R¹ znamená vodík, Ci-Cfí-alkyl nebo eventuálně ve fenylovém kruhu jednou nebo vícenásobně nižší alkyl- či « · » · · « • · I ·«· · · ·

R²

R¹

R³

R⁴

R³

R⁵

R⁶

R⁷

R⁸ haloalkyl skupinou, nižší alkoxy- nebo haloalkoxyskupinou substituovaný fenyl-Ci-C₆ a znamená vodík, nebo a R² společně znamenají dvojnásobně vázanou metylenskupinu, která může být substituována Ci-Cs-alkylskupinou nebo eventuálně ve fenylovém kruhu jednou nebo vícenásobně nižší alkyl-, haloalkyl-, alkoxy- nebo haloalkoxyskupinou substituovanou fenyl-Ci-C₅-alkylskupinou, znamená vodík a znamená vodík, nižší alkylskupinu nebo eventuálně ve fenylovém kruhu jednou nebo vícenásobně nižší alkyl-, haloalkyl-, nižší alkoxy- nebo nižší haloalkoxyskupinou substituovanou fenylalkylskupinu (s nižším alkylem), n^bo a R⁴ také společně znamenají C₂-alkyleno vý řetězec nebo eventuálně Cj-Có-alkylenový řetězec obsahující 1 až 3 dvojité vazby, jenž může být přemostěn jednou nebo dvakrát Ci-C₂alkylen substituovaný jednou nebo dvakrát nižší alkylskupinou, znamená vodík, nižší alkyl-, hydroxy-, nižší alkoxyskupinu nebo vždy ve fenylovém kruhu fenylalkyl- nebo fenylalkoxyskupinu (s nižší alkyl- nebo alkoxyskupinou) substituované jednou nebo vícenásobně nižší alkyl-, nižší haloalkyl-, nižší alkoxy- nebo nižší haloalkoxyskupinou a znamená vodík a znamená vodík a znamená vodík, kyano-, nebo esterifikovanou karboxy- nebo esterifikovanou karboxy-, nebo na dusíku jednou nebo dvojnásobně substituovanou karbonylaminoskupinu, eventuálně jednou nebo vícenásobně nenasycený mono- nebo bicyklický kruhový systém s 3 až 10 v kruhu se nacházejícími uhlíkovými • · ·· • · • · • · •··· ·· atomy, kde tyto uhlíkové atomy mohou být nahrazeny jednou nebo vícenásobně dusíkem, kyslíkem a/nebo sírou, a kde kruhový systém může být substituován jednou nebo vícekrát nižší alkyl-, haloalkyl-, alkoxy--, hydroxy skupinou a halogenem nebo nižším alkylenovým řetězcem, který je vázán na dva, na sousední uhlíkové atomy kruhového systému vázané kyslíkové atomy, nebo kde rovněž může stát Ci-Ci2-alkylskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující jednu nebo více dvojitých vazeb, jež může být substituována jednou nebo vícekrát halogenem, hydroxy-, nižší alkoxyskupinou, nebo esterifikovanou karboxy-, kyano-, merkapto-, nižší alkyltio-, amino-, nižší alkylamino-, nebo na dusíku jednou nebojdvakrát 'i substituovanou karbonylaminoskupinou, nebo eventuálně jednou nebo vícekrát nenasyceným mono- nebo bicyklickým kruhovým systémem s 3 až 10 uhlíkovými atomy v kruhu, jehož uhlíkové atomy v kruhu mohou být nahrazeny jednou nebo vícekrát dusíkem, kyslíkem a/nebo sírou, a kde kruhový systém může být substituován jednou nebo vícekrát nižší alkyl-, nižší haloalkyl-, nižší alkoxy- či hydroxyskupinou, halogenefh nebo nižším alkylenovým řetězcem, který je vázán na dva sousední uhlíkové atomy kruhového systému, nebo a R⁸ také společně s uhlíkovými atomy, na něž jsou vázány, mohou tvořit eventuálně 1 až 3 dvojné vazby obsahující mononebo bicyklický kruhový systém s 5 až 10 uhlíkovými atomy v kruhu, kde uhlíkové atomy, jež nenesou substituenty R⁵ nebo R⁸, mohou být nahrazeny sírou, kyslíkem a/nebo dusíkem, a který eventuálně může být substituován jednou nebo vícenásobně nižší alkyl-, nižší haloalkyl-, nižší alkoxy- či nižší haloalkylskupinou, hydroxylskupinou, halogenem nebo ·· ·· • · · · • · · · ·

4 4 · · · • · · 4 4

444 4 44 494 44 9

Λ · nižší alkylenovým řetězcem, který je vázán na dva, na sousední uhlíkové atomy kruhového systému vázané kyslíkové atomy, nebo

R⁶ a R⁷ mohou také společně tvořit příslušnou vazbu a

R⁵ a R⁸ mohou společně s uhlíkovými atomy, na něž jsou vázány, tvořit aromatický Ce-kruhový systém, který může být anelertní s 2 až 4 dalšími uhlíkovými atomy na(s) celkem 8 až 10 kruhových uhlíkových atomů obsahující bicyklický kruhový systém mající celkem 3 až 5 dvojných vazeb, přičemž uhlíkové atomy, jež nenesou substituenty R⁵ a R⁸, tohoto Ca- až Ciokruhového systému mohou být nahrazeny jednou nebo vícenásobně sírou, kyslíkem a/nebo dusíkem a kde tento Ce- až Cio-kruhový systém může být jednou nebo ^ícekrát substituován nižší alkyl-, nižší haloalkyl-, nižší alkoxy-, nižší haloalkoxy- či hydroxyskupinou nebo nižším alkylenovým řetězcem, který je vázán na dva, na sousední uhlíkové atomy kruhového systému vázané kyslíkové atomy,

R⁹ znamená vodík, nižší alkylskupinu, nebo ve fenylovém kruhu jednou nebo vícekrát nižší alkyl-, nižší haloalkyl-, nižší alkoxy- nebo nižší haloalkoxy skupinou substituovanou fenylalkylskupinu (s nižším alkylem) nebo blokující či clonící aminoskupinu, nebo

R⁸ a R⁹ mohou i společně tvořit C3-C4-alkylenový řetězec a Y znamená kyslík nebo NH, a jejich adiční soli s kyselinami, přičemž eventuálně přítomné reaktivní skupiny ve sloučeninách o vzorci I mohou být blokovány vhodnými ochrannými (clonícími) skupinami vyznačujícími se tím, v

ze

4 · • · · * • · · * • 4 4 4

9 9 9

4 9 4 • 9

9 9 9

4 4

a) sloučenina obecného vzorce II,

II *4 kde kde R³ a R⁴ mají výše uvedený význam, R¹⁰¹ má význam jako v předchozím příkladu pro R¹ s výjimkou eventuálně substituované metylénové skupiny, Ar znamená eventuálně jednou nebo vícekrát nižší alkylskupinou substituovanou fenylskupinu, R¹⁰ znamená nižší alkylskupinu nebo eventuálně ve fenylovém kruhu jednoduše nižší alkylskupinou nebo vhodnou ochrannou skupinou chráněný hydroxyskupinou substituovaný fenyl nebo eventuálně ve fenylovém kruhu jednoduše nebo nižší alkylskupinou substituovaný fenylalkyl (s nižší alkylskupinou) a R¹¹⁰¹ znamená ochrannou silylskupinu, za sebou(po sobě) se zásadou(bází) vhodnou k její deprotonaci, organokovovým činidlem obecného vzorce VII,

XM²(OR¹²)₃ VII

X znamená halogen, M² čtyřmocný přechodový kov a R¹² znamená nižší alkyl-, fenyl- nebo fenylalkylskupinu (s nižším alkylem), a stereoizomeru sloučeniny obecného vzorce VIII,

H^x

R¹³ ,C_X(‘) ^SR^K' vm

R¹

001 «· ··

I · · · • · · • · ·♦·· · · kde R⁵, R⁶, R⁷ a n mají výše uvedené významy, R⁸⁰¹ má význam R⁸, přičemž nahodilé (eventuální) reaktivní skupiny jsou v nutném případě blokovány alkalicky stabilními ochrannými skupinami, R⁹⁰¹ znamená vodík nebo společně s R⁸⁰¹ C3-C4-alkylenový řetězec a R¹³ znamená ochrannou aminoskupinu, jež při svém odštěpení zanechává dusíkatý nukleofil, zreagovaný na stereoizomer sloučeniny o obecném vzorci IX,

kde R¹⁰¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸⁰¹, R⁹⁰¹, R¹⁰, R¹¹⁰¹, R¹², R¹³, n, Ar a M² mají výše uvedené významy,

b) získaná sloučenina o vzorci IX se reakcí s činidlem vhodným k odstranění skupiny R¹³ převede na sloučeninu obecného vzorce Xa,

N.

♦ · ·· ·· ·· © · · 1 » · ♦ 1 • · · · 4 © · · 4 © © · ·

c) kde R¹⁰¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸⁰¹, R⁹⁰¹, R¹⁰, n a Ar mají výše uvedené významy a R¹¹ vyjadřuje vodík nebo ochrannou silylskupinu a, pokud R⁹⁰¹ znamená vodík, který blokuje dusíkový atom v cyklické základní kostře vzniklé sloučeniny o vzorci Xa alkalicky stabilní ochrannou skupinou a odštěpí se eventuálně ještě přítomnou ochrannou silylskupinu R¹¹, a k výrobě sloučeniny obecného vzorce la

la kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸⁰¹ a n mají výše uvedené významy a R⁹⁰² vyjadřuje alkalicky stabilní ochrannou skupinu nebo společně s R⁸⁰¹ znamenají C3-C4-alkylenový řetězec, ca) získaná sloučenina o vzorci Xa nebo odštěpením ochranné silylskupiny R¹¹ vzniklá sloučenina reaguje s činidlem vhodným k redukčnímu štěpení sulfonimidoyl-alkylové vazby, aby byla získána sloučenina obecného vzorce lb,

lb kde R¹⁰¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸⁰¹, R⁹⁰² a n mají výše uvedené významy, nebo

4« 44 • · · 4 • · 4 • · 4 4 ii cb) v získané sloučenině o vzorci Xa, kde R¹⁰¹ není vodíkem, sulfonimidoyl-alkylová vazba se štěpí po elektrofilní aktivaci sulfonimidoylové jednotky za podmínek alkalicky • 44 4 4

4 44 ·

4 4 4«

4 4 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4 4 *

indukované	eliminace, aby	byla získána sloučenina
obecného vzorce Ic,	u	H oh \/
		Π
		R*-\	^(CR^h
		R3—í
		r’«HC=CH	1 R“1
			r*“ Ic
kde R3, R4,	R5, R6,	R7, R801,	R902 a n mají výše uvedené
významy a	R102	znamená	Ci-Cj-alkylskupinu nebo

eventuálně ve fenylovém kruhu jednou nebo vícenásobně nižší alkyl-, nižší haloalkyl-, nižší alkoxy- nebo nižší haloalkoxyskupinou substituovanou fenylalkylskijpinu (s nižším alkylem), jehož nižší řetězec může obsahovat 1 až 5 uhlíkových atomů, a získaná sloučenina vzorce Ia se v žádoucím případě mění jednou nebo vícekrát reakcí, vždy za inverze konfigurace uhlíkového atomu v kruhu v poloze 3 sloučenin o vzorci Ia, s nukleofilním činidlem vhodným k opětovnému vytvoření OHskupiny nebo k vytvoření NHí-skupiny v poloze 3, a/nebo v žádoucím případě opět odštěpí eventuální ochranné (blokující) skupiny ve sloučeninách Ia a, je-li to žádoucí, eventuálně uvolněná NH-skupina v poloze 1 cyklické základní kostry reaguje s látkou schopnou vytvořit amidy nebo blokuje s ochrannou aminoskupinou, aby byly získány sloučeniny vzorce I, a volné sloučeniny o vzorci I v žádoucím případě mění na kyselé adiční soli nebo kyselé adiční soli sloučenin o vzorci I přemění na volné sloučeniny.

Pokud ve sloučeninách o vzorci I nebo jiných sloučeninách, popsaných v rámci tohoto vynálezu, případné substituenty ♦ · ♦· • · · • 4 • · • · ♦

444 4 44 • ·

4 9 » · « · ř · ♦ · » · · 4 » 4 4 4

44 znamenají nebo obsahují nižší alkyl, může být tento alkyl rozvětvený nebo nerozvětvený a obvykle obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy.

Pokud v definicích substituentů ve sloučeninách vzorce I nebo vzorce X mohou být složky(součásti) substituentů, např. k fenylovým kruhům vázané zbytky, obsaženy jednou nebo vícekrát, mohou být tyto složky obsaženy obvykle jednou až třikrát. Pokud ve sloučeninách tohoto vynálezu mohou být jeden nebo více uhlíkových atomů nahrazeny heteroatomy, jako jsou kyslík, síra nebo dusík, mohou být obvykle nahrazeny heteroatomy jeden až tři uhlíkové atomy. Přednostně může být nahrazen jedním heteroatomem jeden uhlíkový atom. Pokud mohou příslušné substituenty obsahovat jednu nebo více dvojných vazeb,( mohou cyklické substituenty podle velikosti kruhu obvykle obsahovat 1-4 dvojné vazby a mohou tvořit přednostně aromatické systémy. Alifatické substituenty mohou podle délky řetězce obsahovat např.

až 3 dvojné vazby.

Přednostně mohou být vyráběny sloučeniny vzorce la, kde substituenty R¹ a R² vždy zastupují vodíkový atom. Obzvlášť upřednostněny mohou být vyráběny sloučeniny obecného vzorce Ib, zejména tehdy, jestliže substituent R¹⁰¹ znamená vodík.

Substituent R³ může přednostně nahrazovat vodík nebo může společně s R⁴ tvořit eventuálně přemostěný C₃-Ce alkylenový řetězec. Upřednostněné mohou být izomericky čistě vyráběny takové sloučeniny o vzorci I, kde R⁴ neznamená vodík, nýbrž např. nižší alkylskupinu. Pokud R⁴ má jiný význam než vodík, proběhne cyklizace (uzavření kruhu) na sloučeniny vzorce Xa podle kroku b) se zejména vysokou selektivitou a sloučeniny o vzorcích la a I získané ze sloučenin o vzorci Xa mohou být získány se zvlášť malým podílem vedlejších produktů. Pokud R³ a R⁴ společně φφ φφ φ « φφ φφφφ φφ φφ φφφφ φφφ φ φ φφφφ φφφφ φ φφφφφφ

Π φφφ φ φ φφφφ υ φφφφ φφ φφφ φφφ φφ φφ znamenají eventuálně přemostěný C3-Ce-alkylenový řetězec, může alkylenový řetězec obsahovat přednostně 3 až 4 uhlíkové atomy. Pokud je alkylenový řetězec přemostěn, může přemosťující řetězec mít přednostně jeden uhlíkový atom, který může být přednostně substituován dialkylskupinou (s nižším alkylem). Zejména mohou R³ a R⁴ společně s uhlíkovými atomy, na něž jsou vázány, tvořit 7,7dimetylbicyklo[3.1.1]heptanový systém.

Pokud substituent R⁸ znamená nebo obsahuje esterifikovanou karboxyl skupinu, může být tato karboxylskupina esterifiko vána běžnými, ne stericky bráněnými, alkoholy, např. eventuálně jednu nebo několik dvojných vazeb obsahujícími cykloalifatickými nebo přímými nebo rozvětvenými alifatickými Ci-C6-alkoholy, jež mohou být v daném případě substituovány jednou nebo vícekrát halogenem nebo nižší alkoxyskupinou, nebo také fenylalkylalkoholy (s nižším alkyly) substituovanými eventuálně ve fenylovém kruhu jednou nebo několikrát nižší alkyl-, nižší haloalkyl-, nižší alkoxy- nebo nižší haloalkoxyskupinou. Pokud R⁸ znamená nebo obsahuje případně na dusíku jednou nebo dvakrát substituovanou karbonylaminoskupinu, může být v tom obsažená aminoskupina např. jednoduše substituována C3-C8-cyklo-alkylalkanoyl(s nižšími alkanoyly)-skupinou nebo přímou či rozvětvenou alifatickou Ci-C₆alkanoylskupinou, které mohou být eventuálně v aktuálním případě substituovány jednou nebo několikrát halogenem nebo nižší alkoxyskupinou, nebo tato aminoskupina může být jednoduše substituována event. ve fenylovém kruhu jednou nebo několikrát fenylalkanoyl skupinou (s nižšími alkanoyly) substituovanou nižší alkyl-, nižší haloalkyl-, nižší alkoxy- nebo nižší haloalkoxyskupinou nebo může být tato aminoskupina substituována např. jednou nebo dvakrát C3-C8-cykloalkyl(s nižšími alkyly)- nebo přímou či rozvětvenou alifatickou Ci-Cň-alkyl skupinou, které

9 9 ♦

9 9 9

9 9 9

99 • · ·* • · · · • · · * · · • · · ···· 99

Λ· ··

999 999 mohou být rovněž aktuálně substituovány halogenem nebo nižší alkoxy skupinou, event. ve fenylovém kruhu fenylalkylskupinou (s nižšími alkyly) substituovanou jednou nebo vícekrát nižší alkyl-, nižší haloalkyl- či nižší alkoxy- nebo nižší haloalkoxyskupinou, nebo může být tato aminoskupina příkladně chráněna vhodnou ochrannou či blokující aminoskupinou. Pokud R⁸ znamená nebo obsahuje v nějakém případě substituovaný mono- nebo bicyklický kruhový systém s 3 nebo 10 kruhovými uhlíkovými atomy, může pak zastupovat např. cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, pbromfenyl nebo 3-indolyl.

Příklady pro sloučeniny podle vynálezu o vzorcích I, Ia, Ib a/nebo lc, jež se dají daným způsobem podle vynálezu bezproblémově vyrábět, vykazují jako substituenty R⁸, re|p. R⁸⁰¹, vodík, nižší alkyl, fenyl, nižší alkylfenyl nebo nižší alkoxyalkyl (s nižším alkylem) nebo obsahují např. také anelertní aromatický šestičlenný kruh vytvořený z R⁸, nebo R⁸⁰¹, R⁵, R⁶ a R⁷. Právě tak se dají bez problémů vyrobit sloučeniny o vzorcích I, Ia, Ib a/nebo lc, kde R⁸⁰¹ společně s R⁹⁰¹ tvoří C3-C₄-alkylenový řetězec.

Vhodné ochranné skupiny, jež mohou být použity ve sloučeninách uvedených v rámci tohoto vynálezu, jsou příkladně známy z publikací McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry (Ochranné skupiny v organické chemii)“, Plenům Press nebo z Green, Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis (Ochranné skupiny v organické syntéze)“, Wiley Interscience Publication.

Deprotonace sloučenin o vzorci II vhodnými bázemi a reakce či přeměna deprotonovaných sloučenin o vzorci II s organokovovými činidly o vzorci VII a pak s aminoaldehydy o vzorci VIII na sloučeniny o vzorci IX v kroku a) daného způsobu může být prováděna za daných reakčních podmínek v inertním • · φφ •

φ φ

φ φ φ

φφ φφ φ · φ φ φ · φ · φ φ φ * φ φ · φ φ « · φ polárním nebo slabě polárním aprotonovém rozpouštědle, např. v cyklických nižších alkyléterech nebo éterech s otevřenými řetězci, jako jsou dietyléter (= éter) nebo tetrahydrofuran (= THF), v nízkomolekulárních polyetylenglykoléterech, jako dietylendimetyléteru (= diglym) nebo v substituovaných benzenech, jako toluenu nebo xylenu. Přednostně mohou být používána slabě polární rozpouštědla, jako substituované benzeny, zejména toluen. Pokud je jako rozpouštědlo používán toluen, jsou získány zvlášť dobré výtěžky produktů o vzorci IX, resp. z nich získaných produktů o vzorci Xa. Přednostně může být reakce prováděna jako „jednohrncová“ reakce tak, že se přednostně izomericky čistý 2alkenylsulfoximid o vzorci II deprotonuje vhodnou zásadou (bází) v dříve uvedeném vhodném rozpouštědle při nízké teplotě, n^př. mezi -100°C a -50°C, přednostně při -78°C, asi 5 až 30 minut dlouho, deprotonovaná forma sloučenina o vzorci II se při lehce zvýšené teplotě, např. mezi -20°C a 10°C, přednostně při 0°C, „transmetaluj e“ (transsubstituce vodíku kovem) organoko vo vým činidlem o vzorci VII a pak opět při nízké teplotě, např. mezi 100°C a -50°C, přednostně při -78°C, získaný meziprodukt reaguje s aminoaldehydem (s chráněným nebo blokovaným dusíkovým atomem) o vzorci VIII. Jako zásady(báze) k deprotonaci sloučenin o vzorci II se přednostně hodí lithné sloučeniny s nižšími alkylskupinami, jako n-butyllithium. Obvykle může být použita báze (zásada) v malém nadbytku, např. v molárním poměru zhruba 1:1,05 až 1:1,20, vztaženo na množství použité sloučeniny o vzorci II. V organokovových činidlech o vzorci VII může X zastoupit halogen, přednostně chlor. Jako čtyřmocný přechodový kov M² může být použit např. zirkon, přednostně ale titan. Jako substituenty R ¹² se hodí např. rozvětvené a nerozvětvené nižší alkylskupiny, přednostně izopropyl. Zvlášť přednostně může být jako sloučenina ·♦ * 9 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 · · · · · * • · · · · ···»··

f. 9 9 9 9 · · · · ·

IV 9999 99 999 999 99 99 o vzorci VII použit chlortris(izopropoxy)titan. Organokovové činidlo se přednostně používá v malém nadbytku, např. v molárním poměru zhruba 1,1:1 až 1,3:1, vztaženo na použité množství sloučeniny o vzorci II.

Sloučeniny o vzorci VIII představují chráněné chirální a- a βaminoaldehydy a mohou být používány přednostně izomericky čisté. Jako při jejich odštěpení nukleofilní dusíkový atom ve sloučeninách o vzorci VIII vytvářející ochranné skupiny R¹³ se přednostně hodí bazicky labilní ochranné skupiny. Obzvlášť přednostně může být použita fluoren-9-yl-metyloxykarbonylová ochranná skupina ( = FMOC) jako skupina R¹³. Odštěpení ochranné skupiny R¹³ a cyklizace (uzavření kruhu) mohou přednostně probíhat v jediném reakčním kroku, pokud bude FMOC použita jako ochranná sfcupina.

Ve výchozích sloučeninách o vzorci VIII má substituent R⁸⁰¹ význam uvedený pro R⁸, přičemž však nanejvýš v substituentech R⁸ obsažené reaktivní skupiny, např. hydroxy-, amino-, merkaptonebo karboxyskupina, jež jsou blokovány známými bázicky stabilními ochrannými skupinami, např. proti nenukleofilním nebo slabě nukleofilním bázím, jako pyridin stabilním ochranným skupinám, aby se zamezilo nežádoucím vedl ej ším reakcím. Izomericky čisté aminoaldehydy o vzorci VIII jsou známy nebo mohou být vyrobeny známým způsobem ze známých sloučenin. Tak mohou být např. aldehydy o vzorci VIII získány šetrným oxidačním postupem z primárních alkoholů odpovídajících daným aldehydům. Jako šetrné oxidační postupy se hodí takové postupy, které ve sloučeninách o vzorci VIII nezpůsobují žádnou racemizaci chiralitních center, např. oxidace aktivovaným oxalylchloridem ( = Swernova oxidace) nebo také oxidace pomocí 1,1,1 -triacetoxy-1,1dihydro-1,2-benzjodoxolu-3(lH)-onu (= perjodičnan; DessMartinova oxidace, viz např. J. C. Martin et a! JACS 1 13 (1991)

99

9 9

9

9

9 » 9

9 9 9 9

9 9 9 99

J

7277-7287; D. B. Dess, J. C. Martin, Journal of Organic Chemistry (1983) 4155-4156). Pokud oxidace probíhá podle výše uvedeného Dess-Martinova postupu, může být vyroben aminoaldehyd o vzorci VIII způsobem uvedeným ve výše citované literatuře nebo analogickým způsobem. Např. jako předchůdce pro aldehyd o vzorci VIII může být přeměněn v úvahu připadající primární alkohol v dipolárně-aprotickém rozpouštědlu, např. halogenovaném nižším alkanu, jako dichlormetanu, s malým nadbytkem triacetoxyperjodičnanu, např. v molárním poměru zhruba od 1,2:1 do 1,4:1, vztaženo na použitou sloučeninu o vzorci VIII. Reakce může být prováděna při teplotách mezi -20°C a teplotou místnosti, přednostně při 0°C.

Aldehydům o vzorci VIII odpovídající primární alkoholy jsou známy nebo mohou být vyrobeny známým postupem ze známých sloučenin fungujících jako předchůdce. Např. primární alkoholy mohou být vyráběny známým redukčním postupem, např. redukcí komplexními hydridy alkalických kovů, jako hydridem hlinitolithným, z odpovídajících předcházejících sloučenin s volnými aminokarboxylovými kyselinami. Přednostně jsou vhodné amínokarboxylové kyseliny (aminokyseliny), které již existují v izomericky čisté, příkladně enantiomericky čisté formě, jako je 20 známých, přirozeně se vyskytujících proteinogenní ch aaminokyselin. Rovněž tak mohou být používány komerčně dostupné, např. od firmy ChiroTech, Cambridge, (katalog „The CiroChem™ Collection, řada 1, FMOC nepřírodní aminokyseliny pro lékařské a kombinatorické chemiky“, SCRIP č. 23 1 1/20.2.1998, str. 15) dostupné nepřírodní izomericky čisté α-aminokyseliny. K výrobě sloučenin o vzorci I, kde n = 1, se může účelněji vycházet ze sebe sama, např. z Nohiry et al., Bulletin of the Chemical Society of Japan 43 (1970) 2230 a dále, ze známých izomericky čistých βtf tf • tf • · * • tf • · • · tf »· · » • tftf • tf tftf tf tf tf tf c · • tf • tf tftf tf • tf aminokyselin. Dále mohou být vyráběny izomericky čisté βaminokyseliny, jež jsou vhodné pro tento vynález, rovněž homologizací podle Arndt-Eisterta podle postupů D. Seebacha et al., Helvetica Chimica Acta (= HCA) 79. (1996) 913-941; 2043 a dále, a Synlett (1997) 437 a dále. a-cbirální β-aminokyseliny, v nichž R⁵ má jiný význam než vodík, mohou být získány známým způsobem, např. asymetrickou alkylací chirálních oxazolidinonů s chlormetylamidy podle způsobu D. Seebacha et al., Synlett (1997) 437 a dále, nebo také podle jiných, samy o sobě známých způsobů.

Žádoucí ochranné skupiny R¹³ zaváděny známými způsoby do sloučenin o vzorci VIII nebo jejich, výše uvedených mateřských(výchozích) sloučenin.

V kroku způsobu a) vznikají reakcí mezi c|iirálním aminoaldehydem o vzorci VIII a chirálním meziproduktem vzniklým s 2-alkenylsulfoximidem o vzorci II deprotonací a transsubstitucí vodíku kovem ve vinyl sulfoximidech o vzorci IX dva nové stereogenní uhlíkové atomy. Tyto nové stereogenní uhlíkové atomy jsou atomy C-3 a C-4 ve sloučeninách o vzorci IX. Substituenty R⁴ na C-4 a OM²(OR¹²)3 na C-3 zaujímají při vzniku(tvorbě) vinylsulfoximidů o vzorci IX způsobem podle tohoto vynálezu zpravidla s vysokou selektivitou minimálně 95% „anti“-orientaci vůči sobě navzájem. Absolutní konfigurace na nově vznikajících centrech chirality C-3 a C-4 jsou přitom během reakce řízeny vždy absolutní konfigurací na atomu síry ve sloučeninách o vzorci II ve smyslu regio- a diastereořízené reakce. Pokud atom síry ve sloučeninách o vzorci II má konfiguraci R, je prochirální karbonylová skupina v aldehydech o vzorci VIII atakována(napadána) se strany Si. Pokud naproti tomu atom síry ve sloučeninách o vzorci II má konfiguraci S, je prochirální karbonylová skupina v aldehydech o vzorci VIII • · · · • · · · • · · • · · · • · · • · · · · · ·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · • · · · atakována(napadána) se strany Re. Takto stanovenou absolutní konfigurací sloučenin o vzorci IX je stanovena také stereochemie sloučenin o vzorcích la, lb a Ic na odpovídajících centrech chirality jako „cis“-orientace. Absolutní konfigurace na chirálním uhlíkovém atomu příslušného aminoaldehydu o vzorci VIII má sotva vliv na stereočhemii na uhlíkových atomech C-3 a C-4 sloučenin o vzorci IX.

Λ.

Reakce sloučenin o vzorci IX s činidlem vhodným k odštěpení ochranné skupiny R¹³ v kroku daného způsobu b), aby byly získány sloučeniny o vzorci Xa, může probíhat přímo v návaznosti na krok způsobu a) in šitu známým způsobem, aniž by byla nutná izolace sloučenin o vzorci IX. Reakce může být podle toho prováděna ve výše uvedených rozpouštědlech a při výše uvedených teplotájch mezi -100°C a -50°C, přednostně při -78°C. Bazicky labilní ochranné skupiny mohou být např. odštěpovány známými, v reakční směsi rozpustnými nenukleofilními nebo slabě nukleofilními organickými bázemi. Pokud je skupina FMOC použita jako ochranná aminoskupina R¹³, je k jejímu odštěpení upřednostněn jako báze piperidin. Obvykle je báze používána v nadstechiometrickém množství, např. v molárním poměru zhruba od 5:1 až 15:1, přednostně přibližně 10:1, vztaženo na použité množství sloučenin o vzorci IX vzniklých ze sloučenin o vzorci II. Po provedeném přidání báze může být nejprve báze rozehřátá na 0°C, později na teplotu místnosti, a reakční směs může být upravena běžným způsobem, přičemž eventuálně vzniklé vedlejší produkty mohou být odděleny známým způsobem, např. krystalizací a/nebo chromatografii.

Odštěpením ochranné aminoskupiny R¹³ ze sloučenin o vzorci

IX, přednostně jejím, příslušnou bází indukovaným odštěpením se zahájí cyklizační reakce (s uzavřením kruhu) na sloučeniny o vzorci

Xa. Zejména pro sloučeniny o vzorci IX, u nichž R⁴ nezastupuje vodík, probíhá cyklizační reakce způsobem, že sulfonimidoylový zbytek v poloze 5 vznikající sloučeniny o vzorci Xa zaujímá přednostně polohu „trans“ vůči hydroxylové skupině v poloze 3 vznikajícího kruhu.

Ve vzniklých azacyklech, které obsahují v kruhu sekundární dusíkový atom, může být nakonec tento dusíkový atom známým způsobem dále přeměněn(konvertován) sloučeninou, která obsahuje skupinu vhodnou k této reakci se sekundárním aminem. Např. může příslušná reakce dusíkového atomu se známými karboxylovými kyselinami proběhnout za účelem vytvoření peptidických vazeb. Právě tak může být uvedený dusíkový atom rovněž známým způsobem alkylován, např. reakcí s alkylhalogenidem |jako je fenylhalogenid nižšího alkylu, např. benzyl chlorid. Podlé těchto výše popsaných způsobů nebo jiným, o sobě známým způsobem, může být dusíkový atom také blokován příslušnou ochrannou aminoskupinou, přednostně bázicky stabilní ochrannou skupinou. Zvláště je výhodné dusíkový atom kruhu ve sloučeninách o vzorci Xa blokovat bázicky stabilní ochrannou skupinou, jestliže mají být vyrobeny sloučeniny o vzorci Ib. Jako bázicky stálá ochranná skupina se hodí přednostně ochranné skupiny tvořící karbamát, zejména tert-butyloxykarbonylová ochranná skupina (= BOC).

Ze sloučenin o vzorci Xa mohou být opět odštěpovány eventuální ochranné skupiny, v žádoucím případě rovněž známým způsobem, eventuálně selektivně. Tak může být zvlášť výhodné ze sloučenin o vzorci Xa odštěpit ochrannou silylskupinu R¹¹, jež je eventuálně ještě přítomna po kroku daného způsobu b), před reakcí s reagenčním činidlem vhodným k redukčnímu štěpení vazby sulfonimidoyl- s alkylskupinou v kroku ca) známým způsobem, pokud se toto odštěpení ochranné silylskupiny v kroku způsobu b) již spontánně neudálo. Jako příklad pro ochrannou silylskupinu, jež se v kroku b) obvykle odštěpuje spontánně, aniž by bylo zapotřebí další reakce, budiž jmenována trisilylskupina ( = TMS).

Sloučeniny o vzorci Xa nebo sloučeniny získávané ze sloučenin o vzorci Xa odštěpením ochranných skupin jsou nové sloučeniny s užitečnými vlastnostmi a mohou např. sloužit k výrobě sloučenin o vzorci I. (2S,3R,4R,5R,S_s)-2-benzyl-3-hydroxy-5-{N(S)-l-hydroxy-3-metylbut-2-yl]-4-metylfenylsulfonimidoylmetyl}-4metyl-1-(4-metylfenylsulfonyl)pyrrolidin je již znám ze zveřejnění na internetu pod adresou „www.iucr.ac.uk“ M. Boltem, Acta Crystallographica Section C, elektronicky publikovaným článkem QA0019 [ = (IUCr) Acta C Paper QA0019], V uvedené publikaci však není specifikován žádný způsob výroby této sloučeniny. |

Redukční štěpení vazby sulfonimidoylskupiny s alkylskupinou v získané sloučenině o vzorci Xa nebo sloučeniny získané ze sloučeniny o vzorci Xa výše popsanými reakcemi dusíkového atomu v kroku způsobu ca) k výrobě sloučenin o vzorci lb může být prováděno v polárním nebo slabě polárním rozpouštědlu, výše uvedeném pro reakci sloučenin o vzorci II se sloučeninami o vzorci VII, nebo ve směsích těchto rozpouštědel. Přednostně může být použit THF. Reakce může být provedena při teplotách mezi -20°C a teplotou místnosti, přednostně při 0°C. Jako reagenční činidla ke štěpení vazby sulfonimidoylskupiny s alkylskupinou jsou vhodná např. redukční činidla jako Raneyův nikl, lithiumnaftalenid nebo jodid samarnatý. Přednostně může být používán jodid samarnatý.

Pokud je desulfurizace prováděna jodidem samarnatým, může být tento jodid vyroben známým způsobem in šitu ze samaria a dijodmetanu. Obvykle se přitom používá jodid samarnatý v nadstechiometrickém množství, např. v molárním poměru zhruba od 3:1 do 7:1, vztaženo na použitou sloučeninu o vzorci Xa. K provedení reakce se přidává k reakční směsi ze sloučeniny o vzorci Xa a jodidu samarnatého zdroj protonů, jako protická sloučenina rozpustná v použitém rozpouštědlu, ve vhodném množství. Jako zdroj protonů může být např. použit nižší alkohol jako metanol. Přednostně se používá bezvodý metanol. Vhodné množství protonového zdroje může např. činit mezi 2 a 5 ekvivalentů, vztaženo na ekvivalent množství síry obsažené ve sloučenině o vzorci Xa. Zvlášť výhodně mohou být přitom použity sloučeniny o vzorci Xa, v nichž je sekundární dusíkový atom v kruhu blokován karbamátovou ochrannou skupinou, přednostně BOC-ochrannou skupinou.

Štěpení vazby sulfonimidoylskupiny s alkylskupinou za podmínek bazicky indukované reduktivní eliminace v^ získané sloučenině o vzorci Xa, kde R¹⁰¹ neznamená vodík, nebo ve sloučenině získané ze sloučeniny o vzorci Xa výše popsanými reakcemi kruhového dusíkového atomu v kroku daného způsobu ca) k výrobě sloučenin o vzorci Ic může být provedeno v polárním nebo slabě polárním rozpouštědlu, uvedeným výše pro reakci sloučenin o vzorci II se sloučeninami o vzorci VII, nebo také v částečně halogenovaném rozpouštědlu obsahujícím nižší alkylskupinu, jako je např. dichlormetan. Jako báze ke štěpení vazby sulfonimidoylskupiny s alkylskupinou β-eliminací se hodí nenukleofilní organické báze, jako bicyklické amidiny, např. 1,5diazabicyklo [4.3.0]-5-ony (= DBN) nebo 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7undecen (= DBU). Přednostně může být používán DBU. Účelněji se reakce provádí tak, aby se sulfonimidoylskupina výše uvedené sloučeniny o vzorci Xa známým způsobem elektrofilně aktivovala. K tomu se může sloučenina o vzorci Xa při teplotách mezi -25°C a 15°C transformovat sloučeninou vhodnou ke vzniku dobré odpadající skupiny ze sulfonylskupiny nebo oxoniovým • · · · · · · · ·· • · · · · · · · · ·· · ··· · · · · · · • · · · · · · · ·· · ··· · · · · · ·

XJ ···· ·· ··· *·· ·· ·· tetrafluorboritanem s nižší alkylskupinou, jako trimetyloxoniumtetrafluorboritanem známým jako „sůl z mořského vína“. Činidla, jež mohou atakem na sulfonylové skupině tvořit dobrou odchozí skupinu, jsou např. estery nebo halogenidy sulfonových kyselin, jako chlorid metansulfono vé kyseliny, chlorid trifluormetansulfonové kyseliny, metylester trifluormetansulfonové kyseliny ( = metyl-triflat) nebo trimetylsilylester trifluormetansulfonové kyseliny (= TMS-triflat). Přednostně může být používán metyl-triflat. Obvykle se nechá vzniklá reakční směs po proběhlé reakci rozehřát na teplotu místnosti a nakonec se přidá výše popsaná báze.

V získaných sloučeninách o vzorci Ia je v kroku tohoto způsobu b) cyklizací kruhu na sloučeniny o vzorci Xaj vzniklá relativní orientace sulfonimidoylového substituentu v poloze 5 a hydroxylskupiny v poloze 3 stanovená jako „trans“-orientace vůči sobě navzájem. Sloučeniny o vzorci I, v nichž substituent YH v poloze 3 může znamenat hydroxy- nebo aminoskupinu a/nebo v nichž substituenty YH v poloze 3 a R¹-CHR2- v poloze 5 mohou navzájem vůči sobě stát také v orientaci „cis“, mohou být v žádoucím případě získány ze sloučenin o vzorci Ia jednou nebo několikrát provedenou, za inverze probíhající, nukleofilní substituční reakcí na kruhovém uhlíkovém atomu v poloze 3. Takové nukleofilní substituční reakce jsou známy a mohou být prováděny např. za podmínek Mitsunobuovy reakce (viz např. Mitsunobu, Synthesis 1_ ( 1 98 1) 1-28).

Pokud jsou např. žádány sloučeniny o vzorci I, kde YH stojí místo hydroxyskupiny a v nichž substituenty OH v poloze 3 a R¹CHR²- v poloze 5 stojí navzájem vůči sobě v orientaci „cis“, může být Mitsunobuova reakce provedena účelně tak, že se roztok sloučeniny o vzorci Ia, kde jsou eventuálně další přítomné • · · ·

I · · · skupinami, a trifenylfosfinu daných reakčních podmínek hydroxylskupiny blokovány ochrannými v organickém rozpouštědle, jež je za inertní, jako jsou např. cyklický éter nebo éter s nižšími alkyly s otevřeným řetězcem, např. dietyléter nebo THF, přidá k předloze roztoku dietylazodikarboxylátu (= DEAD) a nějaké kyseliny, např. kyseliny fosforečné nebo karbonové kyseliny, jako kyseliny benzoové. Reakce může být přednostně prováděna při teplotě místnosti. Takto získaný ester žádoucí sloučeniny o vzorci I může být pak v žádoucím případě ještě štěpen známým způsobem, aby byla získána volná hydroxylskupina v poloze 3.

Pokud jsou např. žádány sloučeniny o vzorci I, v nichž místo NH stojí Y a v nichž substituenty aminoskupina v poloze 3 a R¹CHR²- v poloze 5 stojí vůči sobě navzájem v orientaci „ci|“, může *

být Mitsunobuova reakce účelně prováděna tak, že se roztok DEADu ve výše uvedeném inertním rozpouštědle přidá k předloze roztoku trifenylfosfinu, sloučeniny o vzorci la, kde jsou eventuálně další přítomné hydroxylové skupiny blokovány ochrannými skupinami, a činidla, jako např. ftalimidu, vhodného k nukleofilní substituci hydroxylskupiny aminoskupinou v alifatických zbytcích. Vzniklý meziprodukt, např. N-substituovaný ftalimid může pak být zpracován v protickém rozpouštědle, jako nižším alkanolu, např. etanolu, s činidlem vhodným k uvolnění vzniklého aminu o vzorci I, jako např. hydrazinem.

Pokud jsou např. žádány sloučeniny o vzorci I, kde místo NH stojí Y a kde substituenty YH v poloze 3 a R*-CHR²- v poloze 5 stojí vůči sobě navzájem v orientaci „trans“, může být ve výše popsané sloučenině o vzorci la provedena nejprve inverze kruhového uhlíkového atomu v poloze 3 kvůli získání hydroxysubstituentu a u tohoto meziproduktu o vzorci I může být pak ještě provedena výše popsaná substituce hydroxylskupiny

9 »

·· 99 · 9 · • 9 9 · • · » · « · · · ·· 99 aminoskupinou za opětovné inverze kruhového uhlíkového atomu v poloze 3.

Získané sloučeniny o vzorci I mohou být izolovány známým způsobem izolovány z reakční směsi. Eventuální ochranné skupiny mohou být, je-li to žádoucí, známým způsobem opět odštěpeny, případně selektivně, a skupina YH může být, jeli to žádoucí, blokována známými ochrannými skupinami. Eventuálně uvolněná NH-skupina v poloze 1 cyklické základní kostry může být, je-li to žádoucí, transformována výše uvedenými reakčními činidly, způsobilými k N-alkylaci nebo k tvorbě amidů, nebo blokována ochrannou aminoskupinou. V žádoucím případě mohou být sloučeniny o vzorci I, jež obsahují bazické aminoskupiny, převedeny známým způsobem na kyselé adiční soli. Jako kyseliny se hodí pro tento účel např. minerální kyseliny, jako kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo organické kyseliny, jako jsou sulfonové kyseliny, např. kyselina metyl sulfonová nebo kyselina p-toluensulfonová nebo karboxylové kyseliny, jako kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina vinná nebo kyselina citrónová.

Sloučeniny obecných vzorců la, Ib, a Ic jsou novými sloučeninami a představují cenné výchozí látky, např. k výrobě chirálních katalyzátorů pro asymetrické syntézy, pro výrobu biologicky aktivních alkaloidů nebo porfyrinů, jakož i pro výrobu farmakologicky zajímavých sloučenin.

Výchozí sloučeniny o vzorci II mohou být vyrobeny známým způsobem.

Např. mohou být vyráběny sloučeniny obecného vzorce Ha

kde R¹⁰¹, R⁴, R¹⁰, R¹¹⁰¹ a Ar mají výše uvedené významy, když stereoizomer sloučeniny obecného vzorce III, o

II

III kde Ar a R¹⁰ mají výše uvedené významy, zreaguje se sloučeninou obecného vzorce IV, t

M’CH—CH=CHR⁴ jy r^,w kde R¹⁰¹ a R⁴ mají výše uvedené významy, a M¹ představuje jednomocnou skupinu, obsahující alkalický kov nebo kov alkalických zemin a atom halogenu, a při této reakci eventuálně se uvolňující hydroxylskupina je blokována ochrannou silylskupinou R¹¹⁰¹.

Reakce stereoizomeru cyklických sulfonimidátů o vzorci III s metalovaným alkenem vzorce IV na izomericky čistý 2alkenylsulfoximid vzorce II může být prováděna v polárním nebo slabě polárním aprotickém rozpouštědlu uvedenému výše pro reakci sloučenin vzorce II se sloučeninami o vzorci VII. přednostně může být použit THF. Reakce může být provedena smícháním reakčních složek při teplotě od -100°C do -50°C, přednostně při • · · · ·· · · • 9 9 · 9 9 9 9 * · · · ··· 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 999 999 99 99

Λ.

-78°C, ve výše uvedeném rozpouštědlu a vzniklá reakční směs byla ponechána krátkou dobu, např. 2 až 10 minut, reakci při uvedené teplotě a pak byla zahřívána na vyšší teplotu pod teplotou místnosti, např. na -20°C až 0°C. V nutném případě může být k dokončení reakce prováděno ještě určitou dobu míchání při -20°C až 0°C. Výhodné je použití sloučeniny o vzorci IV v nadstechiometrických množstvích. Např. může být transformováno

1,5 až 2,5 molu sloučeniny o vzorci IV jedním molem sloučeniny o vzorci III.

V cyklických sulfonimidátech o vzorci III může Ar přednostně představovat 4-metylfenyl (= p-tolyl). R¹⁰ může znamenat zejména metyl, izopropyl, izobutyl nebo fenyl a přednostně izopropyl.

Aby se dosáhlo žádoucí stereochemicky řízené| výroby sloučenin o vzorci I, měly by být používány sulfonimidáty vzorce III v izomericky čisté formě. Jako izomericky Čisté se má v rámci tohoto vynálezu chápat zásadně izomerický přebytek (= přebytek enantiomeru, ee nebo přebytek diastereoizomeru, de) čistého izomeru minimálně 95%. Ve vzorcích specifikovaných v rámci předloženého vynálezu označuje znak (hvězdička) vždy centrum chirality, které obvykle vzniká izomericky čisté nebo pochází z obvykle izomericky čistých používaných eduktů. Pokud jsou k výrobě sloučenin o vzorci I použity výchozí sloučeniny, jež nejsou izomericky čisté, např. racemické sloučeniny, mohou být způsobem výroby podle vynálezu získány přirozeně také izomerické směsi sloučenin o vzorci I. Jsou-li použity sulfonimidáty o vzorci III, v nichž chirální atom síry a substituent R¹⁰ nesoucí chirální atom síry mají rozdílnou absolutní konfiguraci (tzn. když např. atom síry má konfiguraci R a uhlíkový atom nesoucí substituent R¹⁰ má konfiguraci S), jsou dosahovány zvlášť dobré výsledky ohledně • 9 ··

9 9 9

9 9

9 9

9 9 •999 99

99 · 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9 · 9 9 * ·stereochemické čistoty produktů o vzorci I. Obzvlášť upřednostněné mohou být jako sloučeniny o vzorci III použity (Rs)-4(R)-izopropyl-2-p-tolyl-4,5-díhydro-[l,2X⁶,3]oxatiazol-2oxid a (Ss)-(4R)-izopropyl-2-p-tolyl-4,5-dihydro-[l,2X⁶,3]-oxatiazol-2-oxid. Výrazy Rs a Ss označují aktuálně absolutní konfiguraci na chirálním atomu síry. Sulfonimidáty o vzorci III jsou např. známy z publikace Reggelin et al., Tetrahedron Letters ( = TL) 33.(1992) 6959-6962 nebo Reggelin et al., TL 36.(1995) 58855886 a mohou být způsoby podle těchto publikací nebo analogickými způsoby vyrobeny v izomericky čisté podobě.

V metalovaných sloučeninách o vzorci IV může jednomocná skupina M¹ znamenat alkalický kov, přednostně lithium, nebo kov alkalických zemin a navíc skupinu obsahující atom halogeíu. Jako kov alkalických zemin je upřednostňován hořčík. Jako halogen může být použit chlor, brom nebo jód. Zejména mohou být jako metalované sloučeniny o vzorci IV použity samy o sobě známé lithiované(lithné) alkenylové sloučeniny nebo hořečnaté alkenylové sloučeniny, jako např. alkenylová Grignardova činidla.

Obvykle je při reakci sloučenin o vzorci III se sloučeninami o vzorci IV na sloučeniny o vzorci Ila blokována uvolňující se hydroxylová skupina vhodnou ochrannou silylskupinou R¹¹⁰¹, aby se zamezilo nežádoucím následným reakcím. Jako ochranná silylskupina R¹¹⁰¹ ve sloučeninách o vzorci Ila může být přednostně použit trimetylsilyl (= TMS).

Sloučeniny o obecném vzorci lib,

N

Hb ·· • · • φ φφφφ •Φ φφ φ φφ φ φ φ φφφφ φ φφφ φ · φ • φ φφφφ φφφ φφφ φφ φφ kde R¹⁰¹, R¹⁰, R¹¹⁰¹ a Ar mají výše uvedené významy a „a“ znamená metylén nebo C2-Cs-alkylenový řetězec, který může být přemostěn eventuálně jednou nebo dvakrát nižšími alkyly substituovaným CiC₂-alkylenem, mohou být např. vyrobeny, když se stereoizomer sloučeniny obecného vzorce V,

kde R¹⁰, R¹¹⁰¹ a Ar mají výše uvedené významy, deprotonfije bází vhodnou k jeho deprotonaci, deprotonovaná sloučenina o vzorci V reaguje se sloučeninou obecného vzorce VI, —a kde a má výše uvedený význam, a získaný meziprodukt se pak (za sebou) zpracuje s činidlem, které umožní odštěpení kyslíkového atomu pocházejícího z karbonylové skupiny sloučeniny o vzorci VI, a pak s výše uvedenou bází vhodnou k deprotonaci sloučeniny o vzorci V.

Reakční sled k výrobě cykloalkenylmetylsulfoximidových sloučenin o vzorci lib reakcí sloučenin o vzorci V se sloučeninami o vzorci VI může být účelně proveden jako sled reakcí v jedné nádobě. Přeměna stereoizomeru metylsulfoximidu o vzorci V s bází vhodnou k jeho deprotonaci, jakož i následující reakční kroky; reakce deprotonované sloučeniny o vzorci V se sloučeninou o vzorci VI, zpracování získaného meziproduktu činidlem, které φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ « ·

ΦΦ φφ φ

φ φ φ φ φ φ φφ umožňuje odštěpení kyslíkového atomu pocházejícího z karbonylové skupiny sloučeniny o vzorci VI, a opětovné zpracování s výše uvedenou bází jsou samy o sobě známy a mohou být provedeny podle způsobu uvedeného v publikaci Reggelin et al., JACS 118 (1996) 4765-4777, nebo analogického způsobu. Skupina Ar stejně jako substituent R¹⁰ ve sloučeninách o vzorci V mohou mít výše uvedené upřednostněné významy pro sloučeniny o vzorci III. Jako ochranná silylskupina R¹¹⁰¹ ve sloučeninách o vzorci V může být přednostně použit tert-butyldimetylsilyl (= TBS). Analogicky k výše pro sloučeniny o vzorci III uvedené upřednostněné stereochemické dané skutečnosti mohou být jako sloučeniny o vzorci V přednostně nasazovány [Ss,N(lS)]-N-[l-[[tertbutyl di mety 1 si ly 1) oxy] metyl]-2-metylpr opyl] - S -metyl- S-(4-m^tylfenyl)-sulfoximid a [R₅,N(lR)]-N-[l-[[tert-butyldimetylsilyl)oxy]metyl]-2-metylpropyl]-S-metyl-S-(4-metylfenyl)sulfoximid. Jako báze k deprotonaci sloučenin o vzorci V se hodí např. lithiované(lithné) sloučeniny nižších alkylů, jako n-butyllithium. Jako činidla, jež umožňují odštěpení kyslíkového atomu pocházejícího z karbonylové skupiny sloučenin o vzorci VI, jsou vhodné sloučeniny výše uvedené ke vzniku dobré odcházející skupiny atakem na kyslíkovém atomu sulfonylové sloučeniny ve sloučeninách o vzorci Xa. Upřednostněné může být použit TMSt r i f 1 a t.

Alicyklické ketony o vzorci VI jsou známy. Příkladně mohou být použity cyklopentanon, cyklohexanon nebo nopinon jako sloučeniny se vzorcem VI. Pokud budou jako sloučeniny o vzorci VI použity přemostěné cyklické ketony, je výhodné, jestliže přemosťující alkylenový řetězec je vázán minimálně na jeden z obou v α-poloze ke karbonylové skupině stojících uhlíkových atomů.

·· ·♦ © © · © • · · • · ♦ • · · ···· ·» ·· ©

• ··· ·· ♦ · © · • · © · • * · © © · · · «© ··

Tímto způsobem jsou reakční produkty tvořeny stále pod kontrolovanou (řízenou) regioselektivitou.

Jinou možností k získání sloučenin o vzorci lib, je reakce sloučeniny o obecném vzorci XII,

SePh

ΧΠ kde „a“ a Ph mají výše uvedené významy, vždy s činidlem vhodným pro jejich lithiovanou deselenaci a následující přeměna právě vzniklého deselenovaného lithiovaného meziproduktu se stereoizomerem sloučeniny o vzorci III. j

Selenované sloučeniny o vzorci XII mohou být získány známým způsobem z odpovídajících allylalkoholů halogenací a následující redukční selenací. Např. mohou být získány sloučeniny o vzorci XII podle způsobu specifikovaného Reggelinem et al. v JACS 118 (1996) 4765-4777 nebo k němu analogického. Jako příklad pro allylalkohol, který se hodí k výrobě selenovaných sloučenin o vzorci XII, budiž jmenován myrtenol.

Výroba sloučenin o vzorci lib reakcí sloučenin o vzorci XII se sloučeninami o vzorci XII se sloučeninami vzorce III může být prováděna známým způsobem, např. podle v publikaci Reggelina et al., JACS 1 18 (1996) 4765-4777 uvedeného způsobu výroby cykloalkenylsulfoximidových sloučenin, na nějž je zde tímto učiněno výslovně odvolání.

V jedné variantě vynálezu mohou být vyrobeny sloučeniny o vzorci II, kde R¹⁰¹ má jiný význam než vodík, když se sloučeniny o vzorci II, v nichž R¹⁰¹ nahrazuje vodík, jednoduše deprotonují bází ·· · φ ·· ·· • · φ · ·· φ φ * φ φ · φφφ · φ φφφφ • φ · · · φφφφφφ

Φ Φ Φ Φ Φ 99·· j/, Φφφφ ·· ··· 444 4· 44 vhodnou pro tento účel a nakonec se alkyluje reakcí se sloučeninou obecného vzorce XI,

R¹⁰³ —Z XI kde R¹⁰³ má význam uvedený pro R¹⁰¹ s výjimkou vodíku a Z představuje odštěpitelnou přímou skupinu. Jako báze pro dříve uvedenou deprotonaci se hodí např. lithiované sloučeniny nižších alkylů, jako je n-butyllitium. Jako odštěpitelná přímá skupina Z ve sloučeninách o vzorci XI může být např. použit halogen, přednostně brom nebo chlor. Daná reakce může být provedena za reakčních podmínek obvyklých pro tento typ reakce.

Následující příklady mají vynález objasnit blíže, anižt by byl omezen jeho rozsah.

Číslování kruhových atomů ve sloučeninách daných příkladů, zejména chirálních uhlíkových atomů, se vztahuje k číslování kruhových atomů uvedenému v obecném vzorci.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 ( + )-(2S,3S,4S.5S)-2-izobutyl-3-hydroxy-4,5-dimetyl-N-tert-butoxykarbonyl-pyrrolidin

A) 6,0 g FMOC-amino-chráněného S-2-amino-4-metylpentanolu (získaného redukcí leucinu hydridem aluminiumlithného (hlinitolithného) bylo pod dusíkovou atmosférou s vyloučením vody suspendováno ve 100 ml dichlormetanu a ochlazeno na 0°C. K této předloze se přidalo najednou 10,0 g 1,1,1-triacetoxy-1,1 dihy dro-1,2-benzj ódoxol-3 (1 H)-onu (= perjodanu) jako pevná látka a vzniklá reakční směs byla míchána dvě hodiny při teplotě ·· fefe fe fe < •fefefe ·· fefefe fefefe fe · fefe fe • · · • fefe « fe· fefe místnosti. Nakonec byla reakční směs nalita na se 100 ml éteru převrstvený roztok ze 130 ml 10%-ního vodného roztoku tiosíranu sodného a 360 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahovala jednou se 100 ml éteru, spojené organické fáze se promyly nasyceným vodným roztokem kuchyňské soli a pak vysušily nad síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno za zmenšeného tlaku a takto získaný surový FMOC-chráněný S-2-amíno-4metylvaleraldehyd byl bez dalšího čištění použit pro následující reakci.

*· K určení optické čistoty byla část získaného aldehydu izolována krystalizaci z éter/hexanu. Přebytek enantiomerů byl určen NMR-spektroskopií za přidání chirálního Shiftova j činidla tris-[3-(heptafluoropropyl-hydroxymetylen)-d-kamforato]-praseodymu (III) [ [ Pr(hfc)₃], Integrací na bázické linii dělených signálů aldehydových protonů mohl být zjištěn přebytek enantiomerů (ee) kolem 95%.

B) 1,82 g hořčíkových třísek bylo převrstveno cca 10 ml dietyléteru a aktivováno přidáním 500 ml čerstvě destilovaného krotylbromidu. K této předloze byl pomalu přikapáván roztok 10,0 g krotylbromidu ( = cis/trans-1 -brom-2-butenu) ve 100 ml dietyléteru za ochrany argonu s vyloučením vlhkosti. Vzniklá směs byla po provedeném přidání ještě 30 minut zahřívána k varu. Vzniklý éterický roztok krotylmagneziumbromidu byl oddělen od nezreagovaného hořčíku a bez další úpravy byl přímo dále upraven v roztoku.

K určení obsahu dříve vyrobeného Grignardova roztoku byl roztok 180 mg (-)-mentolu a špičky špachtle fenantrolinu ve 3,0 ml THF ochlazen na O°C. Přidáním Grignardova roztoku k této φφ φφ φ · • · φ φ φ φ φ · · *

• Φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ předloze bylo titrováno až do změny barvy do červena a diferenčním vážením se zjistilo potřebné množství Grignardova roztoku pro následující reakci. Z podílu naváženého množství mentolu v mmolech a hmotnosti Grignardova roztoku v g potřebné k titraci až do změny barvy vyplývá obsah Grignardova roztoku v mmol/g.

C) K roztoku 2,3 g ( + )-(R_s)-4(R)-izopropyl-2-p-tolyl-4,5-dihydro[ 1,2λ⁶,3 ] oxatiazol-2-oxidu ve 40 ml THF ochlazeného na -40°C bylo pod atmosférou argonu s vyloučením vlhkosti přikapáváno 46 g dříve získaného roztoku krotylmagneziumbromidu, rozpuštěného ve 100 ml dietyléteru. Po provedeném přidávání bylo ještě pět minut při uvedené teplotě pokračováno v fríchání, než se reakční směs ohřála na 0°C. Pak se míchalo dalších 4 5 minut při této teplotě a potom se přidalo 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Organická fáze byla oddělena, vodná fáze byla dvakrát extrahována éterem a spojené organické fáze byly sušeny nad síranem sodným. Nakonec bylo rozpouštědlo při zmenšeném tlaku odpařeno a zbytek byl chromatografován přes infuzóriovou hlinku (křemelinu) (nosič; zpočátku etylester kyseliny octové/n-hexan 1:3 v/v, jehož složení se kontinuálně měnilo až na 3:1). Získá se 1,4 g (Rs,lR)-N-[l-(hydroxymetyl)-2-metylpropyl]-S-(2-butenyl)-ptoluolsulfoximid jako bezbarvý olej, IČ (film( - 3440, 1220,

1115 cm’¹, optická hodnota rotace [oc]d²° = + 3,3° (c - 0,5 v dichlormetanu).

D) K roztoku 1,4 g předem získaného sulfoximidu a 0,7 ml etyldimetylaminu ve 13 ml dichlormetanu ochlazenému na 0°C byly pod atmosférou argonu s vyloučením vlhkosti bylo

ΦΦ φφ φ φ · • · φ φ « φ « φφφφ « φ φφ φφ φ · φ φ • · · · φ φ φ φ • · φ · φφ φφ přikapáno 0,6 ml chlortrimetylsilanu. Po dokončeném přidávání bylo pokračováno ještě 15 minut při 0°C v míchání. Pak se roztok nechal roztát na teplotu místnosti a reakční směs po úplné reakci se nalila na směs z 25 ml éteru a 25 g ledu. Vodná fáze byla třikrát extrahována s 10 ml éteru, organické fáze byly spojeny a vysušeny nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbývající zůstatek byl čištěn chromatograficky na infuzóriové hlince (křemelině) (nosič: éter/n-hexan 1:1 v/v). Získá se 1,75 g ( + )-(R_s, lR)-N-[ 1 (trimetylsilyloxymetyIpropyI)-2-metyI]-S-(2-butenyl)-p-toluolsulfoximid jako bezbarvý olej, IČ (film) = 1240, 1080, 840 cm'¹, optická hodnota rotace [a]o²° - + 15,5° (c = 1,0 v dichlormetanu). j

E) Roztok 1,47 g dříve získaného TMS-chráněného 2alkenylsulfoximidu v 8 ml toluenu byl ochlazen na -78°C a pod ochranou argonu a s vyloučením vody se transformuje s 2,75 ml l,6M-roztoku n-butylllithia v n-hexanu. Reakční směs se nechala míchat 15 minut při specifikované teplotě a potom se přidalo 4,8 ml ΙΜ-roztoku chlortris(izopropoxy)titanu v n-hexanu. Míchání pokračovalo dalších 5 minut při -78°C, pak se nechala směs ohřát na 0°C a míchání probíhalo ještě 30 minut při 0°C. Pak se reakční směs opět ochladila na -78°C. K této předloze se přidal roztok 2,8 g dříve podle A) získaného aminoaldehydu v 8 ml THF. Pokračovalo se dále v míchání 60 minut při -78°C, přidalo se 4 ml piperidinu a roztok se nechal zahřát na 0°C. Po 10 hodinách byla reakční směs nalita na 120 ml intenzivně míchaného, nasyceného roztoku uhličitanu amonného, převrstveného 12 ml etylesteru kyseliny octové (= EE). Tato směs se nechala 30 minut míchat a pak se nechaly oddělit dané ♦ Φ *· • · · • φ • · φ φ •ΦΦΦ φφ φ φφ φφ •Φ φφφφ φ φφφφ φ φ φ φ · φ • φφφφ

ΦΦΦ φφ φ<

fáze. Organická fáze byla promyta 40 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a spojené vodné fáze byly třikrát extrahovány s EE. Sdružené organické fáze byly sušeny nad síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl zachycen (absorbován) suspenzí 0,6 g uhličitanu draselného v 10 ml metanolu a nechal se míchat 60 minut. Potom byl nerozpuštěný uhličitan draselný odfiltrován a filtrát byl ochlazen na 4°C. Vysrážené pevné látky se odfiltrovaly, promyly metanolem o teplotě 4°C a filtrát se odpařil při sníženém tlaku. Získaný zbytek byl suspendován v 5 ml toluenu a filtrován přes infuzórivou hlinku (křemelinu) (nosič: zpočátku éter/hexan 1:3 v/v pak EE). Polární, pyrrolidin obsahující frakce byla zúžena a zachycena v 4 ml dioxanu. K této předloze se přidalo 1,0 g di-tert-butyl-dvojuhličitanu [(BOC)2O] a roztok 0,7 g hydrogenuhličitanu sodného v 8 ml vody. Poté byla reakční směs 10 hodin míchána, za sníženého tlaku se odpařilo rozpouštědlo a zbytek se rozdělil mezi 5 ml vody a 10 ml éteru. Vodná fáze byla třikrát extrahována éterem a spojené organické fáze byly sušeny nad síranem sodným. Po opětovném odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku byl získaný zbytek čištěn chromatograficky na infuzóriové hlince či křemelině (nosič: éter/hexan 3:1 v/v). Získá se 1,0 g (Rs, 1 'R,2S,3 S,4 S, 5R)-N' - [( 1 - hydroxymetyl)-2-(metylpropyl)]~S4-hydroxy-3-metyl-2-(4-metylfenylsulfonimidoylmetyl)-5izobutyl-N-tert-butoxykarbo-nyl-pyrrolidin jako bezbarvá pěna, s hodnotou optické rotace [(x]d²⁰ = -4°C (c = 0,1 v dichlormetanu), IČ (film) = 3419, 1674, 1256, 1097 cm'¹.

F) K suspenzi 1,67 g samaria ve 40 ml THF, ochlazené na 0°C, bylo po kapkách přidáno celkem 2,4 g dijódmetanu. Po provedeném

Jl· • tf • tftf • · • · • · • tftftf •tf • tf • tf • · tftf ·· tftf tftf tftftftf • · tftftftf • · · · tftf tf tf · tftftftf tftftf tftftf ·· tftf přidání byla reakční směs 15 minut míchána při 0°C předtím, než byla reakční směs ohřátá na teplotu místnosti. Směs se dále míchala dalších 60 minut a pak se přidal roztok 1,0 g předem získané 2-sulfonimidoylmetylové sloučeniny ve směsi z 1,2 ml metanolu a 2,5 ml THF. Reakční směs byla míchána 4 hodiny a potom byla smíchána se 110 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Po prvním oddělení fází se mísila vodná fáze po kapkách tak dlouho s 0,5 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, dokud se daná fáze nevyčeřila. Vodná fáze byla extrahována třikrát s éterem. Spojené organické fáze byly sušeny nad síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Chromatografii zbylého zůstatku na křemelině (nosič: éter/n-hexan 3:1 v/v) bylo získáno 0,5 g| titulní sloučeniny jako bezbarvé pevné látky, Fp (teplota vzplanutí) = 97°C, optická hodnota rotace(otáčení) [a]_D ²⁰ = + 66° (c = 1,0 v dichlormetanu).

Příklad 2 ( + )-(2S,3S,4S,5R)-3-hydroxy-5-metyl-2-fenyl-(l-aza-N-tertbutoxykarbonyl)-bicyklo[3.3.0]oktan

A) K roztoku 3,98 g ( + )-R_s-4R-izopropyl-2-p-tolyl-4,5dihydro[l ,2X⁶,3]oxatÍazol-2-oxidu ochlazenému na -78°C bylo pod ochranou argonu a s vyloučením vlhkosti přikapáno 16,6 ml

1,6 M-roztoku metyllithia v hexanu. Po provedeném přidání byla reakční směs ještě pět minut míchána při uvedené teplotě předtím, než se reakční směs nechá ohřát na 0°C. Míchání pokračovalo dalších 45 minut při této teplotě a pak se přidalo 160 ml chloridu amonného. Po oddělení organické fáze se vodná fáze extrahovala ještě dvakrát s 20 ml éteru a spojené organické • a • 4 4 • 4 • 4*4 • 4 44 · 4

4 4

4 ·

4 4 4

44

4444 ** fáze se vysušily nad síranem sodným. Nakonec bylo za sníženého tlaku odpařeno rozpouštědlo. Zbylý zůstatek byl rozpuštěn při teplotě místnosti v 80 ml dichlormetanu a k tomu bylo přidáno

3,8 g tert-butyldimetylsilylchloridu, 0,6 g N,N-dimetylaminopyridinu a 2,4 g etyldimetylaminu a vše bylo mícháno 18 hodin. Pak se směs nalila na 40 ml ledové vody, oddělila se organická fáze a vodná fáze se extrahovala třikrát, vždy s 20 ml dichlormetanu. Po vysušení spojených organických fází nad síranem sodným bylo za sníženého tlaku odpařeno rozpouštědlo. Čištění zbytku nad silikagelem (nosič: éter/n-hexan = 1:1 v/v) dalo 6,0 g (-)-R_s-N(lR)-N-[l-((tert/butyldimetylsilyl)oxy)metyl-2-metylpropyl]-S-metyl-S-(4-metylfenyl)sulfoximid jako bezbarvý olej, hodnota optické rotace [α]η²° ⁼ -43,2° (c|= 0,8 v 'ή dichlormetanu); IČ (film) - 1230, 1 130 cm'¹.

Β) K roztoku 6,5 g předem získaného metylsulfoximidu ve 45 ml toluenu bylo v argonové atmosféře s vyloučením vlhkosti ochlazenému na -78°C přikapáno 12,45 ml 1,6 M-roztoku nbutyllithia v n-hexanu. Míchalo se 15 minut při uvedené teplotě a pak se přidalo nezředěných 2,2 g cyklopentanu. Po 10 minutách se dala reakční směs zahřát na teplotu místnosti. Při této teplotě bylo mícháno dalších 30 minut dříve, než se násada ochladila na -78°C a přikapalo se 9,2 g trimetylsilyltrifluormetylsulfonátu. Po pěti minutách byla směs zahřáta na teplotu místnosti a míchána další tři hodiny. Když byla znovu ochlazena na -78°C, bylo přikapáno 24,9 ml 1,6 Mroztoku n-butyllithia v n-hexanu. Po třech minutách při uvedené teplotě se reakční směs dala ohřát na teplotu místnosti a míchalo se ještě 18 hodin. Reakční směs se nalila na 160 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, extrahovala se

dvakrát octaněm etylu a spojené organické fáze se vysušily nad síranem sodným. Rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno a zbylý zbytek byl čištěn nad silikagelem (nosič: éter/n-hexan 1:6 v/v). Získá se 5,5 g (-)-R_s-N( 1 R)-N-[ 1 -((tertbutyldimetylsilyl)oxy)metyl-2-metylpropyl]-S-cyklopent-l-en-lylmetyl)-S-(4-metyl-fenyl)sulfoximid jako bezbarvý olej o hodnotě optické rotace [oc]d²° - -2,5° 9c = 1,6 v dichlormetanu, IČ (film) = 1240, 1 120 cm’¹.

C) Způsobem výše popsaným pod 1E) zreagoval roztok 2,95 g dříve získaného cyklopentylsulfoximidu ve 21 ml toluenu se 4,8 ml 1,6-molárního roztoku n-butyllithia v n-hexanu, 8,3 ml 1molárního roztoku chlortris(izopropoxy)titanu v n|hexanu, roztokem 5,0 g FMOC-chráněného S-a-aminofenyletanalu ve 40 ml THF a 7 ml piperidinu. Chromatografické zpracování na silikagelu (nosič: éter/n-hexan = 1:3 v/v) dalo 3,9 g (2S,3S,4S,5R)-Rs-N-[l-((tert-butyldimetylsilyl)oxy)metyl-2metylpropyl]-3-hydroxy-2-fenyl-5(4metylfenylsulfonimidoylmetyl-2-azabicyklo -[3.3.0] oktanu. Hodnota optické rotace [oc]d²° = +2,8°, (c = 0,6 v dichlormetanu); IČ (film) = 3443, 125 1, 1 103, 835 cm’¹.

D) K roztoku 3,9 g dříve získaného bicyklu ve 20 ml dichlormetanu a 40 ml vody byly přidány 0,45 g hydrogenuhličitanu sodného a 3,0 g di-tert-butyl(dvoj)uhličitanu a směs byla míchána 12 hodin. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku byl získaný zbytek rozdělen mezi 5 ml vody a 10 ml éteru. Organická fáze byla oddělena a vodná fáze byla extrahována dvakrát éterem. Vysušení spojených organických fází nad síranem sodným, odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku a chromatografie • · · · ·· * · * ·· · ··· · · ···· ···· · ······

Λη · · · ······

41) ···· ·· ··· ··· ·· ·· zbylého zůstatku na silikagelu (nosič: éter/n-hexan = 1:1 v/v) daly 4,39 g (-)-(2S,3 S,4S,5 S)-(-R_s-N( 1 R)-N-[ 1 -((tertbutyldimetylsilyl)oxy)metyl-2-metylpropyl]-3-hydroxy-2-fenyl-5(4-metylfenylsulfonimidoylmetyl-2-aza-(N-tert-butoxykarbonyl)bicyklo [3.3.0] okt anu, optická hodnota rotace [a]o²° = -6,2° (c = v dichlormetanu); IČ (film) = 3473, 1682, 1253, 837 cm’¹.

E) Na 0°C ochlazený roztok 0,42 g dříve získaného, na dusíku chráněného bicyklu v 6 ml THF byl smíchán s 0,25 g tetrabutylamoniumfluoridu, zahřát po 15 minutách na teplotu místnosti a pak míchán dalších 12 hodin. Reakční směs byla nalita na 10 ml vody, která byla převrstvena 5 ml éteru. Po oddělení organické fáze byla vodná fáze třikrát extrahována éterem, jspojené organické fáze byly vysušeny nad síranem sodným a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno. Chromatografie na silikagelu (nosič: octan etylu/n-hexan = 1:1 v/v) dala 0,35 g (-)(2S,3S,4S,5S)-R_s-N(lR)-N-[l-(hydroxymetyl)-2-metylpropyl]-3hydroxy-2-fenyl-5-(4-metylfenylsulfonimidoylmetyl-2-aza-(Ntert-butoxykarbonyl)-bi-cyklo[3.3.0]oktan. [α]ο²° - -14,1° (c =

2,7 v dichlormetanu); IČ (film) = 3473, 1681, 1252 cm'¹.

F) K suspenzi 0,56 g samaria v 13 ml THF, ochlazené na 0°C, bylo po kapkách přidáno celkem 0,84 g dijódmetanu. Po provedeném přidání byla reakční směs 15 minut míchána při 0°C předtím, než byla reakční směs ohřátá na teplotu místnosti. Směs se dále míchala dalších 60 minut a pak se přidal roztok 0,28 g předem získané N-BOC-5-sulfonimidoylové sloučeniny ve směsi z 1 ml metanolu a 2 ml THF. Reakční směs byla míchána 4 hodiny a potom byla smíchána se 110 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Po oddělení organické fáze se přidával k « · · · ·· · · ···· ··· · · » · · »

A I ····· ······ ^•1 ··· ······ ···· ·· ··· ··· «· «· vodné fázi tak dlouho 0,5 N vodný roztok kyseliny chlorovodíkové, dokud se suspenze nevyčeřila. Čirá vodná fáze byla extrahována dvakrát éterem, spojené organické fáze byly sušeny nad síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Chromatografií zbylého zůstatku na křemelině (nosič: éter/n-hexan 1:4 v/v) bylo získáno 0,11 g titulní sloučeniny jako bezbarvé pevné látky, Fp (teplota vzplanutí) = 176,8°C, [a]_D ²⁰ = + 50,7° (c = 0,56 v dichlormetanu), IČ (film) = 3439, 1661 cm’¹.

Příklad 3 ( + )-(2S,3R,4R,5S)-3-hydroxy-5-metyl-2-fenyl-l-aza-(N-tertbutoxykarbonyl)-bicyklo[3.3.0]oktan |

A) 6,3 g (-)-Ss-4R-izopropyl-2-p-toíyl-4,5-dihydro[l,2X⁶,3]-oxatiazol-2-oxidu zreagovalo s 6,03 g tert-butyldimetylsilylchloridu podle způsobu popsaného v příkladu 2A. Získalo se 8,7 g ( + )Ss-N(lR)-N-[l-((tert-butyldimetylsilyl)oxy)-metyl-2-metylpropyl]-S-metyl-S-(4-metylfenyl)sulfoximid jako bezbarvý olej, hodnota optické rotace [oi]d²⁰ ~ +89,9° (c = 1,0 v dichlormetanu); IČ (film) = 125 1, 1 134 cm'¹.

B) Již dříve pod B) popsaným způsobem reagoval roztok 8,04 g předem získaného metylsulfoximidu v 65 ml THF s 16,3 ml 1,6molárního roztoku n-butyllithia v n-hexanu, 3,1 ml cyklopentanonu, 9,83 ml trimetylsilyltrifluormetylsulfonátu a dalšími 27,19 ml 1,6 M-roztoku n-butyllithia v n-hexanu. Chromatografií na silikagelu (nosič: éter/n-hexan 1:6 v/v) se získalo 7,05 7 g (+)S_s-N(lR)-N-[l-((tertbutyldimetylsilyl)oxy)metyl-2-metylpropyl]-S-cyklopent-l-en-l·· © · · · · · «··· ·· ·· ♦ · · · • · β · · ···* ·»·· · ······

Ary · · · ······

HZ ···· · · ··· · ·· · · *» ylmetyl)-S-(4-metyl-fenyl)sulfoximid jako bezbarvý olej o hodnotě optické rotace [α·]ο^{2θ =} +54,7° (c = 1,35 v dichlormetanu), IČ (film) - 1251, 1131 cm'¹.

C) Způsobem výše popsaným pod IE) zreagoval roztok 3,17 g dříve získaného cyklopentenylsulfoximidu ve 22 ml toluenu s 5,6 ml 1,6-molárního roztoku n-butyllithia v n-hexanu, 11,2 ml 1molárního roztoku chlortris(izopropoxy)titanu v n-hexanu, roztokem 4,0 g FMOC-chráněného S-a-aminofenyletanolu ve 20 ml THF a 7,4 ml piperidinu. Chromatografické zpracování na silikagelu (nosič: éter/n-hexan - 1:3 v/v) dalo 2,4 g (2S,3R,4R,5S)-S_s-N(lR)-[l-((tert-butyldimetylsilyl)oxy)metyl2-metylpropyl]-3-hydroxy-2-fenyI-5(4-metylfenylsulfoninjidoylmetyl-2-azabicyklo-[3.3.0] oktanu.

D) K roztoku 1,58 g dříve získaného bicyklu v 17 ml dioxanu a 4 ml vody byly přidány 0,35 g hydrógenuhličitanu sodného a 1,21 g di-tert-butyldvojuhličitanu a směs byla míchána 12 hodin. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku byl získaný zbytek rozdělen mezi 5 ml vody a 10 ml éteru. Organická fáze byla oddělena a vodná fáze byla extrahována dvakrát éterem. Vysušení spojených organických fází nad síranem sodným, odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku a chromatografie zbylého zůstatku na silikagelu (nosič: éter/n-hexan = 1:1 v/v) daly 1,52 g ( + )-(2S,3R,4R,5S)-S_s-N(lR)-N-[l-((tertbutyldimetylsilyl)oxy)metyl-2-metylpropyl]-3- hydroxy-2-fenyl-5(4-metylfenylsulfonimidoylmetyl-(2-aza-(N-tert-butoxykarbonyl) -bicyklo[3.3.OJoktanu, optická hodnota rotace [α]ϋ²° = +63,2° (c = 1,0 v dichlormetanu); IČ (film) = 3473, 1694, 1254, 836 cm¹.

E) Na 0°C ochlazený roztok 1,52 g dříve získaného, na dusíku chráněného bicyklu v 14 ml THF byl smíchán s 1,43 g tetrabutylamoniumfluoridu, zahřát po 15 minutách na teplotu místnosti a pak míchán dalších 12 hodin. Reakční směs byla nalita na 30 ml vody, která byla převrstvena 20 ml éteru. Po oddělení organické fáze byla vodná fáze třikrát extrahována éterem, organická fáze byla vysušena nad síranem sodným a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno. Chromatografie na silikagelu (nosič: octan etylu/n-hexan = 1:3 v/v) dala 0,96 g ( + )-(2S,3R,4R,5S)Ss-N(lR)-N-[l- (hydroxymetyl-2-metylpropyl]- 3- hydroxy-2fenyl-5-(4-metylfenylsulfonimidoylmetyl-2-aza-N-tertbutoxykarbonyl)-bi-cyklo[3.3. OJoktanu. [oí]d²° = +54,3|^O (c =

1,03 v dichlormetanu); IČ (film) = 3446, 1690, 1239 cm'¹.

F) K suspenzi 2,04 g samaria v 95 ml THF, ochlazené na 0°C, se přidalo celkem 3,4 g dijódmetanu a nechalo se 60 minut míchat. Pak se přidal roztok 0,955 g dříve získané sloučeniny 5sulfonimidoylu ve směsi z 1,7 ml metanolu a 3,4 ml THF. Reakční směs byla míchána 16 hodin a pak byla nalita na 100 ml vody. Ke směsi se přidával 0,5 N vodný roztok kyseliny chlorovodíkové tak dlouho, dokud se suspenze nevyčeřila. Fáze byly odděleny a vodná fáze byla extrahována dvakrát éterem, spojené organické fáze byly sušeny nad síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Chromatografie zbylého zůstatku na křemelině (nosič: éter/n-hexan 1:3 v/v) dodala 0,43 g titulní sloučeniny jako bezbarvého, tuhnoucího oleje (pěny), hodnota optické rotace [α]ϋ^{20 =} +34,5° (c = 1,01 v dichlormetanu), IČ (film) = 3447, 1669 cm¹.

Příklad 4 (-)-(2 S, 3 R,4R, 5 S)-3-hydroxy-5-metyl-2-fe nyl -1-azabicyklo-[3.3.0]oktan

5 mg ( + )-(2S,3R,4R,5S)-3-hydroxy-5-metyl-2-fenyl-l-aza-(Ntert-butoxykarbonyl)-bicyklo-[3.3.0]-oktanu (výrobu viz příklad 3) bylo v atmosféře argonu a s vyloučením vlhkosti rozpouštěno ve směsi, skládající se z 1,61 ml roztoku 4,0 M-chlortrimetylsilanu v dichlormetanu a 4,84 ml 4,0 M-roztoku fenolu v dichlormetanu a směs pak byla míchána při teplotě místnosti. Pak byla směs nalita na 10 ml 10%-ního vodného natronového louhu, organická fáze oddělena, vodná fáze ještě dvakrát extrahována s 5 ml dichlormetanu a jednou s 5 ml éteru a spojené organické fáze byly sušeny nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo za sníženého ‘i tlaku odpařeno a daný zbytek byl vyčištěn nad silikagelem (nosič: octan etylu/n-hexan 10:1 v/v). Získalo se 113 mg titulní sloučeniny, Fp (teplota vzplanutí) = 84,5oC, hodnota optické rotace [cc]d²° = 46,4° (c = 1,4 v dichlormetanu).

Příklad 5 ( + )-(2S,3S,4S,5S)-3-amino-5-metyl-2-fenyl-l-aza-(N-tert-butoxykarbonyl)-bicyklo[3.3.0]oktan

A) K roztoku 200 mg (-)-(2S,3R,4R,5S)-3-hydroxy-5-metyl-2-fenyl1-azabi cykl o [ 3.3.0] oktanu v 1,5 ml THF bylo při teplotě místnosti v atmosféře argonu a s vyloučením vlhkosti přidáno 241 mg trifenylfosfinu a 135 mg ftalimidu. Pak bylo během 2 minut přidáno 0,14 ml DEAD. Po 10 hodinách reakční doby se za sníženého tlaku odpařilo rozpouštědlo a zbytek byl jímán v 5 ml éteru. Po odfiltrování nerozpuštěného zbytku a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku byl získán (2S,3 S,4R,5S)-5«« · · » · ·· · · • · · · ·· « · · · · · • · « · · ·»·· «·>· · «····· · · · · · · · · · *τ J ···· ·* ··· ♦·· »* ·· metyl-2-fenyl-3-ftalimido-1-azabicyklo[3.3. OJoktan jako surový produkt, který byl bez dalšího čištění použit pro následující reakci.

B) 174 mg výše získaného surového produktu byly rozpuštěny v 3 ml dioxanu. K této předloze se přidalo 220 mg di-tertbutyldvojuhličitanu a 63 mg hydrogenuhličitanu sodného, jakož i 0,5 ml vody a vzniklá směs byla míchána 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbývající zůstatek byl jímán ve vodě a éteru. Dané fáze se oddělily a vodná fáze se dvakrát extrahovala vždy s 5 ml éteru. Spojené organické fáze byly sušeny nad síranem hořečnatým předtím, než bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku od|pařeno. Chromatografii zbytku na silikagelu (nosič: éter/n-hexan 1:3 v/v) se získalo 115 mg olejového (2S,3 S,4R,5 S)-5-metyl-2fenyl-3- ftalimido -1- aza-(N-tert-butoxykarbonyl)-bicyklo[3.3.0]oktanu.

C) Roztok 115 mg dříve získaného ftalimido-bicyklo[3.3.0] ve 2 ml etanolu byl smísen se 400 mg hydrazinhydrátu (24%) a vzniklá směs byla zahřívána 8 hodin pod refluxem (zpětným tokem). Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku, zbývají zbytek se zachytil v 10 ml éteru a organická fáze se extrahovala pomocí 10 ml 10%-ního vodného natronového louhu. Vodná fáze byla dvakrát extrahována vždy s 10 ml éteru a spojené organické fáze byly sušeny nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a získalo se 74 mg krystalické titulní sloučeniny, Fp (teplota vzplanutí) = 92,1°C, [a]_D ^{20 =} + 24,1° (c = 1,0 v dichlormetanu).

N.N.

φ · · φ · · · · · • · · · φ φφφφφφ

Λ£ 9 9 9 9 9 9 9 9 9

HO «ΦΦΦ ΦΦ ··· ··· Φ» Φ*

Podle výše uvedených způsobů mohou být vyrobeny rovněž sloučeniny o vzorci I uvedené v následující tabulce.

V tabulce jsou používány následující zkratky: i-Bu = izobutyl

Bn - benzyl

BOC = tert-butyloxykarbonyl

TBOM = tert-butyloxymetyl

Ph = fenyl

Z. = rozklad při zahřívání = zápis není obsazen ·· • · · • · 9

• · · ··

£ a

j108,5 -37,7 1

rs 00 ΓΊ + ·’—i <υ O

Kl ΓΊ + r- »ΖΊ

| 127,8 -37,3 1

00 ^· + ·—1 O O

107,7 +6,5 |

c-~ <υ ,—Ή O

00 + cn σ\

r- so ΓΊ Τ- Ο »—( Os

| 97,0 -20,0 1

1 1 87,2 -20,8 1

rq 00 +

r- o sO 1

+48,9 |

1 Sůl HCI 1

r- 1

00 Os 1

c μ.

<

r- Ό ΠΊ

ΓΊ r-

Os

. ία) O

• O o

c

O

o

O

O

O

O

o

o

O

O

O

O

o

-

-

-

O

o

-

-

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

O

o

o

O

o

X z

X Z

o

o

*n

oí

OÍ

ps!

pí!

oí

CZl

cn

cn

IZ1

oí

cn

cn

cn

cn

cn

cn

cn

!Z3

cn

cn

£

c

σ

Pf!

μ

1

1

1

oí

oí

1

1

cn

oí

cn

pí!

Pí!

cn

cn

tn

cn

cn

cn

5

)

£

c c

cr

PP

oí

oí

oí

oí

tZ)

cn

C/3

tzi

oí

cn

oí

Oí

cn

cn

oí

cn

tZ)

cn

cn

2k

*č

π

CZ

ct

-c

<

Cx

cn

cn

cn

cn

Cn

tZ3

cn

cn

cn

cn

cn

cn

cn

•

1

1

cn

cn

1

Os tt

o

o

u

o

Q

o

o

u

u

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

O

o

o

o

o

o

o

o

X

X

X

X

o

X

o

o

oa

x

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

00 p

p PP

□ CQ

O pq

α X

O X

pl X

P X

o X

P X

tí CQ

o X

tí CQ

tí CQ

X

X

II

tí CQ

tí CQ

X

X

·-

H

H

H

H

X

u

r- &

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X o II X

X

X

X

X

so P

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

X

X

u

1

1

X

X

X

o

v> Pí

1

1

1

1

1

1

1

1

X

X

II

1

1

X

X

σ

f*

f*

f*

rf pc

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

f*

σ

f*

<*

f*

í*

o

o

o

u

o

T

Γ

<s

c-

c

Γ

r

c

r*

*T

X

X

Λ

υ

X

X

X

X

X

ΓΌ Pí

o

Q

o

Q

Q

o

o

o

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

'w- 1

1

-s—

(

C4 PÍ

Z

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

Pí

7-

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

>t-

c

‘so

00

Os

o

CM

cn

rt·

wn

SO

r-

00

σ>

o

»—(

Cs

cn

V1

SO

r-H

1—4

P“

f—

CM

<N

CM

CM

rt

CM

>C

• ·

Claims (23)

1. PATENTOVÉ • » β · « · ♦ · η · · • · » · • φ · • · · · · ·

   NÁROKY ··

   Ϊ,ΟΌΟ-^Ζ^

   1. Způsob stereochemicky řízené výroby sloučenin o obecném vzorci I, vyznačující se tím, že n znamená 0 nebo 1,

   R¹ znamená vodík, Ci-C6-alkyl nebo eventuálně v benzenovém kruhu jednou nebo vícekrát nižším alkylem, nižším haloalkylem, nižší alkoxyskupinou nebo nižší haloalkoxy sfcupinou substituovaný fenyl-Ci-C₆-alkyl a

   R² znamená vodík, nebo

   R¹ a R² znamenají společně dvojitě vázanou metylenskupinu, která může být substituována Ci-C₅-alkyl- nebo eventuálně v benzenovém kruhu jednou nebo vícekrát nižším alkylem, nižším haloalkylem, nižší alkoxy- nebo nižší haloalkoxyskupinou substituovanou fenyl-Ci-Cs-alkylskupinou,

   R³ znamená vodík a

   R⁴ znamená vodík, nižší alkyl nebo eventuálně v benzenovém kruhu jednou nebo vícekrát nižším alkylem, nižším haloalkylem, nižší alkoxy- nebo nižší haloalkoxyskupinou substituovaný fenylalkyl (kde jde o nižší alkyl), nebo

   R³ a R⁴ znamenají také společně C₂-alkyleno vý řetězec nebo eventuálně 1 až 3 dvojné vazby obsahující C3-C6-alkylenový řetězec, který může být eventuálně přemostěn Ci-C₂-alkylenem substituovaným jednou nebo dvakrát nižším alkylem, • · ·· «♦ •» · · ♦ · Φ · • · · · « · * ·'

   R⁵

   R⁶

   R⁷

   R⁸ znamená vodík, nižší alkyl, hydroxy-, nižší alkoxy- nebo aktuálně, v benzenovém kruhu eventuálně jednou nebo vícekrát nižším alkylem, nižším halo alky lem, nižší alkoxy- nebo nižší haloalkoxyskupinou substituovanou fenylalkyl- nebo fenylalkoxyskupinu (s nižší alkyl- nebo alkoxyskupinu) a znamená vodík a znamená vodík a znamená vodík, kyano, eventuálně esterifiko vanou karboxy, eventuálně na dusíku jednou nebo dvakrát substituovanou karbonylamino, eventuálně jednou nebo vícekrát nenasycený mono- nebo bicyklický kruhový systém s 3 až 10 kruhovými uhlíkovými atomy, jehož kruhové uhlíkové atomy mohou být nahrazeny jednou nebo vícekrát dusíkem, kyslíkem a/ne|o sírou a kde kterýkoliv kruhový systém může být substituován jednou nebo vícekrát nižším alkylem, nižším haloalkylem, nižší alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem nebo nižším alkylenovým řetězcem, který je vázán na dvou sousedících uhlíkových atomech kruhového systému, nebo může stát také místo jednu nebo více dvojných vazeb obsahující přímou nebo rozvětvenou Ci-Ci₂-alkylskupinu, která může být substituována jednou nebo vícekrát halogenem, hydroxy-, nižší alkoxy-, eventuálně esterifikovanou karboxy-, kyano-, merkapto-, nižší alkyltio-, amino-, nižší alkylaminoskupinu, eventuálně na dusíku jednou nebo dvakrát substituovanou karbonylaminoskupinu, eventuálně jednou nebo vícekrát nenasyceným mono- nebo bicyklickým kruhovým systémem s 3 až 10 kruhovými uhlíkovými atomy, jehož kruhové uhlíkové atomy mohou být substituovány jednou nebo vícekrát dusíkem, kyslíkem a/nebo sírou a kde kruhový systém je vázán na dva • *

   Φ · φ * φ φ φφ φφφφ φφ φφ φφφφ • ΦΦ · « φφφφ • φ φ · φ φφφφφφ

   ΦΦΦ φ φ φφφφ φφφφ φφ ΦΦΦ ΦΦΦ Φ· φφ kyslíkové atomy vázané na sousedících uhlíkových atomech kruhového systému, nebo

   R⁵ a R⁸ mohou společně s uhlíkovými atomy, na něž jsou vázány, také tvořit mono- nebo bicyklický kruhový systém s 5 až 10 kruhovými uhlíkovými atomy, obsahující 1 až 3 dvojné vazby, jehož uhlíkové atomy, jež nenesou substituenty R⁵ nebo R⁸, mohou být nahrazeny sirou, kyslíkem a/nebo dusíkem, a který eventuálně může být substituován jednou nebo vícekrát nižším alkylem, nižším haloalkylem, nižší alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem nebo nižším alkylenovým řetězcem, který je vázán na dva kyslíkové atomy, jež jsou vázány na dva sousedící uhlíkové atomy kruhového systému, nebo i

   R⁶ a R⁷ mohou také společně tvořit jednu vazbu a

   R⁵ a R⁸ mohou společně s uhlíkovými atomy, na něž jsou vázány, tvořit Ce-kruhový systém, který může být anelován s 2 až 4 dalšími uhlíkovými atomy na 8-10 kruhových uhlíkových atomů obsahující bicyklický kruhový systém mající celkem 3 až 5 dvojných vazeb, přičemž uhlíkové atomy nenesoucí substituenty R⁵ nebo R⁸ tohoto C₆- až Cιο-kruhového systému mohou být nahrazeny jednou nebo vícekrát sírou, kyslíkem a/nebo dusíkem a přičemž tento Ce- až Cio-kruhový systém může být eventuálně substituován jednou nebo vícekrát nižším alkylem, nižším haloalkylem, nižší alkoxy- či nižší haloalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem nebo nižším alkylenovým řetězcem, který je vázán na dva kyslíkové atomy vázané na dva sousedící uhlíkové atomy kruhového systému,

   R⁹ znamená vodík, nižší alkyl, fenylalkyl (s nižším alkylem), eventuálně ve fenylovém kruhu substituovaný jednou nebo φ φ • * φ Φ » φ » · • · · · · • · · Φ • · · · » nebo nižší nebo vícekrát nižším alkylem, nižším haloalkylem haloalkoxyskupinou, nebo ochrannou aminoskupimu,

   R⁸ a R⁹ mohou také společně tvořit C₃-C4-alkylenový řetězec a

   Y znamená kyslík nebo NH, a jejich kyselé adični soli, přičemž eventuálně přítomné reaktivní skupiny ve sloučeninách o vzorci I mohou být blokovány vhodnými ochrannými skupinami, vyznačující se tím, že

   a) sloučenina obecného vzorce II,

   N • φ φφ φ φ ·· · · • ΦΦΦ φφ φφ φφφφ φφφ φ · ΦΦ·· ···· · φφφφφφ φ Φ · ΦΦΦΦΦΦ

   ΦΦΦΦ ΦΦ ··· ··· ·· ·♦ kde R³ a R⁴ mají výše uvedené významy, R¹⁰¹ má výše uvedený význam pro R¹ s výjimkou případně substituované metylénové skupiny, Ar vyjadřuje fenylskupinu eventuálně substituovanou jednou nebo vícekrát nižší alkylskupinou, R¹⁰ znamená nižší alkyl nebo eventuálně ve fenylovém kruhu jednoduše nižší alkylskupinou nebo vhodnou ochrannou skupinou chráněnou hydroxyskupinou substituovaný fenyl nebo případně v benzenovém kruhu jednoduše nižší alkylskupinou substituovaný fenylalkyl (s nižším alkylem) a R¹¹⁰¹ znamená ochrannou silylskupínu, za sebou s bází vhodnou k jejich deprotonaci, organokovovým činidlem obecného vzorce VII,

   XM²(OR¹²)₃

   VII i kde X představuje halogen, M² znamená čtyřmocný přechodový kov a R¹² je nižší alkyl, fenyl nebo fenylalkyl (s nižším alkylem), a stereoizomerem sloučeniny obecného vzorce VIII,

   H

   R¹³

   X. (*) (CR^n

   I „c;

   aS01 vin a⁸⁰¹ v níž R⁵, R⁶, R⁷ a n mají výše uvedené významy, R⁸⁰¹ má význam R⁸, přičemž případné reaktivní skupiny jsou v nutném případě blokovány bazicky stabilními ochranným skupinami, R⁹⁰¹ představuje vodík nebo společně s R⁸⁰¹ C3-C4-alkylenový řetězec a R¹³ znamená ochrannou aminoskupinu, která při svém odštěpení za sebou zanechává dusíkový nukleofil, se transformuje na stereoizomer sloučeniny obecného vzorce IX,

   Ar a M² mají výše uvedené významy,

   b) získaná sloučenina o vzorci IX se reakcí s činidlem vhodným k odstranění skupiny R¹³ se převede na sloučeninu obecného vzorce Xa,

   Xa kde R¹⁰¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹⁰¹, R¹⁰, n a Ar mají výše uvedené významy a R¹¹ představuje vodík nebo ochrannou sílylskupinu a, pokud R⁹⁰¹ znamená vodík, dusíkový atom v cyklické základní kostře vzniklé sloučeniny o vzorci Xa s bazicky stabilní ochrannou skupinou blokuje a eventuálně odštěpuje ještě přítomnou ochrannou sílylskupinu R¹¹, a

   c) k výrobě sloučeniny obecného vzorce Ia

   Ia «· ·· » φ φ «

   Φ φ I níž R¹, R², R³, R⁴, R³, R⁶, R⁷, R⁸⁰¹ a η mají výše uvedené • Φ ΦΦ ► · φ 4 » Φ Φ <

   • ΦΦΦ ΦΦ významy a R představuje bazicky stabilní ochrannou skupinu nebo spolu s R⁸⁰¹ C₃-C₄-alkylenový řetězec, ca) získaná sloučenina o vzorci Xa nebo odštěpením ochranné silylskupiny R¹¹ vzniklá sloučenina reaguje s činidlem vhodným k redukčnímu štěpení sulfonimidoyl-alkylové vazby, aby se získala sloučenina obecného vzorce Ib, kde R¹⁰¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸⁰¹, R⁹⁰² a mají výše uvedené významy, nebo cb) v získané sloučenině, o vzorci Xa, kde R¹⁰¹ není vodíkem, sulfonimidoyl-alkylová vazba se po elektrofilní aktivaci sulfonimidoylové jednotky za podmínek bazicky indukované eliminace rozštěpí, aby se získala sloučenina obecného vzorce Ic, kde R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸⁰¹, R⁹⁰² a n mají výše uvedené význam a R¹⁰² představuje Ci-Cj-alkyl nebo eventuálně v benzenovém kruhu jednou nebo vícekrát nižším alkylem, ·· 44

   4 · 9 4

   4 4 4

   4 9 4

   4 4 4 • 444 44 nižším haloalkylem, nižší alkoxy- nebo haloalkoxyskupinou substituovaný fenylalkyl (s nižším alkylem), jehož nižší alkylenový řetězec může obsahovat 1 až 5 uhlíkových

   49 44

   4 4 9 9

   4 4 4 4

   4 4 4 4 4

   4 9 4 4

   94 44 atomů, získaná sloučenina vzorci Ia se v žádoucím případě transformuje jednou nebo vícekrát příslušnou reakcí, vždy za inverze konfigurace na kruhovém uhlíkovém atomu v poloze 3 sloučenin o vzorci Ia, s nukleofilním činidlem vhodným k opětovnému vytvoření OH-skupiny nebo vytvoření NH₂-skupiny v poloze 3 a/nebo, je-li to žádoucí, ve sloučeninách o vzorci Ia opět odštěpí případné ochranné skupiny a v žádoucím případě eventuálně uvolněná NH-skupina v poloze 1 cyklické základní kostry se přemění činidlem schopným N-alkylace nebo tvorby amidu ^nebo se blokuje ochrannou aminoskupinou, aby byly získány sloučeniny o vzorci I a volné sloučeniny o vzorci I se v žádoucím případě přemění na kyselé adiční soli nebo se kyselé adiční soli sloučenin o vzorci I přemění na volné sloučeniny.
2. 2. Způsob podle nároku 1 k výrobě sloučenin obecného vzorce Ia podle nároku 1 vyznačující se tím, že R¹R²CH-skupina v poloze 5 cyklické základní kostry a hydroxyskupina v poloze 3 cyklické základní kostry stojí vůči sobě navzájem v poloze trans a kde substituent R^{3 4} v poloze 4 a hydroxyskupina v poloze 3 cyklické základní kostry stojí vůči sobě navzájem v cis-poloze, načež v žádoucím případě následuje odštěpení eventuálně přítomných ochranných skupin R⁸⁰¹ a/nebo R⁹⁰² ze sloučenin obecného vzorce Ia.
3. 3. Způsob podle nároku 2 k výrobě sloučenin obecného vzorce Ib vyznačující se tím, že tato výroba probíhá podle nároku 1.

   • · ·* • · * · • · · • · · • · · ···· ·· • · · · • « · · • · · · • · ·· ··
4. 4. Způsob podle jednoho z předcházejících nároků vyznačující se tím, že jako ochranná aminoskupina R¹³ ve sloučeninách o vzorci VIII je použita bazicky labilní ochranná skupina a kde v kroku způsobu b) je jako činidlo k odstranění ochranné skupiny R¹³ použita báze.
5. 5. Způsob podle nároku 4 vyznačující se tím, že bazicky labilní ochrannou skupinou je fluoren-9-yl-metyloxykarbonylový zbytek.
6. 6. Způsob podle nároku 5 vyznačující se tím, že jako báze je použit piperidin.

   t
7. 7. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že nejméně v kroku a) je jako rozpouštědlo použit toluen.
8. 8. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že v kroku ca) je jako reakční činidlo pro redukční štěpení vazby sulfonimidoylu s alkylem ve sloučeninách obecného vzorce Xa použit jodid samarnatý.
9. 9. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že ve sloučeninách obecných vzorců I, Ia, Ib, Ic, II, IX a Xa R⁴ neznamená vždy vodík.
10. 10. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že je jako ochranná silylskupina R¹¹⁰¹ použit ter-butyldimetylsilyl nebo trimetylsilyl.

    «· ·· • · φ · φ φ φ φφφ φφφ φφφφ φ φ
11. 11. Sloučeniny obecného vzorce la vyznačující se tím, že skupina

    R¹R²CH v poloze 5 cyklické základní kostry a hydroxyskupina v φφ φ φ

    Φ Φ 4 Φ Φ Φ < ΦΦ ΦΦ poloze 3 cyklické základní kostry stojí vůči sobě navzájem vždy v poloze trans a substituent R⁴ v poloze 4 a hydroxyskupina v poloze 3 cyklické základní kostry stojí vůči sobě navzájem v poloze cis a odštěpením eventuálně obsažených ochranných skupin r⁸⁰¹² nebo ochranných aminoskupin R⁹⁰² ze sloučenin o vzorci la lze získat volné sloučeniny.
12. 12. Sloučeniny podle nároku 11 obecného vzorce lb vyznačující se tím, že jsou připraveny podle nároku 1.

    í
13. 13. Sloučeniny podle nároku 11 nebo 12 vyznačující se tím, že R⁴ neznamená vodík.
14. 14. Sloučeniny podle nároku 13 vyznačující se tím, že mají přebytek izomerů nejméně 95%.
15. 15. Sloučeniny podle jednoho z nároků 11 až 14 vyznačující se tím, že R⁸⁰¹ znamená vodík, nižší alkyl, fenyl, fenylalkyl nebo alkoxyalkyl (kde jde o nižší alkyl- nebo alkoxyskupiny), nebo R⁶ a R⁷ tvoří společně vazbu a R⁵ a R⁸⁰¹ tvoří společně s uhlíkovými atomy, na něž jsou vázány, aromatický C6-kruhový systém, nebo kde R⁸⁰¹ společně s R⁹⁰¹ tvoří C3-C4-alkylenový řetězec.
16. 16. Sloučeniny podle nároku 11 vyznačující se tím, že R¹ a R² znamenají vždy vodík nebo společně stojí za metylénovou skupinu.

    podle nároku 12 vyznačující

    4 · 4« • 9 9 «

    9 9 I ♦ · « • · <

    ♦ · · · · *
17. 17. Sloučeniny Obecného vzorce Ib se tím, že R¹⁰¹ stojí místo vodíku.
18. 18. Sloučeniny obecného vzorce Xa podle nároku 1, vyznačující se tím, že odstraněním případně přítomných ochranných skupin ze sloučenin o vzorci Xa lze získat sloučeniny a kyselé adiční soli volných aminů o vzorci Xa, v nichž vždy síru obsahující substituent v poloze 5 a hydroxyskupina v poloze 3 cyklické základní kostry < stojí vůči sobě navzájem v poloze trans a kde substituent v poloze 4 a hydroxyskupina v poloze 3 cyklické základní kostry stojí vůči » sobě navzájem vždy v poloze cis.
19. 19. Sloučeniny obecného vzorce Xa podle nároku 18 vyznačující se tím, že obsahují sekundární dusíkový atom v cyklické základní kostře, který je chráněn ochrannou tert-butoxykarbonylovou skupinou.
20. 20. Sloučeniny obecného vzorce Xa podle nároku 18 vyznačující se tím, že R⁹⁰¹ znamená vodík nebo společně s R⁸⁰¹ tvoří C3-C4alkylenový řetězec.
21. 21. Použití jodidu samarnatého k redukčnímu odsíření alkylsulfonimidoylových sloučenin obecného vzorce Xa z nároku 1.
22. 22. Použití (R_s)-4(S)-izopropyl-2-p-tolyl-4,5-dihydro[l,2X⁶,3]oxatiazol-2-oxidu, (Ss)-4(S)-iyopropyl-2-p-tolyl-4,5-dihydro[l,2X⁶,3]oxatiazol-2-oxidu, (Rs)-4(R)-iyopropyl-2-p-tolyl-4,5-dihydro[l,2Á⁶,3]oxatiazol-2-oxidu a (Ss)-4(R)-iyopropyl-2-p-tolyl4,5-dihydro[ 1,2λ⁶,3]-oxatiazol-2-oxidu ve způsobu stereochemicky řízené výroby azacyklických sloučenin.

    • tf tftf • tftf · • · · • tftf tftftf • tftftf tftf tftftf • ·· tftf tftf tftftftf • · « tf a • ·· ·· · • ·*·· >·· *· ··
23. 23. Použití [S_s,N(lS)]-N-[l-[[tert-butyldimetylsilyl)oxy)metyl]S-metyl-S-(4-metylfenyl)-sulfoximidu a [Rs,N(lR)]-N-[ 1 -[[tertbutyldimetylsilyl)oxy]metyl]-2-metylpropyl]-S-metyl-S-(4-metylfenyl)sulfoximidu ve způsobu stereochemicky řízené výroby azacyklických sloučenin.