JP4251410B2 - 乾癬の処置に有用な抗痙攣剤のスルファメート誘導体 - Google Patents

Description

発明の背景
式Ｉ：

の化合物は動物試験で著しく有効な抗痙攣剤である、構造的に新規な抗癲癇化合物である（Maryanoff,B.E,Nortey,S.O.,Gardocki,J.F.,Shank,R.P.and Dodgson,S.P.J. Med. Chem. 30,880-887,1987;Maryanoff,B.E.,Costanzo,M.J.,Shank,R.P.,Schupsky,J.J.,Ortegon,M.E.,and Vaught J.L.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993, McComsey,D.F. and Maryanoff B.E.,J.Org. 59,2652 Chem.1995）。これらの化合物は米国特許第４，５１３，００６号により包含されている。これらの化合物の１種の、トピラメート（topiramate）として知られている、２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノース・スルファメートは、ヒトの癲癇の臨床試験において、単純及び複合の部分発作並びに二次的な全身性発作の処置における、付随的治療又は単一治療として有効であることが示され（E.FAUGHT,B.J.WILDER,R.E.RAMSEY,R.A.REIFE,L.D.KRAMER,G.W.PLEDGER,R.M.KARIM.et.al.,Epilepsia 36（S4）33, 1995;S.K. SACHDEO,R.C.SACHDEO,R.A.REIFE,P.LIM and G.PLEDGER, Epilepsia 36（S4）33, 1995）、そして、英国、フィンランド、米国及びスウェーデンにおける、二次的な全身性発作を伴う又は伴わない単純及び複合の部分発作の癲癇の処置のために最近発売され、そして管理当局の承認申請が、現在、世界中の多数の国々で係属中である。
式Ｉの化合物は最初、マウスにおける、伝統的な最大電気ショック発作（ＭＥＳ）試験で抗痙攣活性をもつことが発見された（SHANK,R.P.,GARDOCKI,J.F.,VAUGHT,J.L.,DAVIS,C.B.,SCHUPSKY,J.J,RAFFA,R.B.,DODGSON,S.L.,NORTEY,S.O.,and MARYANOFF,B.E., Epilepsia 35 450-460, 1994）。その後の研究により、式Ｉの化合物はまた、ラットにおけるＭＥＳ試験においても著しく有効であることが示された。より最近、トピラメートは、数種のげっ歯類の癲癇のモデルにおいて（J.NAKAMURA,S.TAMURA,T.KANDA,A.ISHII,K.ISHIHARA,T.SERIKAWA,J.YAMADA,and M.SASA,Eur.J.Pharmacol.254 83-89,1994）そしてキンドリング癲癇の動物モデルにおいて（A.WAUQUIER and S.ZHOU, Epilepsy Res.24, 73-77,1996）、発作を有効に抑制することが発見された。
トピラメートに対する最近の前臨床試験は、トピラメートが幾つかのその他の障害を処置するのに有効であるにちがいないことを暗示する、以前には認められていなかった薬理学的特性を示した。
発明の開示
従って、以下の式Ｉ：

［式中、
ＸはＯ又はＣＨ₂であり、そして
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は以下に定義されている］
の化合物が、乾癬を処置するのに有用であることが発見された。
好ましい態様の詳細な説明
本発明のスルファメートは以下の式（Ｉ）：

［式中、
ＸはＣＨ₂又は酸素であり；
Ｒ₁は水素又はアルキルであり；そして
Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は独立して、水素又は低級アルコキシであり、そしてＸが酸素である場合、Ｒ₂及びＲ₃並びに／あるいはＲ₄及びＲ₅は一緒になって、以下の式（II）：

（ここで、
Ｒ₆及びＲ₇は同一でも異なってもよく、そして水素、低級アルキルであるか又は、アルキルであって、一緒になってシクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成している）
のメチレンジオキシ基であってもよい］
のものである。
Ｒ₁は特には、水素又は、メチル、エチル及びイソプロピルのような、約１ないし４個の炭素のアルキルである。この明細書においてアルキルは、直鎖状及び分枝状の鎖状のアルキルを含む。Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇のアルキル基は炭素約１ないし３個のものであり、メチル、エチル、イソプロピル及びｎ−プロピルを含む。
式（Ｉ）の化合物の特別な群は、Ｘが酸素でありそして、Ｒ₂及びＲ₃、並びにＲ₄及びＲ₅の両者が一緒になって式（II）［ここで、Ｒ₆及びＲ₇が両者とも水素、両者ともアルキルであるか、又は、特に、Ｒ₆及びＲ₇の両者がメチルのようなアルキルである場合には、一緒になってスピロシクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成する］のメチレンジオキシ基であるものである。化合物の第２の群は、ＸがＣＨ₂であり、Ｒ₄及びＲ₅が一緒になってベンゼン環を形成するものである。式（Ｉ）の化合物の第３の群は、Ｒ₂及びＲ₃の両者が水素であるものである。
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法により合成することができる：
（ａ）約−２０℃ないし２５℃の温度で、トルエン、ＴＨＦ又はジメチルホルムアミドのような溶媒中で、ａ−ブトキシドカリウム又は水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、式ＣｌＳＯ₂ＮＨ₂又はＣｌＳＯ₂ＮＨＲ₁のクロロフルファメートと、式ＲＣＨ₂ＯＨ
［式中、
Ｒは以下の式（III）、

の基である］
のアルコールとの反応、
（ｂ）ジエチルエーテル又は塩化メチレンのような溶媒中で、約−４０℃ないし２５℃の温度で、トリエチルアミン又はピリジンのような塩基の存在下で、式ＳＯ₂Ｃｌ₂の塩化スルフリルと、式ＲＣＨ₂ＯＨのアルコールとの反応により、式ＲＣＨ₂ＯＳＯ₂Ｃｌのクロロスルファートを生成すること、
次に、式ＲＣＨ₂ＯＳＯ₂Ｃｌのクロロスルファートを、塩化メチレン又はアセトニトリルのような溶媒中で、約４０℃ないし２５℃の温度で、式Ｒ₁ＮＨ₂のアミンと反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成することができる。（ｂ）に対する反応条件は、T. Tsuchiya等によりTet.Letters,No.36,p.3365 to 3368（1978）にも記載されている。
（ｃ）塩化メチレン又はアセトニトリルのような溶媒中での、アジドナトリウムのような金属アジドと、クロロスルファートＲＣＨ₂ＯＳＯ₂Ｃｌの反応が、M.Hedayatullahにより、Tet.Lett.p.2455-2458（1975）中に記載されたように、式ＲＣＨ₂ＯＳＯ₂Ｎ₃のアジドスルファートを生成する。次にアジドスルファートを、Ｒ₁が、例えば貴金属及びＨ₂との、又は、メタノールのような溶媒中で銅金属とともに加熱することによる、触媒水素化による水素である、式（Ｉ）の化合物に還元する。
式ＲＣＨ₂ＯＨの出発材料は、市販品から又は当該技術分野で既知のように得ることができる。例えば、Ｒ₂及びＲ₃、並びにＲ₄及びＲ₅の両者が同一で式（II）のものである、式ＲＣＨ₂ＯＨの出発材料は、Carbohydrate Research,Vol.14,p.35 to 40（1970）中のR.F.Bradyの方法により、あるいは、塩酸のようなプロトン性の酸又は塩化亜鉛のようなルイス酸の存在下で、ハロカーボン、例えば塩化メチレンのような溶媒中で、約２５℃の温度における、フルクトースとの、Ｒ₆ＣＯＲ₇ケトン又はアルデヒドのトリメチルシリルエノールエーテルの反応により、得ることができる。トリメチルシリルエノールエーテル反応は、J.Org.Chem.Vol.38,No.22,p.3935（1973）中でG.L.Larspm等により説明されている。
更に、式ＲＣＯＯＨ及びＲＣＨＯのカルボン酸及びアルデヒドは、標準の還元法、例えばH.O.Houseにより、“Modern Synthetic Reactions”,2nd Ed.,pages 45 to 144（1972）に記載されたように、約０℃ないし１００℃の温度で、ジグリム、ＴＨＦ又はトルエンのような不活性溶媒中で、水素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化ナトリウム又はボラン−ＴＨＦ複合体との反応、により式ＲＣＨ₂ＯＨの化合物に還元することができる。
式Ｉ：の化合物はまた、引用により本明細書中に取り込まれている、米国特許：第４，５１３，００６号明細書に公表された方法により生成することができる。
式Ｉの化合物は、それらのラセミ体のみならず種々の個々の異性体、例えば種々のアルファ及びベータ結合体（すなわち、６員環上のＲ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅の図の面の下及び上にある）を含む。メチレンジオキシ基（II）の酸素が６員環の同側に付いているものが好ましい。
乾癬の処置における式Ｉの化合物の活性は最初に、癲癇治療におけるトピラメートの効果を評価するために実施された臨床研究で証明された。同時に乾癬であった少なくとも３人の患者が、乾癬の病巣が著しく縮小されたことを報告した。従って、乾癬の治療におけるその可能な有効な効果のための推定される作用機序としての、ケラチノサイトの機能に対するトピラメートの効果を評価するために、インビトロの前臨床研究を実施した。乾癬の病巣の著しい特質の一つは、増殖昂進性表皮ケラチノサイトである。概括的に、ケラチノサイトの増殖に影響を与える薬剤は、分化に悪い影響をもつ、すなわち、それらは成長を阻害し分化を増進させる。従って、ケラチノサイトの機能の２種の指標：細胞成長及び分化が評価された。
これらの研究において、ケラチノサイトを、ウシの下垂体抽出物（ＢＰＥ）、ウシインスリン、ウシトランスフェリン、ヒト表皮の成長因子（ＥＧＦ）及びヒドロコーチゾンで補充した低カルシウム培地の、培地１５４中で成長させた。ケラチノサイトは６０〜８０％集密度に成長しトリプシン／ＥＤＴＡを使用して継代培養された。
処置の６日後の成熟度により測定される、ケラチノサイト細胞の成長に対するトピラメートの用量依存性効果を評価するために、４種の別々の実験を実施した。トピラメートをＤＭＳＯに溶解して、１００ｍＭの株（stock）溶液を精製した。すべての実験において、細胞培養培地中のＤＭＳＯの最終濃度は０．１％であった。各実験に、培地の対照（０．１％ＤＭＳＯ）が含まれた。細胞の成長は、成長因子ＥＧＦ及びＢＰＥの組み合わせにより誘起された。トピラメートは、これらの測定条件下における細胞の成長に対して、軽度の抑制効果を有した；しかし、用量依存性は認められなかった（R.W.Johnson Pharmaceutical Research Institute Laboratory Notebook No.12183 and 12540）。最大の反応は、１０ミクロモル、３２±１０％抑制で認められた。細胞成長の抑制の方向への傾向はあったが、これは統計的有意性には達しなかった（ｐ＞０．０５）。
ケラチノサイトの分化に対するトピラメートの効果を、処置の３日後のトランスグルタミナーゼ−１蛋白質の発現により測定した。３種の別々の実験を実施した。分化を低カルシウム及び高カルシウム培養条件下の両者において評価した。分化の増加は低カルシウム条件下で最も容易に認めることができるであろうし、一方分化の抑制は、高カルシウム誘導の分化の条件下で認められるであろう。トピラメートは両方の条件下でトランスグルタミナーゼ−１蛋白質の軽度の増加をもたらして、促進させる効果を示した。更なる促進を探求するために、培養時間を５日間延長した追跡研究を実施した。トランスグルタミナーゼ−１の更なる増加がこの後者の研究においては認められなかった。
これらの研究の結果は、ケラチノサイトの機能に対するトピラメートの効果は、乾癬に伴う増殖昂進のケラチノサイト反応；細胞成長の抑制及び分化の促進、に影響を与えるであろう物質に対して期待されるものと一致している。
乾癬の処置のために、式（Ｉ）の化合物を、平均の成人のヒトに対して、通常２分服で、約５０ないし４００ｍｇの範囲の１日量で使用することができる。１単位の用量は、約２５ないし２００ｍｇの活性成分を含有するであろう。代替的には、式（Ｉ）の化合物を、５ないし５０ｍｇの範囲の用量で１日１回又は２回、皮膚の疾患部位に局所的に適用することができる。
本発明の製薬学的組成物を調製するために、式（Ｉ）の１種又は数種のスルファメート化合物を、通常の製薬学的配合法に従って製薬学的担体と均質に混合し、その担体は投与法例えば、経口、座薬による、又は非経口、に対する所望の調製形態に応じて、広範囲の形態を採ることができる。経口投与形態の組成物の調製の際には、あらゆる通常の製薬学的媒質を使用することができる。従って、例えば懸濁液、エリキシル及び液剤、のような液体経口調製物に適する担体及び添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、香料物質、保存剤、着色剤等を含み；例えば末剤、カプセル及び錠剤のような固形経口調製物に適する担体及び添加剤は、でんぷん、糖、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等を含む。それらの投与の容易性のために、固体の製薬学的担体を明らかに使用する、錠剤及びカプセルが、最も好都合な経口投与単位形態を表す。所望の場合は、錠剤は、基準方法により糖コート又は腸溶コートにすることができる。座薬を調製することができ、その場合は、担体としてココアバターを使用することができるであろう。例えば溶解性を促進するような目的又は保存の目的のためのその他の成分を含むことができるが、非経口剤に対しては、担体は通常滅菌水を含んでなるであろう。注射用懸濁液を調製することもでき、その場合は適切な液体の担体、懸濁剤等を使用することができる。
トピラメートは最近、活性剤を２５ｍｇ、１００ｍｇ又は２００ｍｇ含有する丸剤で経口投与用に販売されている。該錠剤は以下の不活性成分：含水ラクトース、前ゼラチン化でんぷん、超微細結晶セルロース、グリコール酸でんぷんナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、精製水、カルナバ蝋、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、合成酸化鉄、及びポリソルベート８０、を含む。
本明細書中の製薬学的組成物は、投与単位、例えば、錠剤、カプセル、粉末注射、茶さじ１杯、座薬等当たり、約２５ないし約２００ｍｇの活性成分を含有するであろう。

Claims (2)

1. 式Ｉ：
   

   

   ［式中、
   ＸはＣＨ₂又は酸素であり；
   Ｒ₁は水素又はアルキルであり；そして
   Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は独立して、水素又は低級アルキルであり、そして、
   ＸがＣＨ₂である場合、Ｒ₄及びＲ₅が一緒になってベンゼン環を形成するアルケン基であることができ、そしてＸが酸素である時は、Ｒ₂及びＲ₃並びに／あるいはＲ₄及びＲ₅が一緒になって、以下の式（II）：
   

   

   （ここで、
   Ｒ₆及びＲ₇は同一か又は異なり、そして水素、低級アルキルであるか又は、アルキルであって、一緒になって、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成する）
   のメチレンジオキシ基であってもよい］
   の化合物を有効成分とする乾癬の治療用製剤。
2. 式Ｉの化合物がトピラメートである、請求項１に記載の製剤。