NO312894B1 - Heterocykelderivater som inhiberer faktor Xa, farmasöytisk formulering og fremgangsmåte for fremstilling derav - Google Patents
Heterocykelderivater som inhiberer faktor Xa, farmasöytisk formulering og fremgangsmåte for fremstilling derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO312894B1 NO312894B1 NO19992230A NO992230A NO312894B1 NO 312894 B1 NO312894 B1 NO 312894B1 NO 19992230 A NO19992230 A NO 19992230A NO 992230 A NO992230 A NO 992230A NO 312894 B1 NO312894 B1 NO 312894B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- ppm
- compound
- group
- piperazine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 91
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 1,4-piperazinediyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- PSTBXECIKAJFMC-UHFFFAOYSA-N [4-(6-chloronaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazin-1-yl]-(4-pyridin-4-ylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2C=C1S(=O)(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=NC=C1 PSTBXECIKAJFMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- SGUBDMZIXCTGGS-UHFFFAOYSA-N [4-(6-bromonaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazin-1-yl]-(4-pyrimidin-4-ylphenyl)methanone Chemical group C1=CC2=CC(Br)=CC=C2C=C1S(=O)(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=NC=N1 SGUBDMZIXCTGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- DZLGZIGLHCRIMF-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-4-ylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=NC=C1 DZLGZIGLHCRIMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 5
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 4
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 4
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 4
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 4
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 4
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ACAYAYYFSQYRDW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-pyrimidin-4-ylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=NC=N1 ACAYAYYFSQYRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UMTQOAOMAZQBTA-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromonaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC2=CC(Br)=CC=C2C=C1S(=O)(=O)N1CCNCC1 UMTQOAOMAZQBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZITXTTXYWMFEU-UHFFFAOYSA-N 1-[(5-chloro-1-benzofuran-2-yl)sulfonyl]piperazine Chemical compound C=1C2=CC(Cl)=CC=C2OC=1S(=O)(=O)N1CCNCC1 YZITXTTXYWMFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVZUOICEVZELSY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpyridin-4-yl)benzoic acid Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=C1 QVZUOICEVZELSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MRRBIXZXUTZSII-UHFFFAOYSA-N 4-pyridazin-4-ylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=NN=C1 MRRBIXZXUTZSII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- QHBPVEWERZHCDO-UHFFFAOYSA-N [4-(6-chloronaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazin-1-yl]-(4-iodophenyl)methanone Chemical compound C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2C=C1S(=O)(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=C(I)C=C1 QHBPVEWERZHCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- DJAHDQYUFZJGDE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(piperazine-1-carbonyl)-5-pyridin-4-ylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C=2C=CN=CC=2)=CC=C1C(=O)N1CCNCC1 DJAHDQYUFZJGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- KEKKYDFXXMPJJR-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-4-pyridin-3-ylphenyl)-piperazin-1-ylmethanone Chemical compound CC1=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=C1C(=O)N1CCNCC1 KEKKYDFXXMPJJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVIMBEIRSJOFFY-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromonaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazine Chemical compound C1=CC2=CC(Br)=CC=C2C=C1S(=O)(=O)N1CCNCC1 KVIMBEIRSJOFFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMLPGZYYCBFFLU-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloronaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazine Chemical compound C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2C=C1S(=O)(=O)N1CCNCC1 FMLPGZYYCBFFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMUJUIMLVDSQQP-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-4-ylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1C1=CC=NC=C1 XMUJUIMLVDSQQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAEOEJIIPHVFLT-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-4-ylbenzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1=CC=NC=C1 FAEOEJIIPHVFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHPMIWZMBNVNH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-benzofuran-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C2OC(S(Cl)(=O)=O)=CC2=C1 UIHPMIWZMBNVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDKORFDRILIBOL-UHFFFAOYSA-N 6-bromonaphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 RDKORFDRILIBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010051508 Preconativ Proteins 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHDDEAVBNDJVQZ-UHFFFAOYSA-N [4-(6-bromonaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazin-2-yl]methanol Chemical compound C1CNC(CO)CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C(Br)C=C2)C2=C1 GHDDEAVBNDJVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007820 coagulation assay Methods 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- OJKBCQOJVMAHDX-UHFFFAOYSA-N diethyl(pyridin-3-yl)borane Chemical compound CCB(CC)C1=CC=CN=C1 OJKBCQOJVMAHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- JQCBLJPYNJEIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-methylpyridin-4-yl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=NC(C)=C1 JQCBLJPYNJEIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMUABLKQGNGZSG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-pyridazin-4-ylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=NN=C1 KMUABLKQGNGZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCQURUZYYSOUHP-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(OC(=O)C(F)(F)F)C(F)=C1F VCQURUZYYSOUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDMBNDUHUNWWRP-VJBWXMMDSA-N (2s)-1-[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]-n-[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-(4-nitroanilino)-1-oxopentan-2-yl]piperidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 YDMBNDUHUNWWRP-VJBWXMMDSA-N 0.000 description 1
- CEBAHYWORUOILU-UHFFFAOYSA-N (4-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C#N)C=C1 CEBAHYWORUOILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVCJOGNLYVNRDN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1C(O)=O RVCJOGNLYVNRDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPZMVUQGXAOJIK-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.BrC1=CC=NC=C1 MPZMVUQGXAOJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIAVMDKGVRXFAX-UHFFFAOYSA-N 4-carboxyphenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SIAVMDKGVRXFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPKMSBWOKAKLA-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC=N1 DBPKMSBWOKAKLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBZJVDNETONGIS-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyrimidine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=NC=N1 HBZJVDNETONGIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJAKCIUOTIPYED-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 NJAKCIUOTIPYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQIPNZHMXANQRC-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-2-ylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=N1 AQIPNZHMXANQRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDGFTEGUDDPSIT-UHFFFAOYSA-N 4-pyrimidin-4-ylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=NC=N1 GDGFTEGUDDPSIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEQZZQZURIUXBJ-UHFFFAOYSA-N 4-pyrimidin-4-ylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=NC=N1 YEQZZQZURIUXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCKVHOUUJMYIAN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 BCKVHOUUJMYIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHEYVXCFYIWQOM-UHFFFAOYSA-N 6-chloronaphthalene-1-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC2=CC(Cl)=CC=C21 ZHEYVXCFYIWQOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000933374 Gallus gallus Brain-specific homeobox/POU domain protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000635804 Homo sapiens Tissue factor Proteins 0.000 description 1
- 108010090444 Innovin Proteins 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 108010039286 S 2238 Proteins 0.000 description 1
- 241000872198 Serjania polyphylla Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940111979 Thromboxane synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- YDONNHLDRHDMFC-UHFFFAOYSA-N [1-(6-bromonaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazin-2-yl]methanol Chemical compound OCC1CNCCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C(Br)C=C2)C2=C1 YDONNHLDRHDMFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKHXVMLLSXGFGE-UHFFFAOYSA-N [4-(6-bromonaphthalen-2-yl)sulfonyl-2-(hydroxymethyl)piperazin-1-yl]-(4-pyridin-4-ylphenyl)methanone Chemical compound OCC1CN(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Br)=CC3=CC=2)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=NC=C1 MKHXVMLLSXGFGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCNMQUSWXAEDAK-UHFFFAOYSA-N [4-(6-bromonaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazin-1-yl]-(4-pyridazin-4-ylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC2=CC(Br)=CC=C2C=C1S(=O)(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=NN=C1 CCNMQUSWXAEDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZKAHYVHLRHETA-UHFFFAOYSA-N [4-(6-bromonaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazin-1-yl]-(4-pyridin-2-ylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC2=CC(Br)=CC=C2C=C1S(=O)(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=N1 OZKAHYVHLRHETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVUPFOQGMIGYKW-UHFFFAOYSA-N [4-(6-bromonaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazin-1-yl]-(4-pyridin-4-ylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC2=CC(Br)=CC=C2C=C1S(=O)(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=NC=C1 YVUPFOQGMIGYKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSHMBMQVIHQEA-UHFFFAOYSA-N [4-(6-bromonaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazin-1-yl]-[4-(2-methylpyridin-4-yl)phenyl]methanone Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N2CCN(CC2)S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Br)=CC3=CC=2)=C1 HCSHMBMQVIHQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IASJSFQVWLOLCL-UHFFFAOYSA-N [4-(6-chloronaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazin-1-yl]-(2-methyl-4-pyridin-3-ylphenyl)methanone Chemical compound C=1C=C(C(=O)N2CCN(CC2)S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Cl)=CC3=CC=2)C(C)=CC=1C1=CC=CN=C1 IASJSFQVWLOLCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPPOIMXODYHETM-UHFFFAOYSA-N [4-(6-chloronaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazin-1-yl]-(4-pyridin-3-ylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2C=C1S(=O)(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CN=C1 YPPOIMXODYHETM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFELGYNQPHSTQI-UHFFFAOYSA-N [4-[(5-chloro-1-benzofuran-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]-(4-pyridin-4-ylphenyl)methanone Chemical compound C=1C2=CC(Cl)=CC=C2OC=1S(=O)(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=NC=C1 FFELGYNQPHSTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXZMLECYBHANRH-UHFFFAOYSA-K [B+3].[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F Chemical compound [B+3].[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F UXZMLECYBHANRH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- ZVRQSRBRTJSNSA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;piperazin-2-ylmethanol Chemical compound CC(O)=O.OCC1CNCCN1 ZVRQSRBRTJSNSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001264 acyl cyanides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002506 anticoagulant protein Substances 0.000 description 1
- 229940053195 antiepileptics hydantoin derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010228 ex vivo assay Methods 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940087051 fragmin Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000002682 general surgery Methods 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011540 hip replacement Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000012623 in vivo measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- UYVXZUTYZGILQG-UHFFFAOYSA-N methoxyboronic acid Chemical compound COB(O)O UYVXZUTYZGILQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- KGVQAANSYPONFM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(6-bromonaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazine-1-carbonyl]-5-pyridin-4-ylbenzoate Chemical compound C=1C=C(C(=O)N2CCN(CC2)S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Br)=CC3=CC=2)C(C(=O)OC)=CC=1C1=CC=NC=C1 KGVQAANSYPONFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEROHJCPUUNJDV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(6-chloronaphthalen-2-yl)sulfonylpiperazine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNC(C(=O)OC)CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C(Cl)C=C2)C2=C1 HEROHJCPUUNJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- VAGPACMEEDNFDA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-methyl-4-pyridin-3-ylbenzoyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC1=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=C1C(=O)N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 VAGPACMEEDNFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002396 thromboxane receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003768 thromboxane synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører heterocykliske derivater eller farmasøytiske akseptable salter derav, som har antitrombotiske og antikoagulerende egenskaper og som følgelig er nyttige i fremgangsmåter for behandling av mennesker eller dyr. Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåter for fremstilling av de heterocykliske derivatene og farmasøytiske sammensetninger som inneholder disse.
Antitrombotisk og antikoagulerende effekt dannet av forbindelsen ifølge oppfinnelsen antas å skyldes deres sterke inhibitoriske effekt overfor aktivert koaguleringsprotease kjent som faktor Xa. Faktor Xa er en av kaskadene av proteaser involvert i den omfattende prosessen ved blodkoagulasjon. Proteasen kjent som trombin er den endelige proteasen i kaskaden og faktor Xa er en fore-gående protease som spalter protrombin for å danne trombin.
Visse forbindelser er kjent for å inneha faktor Xa inhibitoriske egenskaper og området er blitt gjennomgått av R.B. Wallis, Current Opinion in Therapeutic Patents, 1993, 1173-1179. Det er følgelig kjent at to proteiner, ett kjent som antistatin og den andre kjent som tikk antikoagulant protein (TAP), er spesifikke faktor Xa inhibitorer som innehar antitrombotiske egenskaper i forskjellige dyremodeller av trombotisk sykdom.
Det er også kjent at visse ikke-peptidforbindelser innehar faktor Xa inhibitoriske egenskaper. Av inhibitorene med lav molekylvekt nevnt i oversikten til R.B. Wallis innehar alle en sterk basisk gruppe så som en amidinfenyl eller amidin-naftyl gruppe.
Vi har nå oppdaget at visse heterocykliske derivater innehar faktor Xa inhibitorisk aktivitet. Mange av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har også den fordelen av å være selektive faktor Xa inhibitorer, dvs enzymfaktor Xa blir sterkt inhibert ved konsentrasjoner av testforbindelsen som ikke inhiberer eller som inhiberer i mindre grad enzymet trombin som også er et medlem av blod-koagulasjonsenzymatisk kaskade.
PCT internasjonal pulikasjon nr. WO9610022 beskriver visse heterocykliske piperazinforbindelser som faktor Xa inhibitorer. PCT internasjonal publikasjon nr. WO09728129, publisert etter prioritetsdatoen for denne søknaden, beskriver også visse heterocykliske piperazinforbindelser som faktor Xa inhibitorer. PCT internasjonal publikasjon ur. WO9730971, publisert etter prioritetsdatoren for denne søknaden, beskriver benzamidintypeforbindelser som faktor Xa inhibitorer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse innehar aktivitet for behandling eller forhindring av forskjellige medisinske forstyrrelser hvor antikoagulantterapi er indikert, f.eks ved behandling eller forhindring av trombotiske tilstander så som koronararterie og cerebrovaskulær sykdom.
Ytterligere eksempler på slike medisinske forstyrrelser innbefatter forskjellige kardiovaskulære eller cerebrovaskulære tilstander så som hjerteinfarkt, dannelsen av cerebrovaskulær sykdom. Ytterligere eksempler på slike medisinske forstyrrelser innbefatter forskjellige kardiovaskulære og cerebrovaskulære tilstander så som hjerteinfarkt, dannelsen av aterosklerotiske plakk, venøs eller arteriell trombose, koagulasjonssyndromer, vaskulær skade innbefattende reokklusjon og restenose etter angioplasti og koronararterie bypass-kirurgi, trombosedannelse etter anvendelse av blodåreoperative teknikker eller etter generell kirurgi så som hofte-erstatningskirurgi, innføring av kunstige hjerteklaffer eller resirkulasjon av blod, hjerneinfarkt, hjernetrombose, slag, cerebral emboli, lunge emboli, ischemi og angina (inkludert ustabil angina).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også nyttig som inhibitorer av blodkoagulasjon i en ex vivo situasjon så som f.eks lagring av fullblod eller andre biologiske prøver antatt å inneholde faktor Xa og hvor koagulasjonen er skadelig.
Følgelig, i et aspekt av foreliggende oppfinnelse blir det tilveiebragt forbindelser med formel (I)
hvor: A er en pyridyl-, pyrimidinyl- eller pyridazinyl-ring som eventuelt er substituert med en gruppe valgt fra halogen, okso, amino eller Ci-4alkyl (f.eks metyl eller etyl);
B er en fenylring eventuell substituert med en substituent valgt fra d-4-alkyl, C-M-alkoksy, C-i^-alkoksykarbonyl eller N.N-dihydroksy-C-M-alkylkarbamoyl;
T1 er N;
T2 er N; og
T1, T2,L<1>, R2 og R<3>danner en piperazinring som eventuelt er substituert med en substituent Ci.4-alkoksy-karbonyl; eller
hydroksy-CrC4-alkyl;
X<1>er CO eller C2-C5-alkenylen når Q er fenyl;
X<2>erS(0)2;
Q er fenyl, naftyl eller benzofuranyl og Q er substituert med et halogenatom;
og farmasøytiske akseptable salter derav.
I denne beskrivelsen innbefatter betegnelsen "alkyl" både lineære og forgrenete alkylgrupper, men referanser til individuelle alkylgrupper så som "propyl" er spesifikke for kun den lineære versjonen. En analog og konvensjon gjelder for andre generiske termer.
Det er å bemerke at visse heterocykliske derivater ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere i oppløste samt i ikke-oppløste former så som f.eks hydrerte former. Det er å bemerke at oppfinnelsen omfatter alle slike oppløste former som har faktor Xa inhibitorisk aktivitet.
Det er videre å bemerke, idet visse av forbindelsene med formelen definert ovenfor kan eksistere i optisk aktive eller racemiske former i kraft av en eller flere asymmetriske karbonatomer, omfatter oppfinnelsen hvilke som helst av en slik optisk eller racemisk form som innehar faktor Xa inhibitorsk aktivitet. Syntesen av optiske aktive former kan bli utført ifølge standard teknikker innen organisk kjemi som er vel kjent innenfor fagområdet, f.eks ved syntese fra optiske aktive utgangsmaterialer eller ved oppløsning av en racemisk form.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er valgt fra
1-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyrimidinyl)benzoyl]piperazin;
1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin;
1-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyradazinyl)benzoyl]piperazin;
og farmasøytiske akseptable salter derav.
Et heterocyklisk derivat med formel I, eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan bli fremstilt ved en hvilken som helst fremgangsmåte kjent for å kunne anvendes for fremstilling av beslektede forbindelser. Slike fremgangsmåter er
tilveiebragt som et ytterligere trekk ifølge oppfinnelsen og er illustrert ved følgende representative fremgangsmåter hvor, dersom ikke annet er angitt, A, B, X1,T1,T2,L1,
R2,R3,X<2>og Q kan ha hvilke som helst av betydningene definert ovenfor hvori en hvilken som helst funksjonell gruppe, f.eks amino, alkylamino, karboksy eller hydroksy, er eventuelt beskyttet med den beskyttelsesgruppe som kan bli fjernet etter behov.
Nødvendige utgangsmaterialer kan bli oppnådd ifølge standard prosedyrer i
den organiske kjemi.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, kjennetegnet ved at den omfatter: (a) for fremstilling av de forbindelsene med formel (I) hvori T<1>er N og X<1>er CO
omsetning, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base, av et amin med formel
• (II)
med en syre med formel (III) eller et reaktivt derivat derav; (b) omsetning av en forbindelse med formel (VII):
hvor Z er en forflyttbar gruppe med et aktivert derivat av ring A;
(c) ved dannelse av ring A på forbindelsene med formel (VII), hvor Z er en
funksjonell gruppe med evne til cyklisering;.
(d) for fremstilling av forbindelser hvori T2 er N, omsetning av en forbindelse med formel (VIII):
med en forbindelse med formel (IX)
hvor Z er en forflyttbar gruppe; (e) for fremstilling av forbindelser hvor T<1>er N og X<1>er SO2, omsetning av en forbindelse med formel (II) som definert ovenfor med en forbindelse med formel (X):
hvor x er en eller to og Z er en forflyttbar gruppe; (f) for fremstilling av forbindelser med formel (I) ved kopling av T<2>til Q og dermed fremstilling av -T<2->X<2>-Q-gruppen, kan fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet i fremgangsmåtevariantene (a), (c) og (g) for fremstilling av B-X<1->T<1->gruppen bli anvendt;
Et egnet reaktiyt derivat av en syre med formel (III) er f.eks et acylhalid, f.eks et acylklorid dannet ved omsetning av syren og et uorganisk syreklorid, f.eks tionylklorid; et blandet anhydrid, f.eks et anhydrid dannet ved omsetning av syren med et klorformat som isobutylklorformat eller med et aktivt amid så som 1,1'-karbonyldiimidazol; en aktiv ester, f.eks en ester dannet ved omsetning av syren og en fenol så sorrvpentafluorfenol, en ester så som pentafluorfenyltrifluoracetat eller en alkohol så som N-hydroksybenzotriazol eller N-hydroksysuksinimid; et acylazid, f.eks et azid dannet ved omsetning av en syre og et azid så som difenylfosforylazid; et acylcyanid, f.eks et cyanid dannet ved omsetning av en syre og et cyanid så som dietylfosforyl-yanid; eller produktet av reaksjonen mellom syren og et karbodiimid så som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid eller N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etyl-karbodiimid.
Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i nærvær av en egnet base så som f.eks jordalkali eller alkalisk metallkarbonat, alkoksyd, hydroksyd eller hydrid, f.eks natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumetoksyd, kaliumbutoksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumhydrid eller kaliumhydrid, eller en organo-metallisk base så som alkyl-litium, f.eks n-butyl-litium, eller et dialkylamino-litium, f.eks litium-di-isopropylamid, eller f.eks en organisk aminbase så som f.eks pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, morfolino eller diazabicyklo-[5,4,0]undek-7-en. Reaksjonen blir også fortrinnsvis utført i egnet inert oppløsnings-middel eller fortynningsmiddel, f.eks metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidin-2-on, dimetylsulfoksyd eller aceton, og ved en temperatur i området på f.eks -78°C til 150°C, hensiktsmessig ved eller nær ved romtemperatur.
En egnet beskyttelsesgruppe for en amino- eller alkylaminogruppe er f.eks en acylgruppe, f.eks en alkanoylgruppe så som acetyl, en alkoksykarbonylgruppe, f.eks en metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl- eller tert-butoksykarbonylgruppe, en arylmetoksykarbonylgruppe, f.eks benzyloksykarbonyl- eller en aroylgruppe, f.eks benzoyl. Avspaltningsbetingelsene for ovennevnte beskyttelsesgrupper varierer nødvendigvis med valget av beskyttelsesgruppe. En acylgruppe så som en alkanoyl-eller alkoksykarbonylgruppe eller en aroylgruppe kan følgelig f.eks bli fjernet ved hydrolyse med en egnet base så som et alkalimetallhydroksyd, f.eks litium eller natriumhydroksyd. Alternativt kan en acylgruppe så som en tert-butoksykarbonyl-ruppe bli fjernet, f.eks ved behandling med en egnet syre så som saltsyre, svovel-yre, fosforsyre eller trifluoreddiksyre eller en arylmetoksykarbonolgruppe så som en benzyloksykarbonylgcuppe kan bli fjernet f.eks ved hydrogenering over en katalysator så som palladium-på-karbon, eller ved behandling med en Lewis-syre f.eks bor-tri-trifluoracetat). En egnet alternativ beskyttelsesgruppe for en primær aminogruppe er f.eks en ftaloylgruppe som kan bli fjernet ved en behandling med et alkylamin, f.eks dimetylaminopropylamin, eller med hydrazin. . En egnet beskyttelsesgruppe for en hydroksygruppe er f.eks en acylgruppe, f.eks en alkanoylgruppe så som acetyl, en aroylgruppe, f.eks benzoyl, eller en arylmetylgruppe, f.eks benzyl. Betingelsene for avspaltning for ovennevnte beskyttelsesgrupper varierer nødvendigvis med valg av beskyttelsesgruppe. En acylgruppe så som en alkanoyl- eller aroylgruppe kan følgelig bli fjernet, f.eks, ved hydrolyse med en egnet base så som et alkalimetallhydroksyd, f.eks litium eller natriumhydroksyd. En arylmetylgruppe så som en benzylgruppe kan bli fjernet f.eks ved hydrogenering over en katalysator så som palladium-på-karbon.
En egnet beskyttelsesgruppe for en karboksygruppe er f.eks en forestrings-ruppe, f.eks en metyl- eller etylgruppe som kan bli fjernet f.eks ved hydrolyse med en base så som natriumhydroksyd eller f.eks en tert-butylgruppe som kan bli fjernet f.eks ved behandling med en syre, f.eks en organisk syre så som trifluoreddiksyre, eller f.eks en benzylgruppe som kan bli fjernet f.eks ved hydrogenering over en katalysator så som palladium-på-karbon.
Forbindelsene med formel (II) hvor R<2>er N kan bli fremstilt ved omsetning av forbindelse med formel (X)
hvor P er en beskyttelsesgruppe, med en forbindelse med formel (IX) som definert ovenfor, på en analog måte som beskrevet ovenfor i fremgangsmåte (f) ovenfor, og deretter fjerning av beskyttelsesgruppen. I tillegg kan forbindelser med formel (II) bli fremstilt på en analog måte som beskrevet ovenfor i fremgangsmåtene (h) og (i). Forbindelser med formel (III) kan bli fremstilt ved kopling av en forbindelse med formel (XII), hvor Z er en forflyttbar gruppe, fortrinnsvis halogen,
med et aktivert derivat av ring A som beskrevet, f.eks i fremgangsmåte (b) ovenfor. Ideelt sett blir reaksjonen katalysert med en palladiumkatalysator som beskrevet i eksempel 1 (c) og eksempel 3 (a) nedenfor. Egnede reagenser og betingelser er beskrevet i Martin A.R,; Acta. Chem. Scand., 47, 221-230, (1993); Mitchell T.N.; Synthesis, 803, (1992) og Stille, J.K., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25, 508-524,
(1986).
Egnede ikke-katalyserte koplingsreaksjoner innbefatter de som er beskrevet i Shia, M-J. et. al., Synlett, 655, (1992). - Syntese av tinnmellomproduktet som kan være nødvendige for palladium-katalyserte reaksjoner er beskrevet i Hylarides, M.D. et. al., Journal of Organo-metallic Chemistry, 367, 259-265, (1989).
Alternative forbindelser med formel (III) kan bli fremstilt ved dannelse av A-ringer på forbindelsene med formel (XII), hvor Z er en funksjonell gruppe med evne til cyklisering, med cykliseringsreaksjonen. Egnede reagenser og betingelser er beskrevet i Bredereck H. Chem. Ber.; 96, 1505, (1963); Fuchigami, T., Bull. Chem. Soc. Jpn., 49, p3607, (1976); Huffman, K.R., J. Org. Chem., 28, p1812, (1963); Palusso, G., Gazz. Chim. Ital., 90, p1290, (1960) og Ainsworth C.J., Heterocycl. Chem., 3, p470, (1966). Slike reaksjoner er spesielt egnede for dannelse av 5-leddede A-ringer. Fremgangsmåter egnede for syntese av utgangsmaterialene i slike cykliseringsreaksjoner er f.eks beskrevet i Zhang M.Q. et. al., J. Heterocyclic, Chem.; 28, 673, (1991) og Kosugi, M. et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 60, 767-768
(1987).
Forbindelsene med formel (X) kan bli fremstilt på analog måte som beskrevet
for fremstilling av forbindelsene med formel (III).
Forbindelsene med formel (VII) hvorT<2>er N kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel (XIII)
med en forbindelse med formel (IX) som beskrevet ovenfor, på en analog måte som beskrevet ovenfor i fremgangsmåte (d). Forbindelser med formel (XIII) kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel (XIV)
hvor X er en forflyttbar gruppe eller hydrogen og P er en beskyttelsesgruppe på analog måte som beskrevet i fremgangsmåte (a) ovenfor og deretter tilveiebringe fjerning av beskyttelsesgruppen.
Forbindelsene med formel (VIII) kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel (XV) hvor X er en forflyttbar gruppe eller hydrogen og P er en beskyttelsesgruppe, i en analog fremgangsmåte som beskrevet i fremgangsmåte (a), (b) og (c) ovenfor og deretter tilveiebringe fjerning av beskyttelsesgruppen.
Forbindelser med formel (IX) hvor X<2>er SO eller S02kan bli fremstilt ved oksydering av forbindelsen med formel (IX) hvor X<2>er S, ved en analog fremgangsmåte som beskrevet i fremgangsmåte (f) ovenfor. Egnede reagenser og betingelser er beskrevet i Newman, M.S., et. al., Organic Synthesis. Vol. 51, p139. Fremgangsmåter for fremstilling av tioanaloger av Q er beskrevet i Kharasch, N. et. al., J. Am. Chem. Soc, 73, p3240, 1951.
Når det er nødvendig med et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel (I) kan det f.eks bli oppnådd ved omsetning av nevnte forbindelse med en egnet syre eller base ved anvendelse av en konvensjonell prosedyre.
Når det er nødvendig med en optisk aktiv form av en forbindelse med formel (I) kan den f.eks bli oppnådd ved å utføre en av ovennevnte fremgangsmåter ved anvendelse av et optisk aktivt utgangsmateriale eller ved oppløsning av en racemisk form av nevnte forbindelse ved anvendelse av en konvensjonell prosedyre, f.eks ved dannelse av diastereomeriske salter, anvendelse av kromatografiske teknikker, omdanning under anvendelse av kirale spesifikke enzymatiske prosesser, eller ved tilsetning av temporær ekstrakiral gruppe for å behjelpe separasjonen.
Som tidligere angitt er forbindelsene med formel (I) inhibitorer av enzymfaktor Xa. Effekten av denne inhibisjon kan bli demonstrert ved anvendelse av en eller flere av standard prosedyrer angitt nedenfor:
a) Måling av faktor Xa-inhibisjon
Et in vitro analysesystem basert på fremgangsmåten til Kettner et al., J. Biol.
Chem., 1990, 265, 18289-18297, hvorved forskjellige konsentrasjoner av en testforbindelse blir oppløst i en pH 7,5 buffer inneholdende 0,5% av en polyeterlenglykol (PEG 6000) og inkubert ved 37°C med human faktor Xa (0,001 enheter/ml, 0,3 ml) i 15 min. Det kromatografiske substratet S-2765 (KabiVitrum AB, 20 (iM) blir tilsatt og blandingen inkubert ved 37°C i 20 min mens absorbansen ved 405 nm blir målt. Maksimal reaksjonshastighet (V max) blir bestemt og sammenlignet med den til en kontrollprøve ikke inneholdende testforbindelse. Inhibitorpotens blir uttrykt som en IC50-verdi.
b) Måling av trombin-inhibisjon
Fremgangsmåten ifølge fremgangsmåte a) blir gjentatt med gjentagelse av at
humant trombin (0,005 enheter/ml) og kromogent substrat S-2238 (KabiVitrum AB, 7 nM) blir anvendt.
c) Måling av antikoagulant aktivitet
En in vitro analyse hvor ved human, rotte eller kanin venøst blod blir samlet og
tilsatt direkte til en natriumcitratoppløsning (3,2 g/100 ml, 9 deler blod til 1 del citrat-oppløsning). Blodplasma blir dannet ved sentrifugering (1000 g, 15 min) og lagret ved 2-4°C. Konvensjonelle protrombintid (PT) tester blir utført i nærvær av forskjellige konsentrasjoner av en testforbindelse og konsentrasjonen av testforbindelsen som er nødvendig for å doble koaguleringstiden, nedenfor referert til som CT2 blir bestemt. I PT-testen blir testforbindelse og blodplasma inkubert ved 37°C i 10 min. Vevstromboplastin med kalsium (Sigma Limited, Poole, England) blir tilsatt og fibrindannelse og tid nødvendig for at en koagel skal bli dannet blir bestemt.
d) Rotte disseminert intravaskulær koagulasjon in vivo aktivitetstest: Fastende hann Alderley Park rotter (300-450 g) blir pre-dosert ved oral føring
(5 ml/kg) med forbindelse eller bærer (5% DMSO/PEG200) ved forskjellig tidspunkter før de blir bedøvd med Intraval<®>(120 mg/kg i.p.). Venstre jugular vene og høyre karotidarterie blir eksponert og kanylert. En 1 ml blodprøve blir tatt fra karotid-kanulen inn i 3,2% trinatriumcitrat. 0,5 ml fullblod blir deretter behandlet med EDTA og anvendt for bestemmelse av blodplatetallet mens det gjenværende blir
sentrifugert (5 min, 2000 g) og det resulterende plasma blir deretter frosset for på-følgende bestemmelser av medikamentnivå, fibronogen eller trombin antitrombin (TAT) kompleks. Rekombinant human vevsfaktor (Dade Innovin Cat.B4212-50) gjenopprettet ifølge forhandlerens angivelser, blir infusert (2 ml/kg/t) inn i den venøse kanylen i 60 min. Rett etter at infusjonen blir stoppet blir en 2 ml blodprøve tatt og blodplateantallet, medikamentnivå, plasmafibrinogenkonsentrasjon og TAT-kompleks bestemt som før. Telling av blodplater blir utført ved anvendelse av en Coulter T540 blodanalysator. Plasma fibrinogen og TAT-nivåer blir bestemt ved anvendelse av en koagulasjonsanalyse^Sigma Cat.880-B) og TAT ELISA (Behring). Plasma-konsentrasjon til forbindelsen blir bioanalysert ved anvendelse av human faktor Xa
og et kromogent substrat S2765 (Kabi), ekstrapolert fra en standard kurve (Fragmin) og uttrykt i anti-faktor Xa enheter. Dataene blir analysert som følger; vevsfaktor-induserte reduksjoner i blodplateantall blir normalisert med hensyn på pre-dose plateantall og medikamentaktiviteten uttrykt som prosent inhibisjon av vevsfaktor-indusert trombocytopeni når sammenlignet med bærerbehandlede dyr. Forbindelsene er aktive dersom det er statistisk signifikant (p<0,5) inhibisjon av TF-indusert trombocytopeni.
e) En ex vivo analyse av antikoaglant aktivitet
Testforbindelsen blir administrert intravenøst eller oralt til en gruppe Alderley
Park Wistar rotter. Ved forskjellige tidspunkt deretter ble dyrene bedøvd, blod ble oppsamlet og PT koagulasjonsanalyser analoge med de som er beskrevet ovenfor ble utført.
f) En in vivo måling av antitrombotisk aktivitet
Trombedannelse blir indusert ved anvendelse av en analog fremgangsmåte
med den som er beskrevet av Vogel et al., Thromb. Research, 1989, 54, 399-410. En gruppe Alderley Park Wistar rotter blir bedøvd og kirurgi utført for å eksponere vena cava. Kollaterale vener blir ligert og to løse sting var lokalisert, 0,7 cm fra hverandre, rundt inferior vena cava. Testforbindelsen blir administrert intravenøst eller oralt. Ved et hensiktsmessig tidspunkt deretter blir vevs tromboplastin (30 (al/kg) administrert via jugularvenen, og etter 10 sek, ble de to stingene tettet til for å indusere stase innenfor den ligerte delen av vena cava. Etter 10 min blir det ligerte vevet tatt ut og trombene deri isolert, blottet og veid.
I generelle forbindelser med formel I innehar aktivitet ved følgende konsentrasjoner eller doser i minst en av ovennevnte tester a) til c):-
test a): IC50 (faktor Xa) i området, f.eks, 0,001-25 \ iM\
test b): IC50(trombin), f.eks, høyere enn 40 \ xM;
test c): CT2 (PT) i området, f.eks, 0,1-50^M.
Et trekk ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse i medisinsk terapi.
Ifølge ytterligere trekk ifølge oppfinnelsen er det tilveiebragt en farmasøytisk sammensetning som omfatter et heterocyklisk derivat med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i assosiasjon med et farmasøytisk-akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
Sammensetningen kan være i en form egnet for oral bruk, f.eks en tablett, kapsel, vandig eller oljeholdig oppløsning, suspensjon eller emulsjon; fortopisk anvendelse, f.eks en krem, salve, gel eller vandig eller oljeholdig oppløsning eller suspensjon; for nasal bruk, f.eks snusing, nasal spray eller nasale dråper; for vaginal eller rektal bruk, f.eks en suppositorie; for administrering ved inhalasjon, f.eks som et finfordelt pulver som et tørt pulver, en mikrokrystallinsk form eller en flytende aerosol; for sub-lingual eller bukal bruk, f.eks en tablett eller kapsel; eller for parenteral bruk
(inkludert intravenøs, subkutan, intramuskulær, intravaskulær eller infusjon), f.eks en steril vandig eller oljeholdig oppløsning eller suspensjon. Generelt kan ovennevnte sammensetninger bli fremstilt på konvensjonell måte ved anvendelse av konvensjonelle eksipienter.
Mengden av aktiv ingrediens (som er et heterocyklisk derivat av formel (I), eller et farmasøytisk-akseptabelt salt derav) blir kombinert med en eller flere eksipienter for å produsere en enkelt doseringsform vil nødvendigvis variere avhengig av verten som blir behandlet og den spesielle administrasjonsveien. F.eks vil en formulering med en for oral administrering til mennesker generelt inneholde, f.eks, fra 0,5 mg til 2 g aktivt middel blandet sammen med en hensiktsmessig mengde eksipienter som kan variere fra omtrent 5 til omtrent 98 vekt% av den totale sammensetningen. Doseringsenhetsformer vil generelt inneholde omtrent 1 mg til omtrent 500 mg av et aktivt ingrediens.
Ifølge et ytterligere trekk ifølge oppfinnelsen er det tilveiebragt en farmasøytisk formulering, kjennetegnet ved at den omfatter en forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 og et farmasøytisk-akseptabelt fortynningsmiddel eller en bærer.
Oppfinnelsen innbefatter også anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 for fremstilling av et medikament for anvendelse ved fremstilling av en faktor Xa inhiberende effekt.
Dosestørrelsen for terpeutiske eller profylaktisk formål av en forbindelse med formel (I) vil naturlig variere ifølge naturen og hvor alvorlig den medisinske tilstanden er, alder og kjønn påjtyr eller pasienten som blir behandlet og administrasjonsvei, ifølge velkjente prinsipper innen medisin. Som nevnt ovenfor er forbindelsen med formel (I) nyttig for behandling eller forhindring av forskjellig medisinske forstyrrelser hvor antikoagulantterapi er indikert. Ved anvendelse av en forbindelse med formel (I) for et slikt formål vil den generelt bli administrert slik at en daglig oral dose i området, f.eks, 0,5 til 100 mg/kg kroppsvekt/dag bli mottatt, gitt om ønskelig i oppdelte doser. Generelt vil lavere doser bli administrert når en parenteral vei blir anvendt, f.eks en dose for intravenøs administrering i området, f.eks 0,01 til 10 mg/kg kroppsvekt/dag vil generelt bli anvendt. I foretrukne og spesielt foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen vil generelt lavere doser bli anvendt, f.eks en daglig dose i området på f.eks 0,1 til 10 mg/kg kroppsvekt/dag. Generelt utgjør et fore-trukket doseområde for enten oral eller parenteral administrering 0,01 til 10 mg/kg kroppsvekt/dag.
Til tross for at forbindelsene med formel (I) primært er av verdi som terapeutiske eller profylaktiske midler for anvendelse i varmblodige dyr inkludert mennesker, er de også nyttige når det er nødvendig å produsere en antikoagulerende effekt, f.eks i løpet av ex vivo lagring av fullblod eller for utvikling av biologiske tester for forbindelser med antikoagulantegenskaper.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli administrert som eneste terapi eller kan bli administrert sammen med andre farmakologiske aktive midler så som et trombolytisk middel, f.eks ved vevs plasminogenaktivator eller derivater derav eller streptokinase. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også bli administrert med f.eks en kjent blodplate aggregasjonsinhibitor (f.eks aspirin, en tromboksananatagonist eller en tromboksansyntase inhibitor), et kjent hypolipidaemisk middel eller et kjent anti-hypertensivt middel.
Oppfinnelsen vil nå bli illustrert i følgende eksempler hvor, dersom ikke annet er angitt-
(i) avdampninger ble utført ved roterende avdampning i vakuum og opparbeidningsprosedyrer ble utført etter fjerning av gjenværende faste stoffer ved filtrering; (ii) operasjonene ble utført ved romtemperatur, dvs i området 18-25°C og under en atmosfære av en inert gass så som argon; (iii) kolonnekromatografi (ved flash prosedyre) og middels trykk væskekromatografi (MPLC) ble generelt utført på Merck Kieselgel silika (Art. 9385) eller Merck Licbroprep RP-18 (Art. 9303) reverst-fase silika oppnådd fra E. Merck, Darmstadt, Tyskland; alternativt høytrykks væskekromatografi (HPLC) ble utført på en Dynamax C-18 60Å preparativ revers-fasekolonne; (iv) utbyttene er angitt for illustrerende formål og er ikke nødvendigvis det maksimalt oppnåelige; (v) - sluttproduktene med formel (I) har tilfredsstillende mikroanalyser og deres strukturer ble bekreftet ved nukleær magnetisk resonans (NMR) og masse spektrale teknikker; dersom ikke annet er angitt ble CD3SOCD3-oppløsninger av sluttproduktene med formel (I) anvendt for bestemmelse av NMR spektrale data, kjemiske skiftverdier ble mål på deltaskala; følgende forkortelser ble anvendt; s, singlett, d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett. (vi) mellomproduktene var generelt ikke fullstendig karakteriserte og renhet ble vurdert ved tynnsjiktskromatografi, infra-rød (IR) eller NMR analyser; (vii) smeltepunkter ble bestemt ved anvendelse av en Mettler SP62 automatisk smeltepunktapparatur eller en olje-bad apparatur; smeltepunkter for sluttproduktene med formel (I) ble generelt bestemt etter krystallisering fra et konvensjonelt organisk oppløsningsmiddel så som etanol, metanol, aceton, eter eller heksan, alene eller i samblanding; og
(viii) følgende forkortelser er blitt anvendt:-
DMF N,N-dimetylformamid;
EtOAc etylacetat;
DMSO dimetylsulfoksyd.
Eksempel 1
Metyl 4-(4-pyrimidinyl)benzoat (0,41 g, 1,9 mmol) ble rørt ved romtemperatur i etanol (20 ml) og 2N NaOH(aq) (20 ml) i 1 time. 2N HCI(aq) ble tilsatt helt til et presipitat ble dannet. Den resulterende suspensjon ble konsentrert i vakuum og azeotropbehandlet med toluen. Tionylklorid (100 ml) og DMF (1 dråpe) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble tilbakestrømmet i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og azeotropbehandlet to ganger med diklormetan for tilveiebringing av 4-(4-pyrimidinyl)benzoylklorid. Syrekloridet ble suspendert i diklormetan (100 ml) og 1-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)piperazinhydroklorid (0,545 g, 1,5 mmol) tilsatt som et fast stoff i to porsjoner etterfulgt av trietylamin (2,2 ml, 15 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørtover natten ved romtemperatur og deretter konsentrert i
vakuum. Det resulterende faste stoffet ble separert mellom etylacetat (100 ml) og vann (2 x 100 ml). Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og
konsentrert i vakuum for tilveiebringing av en svart olje som ble utsatt for kromatografi (Si02: 40%, 50%, 60% etylacetat/heksan) for tilveiebringing av 1-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyrimindinyl)benzoyl]piperazin som et hvitt, fast stoff; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 5 = 2,94 til 3,18 ppm (m, 4H), 8 = 3,40 til 3,83 ppm (m, 4H), 8 = 7,49 ppm (d, 2H), 6 = 7,83 ppm (m, 2H), 5 = 8,10 ppm (dd, 1H), 8 = 8,14 til 8,23 ppm (m, 4H), 8 = 8,43 ppm (d, 1H), 8 = 8,49 ppm (s, 1H), 8 = 8,89 ppm (d, 1H), 8 = 9,26 ppm (s, 1H); MS (M+H)<+>536.
Metyl 4-(4-pyrimidinyl)benzoat ble fremstilt som følger:
(a) 4(3H)-pyrimidon (7,00 g, 72,8 mmol) ble tilbakestrømmet i tionylklorid (50 ml) og DMF (3 ml) i 1 time. En klar oppløsning ble ikke oppnådd slik at en ytterligere porsjon tionylklorid (50 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen tilbakestrømmet i en ytterligere time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum. Eter (500 ml) ble tilsatt og det faste stoffet "skrapet". Det resulterende gule, faste stoffet ble filtrert ut og vasket med eter. Et presipitat ble dannet i filtratet. Dette ble filtrert ut for tilveiebringing av 4-klorpyrimidin som et svakt brunt fast stoff (4,97 g); 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 8 = 6,62 ppm (d, 1 h), 8 = 8,07 ppm (dd, 1H), 8 = 9,11 ppm (s, 1H); MS (M+H)" 115. (b) 4-karboksybenzenborsyre (10,22 g, 61,2 mmol) ble tilbakestrømmet over natt i metanol (70 ml) med konsentrert svovelsyre (0,5 ml). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter konsentrert i vakuum. Den resulterende oljen ble separert mellom etylacetat (200 ml) og vann (200 ml). Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum for tilveiebringing av tilsvarende metylester som et hvitt, fast stoff (9,85 g); !H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 8 = 3,85 ppm (s, 3H), 8 = 7,89 ppm (s, 4H), 8 = 8,19 ppm (s, 2H); MS (M-H)"179. (c) 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen (2,48 g, 4,5 mmol) og palladium (II) acetat (1,0
g, 4,5 mmol) ble omrørt ved 50°C i toluen (25 ml) under en nitrogenatomosfære i 30 min og deretter avkjølt til romtemperatur. Borsyremetylester fra b) ovenfor (2\2 g, 11,2 mmol), 4-klorpyrimidinhydroklorid fra a) ovenfor (1,69 g, 11,2 mmol) og kaliumfluorid (3,9 g, 67 mmol) ble tilsatt etterfulgt av
vann (25 ml). Reaksjonsblandingen ble tilbakestrømmet over natt under en nitrogenatomosfære. Reaksjonsblandingen ble separert mellom etylacetat
(100 ml) og vann (100 ml). Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum for tilveiebringing av en svart olje som ble utsatt for kromatografi (Si02: 100% etylacetat) for tilveiebringing av metyl 4-(4-pyrimidinyl)benzoat som et brunt, fast stoff (1,17 g); 1H NMR (250 MHz, DMSO-de) 5 = 3,91 ppm (s, 3H), 5 = 8,13 & 8,36 ppm (dd, 4H), 8 = 8,19 ppm (dd, 1H), 5 = 8,94 ppm (d, 1H), 5 = 9,32 ppm (d, 1H); MS (M+HV215.
Eksempel 2
Metyl 4-(4-pyrimidinyl)benzoat (0,72 g, 3,4 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i etanol (100 ml) og 2N NaOH(aq) (20 ml) i 1 time. 2N NaOH(aq) ble tilsatt helt til et presipitat ble dannet. Den resulterende suspensjonen ble konsentrert i vakuum og azeotropt behandlet med toluen. Tionylklorid (100 ml) og DMF (1 dråpe) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble tilbakestrømmet i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og azeotropbehandlet med toluen for tilveiebringing av 4-(4-pyrimidinyl)benzoat. Syrekloridet ble suspendert i diklormetan (100 ml) og 4-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)2-metoksykarbonylpiperazinhydroklorid (1,0 g, 2,7 mmol) ble tilsatt som et fast stoff i en porsjon etterfulgt av trietylamin (3,8 ml, 27 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og deretter konsentrert i vakuum. Det resulterende faste stoffet ble separert mellom etylacetat
(200 ml) og vann (2 x 200 ml). Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum for tilveiebringing av et brunt, fast stoff som ble utsatt for kromatografi (Si02: 100% etylacetat/heksan) for tilveiebringing av 1-(6-klomaft-2-ylsulfonyl)-3-metoksykarbonyl-4-[4-(4-pyrimindinyl)benzoyl]piperazin som et off white, fast stoff. Dette faste stoffet ble på ny utsatt for kromatografi (Si02: 30%, 40%, 60%, 65% etylacetat/heksan) for tilveiebringing av et hvitt, krystallinsk fast stoff (1,051 g),; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 5 = 2,75 ppm (m, 1H), 8 = 2,92 til 4,64 & 5,35 ppm
(m, 9H), 8 = 7,52 ppm (d, 2H), 8 = 7,73 ppm (dd, 1H), 8 = 7,80 ppm (dd, 1H), 8 = 8,10 ppm (d, 1H), 8 = 8,14 til 8,31 ppm (m, 5H), 8 = 8,51 ppm (d, 1H), 8 = 8,89 ppm (d, 1H), 8 = 8,89 ppm (drIH), 8 = 9,26 ppm (s, 1H); MS (M+H)<+>551.
Eksempel 3
- 4-(4-pyridyl)benzosyre (238 mg, 1,2 mmol) ble suspendert i DMF (5 ml) med trietylamin (0,17 ml, 1,2 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min og deretter avkjølt til 5°C. Karbonyldiimidazol (194 mg, 12, mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble sakte oppvarmet til romtemperatur over 1 time. 4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)piperazinhydroklorid (470 mg, 1,2 mmol) ble tilsatt som et fast stoff i en porsjon og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (50 ml) og vasket to ganger med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning (2 x 50 ml). Det organiske laget ble tørket over MgSCv, filtrert og konsentrert i vakuum. Det resulterende faste stoffet ble utsatt for kromatografi (Si02: 2%, 4%, 6%, 8%, 10% metanol/etylacetat) for tilveiebringing av 1-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin som et hvitt, fast stoff (9 mg);<1>H NMR (DMSO-d6) 8 = 3,07 ppm (s, 4H), 8 = 3,59 ppm (s, 4H), 8 = 7,27 & 7,46 ppm (dd, 4H), 8 = 7,18 & 8,64 ppm (dd, 4H), 8 = 7,34 ppm (m, 2H),8= 8,17 ppm (dd, 2H), 8 = 8,39 ppm (d, 1H), 8 = 8,47 ppm (s, 1H); MS (M+H)<+>536.
4-(4-pyridyl)benzosyre ble fremstilt som følger:
a) 4-cyanofenylborsyre (1,49 g, 10 mmol), 4-brompyridinhydroklorid (1,97 g, 10 mmol), 10% palladium-på-karbon (322 mg) og vannfri natriumkarbonat (2,15 g, 20 mmol) ble tilbakestrømmet i en blanding av etanol (12 ml) og vann (3 ml), over natt under en argonatmsofære. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatomer jord og deretter konsentrert i vakuum. Det resulterende hvite, faste stoffet ble separert mellom etylacetat (3 x 100 ml) og vann (100 ml). Kombinerte organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum. Det resulterende faste stoffet ble utsatt for kromatografi (Si02; 50%, 60%, 70%, 80% etylacetat//so-heksan) for tilveiebringing av 4-(4-pyridyl)-benzonitril som et krystallinsk, hvitt, fast stoff (1,60 g),<1>H NMR (DMSO-d6) 8 = 7,77 ppm (dd, 2H), 8 7,99 ppm (m, 4H), 8 = 8,69 ppm (dd, 2H); MS (M+H)<+>181. ^ b) 4-(4-pyridyl)benzonitril (0,5 g, 2,8 mmol) ble oppløst i konsentrert svovelsyre (10 ml) og oppvarmet ved 110°C over natten. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og deretter helt på is/vann. Natriumhydroksydpelletene ble
tilsatt helt til et presipitat ble dannet. Dette ble filtrert ut for tilveiebringing av 4-(4-pyridyl)benzamid som et hvitt, fast stoff (0,40 g),<1>H NMR (DMSO-d6) 5 = 7,77 ppm (d, 2H), 6 = 7,89 ppm (d, 2H), 5 = 8,02 ppm (d, 2H), 8 = 8,65 ppm (br s, 2H); MS (M+H)+199. c) 4-(4-pyridyl)benzamid (0,35 g, 1,8 mmol) ble suspendert i etanol (5 ml). 10%<w>/wvandig natriumhydroksydoppløsning ble tilsatt og reaksjonsblandingen til-bakestrømmet i to timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble justert til pH 7 med konsentrert svovelsyre. Det ble dannet et hvitt presipitat som ble isolert ved filtrering for tilveiebringing av 4-(4-pyridyl)-benzosyre (238 mg).
Eksempel 4
4-(2-pyridyl)benzosyre (199 mg, 1 mmol) ble suspendert i DMF (5 ml) og trietylamin (0,14 ml, 1 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min og deretter avkjølt til 5°C. Karbonyldiimidazol (162 mg, 1 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen sakte oppvarmet til romtemperatur over en time. 1-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)piperazinhydroklorid (393 mg, 1 mmol) ble tilsatt som et fast stoff i en porsjon og reaksjonsblandingen ble omrørt over natt ved romtemperatur og deretter konsentrert i vakuum. Råproduktet ble oppløst i etylacetat (50 ml) og vasket med vandig natriumbikarbonatoppløsning (2 x 50 ml). Det organiske laget ble tørket over en MgSCu, filtrert og konsentrert i vakuum. Det resulterende off white, faste stoffet ble utsatt for kromatografi (Si02; 100% EtOAc)
for tilveiebringing av 1-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(2-pyridyl)benzoyl]piperazin som et hvitt, fast stoff (92 mg);<1>H NMR (DMSO-d6) 6 = 3,09 ppm (s, 4H), 5 = 3,62 ppm (s, 4H), 6 7,37 ppm (t, 1H), 8 = 7,51 til 7,99 ppm (m, 4H), 8 7,42 og 8,08 ppm (dd, 4H), 8 = 8,17 ppm (dd, 2H)r» = 8,40 ppm (d, 1H), 8 = 8,47 ppm (s, 1H), 8 = 8,66 ppm (dd,
1H); MS(M+H)+536.
Eksempel 5
1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-(4-jodbenzoyl)piperazin (920 mg, 1,7 mmol), dietyl 3-pyridylboran (250 mg, 1,7 mol), tetrabutylammoniumbromid (110 mg, 0,34 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladium (o) (69 mg, 0,06 mmol) og kaliumhydroksyd (286 mg, 5,1 mmol) ble tilbakestrømmet i tørr tetrahydrofuran (100 ml) i to timer under en nitrogenatomosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter konsentrert i vakuum. Det resulterende faste stoffet ble utsatt for flammekromatografi (Si02: 100% CH2CI2, 50% EtOAc/heksan, 100% EtOAc) for tilveiebringing av en olje. Oljen ble oppløst i EtOAc (100 ml) og vasket med mettet natriumhydrogenkarbonoppløsning (100 ml). EtOAc laget ble separert, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum for tilveiebringing av off white skum som ble triturert med heksan. Dette faste stoffet ble utsatt for kromatografi (Si02: 40%, 50%, 60%, 70% EtOAc/heksan) for tilveiebringing av 1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(3-pyridyl)benzoyl]piperazin som et hvitt, fast stoff (322,4 mg);<1>H NMR (DMSO-d6) 8 = 3,1 ppm (s, 4H), 8 = 3,6 ppm (s, 4H), 8 = 7,46 ppm (d, 2H), 8 = 7,5 til 7,67 ppm (m, 1H), 8 = 7,70 til 7,79 ppm (m, 3H), 8 = 7,83 ppm (dd, 1H), d = 8,09 ppm (dt, 1H), 8 = 8,15 ppm til 8,31 ppm (m, 3H), 8 = 8,50 ppm (s, 1H), 8 = 8,60 ppm (dd, 1H), 8 = 8,90 ppm (d, 1H); MS (M+H)+492.
1-(6-klomaft-2-ylsulfonyl)-4-(4-jodbenzoyl)piperazin ble fremstilt som følger: 1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)piperazin (0,65 g, 2,1 mmol) ble oppløst i diklormetan (50 ml) og trietylamin (2,9 ml, 21 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur. 4-jodbenzoyl-klorid (0,56 g, 2,1 mmol) ble tilsatt som et fast stoff i en porsjon og reaksjonsblandingen omrørt i en time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, deretter separert mellom EtOAc (100 ml) og mettet natrium-hydrogenkarbonatoppløsning (100 ml). EtOAc-laget ble separert, tørket over MgS04lfiltrert og konsentrert i vakuum. Det resulterende hvite, faste stoffet ble utsatt for kromatografi (Si02: 50% EtOA/heksan) for tilveiebringing av 1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-(4-jodbenzoyl)piperazin som et hvitt, fast stoff (0,97 g);
<1>H NMR (DMSO-de) 8 3,05 ppm (s, 4H), 8 = 3,53 ppm (s, 4H), 8 = 7,11 ppm & 7,74 ppm (dd, 4H), 8 7,65"til 7,84 ppm (m, 2H), 8 = 8,10 ppm til 8,28 ppm (m, 3H), 8 = 8,47 ppm (s, 1H); MS (M+H)<+>540.
Eksempel 6
4-(2-metyl-4-(3-pyridyl)benzoyl)piperazin (0,41 g, 1,5 mmol) ble oppløst i diklormetan (50 ml) ved romtemperatur. 6-klornaftalensulfonylklorid (0,38 g, 1,5 mmol) og trietylamin (1 ml, 7,5 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt over natt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum. Råproduktet ble oppløst i EtOAc (100 ml) og vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning (100 ml). EtOAc-laget ble separert, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum. Det resulterende faste stoffet ble utsatt for kromatografi (Si02: 50%, 60% EtOA/heksan) for tilveiebringing av 1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-[2-metyl-4-(3-pyridyl)benzoyl]-piperazin som et hvitt, fast stoff (508,4 g);<1>H NMR (DMSO-d6) 5 = 2,15 ppm (s, 3H), 8 = 2,94 til 3,25 ppm (m, 6H), 8 = 3,78 ppm (m, 2H), 8 = 7,23 ppm (d, 1H), 8 = 7,44 til 7,62 ppm (m, 3H), 8 = 7,70 ppm (dd, 1H), 8 = 7,84 ppm (dd, 1H), 8 = 8,08 ppm (m, 1H), pyridyl 5-H), 8 = 8,12 til 8,28 ppm (m, 3H), 8 = 8,48 ppm (s, 1H), 8 = 8,59 ppm (dd, 1H), 8 = 8,88 ppm (d, 1H); MS (M+H)<+>506.
4-(2-metyl-4-(3-pyridyl)benzoylpiperazin ble fremstilt som følger:
a) 4-brom-2-metylbenzosyre (11,55 g, 53,7 mmol) ble suspendert i tionylklorid (40 ml). En dråpe DMF ble tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt
ved 69°C helt ble gassutviklingen opphørte. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og azeotrop behandlet to ganger med toluen. Den resulterende oljen ble oppløst i diklormetan (100 ml) og avkjølt til 5°C. tert-butyl-1-piperazinkarboksylat (10,0 g, 53,7 mmol) ble tilsatt i porsjoner over en time etterfulgt av trietylamin (37,5 ml, 260 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natt ved romtemperatur og deretter konsentrert i vakuum. Råproduktet ble oppløst i etylacetat (750 ml) og vasket med vandig 2N natriumhydroksydoppløsning og deretter med saltvann. Det organiske laget ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum for tilveiebringing av en brun olje. Produktet ble krystallisert fra EtOAc/heksan for tilveiebringing av beige krystaller (9,01 g);<1>H NMR (DMSO-d6) 8 = 1,40 ppm (s, 9H), 8 = 2,20 ppm (s, 3H), 8 = 3,10 ppm (m, 2H), 8 = 3,26 ppm (m, 2H), 8 = 3,41 ppm (m, 2H), 5 = 3,62 ppm (s, 2H), 8 = 7,15 ppm (d, 1H), 8 = 7,44 ppm (dd, 1H), 8 = 7,52 ppm (d, 1H); MS (M+H)<+>383.
b) Produktet fra a) ovenfor (3,83 g, 10 mmol), dietyl 3-pyridylboran (1,47 g, 10 mmol), tetrabutylammoniumbromid (0,65 g, 2 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)
palladium (0) (0,40 g, 0,35 mmol) og kaliumhydroksyd (1,68 g, 30 mmol) ble tilbakestrømmet i tørr tetrahydrofuran (75 ml) i to timer under en nitrogen-atmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter separert mellom EtOAc (250 ml) og vann (2 x 500 ml). EtOAc-laget ble separert, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum. Den resulterende oljen ble utsatt for flammekromatografi (Si02: 100% EtOAc) for tilveiebringing av t-butyl 4-[2-metyl-4-(3-pyridyl)benzoyl]piperazinkarboksylat som et brunt, fast stoff (1,78 g);<1>H NMR (DMSO-d6),5 = 1,41 ppm (s, 9H), 8 = 2,60 ppm (s, 3H), 8 = 3,17 ppm (m, 2H), 5 = 3,27 ppm (m, 2H), 5 3,44 ppm (m, 2H), 8 = 3,66 ppm (s, 2H), 8 = 7,61 ppm (d, 1H), 5 = 7,49 ppm (dd, 1H), 5 = 7,59 ppm (dd, 1H), 6 = 7,61 ppm (s, 1H), 5 = 8,08 ppm (m, 1H), 8 = 8,58 ppm (dd, 1H), 8 = 8,90 ppm (d, 1H); MS (M+H)<+>382.
c) Produktet fra b) ovenfor (1,66 g, 4,35 mmol) ble løst opp i diklormetan (50 ml) ved romtemperatur. Trifluoreddiksyre (10 ml) og reaksjonsblandingen ble
omrørt i en time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, deretter separert mellom EtOAc og 2N natriumhydroksydoppløsning. EtOAc-laget ble separert, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum for tilveiebringing av 4-[2-metyl-4-(3-pyridyl)benzoyl]piperazin som en farveløs olje (410 g).
Eksempel 7
En oppløsning av 4-(4-pyridyl)benzosyre (398 mg), hydroksybenztriazol (338 mg) og dicykloheksylkarbodiimid (453 mg) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter ble 1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)piperazin (621 mg) tilsatt til den resulterende hvite suspensjonen og omrøring fortsatt ved romtemperatur i ytterligere 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert i vakuum til et skum som ble delvis renset ved flammekromatografi ved 3 psi på silika (Merck ART 9385) eluerende med 2,5% v/v metanol i diklormetan pluss 0,1% SG 0,88 ammonium oppløsning. Dette ga et hvitt skum (473 mg). En del av dette skummet (110 mg) ble renset ved preparativ HPLC på en Dynamax ® C-18 60Å kolonne eluerende med 0,1% trifluoreddiksyre i vandig acetonitril over en gradient bestående av 30%-70% acetonitril. Oppløsningen ble frysetørket for å produsere et hvitt skum. Det ble følgelig oppnådd 1-(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin med tittelforbindelsen som et trifluoracetatsalt (83,5 mg); smp 175-176°C;<1>H NMR (250 MHz, DMSO-de ved 373°K) 6 = 3,17 (t, 4H), 3,47 (t, 4H), 7,47 (d, 2H), 7,62-7,86 (m, 6H), 8,08-8,48 (m, 3H), 8,43 (s, 1H), 8,66 (d, 2H) ppm; MS: m/z 492/494 (M+H=<+>(1 Cl mønster).
Eksempel 8
4-(2-metyl-4-pyridyl)benzosyre (62 mg), 1-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)piperazin (94 mg) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (61 mg) ble oppløst i DMF (2,5 ml) og den resulterende oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. DMF-overskudd ble fjernet i vakuum, vann (10 ml) ble tilsatt og presipitatet som ble dannet ble filtrert, vasket grundig med kaldt vann og tørket over P2O5. Det faste stoff oppnådd på denne måten ble renset ved flammekromatografi ved 3 psi på silika (Merck ART 9385) eluerende med 2,5% v/v metanol i diklormetan. Det ble følgelig oppnådd 1-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(2-metyl-4-pyridyl)benzoyl]piperazin (99 mg), smp 204-205°C;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 = 2,48 (s, 3H), 3,03 (s, 4H), 3,57 (bred s, 4H), 7,46 (t, 3H), 7,56 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 8,17 (q, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,48 (d, 2H) ppm; MS: m/z 550/552 (M+H)<+>
(1 Br mønster).
4-(2-metyl-4-pyridyl)benzosyre ble fremstilt som følger:
(a) iso-amylnitritt (7,9 g) ble sakte tilsatt til en oppløsning av etyl 4-aminobenzoat (4,95 g) i 2-pikolin (100 ml) ved romtemperatur. Den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 2 timer og deretter ble 2-pikolin i overskudd fjernet i vakuum for å tilveiebringe en svart olje. Blanding av isomerene oppnådd på denne måten ble renset ved flammekromatografi ved 3 psi på silika (Merck ART 9385) eluerende med 25% v/v eteracetat i iso-heksan. Det ble følgelig oppnådd etyl 4-(2-metyl-4-pyridyl)benzoat (0,2 g) som brun gummi med tilstrekkelig renhet for å fortsette:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 = 1,32 (t, 3H), 2,53 (s, 3H), 4,33 (q, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,52 (d, 1H) ppm; MS: m/z 242 (M+H)<+>. (b) Etyl 4-(2-metyl-4-pyridyl)benzoat (185 mg) ble oppløst i metanol (7,5 ml) og 1,0 M NaOH (3,75 ml) og oppvarmet ved 60°C i 3 timer. Den resulterende
blandingen ble redusert til lavt volum og deretter ble vann tilsatt (10 ml),
oppløsningen nøytralisert til pH 7 med 1,0 M HCI, det resulterende presipitat filtrert og tørket over P2O5for tilveiebringing av 4-(2-metyl-4-pyridyl)benzosyre som et lysebrunt, fast stoff (73 mg); smp 293-294°C;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 = 2,52 (s, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,04 (d, 2H), 8,52 (d, 1H) ppm. MS: m/z 214 (M+H)<+>.
Eksempel 9
4-(4-pyridazinyl)benzosyre (300 mg), 1-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)piperazin (484 mg) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (317 mg) ble oppløst i DMF (7,5 ml) og den resulterende oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Vann (50 ml) ble tilsatt og presipitatet som ble dannet ble filtrert, vasket
grundig med kaldt vann og tørket over P2O5. Det ble følgelig oppnådd 1-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridazinyl)benzoyl]piperazin (535 mg); smp 128-130°C;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de ved 373°K) 5 = 3,12 (s, 4H), 3,57 (s, 4H), 7,48 (d, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,89 (d, 2H), 7,94 (m, 1H), 8,14 (d, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 9,58 (s, 1H) ppm; MS: m/z 537/539 (M+H)<+>(1 Br mønster).
4-(4-pyridazinyl)benzosyre ble fremstilt som følger:
(a) En oppløsning av natriumnitritt (1,44 g) i vann (3,0 ml) ble sakte tilsatt til en omrørende oppløsning av etyl 4-aminobenzoat (3,3 g) i 48% fluorborsyre (9,4 ml) ved 0°C. Etter den endelige tilsetningen ble blandingen omrørt ved 0°C i ytterligere 0,5 timer, deretter filtrert og vasket med kald fluorborsyre (5,0 ml), deretter med etanol og tilslutt med dietyleter. Etyl (4-diazoniumtetrafluor-borat)benzoat (4,60 g) oppnådd på denne måten ble tørrblandet med kalium-acetat (3,40 g) og 18-kron-6 (0,23 g) og deretter behandlet med pyridazin (25 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble hurtig svart med utvikling av nitrogen-gass. Etter omrøring ved romtemperatur i 16 timer ble overskudd pyridazin fjernet i vakuum og den svarte resten oppnådd på denne måten ble oppløst i etylacetat (50 ml) og vasket med vann (50 ml). Det organiske laget ble tørket
(MgS04) og redusert til en svart rest. Blandingen av isomerene oppnådd på
denne måten ble deretter renset ved flammekromatografi på Merck ART 9385 silika eluerende med etylacetat for tilveiebringing av etyl 4-(4-pyridazinyl)-benzoat(1,04g); smp 110-112°C;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3)5= 1,42 (t, 3H), 4,43 (q, 2H), 7,68 (dxd, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,22 (d, 2H), 9,28, (d, 1H), 9,50 (d, 1H) ppm; MS: m/z 229 (M+H)<+>.
(b) Etyl 4-(4-pyridazinyl)benzoat (580 mg) ble oppløst i metanol (12,5 ml) og 1,0 M
NaOH (12,7 ml) og oppvarmet ved 60°C i 4 timer. Den resulterende blandingen ble redusert til lavt volum og deretter ble vann (25 ml) tilsatt, oppløsningen nøytralisert til pH 7 med 1,0 M HCI, det resulterende presipitat filtrert og tørket over P205for tilveiebringing av 4-(4-pyridazinyl)benzosyre som et lysebrunt, fast stoff (503 mg); smp > 330°C;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 = 8,05 (m, 5H), 9,32 (d, 1H), 9,67 (s, 1H), ppm; MS: m/z 201 (M+H)<+>.
Eksempel 10
6-bromnaft-2-ylsulfonylklorid (470 mg) ble tilsatt i en porsjon til en blanding av 1-[2-metoksykarbonyl-4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin (500 mg) og trietylamin (311 mg) i diklormetan (5 ml) ved romtemperatur. Etter 10 min ble blandingen redusert i vakuum og resten oppnådd på denne måten ble renset ved flammekromatografi ved 3 psi på silika (Merck ART 9385) eluerende først med diklormetan og deretter med 1% og 2% v/v metanol i diklormetan. Det ble følgelig oppnådd 1-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-4-[2-metoksykarbonyl-4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin (866 mg) som et skum;<1>H NMR (250 MHz, CDCI3) 5 = 3,03 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,94 (bred s, 2H), 7,32 (d, 1H),7,48 (dxd, 2H), 7,70-7,82 (m, 3H), 7,86 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,71 (dxd, 2H) ppm; MS: m/z 594/596 (M+H)<+>(1 B^mønster).
1-[2-metoksykarbonyl-4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin ble fremstilt som følger:
En oppløsning av t-butyloksykarbonylpiperazin (14,4 g) i kloroform (20 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 4-bromftalanhydrid (17,5 g) i kloroform (50 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60°C i 1 time og deretter redusert i vakuum til en olje. En blanding av isomerer (31,9 g) ble oppnådd (strukturene 'C og 'D').
Kaliumkarbonat (10,7 g) og dimetylsulfat (9,71 g) ble tilsatt ved en oppløsning av den isomeriske blandingen av syrer (C+D) i aceton (60 ml) og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Oppløsningen inneholdende esterene (E+F) ble filtrert og filtratet redusert i vakuum til en gummi (33,0 g) som ble renset ved preparativ HPLC ved anvendelse av PhaseSep NP Silica, 15-35 nm, 60Å og eluerende med 25%-50% v/v etylacetat i iso-heksan. Det ble oppnådd struktur 'E'
(12,86 g), den saktere løpende isomeren smp 131-132°C;<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 = 1,46 (s, 9H), 3,14 (t, 2H), 3,36 (bred s, 2H), 3,56 (bred s, 2H), 3,77 (bred s, 2H), 3,89 (s, 3H), 7,16 (d, 1H), 7,71 (dxd, 1H), 8,17 (d, 1H) ppm; MS: m/z 427/429 (M+H)<+>(1 Br mønster).
En oppløsning av struktur 'E'" (4,27 g) i tørr DMF (40 ml) ble deoksygenert ved bobling av argon i 5 min og deretter ble tetrakis-trifenylfosfinpalladium (0) (1,15 g), bis-trifenylfosfinpalladiumdiklorid (0,70 g) og sølv(1)oksyd (2,32 g) tilsatt og blandingen omrørt i 5 min ved 100°C og deretter ble trimetyl-4-(pyridyl)stannan (3,63
g) tilsatt og oppvarmingen ved 100°C fortsatt i 15 min. Blandingen ble avkjølt og omrørt ved romtemperatur i 20 timer og deretter filtrert igjennom diatomerjord og
redusert i vakuum til en svart rest som ble omrørt med 1,0 M kaliumfluorid (20 ml) i 1 time og deretter ekstrahert med etylacetat (3 x 25 ml). Ekstraktene ble tørket (MgS04), filtrert og redusert til en svart olje som ble delvis renset ved flammekromatografi ved 3 psi på silika (Merck ART 9385) eluerende med 25% og 50% v/v etylacetat i iso-heksan, deretter 2% og 4% v/v metanol i diklormetan. En endelig rensning ifølge BIOTAGE<®>P45 MPLC eluerende med etylacetat ved 10 psi tilveie-bragte forbindelsen 1 -tert-butoksykarbonyl-4-[2-metoksykarbonyl-4-(4-pyridyl)-benzoyljpiperazin (1,95 g); smp 144-146°C;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 = 1,46 (s, 9H), 3,20 (t, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,84 (dxd, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,73 (d, 2H) ppm; MS: m/z 370 (M+H)<+>.
En 2,2 molar oppløsning av hydrogenklorid i dietyleter (2,9 ml) ble tilsatt til en oppløsning av struktur 'B' (1,05 g) i diklormetan (10 ml) og blandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Supernatantvæskene ble dekantert og gjenværende gummi ble triturert med dietyleter for å tilveiebringe et hvitt, fast stoff som ble behandlet med mettet vandig natriumbikarbonat og deretter ekstrahert med etylacetat (3x10 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgS04), filtrert og redusert for å tilveiebringe strukturen 1-[2-metoksykarbonyl-4-(4-pyridyl)benzoyl]-piperazin (500 mg) som et hvitt skum;<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 5 = 2,45 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 7,33 (d, 1H), 7,62 (dxd, 2H), 7,93 (dxd, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,53 (dxd, 2H) ppm; MS: m/z 326 (M+H)<+>.
Eksempel 11
En omrørt suspensjon av 4-(4-pyridyl)benzosyre (natriumsalt) (190 mg, 0,86 mmol) i diklormetan (10 ml) ble behandlet med oksalylklorid (0,2 ml, 2,3 mmol) og DMF (katalytisk mengde). Etter omrøring i 2 timer ble ytterligere oksalylklorid 0,2 ml, 2,3 mmol) og DMF (katalytisk mengde) tilsatt og suspensjonen ble omrørt i ytterligere 4 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og resten ble etter tørking
suspendert i diklormetan (20 ml) og behandlet med 2-(hydroksymetyl)-4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)piperazin (300 mg, 0,78 mmol) og trietylamin (0,36 ml, 2,5 mmol). Etter
omrøring ved romtemperatur over natt ble reaksjonsblandingen fortynnet med
diklormetan (20 ml) og vann (20 ml). Et rikelig presipitat fremkom og dette ble filtrert ut, tørket og omkrystallisert fra etylacetat (10 ml) for tilveiebringing av 1-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-3-(hydroksymetyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin som et farveløst, fast stoff (250 mg);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 = 3-4 ppm (bred, 9H), 8 = 7,2 ppm (d, 2H), 5 7,7 ppm (d, 2H), 6 = 7,8 ppm (m, 4H), 5 = 8,2 ppm (t, 2H), 6 = 8,4 ppm (s, 1H), 6 = 8,45 ppm (s, 1H), 6 = 8,6 ppm (d, 2H); signaler forårsaket av etylacetat (12 mol ekv) var også tilstede; MS: (M+H)<+>566/568 (1 Br mønster); analyse; funnet: C, 56,8; H, 4,9; N, 6,3%; C27H24BrN3S04C4H802krever: C, 56,9; H, 4,9; N, 6,4%.
3-(hydroksymetyl)-4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)piperazin ble fremstilt som følger:
3-(hydroksymetyl)piperazinmonoacetat (1,1 g, 6,25 mmol) og trietylamin (2,2 ml, 2,5 ekv) ble omrørt ved romtemperatur i diklormetan (50 ml) og suspensjonen behandlet med 6-bromnaft-2-ylsulfonylklorid (2,0 g, 6,5 mmol). Blandingen ble omrørt over natt og deretter fortynnet med ytterligere diklormetan (50 ml); opp-løsningen ble vasket sekvensielt med vann, mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og saltvann. Tørking (PS papir) og avdampning ga et farveløst skum (1 g). Dette ble utsatt for kromatografi (Si02; diklormetan : metanol 19:1 v/v) for tilveiebringing av 2-(hydroksymetyl)-4-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)piperazin som et
farveløst skum (670 mg) som ble anvendt uten ytterligere rensning,<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 = 2,3 ppm (t, 1H), 5 = 2,5 ppm (dt, 1H), 6 = 2,9 - 3,1 ppm (m, 3H), 5 = 3,5 ppm (dd, 1H), 5 = 3,6 ppm (m, 3H), 5 = 7,6 - 8,0 ppm (m, 4H), 8 8,1 ppm (s, 1H), 6 = 8,3 ppm (s, 1H); MS (M+H)<+>385/387 (1 Br mønster).
Eksempel 12 .
En suspensjon av 4-(4-pyridyl)benzosyre (133 mg, 0,67 mmol) i dimetyl-formamid (5 ml) ble behandlet sekvensielt med 1-hydroksybenzotriazolhydrat (108 mg, 0,8 mmol), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (153 mg, 0,8 mmol) og 1-(5-klorbenzfuran-2-ylsulfonyl)piperazin (201 mg, 0,67 mmol). Etter omrøring over natt bré"oppløsningsmiddelet fjernet i vakuum og resten kromatografert (Merck Art 9385 silika, eluerende med diklormetan inneholdende 2% v/v metanol) for å tilveiebringing av 1-(5-klorbenzofuran-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)-benzoyl]piperazin som et farveløst, fast stoff (40 mg),<1>H NMR (CDCI3) 5 = 3,2 - 3,4 ppm (bred, s, 4H), 5 = 3,6 - 4,0 ppm (bred s, 4H), 5 = 7,35 ppm (s, 1H), 5 = 7,5 ppm (m, 6H), 5 = 7,7 ppm (m, 3H), 8 = 8,7 ppm (d, 2H), MS (M+H)~ 482/484.
1-(5-klorbenzofuran-2-ylsulfonyl)piperazin ble fremstilt som følger:
En omrørt oppløsning av piperazin (1,15 g, 13,4 mmol) og trietylamin (4,7 ml, 46,5 mol) i diklormetan (30 ml) ble avkjølt til~5°C, og en oppløsning av 5-klorbenzo-furan-2-sulfonylklorid (1,69 g, 7,8 mmol) i diklormetan (10 ml) ble tilsatt. Omrøringen ble fortsatt i 15 min, og reaksjonsblandingen ble deretter varmet til romtemperatur over 2 timer ved omrøring. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og det organiske laget separert; dette ble vasket med vann (to ganger), saltvann (en gang) og deretter tørket (MgS04), filtrert og avdampet for tilveiebringing av en gul gummi. Dette ble kromatografert (Merck Art 9385 silika, eluerende med diklormetan inneholdende økende mengder metanol, opp til 10% v/v) for å tilveiebringe et gult, fast stoff; triturering med dietyleter ga 5-klorbenzofuran-2-ylsulfonylpiperazin som et farveløst, faststoff (1,11 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning,<1>H NMR (CDCI3) 5 = 2,8 - 3,0 ppm (t, 4H), 5 = 3,2 - 3,4 ppm (t, 4H), 5 = 7,3 ppm (s, 1H), 8 = 7,45 ppm (dd, 2H), 5 = 7,7 ppm (s, 1H); MS (M+H)<+>301/303.
Nødvendig 5-klorbenzofuran-2-ylsulfonylklorid utgangsmateriale ble fremstilt som beskrevet i europeisk patentsøknad 0 355 827 (Mochida, Hydantoin derivater).
Eksempel 13
Ytterligere eksempler er beskrevet i tabell 1
Claims (10)
1. Forbindelse,karakterisert vedat den har formel (I)
hvor: A er en pyridyl-, pyrimidinyl- eller pyridazinyl-ring som eventuelt er substituert med en gruppe valgt fra halogen, okso, amino eller C^alkyl (f.eks metyl eller etyl); B er en fenylring eventuell substituert med en substituent valgt fra Ci^-alkyl, C-M-alkoksy, C-M-alkoksykarbonyl eller N.N-dihydroksy-C-M-alkylkarbamoyl; T1 er N; T2 er N; ogT<1>,T<2>,L<1>, R2 og R<3>danner en piperazinring som eventuelt er substituert med en substituent Ci^-alkoksy-karbonyl; eller hydroksy-C-i-C4-alkyl; X1 er CO eller C2-C5-alkenylen når Q er fenyl; X<2>erS(0)2; Q er fenyl, naftyl eller benzofuranyl og Q er substituert med et halogenatom; og farmasøytiske akseptable salter derav.
2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert vedat A er en pyridyl, pyrimidinyl eller pyridazinylring.
3. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 og 2,karakterisert vedatBerparafenylen.
4. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3,karakterisert vedat ringen dannet av T1, R<2>,R<3>, T2 og L er 1,4-piperazindiyl.
5. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4,karakterisertj/ ed at X1 er CO.
6. Forbindelse med formel (I)karakterisert vedat den blir valgt fra 1-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyrimidinyl)benzoyl]piperazin; 1 -(6-klornaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin;
1-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyradazinyl)benzoyl]piperazin;
og farmasøytiske akseptable salter derav.
7. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6,karakterisert vedat den kan anvendes i medisinsk terapi.
8. Farmasøytisk formulering,karakterisert vedat den omfatter en forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 og et farmasøytisk-akseptabelt fortynningsmiddel eller en bærer.
9. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 for fremstilling av et medikament for anvendelse ved fremstilling av en faktor Xa inhiberende effekt.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert vedat den omfatter: (a) for fremstilling av de forbindelsene med formel (I) hvori T<1>er N og X<1>er CO omsetning, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base, av et amin med formel (II)
med en syre med formel (III) eller et reaktivt derivat derav; (b) omsetning av en forbindelse med formel (VII):
hvor Z er en forflyttbar gruppe med et aktivert derivat av ring A; (c) ved dannelse av ring A på forbindelsene med formel (VII), hvor Z er en funksjonell gruppe med evne til cyklisering;. (d) for fremstilling av forbindelser hvori T2 er N, omsetning av en forbindelse med formel (VIII):
med en forbindelse med formel (IX)
hvor Z er en forflyttbar gruppe; (e) for fremstilling av forbindelser hvor T<1>er N og X<1>er SO2, omsetning av en forbindelse med formel (II) som definert ovenfor med en forbindelse med formel (X):
hvor x er en eller to og Z er en forflyttbar gruppe; (f) for fremstilling av forbindelser med formel (I) ved kopling av T<2>til Q og dermed fremstilling av -T<2->X<2>-Q-gruppen, kan fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet i fremgangsmåtevariantene (a), (c) og (g) for fremstilling av B-X<1->T<1->gruppen bli anvendt.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9623283.0A GB9623283D0 (en) | 1996-11-08 | 1996-11-08 | Heterocyclic derivatives |
GBGB9715893.5A GB9715893D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-07-29 | Heterocyclic derivatives |
PCT/GB1997/003033 WO1998021188A1 (en) | 1996-11-08 | 1997-11-04 | HETEROCYCLE DERIVATIVES WHICH INHIBIT FACTOR Xa |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO992230D0 NO992230D0 (no) | 1999-05-07 |
NO992230L NO992230L (no) | 1999-05-07 |
NO312894B1 true NO312894B1 (no) | 2002-07-15 |
Family
ID=26310361
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19992230A NO312894B1 (no) | 1996-11-08 | 1999-05-07 | Heterocykelderivater som inhiberer faktor Xa, farmasöytisk formulering og fremgangsmåte for fremstilling derav |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6300330B1 (no) |
EP (2) | EP0937048B1 (no) |
JP (1) | JP2001504113A (no) |
KR (1) | KR20000053128A (no) |
CN (1) | CN1220682C (no) |
AT (1) | ATE258167T1 (no) |
AU (1) | AU731929B2 (no) |
BG (1) | BG64258B1 (no) |
BR (1) | BR9712672A (no) |
CA (1) | CA2266890A1 (no) |
CZ (1) | CZ296342B6 (no) |
DE (1) | DE69727308T2 (no) |
DK (1) | DK0937048T3 (no) |
ES (1) | ES2213208T3 (no) |
HU (1) | HUP0001098A3 (no) |
IL (1) | IL129706A (no) |
MY (1) | MY124122A (no) |
NO (1) | NO312894B1 (no) |
NZ (1) | NZ334710A (no) |
PL (1) | PL189703B1 (no) |
PT (1) | PT937048E (no) |
RU (2) | RU2213732C2 (no) |
SK (1) | SK284665B6 (no) |
TR (1) | TR199901006T2 (no) |
TW (1) | TW458968B (no) |
UA (1) | UA56197C2 (no) |
WO (1) | WO1998021188A1 (no) |
YU (1) | YU20999A (no) |
Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
EP0880501A1 (en) | 1996-02-02 | 1998-12-02 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
UA56197C2 (uk) | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклічні похідні |
JP2001511798A (ja) | 1997-02-13 | 2001-08-14 | ゼネカ・リミテッド | オキシド−スクアレンシクラーゼ抑制剤として有用な複素環化合物 |
AU5999798A (en) | 1997-02-13 | 1998-09-08 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors |
WO1998054164A1 (en) | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sulfonamide derivatives, their production and use |
GB9715895D0 (en) * | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
GB9715894D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
US6525042B1 (en) | 1997-09-30 | 2003-02-25 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfonyl derivatives |
CN1291892A (zh) * | 1998-01-27 | 2001-04-18 | 阿温蒂斯药物制品公司 | 取代的氧代氮杂杂环基因子Xa抑制剂 |
CN1290254A (zh) * | 1998-02-05 | 2001-04-04 | 武田药品工业株式会社 | 氨磺酰衍生物及其制备和用途 |
GB9809350D0 (en) * | 1998-05-02 | 1998-07-01 | Zeneca Ltd | Novel salt |
GB9809349D0 (en) * | 1998-05-02 | 1998-07-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
EP1528061A1 (en) * | 1998-05-02 | 2005-05-04 | AstraZeneca AB | Heterocyclic derivatives which inhibit factor Xa |
US6747023B1 (en) * | 1998-08-11 | 2004-06-08 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfonyl derivatives |
WO2000039102A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Du Pont Pharmaceuticals Company | THROMBIN OR FACTOR Xa INHIBITORS |
GB9902989D0 (en) * | 1999-02-11 | 1999-03-31 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
TW200404789A (en) | 1999-03-15 | 2004-04-01 | Axys Pharm Inc | Novel compounds and compositions as protease inhibitors |
GB9914342D0 (en) * | 1999-06-19 | 1999-08-18 | Zeneca Ltd | Compound |
EP1188755B1 (en) | 1999-06-22 | 2006-05-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Acylhydrazine derivatives, process for preparing the same and use thereof |
GB9917344D0 (en) * | 1999-07-24 | 1999-09-22 | Zeneca Ltd | Novel salt |
PL354998A1 (en) * | 1999-07-28 | 2004-03-22 | Aventis Pharmaceuticals Products Inc. | Substituted oxoazaheterocyclyl compounds |
TWI288745B (en) | 2000-04-05 | 2007-10-21 | Daiichi Seiyaku Co | Ethylenediamine derivatives |
GB0012448D0 (en) * | 2000-05-24 | 2000-07-12 | Astrazeneca Ab | New process |
CA2422873A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Wenhao Li | Piperazin-2-one amides as inhibitors of factor xa |
DK1334094T3 (da) | 2000-11-02 | 2005-05-02 | Hoffmann La Roche | Cholesterolsænkende benzo[b]thiophener og benzo[d]isothiazoler |
US7030116B2 (en) | 2000-12-22 | 2006-04-18 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions as cathepsin inhibitors |
CA2433520A1 (en) | 2000-12-22 | 2002-07-04 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors |
US7365205B2 (en) | 2001-06-20 | 2008-04-29 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Diamine derivatives |
EP1430068A1 (en) | 2001-09-17 | 2004-06-23 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 6-o-carbamate-11,12-lacto-ketolide antimicrobials |
BR0214104A (pt) | 2001-11-14 | 2004-09-28 | Aventis Pharma Inc | Oligopeptìdeos e composições contendo os mesmos como inibidores de catepsina |
JP2005511752A (ja) | 2001-12-05 | 2005-04-28 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 抗バクテリア剤として有効なエリスロマイシンの6−O−アシルケトーリド(ketolide)誘導体 |
AU2003265398A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-02-25 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation |
AU2003302238A1 (en) | 2002-12-03 | 2004-06-23 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors |
PL377550A1 (pl) * | 2002-12-25 | 2006-02-06 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pochodne diamin |
WO2005014534A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
US7208601B2 (en) * | 2003-08-08 | 2007-04-24 | Mjalli Adnan M M | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
EP1858853A2 (en) * | 2005-02-24 | 2007-11-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel pyridine derivatives as potassium ion channel openers |
WO2007008145A1 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic sulfonamide derivatives as inhibitors of factor xa |
JP4987324B2 (ja) * | 2006-03-03 | 2012-07-25 | エヌ・イーケムキャット株式会社 | 炭素−炭素結合の生成方法 |
GB0813142D0 (en) | 2008-07-17 | 2008-08-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
WO2021001458A1 (en) | 2019-07-01 | 2021-01-07 | Tonix Pharma Holdings Limited | Anti-cd154 antibodies and uses thereof |
JP2024503625A (ja) | 2021-01-06 | 2024-01-26 | トニックス ファーマ リミテッド | 改変された抗cd154抗体により免疫寛容を誘導する方法 |
Family Cites Families (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT340933B (de) | 1973-08-20 | 1978-01-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze |
US4167567A (en) | 1978-05-05 | 1979-09-11 | The Upjohn Company | Antihypertensive 4-aminoquinolines |
US4231938A (en) | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
SE8203887D0 (sv) | 1982-06-23 | 1982-06-23 | Kabivitrum Ab | Nya trombininhiberande foreningar |
DE3246932A1 (de) | 1982-12-16 | 1984-06-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte 5h-pyrimido(5,4-b)indole |
FR2557570B1 (fr) | 1984-01-04 | 1986-04-18 | Adir | Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
US4840963A (en) | 1984-03-14 | 1989-06-20 | Merck & Co., Inc. | 2-Sulfamoyl-1H-indole derivatives for the treatment of elevated intraocular pressure |
GB8601160D0 (en) | 1986-01-17 | 1986-02-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic compounds |
GB8603120D0 (en) | 1986-02-07 | 1986-03-12 | Pfizer Ltd | Anti-dysrhythmia agents |
GB8609630D0 (en) | 1986-04-19 | 1986-05-21 | Pfizer Ltd | Anti-arrhythmia agents |
GB8710494D0 (en) | 1987-05-02 | 1987-06-03 | Pfizer Ltd | Antiarrhythmic agents |
JPH0696575B2 (ja) | 1987-09-17 | 1994-11-30 | 三菱化成株式会社 | 4−アミノピリジン誘導体及びその酸付加塩 |
US4871721A (en) | 1988-01-11 | 1989-10-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors |
GB8817315D0 (en) | 1988-07-20 | 1988-08-24 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
GB8819307D0 (en) | 1988-08-13 | 1988-09-14 | Pfizer Ltd | Antiarrhythmic agents |
DE3905364A1 (de) | 1989-02-22 | 1990-08-23 | Hoechst Ag | Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool |
IL94805A (en) * | 1989-06-28 | 1994-04-12 | Ciba Geigy Ag | Certain translocated carboxylic acids (a) Arylsulfonamide - and pyridyl - or imidazolil (), process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
IE64358B1 (en) | 1989-07-18 | 1995-07-26 | Ici Plc | Diaryl ether heterocycles |
US5032604A (en) | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Class III antiarrhythmic agents |
DE3943225A1 (de) | 1989-12-23 | 1991-06-27 | Schering Ag | Neue ss-carboline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln |
US5518735A (en) | 1990-11-15 | 1996-05-21 | Pentapharm Ag | Meta-substituted phenylalanine derivatives |
DE4036552C1 (no) | 1990-11-16 | 1992-02-06 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim, De | |
EP0495750A3 (en) | 1991-01-14 | 1992-09-16 | Ciba-Geigy Ag | Heterocyclic hydroxylamine |
IT1245712B (it) | 1991-04-09 | 1994-10-14 | Boehringer Mannheim Italia | Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree |
FR2676054B1 (fr) | 1991-05-03 | 1993-09-03 | Sanofi Elf | Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
JPH07502014A (ja) | 1991-06-21 | 1995-03-02 | ベーリンガー マンハイム イタリア エス.ピー.エイ. | 気道に対して抗喘息性、抗炎症性活性を有する2−アミノ−4−アリール−チアゾール |
EP0604529A1 (en) | 1991-09-19 | 1994-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridine compounds for treating leukotriene-related diseases |
PH31294A (en) | 1992-02-13 | 1998-07-06 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazolyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and process for preparing them. |
HU211995B (en) | 1992-06-30 | 1996-01-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process to prepare novel benzoyl amino acid derivs. and pharmaceutical compns. contg.them |
US5371091A (en) | 1992-08-31 | 1994-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaromatic amine thrombin inhibitors |
FR2697252B1 (fr) | 1992-10-28 | 1994-12-09 | Fournier Ind & Sante | Dérivés de 1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydro-5,5,8a-triméthyl-(8abeta)-6-isoquinolineamine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
DE4243858A1 (de) | 1992-12-23 | 1994-06-30 | Thomae Gmbh Dr K | Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US5332822A (en) | 1992-12-24 | 1994-07-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaromatic and thioheteroaromatic substituted sulfonamide thrombin inhibitors |
US5364865A (en) | 1992-12-30 | 1994-11-15 | Sterling Winthrop Inc. | Phenoxy- and phenoxyalkyl-piperidines as antiviral agents |
DE4302485A1 (de) | 1993-01-29 | 1994-08-04 | Merck Patent Gmbh | Piperazinderivate |
CA2133761A1 (en) | 1993-02-10 | 1994-08-18 | Jorg Sturzebecher | Piperazides of substituted phenylalanine derivates as thrombin inhibitors |
DE4306506A1 (de) | 1993-03-03 | 1994-09-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 4-Alkylaminopyridine - Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
TW257757B (no) | 1993-03-03 | 1995-09-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | |
DE4306873A1 (de) | 1993-03-05 | 1994-09-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 4-Aminopyridine-Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
GB9406143D0 (en) | 1993-03-29 | 1994-05-18 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
CA2155307A1 (en) | 1993-03-29 | 1994-10-13 | Michael Garth Wayne | Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors |
US5681954A (en) | 1993-05-14 | 1997-10-28 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
WO1996005189A1 (de) | 1994-08-09 | 1996-02-22 | Pentapharm Ag | Neue inhibitoren vom benzamidintyp |
IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
US5795893A (en) | 1994-12-22 | 1998-08-18 | Smithkline Beecham Corporation | Fibrinogen receptor antagonists |
WO1996019223A1 (en) | 1994-12-22 | 1996-06-27 | Smithkline Beecham Corporation | Fibrinogen receptor antagonists |
IL117149A0 (en) | 1995-02-23 | 1996-06-18 | Schering Corp | Muscarinic antagonists |
IL117580A0 (en) | 1995-03-29 | 1996-07-23 | Merck & Co Inc | Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them |
US5856326A (en) | 1995-03-29 | 1999-01-05 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
IT1282797B1 (it) | 1995-04-21 | 1998-03-31 | Colla Paolo | Pirril-(indolil)-aril-sulfoni e relativo processo di produzione ed impiego nella terapia delle infezioni da virus dell'aids |
GB9516709D0 (en) | 1995-08-15 | 1995-10-18 | Zeneca Ltd | Medicament |
GB9602166D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
EP0880501A1 (en) | 1996-02-02 | 1998-12-02 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
GB9602294D0 (en) | 1996-02-05 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
DE69717268T2 (de) * | 1996-02-22 | 2003-09-04 | Bristol-Myers Squibb Pharma Co., Wilmington | M-amidinophenyl-analoga als faktor-xa-inhibitoren |
PL331599A1 (en) | 1996-08-14 | 1999-08-02 | Zeneca Ltd | Substituted derivatives of pyrimidine and their pharmaceutical application |
UA56197C2 (uk) | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклічні похідні |
-
1997
- 1997-04-11 UA UA99063121A patent/UA56197C2/uk unknown
- 1997-11-04 US US09/297,768 patent/US6300330B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-04 EP EP97911333A patent/EP0937048B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-04 HU HU0001098A patent/HUP0001098A3/hu unknown
- 1997-11-04 DK DK97911333T patent/DK0937048T3/da active
- 1997-11-04 SK SK613-99A patent/SK284665B6/sk unknown
- 1997-11-04 WO PCT/GB1997/003033 patent/WO1998021188A1/en active IP Right Grant
- 1997-11-04 NZ NZ334710A patent/NZ334710A/xx unknown
- 1997-11-04 BR BR9712672-1A patent/BR9712672A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-11-04 EP EP03011815A patent/EP1358909A1/en not_active Withdrawn
- 1997-11-04 RU RU99112135/04A patent/RU2213732C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-04 JP JP52227498A patent/JP2001504113A/ja not_active Ceased
- 1997-11-04 AT AT97911333T patent/ATE258167T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-04 PL PL97333241A patent/PL189703B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-11-04 TR TR1999/01006T patent/TR199901006T2/xx unknown
- 1997-11-04 CN CNB971994269A patent/CN1220682C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-04 PT PT97911333T patent/PT937048E/pt unknown
- 1997-11-04 CZ CZ0163499A patent/CZ296342B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-04 DE DE69727308T patent/DE69727308T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-04 ES ES97911333T patent/ES2213208T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-04 CA CA002266890A patent/CA2266890A1/en not_active Abandoned
- 1997-11-04 AU AU48748/97A patent/AU731929B2/en not_active Ceased
- 1997-11-04 YU YU20999A patent/YU20999A/sh unknown
- 1997-11-04 KR KR1019990704055A patent/KR20000053128A/ko active Search and Examination
- 1997-11-04 IL IL12970697A patent/IL129706A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-11-05 TW TW086116467A patent/TW458968B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-11-06 MY MYPI97005268A patent/MY124122A/en unknown
-
1999
- 1999-05-07 NO NO19992230A patent/NO312894B1/no unknown
- 1999-05-25 BG BG103430A patent/BG64258B1/bg unknown
-
2001
- 2001-09-27 US US09/963,686 patent/US6936610B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-05-21 RU RU2003115094/04A patent/RU2003115094A/ru not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO312894B1 (no) | Heterocykelderivater som inhiberer faktor Xa, farmasöytisk formulering og fremgangsmåte for fremstilling derav | |
AU754747B2 (en) | Heterocyclic derivatives which inhibit factor XA | |
US6753331B1 (en) | Heterocyclic derivatives which inhibit factor Xa | |
US6395731B1 (en) | Heterocyclic derivatives which inhibit Factor Xa | |
EP1015449B1 (en) | (hetero)aryl-sulfonamide derivatives, their preparation and their use as factor xa inhibitors | |
EP1150974B1 (en) | Heterocyclic derivatives as inhibitors of factor xa | |
MXPA99003712A (en) | HETEROCYCLE DERIVATIVES WHICH INHIBIT FACTOR Xa | |
CZ2000293A3 (cs) | Heterocyklické deriváty, které inhibují faktor Xa | |
MXPA00000505A (en) | Heterocyclic derivatives which inhibit factor xa | |
MXPA01008067A (es) | Derivados heterociclicos como inhibidores del factor xa |