NO317567B1 - Anticonvulsivt virkende derivater for anvendelse ved behandling av psoriasis - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår anvendelsen av anticonvulsivt virkende derivater ved behandling av psoriasis.

Forbindelser med formel (I):

er strukturelt nye anti-epileptiske forbindelser som er sterkt effektive anticonvulsiva i dyreforsøk (B.E. Maryanoff, S.O. Nortey, J.F. Gardocki, R.P. Shank and S.P. Dodgson, "J. Med. Chem. 30", side 880-887, 1987; B.E. Maryanoff, MJ. Costanzo, R.P. Shank, J.J. Schupsky, M.E. Ortegon og J.L. Vaught, "Bioorganisk & Medicinal Che-mistry Letters 3", side 2653-2656,1993; D.F. McComsey og B.E. Maryanoff, "J.Org. Chem. 1995"). Disse forbindelser er dekket av tre US patenter: nr. 4,513,006, 5,384,327 og 5,498,629. En av disse forbindelser, 2,3:4,5-bis-0-(l-metyletyliden)-Q-D-fruktopyranosesulfamat, kjent som topiramat, er ved kliniske forsøk i forbindelse med human epilepsi påvist å være effektiv som adjunktiv terapi eller som monoterapi ved behandling av enkle og komplekse partielle slag, og sekundært generaliserte slag, (E. Faught, B.J. Wilder, R.E. Ramsey, R.A. Reife, L.D. Kramer, G.W. Pledger, R.M. Karimetal., "Epilepsia 36 (S4)", 33,1995; S.K. Sachdeo, R.C.Sachdeo, R.A. Reife, P. Lim og G. Pledger, "Epilepsia 36 (S4), 33,1995), og markedsføres i dag for behandling av enkel og kompleks partiell slag-epilepsi med eller uten sekundært generaliserte slag, i Storbritannia, Finland, De Forente Stater og Sverige, og søknader om regulatorisk godkjennelse er inngitt i tallrike land over hele verden.

Forbindelser med formel I blir til å begynne med funnet å ha anticonvulsiv aktivitet ved den tradisjonelle maksimal elektrosjokk-slag (MES)-test i mus (R.P. Shank, J.F. Gardocki, J.L. Vaught, C.B. Davis, J J. Schupsky, R.B. Raffa, S.P. Dodgson, S.O. Nortey og B.E. Maryanoff, "Epilepsia 3 5 450-460", 1994). Etterfølgende studier viste at forbindelser med formel I også var sterkt effektiv ved MES-tester i rotter. I den senere tid er topiramat funnet effektivt å blokkere slag i flere gnagermodeller over epilepsi (J. Nakamura, S. Tamura, T. Kanda, A. Ishii, K. Isjijara, T. Serikawa, J. Yamada og M. Sasa, "Eur. J. Pharmacol. 254", 83-89, 1994), og i en dyremodell på initiert epilepsi (A. Wauquier og S. Zhou, "Epilepsy Res. 24", 73-77,1996).

Nylige prekliniske studier på topiramat har avdekket tidligere ikke-erkjente, farmakolo-giske egenskaper, som antyder at topiramat kan være effektiv ved behandling av enkelte andre forstyrrelser eller mangler. En av disse er psoriasis.

I henhold til dette er det funnet at forbindelser med den følgende formel (I)

der X er O eller CH2, og Ri, R2, R3, R4 og R5 er som angitt nedenfor, er brukbare ved behandling av psoriasis.

Sulfamatene ifølge oppfinnelsen har følgende formel (I):

der

X er CH2 eller oksygen;

Ri er hydrogen eller Ci-4-alkyl; og

R2, R3, R4 og R5 uavhengig er hydrogen eller Cio-alkyl, og, når X er CH2, kan R4 og R5 være alkengrupper forenet under dannelse av en benzenring og, når X er oksygen, kan R2 og R3 og/eller R4 og R5 sammen være en metylendioksygruppe med den følgende formel (II):

der

R<5 og R7 er like eller forskjellige og er hydrogen, Cio-alkyl eller er Ci-3-alkyl forenet under dannelse av en cyklopentyl- eller cykloheksyl-ring.

Ri er særlig hydrogen eller CM-alkyl som metyl, etyl og isopropyl. Alkyl inkluderer i foreliggende søknad rett og forgrenet alkyl. Alkylgruppen i R2, R3, R4, R5, R« og R7 har 1-3 karbonatomer og inkluderer metyl, etyl, isopropyl og n-propyl.

En spesiell gruppe forbindelser med formel (I) er de der X er oksygen og både R3 og R3 og R4 og R5 sammen er metylendioksygrupper med formel (II), hvori Re og R7 begge er hydrogen, begge er alkyl eller kombinert under dannelse av en spiro-cyklopentyl- eller -cykloheksylring, særlig der R$ og R7 begge er alkyl som metyl. En andre gruppe forbindelser er de der X er CH2 og R4 og R5 er forenet under dannelse av en benzenring. En tredje gruppe forbindelser med formel (I) er de der både R2 og R3 er hydrogen.

Forbindelsene med formel (!) kan syntetiseres ved følgende metoder:

(a) Omsetning av en alkohol med formel RCH2OH med et klorsulfamat med formelen CISO2NH2 eller CIS02NHRi i nærvær av en base som kalium-a-butoksyd eller natriumhydrid, ved en temperatur rundt -20 til +25°C og i et oppløsningsmiddel som toluen, THF eller dimetylfoimamid, der R er en del med den følgende formel (III): (b) Omsetning av en alkohol med formel RCH2OH' med sulfurylklorid med formelen S02C12 i nærvær av en base. som trietylamin eller pyridin, ved en temperatur rundt - 40 til +25°C, i et oppløsningsmiddel som dietyleter eller metylenklorid, for derved å gi et klorsulfat med formelen RCH20S02C1.

Klorsulfatet med formelen RCH2OSO2CI kan så omsettes med et amin med formelen R1NH2 ved en temperatur rundt 40 til 2S°C i et oppløsningsmiddel som metylenklorid eller acetonitril, for derved å gi en forbindelse med formel (I). Omsetningsbetingelsene for (b) er også beskrevet av T. Tsuchiya et al. i "Tet. Letters, No. 36", sidene 3365 til 3368 (1978).

(c) Omsetning av klorsulfat RCH2OSOCI med et metallazid som natriumazid i et oppløsningsmiddel som metylenklorid eller acetonitril, gir et azidosulfat med formelen RCH2OSO2N3 som beskrevet av M. Hedayatullah i "Tet. Lett.", side 2455-2458

(1975). Azidosulfatet reduseres så til en forbindelse med formel (I) der Ri er hydrogen, ved katalytisk hydrogenering, for eksempel med et edelmetall og H2 eller ved oppvar-ming med kobbermetall i et oppløsningsmiddel som metanol.

Utgangsmaterialene med formel RCH2OH kan oppnås kommersielt eller som er kjent i teknikken. For eksempel kan utgangsstoffer med formel RCH2OH, der både R2 og R3 og R4 og R5 er identiske og har formel (TI), oppnås ved fremgangsmåten som beskrevet av R.F. Brady i "Carbohydrate Research, Vol. 14", side 35-40 (1970) eller ved omsetning av trimetylsilylenoleteren av et ReCOR7-keton eller -aldehyd med fruktose ved en temperatur rundt 25°C i et oppløsningsmiddel som et halogenkarbon, for eksempel metylenklorid, i nærvær av en protisk syre som saltsyre eller en Lewis-syre som sink-klorid. Trimetylsilylenol-eterreaksjonen er beskrevet av G.L. Larson et al. i "J. Org. Chem. Vol. 38, No. 22", side 3935 (1973).

Videre kan karboksylsyrer og aldehyder med formlene RCOOH og RCHO reduseres til forbindelser med formelen RCH2OH ved standard reduksjonsteknikker, for eksempel omsetning med litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid eller boran-THF-kompleks i et inert oppløsningsmiddel som diglym, THF eller toluen, ved en temperatur rundt 0 til 100°C, for eksempel som beskrevet av H.O. House i "Modern Synthetic Reactions", 2. utgave, sider 45-155 (1972).

Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved den prosess som er beskrevet i US 4,513,006, hvortil det henvises når det gjelder detaljer.

Forbindelsene med formel (I) inkluderer de forskjellige individuelle isomerer såvel som racemater derav, for eksempel de forskjellige a- og 13-bindinger, det vil si over og under papir-planet, for R2, R3, R4 og R5, i den 6-leddede ring. Fortrinnsvis er oksygenatome-ne i metylen-dioksygruppen (II) bundet på samme side av den 6-leddede ring.

Aktiviteten for forbindelsene med formel I ved behandling av psoriasis ble først påvist i kliniske studier som ble gjennomført for å bedømme effektiviteten for topiramat ved behandling av epilepsi. Minst tre pasienter som tilfeldigvis hadde psoriasis rapporterte at det var en markert reduksjon i de psoriatiske lesjoner. Derfor ble det gjennomført prekliniske in vitro-studier for å evaluere virkningene av topiramat på keratinocyt-funksjonen, som en putativ virkningsmekanisme for dens potensielle fordelaktige virk-ninger ved behandling av psoriasis. Et av de vesentlige trekk ved psoriatiske lesjoner er hyperproliferative epidermale keratinocyter. Generelt har midler som påvirker prolifere-ringen av keratinocytt en invers virkning på differensiering, det vil si at de vil inhibere vekst og øke differensiering. To forholdsregler for keratinocytt-funksjonen ble derfor bedømt: cellevekst og differensiering.

Ved disse studier ble keratinocyter dyrket i medium 154, et lav-kalsium-medium sup-plert med bovin-pituitærekstrakt (BPE), bovin-insulin, bovin-transferrin, human epi-dermal vekstfaktor (EGF) og hydrocortison. Keratinicyttene ble dyrket til 60 til 80 % konfluens og subdyrket ved bruk av trypsin/EDTA.

Fire separate forsøk ble gjennomført for å bedømme den doseavhengige virkning av topiramat på keratinocytt-cellevekst, målt ved maturitet etter 6 dagers behandling. Topiramat ble oppløst i DMSO til en 100 mM forhåndsoppløsning. I alle forsøkene var sluttkonsentrasjonen av DMSO i celle-inkuberingsmediet 0.1 %. Bærerkontroller (0.1% DMSO) ble inkludert i hvert forsøk. Celleveksten ble indusert ved en kombinasjon av vekstfaktorene EGF og BPE. Topiramat hadde en middels inhibitorisk effekt på cellevekst under disse analysebetingelser, imidlertid ble det ikke observert noen dose-avhengighet, se R.W. Johnson, "Pharmaceutical Research Institute Laboratory Notebook No. 12183 og 12540". Den maksimale respons ble observert ved 10 mikromolar 32 + 10% inhibering. Mens det var en tendens mot inhibering av cellevekst, nådde dette ing-en statistisk signifikans (p > 0.05).

Effekten av topiramatet på keratinocytt-differensieringen ble målt ved ekspresjon av transglutaminase-1 -protein etter 3 dagers behandling. Tre separate forsøk ble gjennom-ført. Differensieringen ble evaluert under både lav-kalsium- og høy-kalsium-inkuberingsbetingelser. En økning i differensieringen ville lettest kunne observeres under lav-kalsiumbetingelser, mens en inhibering av differensieringen kan detekteres under betingelser for høy-kalsiumindusert differensiering. Topiramat forårsaket en middels økning i transglutaminasel -protein under begge betingelser, noe som indikerte en forbedrende effekt. Et oppfølgningsstudium ble gjennomført hvor inkuberingstiden ble forlenget til 5 dager for å se på ytterligere forbedringer. Det ble ikke observert noen ytterligere økning i transglutaminase-1 under denne siste studie.

Resultatene av disse studier antyder at topiramats effekt på keratinocytt-funksjonen er konsistent med det som ble ventet for et middel som skulle påvirke den hyperproliferative keratinocytt-respons forbundet med psoriasis; inhibering av cellevekst og forbedring av differensiering.

For behandling av psoriasis kan en forbindelse med formel (I) benyttes i en daglig dose i området rundt 50 til 400 mg, administrert oralt, vanligvis i to delte doser, for et gjen-nomsnittlig voksent menneske. En enhetsdose vil inneholde rundt 25 til 200 mg aktiv bestanddel. Alternativt kan en forbindelse med formel (I) administreres topisk til det påvirkede område på huden, en eller to ganger daglig, i doseringer i området 5 til 50 mg.

For å fremstille de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen, blir en eller flere sul-famat-forbindelser med formel (I) blandet grundig med en farmasøytisk bærer i henhold til konvensjonelle farmasøytisk galleniske teknikker, der bæreren kan ha et vidt antall fonner, avhengig av den preparatform man ønsker for administrering, for eksempel oralt, ved suppositorier eller parenteralt. Ved fremstilling av preparatene i oral dose-ringsform kan et hvilket som helst av de vanlige farmasøytiske media benyttes. For flytende preparater som suspensjoner, eliksirer og oppløsninger benyttes således egnede bærere og additiver inkludert vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksmidler, preserve-rings-midler, fargestoffer og lignende; for faste, orale preparater som pulvere, kapsler og tabletter benyttes egnede bærere og additiver inkludert stivelser, sukkere, diluenter, granulerings-, smøre-, binde- og disintegreirngs-midler og lignende. På grunn av den enkle administrering representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale en-hetsdoseform, i hvilket tilfelle det benyttes faste, farmasøytiske bærere. Hvis ønskelig kan tablettene sukkerbelegges eller belegges enterisk ved hjelp av standard-teknikker. Suppositorier kan fremstilles, i hvilket tilfelle kakaosmør benyttes som bærer. For pa-renteralia vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, selv om andre bestanddeler kan benyttes for å understøtte oppløselighet eller preservering. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, i hvilket tilfelle det kan benyttes egnede flytende bærere, suspensjons-midler og lignende.

Topiramat er i dag tilgjengelig for oral administrering i runde tabletter inneholdende 25 mg, 100 mg eller 200 mg aktiv bestanddel. Tablettene inneholder de følgende inaktive bestanddeler: vandig laktose, pregelatinisert stivelse, mikrokrystallinsk cellulose, natri-umstivelses glykolat, magnesiumstearat, renset vann, carnaubavoks, hydroksypropyl-metylcellulose, titandioksyd, polyetylenglykol, syntetisk jernoksyd og polysorbat 80. De farmasøytiske preparater som her beskrives vil per enhetsdose, for eksempel tablett, kapsel, pulver-injeksjon, teskje eller suppositorier og lignende, inneholde fra rundt 25 til rundt 200 mg aktiv bestanddel.

■

Claims (2)

1. Anvendelse av en forbindelse med formel (1) der X er CH2 eller oksygen; Ri er hydrogen eller CM-alkyl; og R2s R3, R4 og R5 uavhengig er hydrogen eller Ci-3-alkyl, og, når X er CH2, kan R4 og R5 være alkengrupper forenet under dannelse av en benzenring og, når X er oksygen, kan R2 og R3 og/eller R4 og R5 sammen være en metylendioksygruppe med den følgende formel (II): der Re og R7 er like eller forskjellige og er hydrogen, Cu-alkyl eller er Ci-3-alkyl forenet under dannelse av en cyklopentyl- eller cykloheksyl-ring ved fremstilling av medikamenter til bruk ved behandling av psoriasis.

2. Anvendelse ifølge krav 1 av topiramat eller derivater derav.