NO312227B1

NO312227B1 - 1<alfa>,24-(OH)2-vitamin D3-emulsjonspreparat

Info

Publication number: NO312227B1
Application number: NO19951639A
Authority: NO
Inventors: Yuji Makino; Hideo Matugi; Yoshiki Suzuki
Original assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1993-09-01
Filing date: 1995-04-28
Publication date: 2002-04-15
Also published as: ATE195431T1; EP0667166B1; US5612327A; KR950703998A; NO951639L; EP0667166A4; JP3045179B2; CN1082818C; DK0667166T3; SK279913B6; SG52313A1; PT667166E; CZ284261B6; WO1995006482A1; CA2148109A1; CN1114824A; CZ113295A3; CA2148109C; DE69425552T2; PL175492B1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører et nytt la,24-(OH)2-vitamin D3-krempreparat. Mer spesielt vedrører oppfinnelsen et lot, 24 - (OH) 2-V. D3-krempreparat med god hudgj ennomtrengelighet av den aktive ingrediens la,24 -(OH)2-V. D3. Enda mer spesielt ved-rører oppfinnelsen et la,24-(OH) 2-V.D3-krempreparat med god hudgj ennomtrengelighet av den aktive ingrediens la,24-(OH) 2-V.D3, som har forbedret kjemisk stabilitet hos den aktive ingrediens la, 24-(OH) 2-V.D3, som er overlegen i fysisk stabilitet som krempreparat, og overlegen med hensyn til følelse på det tidspunkt da det påføres på huden.

la,25-(OH)2-V.D3 (la,25-dihydroksylcholecalciferol) , la,24-(OH) 2-V.D3 (la,24-dihydroksylcholecalciferol) , etc. oppviser en Ca-homeostase-regulerende virkning, som er kjent som en bio-logisk virkning av V.D3, og derfor kalles aktiv-type-V.D3s. De biologiske virkninger av aktiv-type-V.D3s er forskjellige. I tillegg til den ovennevnte Ca-homeostase-regulerende virkning kan det nevnes en virkning med hensyn til bendannelse, en virkning med hensyn til å indusere celle-differensiering, en virkning med hensyn til å undertrykke sekresjon av para-tyroidhormonet, etc. Blant disse blir de ovennevnte substanser, med hensyn til den Ca-homeostase-regulerende virkning, allerede administrert klinisk som orale preparater for behandling av osteoporose, osteomalaci og andre såkalte osteopenier, og er anerkjent å ha overlegen terapeutisk effekt. På den annen side er klinisk anvendelse studert for innvirkning ved indusering av celle-differensiering, skjønt senere enn med den Ca-homeostase-regulerende virkning. Spesielt, siden den vanskelig legebare hudsykdom psoriasis anses å bli forårsaket av den ufullstendige udifferensiering og akselererte proliferasjon av epidermiske celler, er anvendelse av aktiv-type-V.D3s blitt studert. Da psoriasis er en sykdom i epidermis, det ytre lag av huden, er lokal administrering til det angrepne sted på huden mer fordelaktig fremfor oral administrering, injeksjon og annen generell administrasjon hva angår biotilgjengelighet, og tillater også å hindre generelle bivirkninger og anses derfor som beste administreringsmetode.

Doseringsformer for lokal hudadministrering inkluderer salver, kremer og andre halvfaste midler, tape-midler,

kataplasmaer, pulvermidler etc, men når man betrakter symptomene ved psoriasis, er halvfaste midler best. Som en la,24-(OH)2-V.D3-salve har vi allerede åpenbart en resept for en vannfri salve (se den granskede japanske patentsøknad (Kokoku) nr. 3-68009). Gode terapeutiske effekter er blitt rapportert ved denne vannfrie salve, men siden basis for salven er hvit petrolatum, er det ikke mulig å unngå en oljeaktig, klebrig følelse etter påføring. Derfor har det vært behov for preparater for utvortes bruk som er forbedret med hensyn til hvordan de føles når de påføres på ansiktet osv.

Krempreparater inkluderer store vannmengder og er derfor ikke klebrige slik salver er det og har vært anvendt i lang tid som utvortes midler. De klassifiseres ved sammensetning i to typer av krempreparater av emulsjonstype, dvs. olje-i-vann-typer (o/v) eller vann-i-olje-typer (v/o), så vel som krempreparater av vandig geltype. En sammenligning mellom disse tre typer etter tilstanden når de ble gnidd på huden, viser at krempreparatene av vandig geltype lider av problemet med gelbasepolymerutfelling på huden, mens emulsjonskrempreparatene av vann-i-olje-type (v/o) lider av det problem at den hvite farve og andre eksterne farver ikke lett forsvinner. I motsetning til dette er emulsjonskrempreparater av olje-i-vann-type (o/v) fordelaktige ved det at den hvite farve og andre eksterne farver lett forsvinner.

Imidlertid, når det gjelder psoriasis spesielt, siden det forekommer mest i ansiktet, er det fremsatt ønske om at et o/v-emulsjonskrempreparat som ikke bare muliggjør at den eksterne farve forsvinner, men som heller ikke er synlig på det påførte sted, spesielt at det ikke glinser på det påførte sted, og at det derfor føles godt etter påføring.

0/v-emulsjonskrempreparater er sammensatt av en oljefase som består av en fast oljekomponent som normalt hovedsakelig er fast eller halvfast ved vanlig temperatur, og en flytende oljekomponent som er flytende ved vanlig temperatur, en vannfase inklusive

propylenglykol og glycerol eller et annet fuktighetsgivende middel

osv., et overflateaktivt middel osv. (Med hensyn til generell teknologi vedrørende disse krempreparater henvises det f.eks.

til "Shin Keshohingaku" (New Cosmetic Science), redigert av Takeo Mitsui, 1993, Nanzando.)

Som den ovennevnte faste oljekomponent anvendes normalt hvit petrolatum, fast paraffin og andre hydrokarboner; cetylalkohol, stearylalkohol og andre høyere alkoholer; palmetinsyre og andre høyere fettsyrer; bivoks, karnaubavoks og andre vokser (estere); og lanolin og andre sterolestere, og som ovennevnte flytende oljekomponent anvendes flytende paraffin, skvalan og andre hydrokarboner; fettsyretriglycerid med middels kjedelengde, mandelolje, olivenolje, diisopropyladipat og andre estere osv. (Dermatological Formulation: B. W. Barry, Marcel Dekker Co., 1983).

Videre anvendes som ovennevnte overflateaktive middel mange ikke-ioniske overflateaktive midler og ioniske overflateaktive midler, alene eller i kombinasjoner med to typer eller flere. For emulgering av en emulsjon av o/v-type sies HLB-verdien til overflateaktive middel generelt å være passende i området fra tilnærmet 8 til tilnærmet 18. (Se f.eks. "Bunsan Nyukakei no Kagaku"

(Chemistry of Dispersions and Emulsions), Kitahara et al, 1988

Kogaku Tosho, side 63.)

Flere publikasjoner fra teknikkens stand er allerede angitt

for krempreparater av aktiv-type-V. D3s.

F.eks. beskriver EP-A-129.003 et krempreparat med la-OH-V.D3 eller la, 25- (OH) 2-V. D3 og beskriver en krempreparatresept med 20 vektdeler bivoks som den faste oljekomponent og 40 vektdeler flytende paraffin og 1 vektdel mandelolje som den flytende oljekomponent. Videre beskriver japansk ikke-gransket patentsøknad (Kokai) nr. 60-174705 et krempreparat med la,25-(OH)2-V.D3 og beskriver en krempreparatresept som inkluderer en fast oljekomponent omfattende petrolatum, bivoks, høyere fettsyrer osv. og en flytende oljekomponent som omfatter flytende paraffin, skvalan osv.

Videre beskriver japansk ikke-gransket søknad (Kokai) nr. 4-210903 et lokalt administrert medisinsk preparat av emulsjonstype med la,25- (OH)2-V.D3, beskriver en krempreparatresept som inkluderer cetylalkohol, stearylalkohol og andre faste oljekomponenter (BEMERK: søknaden beskriver dem som viskositets-justerende midler) og flytende paraffin og andre flytende oljekomponenter (BEMERK: søknaden beskriver dem som lyofile løslig-gjørende midler) osv. og angir at den kjemiske stabilitet hos la, 25-(OH) 2-V. D3 i la, 25-(OH) 2-V.D3-emulsjonspreparatet oppnås ved å justere pH-verdien til tilnærmet 6,5 til tilnærmet 7,5.

Videre beskriver W092/01454 og WO91/1280 krempreparater av recalcipotriol eller et 20 (R)-22-oxa-V.D3-derivat og beskriver en krempreparatresept som inkluderer en fast oljekomponent som omfatter hvit petrolatum, stearylalkohol. og lignende og en flytende oljekomponent som omfatter flytende paraffin.

Disse illustrerte krempreparater eller emulsjonspreparater er sammensatt av komponenter som anvendes for normale krempreparat-blandinger (se f.eks. ovennevnte bok av Barry). Som et trekk ved komponentene eller andelene som fortjener spesiell omtale, ble det i beskrivelsen til japansk ikke-gransket søknad (Kokai) nr.4-210903 angitt av pH-verdien burde reguleres til tilnærmet 6,5 - tilnærmet 7,5 for stabilisering av den aktive ingrediens, men ellers var intet nevnt. Dette vil si at ingen ting spesielt ble observert med hensyn til de komponenter som utgjør oljefasen eller komponentene i det overflateaktive middel.

Vi, som er engasjert i intense studier av forskjellige typer av krempreparater fremstilt i overensstemmelse med den teknologi som'er angitt ovenfor, i den hensikt å produsere et krempreparat av la, 24 - (OH) 2-V. D3, som er ett av aktiv-type-V. D3, og som et resultat kom ut for de problemer at

(1) det i teknikkens stand ikke var mulig å oppnå tilstrekkelig hudgjennomtrengelighet av den aktive ingrediens la,24-(OH)2-V.D3 eller å oppnå en overlegen farmakologisk effekt i dyre-tester (spesielt var disse verre enn salven vår (se den granskede japanske patentsøknad (Kokoku) nr. 3-68009), (2) i teknikkens stand var det rom for forbedring av den kjemiske stabilitet av den aktive ingrediens la,24 -(OH) 2-V.D. 3, (3) noen av krempreparatene som ble laget ved hjelp av den tidligere angitte teknologi viste seg å være utilstrekkelig hva angår fysisk stabilitet, og (4) noen av de krempreparater som ble laget ved hjelp av den tidligere angitte teknologi viste seg å være utilstrekkelige hva angår følelse, f.eks. klebrighet etter påføring på huden eller det at det påførte sted glinser.

I la,24-(OH) 2-V.D3-krempreparatene som ble laget ved anvendelse av la,24-(OH) 2-V.D3 som den aktive ingrediens i overensstemmelse mec resepter som er angitt i EP-A-129.003, den ikke-granskede japanske patentsøknad (.Kokai.). nr.,. 60-174705., den ikke-granskede japanske., patentsøknad (Kokai) nr. 4-210903 og beskrivelsene i WO92/01454 og WO91/1280, var nemlig både hudgjennomtrengeligheten og den farmakologiske effekt av la,24 -(OH) 2-V. D3 dårligere enn for salven vår (se gransket japanske patentsøknad (Kokoku) nr. 3-68009), og det var også rom for forbedring i den kjemiske stabilitet.

Videre led de resepter som er angitt i EP-A-129.003 og den ikke-granskede japanske patentsøknad (Kokai) nr. 60-174705 av problemer med klebrighet på påføringstidpunktet, glinsethet på det påførte sted og fysisk stabilitet., dvs. lett separering av oljefasen og vannfasen under oppvarmning eller under sentrifugering. Videre, i den resept som er angitt i den ikke-granskede japanske patentsøknad (Kokai) nr. 4-210903, var det problemet med fysisk stabilitet, dvs. at oljefasen og vannfasen lett separerte under oppvarmning eller sentrifugering. I den resept som er illustrert i WO92/01454 og 91/1280, kunne glinsethet hos det påførte sted ikke elimineres.

Dette vil si at mens disse publikasjoner fra teknikkens stand virkelig ga flere eksempler på resepter av aktiv-type-V.D3-emulsjonspreparater (f.eks. krempreparater), var hudgjennomtrengeligheten og den faramkologiske aktivitet og den kjemiske stabilitet hos la,24-(OH) 2-V.D3 utilstrekkelig, og den fysiske stabilitet hos krempreparatet og følelsen etter påføring var heller ikke nødvendigvis tilfredsstillende.

Det problem som skal løses ved foreliggende oppfinnelse er

å tilveiebringe et la,24 -(OH) 2-V. D3-kempreparat som har den forbedrede hudgjennomtrengelighet av den aktive ingrediens la,24-(OH)2-V.D3 og som et resultat av dette viser en tilstrekkelig faramkologisk effekt og forbedret kjemisk stabilitet. Videre skal den samtidig tilveiebringe et la, 24 - (OH) 2-V. D3-krempreparat som har den forbedrede fysiske stabilitet og følelse etter påføring

Vi, som er engasjert i intens forskning for å løse det ovennevnte problem og, som et resultat av dette, for første gang klargjorde at hudgjennomtrengeligheten av den aktive ingrediens la,24-(OH) 2-V.D3 er avhengig av komponentene i krempreparatet, mer spesielt typene og andelene av oljefasekomponenten, og at den kjemiske stabilitet av la,24 -(OH) 2-V. D3 i krempreparatet i stor grad er avhengig av typene og andelene av de overflateaktive midler, og vi oppdaget at den fysiske stabilitet hos krem-preparatet er avhengig av forholdet mellom den faste oljekomponent og den flytende oljekomponent i olefasen og at følelsen på tidspunktet for påføring er sterkt avhengig av typen av flytende oljekomponent spesielt, og vi har derved fullført foreliggende oppfinnelse. Bakgrunnen som førte til de ovennevnte oppdagelser og det tekniske konsept i henhold til oppfinnelsen, skal forklares nedenunder.

Med hensyn til det første trekk med hudgjennomtrengelighet generelt, for å heve hudgjennomtrengeligheten av den aktive ingrediens i et krempreparat, så er det ønskelig å inkludere den aktive ingrediens i krempreparatet i en konsentrasjon som er så nær mettet løselighet som mulig, men la,24- (OH) 2-V.D3 er kjemisk ustabil og oppløses ikke særlig meget i det hele tatt i et ikke-polart løsningsmiddel, og derfor, når man følger resepten til et normalt krempreparat, er det overordentlig vanskelig å sikre det stabile nærvær av la,24- (OH) 2-V.D3 i en konsentrasjon nær mettet-het.

På den annen side er det kjent å anvende som den faste oljekomponent i krempreparatet f.eks. en blanding av cetylalkohol, stearylalkohol eller cetostearylalkohol eller andre høyere alkoholer og hydrokarboner.

Vi har imidlertid overraskende oppdaget at ved å anvende en blanding av høyere alkoholer og hvit petrolatum som den faste oljekomponent og skvalan som den flytende oljekomponent var hudgj ennomtrengeligheten til la,24-(OH) 2-V.D3 bemerkelsesverdig avhengig av sammensetningen. Dette vil si at vi oppdaget at hudgj ennomtrengeligheten av den aktive ingrediens la,24 -(OH) 2-V. D3 er avhengig av typene og andelene av oljefasekomponenten og at f.eks. når vektforholdet mellom stearylalkohol og cetylalkohol ble endret

slik at det kunne sammenlignes med hudgjennomtrengeligheten til la,24-(OH)2-V.D3, så øker plutselig gjennomtrengeligheten når forholdet av stearylalkohol blir over tilnærmet 70%. Videre oppdaget vi at økningen i hudgjennomtrengelighet også ble reflektert i den farmakologiske effekt av la, 24-(OH) 2-V. D3 hos psoriasis-modelldyr og at når forholdet av stearylalkohol blir over tilnærmet 65%, spesielt tilnærmet 70%, viste det seg en farmakologisk effekt som var ekvivalent med den vannfrie salve som tidligere ble foreslått og markedsført av oss.

For det annet, med.hensyn til faktorene bak den kjemiske stabilitet av den aktive ingrediens la,24 -(OH)2-V. D3, så oppgaget vi at det å ha så meget la,24-(OH)2-V.D3 fordelt i oljefasen som mulig var viktig i den langvarige kjemiske stabilitet og at derfor typene og andelene av de overflateaktive midler var viktige som faktorer som styrer fordelingsraten i olje- og vannfasen av la,24-(OH) 2-V.D3 i tillegg til typene og andelen av oljefasekomponenten.

Dette vil si at vi oppdaget at det å ha minst 50 vekt% éller mer av de overflateaktive midler, som utgjør 2,5-7,5 vektdeler av krempreparatet i henhold til oppfinnelsen, skal være overflateaktive midler med en HLB-verdi på ca. 5 eller mindre og ha HLB-verdien til de overflateaktive midler som en helhet på tilnærmet 8 - tilnærmet 18, mer foretrukket tilnærmet 8 - tilnærmet 12, er nødvendig for en høy fordeling av la,24-(OH)2-V.D3 i oljefasen og, på sin side, den kjemiske stabilitet for la,24-(OH) 2-V.D3.

For det tredje, med hensyn til faktorene bak den fysiske stabilitet for krempreparatet spesielt, separasjonen av oljefasen og vannfasen under oppvarmning (eller under varmebelastning) eller under sentrifugeringsbelastning, fant vi at sammensetningen av den faste oljekomponent og den flytende oljekomponent som utgjør oljefasen, var viktig. Dette vil si at vi fant at for å holde krem-preparatet i kremtilstand selv når det anbringes under slike stringente betingelser, bør forholdet mellom den faste oljekomponent og den flytende oljekomponent i oljefasen (dvs. fast oljekomponent/flytende oljekomponent : forhold i vekt) fortrinnsvis være tilnærmet 2 eller mer).

Generelt f.eks. for å sikre en god følelse etter påføring på huden, f.eks. for å redusere klebrighet, er metoden med å øke andelen av den flytende oljekomponent ofte blitt anvendt. Vi oppdaget overraskende at ved å øke andelen av den faste oljekomponent, spesielt ved å gjøre vektforholdet mellom den faste oljekomponent og den flytende oljekomponent tilnærmet 2 eller mer, forbedres den fysiske stabilitet hos krempreparatet.

Ved å se på teknikkens stand fra dette synspunkt besto den faste oljekomponent i resepten for et krempreparat som beskrevet i EP-A-129.003 av 20 vektdeler bivoks, og den flytende oljekomponent besto av 40 vektdeler flytende paraffin og 1 vektdel mandelolje, hvilket ga ialt 41 vektdeler, og derfor var vektforholdet mellom den faste oljekomponent og den flytende oljekomponent 0,5 eller lavere. Videre besto den faste oljekomponent i resepten for et krempreparat som beskrevet i den ikke-granskede japanske patent-søknad (Kokai) nr. 60-174705 av 10 vektdeler hvit petrolatum,

4 vektdeler fast paraffin, 3 vektdeler bivoks og 2 vektdeler

stearinsyre, av ialt 19 vektdeler, og den flytende oljekomponent besto av 25 vektdeler flytende paraffin og 5 vektdeler olivenolje, av ialt 30 vektdeler, og derfor var vektforholdet mellom den faste oljekomponent og den flytende oljekomponent tilnærmet 0,63. Videre besto den faste oljekomponent i resepten for et lokalpreparat av emulsjonstype som var beskrevet i den ikke-granskede japanske patentsøknad (Kokai) nr. 4-210903, av 1,5 vektdeler cetylalkohol og 2,5 vektdeler stearylalkohol, av ialt 4 vektdeler, og den flytende oljekomponent besto av 4 vektdeler flytende paraffin, og derfor var vektforholdet mellom den faste oljekomponent og den flytende oljekomponent 1.

På den annen side besto den faste oljekomponent i reseptene på krempreparatene som er beskrevet i WO92/01454 og WO91/1280 av 17 vektdeler hvit petrolatum og 6 vektdeler cetostearylalkohol,

av ialt 23 vektdeler, mens den flytende oljekomponent besto av

5 vektdeler flytende paraffin, og derfor var vektforholdet mellom den faste oljekomponent og den flytende oljekomponent 4,6.

For det fjerde, med hensyn til grunnene til følelsen av krem-preparatet etter påføring, generelt for å holde nede klebrigheten av krempreparatet, har det vært praksis å holde forholdet mellom oljefasen så lavt som mulig og å velge en flytende oljekomponent

som har en god følelse, som væskefasekomponenten. Når det gjelder la, 24-(OH) 2-V.D3-krempreparatet i henhold til oppfinnelsen er det imidlertid nødvendig å lage den flytende oljekomponent 1/3 eller mindre av oljefasekomponenten ut fra synspunktet på fysisk stabilitet som nevnt ovenfor, og derfor er det vanskelig å anvende den ovennevnte generelle teknikk.

På den annen side, generelt, som den flytende oljekomponent anvendes mange hydrokarboner og estere som nevnt ovenfor. Vi har imdidlertid overraskende funnet at ved å anvende skvalan som den flytende oljekomponent ble det oppnådd en overlegen følelse ved påføring sammenlignet med anvendelse av f.eks. flytende paraffin som ble gjort i henhold til teknikkens stand, f.eks. klebrigheten på påføringstidspunktet ble redusert, og stedet hvor det var fore-tatt påføring, var meget mindre glinsende.

Følgelig, i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et la, 24 - (OH) 2-vitamin D3-krempreparat som omfatter (a) en terapeutisk effektiv mengde av la, 24 - (OH) 2-vitamin D3, (b) en oljefasekomponent som inkluderer (i) en fast oljekomponent som omfatter 5-20 vektdeler hvit petrolatum og 5-15 vektdeler av en blanding av høyere alkoholer og (ii) en flytende oljekomponent som omfatter 3-10 vektdeler skvalan,

(c) ' en vannfasekomponent, og

(d) 2,5-7,5 vektdeler av minst to overflateaktive midler,

hvor vektforholdet mellom den faste oljekomponent og den flytende oljekomponent (fast oljekomponent/flytende oljekomponent) er minst 2, hvor vektforholdet mellom stearylalkoholen og blandingen av høyere alkoholer er 0,65 til 0,9, minst 50 vekt% av de overflateaktive midler er ett eller flere overflateaktive midler med en HLB-verdi på 5 eller mindre, og HLB-verdien til de overflateaktive midler som helhet er 8 til 18, og

et farmasøytisk preparat for behandling av psoriasis som omfatter nevnte krempreparat.

Oppfinnelsen skal nå beskrives i større detalj under henvisning til tegningen på fig. 1 som viser en testapparatur som anvendt i referansetest 4 .

Oljefasekomponenten som utgjør la, 24 - (OH) 2-V. D3-krem-preparatet i henhold til foreliggende oppfinnelse er sammensatt av en fast oljekomponent som omfatter 5-20 vektdeler hvit petrolatum og 5-15 vektdeler høyere alkoholer og en flytende oljekomponent som omfatter 3-10 vektdeler skvalan.

Den hvite petrolatum i henhold til oppfinnelsen er en som oppnås ved bleking og raffinering av en blanding av hydrokarboner oppnådd fra olje. For spesifikasjonene anvendes de som her er beskrevet, f.eks. den japanske Pharmacopoeia. Det ønskes spesielt en som er svært ren når det gjelder stabiliteten av la,24 -(OH) 2-V. D3. F.eks. er det ønskelig med en som har en peroksydverdi på 0,5 eller mindre. De høyere alkoholer i henhold til foreliggende oppfinnelse er blandinger av cetylalkohol og stearylalkohol. Vektforholdet av stearylalkoholen i blandingen som helhet er fra tilnærmet 0,65 til tilnærmet 0,9. Spesielt foretrukket kan det nevnes området på tilnærmet 0,7 - tilnærmet 0,9 spesielt, fortrinnsvis tilnærmet 0,70 til tilnærmet 0,85. Hudgjennomtrengeligheten har tendens til å øke samtidig med den gradvise økning av stearylalkoholen fra cetylalkohol alene. Når vektforholdet av stearylalkoholen overstiger tilnærmet 0,7, øker hudgjennomtrengeligheten plutselig. Den blir maksimal med stearylalkohol alene. Når forholdet overstiger tilnærmet 0,9 er det imidlertid en tendens til at den fysiske stabilitet for emulsjonen,

spesielt den fysiske stabilitet under oppvarmning, forringes.

Den generelt markedsførte cetylalkohol og stearylalkohol er av og til ikke rene produkter. F.eks. er det som kalles cetylalkohol av og til en blanding av tilnærmet 0,7 av cetylalkohol og tilnærmet 0,3 av stearylalkohol. Videre, det som kalles cetostearylalkohol er av og til en blanding av tilnærmet 0,6 til tilnærmet 0,3 av cetylalkohol og tilnærmet 0,4 til tilnærmet 0,7 av stearylalkohol. Cetylalkoholen og stearylalkoholen i foreliggende oppfinnelse indikerer de rene produkter. Forholdene i blanding av de samme er beregnet basert på disse.

Videre er skvalanet i henhold til foreliggende oppfinnelse et mettet hydrokarbon oppnådd ved å redusere hydrokarboner oppnådd fra leverolje av f.eks. dyphavshai. De spesifikasjoner som anvendes er slike som f.eks. er etablert i kosmetikkingrediens-standardene.

For oljefasekomponenten i henhold til foreliggende oppfinnelse er det, i tillegg til det ovennevnte hvite petrolatum, høyere alkoholer, såmt skvalan, mulig å tilsette andre faste oljekomponenter og flytende oljekomponenter. De tilsatte mengder bør være i området hvor et av formålene med foreliggende oppfinnelse, f.eks. den fysiske stabilitet, opprettholdes. En mengde av ikke mer enn 1/10 vektdel av den faste oljekomponent i henhold til foreliggende oppfinnelse er å foretrekke ved det at den mulig-gjør en egnet hardhet hos krempreparatet å bli opprettholdt. Som de flytende oljekomponenter kan det nevnes fettsyretriglycerid med middels kjedelengde, diisopfbpyladipat, isopropylmyristat og andre estere. Mengdene av disse flytende oljekomponenter som tilsettes, bør være i området hvor et av formålene med foreliggende oppfinnelse, f.eks. hudgjennomtrengeligheten av la,24-(OH)2-V.D3 blir opprettholdt. En mengde av ikke mer enn 3/10 vektdel av skvalanet er å foretrekke, da det muliggjør opprettholdelse av en god hudgj ennomtrengning av la, 24 - (OH) 2-V. D3.

De overflateaktive midler i henhold til foreliggende oppfinnelse omfatter to eller flere typer overflateaktive midler, idet summen av disse er 2,5-7,5 vektdeler av krempreparatet som helhet. Videre er minst 50 vekt% av de overflateaktive midler minst ett overflateaktivt middel som har en HLB-verdi på tilnærmet 5 eller mindre. HLB-verdien til de overflateaktive midler som helhet er tilnærmet 8 til tilnærmet 18. Mer å foretrekke er den tilnærmet 8 til tilnærmet 12.

Som det minst ene overflateaktive middel som har en HLB-verdi på 5 eller mindre, som utgjør minst 50 vekt% av de. overflateaktive midler som anvendes i foreliggende oppfinnelse, kan det nevnes et som er valgt fra gruppen som omfatter sorbitanmonooleat, sorbitanmonostearat, sorbitanseskvioleat, sorbitantrioleat, glycerylmonostearat, glycerylmonooleat og propylenglykolmonostearat. De gjenværende overflateaktive midler er ikke spesielt begrenset, når bare den totale HLB-verdi er tilnærmet 8 - tilnærmet 18, mer foretrukket tilnærmet 8 - tilnærmet 12, men det kan f.eks. nevnes minst ett overflateaktivt middel valgt fra gruppen som omfatter polyoksyetylen(30 eller 40 eller 60) sorbitantetraoleat, polyoksyetylen-(60)-herdet ricinusolje, sorbitanmonolaurat, sorbitan-monopalmitat, polyoksyetylen(20)sorbitanmonolaurat, polyoksyetylen (20)sorbitanmonopalmitat, polyoksyetylen(20)sorbitanmonostearat, polyoksyetylen(20)sorbitanmonooleat, polyoksyetylen(10)-monolaurat, polyoksyetylen(23 eller 25 eller 30)cetyleter, osv.

En antioksydant kan settes til oljefasekomponenten i krem-preparatet i henhold til oppfinnelsen. Som antioksydant tilsettes butylhydroksytoluen, butylhydroksyanisol, d l- a-tokof erol, etc, mer foretrukket dl- a-tokoferol. Tilsetningsmengden er vanligvis 0,001-5,0 vektdeler, mer passende 0,01-3,0 vektdeler.

Et fuktighetsbevarende middel, konserveringsmiddel, chelate-ringsmiddel, buffer osv. kan settes til den vandige fasekomponent la, 24-(OH) 2-V. D3-krempreparatet i henhold til oppfinnelsen. Som fuktighetsbevarende middel kan det nevnes propylenglykol, glycerol, sorbitol osv. Tilsetningsmengden er 1-20 vektdeler, mer foretrukket 2-15 vektdeler. Som konserveringsmiddel kan nevnes metyl-hydroksybenzoat, propylhydroksybenzoat, blandinger av de samme, og annet hydroksybenzoat; klorbutanol; monotioglycerol; sorbinsyre, kaliumsorbat; benzylalkohol osv. Tilsetningsmengden er 0,001-10,0 vektdeler, mer foretrukket 0,01-5,0 vektdeler. Som chelaterings-middel kan nevnes sitronsyre, natriumcitrat; natriumedetat osv. Tilsetningsmengden er 0,001-5,0 vektdeler, mer foretrukket 0,01-3,0 vektdeler. Som buffer kan nevnes dinatriumhydrogenfosfat, natriumdihydrogenfosfat osv. Disse tilsettes i det vektforhold som er nødvendig for å justere pH-verdien for vannfasekomponentene til 6,5-8,0.

Som la,24-(OH) 2-V.D3 av den aktive ingrediens i henhold til oppfinnelsen, blant la,24(R)-(OH)2-D3 og la,24(S)-(OH)2-V.D3 er la,24(R)-(OH) 2-D3 å foretrekke på grunn av dets overlegenhet

med hensyn til farmakologisk aktivitet. Videre, blant typene av la,24(R)-(OH) 2-V. D3 foretrekkes krystaller hva angår renhet. F.eks. kan ett-hydratet av nevnte forbindelse anvendes.

Mengden av la,24- (OH)2-V.D3 som inkluderes i la, 24-(OH) 2-V.D3-krempreparatet i henhold til oppfinnelsen er den mengde som er terapeutisk effektiv for den heling av huden som det anvendes for. Det er vanligvis i området fra tilnærmet 0,00005 til tilnærmet 0,01 vekt% basert på konsentrasjonen i krempreparatet.

la,24-(OH) 2-V.D3-krempreparatet i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved den ordinære fremgangsmåte med oppvarmning og oppløsning av"den nødvendige mengde' av den aktive ingrediens la,24-(OH) 2-V.D3 sammen med det overflateaktive middel i oljefasekomponenten, blande disse med den vandige fasekomponent oppvarmet i en emulgator, deretter emulgere komponentene for oppnåelse av en homogen emulsjon som deretter avkjøles.

la,24-(OH) 2-V.D3-krempreparatet i henhold til oppfinnelsen kan anvendes for behandling av f.eks. psoriasis vulgaris, pustular psoriasis, psoriasis guttata, erytrodermisk psoriasis, psoriasis arthropathica, inveterat psoriasis og andre forskjellige typer av psoriasis. Den administrerte mengde varierer i henhold til hvor alvorlig graden av sykdommen er osv., men et krempreparat som har en konsentrasjon av la, 24-(OH) 2-V.D3 på 100-0,1 /ig/g blir fortrinnsvis påført én til flere ganger pr. dag.

Derfor tilveiebringes et la, 24-(OH) 2-V.D3-krempreparat som har en aktiv ingrediens la, 24- (OH) 2-V.D3 med utmerket hudgjennomtrengelighet og forbedret kjemisk stabilitet, og som videre er overlegent med hensyn til fysisk stabilitet som et krempreparat og utmerket i følelsen ved påføring på huden. Oppfinnelsen er ekstremt betydningsfull ved det at den tilveiebringer klinisk anvendelse av et la, 24 - (OH) 2-V. D3-krempreparat som i farmakologisk aktivitet er ekvivalent med en vannfri salve med samme innhold. Videre er det ekstremt signifikant med hensyn til å tilveiebringe klinisk anvendelse av et la, 24- (OH) 2-V.D3-krempreparat som ikke bare er utmerket hva angår hudgjennomtrengelighet og farmakologisk aktivitet, men også er utmerket i sin følelse ved påføringstids-punktet på huden, overlegen hva angår fysisk stabilitet som emulsjon, og utmerket i kjemisk stabilitet av den aktive ingrediens la,24-(OH)2-V.D3.

EKSEMPLER

Oppfinnelsen skal nå forklares ytterligere under henvisning til eksempler, skjønt oppfinnelsen er ikke begrenset til disse eksempler. Først vil det bli bragt en forklaring angående de forskjellige typer testmetoder som anvendes i eksemplene.

1. Testmetode med hensyn til følelse etter påføring

Prøver av krempreparatet ble påført på underarmene til fem friske forsøkspersoner, av personene selv. Personene ble deretter vurdert med hensyn til

(1) klebrighet på påføringstidspunket,

(2) om hvitheten lett forsvant og

(3) klebrighet og glinsethet etter påføring - noe som ga dem fem

poeng.

Den påførte mengde av krempreparatet var 5 0 mg. Denne ble påført på et 3 cm x 3 cm kvadratisk område på underarmen. I fem-poengs vurderingen ble det gitt flere poeng for en bedre vurdering.

2. Testmetode angående fysisk stabilitet av krempreparatet

2-1. Test under sentrifugering

En 1 g prøve av krempreparatet ble fylt i et sentrifugerings-rør, kjørt i en sentrifuge Ved tilnærmet 4000 opm i 3 timer, tatt ut og observert med hensyn til ytre utseende av krem-preparatet for bestemmelse av om oljefasen og vannfasen separerte.

2-2 Test under varmebelastning ( oppvarmningstest)

En 1 g prøve av krempreparatet ble fylt i et prøverør av glass, som deretter ble hermetisk forseglet og lagret i en tank ved 60°C konstant temperatur. Det ytre utseende av krem-preparatet ble observert over tid for undersøkelse av om oljefasen og vannfasen separerte.

3 . Testmetode for sammenligning av hudgj ennomtrengelighet av la, 24-( OH) ,- V. D, fra krempreparat

For denne test ble den testapparatur som er vist i fig. 1 benyttet. På figuren viser 1 eksitert hud, 2 en prøve av krem-preparatet, 3 en prøvetagningsåpning, 4 en forrådsløsning og 5 enecelle. Hva hud angår ble det brukt hud som var skåret av fra en dilapidert Wistar-rotte (hel hud = inklusive stratum corneum, epidermis og dermis). For forrådsløsningen ble det benyttet Hanks-buffer (pH = 7,4) pluss 10% okse-fetalserum. Cellen ble holdt på 37°C, prøven av krempreparatet ble påført på toppflaten av huden med 5 mg/cm^, det ble tatt prøve av forrådsløsningen fra prøvetagningsåpningen etter en konstant tid, og la,24 -(OH) 2-V. D3

i forrådsløsningen ble undersøkt ved HPLC. (For assay-metode,

se nedenunder.)

Bemerk at testen ble utført med konsentrasjonen 50 ^g/g av la,24-(OH) 2-V.D3 i krempreparatet.

4 . Testmetode for kjemisk stabilitet av la, 24- ( OH) ^- V. D,

i krempreparatet

la, 24-(OH) 2-V.D3 i krempreparatet ble undersøkt ved den metode som er beskrevet nedenunder.

En 400 mg mengde av krempreparatet ble fylt i et sentrifuge-rør. Til dette ble det tilsatt 30 mel av en intern standard-løsning (130 meg prednisolon/etanol ml), 3 ml diklormetan 0,5 ml mettet saltløsning. Blandingen ble rystet i 10 min., deretter sentrifugert i 10 min. ved 3000 opm under avkjøling til 5°C. Bunnsjiktet, eller diklormetansjiktet, ble tappet av og en del av det hellet ned i en HPLC-kolonne for bestemmelse av la,24-(OH)2-V.D3.' HPLC-betingelsene var som beskrevet nedenunder: Kolonne: Inertsil 5C18 4,6<*> 250 mm Kolonnetemperatur: 40°C

Elueringsmiddel: n-heksan/EtOH (89/11)

Strømningshastighet: 1,2 ml/min.

5. Testmetode for farmakologisk aktivitet av la, 24- ( OH) 2- V. D3- krempreparatet

For psoriasis-dyremodellen ble aktiviteten av la,24-(OH)2-V.D3 med hensyn til å undertrykke cellevekst vurdert under anvendelse av ODC (ornitin-dekarboksylase)-aktivitet som markør for celle-vekstaktiviteten. Dette vil si at.huden fra hårløse mus ble behandlet med TPA (12-0-tetradecanoylphorbol-13-acetat) for å akselerere veksten av de epidermiske celler. la,24 - (OH) 2-V.D3-krempreparat ble administrert til dette, og undertrykkelse av vekst ble vurdert ved å måle ODC-aktiviteten. For å forklare dette mer i detalj ble 10 nmol av TPA påført på et 3 x 3 cm<2 >utsnitt av ryggen på de hårløse mus for å akselerere veksten av epidermiske celler. Deretter ble 50 mg av prøven (krempreparat) påført på samme sted for testgruppens vedkommende (intet påført for kontrollgruppens vedkommende). Etter 5 timer ble huden på det administrerte sted skåret av, og ODC-aktiviteten ble målt ved metoden til K. Chiba et al (Cancer Res., 44:1387-1391 (1984)). Forholdet til ODC-aktiviteten for testgruppen og for kontroll-gruppen ble funnet og anvendt som undertrykkelsesrate. Dette ble anvendt som indikator på den farmakologiske aktivitet av la,24- (OH) 2-V.D3-krempreparatet.

6. Måling av fordelingsrate av la, 24-( OH),- V. D,

i krempreparat i olje- og vannfaser

En 10 g mengde av krempreparatet ble separert ved sentrifugering (15000 G x 240 min.) i oljefasen og vannfasen. la,24-(OH)2-V.D3 i vannfasen ble undersøkt ved metoden i henhold til ovennevnte avsnitt 4, og fordelingsraten i olje- og vannfasen hva angår la,24 -(OH)2-V. D3 ble beregnet.

EKSEMPEL 1

Den faste oljekomponent (komponent 2-4), flytende oljekomponent (komponent 5), overflateaktive midler (komponent 6-8), antioksydant (komponent 10) og konserveringsmiddel (komponent 12) som er angitt i følgende tabell 1 ble blandet, deretter oppvarmet til 80°C for å lage en homogen løsning. Til denne ble komponent 1 tilsatt for å lage en homogen løsning, (løsning..A) .. På den annen .... side ble et fuktighetsbevarende middel (komponent 9), konserveringsmiddel (komponent 11) og buffere (komponent 13, 14) satt til vann (komponent 15) for å lage en homogen løsning (løsning B). Dette ble oppvarmet til 80°C. Løsningene A og B ble blandet og emulgert i en vakuum-emulgeringsinnretning (laget av Mizuho) for å lage et homogent emulgert preparat som deretter ble avkjølt til romtemperatur slik at det ble oppnådd en hvit krem (eksempel 1).

KONTROLLEKSEMPEL 1

I overensstemmelse med den resept som er beskrevet i EP-A-129. 003, ble la,24(R)-(OH) 2-V.D3 oppløst i en blanding av 40 vektdeler flytende paraffin og 1 vektdel mandelolje, og blandingen ble holdt på 80°C. Til dette ble det tilsatt 20 vektdeler selvemulge-rende bivoks sammen med 40 vektdeler vann av 80°C. Blandingen ble emulgert og avkjølt slik at det ble oppnådd et la,24-(OH)2-V.D3-krempreparat (kontrolleksempel 1).

KONTROLLEKSEMPEL 2

Et la,24-(OH) 2-V.D3-krempreparat med følgende resept ble oppnådd i overensstemmelse med den metode som er beskrevet i den ikke-granskede japanske patentsøknad (Kokai) nr. 60-174705 (kontrolleksempel 2) :

KONTROLLERSEMPEL 3

Et la, 24-(OH) 2-V.D3-krempreparat (kontrolleksempel 3) med følgende resept som er beskrevet i den ikke-granskede japanske patentsøknad (Kokai) nr. 4-210903 ble fremstilt i overensstemmelse med beskrivelsens anvisning:

KONTROLLEKSEMPEL 4

la, 24-(OH) 2-V.D3-krempreparatet (kontrolleksempel 4) av følgende resept som er beskrevet i WO92/01454 og 91/1280 ble fremstilt i overensstemmelse med nevnte beskrivelse:

KONTROLLEKSEMPEL 5

la,24-(OH)2-V.D3-vannfri salve (kontrolleksempel 5) med følgende resept ble oppnådd i overensstemmelse med den fremgangsmåte som er beskrevet i den granskede japanske patentsøknad (Kokoku) nr. 3-68009.

REFERANSETEST 1

Test på kjemisk stabilitet av la, 24-( OH) ?- V. D^

i krempreparatet i henhold til eksempel 1

Det ble anvendt krempreparater fra eksempel 1 og kontrolleksempler 1 og 2, krempreparatet i henhold til eksempel 1, med bivoks istedenfor hvit petrolatum (kontrolleksempel 6), krem-preparatet i henhold til eksempel 1 med stearinsyre istedenfor hvil petrolatum (kontrolleksempel 7), krempreparatet i henhold til eksempel 1 med lanolin istedenfor hvit petrolatum (kontrolleksempel 8) og krempreparatet i henhold til eksempel 1 med stearinsyre

istedenfor de høyere alkoholer i eksempel 1 (kontrolleksempel 9). Krempreparatene ble pakket i aluminiumtuber og lagret ved 40°C i

6 måneder, og deretter ble den resterende rate av la,24 -(OH)2-V. D3

forhold til den opprinnelige rate (%) funnet ved testmetode 4.

Resultatene er vist i tabell 2.

De ovenstående resultater viser at vokser (kontrolleksempler 1, 2 og 6), lanolin (kontrolleksempel 8) og andre naturlig avledede komponenter, sannsynligvis på grunn av forurensninger, og høyere fettsyrer (kontrolleksempler 7 og 9), sannsynligvis på grunn av deres surhet, er uegnet hva angår stabiliteten til la,24 -(OH) 2-V. D3. Som et resultat lærer man at hvit petrolatum og høyere alkoholer er egnet som de faste oljekomponenter for et la,24 -(OH) 2-V. D3-krempreparat.

REFERANSETEST 2

Test angående følelse av krempreparat

i henhold til eksempel 1 etter påføring på huden

Testmetode 1 ble fulgt under anvendelse av fem forsøkspersoner for å sammenligne følelsen.og utseendet av krempreparatet etter påføring. Som prøve ble anvendt krempreparater i henhold til eksempel 1 og kontrolleksemplene 1, 2, 3 og 4 og et middel som omfattet eksempel 1 med unntagelse av at det ble anvendt flytende paraffin istedenfor skvalan (kontrolleksempel 10) og et middel som omfattet eksempel 1 med unntagelse av at det ble anvendt fettsyretriglycerid med middels kjedelengde istedenfor skvalan (kontrolleksempel 11). Resultatene er vist i tabell 3.

Bemerkning: Tallene er gjennomsnitt for fem personer.

Av tabell 3 lærer man at krempreparatene i henhold til kontrolleksemplene 1 og 2, som inkluderer store mengder av flytende paraffin som den flytende oljekomponent, ikke lett forsvinner når de hvite krempreparater påføres på huden, og de er begge klebrige og glinsende på påføringstidspunktet, slik at følelsen og utseendet ved tidspunktet for påføring er merkbart dårlig.

I motsetning til dette, sammenlignet med kontrolleksemplene 1 og 2, er krempreparatene i henhold til kontrolleksemplene 3, 4 og 10, som inkluderer flytende paraffin, relativt forbedret hva angår klebrighet etter påføring, forsvinning av hvitheten og glinsethet etter påføring, men er fremdeles ikke tilstrekkelig i disse hen-seender. På den annen side blir disse problemer løst når den flytende paraffin blir erstattet med skvalan eller fettstyre-tri-glycerid med middels kjedelengde (eks. 1, kontrolleksempel 11).

REFERANSETEST 3

Test på fysisk stabilitet av krempreparat i henhold til eksempel 1

Det ble gjort en fysisk test for krempreparatet under sentrifugering og oppvarmning i overensstemmelse med testmetode 2. For prøvene ble det anvendt krempreparater i henhold til eksempel 1, kontrolleksemplene 1, 2, 3 og 4, krempreparatene i henhold til eksempel 1, men med de 5 vektdeler skvalan endret til 10 vektdeler (eksempel 2), krempreparatet i henhold til eksempel 1, men med de 10 vektdeler hvit petrolatum, 8 vektdeler stearylalkohol, 2 vektdeler cetylalkohol og 5 vektdeler skvalan endret til 7 vektdeler,

4 vektdeler, 1 vektdel og 4 vektdeler (eksempel 3), krempreparatet i henhold , til eksempel 1, men med de 5 vektdeler skvalan endret til 13 vektdeler (kontrolleksempel 12), krempreparatet i henhold til eksempel 1, men med de 10 vektdeler petrolatum, 8 vektdeler stearylalkohol, 2 vektdeler cetylalkohol og 5 vektdeler skvalan endret til 6 vektdeler, 4 vektdeler, 1 vektdel og 10 vektdeler (kontrolleksempel 13), og krempreparatet i henhold til eksempel 1, men med de 8 vektdeler stearylalkohol og 2 vektdeler cetylalkohol endret til 10 vektdeler og 0 vektdel (kontrolleksempel 14). For vurderingen under sentrifugering ble det undersøkt om olje- og vannfasene hadde separert etter at prøvene var tatt ut, og for vurdering under oppvarmning ble antall dager før separering av olje- og vannfasene valgt. Resultatene er vist i tabell 4. Av tabell 4 ser man at når man betrakter slektskapet mellom vektforholdet mellom den faste oljekomponent og den flytende oljekomponent i prøvene med den fysiske stabilitet er det å foretrekke at forholdet er minst 2. Selv om forholdet er 2 eller mer, var imidlertid kontrolleksempel 14, som inkluderer høyere alkoholer som den faste oljekomponent, noe dårligere med hensyn til fysisk stabilitet under oppvarmning.

REFERANSETEST 4

Test på hudgj ennomtrengelighet av la, 24-( OH) ?- V. D3

fra krempreparat i henhold til eksempel 1

Det ble gjort en test på hudgjennomtrengeligheten av la,24-(OH)2-V.D3 fra krempreparatet i henhold til testmetode 3. Tabell 6 viser den relative gjennomtrengningsrate (%) av prøver ved anvendelse som 100 mengden av la,24-(OH)2-V.D3 som passerer fra den vannfrie salve i henhold til kontrolleksempel 5 til en forrådsside etter 3 timer.

Bemerk at for prøvene ble det anvendt krempreparater i henhold til eksempel 1 og kontrolleksempler 1 til 4 og også krempreparater i henhold til kontrolleksempler 10 og 11 (se referansetest 2) og eksempler 4 og 5 og kontrolleksempler 14 til 21 omfattende eksempel 1, men med vektforholdene mellom stearylalkohol og cetylalkohol endret som vist i tabell 5. Videre i testen ble konsentrasjonen av la, 24- (OH) 2-V.D3 i krempreparatene og salvene

... endret til 5 0 fJ. g/ g.

Av disse resultater læer man at krempreparatet i henhold til oppfinnelsen, som vist i eksempel 1, var overlegent med hensyn til hudgjennomtrengelighet sammenlignet med de aktive V. D3-krempreparater som er kjent fra tidligere, som vist i kontrolleksemplene 1-4, og at hudgjennomtrengeligheten av la,24 -(OH) 2-V. D3 i krempreparatet i henhold til oppfinnelsen er avhengig av sammensetningen av den høyere alkohol og øker merkbart når forholdet av stearylalkohol i det hele er minst ca. 0,7. Bemerk at mens krempreparatet i henhold til kontrolleksempel 14 er overlegent hva angår hudgjennomtrengelighet , er det utilstrekkelig i fysisk stabilitet som krempreparat, som forklart i referansetest 3. Videre er krempreparatet i henhold til kontrolleksempel 10 dårligere enn krempreparatet i henhold til foreliggende oppfinnelse hva angår følelse og utseende

(se referansetest 2, tabell 3), men er tilstrekkelig overlegent angående gjennomtrengelighet, mens kontrolleksempel er lik krem-preparatet i henhold til oppfinnelsen hva angår følelse og utseende (se referansetest 2, tabell 3), men er meget dårligere hva angår hudgjennomtrengelighet.

REFERANSETEST 5

Test på farmakologisk aktivitet av krempreparat

i henhold til eksempel 1

Tabell 7 viser resultatene av sammenlignende tester på den farmakologiske aktiviet av prøver som var de sammme som i referansetest 4, dvs. kremer (men med et innhold av basis i krem-preparatet endret til 2 ixg/g og salver (men med et innhold av basis i salven endret til 2 /xg/g, i overensstemmelse med testmetode 5. Disse er vist ved de relative inhiberingsrater (%) som anvender som 100 inhiberingsraten for ODC-aktivitet for den vannfrie salve i henhold til kontrolleksempel 5.

Av tabell 7 lærer man at i en dyremodell for psoriasis oppviser krempreparatet i henhold til foreliggende oppfinnelse

(eks. 1, 4 og 5) en farmakologisk aktivitet av loi, 24- (OH) 2-V.D3 som er ekvivalent med den vannfrie salve i henhold til kontrolleksempel 5. Videre viser disse resultater at krempreparatet i henhold til oppfinnelsen er avhengig av den hudgjennomtrengelighet som er vist i ref eransetest 4 og er overlegen hva angår farmakologisk aktivitet også.

REFERANSETEST 6

Test på fordelingsrate i olje- og vannfase av la, 24-( OH) ,- V. D,

i krempreparat i henhold til eksempel 1

Fordelingsraten i olje- og vannfasen av la, 24 - (OH) 2-V. D3 i krempreparatet ble funnet i overenstemmelse med testmetode 6. Som prøver ble anvendt krempreparater i henhold til eksemplene 1, 2, 3, 4 og 5 og kontrolleksempler 2, 3 og 4 og også prøver fra eksempel 1 med de overflateaktive midler endret som vist i tabell 8.

Tabell 9 viser fordelingsratene i vannfasen (%) for disse prøver og restratene (%) for la,24- (OH)2-V.D3 når prøvene er for-pakket i aluminiumtuber og lagret ved 40°C i 6 måneder.

Av tabell 9 er det klart at å ha minst 50 vekt% av de overflateaktive midler som lipofile overflateaktive midler med en HLB-verdi på mindre enn tilnærmet 5, bidrar til større fordeling av la,24 -(OH) 2-V. D3 i krempreparatet til oljefasen, og bidrar som resultat til stabiliteten av la,24 -(OH) 2-V. D3.

REFERANSETEST 7

Eksempler som viser grenser for mengder av oliefase og overflateaktive midler i krempreparat

Krempreparatene i de følgende eksempler 9 og 10 ble laget ved å endre mengdene av oljefasen og de overflateaktive midler i henhold til eksempel 1. Egenskapene ved disse krempreparater er vist i tabell 10. I begge tilfeller ble det oppnådd utmerkede krempreparater som i eksempel 1.

REFERANSETEST 8

Krempreparater omfattende eksempel 1, men inklusive

0,00005 vektdel (eksempel 11) og 0,01 vektdel (eksempel 12) av la,24-(OH) 2-V.D3 istendefor 0,0002 vektdel ble laget. Hudgjennomtrengelighetene ble sammenlignet med verdien for en vannfri salve (samme resept som kontrolleksempel 5) med samme konsentrasjon i overensstemmelse med testmetode 3, hvoretter det ble funnet at hudgjennomtrengelighetene var tilnærmet 99%.

REFERANSETEST 9

Test på tilsetning av flytende oliekomponent

Krempreparater ble laget hvor 1, 1,5 og 2 vektdeler diisopropyladipat ble tilsatt til de 5 vektdeler av den flytende oljekomponent skvalan i eksempel 1 (eksempel 13, eksempel 14 og kontrolleksempel 27")". Egenskapene ved krempreparatene i henhold til eksemplene 13 og 14 (følelse og utseende, fysisk stabilitet, hudgjennomtrengelighet, farmakologisk aktivetet, fordelingsforhold i olje- og vannfasene, kjemisk stabilitet osv.) var i alt vesent-lig de samme som for krempreparatet i henhold til eksempel 1, men da hudgjennomtrengeligheten i kontrolleksempel 27 ble sammenlignet med krempreparatet i eksempel 1 ved testmetode 3, ble det funnet å være dårligere relativ gjennomtrengning, 80%. Det er mulig å tilsette estere i tillegg til skvalanet som den flytende oljekomponent, men hvis løseligheten' av la, 24-(OH) 2-V.D3 stiger for meget, faller hudgjennomtrengeligheten, og det anses derfor at mengden er begrenset til ca. 3 0% av skvalanet.

REFERANSETEST 10

Effekt av forhold mellom blanding av høyere alkohol

på hudgjennom- trengelighet ved anvendelse av

hydrokortisonacetat som basis

Krempreparater som inkluderer 0,25 vektdel hydrokortisonacetat og andre komponenter enn den basis som ble laget på samme måte som i eksemplene 1, 4 og 5 og kontrolleksemplene 14-21, ble testet ved testmetode 3 for å sammenligne hudgjennomtrengelighetene for hydrokortisonacetatet. Ulik i tilfellet av la,24-(OH)2-V.D3 var gjennomtrengeligheten nesten fullstendig ubeslektet med vektforholdet mellom stearylalkohol og cetylalkohol. Oppdagelsen i henhold til foreliggende oppfinnelse at hudgj ennomtrengeligheten av la, 24 - (OH) 2-V. D3 i stor utstrekning er avhengig av komponentene og andelene av den høyere alkohol ble gjort mulig ved det faktum at innholdet her var ekstremt lavt.

De konvensjonelt kjente steroidkremer ville sannsynligvis vise

at noe lignende den foreliggende test ville være umulig.

Som forklart ovenfor er krempreparatet i henhold til foreliggende oppfinnelse ikke bare overlegent hva angår hudgj ennomtrengelighet av la, 24-(OH) 2-V.D3 som inneholdes, men er også utmerket med hensyn til kjemisk stabilitet hos den aktive ingrediens, utmerket med hensyn til følelse på tidpunktet for påføring på huden, og utmerket i fysisk stabilitet som den emulsjon, og gjør det derfor mulig med effektiv påføring av la,24-(OH) 2-V.D3 som et krempreparat på huden osv.

Claims

1. Et la,24-(OH)2-vitamin D3-krempreparat som omfatter (a) en terapeutisk effektiv mengde av la,24-(OH)2-vitamin D3, (b) en oljefasekomponent som omfatter (i) en fast oljekomponent som omfatter 5-20 vektdeler hvit petrolatum og 5-15 vektdeler av en blanding av høyere alkoholer bestående av stearylalkohol og cetylalkohol, og (ii) en flytende oljekomponent som omfatter 3-10 vektdeler skvalan, (c) en vannfasekomponent og (d) 2,5-7,5 vektdeler av minst to overflateaktive midler, hvor vektforholdet mellom den faste oljekomponent og den flytende oljekomponent (fast oljekomponent/flytende oljekomponent) er minst 2, hvor vektforholdet mellom stearylalkoholen og blandingen av høyere alkoholer er 0,65 til 0,9, minst 50 vekt% av de overflateaktive midler er ett eller flere overflateaktive midler med en HLB-verdi på 5 eller mindre, og HLB-verdien til de overflateaktive midler som helhet er 8 til 18.

2. la, 24- (OH) 2-vitamin D3-krempreparat som angitt i krav 1, hvor minst ett overflateaktivt middel med en HLB-verdi på 5 eller mindre er valgt fra gruppen som består av sorbitanmonooleat, sorbitanmonostearat, sorbitanseskvioleat, sorbitantrioleat, glycerylmonostearat, glycerylmonooleat og propylenglykolmonostearat.

3. la, 24- (OH) 2-vitamin D3-krempreparat som angitt i krav 1 eller 2, omfattende la,24 - (OH) 2-vitaminD3 i en mengde av 0,00005-0,01% (vektforhold).

4. Farmasøytisk preparat for behandling av psoriasis, omfattende la, 24-(OH) 2-vitamin D3-krempreparatet som angitt i krav 1.