NO315786B1 - Inhibisjon av leukotrienbiosyntese med ureaderivater - Google Patents
Inhibisjon av leukotrienbiosyntese med ureaderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO315786B1 NO315786B1 NO19970477A NO970477A NO315786B1 NO 315786 B1 NO315786 B1 NO 315786B1 NO 19970477 A NO19970477 A NO 19970477A NO 970477 A NO970477 A NO 970477A NO 315786 B1 NO315786 B1 NO 315786B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydroxy
- urea
- phenyl
- carbon atoms
- phenylurea
- Prior art date
Links
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title claims description 23
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 97
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 53
- -1 3-(4-butylphenyl)-1-hydroxy-1 - phenylurea Chemical compound 0.000 claims description 40
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- JGSIAOZAXBWRFO-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanyl-1-phenyl-4,5-dihydrobenzo[g]indazole Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C2=C1C(SC)=NN2C1=CC=CC=C1 JGSIAOZAXBWRFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XUPPUXBZXIIYGF-UHFFFAOYSA-N 1-butan-2-yl-1-hydroxy-3-phenylurea Chemical compound CCC(C)N(O)C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUPPUXBZXIIYGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VHDKOUQVFHQSLW-UHFFFAOYSA-N 1-heptan-4-yl-1-hydroxy-3-phenylurea Chemical compound CCCC(CCC)N(O)C(=O)NC1=CC=CC=C1 VHDKOUQVFHQSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FTHPVFHMPAFSEK-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-methyl-3-(4-phenoxyphenyl)urea Chemical compound C1=CC(NC(=O)N(O)C)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 FTHPVFHMPAFSEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DNKZRQIPYKONDX-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-pentan-3-yl-3-(2-phenoxyphenyl)urea Chemical compound CCC(CC)N(O)C(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 DNKZRQIPYKONDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VECSJEDODMVSJD-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-pentan-3-yl-3-(3-phenoxyphenyl)urea Chemical compound CCC(CC)N(O)C(=O)NC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 VECSJEDODMVSJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZIGHLRAVHFVRLS-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-pentan-3-yl-3-(4-phenoxyphenyl)urea Chemical compound C1=CC(NC(=O)N(O)C(CC)CC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ZIGHLRAVHFVRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- CBMUGPKLGKEKPR-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctyl-1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)urea Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)N(O)C1CCCCCCC1 CBMUGPKLGKEKPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PZNYUIZWTWKNFN-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctyl-1-hydroxy-3-(4-nitrophenyl)urea Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1NC(=O)N(O)C1CCCCCCC1 PZNYUIZWTWKNFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZIXVMWVNEMPRGS-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctyl-1-hydroxy-3-phenylurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)N(O)C1CCCCCCC1 ZIXVMWVNEMPRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DNWGFUVAFNEYNQ-UHFFFAOYSA-N 1-hexan-3-yl-1-hydroxy-3-phenylurea Chemical compound CCCC(CC)N(O)C(=O)NC1=CC=CC=C1 DNWGFUVAFNEYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GSRXBOYHYVEDAZ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1,3-dimethyl-3-phenylurea Chemical compound CN(O)C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 GSRXBOYHYVEDAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MIKNAGBXJJFBMH-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-(2-methylpropyl)-3-phenylurea Chemical compound CC(C)CN(O)C(=O)NC1=CC=CC=C1 MIKNAGBXJJFBMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KHRWQJXWOOYBPJ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-methyl-3-(4-methylsulfanylphenyl)urea Chemical compound CSC1=CC=C(NC(=O)N(C)O)C=C1 KHRWQJXWOOYBPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GHPVQGDLTYEKSE-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-pentan-2-yl-3-phenylurea Chemical compound CCCC(C)N(O)C(=O)NC1=CC=CC=C1 GHPVQGDLTYEKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JLGFYLIGAKBPIM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-pentan-3-yl-3-(4-phenylphenyl)urea Chemical compound C1=CC(NC(=O)N(O)C(CC)CC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JLGFYLIGAKBPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YLBOOZRFNPXAAQ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-pentan-3-yl-3-phenylurea Chemical compound CCC(CC)N(O)C(=O)NC1=CC=CC=C1 YLBOOZRFNPXAAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VTRVQCIHWKQEBO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-benzoylphenyl)-1-hydroxy-1-pentan-3-ylurea Chemical compound C1=CC(NC(=O)N(O)C(CC)CC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 VTRVQCIHWKQEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SSGRIYXOSFWTLN-UHFFFAOYSA-N 3-(4-butylphenyl)-1-hydroxy-1-propan-2-ylurea Chemical compound CCCCC1=CC=C(NC(=O)N(O)C(C)C)C=C1 SSGRIYXOSFWTLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BAYJIVICNBMRFH-UHFFFAOYSA-N 3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1-hydroxy-1-pentan-3-ylurea Chemical compound CCC(CC)N(O)C(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 BAYJIVICNBMRFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 3
- GXENJOBLVCZEBW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyethyl)-1-hydroxy-3-phenylurea Chemical compound CCOCCN(O)C(=O)NC1=CC=CC=C1 GXENJOBLVCZEBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SKCXCIJPVDTWDU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethylhexyl)-1-hydroxy-3-phenylurea Chemical compound CCCCC(CC)CN(O)C(=O)NC1=CC=CC=C1 SKCXCIJPVDTWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XRKPPGJZSHRPRE-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-1-hydroxy-3-(3-methylsulfanylphenyl)urea Chemical compound CSC1=CC=CC(NC(=O)N(O)C2CCCCC2)=C1 XRKPPGJZSHRPRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PBKRZGRQYPZDOF-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-1-hydroxy-3-(4-methylsulfanylphenyl)urea Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1NC(=O)N(O)C1CCCCC1 PBKRZGRQYPZDOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IQMDJGZTJBEXBE-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-1-hydroxy-3-phenylurea Chemical compound CCN(O)C(=O)NC1=CC=CC=C1 IQMDJGZTJBEXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QEHHVWCTLFFYGB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-(2-methylpropyl)-3-(3-methylsulfanylphenyl)urea Chemical compound CSC1=CC=CC(NC(=O)N(O)CC(C)C)=C1 QEHHVWCTLFFYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DNDYVCLCRSOGAM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-methyl-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CN(O)C(=O)NC1=CC=CC(C)=C1 DNDYVCLCRSOGAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDFBRZWZPFQLHK-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-methyl-3-(3-methylsulfonylphenyl)urea Chemical compound CN(O)C(=O)NC1=CC=CC(S(C)(=O)=O)=C1 CDFBRZWZPFQLHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SXQIEPLNJQLXPK-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-methyl-3-(3-nitrophenyl)urea Chemical compound CN(O)C(=O)NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 SXQIEPLNJQLXPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QLCSFOCEFMIXJU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-methyl-3-(4-methylsulfinylphenyl)urea Chemical compound CN(O)C(=O)NC1=CC=C(S(C)=O)C=C1 QLCSFOCEFMIXJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- INWTVKADJULPBO-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-methyl-3-(4-methylsulfonylphenyl)urea Chemical compound CN(O)C(=O)NC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 INWTVKADJULPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QDWDPUOZHMWVAO-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-methyl-3-(4-nitrophenyl)urea Chemical compound CN(O)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QDWDPUOZHMWVAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WDFAHNFQLHAIAW-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-methyl-3-phenylurea Chemical compound CN(O)C(=O)NC1=CC=CC=C1 WDFAHNFQLHAIAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MBKLOKZYMMIOPI-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-octyl-3-phenylurea Chemical compound CCCCCCCCN(O)C(=O)NC1=CC=CC=C1 MBKLOKZYMMIOPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GBUJJTWYBQXKMP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-propan-2-yl-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)urea Chemical compound COC1=CC(NC(=O)N(O)C(C)C)=CC(OC)=C1OC GBUJJTWYBQXKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KIXWCQGCSDSZJP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-1-methylurea Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)N(C)O)=C1 KIXWCQGCSDSZJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JFTXXIWGINAPRW-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3-(3-methylphenyl)-1-propan-2-ylurea Chemical compound CC(C)N(O)C(=O)NC1=CC=CC(C)=C1 JFTXXIWGINAPRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ABSAVCDABIYUSR-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-1-propan-2-ylurea Chemical compound COC1=CC=C(NC(=O)N(O)C(C)C)C=C1 ABSAVCDABIYUSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VMAJNRVBTRLLFF-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3-(4-methylsulfanylphenyl)-1-pentan-3-ylurea Chemical compound CCC(CC)N(O)C(=O)NC1=CC=C(SC)C=C1 VMAJNRVBTRLLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PVUSGHXDOQZRHB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3-(4-methylsulfanylphenyl)-1-propan-2-ylurea Chemical compound CSC1=CC=C(NC(=O)N(O)C(C)C)C=C1 PVUSGHXDOQZRHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GJHPFNVPBFZSBZ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3-(4-methylsulfinylphenyl)-1-propan-2-ylurea Chemical compound CC(C)N(O)C(=O)NC1=CC=C(S(C)=O)C=C1 GJHPFNVPBFZSBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SRYYGLFBFPLVKS-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3-(4-methylsulfonylphenyl)-1-propan-2-ylurea Chemical compound CC(C)N(O)C(=O)NC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 SRYYGLFBFPLVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZKYGFQZYEHOHFT-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3-methyl-1-pentan-3-yl-3-phenylurea Chemical compound CCC(CC)N(O)C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 ZKYGFQZYEHOHFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YXIQIWGBXUWPMP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3-phenyl-1-propylurea Chemical compound CCCN(O)C(=O)NC1=CC=CC=C1 YXIQIWGBXUWPMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XOUHVHLQDLQVGK-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dimethylphenyl)-1-hydroxy-1-propan-2-ylurea Chemical compound CC(C)N(O)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C XOUHVHLQDLQVGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TUNLIDHDEAPGFH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-1-hydroxy-1-propan-2-ylurea Chemical compound CC(C)N(O)C(=O)NC1=CC=CC=C1Cl TUNLIDHDEAPGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UWRRNHUJMVRJQM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-1-hydroxy-1-methylurea Chemical compound CN(O)C(=O)NC1=CC=CC(Br)=C1 UWRRNHUJMVRJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SSWQQXXNXZZMGI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenyl)-1-hydroxy-1-methylurea Chemical compound CN(O)C(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 SSWQQXXNXZZMGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PYOOIHLAZICISI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-benzylphenyl)-1-hydroxy-1-pentan-3-ylurea Chemical compound C1=CC(NC(=O)N(O)C(CC)CC)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 PYOOIHLAZICISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KXNBJEAIJGHRTA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-1-hydroxy-1-propan-2-ylurea Chemical compound CC(C)N(O)C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 KXNBJEAIJGHRTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMSPXPMFWLBACP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-1-hydroxy-1-methylurea Chemical compound CN(O)C(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 LMSPXPMFWLBACP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OZGAHZOKLMNWLQ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-1-hydroxy-1-propan-2-ylurea Chemical compound CC(C)N(O)C(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 OZGAHZOKLMNWLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000062 cyclohexylmethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 claims description 2
- 230000008687 biosynthesis inhibition Effects 0.000 claims 2
- PXHXUXKVWDYSND-UHFFFAOYSA-N 1-(3,3-dimethylbutyl)-1-hydroxy-3-phenylurea Chemical compound CC(C)(C)CCN(O)C(=O)NC1=CC=CC=C1 PXHXUXKVWDYSND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UVEHEHCJUFXWCZ-UHFFFAOYSA-N 1-dodecyl-1-hydroxy-3-phenylurea Chemical compound CCCCCCCCCCCCN(O)C(=O)NC1=CC=CC=C1 UVEHEHCJUFXWCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZBSGSLMODOMPLS-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-methyl-3-(3-methylsulfanylphenyl)urea Chemical compound CSC1=CC=CC(NC(=O)N(C)O)=C1 ZBSGSLMODOMPLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NNVZEWRBSYYQNV-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-methyl-3-[3-(trifluoromethylsulfanyl)phenyl]urea Chemical compound CN(O)C(=O)NC1=CC=CC(SC(F)(F)F)=C1 NNVZEWRBSYYQNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXSOXBWDIOUMTD-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-pentan-3-yl-3-(4-phenylmethoxyphenyl)urea Chemical compound C1=CC(NC(=O)N(O)C(CC)CC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KXSOXBWDIOUMTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BFPVIYCFRMYRHI-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-pentan-3-yl-3-[4-(3-phenylpropoxy)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(NC(=O)N(O)C(CC)CC)=CC=C1OCCCC1=CC=CC=C1 BFPVIYCFRMYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DVGZQCMFBFLIAP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-pentyl-3-phenylurea Chemical compound CCCCCN(O)C(=O)NC1=CC=CC=C1 DVGZQCMFBFLIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VKJLLJNTGFUPGY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-1-propan-2-ylurea Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)N(O)C(C)C VKJLLJNTGFUPGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKGJWLKNCYKNLL-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-1-propan-2-ylurea Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)N(O)C(C)C)=C1 WKGJWLKNCYKNLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RIXFGCFCRAYTAY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3-(4-nitrophenyl)-1-propan-2-ylurea Chemical compound CC(C)N(O)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RIXFGCFCRAYTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OZKAEAQFYFRPJW-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3-phenyl-1-propan-2-ylurea Chemical compound CC(C)N(O)C(=O)NC1=CC=CC=C1 OZKAEAQFYFRPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ITVQLDIOEIQRLO-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-dimethoxyphenyl)-1-hydroxy-1-propan-2-ylurea Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(NC(=O)N(O)C(C)C)=C1 ITVQLDIOEIQRLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MHWOAOIGPMCZJW-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxy-1-pentan-3-ylurea Chemical compound CCC(CC)N(O)C(=O)NC1=CC=C(OC)C(OC2CCCC2)=C1 MHWOAOIGPMCZJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KPYKRDVPHVGXMO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(cyclohexylmethoxy)phenyl]-1-hydroxy-1-pentan-3-ylurea Chemical compound C1=CC(NC(=O)N(O)C(CC)CC)=CC=C1OCC1CCCCC1 KPYKRDVPHVGXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 claims 1
- OOBHKEXLUONANP-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-[hydroxy(phenylcarbamoyl)amino]hexanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCN(O)C(=O)NC1=CC=CC=C1 OOBHKEXLUONANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 claims 1
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 55
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 59
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 41
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 28
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 20
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 18
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 17
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 17
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 17
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 15
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NVEFQYHCCMKEOO-UHFFFAOYSA-N n-pentan-3-ylhydroxylamine Chemical compound CCC(CC)NO NVEFQYHCCMKEOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101100545004 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) YSP2 gene Proteins 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 10
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- AGVZBCZHWKBGBO-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3-phenylmethoxyurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)NOCC1=CC=CC=C1 AGVZBCZHWKBGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 8
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 7
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 7
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- MZNBNPWFHGWAGH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-phenylmethoxycarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NOCC1=CC=CC=C1 MZNBNPWFHGWAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 6
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 6
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IXRIVZOKBPYSPK-UHFFFAOYSA-N phenylmethoxyurea Chemical compound NC(=O)NOCC1=CC=CC=C1 IXRIVZOKBPYSPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GWNVDXQDILPJIG-SHSCPDMUSA-N Leukotriene C4 Natural products CCCCCC=C/CC=C/C=C/C=C/C(SCC(NC(=O)CCC(N)C(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)C(O)CCCC(=O)O GWNVDXQDILPJIG-SHSCPDMUSA-N 0.000 description 5
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 5
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 5
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical group BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 4
- QNKQBDZVEKZFBN-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=C(N=C=O)C=C1 QNKQBDZVEKZFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical group OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- JOASPLCDBDCRJJ-UHFFFAOYSA-N n-cyclooctylhydroxylamine Chemical compound ONC1CCCCCCC1 JOASPLCDBDCRJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 3
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 3
- BKJABLMNBSVKCV-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=CC(N=C=O)=C1 BKJABLMNBSVKCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 5-(methylamino)-2-[[(2S,3R,5R,6S,8R,9R)-3,5,9-trimethyl-2-[(2S)-1-oxo-1-(1H-pyrrol-2-yl)propan-2-yl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-8-yl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](C)[C@H]1O[C@@]2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@@H]([C@@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 0.000 description 3
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 3
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 3
- HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N calcium ionophore A23187 Natural products N=1C2=C(C(O)=O)C(NC)=CC=C2OC=1CC(C(CC1)C)OC1(C(CC1C)C)OC1C(C)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N ethyl 12-[[2-[(2r,3r)-3-[2-[(12-ethoxy-12-oxododecyl)-methylamino]-2-oxoethoxy]butan-2-yl]oxyacetyl]-methylamino]dodecanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCCCCN(C)C(=O)CO[C@H](C)[C@@H](C)OCC(=O)N(C)CCCCCCCCCCCC(=O)OCC CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- BYXUIKZQGOPKFR-UHFFFAOYSA-N hydron;n-propan-2-ylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CC(C)NO BYXUIKZQGOPKFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 2
- YNEVZCRFIPMXRN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-1-phenyl-3-phenylmethoxyurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C(=O)N(C)OCC1=CC=CC=C1 YNEVZCRFIPMXRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZZVRDPNXYCGPW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpropyl)-3-phenyl-1-phenylmethoxyurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)N(CC(C)C)OCC1=CC=CC=C1 NZZVRDPNXYCGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWKAYQCHZCCQJT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-butylphenyl)-3-phenylmethoxyurea Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1NC(=O)NOCC1=CC=CC=C1 ZWKAYQCHZCCQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZVNSFIEXQKURO-UHFFFAOYSA-N 1-butan-2-yl-3-phenyl-1-phenylmethoxyurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)N(C(C)CC)OCC1=CC=CC=C1 BZVNSFIEXQKURO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITLADWXNGIRATP-UHFFFAOYSA-N 1-hexan-3-yl-3-phenyl-1-phenylmethoxyurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)N(C(CC)CCC)OCC1=CC=CC=C1 ITLADWXNGIRATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXUJUXFTGCXMIK-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-propan-2-yl-3-(2,4,5-trimethylphenyl)urea Chemical compound CC(C)N(O)C(=O)NC1=CC(C)=C(C)C=C1C MXUJUXFTGCXMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEMYMTHFRWMJMZ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3-(4-nitrophenyl)-1-pentan-3-ylurea Chemical compound CCC(CC)N(O)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JEMYMTHFRWMJMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFNKTLQTQSALEJ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(N=C=O)C=C1 GFNKTLQTQSALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APCGCXGZJRDDPF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-phenyl-3-phenylmethoxyurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C(=O)NOCC1=CC=CC=C1 APCGCXGZJRDDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTOXRKQEVOHRMT-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-pentan-3-yl-1-phenyl-3-phenylmethoxyurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C(=O)N(C(CC)CC)OCC1=CC=CC=C1 ZTOXRKQEVOHRMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKPBRMHNNGRQAX-UHFFFAOYSA-N 1-pentan-3-yl-3-phenyl-1-phenylmethoxyurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)N(C(CC)CC)OCC1=CC=CC=C1 OKPBRMHNNGRQAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBRIFGDRQYNYBX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-phenylmethoxypropan-1-amine Chemical compound CC(C)CNOCC1=CC=CC=C1 PBRIFGDRQYNYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPHXVNTZOIYJGI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-1-hydroxy-1-pentan-3-ylurea Chemical compound CCC(CC)N(O)C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 YPHXVNTZOIYJGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYYAZWBTEGSDNX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-butylphenyl)-1-pentyl-1-phenylmethoxyurea Chemical compound C=1C=C(CCCC)C=CC=1NC(=O)N(CCCCC)OCC1=CC=CC=C1 OYYAZWBTEGSDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTOQFOCYBTVOJZ-UHFFFAOYSA-N 3-bromopentane Chemical compound CCC(Br)CC VTOQFOCYBTVOJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZFWPURYSWKIRT-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC1CCCC1 FZFWPURYSWKIRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVADCQWIQKYXBJ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC1CCCC1 RVADCQWIQKYXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISYNAKAYWOEKFP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-phenylpropoxy)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCCC1=CC=CC=C1 ISYNAKAYWOEKFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVAQLOMOWIACOF-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohexylmethoxy)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCC1CCCCC1 VVAQLOMOWIACOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFQUPKAISSPFTE-UHFFFAOYSA-N 4-benzoylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 IFQUPKAISSPFTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 2
- NDCGVLJXFQKXOF-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CNO NDCGVLJXFQKXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- SSVAHXZUFFSFER-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl(hydroxy)azanium;chloride Chemical compound Cl.ONC1CCCCC1 SSVAHXZUFFSFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CNO RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OPOQLTUWTGBFCO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(3-phenylpropoxy)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OCCCC1=CC=CC=C1 OPOQLTUWTGBFCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLMVRKFZNFZUNP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(cyclohexylmethoxy)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OCC1CCCCC1 XLMVRKFZNFZUNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXOCZJKMELIXSG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(4-methylphenyl)methoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=C(C)C=C1 MXOCZJKMELIXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 2
- KTPUHSVFNHULJH-UHFFFAOYSA-N n-cyclooctylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C1CCCCCCC1 KTPUHSVFNHULJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPGWSLFYXMRNDV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylcarbamoyl chloride Chemical compound ClC(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 CPGWSLFYXMRNDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAQQTJZRCYNBRX-UHFFFAOYSA-N n-pentan-3-ylidenehydroxylamine Chemical compound CCC(CC)=NO NAQQTJZRCYNBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IANNBWVHGOIPRN-UHFFFAOYSA-N n-phenylmethoxymethanamine Chemical compound CNOCC1=CC=CC=C1 IANNBWVHGOIPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVQQACCDQYFLDI-UHFFFAOYSA-N n-phenylmethoxypentan-3-amine Chemical compound CCC(CC)NOCC1=CC=CC=C1 KVQQACCDQYFLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LVOHXXLQQXHPDR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-methylpropyl)-n-phenylmethoxycarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(CC(C)C)OCC1=CC=CC=C1 LVOHXXLQQXHPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIMNSSAARJCYKA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-pentan-3-yl-n-phenylmethoxycarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C(CC)CC)OCC1=CC=CC=C1 UIMNSSAARJCYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-isocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(N=C=O)C=C1 CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJJRXPXDTAUVQU-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-4-isocyanatobenzene Chemical compound CCCCC1=CC=C(N=C=O)C=C1 LJJRXPXDTAUVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFEFBUIAHGVPRU-UHFFFAOYSA-N 1-cycloheptyl-1-hydroxy-3-phenylurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)N(O)C1CCCCCC1 RFEFBUIAHGVPRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUMBOLLDHYAILL-UHFFFAOYSA-N 1-heptan-4-yl-3-phenyl-1-phenylmethoxyurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)N(C(CCC)CCC)OCC1=CC=CC=C1 LUMBOLLDHYAILL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLOXEIGCZVCFCF-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-(3-methylbutyl)-3-phenylurea Chemical compound CC(C)CCN(O)C(=O)NC1=CC=CC=C1 LLOXEIGCZVCFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLNYSYVVAMFQQW-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3-(2-methylphenyl)-1-propan-2-ylurea Chemical compound CC(C)N(O)C(=O)NC1=CC=CC=C1C KLNYSYVVAMFQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SREDERTYQHPCSF-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3-(3-methylsulfanylphenyl)-1-propan-2-ylurea Chemical compound CSC1=CC=CC(NC(=O)N(O)C(C)C)=C1 SREDERTYQHPCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPSNHSKZYFOBDG-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3-(3-methylsulfonylphenyl)-1-propan-2-ylurea Chemical compound CC(C)N(O)C(=O)NC1=CC=CC(S(C)(=O)=O)=C1 IPSNHSKZYFOBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWQACRFRUPGGBF-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3-[4-(4-octoxyphenyl)phenyl]-1-pentan-3-ylurea Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1=CC=C(NC(=O)N(O)C(CC)CC)C=C1 ZWQACRFRUPGGBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAIFYUSBGLFXDA-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2,4,5-trimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=C(N=C=O)C=C1C MAIFYUSBGLFXDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRSSOFNMWSJECS-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3,5-bis(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(N=C=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 NRSSOFNMWSJECS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=O)C=C1 FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNBUGOFIKAHZRW-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-phenoxybenzene Chemical compound C1=CC(N=C=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PNBUGOFIKAHZRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUGYVIXJUQDSMU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(3-methylsulfonylphenyl)-1-phenylmethoxyurea Chemical compound C=1C=CC(S(C)(=O)=O)=CC=1NC(=O)N(C)OCC1=CC=CC=C1 LUGYVIXJUQDSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKUJOVCVJONTLA-UHFFFAOYSA-N 1-pentan-2-yl-3-phenyl-1-phenylmethoxyurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)N(C(C)CCC)OCC1=CC=CC=C1 LKUJOVCVJONTLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- UPSXAPQYNGXVBF-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutane Chemical compound CCC(C)Br UPSXAPQYNGXVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGAJYTCRJPCZRJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopentane Chemical compound CCCC(C)Br LGAJYTCRJPCZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAJQECFVQDLYAB-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenyl)-1-hydroxy-1-propan-2-ylurea Chemical compound CC(C)N(O)C(=O)NC1=CC=CC=C1F OAJQECFVQDLYAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEYYABLWAPKHAL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-butylphenyl)-1-hydroxy-1-methylurea Chemical compound CCCCC1=CC=C(NC(=O)N(C)O)C=C1 IEYYABLWAPKHAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHVDAUANVLBMCL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-butylphenyl)-1-hydroxy-1-pentylurea Chemical compound CCCCCN(O)C(=O)NC1=CC=C(CCCC)C=C1 KHVDAUANVLBMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOZOJWNUKLCDML-UHFFFAOYSA-N 3-bromohexane Chemical compound CCCC(Br)CC IOZOJWNUKLCDML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropylbenzene Chemical compound BrCCCC1=CC=CC=C1 XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXTDJHZGHOFSQG-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 NXTDJHZGHOFSQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNBBQLUKHHSKPW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-octoxyphenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YNBBQLUKHHSKPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPHVRPCVNPHPBH-UHFFFAOYSA-N 4-benzylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 FPHVRPCVNPHPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNUTXEKPXPZAIT-UHFFFAOYSA-N 4-bromoheptane Chemical compound CCCC(Br)CCC BNUTXEKPXPZAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQSCHALQLXXKKC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 AQSCHALQLXXKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJJXWPHZDBIHIM-UHFFFAOYSA-N 5-isocyanato-1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(N=C=O)=CC(OC)=C1OC MJJXWPHZDBIHIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical group N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 238000006085 Schmidt reaction Methods 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYWQTJWGWLKBQA-UHFFFAOYSA-N [amino(hydroxy)methylidene]azanium;chloride Chemical compound Cl.NC(N)=O VYWQTJWGWLKBQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclohexane Chemical compound BrCC1CCCCC1 UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- IIRFCWANHMSDCG-UHFFFAOYSA-N cyclooctanone Chemical compound O=C1CCCCCCC1 IIRFCWANHMSDCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 230000007247 enzymatic mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- ALGXQPHPJWFWOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-hydroxy-n-(2-methylpropyl)carbamate Chemical compound CC(C)CN(O)C(=O)OC(C)(C)C ALGXQPHPJWFWOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAXXWRUSZMAJIR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-phenylmethoxycarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)OCC1=CC=CC=C1 FAXXWRUSZMAJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Description
Området for o<p>pfinnelsen
Denne oppfinnelsen vedrører anvendelse av ureaderivater til å fremstille et legemiddel til å inhibere leukotrienbiosyntesen. I et annet aspekt angår denne oppfinnelsen farmasøytiske blandinger for inhibering av
leukotrienbiosyntesen.
Beskrivelse av beslektet teknologi
Arakidonsyre, en komponent av fosfolipider finnes i cellemembraner, metaboliseres gjennom en rekke enzymatiske mekanismer under dannelse av biologiske aktive metabolitter innebefattet leukotrienene. Leukotrienene er svært potente substanser, som frembringer en rekke forskjellige biologiske effekter når de er tilstedet i nanomolar eller pikomolar konsentrasjonsområdet. De har vært implisert i en rekke forskjellige sykdomstilstander. For eksempel er leukotrien C4 og leukotrien D4 potente konstriktorer av glatt muskulatur i luftveiene hos mennesket. Aerosoladministrering av disse substanser til ikke-astmatiske frivillige vil indusere bronkokonstriksjon. Leukotrien B4 er en potent kjemotaktisk faktor for inflammatoriske celler, så som polymorfonukleære leukocytter. Leukotrien B4 er blitt funnet i leddvannet hos pasienter med reumatoid artritit og ved psoriasis-lesjoner. Leukotriener er også blitt implisert som viktige mediatorer ved allergisk rinitit, voksent åndenødssyndrom, inflammatorisk buksykdom, iskemisk indusert myokardial skade, reperfusjonsskade, gikt, astma, psoriasis, hjerneslag, ryggradsskade og traumatisk hjerneskade.
Det er derfor en hensikt å tilveiebringe anvendelse av forbindelser som hemmer leukotrienbiosyntese. Denne hensikt er oppnådd med foreliggende oppfinnelse kjennetegnet ved det som fremgår av de vedlagte krav.
Sammendrag av oppfinnelsen
Denne oppfinnelsen tilveiebringer en anvendelse til å fremstille et legemiddel for inhibering av leukotrienbiosyntese hos et dyr av en forbindelse med
R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen; syklisk alkyl inneholdende fem til ti karbon atomer; rettkjedet eller forgrenet alkyl inneholdende 1 til 14 karbonatomer og substituert rettkjedet eller forgrenet alkyl inneholdende 1 til 12 karbonatomer, hvori substituenten er alkoksykarbonyl hvori alkoksygruppen inneholder 1 til 4 karbonatomer; alkoksyalkyl hvori alkoksygruppen inneholder 1 til 6 karbonatomer og alkylgruppen inneholder 1 til 6 karbonatomer;
hver R<1> er uavhengig valgt fra gruppen bestående halogen; nitro; rettkjedet eller forgrenet alkyl inneholdende 1 til 5 karbonatomer; alkoksy inneholdende 1 til 4 karbonatomer; alkoksyfenyl hvori alkoksygruppen inneholder 1 til 8 karbonatomer; alkyltio inneholdende 1 til 4 karbonatomer; alkylsulfonoksy inneholdende 1 til 4 karbonatomer; alkylsulfinyl inneholdende 1 til 4 karbonatomer; alkylsulfonyl inneholdende 1 til 4 karbonatomer; benzoyl, benzyl, sykloheksylmetoksy, syklopentyloksy, fenoksy, fenyl, fenylalkyloksy hvori alkylgruppen inneholder 1 til 4 karbonatomer; trifluormetyl, trifluormetyltio og trifluormetylsulfonoksy,
R" er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og rettkjedet alkyl inneholdende 1 til 12 karbonatomer; og
M er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt kation, eller MO- er en in vivo hydrolyserbar ester.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også en farmasøytisk blanding for behandling av et dyr som har en tilstand som gir respons på behandling med inhibering av leukotrienbiosyntesen, omfattende (i) en farmasøytisk akseptabel bærer, og (ii) en forbindelse med formel (I) hvor n, R, R', R" og M er som definert overfor, i en mengde som effektivt vil inhibere leukotrienbiosyntesen.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Anvendelsen i følge denne oppfinnelse omfatter å benytte en forbindelse med formel I:
R substituenten er definert ovenfor. Foretrukne R substituenter inkluderer rettkjedet eller forgrenet alkyl inneholdende 1 til 6 karbonatomer og sykloalkyl inneholdende 5 til 8 karbonatomer. Når R er alkyl som definert overfor, vil foretrukne R substituenter inkludere metyl, 1-metyletyl. 1-etylpropyl, og 1-metylpropyl.
Foretrukne R' substituenter inkluderer halogen, nitro, rettkjedet alkyl inneholdende 1 til 4 karbonatomer, alkyltio inneholdende 1 til 4 karbonatomer og fenoksy. Når R<1> er alkyltio som definert ovenfor, vil den foretrukne R' substituent være tiometyl.
Foretrukne R" substituenter inkluderer hydrogen og metyl.
I formel I skal n være 0, 1, 2 eller 3, fotrinnsvis 0 eller 1. Når n er 1, kan R' være i orto, meta eller para stilling, fortrinnsvis i parastilling på fenylringen.
M substituenten er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt kation, eller MO- er en in vivo hydrolyserbar ester.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt kation" refererer til ikke toksiske kationer velkjent for fagfolk på dette området og som inkluderer, men ikke er begrenset til de som er basert på alkali- og jordalkalimetallene, så som natrium, litium, kalium, magnesium, aluminium og lignende, såvel som ikke toksisk ammonium, kvaternært ammonium og aminkationer, avledet fra nitrogenholdige baser med tilstrekkelig basisitet til å danne salter med N-hydroksygruppen av forbindelsene med formel I (hvor M er hydrogen).
Betegnelsen metabolsk spaltbar gruppe betegner en gruppe som lett spaltes in vivo fra den forbindelse som bærer den. Forbindelsen etter spalting forblir eller blir farmakologisk aktive. Metabolsk spaltbare grupper er vanligvis avledet fra forbindelser velkjent for fagfolk på dette området, som er reaktive med N-hydroksygruppen av forbindelsen med formel I, hvor M er hydrogen. Slike grupper inkluderer, men er ikke begrenset til, alkanoyl (så som acetyl, propionyl og lignende), usubstituert og substituert aroyl (så som benzoyl og substituert benzoyl), alkoksykarbonyl (så som etoksykarbonyl), monoester dannet med dikarboksylsyrer (så som suksinyl), og lignende. Forbindelser som har metabolsk spaltbare grupper, virker som promedikamenter, og kan utvise forbedret biotilgjengelighet sammenlignet med morforbindelseri.
M vil fortrinnsvis være hydrogen.
Foretrukne forbindelser for anvendelse i fremgangsmåten i følge denne oppfinnelsen vil inkludere
l-hydroksy-l-metyl-3-[3-(trifluormetyIsulfonoksy)fenyl]urea, 1 -hydroksy-1 -metyl-3-[3-(metyltio)fenyl]urea, l-hydroksy-l-metyl-3-[3-(trifluormetyltio)fenyl)urea, 1 -hydroksy-3-(3-metoksyfenyl)-1 -metylurea,
3-(3-bromofenyl)-1 -hydroksy-1 -metylurea,
1 -hydroksy-1 -metyl-3 (-3metylfenyl)urea, 3-(3-fluorfenyl)-1 -hydroksy-1 -metylurea, 1 -hydroksy-1 -metyl-3-(3-nitrofenyl)urea; 1 -hydroksy-1 -metyl-3-fenylurea, 3-(4-fluorfenyl)-1 -hydroksy-1 -metylurea, 3-(4-butylfenyl)-1 -hydroksy-1 -metylurea, 1 -hydroksy-1 -metyl-3-(4-nitrofenyl)urea, 1 -hydroksy-1 -metyl-3-(4-fenoksyfenyl)urea, 1 -hydroksy-1 -(1 -metyletyl)-3-[3-(metyltio)fenyl]urea, 1 -hydroksy-1 -(1 -metyletyl)-3-fenylurea5 3-(4-fluorfenyl)-l -hydroksy-1-(1 -metyletyl)urea, 3-(4-bromfenyl)-1 -hydroksy-1 -(1 -metyletyl)urea, 3-(2-fluorfenyl)-1-hydroksy-1-(1-metyl etyl)urea, l-hydroksyrl-(l-metyletyl)-3-(3-metylfenyl)urea, l-hydroksy-3-(3-metoksyfenyl)-l-(l-metyl etyl )urea,
1-hydroksy-3-(4-metoksyfenyl)-1-(1-metyletyl)urea,
3 -(2-klorfenyl)-1 -hydroksy-1 -(1 -metyl etyl)urea,
1 -hydroksy-1 -(1 -metyletyl)-3-(2-metylfenyl)urea, 3-(2,6-dimetylfenyl)-1 -hydroksy-1 -(1 -metyletyl)urea, 3-(4-butylfenyl)-1 -hydroksy-1 -(1 -metyletyl)urea, 3 -(2,5-dimeoksyfenyl)-1 -hydroksy-1 -(1 -metyl etyl)urea, l-hydroksy-3-(2-metyloksyfenyl)-l -(1 -metyletyl)urea, 1 -hydroksy-1 -(1 -raetyletyl)-3-(4-nitrofenyl)urea, 1 -sykloheksyl-1 -hydroksy-3-[4-(metyltio)fenyl]urea, l-sykloheksyl-l-hydroksy-3-[3-(metyltio)fenyl]urea, l-hydroksy-3-(3-metoksyfenyl)urea, l-hydroksy-3-[3-(metyltio)fenyl]urea, 1 -syklooktyl-1 -hydroksy-3-fenylurea, 1 -syklooktyl-1 -hydroksy-3-(4-metoksyfenyl)urea, 1-syklooktyl-1-hydroksy-3-(4-nitrofenyl)urea, 1 -(1 -etylpropyl)-1 -hydroksy-3-[4-metyltio)fenyl]urea, 1 -(1 -etylpropyl)-1 -hydroksy-3-(4-nitrofenyl)urea, 3-(4-bromfenyl)-1 -(1 -etylpropyl)-1 -hydroksyurea, 1 -etyl-1 -hydroksy-3-fenylurea, 1-hydroksy-1-(3-metylbutyl)-3-fenylurea, 1 -(2-etoksyetyl)-1 -hydroksy-3-fenylurea, l-syklofenyl-l-hydroksy-3-fenylurea, 1 -(2-etylheksyl)-1 -hydroksy-3-fenylurea, l-(3,3-dimetylbutyl)-1 -hydroksy-3-fenylurea, l-hydroksy-3-fenyl-l-(3,5,5-trimetylheksyl)urea, 6-(l-hydroksy-3-fenylureido)-l-heksanoiksyre etyl ester, 1 -sykloheftyl-1 -hydroksy-3-fenylurea, 1 -hydroksy-1 -oktyl-3-fenylurea, l-dodesyl-l-hydroksy-3-fenylurea, 1 -hydroksy-1 -(2-metylpropyl)-3-fenylura, 1 -hydroksy-3-fenyl-1 -propylurea, 1 -hydroksy-1 -pentyl-3-pentylurea, 3-(4-butylfenyl)-1 -hydroksy-1 -pentylurea, l-hydroksy-l-(2-metylpropyl)-3-[3-(metyltio)fenyl]urea, 1 -hydroksy- l-metyl-3-[3-(metylsulfonyl)fenyI]urea, 1 -hydroksy-1 -(1 -metyletyl)-3-[3-metylsulfonyl)fenyl]urea, 1 -hydroksy-1 -(1 -metyletyl)-3-[3-metylsulfinyl)fenyl]urea, 1-hydroksy-1-(1 -metyletyl)-3-[4-metylsulfonyI)fenyI]urea, 1 -hydroksy-1 -(1 -metyletyl)-3-[metylsulfinyl)fenyl]urea,
1 -hydroksy-1 -metyl-3-[4-metylsulfinyl)fenyl]urea,
1 -hydroksy-1 -metyl-3 [4-(metylsulfonyl)fenyl]urea, 1 -hydroksy-1 -(1 -metyletyl)-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)urea, 1 -hydroksy-1 -(1 -metyletyl)-3-(2,4,5-trimetylfenyl)urea, 1 -hydroksy-1-(1 -metylbutyl)3-fenylurea, 1 -hydroksy-1 -(1 -propylbutyl)-3-fenylurea, 1 -hydroksy-1 -(1 -propylbutyl)-3 - fenylurea, 1 -hydroksy-1 -(1 -etylbutyl)-3 -fenylurea, 1 -hydroksy-1 -(1 -etylpropyl)-3-(4-fenoksyfenyl)urea, 1 -hydroksy-1 -(1 -etylpropyl)-3-(3,5-bis(trifluorometyl)fenyl)urea, 1-hydroksy-l-(l-etylpropyl)-3-metyl-3-fenylurea,
1 -hydroksy-1,3-dimetyl-3-fenylurea,
1 -hydroksy-1 -(1 -etylpropyl)-3 -(2-fenyoksyfenyl)urea, 1 -hydroksy-1 -(1 -etylpropyl)-3-(3-fenoksyfenyl)urea, 1-hydroksy-l-(l-etylpropyl)-3-(4-benzylfenyl)urea, 1 -hydroksy-1 -(1 -etylpropyl)-3 -(4-benzoyl fenyl)uréa, 1 -hydroksy-1 -(1 -etylpropyl)-3-(4-benzyloksyfenyl)urea, 1 -hydroksy-1 -(1 -etylpropyl)-3-[sykloheksylmetoksy)fenyl]urea} 1-hydroksy-l-(l-etylpropyl-3-[4-(3-fenylpropyloksy)fenyl]urea, 1 -hydroksy-1 -(1 -etylpropyl)-3-(bifenyl-4-yl)urea, 1 -hydroksy-1 -(1 -etylpropyl)-3 -(3-syklofentyloksy-4-metoksyfenyl)urea, og 1 -hydroksy-1 -(1 -etylpropyl)-3-(4'-oktyloksybifenyl-4-yl)urea. 1 -Hydroksy-1 -metyl-3-[4-(metyltio)fenyl]urea, 1 -hydroksy-1 -(1 -metylfenyl)-3-[4-(metyltio)fenyl]urea, 1-(1-etylpropyl)-l-hydroksy-3-(4-metyltio)fenylurea, 1 -(1 -etylpropyl)-1 -hydroksy-3 -fenylurea, 1 -hydroksy-1 - metyl-3-(4-fenoksyfenyI)urea, 1 -hydroksy-1 -(1 -ety!propyl)-3-(4-fenoksyfenyl)urea, 1 -hydroksy-1 -(1 -etylpropyl)-3-(2-fenoksyfenyl)urea, 1 - hydroksy-1-(1 -metyl etyl)-3-(4-butylfenyl)urea, 1-hydroksy-1-(1-metylpropyl)-3-fenylurea, og l-hydroksy-l-(l-etylpropyl)-3-(3-fenoksyfenyl)urea er mest foretrukket.
Forbindelser anvendelige ved praktiseringen av fremgangsmåten i følge denne oppfinnelse, kan fremstilles i følge reaksjonskjemaene beskrevet nedenfor eller gjennom modifikasjoner derav, som lett vil være åpenbare for fagfolk på dette området. En egnet vei kan velges med rimelig hensyntagen til den spesielle R, R' eller R" substituent, kommersiell tilgjengelighet av noen utgangsmaterialer, og lignende.
Visse forbindeler anvendelige ved praktiseringen av fremgangsmåten i følge denne oppfinnelse kan fremstilles i følge reaksjonsskjema I, hvori n, r og R' er som definert ovenfor.
Reaksjonsskjema I involverer omsetning av et hydroksylamin med formel II med et arylisocyanat med formel III under dannelse av et hydroksyurea med formel IV. (Formel IV er en subgenus av formel I). Mange hydroksylaminer med formel II er kommersielt tilgjengelige. Andre kan lett fremstilles ved anvendelse av vanlige fremgangsmåter, f. eks. omdanning av et egnet keton til sitt oksim fulgt av reduksjon til det nødvendige hydroksylamin. Mange isocyanater med formel III er også kommersielt tilgjengelige. Andre kan lett fremstilles ved anvendelse av konvensjonelle metoder, f. eks. Curtius-omdanning, Hofmann-omdarining, Schmidt-reaksjon, eller omsetting av et anilin med fosgen. Reaksjonen i reaksjonsskjema I kan gjenomføres ved omgivelses temperatur ved dråpevis tilsetning av isocyanatet til en løsning av hydroksylaminet i et egnet løsningsmiddel (f. eks. et aprotisk løsningsmiddel så som dietyleter eller tetrahydrofuran). Når det anvendes et salt (f. eks hydroklorid) av hydroksylaminet, blir det omdannet til den frie base ved anvendelse av konvensjonelle midler (f. eks. omsetning med en. ekvivalent av base i et egnet løsningsmiddel) før dets omsetning med isocyanatet.
Visse forbindelser med formel I kan også fremstilles i følge reaksjonskjema II, hvori n, R og R' som definert ovenfor. Reaksjonsskjema II, er imidlertid vanligvis ikke egnet for forbindelser hvori R' er en kraftig elektrontiltrekkende gruppe (f. eks. nitro).
Reaksjonsskjema II
I trinn (1) av reaksjonsskjema II, blir O-benzylhydroksylamin-hydroklorid omsatt, i følge fremgangsmåten i reaksjonsskjema I, med et isocyanat med formel III under dannelse av et 1-benzyloksy-3-fenylurea med formel V. I trinn (2) blir forbindelsen med formel V alkyl ert under konvensjonelle betingelser, f. eks. ved omsetning med en forbindelse med formel RBr i nærvær av en base, så som natriumhydrid og i et egnet polart aprotisk løsningsmiddel (f. eks. N,N-dimetylformamid) under dannelse av et benzyloksyurea med formel VI. Reaksjonen kan oppvarmes om nødvendig eller ønskelig. I trinn (3) av reaksjonsskjema II blir benzyloksyureaforbindelsen med formel VI debenzylert ved anvendelse av konvensjonelle midler (f. eks. hydrogenolyse) under dannelse av hydroksyureaforbindelsen med formel IV.
Visse forbindelser med formel I kan også fremstilles i følge reaksjonsskjema III, hvori n, R og R' er som definert ovenfor.
Reaksjonsskjema III
I trinn (1) i reaksjonsskjema III, omsettes O-benzylhydroksylamin-hydroklorid med di-tert-butyldikarbonat under dannelse av tert-butyl-N-benzyloksykarbamat. I trinn (2) alkyleres tert-butylbenzyloksykarbamat under konvensjonelle betingelser, f. eks. ved omsetning med en forbindelse med formel RBr i nærvær av en base som natriumhydrid og i et egnet polart aprotisk løsningsmiddel (f. eks N,N-dimetylformamid). Alkyleringen gir et karbamat med formel VII. Reaksjonen kan oppvarmes om nødvendig eller ønskelig.
I trinn (3) i reaksjonsskjema III, avblokkeres karbamatet med formel VII ved behandling med trifluoreddiksyre i et egnet løeningsmiddel (f. eks. metylenklorid) under dannelsen av et O-benzylhydrpksylamin med formel VIII. I trinn (4) omsettes O-benzylhydroksylaminet med formel VIII i følge fremgangsmåten i reaksjonsskjema I med et isocyanat med formel III under dannelse av et benzyloksyurea med formel VI. I trinn (5) debenzyleres dette benzyloksyurea ved anvendelse av konvensjonelle midler (f. eks. hydrogenolyse) under dannelse av et hydroksyurea med formel IV.
Visse forbindelser med formel I kan også fremstilles i følge reaksjonsskjema IV, hvori n, R, R' og R" er som definert ovenfor (forutsatt imidlertid at R" ikke er H).
I trinn (1) i reaksjonsskjema IV omsettes et O-benzylhydroksylamin med formel VIII med et karbamoylklorid med formel IX under dannelse av et benzyloksyurea med formel X. O-benzylhydroksylaminer med formel VIII kan fremstilles i følge fremgangsmåten i reaksjonsskjema III. Mange karbamoylklorider med formel IX er kommersielt tilgjengelige. Andre kan lett fremstilles ved anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter, f. eks. ved omsetning av et N-alkylanilin med fosgen. Reaksjonen i trinn (1) kan utføres i et forseglet rør ved forhøyet temperatur i nærvær av en base (f. eks. trietylamin) i et egnet løsningsmiddel (f. eks. et aprotisk oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran). I trinn (2) i reaksjonsskjema IV, debenzyleres benzyloksyureaforbindelsen med formel X ved anvendelse av konvensjonelle midler (f. eks. hydrogenolyse) under dannelse av hydroksyureaforbindelen med formel XI.
Reaksjonsskjema IV
Visse forbindelser med formel I kan også fremstilles i følge reaksjonsskjema V hvori n, R, R<1> og R" er d'som definert ovenfor, forutsatt imidlertid at R" ikke er hydrogen.
I trinn (1) i reaksjonsskjema V, omsettes O-benzylhydroksylaminhydroklorid med et karbamoidklorid med formel IX under dannelse av et benzyloksyurea med formel XII. Reaksjonen kan gjennomføres ved omgivende temperatur ved å kombinere reaktantene i et egnet løsningsmiddel (f. eks. dietyleter). O-benzylhydroksylaminhydrokloridet omdannes til den frie base ved anvendelse av konvensjonelle midler f. eks. omsetning med en ekvivalent av base i et egnet løsningsmiddel før dets reaksjon med karbamoylklorid. I trinn (2) i reaksjonsskjema V alkylerer forbindelsen med formel XII under konvensjonelle betingelser, f. eks. ved omsetning med et alkylhalogenid i nærvær av en base, så som natriumhydrid og i et egnet polart aprotisk løsningsmiddel (f. eks. N.N.dimetylformamid) under dannelse av et benzyloksyurea med formel X. I trinn (3) i reaksjonsskjema V blir benzyloksyureaforbindelsen med formel X debenzylert ved anvendelse av konvensjonelle midler f. eks hydrogenalyse under dannelse av hydroksyureaforbindelsen med formel XI.
Reaksjonsskjema V
Visse forbindelser med formel I kan fremstilles ved bearbeiding av R'-gruppen på vanlig måte (f. eks. oksidasjon av en alkyltiogruppe til en alkylsulfonyl gruppe) i et hensiktsmessig syntesetrinn.
Forbindelsene med formel I hvori M er et farmasøytisk akseptabelt kation kan fremstilles ved å kombinere i et polart løsningsmiddel en forbindelse med formel I hvor M er hydrogen, med en ekvimolar mengde av en relativt sterk base, f. eks en base med formelen M(OH)x, hvori M er det farmasøytisk akseptable kation og x er valensen for et slikt kation. Isolering av saltet kan lettes ved tilsetning av et løsningsmiddel så som dietyleter som saltet er uløselig i.
En forbindelse med formel I kan formuleres for forskjellige administrerings veier (f. eks. oral administrering av tablett, kapsel, oralsuspensjon eller lignende) i en hensiktsmessig farmasøytisk akseptabel bærer og adjuvanser og eksipienter egnet for den valgte doseringsform. Fremstillingsfremgangsmåter for slike farmasøytiske blandinger er vel kjent for fagforlk på dette området og beskrevet f. eks. i Remington' s Pharmaceutical Science. 18nde utgave, 1990 Mack Publishing Company, A.R.Gennaro, redaktør. Spesielle formuleringer egnet for en valgt administreringsvei kan følgelig lett identifiseres og fremstilles av fagfolk på dette området. En fast doseringsform vil f. eks. inneholde en forbindelse med formel I, og en eller flere bestanddeler valgt fra gruppen bestående av fortynningsmidler (f. eks. dikalsiumfosfat, kalsiumsulfat, laktose, manitol, cellulose, kaolin, natriumklorid, stivelse, sukrose, inositol, sorbitol), bindemidler: (f. eks. stivelse, gelatin, sukrose, glukose, dekstrose, molasse, laktose, naturlig og syntetisk gummi), smøremidler: (f. eks. kalk, magnesiumstearat, kalsiumstearat, stearinsyre, hydrogenerte vegetabilske oljer, polyetylenglykoler), disintegreringsmidler (f. eks. maisstivelse, potetstivelse, leire, cellulose, alginater), fargemidler, og smaksmidler.
Forbindelsen med formel I administreres i en mengde som effektivet vil inhibere leukotrienbiosyntesen. Den mengde som utgjør en mengde som effektivt vil inhibere leukotrienbiosyntesen, vil avhenge av den spesielle forbindelse, den spesielle formulering, administrasjonsveien og den tilsiktede terapeutiske effekt. Fagfolk på dette området kan bestemme en slik mengde under hensyntagen til slike faktorer.
Flere av forbindelsene med formel I er vist ved eksemplene nedenfor å inhibere leukotrienbiosyntesen. Disse resultater antyder anvendelighet ved behandling av tilstander formidlet av leukotriener, så som artritit, reumatoid artritit, osteoartitt, allergisk rinitt, voksent åndenødssyndrom, inflammatorisk buksykdom, iskemisk indusert myokardial skade, reperfusjonsskade, gikt, astma, hjerneslag, psoriasis, ryggmargsskade og traumatisk hjerneskade.
I de følgende synteser ble strukturene av sluttforbindelsene (dvs. forbindelser med formel I) og av mellomprodukter bekreftet ved kjernemagnetisk resonansspektroskopi.
Forbindelse 1 1 -Hydroksy- l-metyl-3-[4-(metyltio)fenyl]urea.
N-Metylhydroksylaminhydroklorid (1,1 g, 13 mmol) ble løst i vann (2 ml) og deretter slått sammen med dietyleter (15 ml). Blandingen ble avkjølt i isbad og deretter slått sammen med en løsning av natriumhydroksyd (0,53 g, 13 mmol) i vann (2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i flere minutter,og deretter ble 4-(metyltio)fenylisocyanat (2,1 g, 13 mmol) tilsatt dråpevis via pasteurpipette. Et tungt hvitt bunnfall dannet seg nesten umiddelbart. Dietyleter (20 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur over natten. Det faste stoff ble isolert ved filtrering og deretter omkrystallisert fra 1,2-dikloretan under dannelsen av 1,65 g av det ønskede produkt som et hvitt krystalinsk fast stoff, smp 146-148°C. Analyse: Beregnet for C9H12N202S: %C, 50,93, %H, 5,70, %N, 13,20; Funnet: %C, 50,82; %H, 5,63; %N, 13,11.
Forbindelsene 2-14
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte for forbindelse 1, ble N-metylhydroksylaminhydroklorid omsatt med et isocyanat med formel III under dannelse av forbindelsene med formel I vist i tabell 1. Smeltepunktene og elementæranalysene er vist i tabell 2.
Forbindelse 15 1 -Hydroksy-1 -(1 -metyletyl)-3-[4-(metyltio)fenyl]urea.
N-Isopropylhydroksylaminhydroksyklorid (1,35 g, 12,1 mmol) ble løst i vann (2 ml) deretter slått sammen med dietyleter (25 ml) etterfulgt av tilsetning av en løsning av natriumhydroksyd (48 g, 12,1 mmol) i vann (2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i flere minutter og deretter ble 4-(metyltio)-fenylisocyanat (2,0 g, 12,1 mmol) tilsatt via pipette. Det dannet seg et hvitt bunnfall. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur over natten. Det faste stoff ble isolert ved filtrering og deretter løst i varm etylacetat. Etylacetatløsningen ble tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under vakuum. Bunnfallet ble oppsamlet og tørket under dannelse av 1,60 g av det ønskede produkt som et krystalinsk faststoff, s.m.p. 150,0-150,3°C. Analyse: Beregnet for CnH,6N202S: %C, 54,98; %H, 6,71; %N, 11,66; Funnet: %C, 54,96; %H, 6,53, %N, 11,61.
Forbindelsene 16-30
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte for forbindelse 15, ble N-isopropylhydroksylaminhydroklorid omsatt med et isocyanat med formel III under dannelse av forbindelsene med formel I vist i tabell 3. Smeltepunktene og elementæranalysene er vist i tabell 4.
Forbindelse 31 1 -sykloheksyl-1 -hydroksy-3-[4-(metyltio)fenyl]-3-[4-(metyltio)fenyl]urea.
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten for forbindelse 1, ble N-sykloheksylhydroksylaminhydroklorid (1,5 g, 10 mmol) omsatt med 4-(metyltio)fenylisocyanat (1,6 g, 10 mmol) under dannelse av 0,60 g av det ønskede produkt som et hvitt faststoff smp. 151-153°C. Analyse: Beregnet for C]4H20N2O2S: %C, 59,97; %H, 7,19; %N, 9,99; Funnet: %C, 60,06; %H, 7,14; %N, 9,95.
Forbindelse 32
1-sykloheksyl-1 -hydroksy-3-[3-(metyltio)fenyl]urea.
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte anvendt til fremstilling av forbindelse 1, ble N-(sykloheksyl)hydroksylaminhydroklorid (1,5 g, 10 mmol) omsatt med 3-(metyltio)fenylisocyanat (1,6 g, 10 mmol)under dannelse av 0,76 g av det ønskede produkt som et hvitt fast stoff, smp. 147,2-147,7°C. Analyse: Beregnet for C14H20N2O2S: %C, 59,97; %H, 7,19; %N, 9,99; Funnet: %C, 60,16; %H, 6,95; %N, 9,96.
Forbindelse 33-34
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte for forbindelse 1, ble hydroksylaminhydroklorid omsatt med et isocyanat med formel III under dannelse av forbindelsene med formel I vist i tabell 5. Smeltepunktene og elementæranalysene er vist i tabell 6.
Forbindelse 36
1 -Syklooktyl-1 -hydroksy-3-fenylurea.
Del A
En løsning inneholdende syklooktanon (12,6 g, 0,1 mmol) og hydroksylamin hydroklorid (14,0 g, 0,2 mmol) i en blanding av puridin (40 ml, 0,5 mmol) og etanol (50 ml) ble omrørt ved omgivende temperatur i ca 15 timer. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet ved rotasjonsfordampning. Resten ble løst i dietyleter (300 ml) og deretter vasket med saltsyre (2 x 100 ml). Det vandige skikt ble ekstrahert med dietyleter (2 x 150 ml). Eterekstraktene ble slått sammen, tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under dannelse av syklooktanonoksim som et hvitt faststoff.
Del B
En løsning inneholdende syklooktanonoksim (9,0 g, 64 mmol) i iseddiksyre (90 ml) ble langsomt tilsatt natriumcyanoborhydrid (6,0 g, 95 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 18 timer og deretter justert til pH=9 ved langsom tilsetning av kald 2N natriumhydroksyd. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet og tørket under dannelse av syklooktylhydroksylamin som et hvitt fast stoff.
DelC
En løsning inneholdende syklooktylhydroksylamin (3,0 g, 21 mmol) i tetrahydrofuran (75 ml) ble langsomt tilsatt fenylisocyanat (2,3 ml, 21 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 40 timer. Løsningsmiddel ble fordampet under dannelse av 5,5 g av råprodukt som ble omkrystallisert fra heksaner: etylacetat (4:1) under dannelse av 3,1 g av det ønskede produkt som hvite nåler, smp. 138-139°C. Analyse: Beregnet for C,5H22N202: %C, 68,67; %H, 8,45; %N, 10,68; Funnet: %C, 68,36; %H, 8,28; %N, 10,64.
Forbindelse 37
1-Syklooktyl-1-hydroksy-3-(4-metoksyfenyl)urea.
En løsning inneholdende syklooktylhydroksylamin (forbindelse 36, Del B, 2,0 g, 14 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble langsomt tilsatt 4-metoksyfenylisocyanat 82,0 ml, 15 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 20 timer. Ett hvitt bunnfall ble isolert ved filtrering og deretter vasket med kald heksan. Et andre utbytte ble isolert fra filtratet. De faste stoffer ble slått sammen og tørket til å gi 3,2 g av det ønskede produkt som et hvitt fast stoff, smp. 166-167°C. Analyse: C16H24N20: %c, 65,73; %h, 8,27; %n, 9,58; Funnet: %C, 65,31; %H, 7,98; %N, 9,47.
Forbindelse 38
1 -Syklooktyl-1 -hydroksy-3-(4-nitrofenyl)urea.
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte for forbindelse 36, Del C, ble syklooktylhydroksylamin (forbindelse 36 Del B, 1,0 g, 7,0 mmol) omsatt med 4 nitrofenylisocyanat (1,2 g, 7,3 mmol) under dannelse av 1,1 g av det ønskede produkt som et blekgult faststoff, smp. 143-144°C. Analyse: C]5H21N304: %C, 58,62; %H, 6,89: %N, 13,67; Funnet: %C, 58,5; %H, 7,56; %N, 13,32.
Forbindelse 39
1 -(1 -Etylpropyl)-1 -hydroksy-3-[4-(metyltio)fenyl]urea.
Del A
En løsning av natriumhydroksyd (40 g, 1 mmol) i vann (650 ml) ble avkjølt til 25°C og deretter tilsatt over et tidsrom på 3 minutter til en løsning av 3-pentanon (43 g, 0,5 mmol) og hydroksylaminhydroklorid (69 g, 1 mmol)i etanol (250 ml). Temperaturen steg til 37°C, og etter flere minutter skilte det seg ut et skikt av brun olje. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på dampbad med leilighetsvis om virvl ing inntil det ble oppnådd en klar fargeløs løsning. Blandingen ble oppvarmet i ytterligere en time, etanolen ble fjernet under redusert trykk og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 250 ml). Ekstraktene ble slått sammen, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble destillert under dannelse av 7,5 g av 3-pentanonoksim, k.p. 165-8°C.
Del B
En løsning av 3-pentanonoksim (10,0 g, 0,1 mmol) i iseddiksyre (125 ml) ble langsomt tilsatt natriumcyanoborhydrid (9,4 g, 0,15 mmol) over et tidsrom på 1 time. Reaksjonsblandingen ble holdt ved omgivende temperatur i 18 timer, avkjølt i isbad, justert til pH =9 ved langsom tilsetning av 4N natriumhydroksyd og deretter ekstrahert med etylacetat (6 x 150 ml). Ekstraktene ble slått sammen, tørket over natriumsulfat og deretter konsentrert under dannelse av 10, 1 g av N-l(l-etylpropyl)hydroksylamin som en blekgul olje.
Del C
4-(Metyltio)fenyl isocyanat (5,6 g, 34 mmol) ble tilsatt dråpevis over et tidsrom på 10 minutter til en løsning av N-(-etylpropyl)hydroksylamin (3,5 g, 34 mmol) i dietyleter (ca. 50 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 1 time. Bunnfallet ble isolert ved filtrering og tørket under dannelse av 2,9 g av det ønskede produkt som et fast stoff, smp. 140,4-141,0°C. Analyse: Beregnet for C13H20N2O2S: %C 58,18, %H 7,51; %N 10,44, Funnet: %C, 58,12; %H, 7,27; %N, 10,4.
Forbindelse 40
1 -(1-Etylpropyl)- l-hydroksy-3-(4-nitrofenyl)urea.
Ved anvendelse av fremgangsmåten for forbindelse 39 Del C ble N-(l-etylpropyl)hydroksylamin (Forbindelse 39 Del B, 1,15 g, 11,3 mmol) omsatt med 4-nitrofenylisocyanat (1,85 g, 11,3 mmol) under dannelse av 1,95 g av det ønskede produkt som et fast stoff, smp. 169-170°C. Analyse: Beregnet for C12H17N304: %C, 53,92; %H, 6,41, %N, 15,72; Funnet: %C, 53,85; %H, 6,36; %N, 15,55.
Forbindelse 41
3-(4-Bromfenyl)-1 -(1 -etylpropyl)-1 -hydroksyurea.
Ved a anvende fremgangsmåten for forbindelse 39, Del C, ble N-(l-etylpropyl)hydroksylamin (2,6 g, 25 mmol) omsatt med 4-bromfenylisocyanat (5 g, 25 mmol) under dannelse av 2,1 g av det ønskede produkt som et fast stoff, smp. 129-131°C. Analyse. Beregnet for C12H17BrN202: %C, 47,86, %H, 5,69; %N, 9,3, Funnet: %C, 47,79; %H, 5,54; %N, 9,25.
Forbindelse 42
1 -(1 -Etylpropyl)-1 -hydroksy-3-fenylurea.
Del A
Under nitrogenatraosfære ble en kolbe fyllt i rekkefølge med 0-benzylhydroksylaminhydroklorid (37,5 g, 0,23 mmol), vann (40 ml) og dietyleter (400 ml). Den resulterende blanding ble avkjølt til 0°C, og en løsning av natriumhydroksyd (9,4 g, 0,23 mmol) i vann (40 ml) ble tilsatt dråpevis. Etter 0,5 timer ble tilsatt fenylisocyanat (25,5 ml, 0,23 mmol). Det dannet seg et hvitt bunnfall. Reaksjonen ble holdt ved omgivende temperatur i 2 timer. Bunnfallet ble isolert ved filtrering, vasket med vann og tørket under dannelse av 46,2 g av l-benzyloksy-3-fenylurea som et hvitt krystallinsk fast stoff.
Del B
Under nitrogenatmosfære ble en kolbe fyllt med natriumhydrid (1,15 g 60% NaH i mineral olje, 29 mmol). Restolje ble vasket fra natriumhydridet ved anvendelse av flere porsjoner av heksaner. N,N-Dimetylformamid (50 ml) ble tilsatt etterfulgt av dråpevis tilsetning av en løsning av l-benzyloksy-3-fenylurea (7,0 g, 29 mmol) i N,N-dimetylformamid (20 ml). Hydrogenutviklingen foregikk umiddelbart. Reaksjonen ble omrørt i 0,5 timer og deretter ble 3-brompentan (4,0 ml, 32 mmol) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60°C i 15 timer, og fikk deretter bli avkjølt til romtemperatur . Reaksjonen ble undertrykket med vann og deretter ekstrahert med flere porsjoner av dietyleter. Eterekstraktene ble slått sammen, vasket med vann og saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under dannelse av 8,7 g av råprodukt som et blekgult fast stoff. Det rå produkt ble renset ved flashkromatografi (silikagel; 9:1 heksaner: etylacetat) under dannelse av 5,7 g, av l-benzyloksy-l-(l-etylpropyl)-3-fenylurea som et hvitt fast stoff, smp. 45,0-45,6°C.
DelC
En løsning av l-benzyloksy-l-(l-etylpropyl)-3-fenylurea (4,9 g, 15,7 mmol) i etanol (90 ml) ble tilsatt i rekkefølge amoniumformiat (3,5 g, 55,5 mmol) og 10% palladium på karbon (1,7 g). Den resulterende svarte suspensjon ble omrørt ved omgivende temperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble vakuumfiltrert gjennom en matte av Celite™ filtermiddel. I filtratet danner det seg et bunnfall som ble isolert, og som ga 3,6 g, rått produkt som et hvitt pulver. Dette materialet ble omkrystallisert fra heksaner: etylacetat under dannelse av 2,7 g av det ønskede produkt som svært fine nåler, smp. 129,5-129,8°C. Analyse: Beregnet for C12Hi8N202: %C, 64,84; %H, 8,16; %N, 12,6; Funnet: %C, 64,79; %H, 8,41; %N, 12,38.
Forbindelse 43-53
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte for forbindelse 42, Del B, ble l-benzyloksy-3-fenylurea omsatt med forbindelser med formel RBr under dannelse av mellomprodukter med formel VI med n=0. Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte for forbindelse 42, Del C, ble mellomproduktene med formel VI debenzylert under dannelse av forbindelsene med formel I vist i tabell 7. Smeltepunktene og elementæranalysene er vist i tabell 8.
Forbindelse 54
1 -Hydroksy-1 -(2-metylpropyl)-3-fenylurea.
Del A
O-Benzylhydroksylaminhydroklorid (25 g, 0,16 mmol) og en suspensjon av natriumkarbonat (18 g, 0,17 mmol) i vann (150 ml) ble tilsatt til en løsning av di-tert-butyldikarbonat (37 g, 0,17 mmol) i dioksan (150 ml). Den resulterende hvite suspensjon ble tillatt omrøring ved omgivelsestemperatur over natten, og deretter ble den delvis inndampet under vakuum ved 50°C for å fjerne mesteparten av dioksanet. Resten ble surgjort til pH=4 ved tilsetning av sitronsyre og deretter ekstrahert to ganger med dietyleter. Ekstraktene ble slått sammen og konsentrert under vakuum under dannelse av 36 g av tert-butyl N-benzyloksykarbamat som en gul olje.
Del B
Natriumhydrid (0,97 g av 80% i mineralolje, 32 mmol) ble tilsatt til en løsning av tert-butyl N-benzyloksykarbamat (6,53g, 29 mmol) i N,N-dimetylformamid (45 ml). Det utviklet seg en gass og blandingen ble omrørt i 20 minutter. Isobutylbromid (3,5 ml, 32 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen oppvarmet ved 70°C i 1,5 timer. Reaksjonen ble undertrykt med vann (ca. 50 ml) deretter ekstrahert 2 ganger med dietyleter. Ekstraktene ble slått sammen, vasket med vann (5 små porsjoner), tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under vakuum under dannelse av 7,63 g av tert-butyl N-benzyloksy-N-(2-metylpropyl)karbamid som en svakt brun olje.
DelC
Trifluoreddiksyre (21 ml, 270 mmol) ble tilsatt i en enkelt porsjon til en enkelt løsning av tert-butyl N-benzyloksy-N-(2-metylpr6pyl)karbamat (7,6 g, 27 mmol) i metylenklorid (21 ml). Det foregikk et spontant tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble omrørt uten ytre oppvarming i 20 minutter, og deretter konsentrert under vakuum ved 45°C. Metted vandig natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt til resten, etterfulgt av en mengde av fast natriumhydrogenkarbonat tilstrekkelig til å bringe pH av reaksjonsblandingen opp til en verdi på 9. Blandingen ble ekstrahert to ganger med metylenklorid. Ekstraktene ble slått sammen, tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentret under vakuum under dannelse av 4,9 g av N-benzyloksy-N-(2-metyIpropyl)amin som en olje.
Del D
Fenylisocyanat (3,2 g, 27 mmol) ble tilsatt via pipette til en løsning av N-benzyloksy-N-(2-metylpropyl)amin (4,8 g, 27 mmol) i metylenklorid (30 ml). Reaksjonsblandingen ble tillatt omrøring ved omgivende temperatur i tre dager. Løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; 1:9 etylacetat:heksaner) under dannelse av 6,2 g av l-benzyloksy-l-(2-metylpropyl)-3-fenylurea som et hvitt krystallinsk fast stoff, smp. 85-87°C. Analyse: Beregnet for C18H22N202: %C, 72,46; %H, 7,43; %N, 9,39, Funnet: %C, 72.53; %H, 7,51; %N, 9,44.
Del E
Ammoniumformiat (6,9 g, 110 mmol) ble tilsatt til en løsning av 1-benzyloksy-l-(2-metylpropyl)-3-fenylurea (6,0g, 20 mmol) i etanol (85 ml), etter 20 minutter ble tilsatt 10% palladium på karbon (2 g) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et skikt av Celite™ filtermiddel. Filtratet ble inndampet under dannelse av 5,4 g av et hvitt fast stoff. Dette materialet ble omkrystallisert fra etylacetat: heksaner under dannelse av 2,35 g av det ønskede produkt som et voksaktig hvitt fast stoff, smp. 119,3-122,0 °C. Analyse: Beregnet for CnH16N202, %C, 63,44, %H, 7,74, %N, 13,45; Funnet %C, 63,39, %H, 7,78, %N, 13,43.
Forbindelse 55-56
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte for forbindelse 54, Del B, ble tert-butyl N-benzyloksykarbamat omsatt med forbindelser med formel RBr under dannelse av mellomprodukter med formel VII. Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte for forbindelse 54, Del C, ble mellomproduktene ble formel VII behandlet med trifluoreddiksyre under dannelse av substituerte O-benzylhydroksylaminer med formel VIII. Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte for forbindelse 54, Del D, ble fenylisocyanat omsatt med de substituerte O-benzylhydroksylaminer med formel VIII under dannelse av de substituerte ureaforbindelser med formel VI (n=0). Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte for forbindelse 54, Del E, ble mellomproduktene med formel VI debenzylert under dannelse av forbindelsene med formel I vist i tabell 9. Smeltepunktene og elementæranalysene er vist i tabell 10.
Forbindelse 57
3-(4-Butylfenyl)-1 -hydroksy-1 -fentylurea
Del A
Dietyleter (10 ml) ble tilsatt til en suspensjon av 0-benzylhydroksylaminhydroklorid (0,82 g, 5,1 mmol) i vann (1 ml). En løsning av natriumhydroksyd (0,23 g, 5.8 mmol) i vann (1 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i flere minutter. Det vandige skikt ble fjernet med pipette og ekstrahert med dietyleter (3 ml). Eterekstraktet ble tilsatt til reaksjonskolben. 4-butylfenylisocyanat (0,90 g, 5,1 mmol) ble tilsatt til reaksjonskolben via pipette i en enkelt porsjon. Det foregikk et svakt tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble tillatt omrøring ved omgivende temperatur i 15 minutter og deretter renset ved flashkromatografi (silikagel; 1:4 etylacetat: heksaner) under dannelse av 1, 25 g av l-benzyloksy-3-(4-butylfenyl)urea som et dunet hvitt fast stoff, smp. 90,6-91,4°C.
Del B
Natrium hydrid (0,14 g av 80% i mineralolje, 4,7 mmol) ble tilsatt til en løsning av l-benzyloksy-3-/4-butylfenyl)urea (1.25 g, 4,2 mmol) i N,N-dimetylformamid (5 ml). Reaksjonsblandingen ble kort oppvarmet i et dampbad under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling til omgivende temperatur, og deretter ble tilsatt 1-brompentan (0,63 g, 4,2 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 90°C over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivende temperatur, fortynnet med vann og deretter ekstrahert med dietyleter. Det organiske skikt ble vasket med vann, tørket med magnesiumsulfat og deretter konsentrert under dannelse av 1,47 g av råprodukt som en brun olje. Materialet ble renset ved flashkromatografi (silikagel, 1:9 etylacetat:heksaner) under dannelse av 0,96 g av l-benzyloksy-3-(4-butylfenyl)-l-pentylurea som en olje.
Del C
Ammoniumformiat (1,0 g, 16 mmol) ble tilsatt til en løsning av 1-benzyloksy-3-(4-butylfenyl)-l-pentylurea (0,89 g, 2,4 mmol) i etanol (10 ml). Etter 2 minutter ble det tilsatt 10% palladium på karbon (300 mg) og reaksjonen ble tillatt omrøring ved omgivende temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren og filtratet konsentrert under vakuum ved 50°C. Resten ble renset ved flashkromatografi (silikagel; 1:9 etylacetat:heksaner) under dannelse av 0,59 g av det ønskede produkt som et nesten hvitt fast stoff, smp. 69,3-70,2°C. AnalyserBeregnet for C16H26N202: %C, 69,03; %H, 9,41; %N, 10,06; Funnet: %C, 69,43; %H, 9,10; %N, 9,93.
Forbindelse 58
1 -Hydroksy-1 -(2-metylpropyl)-3-[3-(metyltio)fenyl]urea.
Del A
Ammoniumformiat (7,9 g, 125 mmol) og 10% palladium på karbon (2 g) ble tilsatt til en løsning av tert-butyl-N-benzyloksy-N-(2-metylpropyI)karbamat (Forbindelse 54 Del B, 6,27 g, 22,4 mmol) i etanol (100 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 5 timer og deretter konsentrert under vakuum ved 50°C. Resten ble tatt opp i metylenklorid, vasket med vann, tørket med magnesiumsulfat og deretter konsentrert under dannelse av 4,2 g av tert-butyl N-hydroksy-N-(2-metylpropyI)karbamid som en gul olje.
Del B
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte for forbindelse 54, Del C, ble tert-butyl N-hydroksy-N-(2-metylpropyl)karbamat (4,2 g, 22 mmol) omsatt med trifluoreddiksyre (8,5 ml, 110 mmol) under dannelse av 2,0 g av N-(2-metylpropyl)hydroksylamin som en olje.
DelC
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte for forbindelse 54, Del D, ble 3-(metyltio)fenylisocyanat (3,6 g, 22 mmol) omsatt med N-(2-metylpropyl)hydroksylamin (2.0 g, 22 mmol) under dannelse av 1,48 g av det ønskede produkt som et hvitt fast stoff, smp. 122,8-124,9°C. Analyse: Beregnet for Ci2H,8N202S: %C, 56,67; %H, 7,13; %N, 11,01; Funnet: %C, 56,64; %H, 68,88; %N, 10,77.
Forbindelse 59
1 -Hydroksy-1 -metyl-3-[3-(metylsulfonyl)fenyl]urea.
Del A
Natriumhydrid (0,48 g av 80% i mineralolje, 16 mmol) ble tilsatt til en løsning av tert-butyl N-benzyloksykarbamat (Forbindelse 54, Del A, 3 g, 13 mmol) i N,N-dimetylformamid (25 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter, og deretter ble jodmetan (1,1 ml, 18 mmol) tilsatt dråpevis under avkjøling i isbad. Den resulterende suspensjon ble omrørt ved omgivende temperatur under nitrogenatmosfære over natten. Reaksjonsblandingen ble undertrykket med vann (50 ml) og deretter ekstrahert med dietyleter (150 ml). Det organiske skikt ble vasket med vann (5 x 50 ml), tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under dannelse av 3,1 g av tert-butyl N-benzyloksy-N-metylkarbamid som en gul olje.
Del B
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte for forbindelse 54 Del C, ble tert-butyl N-benzyloksy N-metylkarbamat (3,0 g, 13 mmol) omsatt med trifluoreddiksyre (10 ml, 130 mmol) under dannelse av 1,58 g av N-benzyloksy-N-metylamin som en gul olje.
Del C
3-(MetyItio)fenylisocyanat (2,0 g, 12 mmol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av N-benzyloksy-N-metylamin (1,55 g, 11,3 mmol) i tetrahydrofuran (25 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 2 timer og deretter konsentret under vakuum. Resten ble renset ved flashkromatografi (silikagel, etylacetat:heksaner) under dannelse av 3,26 g av 1-lbenzyloksy-l-metyl-3-[3-(metyltio)fenyl]urea som en olje.
Del D
3-Klorperoksybenzosyre (10,3 g, 30 mmol) ble tilsatt til en løsning av 1-benzy!oksy-l-metyl-3-[3-metyltio)fenyl]urea (4,2 g, 14 mmol) i metylenklorid (120 ml). Reaksjonsblandingen ble tillatt omrøring ved omgivende temperatur over natten og deretter behandlet med vann (50 ml) og 10% natriumhydroksyd (50 ml) under kraftig omrøring i 5 minutter. Det organiske skikt ble fraskilt, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert
under dannelse av 4,9 g av en gul olje. Oljen ble renset ved flashkromatografi (silikagel; etylacetat:heksaner) under dannelse av 4 g av 1-benzyloksy-l-metyl-3-[3-(metylsulfonyl]fenyl]urea som et nesten hvitt fast stoff, smp. 110,2-110,8°C. Analyse: Beregnet for CJ6HI8N204S: %C, 57,47; %H, 5,43; %N, 8,38; Funnet: %C, 57,27; %H, 5,46; %N, 8,31.
Del E
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte for forbindelse 54, Del E, ble l-benzyloksy-l-metyl-3-[3-(metylsulfonyl)fenyl]urea (3,8 g, 11,4 mmol) debenzylert under dannelse av 1 g av det ønskede produkt som et hvitt krystallisk fast stoff, smp. 159,7-160,0°C. Analyse: Beregnet for C9H)2N204S: %C, 44,26; %H, 4,95; %N, 11,47; Funnet: %C, 44,68; %H, 5,05; %N, 11,48.
Forbindelse 60 l-Hydroksy-l-(l-metyletyI)-3-[3-(metylsulfonyl)fenyl]urea.
Pereddiksyre (0,48 g av 32vekt%, 2 mmol) ble tilsatt via pipette til en løsning av l-hydroksy-l-(l-metyletyl-3-[3-(metyltio)fenyl]urea (Forbindelse 16, 0,48 g, 2 mmol) i en blanding av metylenklorid (5 ml) og metanol (0,5 ml). Det ble observert et svak tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble tillatt omrøring uten ytre oppvarming i 1,5 timer, og deretter ble de flyktige bestanddeler fjernet under vakuum ved 50°C. Tynnskiktkromatografi (silikagel; etylacetat) av residuet viste 2 komponenter. Residuet ble påsatt på en kolonne av silikagel, og komponenten som beveget seg hurtigst ble eluert ved anvendelse av 50:50 etylacetat: sykloheksan under dannelse av 60 mg av det ønskede produkt som et fast stoff, smp 168,2-169,2°C. Analyse: Beregnet for CnH16N204S: %C, 48,52; %H, 5,92; %N, 10,29; Funnet: %C, 49,16; %H, 5,89; %N; 10,1.
Forbindelse 61 1 -Hydroksy-1 -(l-metyletyl)-3-[3-(metylsulfinyl]fenyl]urea.
Komponenten som beveger seg langsommere fra fremstillingen av forbindelse 60 ble eluert ved anvendelse av etylacetat under dannelse av 200 mg av den ønskede forbindelse som et fast stoff, smp. 134,9-135,89°C. Analyse: Beregnet for Ci,H16N203S: %C, 51,55; %H, 6,29; %N, 10,93; Funnet: %C, 51,7; %H, 6,32; %N, 10,68.
Forbindelse 62 1 -hydroksy-1 -(1 -metyletyl)-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]urea.
Pereddiksyre (4,3 g av 30%, 17 mmol) ble tilsatt via pipette til en løsning av l-hydroksy-l-(l-metyletyl)-3-[4-metyltio)fenyl]urea (Forbindelse 15, 3,5 g, 15 mmol) i en blanding av metylenklorid (50 ml) og metanol (7 ml) Det ble observert et svakt tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble tillatt omrøring uten ytterligere oppvarming i 30 minutter. Tynnskiktkromatografi (silikagel, etylacetat) av reaksjonsblandingen viste at utgangsmaterialet var forbrukt og at to nye komponenter var tilstede. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum ved 65°C under dannelse av et nesten hvitt fast stoff. Det faste stoff ble påsatt på en kolonne av silikagel, og komponenten som beveget seg hurtigst ble eluert ved anvendelse av 50:50 etylacetat:heksaner under dannelse av 1,40 g av det ønskede produkt som et dunet hvitt fast stoff, smp. 163,3-163,8°C. Analyse: Beregnet for C,iH16N204S: %C, 48,52; %H, 5,92; %N 10,29; Funnet: %C, 48,62; %H, 5,83, %N, 10,22.
Forbindelse 63 1 -Hydroksy-1-(1 -metyl etyl)-3-[4-(metylsulfinyl)fenyl]urea.
Komponenten som beveger seg langsomere fra fremstillingen fra forbindelsen 62 ble eluert ved anvendelse av etylacetat under dannelse av 1,18 g av den ønskede forbindelse som et dunet hvitt fast stoff, smp 135,6-136,0°C. Analyse: Beregnet for dH^OaS: %C, 51,55; %H, 6,29; %N, 10,39, Funnet: %C, 51,7; %H, 6,17; %N, 10,95.
Forbindelse 64
1-Hydroksy-l-metyl-3-[4-(metylsuIfinyl)fenyl]urea.
Pereddiksyre (1,7 g av 30%, 6,6 mmol) ble tilsatt dråpevis til en avkjølt is/vannbad løsning av 1-hydroksy-l-metyl-3-[4-(metyltio)fenyl]urea (Forbindelse 1, 1,4 g, 6,6 mmol) i en blanding av metylenklorid (25 ml) og metanol (10 ml). Løsningen ble omrørt under avkjøling i 15 minutter. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk ved 50°C under dannelse av et hvitt fast stoff. Det faste stoff ble løst i varm etylacetat:etanol, filtrert for å fjerne en partikkelformede bestanddeler og deretter fortynnet med eter under dannelse av 0,8 g av det ønskede produkt som et hvitt krystallinsk fast stoff, smp. 197,8-198,2°C. Analyse: Beregnet for C9Hi2N203S: %C, 47,36; %H, 5,3; %N, 12,27; Funnet: %C, 47,27; %H, 4,97; %N, 12,26.
Forbindelse 65 1 -Hydroksy-1 -metyl-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl)urea.
Pereddiksyre (3,4 g av 30%, 14 mmol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av 1-hydroksy-l-metyl-3-[4-(metyltio)fenyl]urea (Forbindelse 1, 1,4 g, 6,6 mmol) i en blanding av metylenklorid (25 ml) og metanol (10 ml). Løsningen ble ømrørt i 1 time og deretter ble løsningsmiddelet fjernet under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert 2 ganger fra etylacetat:etanol:eter under danneles av 0,39 g av det ønskede produkt som et hvitt krystallinsk stoff, smp. 197,6-198,2°C. Analyse: Beregnet for C9H,2N204S: %C, 44,26; %H, 4,95; %N, 11,47, Funnet. %C, 44,92; %H, 5,0; %N, 11,57.
Forbindelse 66
1-Hydroksy-l-(l-metylenetyl)-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)urea.
. En løsning av N-isopropylhydroksylaminhydroklorid (1,2 g, 11 mmol) i vann (5 ml) ble slått sammen med dietyleter (35 ml) og deretter avkjølt i isbad. En løsning av natriumhydroksyd (0,5 g, 12, 5 mmol) i vann (7 ml) ble tilsatt i løpet et tidsrom på 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter og deretter ble 3,4,5-trimetoksyfenylisocyanat (2,1 g, 10 mmol) tilsatt som et fast stoff. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 18 timer og deretter filtrert for å fjerne et hvitt bunnfall. Filtratet ble konsentrert under vakuum under dannelse av 2,1 g av det ønskede produkt som et hvitt fast stoff. En analytisk prøve ble fremstilt ved omkrystallisering fra heksaner:etylacetat, smp 140,0-141,0°C. Analyse: Beregnet for C13H20N2O5: %c, 54,92; %H, 7,09, %N, 9,85; Funnet: %C, 55,12; %H, 7,06; %N, 9,77.
Forbindelse 67
1 -Hydroksy-1 -(1 -metyletyl)-3-(2i4,5-trimetylfenyl)urea.
En løsning av N-isopropylhydroksylaminhydroklorid (1,85 g, 16,5 mmol) i vann (5 ml) ble slått sammen med dietyleter (50 ml) og deretter avkjølt i isbad. En løsning av natriumhydroksyd (0,72 g, 18 mmol) i vann (10 ml) ble tilsatt over et tidsrom på 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter og deretter ble 2,4,5-trimetylfenylisocyanat (2,42 g, 15 mmol) tilsatt som et fast stoff. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 18 timer. Et hvitt fast stoff ble isolert ved filtrering og deretter omkrystallisert fra heksanenetylacetat under dannelse av 2,4 g av det ønskede produkt som et hvitt krystallinsk fast stoff, smp. 176,2-176,8°C. Analyse: Beregnet for C13H2oN202: %C, 66,07; %H, 8,53; %N, 11,85; Funnet: %C, 65,85; %H, 8,35; %N, 11,68.
Forbindelse 68
1 -Hydroksy-1 -(1 -metylbutyl)-3-fenylurea.
Del A
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte for forbindelse 42, Del B, ble 2-brompentan (2,7 ml, 21,7 mmol) omsatt med l-benzyloksy-3-fenylurea (4,9 g, 20, 1 mmol) for å gi 4,26 g av 1-benzyloksy-l-(l-metylbutyl)-3-fenylurea som en gul olje.
Del B
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte for forbindelse 42, Del C, ble l-benzyloksy-l-(l-metylbutyl)-3-fenyluTea (3,89 g, 43,6 mmol) debenzylert under dannelse av 2,3 g av det ønskede produkt som hvite nåler, smp. 51,4-52,3°C. Analyse: Beregnet for Ci2H18N202: %C, 64,84; %H, 8,16; %N, 12,6; Funnet: %C, 64, 62; %H, 8,1; %N, 12,61.
Forbindelse 69
1 -Hydroksy-1 -(l-metylpropyl)-3-fenylurea.
Del A
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte for forbindelse 42, Del B, ble 2-brombutan (2,37 ml, 21,7 mmol) omsatt med 1-benzyloksy-3-fenylurea (4,87 g, 20,1 mmol) under dannelse av 2,2 g av 1-benzyl oksy-l-(l-metylpropyl)-3 -fenylurea.
Del B
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte for forbindelse 42, Del C, ble l-benzyloksy-l-l(l-metylpropyl)-3-fenylurea (2 g, 6,7 mmol) debenzylert under dannelse av ca. 0,7 g av det ønskede produkt som et hvitt krystallinsk fast stoff, smp. 111-112°C. Analyse: Beregnet: CnH16N202: %c, 63,44, %H, 7,74; %N, 13,45; Funnet: %C, 62,89; %H, 7,71; %N, 13,24.
Forbindelse 70
1 -Hydroksy-1 -(1 -propylbutyl)-3-fenylurea.
Del A
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte for forbindelse 42, Del B, ble 4-bromheptan (5,84 g, 32,6 mmol) omsatt med 1-benzyloksy-3-fenylurea (7,3 g, 30,2 mmol) under dannelse av ca. 4 g av l-benzyloksy-l-(l-propylbutyl)-3-fenylurea.
Del B
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte for forbindelse 42, Del C, - ble l-benzyloksy-l-(l-propylbutyl)-3-fenylurea (3,9 g, 11,5 mmol) debenzylert under dannelse av 1,8 g av det ønskede produkt som et hvitt krystallinsk fast stoff, smp 138,5°C. Analyse: Beregnet for Ci4H22N202: %C, 67,17; %H, 8,86; %N, 11,19; Funnet: %C, 67,21; %H, 8,86; %N, 11,16.
Forbindelse 71
1 -Hydroksy-1 -(1 -etylbutyl)-3-fenylurea.
Del A
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte 42, Del B, ble 3-bromoheksan (4,59 ml, 32,6 mmol) omsatt med 1-benzyloksy-3-fenylurea (7,3 g, 30,2 mmol) under dannelse av 3,4 g av l-benzyloksy-l-(l-etylbutyl)-3-fenyIurea.
Del B
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte for forbindelse 42, Del C, ble l-benzyloksy-l-(l-etylbutyl)-3-fenylurea (3,15 g, 9,65 mmol) debenzylert under dannelse av ca. 1,6 g av det ønskede produkt som et hvitt pulver , smp.
117,8-118,4°C. Analyse: Beregnet for C]3H20N2O2 •* H20: %C, 63,65; %H, 8,63; %N, 11,42, Funnet: %C, 63,34; %H, 8,12; %N, 11,37. ;Forbindelse 72 ;1-Hydroksy-l-(l-etylpropyl)-3-(4-fenoksyfenyl)urea. ;En løsning av N-(l-etylpropyl)hydroksylamin (1,13 g, 11 mmol), Forbindelse 39, Del B) i tetrahydrofuran (30 ml) ble tilsatt 4-fenoksyfenylisocyanat (2,1 g, 10 mmol) og holdt ved omgivende temperatur over natten. Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum under dannelsen av 3,2 g av det rå produkt som et hvitt fast stoff. Omskrystallisering fra heksaner:etylacetat ga 1,6 g av det ønskede produkt som et hvitt krystallinsk fast stoff, smp 124-125°C. Analyse: Beregnet for: C18H22N203: %C, 68,77; %H, 7,05; %N, 8,91; Funnet: %C, 68,33; %H, 7,09; %N, 8,82. ;Forbindelse 73 ;1-Hydroksy-l-(l-etylpropyl)-3-(3,5-bis(trifluormetyl)fenyl)urea. ;Ved anvendelse av fremgangsmåte for forbindels 72, ble 3,5-bis(trifluormetyl)fenylisocyanat (1,3 g, 5,1 mmol) omsatt med N-(l-etylpropyl)hydroksylamin (0,58 g, 5,6 mmol) under dannelse av 160 mg av det ønskede produkt som et hvitt krystallinsk fast stoff, smp. 115-116°C. Analyse: Beregnet for: Ci4H16F6N202: %C, 46,93, %H, 4,5, %N, 7,82; Funnet: %C, 46,8; %H, 4,37; %N, 7,78. ;Forbindelse 74 ;1 -Hydroksy-1-(1 -etylpropyl)-3-metyl-3-fenylurea. ;Del A ;Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte for forbindelse 54, Del B, ble 3-brompentan (15,0 ml, 121 mmol) omsatt med tert-butyl N-benzyloksykarbamat (25,1 g, 112 mmol) under dannelse av tert-butyl N-benzyloksy-N-( 1 -etylpropyl)karbamat. ;Del B ;Trifluoreddiksyre (42 ml, 544 mmol) ble tilsatt til en avkjølt (0°C) løsning av tert-butyl N-benzyloksy-N-(l-etylpropyl)karbamat (21,6 g, 73,6 mmol) i metylenklorid (300 ml). Reaksjonen ble omrørt ved omgivende temperatur i ca. 18 timer og deretter konsentrert under vakuum. Mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (100 ml) ble tilsatt til resten, etterfulgt av en mengde av fast natriumkarbonat tilstrekkelig til å justere pH av reaksjonsblandingen til pH 9. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med dietyleter (4 x 50 ml). Ekstraktene ble slått sammen, tørket over natriumsulfat og deretter konsentrert under dannelse av 10,9 g av N-benzyloksy-N-(l-etylpropyl)amin som en olje. ;Del C ;Et rør ble ifyllt en rørestav, N-benzyloksy-N-(l-etylpropyl)amin (2,0 g, 10,3 mmol) tetrahydrofuran (5 ml), trietylamin (4,31 ml), N-metyl-N-fenylkarbamoylklorid (1,75 g, 10,3 mmol), og 4-dimetylaminopyridin (1 mg). Røret ble gjennomblåst med nitrogen, forseglet og deretter oppvarmet til 130°C. Etter 48 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til omgivende temperatur og konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi (silikagel; 9:1 heksaner:etylacetat) under dannelse av 2,0 g av 1 -benzyloksy-1 -(1 -etylpropyl)-3 -metyl-3 -fenylurea. ;Del D ;En blanding av 1-benzyloksy-l-(l-etylpropyl)-3-metyl-3-fenylurea (2,0 g, 6,1 mmol), ammonium formiat (1,2 g, 19 mmol), 10% palladium på karbon (0,7 ;g) og absolutt etanol (50 ml) ble omrørt ved omgivende temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et skikt av Celite™ filtermiddel, og ;filtermiddelet ble vasket med etylacetat. Filtratet ble konsentret og deretter renset ved kromatografi (silikagel; 4:1 heksaner:etylacetat) under dannelse av 1,2 g av det ønskede produkt som et beige fast stoff, smp. 68,4-69,1°C. Analyse: Beregnet for: C13H2oN202: %C, 66,07; %H, 8,53; %N, 11,85, Funnet: %C, 65,78; %H, 8,42; %N, 11,67. ;Forbindelse 75 ;1 -Hydroksy-1,3-dimetyl-3-fenylurea. ;Del A ;O-Benzylhydroksylaminhydroklorid (3,0 g, 18,8 mmol) ble løst i vann (3,5 ml) og deretter slått sammen med dietyleter (85 ml) eterfulgt av tilsetning av natriumhydroksyd (0,75 g, 18,8 mmol) i vann. Etter flere minutter ble det tilsatt en løsning av N-metyl-N-fenylkarbamoylklorid (3,19 g, 18,8 mmol) i dietyleter (25 ml). Det dannet seg et hvitt bunnfall. Det faste stoff ble isolert ved filtrering og deretter løst i vann. Løsningen ble fortynnet med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og tilstrekkelig fast natriumkarbonat ble tilsatt til å bringe pH til 9. Løsningen ble ekstrahert med dietyleter (5 x 50 ml). Eterekstraktene ble slått sammen, tørket og deretter konsentrert under dannelse av det rå produkt som et beige fast stoff. Det rå produkt ble renset ved silikagelkromatografi (9:1 heksanenetylacetat) under dannelse av 3,1 g av 1 -benzyloksy-3-metyl-3-fenylurea. ;Del B ;Under nitrogenatmosfære ble en kolbe fyllt med natriumhydrid (0,29 g 60% NaH i mineralolje, 7,3 mmol). Mineraloljen ble vasket fra natriumhydridet under anvendelse av flere porsjoner av heksaner. N,N-Dimetylformamid (60 ml) ble tilsatt, etterfulgt av langsom tilsetning av en løsning av 1-benzyloksy-3-metyl-3-fenylurea (1,69 g, 6,6 mmol) i N,N-dimteylformamid (40 ml). Hydrogenutvikling ble observert. Etter ca. 30 minutter ble det tilsatt metyliodid (480 ul) og deretter ble reaksjonen omrørt ved omgivende temperatur i ca 1,5 timer. Reaksjonen ble undertrykket med vann (ca. 65 ml). Det vandige skikt ble utsaltet og deretter ekstrahert med dietyleter (4 x 80 ml). Ekstraktene ble slått sammen, tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under dannelse av råproduktet som en olje. Det rå produkt ble renset ved silikagelkromatografi (5:1 heksanenetylacetat) under dannelse av 1,54 g av 1-benzyloksy-1,3-dimetyl-3-fenylurea. ;Del C ;Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte for Forbindelse 74, Del D, ble 1-benzyloksy-l,3-dimetyl-3-fenylurea (1,5 g, 5,6 mmol)-debenzylert under dannelse av 0,8 g av det ønskede produkt som et nesten hvitt pulver, smp. 87,8-88,8°C. Analyse: Beregnet for: C9Hi2N202: %C, 59,99; %H, 6,71; %N, 15,54; Funnet: %C, 60,01; %H, 6,5; %N, 15,56. ;Forbindelse 76 ;1-Hydroksy-l-(l-etylpropyl)-3-(2-fenoksyfenyl)urea. ;En løsning av 2-fenoksybenzosyre (2.63 g, 12,3 mmol), trietylamin (1,8 ml, 13 mmol) og difenylfosforylazid (2,9 ml, 13,5 mmol) i toluen (50 ml) ble oppvarmet ved 95°C i 2 timer. Reaksjonen ble avkjølt til omgivende temperatur og N-(l-etylpropyl)hydroksylamin (1,9 g, 18,4 mmol) ble tilsatt som et fast stoff. Reaksjonen ble vedlikeholdt over natten og deretter konsentert under vakuum under dannelse av det rå produkt som en gul olje. Residuet ble fordelt mellom dietyleter (100 ml) og vann (100 ml). Fraksjonene ble skilt fra hverandre og den vandige fraksjon ekstrahert med ytterligere porsjoner av dietyleter (3 x 50 ml). De samlede organiske fraksjoner ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble omkrystallisert fra heksaner: etylacetat under dannelse av 2,3 g av det ønskede produkt som et hvitt krystallinsk fast stoff, smp 141,2-141,8°C. Analyse: Beregnet for Q8H22N2O3: %c, 68,77; %H, 7,05, %N, 8,91, Funnet %C, 68,23, %H, 6,8; %N, 8,89. ;Forbindelse 77 ;1-Hydroksy-l-(l-etylpropyl)-3-(3-fenoksyfenyl)urea. ;Ved anvendelse av fremgangsmåten fra forbindelsen 76, ble 3-fenoksybenzosyre (3,47 g, 16 mmol) omdannet til det tilsvarende isocyanat og deretter omsatt med N-(l-etylpropyl)hydroksylamin (2,5 g, 24 mmol) under dannelse av 3,2 g av det ønskede produkt som hvite plater, smp. 110,6-111,4°C. Analyse: Beregnet for C^NzOj: %C, 68,77; %H, 7,05; %N, 8,91; Funnet: %C, 68,4; %H, 6,67; %N, 8,89. ;Forbindelse 78 ;1 -Hydroksy-1 -(1 -etylpropyl)-3-(4-benzylfenyl)urea ;Ved anvendelse av fremgangsmåten for forbindelse 76, ble 4-benzylbenzosyre (1,93 g, 9 mmol) omdannet til det tilsvarende isocyanat og deretter omsatt med N-(l-etylpropyl)hydroksylamin (1,4 g, 14 mmol) under dannelse av 1,9 g av det ønskede produkt som nesten hvite krystaller, smp 132,5-134,1°C. Analyse: Beregnet for C9H24N2O2: %C, 73,05; %H, 7,74; %N, 8,89, Funnet: %C, 72,82; %H, 7,82; %N, 8,79. ;Forbindelse 79 ;1 -Hydroksy-1 -(1 -etylpropyl)-3-(4-benzoylfenyl)urea ;Ved anvendelse av fremgangsmåten for forbindelse 76, ble 4-benzoylbenzosyre (1,47 g, 6,5 mmol) omdannet til det tilsvarende isocyanat og deretter omsatt med N-(l-etylpropyl)hydroksylamin (1,0 g, 10 mmol) under dannelse av 0,58 g av det ønskede produkt som hvite krystaller, smp. 156-157°C. Analyse: Beregnet for C19H22N203: %C, 69,92; %H, 6,79; %N, 8,58; Funnet: %C, 69,7; %H, 6,61; %N, 8,64. ;Forbindelse 80 ;1 -Hydroksy-1 -(1 -etylpropyl)-3-(4-benzyloksyfenyl)urea. ;Del A ;En blanding av metyl 4-hydroksybenzoat (3,0 g, 19,7 mmol), kaliumkarbonat (2,8 g, 20,2 mmol) og N,N-dimetylformamid (40 ml) ble omrørt ved 70°C i 2 timer. Benzylbromid (2,38 ml, 20 mmol) ble tilsatt, og reaksjonen ble vedlikeholdt i ytterligere 18 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivende temperatur og løst i vann (400 ml). Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De samlede organiske fraksjoner ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under dannelse av 4,5 g av metyl 4-benzyloksybenzoat som et hvitt pulver smp. 96-97°C. ;Del B ;En løsning av metyl 4-benzyloksybenzoat (4,2 g, 17,3 mmol) og natriumhydroksyd (15 ml av 2N) i metanol (200 ml) ble oppvarmet med tilbakeløp i 24 timer. Metanolen ble fjernet under vakuum og vann (200 ml) ble tilsatt til den resulterende rest. Blandingen ble surgjort til pH 3 ved dråpevis tilsetning av konsentrert saltsyre. Det resulterende bunnfall ble isolert ved filtrering, vasket med kald vann og tørket under dannelse av 3,1 g av 4-benzyloksybenzosyre som et hvitt pulver, smp. 186-187°C. ;Del C ;Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte for forbindelse 76, ble 4-benzoylbenzosyre (2.0 g, 8,8 mmol) omdannet til det tilsvarende isocyanat og deretter omsatt med N-(l-etylpropyl)hydroksylamin (1,4 g, 13,6 mmol) under dannelse av 1,5 g av det ønskede produkt som et hvitt pulver, smp. 156-157°C. Analyse. Beregnet for C,9H24N203: %C, 69,49; %H, 7,37; %N, 8,53; Funnet: %C, 69,52; %H, 7,14; %N, 8,44. ;Forbindelse 81 ;1 -Hydroksy-1 -(1 -etylpropyl)-3-[4-(sykloheksylmetoksy)fenyl]urea. ;Del A ;Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte for forbindelse 80, Del A, ble metyl 4-hydroksybenzoat (3,0 g, 19,7 mmol) omsatt med sykloheksylmetylbromid (2,8 ml, 20,1 mmol) under dannelse av 3,1 g av metyl -4-sykloheksylmetoksybenzoat som et hvitt krystallinsk fast stoff, smp. 62-63°C. ;Del B ;Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte for forbindelse 80 Del B, ble metyl 4-sykloheksylmetoksybenzoat (2,9 g, 11,7 mmol) hydrolysen under dannelse av 1,5 g av 4-(syklosheksylmetoksy)benzosyre som et hvitt pulver, smp. 209-210°C. ;DelC ;Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte for forbindelse 76 , ble 4-(syklosheksylmetoksy)benzosyre (1,0 g, 4,3 mmol) omdannet til isocyanatet og deretter omsatt med N-(l-etylpropylhydroksylamin (0,66 g, 6,4 mmol) under dannelse av 0,7 g av det ønskede produkt som et hvitt krystallinsk fast stoff, smp. 132-133,5°C. Analyse: Beregnet for C19H3oN203: %C, 68,23; %H, 9,04; %N, 8,38; Funnet: %C, 67,89; %H, 9,03; %N, 8,44. ;Forbindelse 82 ;1 -Hydroksy-1 -(1 -etylpropyl)-3-[4-(3-fenylpropyloksy)fenyl]urea ;Del A ;Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte for forbindelse 80, Del a, ble metyl 4-hydroksybenzoat (3,0 g, 19,7 mmol) omsatt med l-brom-3-fenylpropan (3,1 ml, 20,4 mmol) under dannelse av 4,8 g av metyl 4-(3-fenylpropyloksy)benzoat som et hvitt krystallinsk fast stoff, smp. 61,0-61,5°C. ;Del B ;Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte for forbindelse 80 Del B, ble metyl 4-(3-fenylpropyloksy)benzoat (4,5 g, 16,7 mmol) hydrolysert under dannelse av 4,1 g av 4-(3-fenylpropyloksy)benzosyre som et hvitt pulver, smp. 165-166°C. ;DelC ;Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte for forbindelse 76, ble 4-(3-fenylpropyloksy)benzosyre ( 2,0 g, 7,8 mmol) omdannet til isocyanatet og deretter omsatt med N-(l-etylpropyl)hydroksylamin (1,2 g, 11,6 mmol) under dannelse av 0,8 g av det ønskede produkt som et hvitt krystallinsk fast stoff, smp. 135-136°C. Analyse: Beregnet for C2iH28N203: %C, 70,76; %H, 7,92; %N, 7,86, Funnet: %C, 70,76; %H, 7,96, %N, 7,84. ;Forbindelse 83 ;1 -Hydroksy-1 -(1 -etylpropyl)-3-(bifenyl-4-yl)urea. ;Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte for forbindelse 76, ble 4-bifenylkarboksylsyre (1,3 g, 6.5 mmol) omdannet til isocyanatet og deretter ;omsatt med N-(l-etylpropyl)hydroksylamin (1,0 g, 10 mmol) under dannelse av 0,54 av det ønskede produkt som et hvitt krystallinsk fast stoff, smp. 183-184°C. Analyse: Beregnet for ClgH22N202: %C, 72,46; %H, 7,43; %N, 9,39; Funnet: %C, 72,38; %H, 7,15; %N, 9,26. ;Forbindelse 84 ;l-Hydroksy-l-(l-etylpropyl)-3-(4'-oktyloksybifenyl-4-yl)urea. ;Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte for forbindelse 76, ble 4'-oktyloksy-4-bifenylkarboksylsyre (3,26 g, 10 mmol) omdannet til isocyanatet, og deretter omsatt med N-(l-etylpropyl)hydroksylamin (1,4 g, 13,5 mmol) under dannelse av 2,0 g av det ønskede produkt som et lyst gyllenbrunt krystallinsk fast stoff, smp. 151-152,5°C. Analyse: Beregnet for C26H38N203: %C, 73,20, %H, 8,89; %N, 6,57, Funnet: %C, 73,19, %H, 9,01; %N, 6.50. ;Forbindelse 85 ;1-Hydroksy-l-(l-etylpropyl)-3-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)urea. ;Del A ;Kaliumkarbonat (27,g, 0,20 mmol) ble tilsatt til en løsning av syklopentylbromid (26,4 g, 0,18 mmol) og isovanilin (25,8 g, 0,17 mmol) i N,N-dimetylformamid (80 ml). Den resulterende suspensjon ble omrørt ved omgivende temperatur i 1 uke, deretter fortynnet med vann (ca. 500 ml) og ekstrahert med dietyleter (2 x 300 ml). De samlede eterekstrakter ble vasket med vann (5 x 150 ml), 10% natriumhydroksyd (3 x 50 ml), og vann (2 x 100 ml), deretter tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum under dannelse av 27,5 g av 3-syklopentyloksy-4-metoksybenzaldehyd som en viskøs gul olje. ;Del B ;En suspensjon av 3-syklopentyloksy-4-metoksybenzaldehyd (19,8 g, 0,09 mmol) og sulfaminsyre (11,4 g, 0,12 mmol) i 80% eddiksyre (155 ml) ble omrørt, mens en løsning av 80% natriumklorid i vann (43 ml) ble tilsatt langsomt. Reaksjonstemperaturen ble holdt ved ca. 20°C med et isbad. Den resulterende gule blanding ble omrørt ved 20°C i 1,5 timer, fortynnet med vann (160 ml) og deretter omrørt i 10 minutter. Et hvitt fast stoff ble isolert ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuumovn ved 60°C under dannelse av 19,3 g av 3-syklopentyloksy-4-metoksybenzosyre. ;DelC ;Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte for forbindelse 76, ble 3-syklopentyloksy-4-metoksybenzosyre (2,36 g, 10 mmol) omdannet til det tilsvarende isocyanat og deretter omsatt med N-(l-etylpropyl)hydroksylamin (1,4 g, 13,5 mmol) under dannelse av 1,4 g av det ønskede produkt som hvite nåler, smp. 127,0-128S0°C. Analyse: Beregnet for C8H28N2O4: %C, 64,26; %H, 8,39, %N, 8,33; Funnet: %C, 64,21; %H, 8,2; %N, 8,23. ;Eksempel 1 ;5-Lipoksygenaseinhibering i humane leukocytter Testfremgangsmåten beskrevet nedenfor vil måle forbindelsens evne til å inhibere 5-lipoksygenase aktivitet i humane leukosytter. ;Blodcellepreparat ;Fullblod fra mennesker blir oppsamlet ved venepunktur i EDTA (1,4 ml av 0.25M per 60 ml fullblod). De røde blodlegemer sedimenteres med en 6% dekstran:0.9% natriumkloridløsning i et forhold på 25 ml fullblod til 15 ml dekstranløsning. Blod:dekstrankombinasjonen blandes ved inversjon, og de røde blodlegemer ble tillatt å sedimentere ut i 45 minutter ved omgivende temperatur. Plasma:dekstransupernatanten blir fjernet og deretter sentrifugert ved omgivende temperatur ved 3000 opm i 10 minutter. Plasmaidekstransupernatanten blir fjernet, og cellene slemmet opp igjen i 10 ml av plasma:dekstranløsningen. Cellesuspensjonen kombineres med 20 ml vann, blandes i 1,5 minutter og slås deretter umiddelbart sammen med 10 ml av 3,6% natriumklorid, blandes og sentrifugeres ved omgivende temperatur ved 300 opm i 10 minutter. Pelleten vaskes med 40 ml av Trisbuffer (5,55 mM dekstrose, 15,36 mM Trisbase, 136,9 mM natriumklord med pH 7,3-7,4) og sentrifugeres deretter ved 3000 opm i 10 minutter. Pelleten slemmes deretter opp igjen i Trisbuffer inneholdende 1 mM kalsiumklorid for å gi ca. 1,0 x IO<7> celler/ml. ;Forbindelse preparat ;Forbindelsene løses i dimetylsulfoksyd. Forbindelsene testes ved konsentrasjoner på 100, 33, 11, 3,7, 1,2 og 0,41 uM. Hver konsentrasjon testes i duplikat. ;Inkubering ;En 15ul porsjon av Trisbuffer inneholdende 1 mM kalsiumklorid blir tilsatt til hver brønn i en 96-brønners mikrotiter plate. En 1 ul porsjon av medikamentløsning eller bærer (dimetylsylfoksyd) blir tilsatt til hver brønn etterfulgt av tilsetning av en 75 (il porsjon av cellesuspensjonen. Platene blir forsiktig blandet og får deretter stå ved omgivende temperatur i 10 minutter. En 10 ul porsjon av 30uM A23187 Kalsiumionofor (fremstilt ved å løse ionoforen i DMSO og deretter fortynne 1:80 i Trisbufferen) blir tilsatt til hver brønn, untatt de brønner som inneholder blindprøvene (blindprøvebrønnene måler nivået av LTC4-produksjon i fravær av A23178). Platene blandes forsiktig og inkuberes deretter ved 37ul i 10 minutter. ;Separasjon ;Etter inkubering blir platene sentrifugert ved 2000 opm i 1,5 minutter, og supernatanten blir fjernet så raskt som mulig for å stanse reaksjonen. Supernatantene blir frosset ved -20°C inntil de blir analysert. ;Analyse/ Beregninger ;Supernatantene analyseres for tilstedeværelse av Leukotrien C4 ved radioimmunoassay som utføres i følge priodusentens (Advanced Magnetics; Cambridge, MA) instruksjoner. Inhibering av 5-lipoksygenaseaktivitet blir beregnet som forholdet av den mengde av LTC4 sm dannes i nærvær (LTC4 + cpd) og fravær (LTC4 ingen cpd) av forbindelse etter følgende ligning. ;IC50 verdier (konsentrasjoner av forbindelse som gir 50% ensyminhibering) blir beregnet ved lineær regresjonsanalyse av diagrammer av prosentinhibering versus logforbindelsekonsentrasjon. ;Flere av forbindelsene som er anvendelige ved praktisering av fremgangsmåten i følge denne oppfinnelse ble tested. Resultatene er vist i tabell 11 nedenfor. ;Eksempel 2 ;In Vitro Leukotrien B4 Inhibering i fullblod fra mennesker. ;Testmetoden beskrevet nedenfor måler forbindelsenenes evne til å inhibere fremstillingen av Leukotrien B4 i fullblod fra mennesker. ;Blodcellepraparat ;Fullblod fra mennesker blir oppsamlet ved venepunktur i en 60 cc sprøyte inneholdende 100 enheter heparin. ;Forbindelsespreparat ;Forbindelsene løses i dimetylsulfoksyd. Forbindelsene testes ved konsentrasjoner på 100, 33, 11, 3,7, 1,2 og 0,41 uM. Hver konsentrasjon testes i duplikat. ;Inkubering ;Porsjoner (1 ul) av forbindelseløsning blir tilsatt til 1 ml polyetylenrør etterfulgt av tilsetning av en 500 ul porsjon av heparinisert blod. Rørene blandes inngående og får deretter preinkubere ved omgivende temperatur i 15 minutter. En 25 ul porsjon av 1 mM Kalsiumionofor A23187 i dimetylsulfoksyd:Trisbuffer blir tilsatt til rørene. Rørene blandes inngående og inkuberes deretter ved 37°C i 30 minutter. ;Separasjon ;Rørene sentrifugeres ved 200 opm i 10 minutter. 100 ul porsjoner av plasma blir overført til 1 ml polyetylenrør inneholdende 400 ul porsjoner av metanol. Rørene blir vorteksbehandlet og deretter frosset ved -20°C over natten. ;Analyse/ Beregninger ;Rørene sentrifugeres i 10 minutter, og deretter blir 100 ul porsjoner av metanolsupernatant overført til en 96-brønners mikrotiterplate. 10 ul porsjoner blir overført fra denne plate til en 96-brønners assayplate. Metanolfortynner av LTB4 av standardkurve blir tilsatt til assayplaten. 10 ul porsjoner av blindprøven metanol:plasmasupernatant blir tilsatt til hver standard kurvebrønn. Assayplaten blir vakuumtørket ved omgivende temperatur. Radioimmunoassaybufferen blir tilsatt, platen blir ultralydbehandlet i bad i 5 minutter og deretter analysert i følge produsentens (Advanced Magnetics; Cambridge, MA) instruksjoner. Inhibering av LTB4 fremstilling blir beregnet som forholdet av den mengde av LTB4 som dannes i nærvær (LTB4 + cpd) og fravær (LTB4 ingen cpd) av forbindelse i følge ligningen nedenfor. ;% Inhibering = f LTB^ ingen forbindelse) - ( LTBa + cpd) X 100 ;(LTB4 ingen forbindelse) ;IC50 verdier (konsentrasjon av forbindelse som gir en 50% inhibering av LTB4 fremstilling) blir beregnet ved lineær regresjonsanalyse av diagrammer av prosentinhibering versus logforbindelse konsentrasjon. ;Flere av forbindelsene som er anvendelige ved praktisering av fremgangsmåten i følge denne oppfinnelse ble testet. Resultatene er vist i tabell 12 nedenfor hvor IA betyr at forbindelsen var inaktiv i denne spesielle test. ;Eksempel 3 ;In vitro mus peritoneal makrofag Leukotrien C4 Inhibering. ;Testfremgangsmåten beskrevet nedenfor måler forbindelsenes evne til å inhibere fremstillingen av Leukotrien C4 i peritoneale makrofager fra mus. ;Cellepreparat ;Hunnmus (CD-1, som veide 25 g) eutaniseres ved eksponering for karbondioksyd. Det peritoneale hulrom eksponeres ved å vrenge bukskinnet tilbake. En 5 ml porsjon av media (Ml99 inneholdende 1% fetalt bovinserum, 100 enheter av penicillin, 100 jig/ml av streptomysin, 20 enheter/ml av heparin og intet glutamin) blir injisert i eksponerte peritoneale hulrom på hver mus. Utfyllingsvæsken blir fjernet og oppsamlet til å gi ca. lxlO<6> makrofager/ml. En 2 ml porsjon av utfyllingsvæske blir tilsatt til hver brønn av en 24-brønners steril multiskål, og makrofagene blir tillatt å hefte seg til platen i 2 timer ved 37°C i en 5% karbondioksyd atmosfære. Media blir fjernet og hver brønn vasket med 2 ml fosfatbufret saltløsning (PBS). En 1 ml porsjon av media, uten heparin, men inneholdende 5 pCi/ml av 3H-myoinositol blir tilsatt til hver brønn, og platene inkuberes over natten ved 37°C i en 5% karbondioksydatmosfære. Media blir fjernet og cellene vasket to ganger med 2 ml porsjoner av PBS. En 1 ml porsjon av Pucks' saltløsningsformulering A inneholdende 1 mM kalsiumklorid, 1 mM magnesiumklorid og 10 mM litiumklorid blir tilsatt til hver brønn. (Pucks formuleringen blir laget først som en 10X løsning som inneholder 4g kaliumklorid, 80 g natriumklorid og 10 g glukose per liter. Puck's saltløsningsformulering A blir laget ved å anvende 10 ml av 10X Pucks formuleringen, 0,47 ml av 7,5% natriumhydrogenkarbonat og 2 ml av IM N-2 hydroksyetylpiperazin-N'-2-etansulfonsyre per 100 ml). ;Forbindelsepreparat ;Forbindelsene løses i dimetylsulfoksid. Forbindelsene blir testet ved konsentrasjoner på 10, 1 og 0,1 pM. Hver konsentrasjon blir testet i duplikat. ;Inkubering ;En lpl porsjon av forbindelseløsning eller bærer (DMSO) blir tilsatt til hver brønn, platene inkubert i 15 minutter ved 37°C i en 5% karbondioksyd atmosfære. Zymosan blir deretter tilsatt for å gi en sluttkonsentrasjon på 50 pg/ml i hver brønn, og platen inkuberes i 1 til 2 timer ved 37°C i en 5% karbondioksyd atmosfære. ;Separasjon ;Etter inkubering overføres 200 pl porsjoner av mediet til 12x75 mm rør. Rørene blir enten analysert umiddelbart eller lagret ved -20 0 C inntil de kan analyseres. ;Anal y se/ B ere gnin ger ;Media blir analysert for tilstedeværelsen av Leukotrien C4 ved radioimmunoassay som gjennomføres i følge produsentens (Advanced Magnetics; Cambridgem, MA) instruksjoner. Inhibering av LTC4 produksjon blir beregnet som forholdet av den mengde av LTC4 som dannes i nærvær (LTC4 + cpd) og fravær (LTC4 ingen cpd) av forbindelse ifølge likningen nedenfor. ;IC50 verdier (konsentrasjon av forbindelse som gir en 50% inhibering av LTC4 produksjon) blir beregnet ved lineær regresjonsanalyse av diagrammer av prosentinhibering versus logforbindelsekonsentrasjon. ;Flere av forbindelsene som er anvendelige ved praktisering av fremgangsmåten i følge denne oppfinnelse ble testet. Resultatene er vist i tabell 13 nedenfor. ;Eksempel 4 ;Rotte Ex Vivo Leukotrien B4 Inhibering Testfremgangsmåten beskrevet nedenfor måler en forbindelses evne når den administreres oralt til rotter til å inhibere fremstillingen av Leukotrien B4 i deres blod, som blir tappet av og utfordret. ;Hannrotter (CD, ikke-fastende, 250 g) blir lett anestisert med karbondioksyd, og en ca. 0,75 ml prøve av helblod blir oppnådd via hjertepunktur. Prøven anbringes i 12x75 mm polypropylenrør inneholdende 8-10 pl av 10 000 enheter/ml heparin, blandet og deretter holdt på is. Rottene blir tillatt å komme seg igjen i ca. 1 time, og doseres deretter oralt med forbindelse løst i PEG 400 ved at volum på 5 ml/kg. Fem (5) rotter anvendes per gruppe. To (2) timer postdose blir rottene igjen anestisert med karbondioksyd, og blodprøver igjen tatt via hjertepunktur. ;Duplikate 200 ml porsjoner av blod blir tilsatt 1,0 ml polypropylenrør. En 10 pl porsjon av 1 mM A23187 Kalsiumionofore i dimetylsulfoksyd/Tris buffer blir tilsatt til hvert rør. Rørene blir forsiktig vortexbehandlet og deretter inkubert i et 37° C vannbad i 30 minutter. Rørene sentrifugeres deretter ved 4000 opm i 10 minutter. 50 pl porsjoner av plasma overføres til 1,0 ml rør inneholdende 200 pl metanol. Rørene vortexbehandles og plasseres deretter i fryseren over natten. ;Rørene blir fjernet fra fryseren og deretter sentrifugert ved 4000 opm i 10 minutter. 20 pl porsjoner av metanol: plasmasupernatanten og 10 pl metanolfortynninger av LTB4 standardkurve blir overført til 96-brønners v-bunn mikrotiterplater. Platene blir vakuumtørket ved 40 °C. En 40 pl porsjon av LTB4 radioimmunoassaybuffer blir tilsatt til hver brønn. Platen blir ultralydbehandlet i bad i 5 minutter og deretter analysert i følge produsentens (Advanced Magnetics, Cambridge, MA) intruksjoner. Prosent inhiberingsverdier blir oppnådd ved å sammenligne nivået av LTB4 i postdoseprøvene med nivået i predoseprøvene i følge likningen nedenfor. ;%Inhibering = ( LTCjjjredose) - ( LTB4 postdose.) X 100 ;(LTC4 predose) ;Flere av forbindelsene som er anvendelige ved praktiseringen av framgangsmåten i følge denne oppfinnelsen ble testet. Resultatene er vist i tabell 14 nedenfor. ;Eksempel 5 ;Hund Ex Vivo Leukotrien B4 Inhibering ;Testmetoden beskrevet nedenfor måler en forbindelses evne når den administreres oralt til hunder, til å inhibere fremstillingen av Leukotrien B4 (LTB4) i deres blod, som blir tappet av og utfordret på utvalgte tidspunkter. ;Testen gjennomføres på beaglehunder (hann og hunn; ca. 10 kg). Før starten blir halsområdet på beagelen barbert for å tillate lett adgang til halsvenen. En 3-4 ml prøve av blod blir tatt av fra halsvenen over i en heparinisert vakutainer. Hunden blir deretter dosert ved anvendelse av en slange som er lang nok til å nå magesekken. Forbindelsen løses i PEG 400 ved en slik konsentrasjon at den hensiktsmessige dose kan administreres i ca. 5 ml. Umiddelbart etter at forbindelsen er gitt, blir det gitt en skylling ved anvendelse av 5 ml bærer for å skylle doseringsslangen. På utvalgte tidspunkter etter doseringen blir det tappet en 3-5 ml prøve av blod. ;Blodprøvene som er blitt tappet av, blir utfordret så snart som mulig. En 0,5 ml porsjon av blod blir fordelt i 3 rør (3 ml mikrotiter rør). En 1 ml porsjon av 25 mM kalsiumionofor i dimetylsulfoksyd blir tilsatt 2 av rørene. En 1 ml porsjon av dimetylsulfoksyd blir tilsatt det tredje røret. Rørene blir forsiktig blandet og deretter plassert i et 37° C vannbad i 30 minutter. Rørene sentrifugeres ved 11 000 opm i 3 minutter, og plasmasupernatanten overføres til rene rør. En 50 ml porsjon av dette plasma blir tilsatt til et 1 ml mikrotiterrør inneholdende 200 ml metanol. Rørene plasseres i fryseren ved 20 °C i minst 1 time og sentrifugeres deretter ved 2000 opm i 10 minutter. En 10 ml porsjon av metanolsupernatanten blir tørket under vakuum ved omgivende temperatur og deretter rekonstituert i LTB4 buffer. Mengden av LTB4 i prøven blir bestemt ved radioimmunoassay gjennomført i følge produsentens (Advanced Magnetics; Cambridge, MA) instruksjoner. Prosent inhiberingsverdier blir oppnådd ved å sammenligne nivået av LTB4 i postdoseprøven med nivået i pre-doseprøven i følge likningen nedenfor. ;Flere av forbindelsene som er anvendelige ved praktisering av fremgangsmåten i følge denne oppfinnelse ble testet. Resultatene er vist i tabell 15 nedenfor hvor hver linje representerer resultatene fra en hund. Et negativt tall indikerer stimulering av LTB4 produksjon. Alle forbindelser ble tested ved en dose på 5 mg per kg. ;*
Claims (10)
1. Anvendelse av en forbindelse med formelen
til fremstilling av et legemiddel som inhiberer leukotrienbiosyntesen hos et dyr, til behandling av dyret som har en tilstand som gir respons på slik inhibering,
hvori n er 0, 1,2 eller 3.
R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen; syklisk alkyl inneholdende fem til ti karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet alkyl inneholdende et til fjorten karbonatomer og substituert rettkjedet eller forgrenet alkyl inneholdende ett til tolv karbonatomer, hvori substituenten er alkoksykarbonyl, hvori alkoksygruppen inneholder ett til fire karbonatomer; alkoksyalkyl hvori alkoksygruppen inneholder ett til seks karbonatomer og alkylgruppen inneholder ett til seks karbonatomer.
Hver R' er uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen; nitro; rettkjedet eller forgrenet alkyl inneholdende ett til fem karbonatomer, alkoksy inneholdende ett til Fire karbonatomer; alkoksyfenyl hvori alkoksygruppen inneholder ett til åtte karbonatomer; alkyltio inneholdende ett til fire karbonatomer; alkylsulfonoksy inneholdende ett til fire karbonatomer; alkylsulfinyl inneholdende ett til fire karbonatomer; alkylsulfonyl inneholdende ett til fire karbonatomer; benzoyl;
benzyl; sykloheksylmetoksy; syklopentyloksy; fenoksy; fenyl; fenylalkoksy hvori alkylgruppen inneholder ett til fire karbonatomer; trifluormetyl; trifluormetyltio; og tri fl uormetyl sulfonoksy;
R" er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og rettkjedet alkyl inneholdende ett karbonatom; og til fremstilling av et legemiddel.
M er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt kation,
eller MO- er en in vivo hydrolyserbar ester
2. Anvendelse i følge krav 1, hvor R er valgt fra gruppen bestående av rettkjedet eller forgrenet alkyl inneholdende ett til seks karbonatomer, og sykloalkyl med fem til åtte karbonatomer; R' er valgt fra gruppen bestående av halogen, nitro, rettkjedet alkyl inneholdende ett til fire karbonatomer, alkyltio inneholdende ett til fire karbonatomer, og fenoksy, å velge n = 0, 1 eller 2; og R' er lokalisert i para- eller metastilling på fenylringen.
3. Anvendelse i følge krav 1, hvor M er hydrogen.
4. Anvendelse i følge krav 1, hvor R" er hydrogen.
5. Anvendelse i følge krav 1, hvor forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av : 1 -hydroksy-1 -m etyl- 3 - [3 -(tri fluormetyl sul fonoksy)fenyl ] urea, 1 -hydroksy-1 -metyl-3-[3-(metyltio)fenyl]urea, 1 -hydroksy-1 -m etyl-3 - [3 -(tri fluormetyl tio) fenyl ] urea, 1 -hydroksy-3-(3-metoksyfenyl)-l -metylurea, 3 -(3-bromfenyl)-1 -hydroksy-1 -metylurea, 1 -hydroksy-1 -metyl-3-(3-metylfenyl)urea, 3-{3-fluorfenyl)-1 -hydroksy-1 -metylurea, 1 -hydroksy-1 -metyl-3-(3-nitrofenyl)urea, 1 -hydroksy-1 -metyl-3-fenylurea, 3-(4-fluorfenyl)-1 -hydroksy-1 -metylurea, 3-(4-butyl fenyl)-1 -(hydroksy-1 -metylurea, 1-hydroksy-1-metyl-3-(4-nitrofenyl)urea, 1 -hydroksy-1 -metyl-3-(4-fenoksyfenyl)urea, l-hydroksy-l-(l-metyletyl)-3-[3-(metyltio)fenyl]urea, 1 -hydroksy-1 -(1 -metyletyl)-3-fenylurea, 3-(4-fluorfenyl)-1 -hydroksy-1 -(1 -metyl etyl)urea, 3-(4-bromfenyl)-1 -hydroksy-1 -(1 -metyl etyl)urea, 3-(2-fluorfenyl) 1 -1 -hydroksy-1 -(1 -metyletyl)urea, 1 -hydroksy-1-(1 -metyl etyl)-3-(3-metylfenyl)urea, 1 -hydroksy-3-(3-metyloksyfenyl)-l -(1 -metyletyl)urea, 1 -hydroksy-3-(4-metoksyfenyl)-1 -(metyl etyl )urea, 3 -(2-klorfenyl)-1 -hydroksy-1 -(1 -metyletyl)urea, 1 -hydroksy- l-(l-metyletyl-3-(2-metylfenyl)urea, 3-(2,6-dimetylfenyl)-1 -hydroksy-1 -(1 -metyletyl)urea, 3-(4-butylfenyl)-1 -hydroksy-1 -(1 -metyletyl)urea, 3 -(2,5-dimetoksifenyl)-1 -hydroksy-1 -(1 -metyletyl)urea, l-hydroksy-3-(2-metoksyfenyl)-l-(l-metyletyl)urea, 1 -hydroksy-1 -(1 -m etyl etyl)- 3 -(4-nitro fenyl )urea, 1-sykloheksyl-1-hydroksy-3-[4-(metyltio)fenyl]urea, 1-sykloheksyl-1-hydroksy-3-[3-(metyltio)fenyl]urea, l-hydroksy-3-(3-metoksyfenyl)urea, l-hydroksy-3-[3-(metyltio)fenyl]urea, 1 -syklooktyl-1 -(hydroksy-3-fenylurea, 1 -syklooktyl-1 -hydroksy-3-(4-metoksyfenyl)urea, 1 -syklooktyl-1 -hydroksy-3(4-nitrofenyl)urea, 1-(1-etylpropyl)-l-hydroksy-3-[4-(metyltio)fenyl]urea, 1 -(1 -etylpropyl)-! -hydroksy-3-(4-nitrofenyl)urea, 3 -(4-bromofenyl) 1-1(1 -etylpropyl)-1 -hydroksyurea, 1 -etyl-1 -hydroksy-3-fenylurea, l-hydroksy-l-(3-metyl)-3-fenylurea, 1 -(2-etoksyetyl)-l -hydroksy-3-fenylurea, 1 -syklofenyl-1 -hydroksy-3-fenylurea, 1 -(2-etylheksyl)-1 -hydroksy-3-fenylurea, 1 -(3,3-dimctylbutyl)-1 -hydroksy-3-fenylurea, l-hydroksy-3-fenyl-l-(3, 5, 5-trimetylheksyl)urea, 6-(l-hydroksy-3-fenylureido)-l-heksanoiksyreetylester, 1 -syklohcftyl-1 -hydroksy-3-fenylurea, 1 -hydroksy- l-oktyl-3-fenylurea, 1 -dodesyl-1 -hydroksy-3-fenylurea, 1 -hydroksy-1 -(2-metylpropyl)-3-fenylurea, 1 -hydroksy-3-fenyl-1 -propyl urea, 1 -hydroksy-1 -pentyl-3-fenylurea, 3-(4-butylfenyl)-1 -hydroksy-1 -penylurea, 1 -hydroksy-1 -(2-metylpropyl)-3-[3-(metyltio)fenyl]urea, 1-hydroksy-l-metyl-3-[3-(metylsulfonyl)fenyl]urea, 1 -hydroksy-1 -(1 -metyl etyl-3 -[3 -(metylsul fonyl)fenyl ] urea, 1 -hydroksy-1 -(1 -metyl etyl-3-[3-(metylsulflnyl)fenyl]urea, 1-hydroksy-1-(l-metyletyl)-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]urea, 1 -hydroksy-1 -(1 -metyl etyl)-3 -[4-(metylsulfinyl)fenyl]urea, 1-hydroksy-l-metyl-3-[4-(metylsulfinyl)fenyl]urea, 1 -hydroksy-1 -metyl-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]urea, l-hydroksy-l-(l-metyletyl)-3-(3, 4, 5-trimetoksyfenyl)urea, og 1-hydroksy-1-(1-metyletyl)-3-(2, 4, 5-trimetylfenyl)urea,
6. Anvendelse i følge krav 1, hvor forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av:
1 -hydroksy-1 -(1 -metylbutyl)-3-fenylurea,
1 -hydroksy-1 -(1 -metylpropyl)-3-fenylurea, 1 -hydroksy-1-(1 -propylbutyl)-3-fenylurea, 1-hydroksy-l-(l-etylbutyl)-3-fenylurea, 1-hydroksy-l-(l-etylpropyl)-3-(4-fenoksyfenyl)urea, 1-hydroksy-l-(l-etylpropyl)-3-(3, 5-bis(trifluorometyl)fenyl)urea,
1 -hydroksy-1 -(1 -etylpropyl)-3-metyl-3-fenylurea, 1 -hydroksy-1,3-dimetyl-3-fenylurea, 1-hydroksy-1-(1-etyl propyl)-3-(2-fenoksyfenyl)urea,
1 -hydroksy-1 -(1 -etylpropyl)-3-(3-fenoksyfenyl)urea,
1 -hydroksy-1 -(1 -etylpropyl)-3-(4-benzylfenyl)urea,
1 -hydroksy-1 -(1 -etylpropyl)-3-(4-benzoylfenyl)urea,
1 -hydroksy-1 -(1 -etylpropyl)-3-(4-benzyloksyfenyl)urea,
1 -hydroksy- l-(l-etylpropyl)-3-[4-(sykloheksylmetoksy)fenyl]urea, 1 -hydroksy-1 -(1 -etylpropyl)-3-[4-(3-fenylpropyloksy)fenyl]urea, 1 -hydroksy-1 -(1 -etylpropyl)-3-(bifenyl-4-yl)urea,
1 -hydroksy-1 -(1 -etylpropyl)-3-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)urea, og 1-hydroksy-l-(l-etylpropyl)-3-(4'-okstyloksybifenyl-4-yl)urea.
7. Anvendelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av: 1-hydroksy-1-metyl-3-[4-(metyltio)fenyI]urea,
1 -hydroksy-1 -(1 -metyletyl)-3- [4-(metyltio)fenyl]urea,
1 -(1 -etylpropyl)-1 -hydroksy-3-fenylurea, l-(l-etylpropyl)-l-hydroksy-3-(4-metyltio)fenylurea,
1 -hydroksy-1 -(1 -etylpropyl)-3-(4-fenoksyfenyl)urea,
1 -hydroksy-1 -(1 -etylpropyl)-3-(2-fenoksyfeny!)urea,
1 -hydroksy-1 -(1 -metyletyl)-3-(4-butylfenyl)urea,
1 -hydroksy-1 -(1 -metylpropyl)-3-fenylurea, 1-hydroksy-1 -(1 -etylporpyl)-3-(3-fenoksyfenyl)urea, og 1-hydroksy-1-metyl-3-(4-fenoksyfenyl)urea.
8. Anvendelse i følge krav 1, hvor tilstanden som gir respons på leukotrienbiosynteseinhibering er valgt fra gruppen bestående av artritt, reumatoidartritt, osteoartritt, allergisk rinitt, psoriasis, dermatitt, iskemisk indusert myokardialskade, reperfusjonskade, gikt, astma, voksent åndenødssyndrom, aterosklerose, inflammatorisk buksykdon, hjerneslag, ryggradsskade og traumatisk hjerneskade.
9. Anvendelse i følge krav 1, tilstanden som gir respons på leukotrienbiosynteseinhibering er en inflammatorisk sykdom.
10. Farmasøytisk blanding for behandling av en tilstand som gir respons på inhibering av leukotrienbiosyntesen,
karakterisert ved: (i) en farmasøytisk akseptabel bærer; og (ii) en forbindelse med formelen.
hvori n er 0, 1,2 eller 3
R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, syklisk alkyl inneholdende fem til ti karbonatomer; rettkjedet eller forgrenet alkyl inneholdende ett til fjorten karbonatomer og substituert rettkjedet eller forgrenet alkyl inneholdende ett til tolv karbonatomer, hvori substituenten.er ■alkoksykarbonyl hvori alkoksygruppen inneholder ett til fire karbonatomer, alkoksyalkyl hvori alkoksygruppen inneholder ett til seks karbonatomer og alkylgruppen inneholder ett til seks karbonatomer;
hver R' er uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, nitro; rettkjedet eller
forgrenet alkyl inneholdende ett til fem karbonatomer, alkoksy inneholdende ett til fire karbonatomer, alkoksyfenyl hvori alkoksygruppen inneholder ett til åtte karbonatomer, alkyltio inneholdende ett til fire karbonatomer; alkylsulfonoksy inneholdende ett til fire karbonatomer; alkylsulfinyl inneholdende ett til fire karbonatomer; alkylsulfonyl inneholdende ett til fire karbonatomer; benzoyl; benzyl; sykloheksylmetoksy, syklopentyloksy; fenoksy; fenyl; fenylalkyloksy hvori alkylgruppen inneholder ett til fire karbonatomer; trifiuormetyl; trifluormetyltrio; og trifluormetylsulfonoksy;
R" er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og rettkjedet alkyl inneholdende ett karbonatom; og M er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt kation,
eller MO- er en in vivo hydrolyserbar ester,
i en mengde som effektivt vil inhibere leukotrienbiosyntesen.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US28601794A | 1994-08-04 | 1994-08-04 | |
US08/455,643 US5612377A (en) | 1994-08-04 | 1995-05-31 | Method of inhibiting leukotriene biosynthesis |
PCT/US1995/007667 WO1996003983A1 (en) | 1994-08-04 | 1995-07-14 | Inhibition of leukotriene biosynthesis with urea derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO970477D0 NO970477D0 (no) | 1997-02-03 |
NO970477L NO970477L (no) | 1997-03-14 |
NO315786B1 true NO315786B1 (no) | 2003-10-27 |
Family
ID=26963530
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19970477A NO315786B1 (no) | 1994-08-04 | 1997-02-03 | Inhibisjon av leukotrienbiosyntese med ureaderivater |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0777471B1 (no) |
JP (1) | JPH10503771A (no) |
AT (1) | ATE228359T1 (no) |
AU (1) | AU685980B2 (no) |
BR (1) | BR9508521A (no) |
CA (1) | CA2196701A1 (no) |
CZ (1) | CZ287034B6 (no) |
DE (1) | DE69528984T2 (no) |
DK (1) | DK0777471T3 (no) |
ES (1) | ES2185708T3 (no) |
FI (1) | FI970452A0 (no) |
HU (1) | HUT76830A (no) |
IL (1) | IL114646A (no) |
NO (1) | NO315786B1 (no) |
NZ (1) | NZ290236A (no) |
PL (1) | PL180668B1 (no) |
PT (1) | PT777471E (no) |
SK (1) | SK282777B6 (no) |
WO (1) | WO1996003983A1 (no) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6126919A (en) | 1997-02-07 | 2000-10-03 | 3M Innovative Properties Company | Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems |
FR2880022B1 (fr) * | 2004-12-24 | 2007-08-24 | Mayoly Spindler Soc Par Action | Nouveaux derives de la n-hydroxy-n'-phenyluree et de la n-hydroxy-n'-phenylthiouree et leur utilisation comme inhibiteurs de la synthese de la melanine |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5066658A (en) * | 1988-11-10 | 1991-11-19 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted hydroxyureas |
JPH04503074A (ja) * | 1989-02-01 | 1992-06-04 | アボツト・ラボラトリーズ | リポキシゲナーゼ阻止化合物 |
JP2528741B2 (ja) * | 1991-01-09 | 1996-08-28 | ファイザー製薬株式会社 | オキサゾ―ル、チアゾ―ルおよびイミダゾ―ル化合物 |
-
1995
- 1995-07-14 BR BR9508521A patent/BR9508521A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-07-14 AT AT95926593T patent/ATE228359T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-14 PL PL95318539A patent/PL180668B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-07-14 AU AU30917/95A patent/AU685980B2/en not_active Ceased
- 1995-07-14 SK SK110-97A patent/SK282777B6/sk unknown
- 1995-07-14 WO PCT/US1995/007667 patent/WO1996003983A1/en active IP Right Grant
- 1995-07-14 EP EP95926593A patent/EP0777471B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-14 CA CA002196701A patent/CA2196701A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-14 ES ES95926593T patent/ES2185708T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-14 DE DE69528984T patent/DE69528984T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-14 CZ CZ1997312A patent/CZ287034B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-14 PT PT95926593T patent/PT777471E/pt unknown
- 1995-07-14 DK DK95926593T patent/DK0777471T3/da active
- 1995-07-14 HU HU9700338A patent/HUT76830A/hu unknown
- 1995-07-14 JP JP8506485A patent/JPH10503771A/ja not_active Withdrawn
- 1995-07-14 NZ NZ290236A patent/NZ290236A/xx unknown
- 1995-07-18 IL IL11464695A patent/IL114646A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-02-03 FI FI970452A patent/FI970452A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-02-03 NO NO19970477A patent/NO315786B1/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0777471B1 (en) | 2002-11-27 |
FI970452A (fi) | 1997-02-03 |
WO1996003983A1 (en) | 1996-02-15 |
BR9508521A (pt) | 1997-10-28 |
MX9700860A (es) | 1997-10-31 |
SK282777B6 (sk) | 2002-12-03 |
IL114646A0 (en) | 1995-11-27 |
EP0777471A1 (en) | 1997-06-11 |
HUT76830A (en) | 1997-11-28 |
NO970477L (no) | 1997-03-14 |
ES2185708T3 (es) | 2003-05-01 |
DE69528984T2 (de) | 2003-09-04 |
PL318539A1 (en) | 1997-06-23 |
CZ31297A3 (en) | 1997-09-17 |
CA2196701A1 (en) | 1996-02-15 |
AU3091795A (en) | 1996-03-04 |
DK0777471T3 (da) | 2003-03-17 |
DE69528984D1 (de) | 2003-01-09 |
NO970477D0 (no) | 1997-02-03 |
PL180668B1 (pl) | 2001-03-30 |
CZ287034B6 (en) | 2000-08-16 |
AU685980B2 (en) | 1998-01-29 |
PT777471E (pt) | 2003-04-30 |
IL114646A (en) | 2000-02-29 |
SK11097A3 (en) | 1997-09-10 |
ATE228359T1 (de) | 2002-12-15 |
FI970452A0 (fi) | 1997-02-03 |
JPH10503771A (ja) | 1998-04-07 |
NZ290236A (en) | 1998-12-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5612377A (en) | Method of inhibiting leukotriene biosynthesis | |
EP0196184B1 (en) | Aryl derivatives | |
EP0031954B1 (de) | Neue Sulfonamide, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
US6121323A (en) | Bishydroxyureas | |
JPS58134070A (ja) | 置換尿素及びチオ尿素化合物 | |
AT391694B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen ethylendiaminmonoamid-derivaten | |
EP0239907B1 (de) | Neue Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
PL154186B1 (en) | Method for manufacturing arylic derivatives of the hydroxamic acid | |
US5110831A (en) | Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors | |
JPS6033823B2 (ja) | サリチルアニリド誘導体及びその製造方法 | |
SU664561A3 (ru) | Способ получени производных 2-/4(ациламиноалкил)-фенокси/-алкилкарбоновой кислоты или их солей | |
KR20030024710A (ko) | 항경련성 약물로서의 치환된 프탈리드 | |
JPH0222059B2 (no) | ||
US4350685A (en) | Antiallergic imidodisulfamides | |
NO315786B1 (no) | Inhibisjon av leukotrienbiosyntese med ureaderivater | |
DE2920861A1 (de) | Phenylaminothiophenessigsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
DE19803003A1 (de) | 5-Aroylnaphthalinderivate | |
IL44570A (en) | Pyridinecarboxamide sulfonylurea derivatives and their preparation | |
AT390948B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen benzamid-derivaten | |
FR2624856A1 (en) | Tromethamine salt of 1-methyl-ss-oxo- alpha -(phenylcarbamoyl)-2-pyrrolepropionitrile | |
US5658952A (en) | 1-[4-(4'-sulfanilyl)phenyl]urea and derivatives for the treatment of Leishmaniasis | |
EP0128021B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
MXPA97000860A (en) | Inhibition of the biosynthesis of leukotrians with u derivatives | |
US3944524A (en) | 4-Substituted-1-piperidinesulfonamides | |
JPS6315273B2 (no) |