CZ427698A3 - Antikonvulsivní deriváty pro léčení psoriasis - Google Patents

Description

1

Ant ikonvuls ivní deriváty vhodné pro léčení psoriázy. Dosavadní stav techniky

Sloučeniny vzorce I:

/-Xx CH20S02NHRtO-X

Ba r3 jsou strukturně nové sloučeniny s antiepileptickými účinky, které při pokusech na zvířatech mají vysoce antikonvulsivní účinky (Maryanoff B.E., Nortey S.0., Gardocki J.F., Shank R.P., a Dodgson S.P., J.Med.Chem. 30, 880-887, 1987; Maryanoff B.E., Costanzo M.J., Shank R.P., Schupsky J.J., Ortegon M.E., a Vaught J.L., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993, McComsey D.F. a Maryanoff B.E., J.Org.Chem., 1955). Tyto sloučeniny jsou zahrnuty v US patentu č. 4,513,006. Jedna z těchto sloučenin, amidos í ran 2,3:4,5-bi s-O-(1-methy1 ethyl iden)-β-D--fruktopyranosy je známá jako topiramat, který se v klinických zkouškách ukázal jako účinný při adjuvantní terapii epilepsie člověka, nebo v monoterapii při léčeni jednoduchého nebo komplexu parciálních záchvatů a sekundárně generál izovaných záchvatů (Faught E. , Wilder B.J., Pamsay R.E., Reife R.A, Kramer L.D., Pledger G.W., Karim R.M. a sp., Epilepsia 36 (S4) 33, 1995; Sachdeo S.K., Sachdeo R.C., Reife R.A, Lim P. a Pledger G., Epilepsia 36 (S41 33, 1995), a je v běžné distribuci pro léčení jednoduchého nebo komplexu parciálních epileptických záchvatů společně nebo bez sekundárních generál izovaných záchvatů, ve Velké Británii, Finsku, Spojených státech amerických a ve Svédsku a v mnoha zemích světa jsou podány přihlášky pro jeho schválení regulačními orgány. V prvních studiích bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce I vykazují antikonvulsivní aktivitu v klasickém maximálním elektrošokovém záchvatovém (MES) testu na myších (Shank R.P., Gardocki J.F., Vaught J.L., Davis C.B., Schupsky J.J.,

Raffa R.B., Dodgson S.J., Nortey S.O., Maryanoff B.E., Epilepsia 3j5 450-460, 1994). V následných studiích bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce I jsou také vysoce účinné při MES testu na krysách. V posledních letech se zjistilo, že topiramat účinně omezuje záchvaty u několika modelů epilepsie na hlodavcích (Nakamura J., Tamura S., Kanda T., Ishii A., Ishihara K., Serikava T., Yamada J., a Sasa M.,

Eur.J.Pharmaco1., 254 83-89, 1994), a na modelu vyvolané epilepsie (Wauquier A. a Zhou S., Epilepsy Res. 24., 73-77, 1966)) . V současných preklinických studiích s topiramatem byly nalezeny dosud neodhalené farmakologické vlastnosti, z kterých vyplynulo, že topiramat by měl být účinný při léčení některých dalších chorob. Jednou z těchto chorob je psoriáza.

Podstata vynálezu

Bylo zjištěno, že sloučeniny následujícího vzorce I:

X CH2OSO2NHR1 ve kterém X znamená O nebo CH2, a Ri, R2, R3, R4 a R5 jsou definovány níže, jsou vhodné pro léčení psoriázy.

Podrobný popis výhodných provedení

Amidosírany podle vynálezu mají následující vzorec (I)

Rs

Ct^OSC^NHFh R2 R4 r3 ve kterém X znamená CH2 nebo kyslík;

Ri znamená vodík nebo alkylovou skupinu; a R2, P3, R4 a Rg nezávisle znamenají vodík nebo nižší alkoxyskupinu, a jestliže X znamená kyslík, mohou R2 a R3 a/nebo R4 a R5 společně znamenat methylendioxyskupinu následujícího vzorce (II): ve kterém

C R? ,/V_

Re a R7 mají stejný nebo různý význam a znamenají vodík nižší alkylovou skupinu, nebo znamenají alkylové skupiny, které se spojí a vytvoří cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh.

Ri zejména znamená vodík nebo alkylovou skupinu o 1 až čtyřech atomech uhlíku, jako je methylová, ethylová a isopropylová skupina. Alkylová skupina v tomto popisu zahrnuj 4

alkylový řetězec s přímým a rozvětveným řetězcem. Alkylové skupiny v substituentech R2 , R3, R4, R5, Re a R7 mají asi 1 až 3 atomy uhlíku a zahrnují methylovou, ethylovou, isopropylovou a propylovou skupinu.

Zvláštní skupina sloučenin vzorce (I) je skupina, ve které X znamená kyslík a oba R2 a R3, a R« a R5 společně znamenají methylendioxyskupiny vzorce (II) ve kterých R6 a R7 oba znamenají vodík, oba znamenají alkylové skupiny, nebo se spojí za vzniku spiro-cyklopentylového nebo cyklohexylového kruhu, zejména když Re a R7 oba znamenají alkylové skupiny jako jsou methylové skupiny. Druhou skupinou sloučenin jsou sloučeniny, ve kterých X znamená CH2 a R4 a R5 se spojí za vzniku benzenového kruhu. Třetí skupinou sloučenin vzorce (1) jsou sloučeniny, ve kterých R2 a R3 znamenají vodík.

Sloučeniny vzorce lze připravovat následujícími způsoby. (a) Reakcí alkoholu vzorce RCH2OH s chloramidosÍránem vzorce CISO2NH2 nebo CISO2NHR1, v přítomnosti baze jako je a-butoxid draselný nebo hydrid sodný, při teplotě asi -20 °C až +25°C a v rozpouštědle jako je toluen, THF nebo dimethylformamid, kde R znamená skupinu následujícího vzorce (III):

(b) Reakcí alkoholu vzorce RCH2OH se sulfurylchloridem vzorce SO2CI2 v přítomnosti baze jako je triethylamin nebo pyridin, při teplotě -40 °C až 25 °C v rozpouštědle jako je diethylether nebo methylenchlorid za tvorby chlorsulfatu

5

♦ ♦ · Μ Μ vzorce RCH2OSO2CI.

Chlorsulfat vzorce RCH2OSO2CI se pak může nechat reagovat s aminem vzorce RiNH2 při teplotě asi 40 °C až 25 °C v rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo acetonitril za tvorby sloučeniny vzorce (I). Reakční podmínky pro způsob (b) jsou také popsány v práci Tsuchiya T. a sp., Tet.Letters, č. 36, str.3365 až 3368 (1978). • (c) Reakcí chlorsulfatu RCH2OSO2CI s azidem kovu jako je azid sodný, v rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo acetonitril, za azidosulfatu vzorce RCH2OSO2N3 způsobem popsaným v práci Hedayatullah M., Tet.Lett., str.2455-2458 (1975). Tento azidosulfat se pak redukuje na sloučeninu vzorce (I), ve které Ri znamená vodík, katalytickou hydrogenací například s použitím vzácného kovu a H2 nebo zahříváním s kovovou mědi v rozpouštědle jako je methanol. Výchozí složky vzorce RCH2OH lze získat komerčním způsobem a nebo způsoby známými v oboru. Například výchozí složky vzorce RCH2OH, kde oba R2 a R3, a Rva R5 mají stejný význam podle vzorce (II) lze získat způsobem uvedeným v práci Brady R.F., Carbohydrate Research, Vol.14, str.35 až 40 (1970) nebo reakcí trimethy1silylenoletheru ketonu nebo aldehydu ReC0R7 s fruktosou při teplotě asi 25 °C v rozpouštědle jako je halogenouhlovodík, například methylenchlorid, v přítomnosti protické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, nebo Lewisovy kyseliny jako je chlorid zinečnatý. Reakce pomocí trimethylsilylenoletheru je popsaná v práci Larson G.L. a sp., J.Org.Chem., Vol.38, č.22, str.3935 (1973). Dále, karboxylové kyseliny a aldehydy vzorce RCOOH a RCHO lze redukovat na sloučeniny vzorce RCH2OH standardními 6 ·* ··#· ·· «· ♦ · · * » ♦ · • · · · · · · • · · · ··· · t · • Μ · · · • · · · · « * · · · · · ·» redukčními způsoby, například reakcí s 1ithiumaluminiumhydridem, hydrogenbori taném sodným nebo komplexem boran-THF v inertním organickém rozpouštědle jako je diglym, THF nebo toluen, při teplotě od asi 0°C do 100 °C způsobem jaký je uveden například v práci House H.O, "Modern Synthetic Heactions", 2.vydání, str.45 až 144 (1972).

Sloučeniny vzorce I lze také připravit způsobem uvedeným v US patentu č.4,513,006, který je včleněn do tohoto textu odkazem.

Sloučeniny vzorce I zahrnují různé jednotlivé isomery a rovněž jejich racematy, například spojení v polohách alfa a beta, t.j. polohy substituentů R2, K3, R4, a Rs nad nebo pod rovinou nákresu na 6-členném kruhu.Výhodně jsou atomy kyslíku methylendioxyskupiny (II) připojeny ke stejné straně 6-členného kruhu.

Aktivita sloučenin vzorce vzorce při léčení psoriázy byla poprvé zaznamenána v klinických studiích prováděných k hodnocení topiramatu při léčení epilepsie. U tří pacientů, kteří, kteří současně trpěli psoriázou, bylo zaznamenáno významné snížení psoriatických lézí. Proto byly provedeny preklinické in vitro studie pro hodnocení účinků topiramatu na funkci keratinocytů jako předpokládaného mechanismu působení při jeho prospěšných účincích při léčení psoriázy. Jedním z charakteristických rysů psoriatických lézí je hyperproliferace epidermálních keratinocytů. Obecně prostředky které ovlivňují proliferaci keratinocytů mají obrácený účinek na jejich diferenciaci, t.j. mohly by inhibovat růst a podporovat diferenciaci. Byly proto hodnoceny dvě funkce keratinocytů: růst buněk a jejich diferenciace. 7

V těchto studiích se keratinocyty nechají narůst v Mediu 154, mediu o nízkém obsahu vápníku doplněném extraktem z hovězí hypofysy, hovězím insulinem, hovězím transferinem, lidským epidermálním růstovým faktorem (EGF) a hydrokortisonem. Keratinocyty se nechaly narůst na 60-80% konfluenci a byly subkultivovány s použitím trypsinu/EDTA. K hodnocení účinků topiramatu závislého na dávce na buněčný růst keratinocytů, který byl stanoven zhodnocením jejich zralosti šest dní po aplikaci, byly provedeny čtyři samostatné pokusy. Byl použit zásobní roztok topiramatu v DMSO o koncentraci 100 mM. Konečná koncentrace DMSO v inkubačním médiu pro růst buněk byla ve všech pokusech 0,1 %. V každém pokusu bylo zahrnuto kontrolní množství vehikula (0,1 % DMSO). Buněčný růst byl vyvolán kombinací růstových faktorů EGF a BPE. Za těchto podmínek stanovení měl topiramat mírný inhibiční účinek na růst buněk; nicméně nebyla zjištěna závislost na dávce (R.W.Johnson Pharmaceutical Research Institute Laboratory Notebook No.12183 a 12540). Maximální odezva byla zjištěna při 10 mikromolární koncentraci, a to inhibice 32% ± 10%. I když byl zjištěn sklon k inhibici buněčného růstu, nebyla potvrzena jeho statistická významnost (P < 0,05). Účinek topiramatu na diferenciaci keratinocytů byl stanoven na základě exprese proteinové transglutaminasy-1 tři dny po aplikaci. Byly provedeny tři samostatné pokusy. Diferenciace byla hodnocena jak za podmínek s nízkým obsahem vápníku, tak za podmínek s vysokým obsahem vápníku v inkubačním médiu. Ke zvýšení diferenciace dochází nejsnadněji za podmínek nízkého obsahu vápníku, zatímco k inhibici diferenciace dochází za podmínek vysokou hladinou vápníku indukované diferenciace. Topiramat vyvolává mírné zvýšení hladiny proteinové transglutaminasy-1 za obou podmínek, z čehož vyplývá jeho podpůrný účinek. Následující studie, při které byla prodloužena doba inkubace na 5 dní, byla provedena pro zjištění dalšího zvýšení tohoto podpůrného účinku. V této další studii však již nebylo pozorováno další zvýšení hladiny transglutaminasy-1. Z těchto výsledků vyplývá, že účinky topiramatu na keratinocyty odpovídají účinkům předpokládaným pro prostředek ovlivňující hyperproliferativní odezvu spojenou s psoriázou; inhibici buněčného růstu a podporu diferenciace.

Pro léčení psoriázy se sloučenina vzorce (I) může aplikovat v denní dávce v rozmezí asi 50 až 400 mg, která se podává orálně, běžně u dospělého člověka ve dvou rozdělených dávkách. Jednotková dávka obsahuje asi 25 až 200 mg aktivní složky. Alternativně lze sloučeninu vzorce (I) podávat na postiženou oblast kůže topicky jednou nebo dvakrát denně v dávce v rozmezí od 5 do 50 mg. Při přípravě farmaceutických přípravků podle vynálezu se jedna nebo více amidosíranových sloučenin vzorce (I) důkladně promísí s farmaceutickým nosičem obvyklými farmaceutickými způsoby míšení, kde nosič může mít různý charakter v závislosti na lékové formě požadované pro podávání, například pro podání orální, formou čípků, nebo parenterální. Při přípravě přípravků v orální dávkové formě lze použít jakékoliv obvyklé farmaceutické médium. U tekutých orálních přípravků, jako jsou například suspenze, tinktury a roztoky, vhodné nosiče a přísady zahrnují vodu, glykoly, oleje, alkoholy, látky ovlivňující chuť a vůni, konzervační prostředky, barviva a podobně; u pevných orálních přípravků, jako jsou například prášky, tobolky a tablety, vhodné nosiče a přísady zahrnují 9 • **4 ·· ·· • · • · 4 · • · * ♦ • · • · · ·· · • * · • t · • • ·* ·· * · škroby, cukry, ředidla, granulační prostředky, kluzné látky, pojivá, prostředky ovlivňující rozpadavost a podobně. Z důvodů snadného podávání jsou nejvýhodnější orální jednodávkovou formou tablety a tobolky, ve kterých se pochopitelně používají pevné farmaceutické nosiče. Je-li to žádoucí, mohou být tablety potaženy cukerným nebo enterosolventním potahem obvyklými způsoby. Cípky se připravují s použitím kakaového másla jako nosiče. U parenterálních přípravků je nosičem obvykle sterilní voda, ačkoliv tyto přípravky mohou také obsahovat další přísady, například prostředky podporující rozpustnost nebo konzervační prostředky. Také je možné připravit injekční suspenze, a to s pomocí vhodných tekutých nosičů, suspendačních prostředků a podobně.

Obvykle je topiramat pro orální podání dostupný v tabletách kruhového tvaru obsahujících 25 mg, 100 mg nebo 200 mg účinné složky. Tableta obsahuje následující pomocné složky: hydrát laktosy, pregelatinizovaný škrob, mikrokrystalickou celulosu, sodnou sůl glykolatu škrobu, stearan hořečnatý, přečištěnou vodu, karnaubský vosk, hydroxypropylmethy1-celulosu, oxid titaničitý, polyethylenglykol, syntetický oxid železa, a polysorbat 80.

Tyto farmaceutické přípravky obsahují v dávkové jednotce, například v tabletě, tobolce, prášku pro injekci, čajové lžičce, čípku a podobně od asi 25 do asi 200 mg účinné složky.

L

Claims (2)

1. - 10 • · · ·· ♦··· • « • ··« ·« ·· ·· ♦ # · • ··· “· « ♦ · ·+♦· ··

   PATENTOVÉ NÁR.OKY 1· Použití sulfamátových sloučenin obecného vzorce I kde / \ .CHaOSOaNHRt (I) X představuje skupinu CH2 nebo atom kyslíku; RjL představuje atom vodíku nebo alkylskupinu; a R2/ R3, R4, R5 představuje nezávisle vždy atom vodíku nebo nižší alkylskupinu, přičemž když X je skupina CH2, R4 a R5 mohou představovat alkenové skupiny, které jsou spolu spojeny za vzniku benzenového kruhu a když X je atom kyslíku, R2 a R3 a/nebo R4 a R5 mohou společně představovat methylendioxyskupinu obecného vzorce II: Re .O — \ / Λ- Rg a R7 jsou stejné nebo odlišné a každý představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu nebo Rg a Ry představují alkylskupiny, které jsou spolu spojeny za vzniku cyklopentylového nebo cyklohexylového kruhu; pro výrobu léčiva pro léčení psoriázy.
2. 2. Použití podle nároku 1, kde sulfamátovou sloučeninou obecného vzorce I je topiramat. 01-2925-98-Če