NO312160B1 - Propionsyrederivater og farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse - Google Patents

Propionsyrederivater og farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse Download PDF

Info

Publication number
NO312160B1
NO312160B1 NO19990700A NO990700A NO312160B1 NO 312160 B1 NO312160 B1 NO 312160B1 NO 19990700 A NO19990700 A NO 19990700A NO 990700 A NO990700 A NO 990700A NO 312160 B1 NO312160 B1 NO 312160B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
methyl
ethoxy
oxazolyl
alkyl
Prior art date
Application number
NO19990700A
Other languages
English (en)
Other versions
NO990700D0 (no
NO990700L (no
Inventor
Hisashi Shinkai
Tsutomu Shibata
Satoshi Ohrui
Original Assignee
Japan Tobacco Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP21754896A external-priority patent/JP3215048B2/ja
Application filed by Japan Tobacco Inc filed Critical Japan Tobacco Inc
Publication of NO990700D0 publication Critical patent/NO990700D0/no
Publication of NO990700L publication Critical patent/NO990700L/no
Publication of NO312160B1 publication Critical patent/NO312160B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/20—Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye propionsyrederivater. Mer presist, vedrører foreliggende oppfinnelse nye propionsyrederivater og farmasøytiske sammensetninger inneholdene omtalte derivater som har en hypoglykemisk virkning og som er egnet som terapeutiske preparater til diabetes mellitus og komplikasjoner herved, diabetes relaterte sykdommer slik som hyperlipemi og lignende.
Kjent teknikk
Vanligvis involverer behandlingen av ikke-insulin-avhengig diabetes mellitus («non-insulin-dependent diabetes mellitus») (NIDDM) en kombinasjon av alimentær terapi, kinesioterapi og administrering av insulin eller orale aktive hypoglykemiske midler. Som de orale hypoglykemiske midler kjennes i dag sulfonylureas slik som tolbutamid, klorpropamid, acetoheksamid, glibenklamid og tolazamid, og biguanider slik som fenformin, buformin og metformin.
Selv om sulfonylureaene har sterk hypoglykemiske virkning, medfører de noen ganger sterk og langvarig hypoglykemi og kronisk anvendelse av disse kan svekke deres effektivitet. Ytterligere induserer biguanidene ofte sterk laktisk acidose. På grunn av dette har anvendelsen av disse medikamenter krevet betydelige mengder av oppmerksomhet.
Imidlertid beskriver JP patentpublikasjon nr. 85372/1986 at tiazolidindionderivater, slik som 5-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-okazolyl)etoksy]benzyl]-2,4-tioazolidindion har hypoglykemisk virkning.
JP patentpublikasjon nr. 170478/1991 beskriver at oksozolidinedionderivater, slik som 5 - [4- [2-(2-fenyl-5 -metylokazol-4-yl)etoksy]
benzyl]-2,4-oksazolidinedion, har hypoglykemisk virkning og hypokolesterolemisk virkning, og JP patentpublikasjon nr. 165735/1995 beskriver at
oksazolidinedionderivater, slik som 5-[3-[4-[(2-benzo[b]tien-2-yl-5-metyl-4-oksazolyl)metoksy]fenyl]propyl]-2-4-oksazolidinedion, også har hypoglykemisk virkning og hypokolesterolisk virkning.
JP patentsøknad publisert under PCT som Kohyo nr. 5-507920 beskriver at 3-aryl-2-hydroksypropionsyrederivater slik som a-metoksy-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-fenyl-4- oksazolyl)etoksy]benzenpropionsyre og etyl a-acetyltio-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzenpropionat har hypoglykemisk virkning. Denne publikasjon nevner også etyl a-hydroksy-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzenpropionat som en intermedier forbindelse. Videre beskriver JP patentsøknad publisert under PCT som Kohyo nr. 5-508654 beskriver at hydroksyureaderivater slik som N-[(metoksykarbonyl) oksy]-N-[[4-[2-(5-metyl2-fenyl-4-oksazolyl)-etoksy] fenyl]metyl] urea har hypoglykemisk virkning.
W095/18125 beskriver at isoksazolidinedionderivater slik som 4-[4-[2-(2-fenyl-5-metyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl]-3,5-isoksazolidinedion har hypoglykemisk virkning.
W094/13650 beskriver at dimetyl 2-[4-[2-[N-(2-benzooksazolyl)-N-metylamino]etoksy] fenylmetyl]propan-l,3-dioat og dimetyl 2-[4-[2-[N-(2-benzooksazolyl)-N-metylamino] etoksy]fenylmetylen]propan-l,3-dioat har hypoglykemisk virkning.
JP patentpublikasjon nr. 53555/1995 nevner etyl 4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]cinnamat som en intermedier forbindelse.
JP patentpublikasjon nr. 101945/1995 beskriver etyl (E)-4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoksy]cinnamat som en referanseforbindelse.
De ovenfor nevnte forbindelser viser ikke nødvendigvis tilfredsstillende aktiviteter. Snarere gir anvendelsen av disse forbindelser anledning til bekymringer omkring bivirkninger slik som toksisitet. Videre foreslår den ovenfor nevnte litteraturen ikke et propionsyrederivat slik som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Ytterligere beskriver W095/18125 diesterer av malonsyre, slik som dimetyl 4-[2-(2-fenyl-5-metyl-4-oksazolyl)etoksy]benzilidenmalonat, som intermediære forbindelser til isoksazolidinedionderivater slik som 4-[4-[2-(2-fenyl-5-metyl-3-oksazolyl)etoksy] benzyl]-3,5-isoksazolidinedion. Imidlertid foreslår den ikke at slike diesterer av malonsyre har hypoglykemisk virkning, enda mindre angis noe data som antyder den hyperglykemiske virkning.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Oppfinnerene av foreliggende oppfinnelse har utført intensive studier i forsøket på å oppnå en forbindelse egnet til behandlingen av diabetes mellitus, dens komplikasjoner og hyperlipemi og fant et nytt propionsyrederivat som har lav toksisitet og som har overlegen hypoglykemisk virkning og hypolipidemisk virkning, hvilket resulterer i fullstendiggjørelsen av foreliggende oppfinnelse.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse farmasøytiske sammensetninger inklusiv de nye propionsyrederivater av de følgende (1) til (3), og farmasøytiske sammensetninger slik som de terapeutiske midler til diabetes mellitus av de følgende (4) til (7).
(1) Et nytt propionsyrederivat av formelen (I):
hvor R er en gruppe av formelen:
hvori
R er fenyl eller benzotienyl og
R5er en Ci-C6-alkyl;
R4er et hydrogenatom;
Réer et hydrogenatom eller danner sammen med R9en dobbeltbinding; R7er et hydrogenatom, hydroksy, karboksy, Ci-C6-alkanoyl, C1-C6-alkoksykarbonyl, en eventuelt med Ci-C6-alkoksykarbonyl substituert Ci-Cé-alkyl, eventuelt med Ci-C6-alkyl substituert karbamoyl, fenoksykarbonyl, fenyl- Ci-Cé-alkoksykarbonyl eller en gruppe av formelen -Y-Rg hvor Y er -NH- eller et oksygenatom og Rg er Ci-Cg-alkanoyl eller Ci-C6-alkoksykarbonyl;
R9er et hydrogenatom, eller med Ci-Cé-alkoksykarbonyl substituert C1-C6-alkyl; og
Rio er en hydroksy, en eventuelt med Ci-Cé-alkyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl,
Ci-C6-alkanoyl, aminokarbonyl eller Ci-Cé-alkyltiokarbonyl substituert amino, Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-alkyl, fenoksy eller eventuelt med nitro
substituert fenyl-C]-C6-alkoksy,
forutsatt at når R7er Ci-C6-alkoksykarbonyl og R9er et hydrogenatom, er Rio ikke en Ci-C6-alkoksy,
og et farmasøytisk godtagbart salt herav.
(2) Det nye propionsyrederivat fra (1) ovenfor, med formelen (I):
hvor
R er en gruppe av formelen
hvor
R' er fenyl eller benzotienyl, og
R5er en Ci-C6-alkyl;
R4er et hydrogenatom;
R6er et hydrogenatom;
R7er karboksy, C1 -C6-alkanoyl, C1 -C6-alkoksykarbonyl, C1 -C6-alkyl substituert med Ci-C6-alkoksykarbonyl, Ci-C6-alkyl, karbamoyl, karbamoyl substituert med Ci-C6-alkyl, en fenoksykarbonyl, fenyl- Ci-C6-alkoksykarbonyl eller en gruppe av formelen -Y-R8hvor Y er -NH-eller et oksygenatom og Rg er Ci-Cé-alkanoyl eller C1-C6-alkoksykarbonyl;
R9er et hydrogenatom eller en Ci-C6-alkyl eventuelt substituert med Ci-Cg-alkoksykarbonyl; og
Rio er en hydroksy, en amino eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl, en d-C6-alkoksy, en Ci-C6-alkyl, fenoksy eller fenyl- Ci-C6-alkoksy, forutsatt at når R7er Ci-C6-alkoksykarbonyl og R9er et hydrogenatom, er Rio ikke en Ci-C6-alkoksy,
eller et farmasøytisk godtagbart salt herav.
(3) Det nye propionsyrederivat fra (1) eller (2) ovenfor, som er et medlem valgt fra gruppen bestående av: 2-metoksykarbonyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]-propionsyre,
2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl]malonsyre,
metyl 2-metoksykarbonylkarbamoyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-etoksy] fenyl]propionat,
2-metoksykarbonyl-2-metyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]-fenyl] propionsyre,
metyl 2-karbamoyl-2-metyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-etoksy]fenyl] propionat,
2-karbamoyl-2-metyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl] propionsyre og 2-benzyloksykarbonyl 3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]-fenyl] propionsyre,
og et farmasøytisk godtagbart salt herav.
(4) En farmasøytisk sammensetning omfattende et propionsyrederivat av formelen (F):
hvor R er en gruppe av formelen:
hvor
R' er fenyl eller benzotienyl, og
R5er Ci-C6-alkyl;
R4er hydrogen,
Réer et hydrogenatom eller danner sammen med R9en dobbeltbinding;
R7' er et hydrogenatom, hydroksy, karboksy, Ci-Cé-alkanoyl, C1-C6-alkoksykarbonyl, en eventuelt med Ci-C6-alkoksykarbonyl substituert C\-C6-alkyl, eventuelt med Ci-Cå-alkyl substituert karbamoyl, fenoksykarbonyl, fenyl- Ci-C6-alkoksykarbonyl eller en gruppe av formelen -Y-R8hvor Y er -NH- eller et oksygenatom og Rg er C1-C6-alkanoyl eller Ci-C6-alkoksykarbonyl;
R9er et hydrogenatom, eller eventuelt med C1-C6—alkoksykarbonyl
substituert Ci-C6-alkyl; og
Rio er en hydroksy, en eventuelt med Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl,
C]-C6-alkanoyl, aminokarbonyl eller Ci-C6-alkyltiokarbonyl substituert amino, Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-alkyl, fenoksy eller eventuelt med nitro substituert fenyl- Ci-Cé-alkoksy,
eller et farmasøytisk godtagbart salt herav.
(5) Den farmasøytiske sammensetning fra (4) ovenfor, omfattende et propionsyrederivat av formelen (F):
hvor R er en gruppe av formelen:
hvori
R' er fenyl eller benzotienyl, og
R5er en Ci-C6-alkyl;
R4er et hydrogenatom;
Réer et hydrogenatom;
R7' er et hydrogenatom, hydroksy, karboksy, Cj-Cé-alkanoyl, C1-C6-alkoksykarbonyl, Ci-C6-alkyl substituert med Ci-Cé-alkoksykarbonyl, Ci-C6-alkyl, karbamoyl, karbamoyl substituert med Ci-C6-alkyl, fenoksykarbonyl, fenyl-Ci-C6-alkoksykarbonyl eller en gruppe av formelen -Y-Rg hvor Y er -NH- eller et oksygenatom og Rg er C\- C(,-alkanoyl eller Ci-C6-alkoksykarbonyl;
R9er et hydrogenatom eller Ci-C6-alkyl eventuelt substituert med C1-C6-alkoksykarbonyl; og
R10er hydroksy, en Ci-C6-alkyl, en amino eventuelt substituert med Ci-Cé-alkanoyl, Ci-Cé-alkyltiokarbonyl, Ci-C6-alkoky, fenoksy eller fenyl- Ci-C6-alkoksy,
eller et farmasøytisk godtagbart salt herav.
(6) Den farmasøytisk sammensetning fra (4) eller (5) ovenfor, omfattende et propionsyrederivat som er et medlem valgt fra gruppen bestående av: 2-metoksykarbonyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl] propionsyre,
metyl 2-karbamoyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl] propionat,
2- [4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl]malonsyre,
metyl 2-metoksykarbonylkarbamoyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl] propionat,
N-[3-[4-[2-(2-(benzotiofenl-2-yl)-5-metyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionyl]urea,
metyl 3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionat,
3- [4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionamid,
metyl N-[3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionyl]karbamat,
S-metyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionyl]tiokarbamat,
2-karbamoyl-2-metyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionsyre,
tert-butylmetyl 2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyliden]malonat,
tert-butylmetyl 2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl]malonat og dietyl 4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzylmalonat,
og et farmasøytisk godtagbart salt herav.
(7) Den farmasøytisk sammensetning fra en hvilken som helst av (4) til (6) ovenfor, som er et terapeutisk middel til diabetes
Hvert symbol anvendt i den foregående spesifikasjon er definert som følger.
Den lavere alkyl er en alkyl med 1 til 6 karbonatomer, som er spesifikt metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, heksyl, isoheksyl, neoheksyl og lignende. Foretrukket er alkyl med 1 til 4 karbonatomer, som er spesifikt metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl og tert-butyl mer foretrukket er metyl, etyl og isopropyl, og spesielt foretrukket er metyl og etyl.
Den lavere alkoksy er alkoksy med 1 til 6 karbonatomer, som er spesifisert ved metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, tert-butoksy, pentyloksy, heksyloksy og lignende, foretrukket er alkoksy med 1 til 4 karbonatomer slik som metoksy, etoksy, propoksy, butoksy og tert-butoksy. Foretrukket er metoksy, etoksy og tert-butoksy og mer foretrukket er metoksy og etoksy.
Alkoksykarbonyl er eksemplifisert ved metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, pentyloksykarbonyl, heksyloksykarbonyl og lignende. Foretrukket er alkoksykarbonyl med 2 til 5 karbonatomer, slik som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl og tert-butoksykarbonyl. Foretrukket er metoksykarbonyl, etoksykarbonyl og tert-butoksykarbonyl og spesielt foretrukket er metoksykarbonyl og etoksykarbonyl.
Det farmasøytisk godtagbare salt kan være et hvilket som helst salt så lenge det danner ikke toksisk salt med det nye propionsyrederivat av den ovenfor anførte formelen (I). Eksempler herpå omfatter alkalimetallsalter slik som natriumsalt og kaliumsalt; jordalkalimetallsalter slik som magnesiumsalt og kalsiumsalt; ammoniumsalt; organisk basesalter slik som trimetylaminsalt, trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolinsalt, dicykloheksylaminsalt og N,N'-dibenzyletylendiaminsalt; aminosyresalter slik som lysinsalt og argininsalt og lignende.
Derivatet (heretter referert til som derivat (F)) av formelen (F)
hvor
R er en gruppe av formelen
hvori
R er fenyl eller benzotienyl og
R5er en Ci-C6-alkyl;
R4er et hydrogenatom;
R6er et hydrogenatom eller danner sammen med R9en dobbeltbinding; R7er et hydrogenatom, hydroksy, karboksy, Ci-C6-alkanoyl, C1-C6-alkoksykarbonyl, en eventuelt med Ci-C6-alkoksykarbonyl substituert C\-C6-alkyl, eventuelt med Ci-C6-alkyl substituert karbamoyl, fenoksykarbonyl, fenyl- Ci-C6-alkoksykarbonyl eller en gruppe av formelen -Y-Rg hvor Y er -NH- eller et oksygenatom og Rg er Cj-Cé-alkanoyl eller Ci-Cg-alkoksykarbonyl;
R9er et hydrogenatom, eller med Ci-C6-alkoksykarbonyl substituert C\- Ce-alkyl; og
Rio er en hydroksy, en eventuelt med Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl,
Ci-C6-alkanoyl, aminokarbonyl eller Ci-C6-alkyltiokarbonyl substituert amino, Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-alkyl, fenoksy eller eventuelt med nitro
substituert fenyl-Ci-C6-alkoksy,
forutsatt at når R7er Ci-C6-alkoksykarbonyl og R9er et hydrogenatom, er Rio ikke en Ci-C6-alkoksy,
og et farmasøytisk godtagbart salt herav.,
har overveiende hypoglycemisk virkning og hypolipidemisk virkning og er egne til profylakse og behandling av diabetes mellitus og hyperlipemi og til profylakse av arteriosclerose. Når derivatet (<V>) og farmasøytiske godtagbare salter herav anvendes i farmasøytiske preparater, er de vanligvis blandet med farmakologiske godtagbare bærestoffer, bindemidler, fortynnere, drøyemidler, nedbrytningsmidler, stabilisatorer, konserveringsmidler, buffermidler, emulgatorer, aromastoffer, fargestoffer, søtningsstoffer, fortynningsmidler, smaksstoffer, oppløsningshjelpestoffer og andre additiver slik som vann, vegetabilsk olje, alkoholer slik som etanol og benzylalkohol, polyetylenglykol, glyceroltriacetat, gelatiner, laktose, karbohydrat slik som stivelse, magnesiumstearat, talkum, lanolin, vaselin og lignende og fremstilles som tabletter, piller, pulver, granulater, stikkpiller, injeksjoner, øyedråper, væsker, kapsler, trokéer, aerosoler, eliksiler, suspensjoner, emulsjoner, siruper og lignende, og administreres oralt eller parenteralt. Dosen varierer avhengig av typen og graden av sykdommer, forbindelsen som skal administreres og administrasjonsveien, alder, kjønn og kroppsvekt av pasienten og lignende. I tilfellet med oral administrering, er den daglige dose av derivatet (T) vanligvis 0,01-1000 mg, fortrinnsvis 0,05-100 mg for en voksen.
Derivatet (heretter referert til som derivat (I)) av den ovenfor nevnte formelen (I)
hvor R, R4, R6, R7, R9og Rio er som definert ovenfor, forutsatt at når R7er alkoksykarbonyl og R9er hydrogenatom, Rio ikke lavere alkoksy, omfattende hydrater herav, løsninger herav (f.eks. etanol og organiske løsemidler som er godtagbare som et farmasøytisk produkt), promedikamenter herav (f.eks. pivaloylmetylester og l-(etoksykarbonyloksyl)etylester) og aktive metabolitter herav, alle av disse er omfattet av definisjonsområdet for foreliggende oppfinnelse. Derivatet (I) har ett eller flere asymmetriske karbonatomer. Når det har et asymmetrisk karbonatomer eksisterer en ren
optisk aktiv forbindelse, en blanding herav i et valgfritt forhold eller en rasemisk blanding, og når det har to eller flere asymmetriske karboner, eksisterer optiske rene diastereomerer, lacemater herav, en kombinasjon herav og en blanding i et valgfritt forhold, alle av disse faller innenfor definsjonsområdet for foreliggende oppfinnelse. Hydrater er også omfattet. Som det er åpenbart ut fra strukturen, kan derivatet (I) forekomme som en keto-enoltautomer som også faller innenfor defmisjonsområdet for foreliggende oppfinnelse.
Derivatet (I) kan syntetiseres ved den følgende fremgangsmåte.
Produksjonsfremgangsmåte A
Når en forbindelse hvor R7er karboksy, eventuelt substituert alkoksykarbonyl eller eventuelt substituert karbamoyl er ønsket, kan forbindelsen bli produsert ved følgende fremgangsmåte. hvor Ru er lavere alkyl, benzyl eller fenyl, Ru' er en lavere alkyl, benzyl, fenyl, lavere alkoksy, benzyloksy, fenoksy eller eventuelt substituert amino, Ri 2 er eventuelt substituert amino, lavere alkyl, benzyl eller fenyl, R91er hydrogenatom, R92er lavere alkyl og R, R4og R9er som definert ovenfor.
(Trinn a)
Forbindelse (c) kan bli syntetisert ved tilbakeløp under oppvarming av forbindelsene (a) og (b) syntetisert ifølge fremgangsmåten beskrevet i JP patentpublikasjon nr. 139182/1988 eller WO 95/18125, anvender en katalysator slik som piperidiniumacetat fremstilt fra eddiksyre og piperidin i dette system, etylendiammoniumdiacetat og amrnoniumacetat i et organisk løsemiddel slik som toluen og benzen, mens vann fjernes fra systemet.
Mens reaksjonsbetingelsene slik som temperatur og tid varierer avhengig av typen av utgangsforbindelse og løsemiddel, forløper reaksjonen vanligvis fra ved romtemperatur til under oppvarming, fortrinnsvis under oppvarming, i adskillige dusin minutter til adskillige timer.
(Trinn b)
Forbindelse (1) kan bli syntetisert ved å reagere forbindelse (c) i et organisk løsemiddel slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioksan, diklormetan og eddiksyre, eller et blandingsløsemiddel herav, anvende en katalysator som palladiumkarbon eller palladiumblack under en hydrogenatmosfære ved romtemperatur til under oppvarming i adskillige timer.
(Trinn 1)
Forbindelse (3) kan bli syntetisert ved oppløsning av forbindelse (1) i et organisk løsemiddel slik som alkoholer (f.eks. metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol og etylenglykol); eterer (f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, di glym, 1,4-dioksan og 1,2-dimetoksyetan); aromatiske hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen, nitrobenzen og xylen); halogenerte hydrokarboner (f.eks. kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, karbontetraklorid og tetrakloretan); ketoner (f.eks. aceton og metyletylketon); hydrokarboner (f.eks. n-heksan og cykloheksan); aprotiske polare løsemidler (f.eks. N,N-dimetylformamid); acetonitril; dimetylsulfoksid; karbondisulfid; pyridin og heksametylfosfotriamid, eller et uorganisk løsemiddel (f.eks. vann), eller en blanding herav og tilsetning av en ekvivalent av en base slik som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, litiumhydroksyd, bariumhydroksyd, natriumkarbonat og kaliumkarbonat.
Mens reaksjonsbetingelsene slik som temperatur og tid varierer avhengig av typen av utgangsforbindelse og løsemiddel, foregår reaksjonen vanligvis fra iskjølet til under oppvarming, fortrinnsvis iskjølet til romtemperatur, i adskillige minutter opptil askillige dusin timer.
(Trinn 2)
Forbindelse (2) kan bli syntetisert ved oppløsning av forbindelse (1) i et organisk løsemiddel slik som eterer (f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, diglym, 1,4-dioksan og 1,2-dimetoksyetan); aromatiske hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen, nitrobenzen og xylen); halogenerte hydrokarboner (f.eks. kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, karbontetraklorid og tetrakloretan); ketoner (f.eks. aceton og metyletylketon); hydrokarboner (f.eks. n-heksan og cykloheksan); aprotiske polar løsemidler (f.eks. N,N-dimetylformamid); acetonitril; dimetylsulfoksid; karbondisulfid; pyridin; og heksametylfosfotriamid eller et uorganisk løsemiddel (f.eks. vann og saltsyre), tilsetning av et deprotoneirngsmiddel slik som litiumdiidopropylamin, natriumhydrid og kaliumkarbonat og deretter omsetning av den resulterende blanding med halogenert alkyl slik som metyliodid og etyliodid eller halogenert acetat slik som etylbromacetat.
Mens reaksjonsbetingelsene slik som temperatur og tid varierer avhengig av typen av utgangsforbindelse og løsemiddel, foregår reaksjonen vanligvis fra mellom -80°C til under oppvarming, fortrinnsvis mellom -80°C til romtemperatur, i adskillige minutter til adskillige dusin timer.
(Trinn 3)
Forbindelse (3) kan bli syntetisert ved å utsette forbindelse (2) for en fremgangsmåte tilsvarende produksjonsfremgangsmåte A, trinn 1).
(Trinn 4)
Forbindelse (4) kan bli syntetisert ved oppløsning av forbindelse (3) i et organisk løsemiddel slik som etere (f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, diglym, 1,4-dioksan og 1,2-dimetoksyetan); aromatiske hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen, nitrobenzen og xylen); halogenerte hydrokarboner (f.eks. kloroform, diklormetan, 1,2-diklroetan, karbontetraklorid og tetraklroetan); esterer slik som metylacetat og etylacetat; ketoner (f.eks. aceton og metyletylketon); hydrokarboner (f.eks. n-heksan og cykloheksan); aprotiske polare løsemidler (f.eks. N,N-dimetylformamid); acetonitril; dimetylsulfoksid; karbondisulfid; piperidin; og heksametylfosfotriamid, eller uten løsemiddel tilsetning av halogeneirngsmiddel slik som tionylklorid, oksalylklorid, fosfortriklorid og fosforpentaklorid og når nødvendig tilsetning av et organiske løsemiddel slik som esterer (f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, diglym, 1,4-dioksan og 1,2-dimetoksyetan); aromatiske hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen, nitrobenzen og xylen); halogenerte hydrokarboner (f.eks. kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, karbontetraklorid og tetrakloretan); esterer (f.eks. metylacetat og etylacetat); ketoner (f.eks. aceton og metyletylketon); hydrokarboner (f.eks. n-heksan og cykloheksan); aprotiske polare løsemidler (f.eks. N,N-dimetylformamid); acetonitril; dimetylsulfoksid; karbondisulfid; piperidin; og heksametylfosfortriamid, og omsetning av den resulterende blanding med vandig ammoniakk, metylkarbamat, urea, alkylamin (f.eks. vandig metylamin og dimetylamin), acetamid, alkoholer slik som metanol, etanol og isopropanol eller andre kjernedannere.
Mens betingelser slik som temperatur og tid varierer avhengig av typen av utgangsmaterialet og løsemiddel, foregår reaksjonen vanligvis fra -78°C til under oppvarming, fortrinnsvis fra romtemperatur til under oppvarming, i adskillige minutter opptil adskillige dusin timer.
Alternativt oppløses forbindelse (3) i et organisk løsemiddel slik som eterer (f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, diglym, 1,4-dioksan og 1,2-dimetoksyetan); aromatiske hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen, nitronbenzen og xylen); halogenerte hydrokarboner (f.eks. kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, karbontetraklorid og tetrakloretan); esterer slik som metylacetat og etylacetat; hydrokarboner (f.eks. n-heksan og cykloheksan); aprotiske polare løsemidler (f.eks. N,N-dimetylformamid); acetonitril; dimetylsulfoksid; karbondisulfid; piperidin; og heksametylfosfortriamin, og en base (f.eks. natriumhydrogenkarbonat) og deretter tilsettes halogenert alkyl slik som metyljodid og etyljodid eller halogenert benzyl slik som benzyljodid eller halogenert fenyl slik som fenyljodid.
Mens reaksjonsbetingelsene slik som temperatur og tid varierer avhengig av typen av utgangsmaterialet og løsemiddelet, foregår reaksjonen vanligvis fra -78°C til under oppvarming, fortrinnsvis romtemperatur til under oppvarming, i adskillige minutter opptil adskillige timer.
Alternativt omsettes forbindelse (3) med et nukleofilt middel slik som en base (f.eks. 4-dimetylaminopyridin) og alkoholer (f.eks. fenol, metanol og etanol) i eterer (f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, diglym, 1,4-dioksan og 1,2-dimetoksyetan); aromatiske hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen, nitrobenzen og xylen); halogenerte hydrokarboner (f.eks. kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, karbontetraklorid og tetrakloretan); esterer slik som metylacetat og etylacetet; hydrokarboner (f.eks. n-heksan og cykloheksan); aprotiske polare løsemidler (f.eks. N,N-dimetylformamid); metylenklorid; acetonitril; dimetylsulfoksid; karbondisulfid; pyridin; eller heksametylfosfortriamid, anvende N,N'-dicykloheksylkarbodiimid eller vannløslige karbodiimid hydroklorid som et kondenseirngsmiddel og tilsetning om nødvendig dehydreringsmiddel slik som molekylsil 4A pulver.
En lignende reaksjon kan utføres ved anvendelse av et reaktivt derivat av karboksylsyre slik som korresponderende aktiv ester (f.eks. N-hydroksysucsinimidester og N-hydroksybenzotriazolester), syreazid eller en blanding av syreanhydrid.
Mens reaksjonsbetingelser slik som temperatur og tid varierer avhengig av typen av utgangsforbindelse og løsemiddel, foregår reaksjonen vanligvis fra -78°C til under oppvarming, fortrinnsvis romtemperatur til under oppvarming, i adskillige minutter opptil adskillige dusin timer.
(Trinn 5)
Forbindelse (4) kan bli syntetisert ved oppløsning av forbindelse (1) eller (2) i et organisk løsemiddel slik som eterer (f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, diglym, 1,4-dioksan og 1,2-dimetoksyetan); aromatiske hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen, nitrobenzen og xylen); halogenerte hydrokarboner (f.eks. kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, karbontetraklorid og tetrakloretan); esterer (f.eks. metylacetat og etylacetat); ketoner (f.eks. aceton og metyletylketon); hydrokarboner (f.eks. n-heksan og cykloheksan); aprotiske polare løsemidler (f.eks. N,N-dimetylformamid); acetonitril; dimetylsulfoksid; karbondisulfid; pyridin; og heksametylfosfortriamid, eller vann, eller uten løsemiddel og omsetning av den resulterende blanding med vandig ammoniakk, amin slik som alkylamin (f.eks. vandig metylamin og dimetylamin) eller andre nukleofile midler.
Mens reaksjonsbetingelsene slik som temperatur og tid varierer avhengig av typen av utgangsforbindelsen og løsemiddelet, foregår reaksjonen vanligvis fra 0°C til under oppvarming, fortrinnsvis romtemperatur til under oppvarming, i adskillige minutter til adskillige dusin timer.
(Trinn 6)
Forbindelse (5) kan bli syntetisert ved å underkaste forbindelse (4) for en fremgangsmåte tilsvarende til produksjonsfremgangsmåte A, trinn 1).
Alternativt oppløses forbindelse (4) i et organisk løsemiddel slik som alkoholer (f.eks. metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol og etylenglykol); eterer (f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, diglym, 1,4-dioksan og 1,2-dimetoksyetan); aroamtiske hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen og xylen); halogenerte hydrokarboner (f.eks. kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, karbontetraklorid og tetrakloretan); estere slik som metylacetat og etylacetat; ketoner (f.eks. aceton og metyletylketoner); hydrokarboner (f.eks. n-heksan og cykloheksan); aprotiske polare løsemidler (f.eks. N,N-dimetylformamid); acetonitril; dimetylsulfoksid; sulfolan; karbondisulfid; pyridin; heksametylfosfortriamid; formsyre; og eddiksyre; eller uorganiske løsemidler slik som vann eller en blanding av disse løsemidler, og omsettes under en hydrogenatmosfære under tilstedeværelse av en katalysator slik som palladiumkarbon, platinoksyd og Raney nikkel.
Mens reaksjonsbetingelsene slik som temperatur og tid varierer avhengig av typen av utgangsforbindelse og løsemiddel, foregår reaksjonen vanligvis ved fra iskjølet til under oppvarming, fortrinnsvis romtemperatur til under oppvarming, i adskillige minutter opptil adskillige timer.
(Trinn 7)
Forbindelse (6) kan også bli syntetisert ved å underkaste forbindelse (5) en fremgangsmåte tilsvarende produksjonsfremgangsmåte A, trinn 4).
(Trinn 8)
Forbindelse (6) kan også bli syntetisert ved å underkaste forbindelse (1) en fremgangsmåte tilsvarende produksjonsfremgangsmåte A, trinn 5).
Produksjonsrfem<g>angsmåte B
Når en forbindelse hvori R7er hydrogenatom er ønsket, kan forbindelsen produseres ved den følgende fremgangsmåte.
hvor i R20kan være like eller forskjellige og hver er hydrogenatom, lavere alkyl eller benzyl og R, R4, R9, Rnog Ri 2 er som definert ovenfor.
(Trinn 9)
Forbindelse (8) kan bli syntetisert ved oppløsning av forbindelse (7) syntetisert ifølge fremgangsmåten beskrevet i W095/18125 i et organiske løsmiddel slik som et aprotisk polar løsemiddel (f.eks. N,N-dimetylsulfoksid) og heksametylfosfortriamid, eller uorganisk løsemiddel (f.eks. vann), eller uten løsemiddel, tilsetning av halogenert alkylmetall slik som litiumklorid, natriumklorid og natriumjodid, alkalimetallcyanat slik som natriumcyanat og kaliumcyanat eller uorganisk salt av eddiksyre, slik som natriumacetat, kaliumacetat, metylammoniumtetraacetat (Me4NOAc), og oppvarming med tilbakeløp av blandingen.
Mens reaksjonsbetingelsene slik som temperatur og tid varierer avhengig av typen av utgangsforbindelse og løsemidlet, foregår reaksjonen vanligvis fra romtemperatur til under oppvarming, fortrinnsvis fra romtemperatur til 250°C, i adskillige minutter opptil adskillige timer.
(Trinn 10)
Forbindelse (9) kan bli syntetisert ved oppløsning av forbindelse (8) i et organisk løsemiddel slik som alkoholer (f.eks. metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol og etylenglykol); etere (f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, diglym, 1,4-dioksan og 1,2-dimetoksyetan); aromatiske hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen, nitrobenzen og xylen); halogenerte hydrokarboner (f.eks. kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, karbontetraklorid og tetrakloretan); ketoner (f.eks. aceton og metyletylketon); hydrokarboner (f.eks. n-heksan og cykloheksan); aprotiske polare løsemidler (f.eks. N,N-dimetylformamid); acetonitrin: dimetylsulfoksid; karbondisulfid; pyridin; heksametylfosfortriamid eller uorganisk løsemiddel slik som vann, saltsyre, svovelsyre og bromsyre, eller en blanding herav, og behandling av den resulterende løsning med en base slik som natriumhydroksyd, litiumhydroksyd, bariumhydroksyd, natriumkarbonat og kaliumkarbonat.
Mens reaksjonsbetingelsene slik som temperatur og tid varierer avhengig av typen av utgangsforbindelse og løsemidlet, foregår reaksjonen vanligvis ved fra 0°C til under oppvarming, fortrinnsvis romtemperatur til under oppvarming, i adskillige minutter til adskillige dusin timer.
(Trinn 11)
Forbindelse (9) kan bli syntetisert ut fra forbindelse (7) oppløst i et organisk løsemiddel slik som eterer (f.eks. tetrahydrofuran, diglym, 1,4-dioksan og 1,2-dimetoksyetan); aromatiske hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen, nitrobenzen og xylen); halogenerte hydrokarboner (f.eks. kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, karbontetraklorid og tetrakloretan); estere slik som metylacetat og etylacetat; hydrokarboner (f.eks. n-heksan og cykloheksan); aprotiske polare løsemidler (f.eks. N,N-dimetylformamid); acetonitril; dimetylsulfoksid; karbondisulfid; pyridin; heksametylfosfortriamid; p-toluensulfonsyre; benzensulfonsyre; metansulfonsyre; trifluormetansulfonsyre; maursyre; og eddiksyre eller uorganisk løsemiddel slik som vann, saltsyre, svovelsyre og hydrobromsyre eller uten oppløsning av denne i løsemiddel.
Mens reaksjonsbetingelsene slik som temperatur og tid varierer avhengig av typen av utgangsforbindelse og løsemidlet, foregår reaksjonen vanligvis ved fra romtemperatur til under oppvarming og under oppvarming når det ikke anvendes løsemiddel, i adskillige minutter til adskillige timer.
(Trinn 12)
Forbindelse (10) kan bli syntetisert ved å underkaste forbindelse (9) for en fremgangsmåte tilsvarende til produksjonsfremgangsmåte A, trinn 4).
Forbindelse (10) kan også syntetiseres ved oppløsning av forbindelse (9) i et organiske løsemiddel slik som etere (f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, diglym, 1,4-dioksan og 1,2-dimetoksyetan); aromatiske hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen, nitrobenzen og xylen); halogenerte hydrokarboner (f.eks. kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, karbontetraklorid og tetrakloretan); og hydrokarboner (f.eks. n-heksan og cykloheksan) eller uten løsemiddel, og reagerende denne med alkylcyanat slik som metylisocyanat eller alkyltiocyanat slik som metyltiocyanat under tilstedeværelse av en Lewissyre slik som tynn tetraklorid og titaniumtetraklorid, karboksylsyre slik som maursyre og eddiksyre eller en syre slik som saltsyre.
Mens reaksjonsbetingelsene slik som temperatur og tid varierer avhengig av typen av utgangsforbindelsen og løsemidlet, foregår reaksjonen vanligvis ved fra iskjølet til under oppvarming, fortrinnsvis romtemperatur til under oppvarming, i adskillige minutter til adskillige dusin timer.
(Trinn 13)
Forbindelse (10) kan bli syntetisert ved å underkaste forbindelse (8) for en fremgangsmåte tilsvarende til produksjonsfremgangsmåte A, trinn 5).
Produksjonsfremgangsmåte C
Når en forbindelse hvor i R7er en gruppe av formelen -Y-Rg hvor i Y og Rg er som definert ovenfor ønskes, kan forbindelsen fremstilles ved den følgende fremgangsmåte. hvor Z er en avspaltbar gruppe slik som p-toluensulfonyloksy, benzensulfonyloksy, metansulfonyloksy og halogenatom, og Rn er hydrogenatom, hydroksy, amino eller en gruppe av formelen -Y-Rg hvor i Y og R8er som definert ovenfor, Rn' er hydrogenatom, hydroksy eller amino, Rh er en eventuelt substituert lavere alkoksy og Ri5er eventuelt substituert amino, og R, R4, R9og Rio er som definert ovenfor.
(Trinn 14)
Forbindelse (13) kan bli syntetisert ved oppløsning av forbindelse (12) hvor R13er hydrogenatom, hydroksy eller amino og de andre symboler er som definert ovenfor, i et organisk løsemiddel slik som etere (f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, diglym, 1,4-dioksan og 1,2-dimetoksyetan); aromatiske hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen, nitrobenzen og xylen); halogenerte hydrokarboner (f.eks. kloroform, diklormetan, 1,2- dikloretan, karbontetraklorid og tetrakloretan); hydrokarboner (f.eks. n-heksan og cykloheksan); aprotiske polare løsemidler (f.eks. N,N-dimetylformamid); acetonitril; dimetylsulfoksid; sulfolan; karbondisulfid; pyridin; og heksametylfosfortriamid, og omsetning av denne med forbindelse (11) syntetisert i følge fremgangsmåten beskrevet i W095/18125, under tilstedeværelse av en base slik som alkalimetall eller jordalkalimetallhydrid (f.eks. natriumhydrid og kaliumhydrid); alkalimetallalkoholat (f.eks. natriummetoksyd og kalium tert-butoksyd); og litiumalkylamid (f.eks. litiumdiisopropylamid).
Mens reaksjonsbetingelsene slik som temperatur og tid varierer avhengig av typen av utgangsforbindelse og løsemidlet, foregår reaksjonen vanligvis ved -80°C til under oppvarming, i adskillige minutter til adskillige timer.
(Trinn 15)
Forbindelse (14) kan syntetiseres ved oppløsning av forbindelse (13) i et organisk løsemiddel slik som etere (f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, dilglym, 1,4-dioksan og 1,2-dimetoksyetan); aromatiske hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen, nitrobenzen og xylen); halogenerte hydrokarboner (f.eks. kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, karbontetraklorid og tetrakloretan); esterer (f.eks. metylacetat og etylacetat); ketoner (f.eks. aceton og metyletylketon); hydrokarboner (f.eks. n-heksan og cykloheksan); aprotiske polare løsemidler (f.eks. N,N-dimetylformamid); acetonitril; dimetylsulfoksid; sulfolan; karbondisulfid; pyridin; og heksametylfosfortriamid, eller et uorganisk løsemiddel slik som vann, og omsetning av denne med syrehalogenid slik som acetylklorid, halogenert karbonat slik som metylklorkarbonat eller syreanhydrid slik som eddiksyreanhydrid, under tilstedeværelse av en organisk base slik som pyridin og trietylamin eller en uorganisk base slik som natriumhydroksyd og natriumkarbonat.
Mens reaksjonsbetingelsene slik som temperatur og tid varierer avhengig av typen av utgangsforbindelsen og løsemidlet, foregår reaksjonen vanligvis ved -80°C til under oppvarming, fortrinnsvis -80°C til romtemperatur i adskillige minutter til adskillige dusin timer.
(Trinn 16)
Forbindelse (14) kan bli syntetisert ved å underkaste forbindelse (12) hvori Rn er en gruppe av formelen -Y-Rg hvor i Y og Rg er som definert ovenfor, og andre symboler er som definert ovenfor, en fremgangsmåte tilsvarende produksjonsfremgangsmåte C, trinn 14).
(Trinn 17)
Forbindelse (15) kan bli syntetisert ved å underkaste forbindelse (14) en fremgangsmåte tilsvarende produksjonsfremgangsmåte A, trinn 5).
(Trinn 18)
Forbindelse (16) kan bli syntetisert ved å underkaste forbindelse (13) en fremgangsmåte tilsvarende produksjonsfremgangsmåte A, trinn 5).
(Trinn 19)
Forbindelse (15) kan bli syntetisert ved å underkaste forbindelse (16) en fremgansmåte tilsvarende produksjonsfremgangsmåte B, trinn 15).
Produksjonsfremgangsmåte D
En forbindelse hvor i R7er karboksy og Rio er hydroksy kan produseres ved de følgende trinn.
hvor R, R4, R9og Ri 1 er som definert ovenfor.
(Trinn 20)
Forbindelse (18) kan bli syntetisert ved oppløsning av forbindelse (17) syntetisert ifølge fremgangsmåten beskrevet i W095/18125 i et organisk løsemiddel slik som alkoholer (f.eks. metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol og etylenglykol), etere (f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, diglym, 1,4-dioksan og 1,2-dimetoksyetan); aromatisk hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen, nitrobenzen og xylen); halogenerte hydrokarboner (f.eks. kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, karbontetraklorid og tetrakloretan); ketoner (f.eks. aceton og metyletylketon); hydrokarboner (f.eks. n-heksan og cykloheksan); aprotiske polare løsemidler (f.eks. N,N-dimetylformamid); acetonitril; dimetylsulfoksid; karbondisulfid; pyridin; og heksametylfosfortriamid, eller et uorganiske løsemiddel slik som vann eller et blandingsløsemiddel herav, og behandling av denne med en base slik som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, litiumhydroksyd, bariumhydroksyd, natriumkarbonat og kaliumkarbonat.
Mens reaksjonsbetingelsene slik som temperatur og tid varierer avhengig av typen av utgangsforbindelse og løsemiddel, foregår reaksjonen vanligvis ved 0°C til under oppvarming, fortrinnsvis romtemperatur til under oppvarming, i adskillige minutter opptil adskillige dusin timer.
Forbindelse (18) hvor i Ri 1 er benzyl og andre symboler er som definert ovenfor kan bli syntetisert ved oppløsning av forbindelse (17) syntetisert ifølge fremgangsmåten beskrevet i W095/18125 i et organisk løsemiddel slik som alkoholer (f.eks. metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol og etylenglykol); etere (f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, diglym, 1,4-dioksan og 1,2-dimetoksyetan); aromatiske hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen og xylen); halogenerte hydrokarboner (f.eks. kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, karbontetraklorid og tetrakloretan); estrer (f.eks. metylacetat og etylacetat); ketoner (f.eks. aceton og metyletylketon); hydrokarboner (f.eks. n-heksan og cykloheksan); aprotiske polare løsemidler (f.eks. N,N-dimetylformamid); acetonitril; maursyre; og eddiksyre, eller i et uorganisk løsemiddel slik som vann eller et blandingsløsemiddel herav, og omsetning av denne ved å anvende en katalysator slik som palladiumkarbon, platinoksyd og Raney nikkel under en hydrogenatmosfære ved romtemperatur.
Mens reaksjonsbetingelsene slik som temperatur og tid varierer avhengig av typen av utgangsforbindelse og løsemiddel, foregår reaksjonen vanligvis ved iskjøling til under oppvarming, fortrinnsvis romtemperatur til under oppvarming, i adskillige minutter opptil adskillige timer.
Produksjonsfremgangsmåte E
En forbindelse hvor i R7er karboksy og Rio er amino kan bli produsert ved de følgende trinn.
hvor R og R4er som definert ovenfor.
(Trinn 21)
Forbindelse (20) kan bli syntetisert ved oppløsning av forbindelse (19) syntetisert i følge fremgangsmåte beskrevet i W095/18125 i et organisk løsemiddel slik som alkoholer (f.eks. metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol og etylenglykol); etere (f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, diglym, 1,4-dioksan og 1,2-dimetoksyetan); aromatiske hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen og xylen); halogenerte hydrokarboner (f.eks. kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, karbontetraklorid og tetrakloretan); estrer (f.eks. metylacetat og etylacetat); ketoner (f.eks. aceton og metyletylketon); hydrokarboner (f.eks. n-heksan og cykloheksan); aprotiske polare løsemidler (f.eks. N,N-dimetylformamid); acetonitril; maursyre; og eddiksyre, eller et uorganisk løsemiddel slik som vann eller et blandingsløsemiddel herav og omsetning av denne under anvendelse av en katalysator slik som palladiumkarbon, platinoksyd og Raney nikkel under en hydrogenatmosfære ved romtemperatur.
Mens reaksjonsbetingelsene slik som temperatur og tid varierer avhengig av typen av utgangsforbindelse og løsemiddel, foregår reaksjonen vanligvis ved iskjøling til under oppvarming, fortrinnsvis romtemperatur til under oppvarming, i adskillige minutter til adskillige timer.
Produksjonsfremgangsmåte F
En forbindelse hvor i R7 er karboksy kan bli produsert ved de følgende trinn.
hvor R, R4, Ri i, R91og R92er som definert ovenfor.
(Trinn 22)
Forbindelse (22) kan bli syntetisert ved å underkaste forbindelse (21) syntetisert ifølge produksjonsfremgangsmåte A, trinn 1) en fremgangsmåte tilsvarende produksjonsfremgangsmåte A, trinn 2).
Produksionsrfemgangsmåte G
En forbindelse hvori R7er eventuelt substituert alkoksykarbonyl, aryloksykarboksy eller aralkyloksykarbonyl kan bli produsert ved de følgende trinn.
hvor i Ri 6 er halogenatom slik som kloratom, bromaton og jodatom, karboksy, amino, lavere alkyl, nitro, lavere alkoksy, alkoksykarbonyl, acyl, benzyl eller fenyl, R12' er lavere alkyl, benzyl eller fenyl, R, R4og R9er som definert ovenfor.
(Trinn 23)
Forbindelse (24) kan bli syntetisert ved å underkaste forbindelse (23) en fremgangsmåte tilsvarende produksjonsfremgangsmåte A, trinn 4).
(Trinn 24)
Forbindelse (25) kan bli syntetisert ved å underkaste forbindelse (24) og forbindelse a) en fremgangsmåte tilsvarende produksjonsfremgangsmåte A, trinn a).
(Trinn 25)
Forbindelse (26) kan bli syntetisert ved oppløsning av forbindelse (25) i et organiske løsningsmiddel slik som alkoholer (f.eks. metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol og etylenglykol); etere (f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, diglym, 1,4-dioksan og 1,2-dimetoksyetan); aromatiske hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen og xylen); halogenerte hydrokarboner (f.eks. kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, karbontetraklorid og tetrakloretan); estrer (f.eks. metylacetat og etylacetat); ketoner (f.eks. aceton og metyletylketon); hydrokarboner (f.eks. n-heksan og cykloheksan); aprotiske polare løsemidler (f.eks. N,N-dimetylformamid); acetonitril og organiske syrer (f.eks. maursyre og eddiksyre), eller et uorganisk løsningsmiddel slik som vann eller et blandingsløsningsmiddel herav, og omsetning av denne anvendbare en katalysator slik som palladiumkarbon, platinoksyd og Raney nikkel under en hydrogenatmosfære ved romtemperatur.
Mens reaksjonsbetingelsene slik som temperatur og tid varierer avhengig av typen av utgangsforbindelse og løsemiddel, foregår reaksjonen vanligvis ved mellom iskjøling til under oppvarming, fortrinnsvis romtemperatur til under oppvarming, i adskillige minutter til adskillige timer.
Produksjonsfremgangsmåte H
En forbindelse hvor i R7er eventuelt substituert aralkyloksykarbonyl kan bli produsert ved de følgende trinn.
hvori Ri 7 er lavere alkyl og R, R4og Ri 6 er som definert ovenfor.
(Trinn 26)
Forbindelse (28) kan bli syntetisert ved å underkaste forbindelse (27) og forbindelse a) en fremgangsmåte tilsvarende produksjonsfremgangsmåte A, trinn a).
(Trinn 27)
Forbindelse (29) kan bli syntetisert ved å underkaste forbindelse (28) en fremgangsmåte tilsvarende produksjonsfremgangsmåte G, trinn 25).
(Trinn 28)
Forbindelse (30) kan bli syntetisert ved å underkaste forbindelse (29) en fremgangsmåte tilsvarende produksjonsfremgangsmåte A, trinn 1).
(Trinn 29)
Forbindelse (31) kan bli syntetisert ved å underkaste forbindelse (30) en fremgangsmåte tilsvarende produksjonsfremgangsmåte A, trinn 4).
(Trinn 30)
Forbindelse (32) kan bli syntetisert ved å oppløse forbindelse (31) i et organisk løsningsmiddel slik som etere (f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, diglym, 1,4-dioksan og 1,2-dimetoksyetan); aromatiske hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen, nitrobenzen og xylen); halogenerte hydrokarboner (f.eks. kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, karbontetraklorid og tetrakloretan); hydrokarboner (f.eks. n-heksan og cykloheksan); aprotiske polare løsningsmidler (f.eks. N,N-dimetylformarnid); metylenklorid; og acetonitril, eller et uorganisk løsningsmiddel slik som vann, saltsyre, svovelsyre og bromsyre eller et blandingsløsningsmiddel herav, og tilsetning av en syre slik som maursyre, trifluoreddiksyre og p-toluensulfonsyre, eller omseting av denne i p-toluensylfonsyre, benzensulfonsyre, metansulfonsyre, trifluormetansulfonsyre, maursyre eller eddiksyre.
Mens reaksjonsbetingelsene slik som temperatur og tid varierer avhengig av typen av utgangsforbindelse og løsemiddel, foregår reaksjonen vanligvis ved 0°C til under oppvarming i adskillige minutter opptil adskillige timer.
Produksjonsfremgangsmåte I
En forbindelse hvor i R7er karboksy og Ri0er lavere alkoksy kan bli produsert ved de følgende trinn.
hvor i Ri g er eventuelt substituert laver alkoksy og R og R4er som definert ovenfor.
(Trinn 31)
Forbindelse (34) kan bli syntetisert ved å underkaste forbindelse (33) og en forbindelse (a) en fremgangsmåte tilsvarende produksjonsfremgangsmåte A, trinn a).
(Trinn 32)
Forbindelse (35) kan bli syntetisert ved å underkaste forbindelse (34) en fremgangsmåte tilsvarende produksjonsfremgangsmåte G, trinn 25).
(Trinn 33)
Forbindelse (36) kan bli syntetisert ved å omsette forbindelse (35) i et organisk løsningsmiddel slik som etere (f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, diglym, 1,4-dioksan og 1,2-dimetoksyetan); aromatiske hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen, nitrobenzen og xylen); halogenerte hydrokarboner (f.eks. kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, karbontetraklorid og tetrakloretan); estrer (f.eks. metylacetat og etylacetat); ketoner (f.eks. aceton og metyletylketon); hydrokarboner (f.eks. n-heksan og cykloheksan); aprotiske polare løsemidler (f.eks. N,N-dimetylformamid); metylenklorid; acetonitril; dimetylsulfoksid; karbondisulfid; pyridin; heksametylfosfortriamid, eller et uorganisk løsningsmiddel slik som vann eller et blandingsløsningsmiddel herav, eller uten løsningsmiddel med et nukleofilt middel slik som alkoholer, aminer og silylerte forbindelser herav.
Mens reaksjonsbetingelser slik som temperatur og tid varierer avhengig av typen av utgangsforbindelse og løsemiddel, foregår reaksjonen vanligvis ved 0°C til under oppvarming, i adskillige minutter opptil adskillige dusin timer.
De ovenfor nevnte trinn kan ytterligere omfatte trinn for filtrering, ekstrahering, vasking, konsentrering, tørking, rensing og lignende.
Foreliggende oppfinnelse er beskrevet i detalj ved hjelp av eksempler. I eksemplene betyr «%» betyr «vektprosent» med mindre annet er spesifisert.
Eksempel 1
2-metoksykarbonyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionsyre
Dimetyl 2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl]malonat (8,46 g, 20 mmol) syntetisert ifølge fremgangsmåten beskrevet i W095/18125 ble oppløst i en blanding av metanol (80 ml) og tetrahydrofuran (40 ml), og 2N vandig natriumhydroksydoppløsning
(11 ml, 22 mmol) ble tilsatt ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur og løsningsmidlet ble fordampet. En mettet vandig oppløsning (5 ml) av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt og det vandige sjikt ble vasket med etylacetat. Til det oppnådde vandige sjikt ble det tilsatt natriumklorid for å mette oppløsningen, og blandingen ble gjort sur med IN saltsyre og vasket tre ganger med etylacetat (50 ml). De ekstraherte organiske sjiktene ble kombinert, vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og tørket til fasthet for å oppnå en rå tittelforbindelse (8,2 g, utbytte 100%). Den oppnådde rå forbindelse (750 mg) ble rekrystallisert fra et blandingsoppløsningsmiddel av etylacetat-heksan (1:2) for å oppnå tittelforbindelsen (540 mg) som et hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 126,0 - 127,1°C
'H-NMR (CDC13) 8 ppm, 300 MHz:
2,36 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,5Hz), 3,19 (2H, d, J=7,5Hz),
3,65 (1H, t, J=7,5Hz), 3,71 (3H, s), 4,15 (2H, t, J=6,6Hz),
6,79 (2H, d, J=8,4Hz), 7,11 (2H, d, J=8,4Hz), 7,42 (3H, m),
7,95 (2H, m).
Eksempel 2
Metyl 2-karbamoyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionat
2-metoksykarbonyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionsyre (2,10 g, 5,10 mmol) oppnådd i eksempel 1 ble oppløst i benzen (20 ml) og tionylklorid (375 ul, 6,12 mmol) ble dråpevis tilsatt ved romtemperatur. Denne blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 1,5 timer og løsningsmidlet ble fordampet. Resten ble oppløst i aceton (2 ml) og tilsatt til 28% vandig ammoniakk (5 ml) ved romtemperatur.
Blandingen ble omrørt i 30 minutter og løsningsmidlet ble fordampet. Etylacetat (50 ml) ble tilsatt til resten og det organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og tørket til fasthet for å oppnå en rå tittelforbindelse (1,80 g, utbytte 86%). Den oppnådde forbindelse (1,50 g) ble rekrystallisert fra et blandings-løsningsmiddel av etylacetat-heksan (5:1) for å oppnå tittelforbindelsen (700 mg, utbytte 40%) som et hvitt pulver.
Smeltepunkt: 154,8 - 155,4°C
'H-NMR (CDC13) 5 ppm, 300 MHz:
2,36 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,7Hz), 3,17 (2H, m),
3,47 (1H, dd, J=6,7 og 8,2Hz), 3,65 (3H, s), 4,21 (2H, t, J=6,7Hz),'
5,43 (1H, brs), 6,38 (1H, brs), 6,81 (2H, d, J=8,6Hz),
7,07 (2H, d, J=8,6Hz), 7,42 (3H, m), 7,97 (2H, m).
Eksempel 3
2-karbamoyl-3 - [4- [2-(5 -metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy] fenyl]propionsyre
Metyl 2-karbamoyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionat (1,80 g, 4,41 mmol) oppnådd i eksempel 2 ble oppløst i metanol (20 ml) og tetrahydrofuran (20 ml), og 2,5N vandig natrium hydroksydoppløsning (2,5 ml, 6,16 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 15 timer og løsningsmiddelet ble fordampet. Til resten ble det tilsatt 10% vandig natriumhydroksydoppløsning (50 ml) og blandingen ble vasket tre ganger med etylacetat (30 ml). Til det vandige sjikt ble det tilsatt natriumklorid for å mette denne, og blandingen ble gjort sur med 3N saltsyre. Det bunnfelte hvite faststoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket for å oppnå tittelforbindelsen (1,70 g, utbytte 98%).
smp: 138,1 - 138,5°C
'H-NMR (CDC13) 5 ppm, 300 MHz:
2,35 (3H, s), 2,92 (4H, m), 3,40 (1H, t, J=5,6Hz), 4,17 (2H, t, J=5,0Hz), 6,82 (2H, d, J=6,5Hz), 6,96 (1H, brs), 7,09 (2H, d, J=6,5Hz), 7,40 (1H, brs), 7,49 (3H, m), 7,91 (2H, m), 12,39 (1H, brs). Eksempel 4 2-karbamoyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionsyre 4-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyliden]-3,5-isooksazolidindion (11,5 g, 29,3 mmol) syntetisert ifølge fremgangsmåten beskrevet i W095/18125 ble oppløst i tetrahydrofuran (220 ml). 5% palladiumkarbon (1,15 g) ble tilsatt og blandingen ble kraftig omrørt under en hydrogenatmosfære (normalt trykk) ved romtemperatur i 13,5 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt metanol (150 ml), og katalysatoren ble fjernet ved kiselgurfiltrering. Løsningsmidlet ble fordampet og resten ble suspendert i 2,5N vandig natriumhydroksydoppløsning (50 ml) og vasket med etylacetat. Til det oppnådde vandige sjikt ble det tilsatt IN saltsyre (150 ml) og det hvite faste bunnfall ble oppsamlet ved filtrering. Faststoffet ble vasket med vann og tørket for å oppnå tittelforbindelsen (5,10 g, utbytte 44%).
smp: 138,1 - 138,5°C
'H-NMR (DMSO - de) 6 ppm, 300 MHz:
2,35 (3H, s), 2,92 (4H, m), 3,40 (1H, t, J=5,6Hz),
4,17 (2H, t, J=5,0Hz), 6,82 (2H, d, J=6,5Hz), 6,96 (1H, brs),
7,09 (2H, d, J=6,5Hz), 7,40 (1H, brs), 7,49 (3H, m), 7,91 (2H, m),
12,39 (1H, brs)
Eksempel 5
2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl]malonsyre
Dimetyl 2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl]malonat (6,00 g, 14,2 mmol) syntetisert ifølge fremgangsmåten beskrevet i W095/18125 ble oppløst i metanol (60 ml) og tetrahydrofuran (30 ml). 2N vandig natriumhydroksydoppløsning (17,7 ml, 35,5 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 68 timer og oppløsningsmidlet ble fordampet. Vann (100 ml) ble tilsatt til resten og som ble gjort sur med IN saltsyre. Det hvite utfelte faststoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og rekrystallisert fra etylacetat-heksan for å oppnå tittelforbindelsen (3,00 g, utbytte 53%) som et hvitt pulver.
smp: 173,3 - 174,6°C
'H-NMR (DMSO - d6) 8 ppm, 300 MHz:
2,34 (3H, s), 2,90 (4H, m), 3,49 (1H, d, J=8,0Hz),
4,16 (2H, t, J=6,8Hz), 6,83 (2H, d, J=8,4Hz),
7,11 (2H, d, J=8,4Hz), 7,47 (3H, m), 7,89 (2H, m)
Eksempel 6
Metyl 2-dimetylkarbamoyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionat
På samme måte som i eksempel 2 anvendes 2-metoksykarbonyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionsyre (5,00 g, 12,2 mmol) oppnådd i eksempel 1, og tittelforbindelsen ble oppnådd som en gul olje. Heksan-dietyleter ble tilsatt til oljen for å gjøre denne fast å oppnå tittelforbindelsen (4,77 g, utbytte 89%).
smp: 114,5- 115,4°C
1 H-NMR (CDC13) 8 ppm, 300 MHz:
2,37 (3H, s), 2,82 (3H, s), 2,90 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,6Hz),
3,17 (2H, d, J=7,8Hz), 3,69 (3H, s), 3,83 (2H, t, J=7,4Hz),
4,21 (2H, t, J=6,8Hz), 6,80 (2H, d, J=8,4Hz), 7,09 (2H, d, J=8,4Hz),
7,42 (3H, m), 7,97 (2H, m)
Eksempel 7
2-dimetylkarbamoyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionsyre Metyl 2-dimetylkarbamoyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]
fenyljpropionat (2,75 g, 6,31 mmol) oppnådd i eksempel 6 ble oppløst i metanol (25 ml). Dertil ble det tilsatt 2,5 N vandig natriumhydroksydoppløsning (3,3 ml, 7,57 mmol) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 12 timer og løsningsmidlet ble fordampet. Vann ble tilsatt til resten og det vandige sjikt ble vasket med etylacetat. Natriumklorid ble tilsatt til det vandige sjiktet for å mette dette. Blandingen ble gjort sur med IN saltsyre og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De oppnådde organiske sjikt ble kombinert, tørket over natriumsulfat og konsentrert til tørrhet. Dietyleter ble tilsatt for å gjøre det fast og faststoffet ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (2,50 g, utbytte 94%) som et gult-hvitt faststoff.
smp: 48,5 - 49,7°C
'H-NMR (CDC13) 5 ppm, 300 MHz:
2,38 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,89 (3H, s), 2,97 (2H, t, J=6,8Hz),
3,10 (2H, dd, J=10,2 og 13,2Hz), 3,25 (2H, dd, J=4,8 og 13,2Hz),
3,78 (2H, dd, J=5,0 og 10,4Hz), 4,22 (2H, t, J=6,8Hz),
6,83 (2H, d, J=8,7Hz), 7,06 (2H, d, J=8,7Hz), 7,43 (3H, m),
7,97 (2H, m)
Eksempel 8
Metyl 2-metoksykarbonylkarbamoyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl] propionat
2-metoksykarbonyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionsyre (2,00 g, 4,89 mmol) oppnådd i eksempel 1 ble oppløst i benzen (15 ml), og tionylklorid (392 ul, 5,38 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 1,5 timer og løsningsmidlet ble fordampet. Resten ble oppløst i toluen (6 ml), og metylkarbamat (440 mg, 5,87 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur. Blandingen
ble omrørt ved 80-90°C i 30 minutter. Løsningsmidlet ble fordampet og den resulterende'rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (fremkaller løsningsmidler; kloroform: metanol = 30:1). Det oppnådde hvite faststoffet ble rekrystallisert fra metanol for å oppnå tittelforbindelsen (1,40 g, 61%).
smp: 119,5-120,2°C
'H-NMR (CDC13) 8 ppm, 300 MHz:
2,36 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,7Hz), 3,19 (2H, m), 3,69 (3H, s),
3,74 (3H, s), 4,20 (2H, t, J=6,7Hz), 4,32 (2H, t, J=7,9Hz),
6,80 (2H, d, J=8,6Hz), 7,13 (2H, d, J=8,6Hz), 7,41 (3H, m),
7,92 (1H, brs), 7,97 (2H, m)
Eksempel 9
Dibenzyl 2-etoksykarbonylmetyl-2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl] malonat
Dibenzyl 2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl]malonat (26,0 g, 45,2 mmol) syntetisert ifølge fremgangsmåten beskrevet i W095/18125 ble oppløst i tetrahydrofuran (250 ml), og natriumhydrid (60% i olje, 2,2 g, 54,2 mmol) ble tilsatt ved 0°C, hvilket ble etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en oppløsning av etylbromacetat (15,3 ml, 135,6 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) ved romtemperatur. Etter omrøring i 1 time, ble natriumhydrid (60% i olje, 1,1 g, 27,1 mmol) og etylbromacetat (5,1 ml, 45,2 mmol) tilsatt. Etter omrøring i 1 time, ble det tilsatt natriumhydrid (60% i olje, 2,2 g, 54,2 mmol) og blandingen ble omrørt i 1 time. Vann og IN vandig
natriumhydrogensulfatoppløsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert tre
ganger med etylacetat (200 ml). De ekstraherte organiske sjiktene ble kombinert, vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (fremkaller løsningsmiddel; heksanretylacetat = 5:1 — > 3:1) for å oppnå tittelforbinden (30,2 g, utbytte 100%) som en olje.
'H-NMR (CDC13) 6 ppm, 300 MHz:
1,20 (3H, q, J=7,lHz), 2,36 (3H, s), 2,85 (2H, s),
2,95 (2H, t, J=6,7Hz), 3,33 (2H, s), 4,07 (2H, q, J=7,lHz),
4,18 (2H, t, J=6,7Hz), 5,10 (1H, d, J=13,lHz),
5,12 (1H, d, J=13,lHz), 6,69 (2H, d, J=8,7Hz),
6,85 (2H, d, J=8,7Hz), 7,20 - 7,33 (10H, m), 7,41 (3H, m),
7,98 (2H, m)
Eksempel 10
2-etoksykarbonylmetyl-2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl]malonsyre
Dibenzyl 2-etoksykarbonylmetyl-2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl] malonat (29,5 g, 44,6 mmol) oppnådd i eksempel 9 ble oppløst i metanol (150 ml) og tetrahydrofuran (150 ml), og 5% palladiumkarbon (2,0 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt kraftig ved romtemperatur under en hydrogenatmosfære (3,3-3,4 atm) i 6 timer. Etter omrøring, ble katalysatoren fjernet med kiselgur og løsningsmidlet ble fordampet for å oppnå tittelforbindelsen (21,0 g, utbytte 98%) som et orange-gult faststoff.
'H-NMR (CDCI3) 8 ppm, 300 MHz:
1,17 (3H, q, J=7,lHz), 2,41 (3H, s), 3,03 (2H, t, J=6,0Hz), 3.14 (2H, s), 3,20 (2H, s), 4,07 (2H, q, J=7,lHz), 4.15 (2H, t, J=6,0Hz), 6,77 (2H, d, J=8,3Hz), 7,07 (2H, d, J=8,3Hz), 7,45 (3H, m), 7,94 (2H, m), 8,03 (1H, brs) Eksempel 11 2-etoksykarbonylmetyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy^ 2-etoksykarbonylmetyl-2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl]malonsyre (21,0 g, 43,7 mmol) oppnådd i eksempel 10 ble oppvarmet til 150°C i 30 minutter. Reaksjonsblandningen ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (fremkaller løsningsmiddel; kloroform: metanol = 40:1 -> 20:1) for å oppnå tittelforbindelsen (15,0 g, 79%) som en gul-brun olje.
1 H-NMR (CDCI3) 6 ppm, 300 MHz:
1,21 (3H, t, J=7,lHz), 2,37 (3H, s),
2,38 (1H, dd, J=4,8 og 16,8Hz), 2,55 - 2,78 (2H, m),
2,90 - 3,17 (4H, m), 4,09 (2H, q, J=7,lHz), 4,20 (2H, t, J=6,6Hz),
6,82 (2H, d, J=8,6Hz), 7,07 (2H, d, J=8,6Hz), 7,44 (3H, m),
7,97 (2H, m)
Eksempel 12
Etyl 3-karbamoyl-4-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]butyrat
Til 2-etoksykarbonylmetyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl] propionsyre (4,5 g, 10,3 mmol) oppnådd i eksempel 11 ble tilsatt tionylklorid (30 ml, 411,3 mmol) og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time ved 40°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og tetrahydrofuran (25 ml) ble tilsatt til resten. 28% vandig ammoniakk (15 ml) ble tilsatt ved 0°C og blandingen ble omrørt i 10 minuter. Blandingen ble gjort sur med IN natriumhydrogensulfat og det faste bunnfallet (2,93 g) ble oppsamlet ved filtrering. En del (1,30 g) herav ble rekrystallisert fra etylacetat for å oppnå tittelforbindelsen (0,70 g, utbytte 35%).
smp: 141,8- 142,3°C
'H-NMR (CDCI3) 6 ppm, 300 MHz:
1,23 (3H, q, J=7,2Hz), 2,38 (3H, s),
2.42 (1H, dd, J=3,8 og 16,7Hz), 2,60 - 2,90 (4H, m),
2,97 (2H, t, J=6,5Hz), 4,10 (2H, q, J=7,2Hz), 5,20 (1H, brs), 5,44 (1H, brs), 6,83 (2H, d, J=9,0Hz), 7,09 (2H, d, J=9,0Hz), 7.43 (3H, m), 7,97 (2H, m)
Eksempel 13
Metyl 3-[4-[2-(2-(benzotiofen-2-yl)-5-metyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionat
Dimetyl 2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl]malonat (2,83 g, 5,91 mmol) syntetisert ifølge fremgangsmåten beskrevet i W095/18125 ble oppløst i dimetylsulfoksid (25 ml) og litiumklorid (500 mg, 11,82 mmol) og vann (212 ul, 11,82 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 45 minutter og avkjølt til romtemperatur. Vann (50 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat (50 ml). De ekstraherte organiske sjikt ble kombinert, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (fremkalle løsningsmiddel; heksan:etylacetat = 5:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,98 g, utbytte 80%)
'H-NMR (CDCI3) 6 ppm, 300 MHz:
2,39 (3H, s), 2,58 (2H, t, J=7,4Hz), 2,88 (2H, t, J=7,8Hz),
2,97 (2H, m), 3,65 (2H, s), 4,21 (2H, q, J=6,6Hz),
6,82 (2H, d, J=8,7Hz), 7,09 (2H, d, J=8,7Hz), 7,37 (2H, m),
7,75 - 7,87 (3H, m)
Eksempel 14
3-[4-[2-(2-(benzotiofen-2-yl)-5-metyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionsyre
Metyl 3-[4-[2-(2-(benzotiofen-2-yl)-5-metyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionat (1,90 g, 4,51 mmol) oppnådd i eksempel 13 ble oppløst i metanol (20 ml) og tetrahydrofuran (30 ml), og 2,5N vandig natriumhydroksydløsning (2,2 ml, 5,5 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur, hvilket ble etterfulgt av omrøring i 13 timer. Deretter ble løsningsmidlet fordampet og vann ble tilsatt til den oppnådde rest. IN saltsyre ble tilsatt for å gjøre oppløsningen sur og det hvite faste bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket for å oppnå tittelforbindelsen (1,80 g, utbytte 98%) som et hvitt faststoff.
1 H-NMR (CDC13) 5 ppm, 300 MHz:
2,37 (3H, s), 2,46 (2H, d, J=7,2Hz), 2,73 (2H, d, J=7,7Hz), 2,91 (2H, d, J=6,3Hz), 4,16 (2H, t, J=6,6Hz), 6,84 (2H, d, J=8,7Hz), 7,11 (2H, d, J=8,7Hz), 7,43 (2H, m), 7,85 - 8,05 (3H, m), 12,07 (1H, brs) Eksempel 15 N-[3-[4-[2-(2-(benzotiofen-2-yl)-5-metyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionyl]urea Til 3-[4-[2-(-2-(benzotiofen-2-yl)-5-metyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionsyre (850 mg, 2,09 mmol) oppnådd i eksempel 14 ble tilsatt tionylklorid (2 ml, 27,4 mmol) og blandingen ble omrørt under oppvarming i 40 minutter ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og N,N-dimetylanilin (10 ml) ble tilsatt til resten. Urea (250 mg, 4,17 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt under oppvarming i 5 timer ved 150°C. Urea (250 mg, 4,17 mmol) ble igjen tilsatt og blandingen ble oppvarmet i 10 timer til 150°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og det utfelte faststoff (468 mg) ble oppsamlet ved filtrering. En del (260 mg) herav ble vasket suksessivt med vann, etylacetat/tetrahydrofuran (9:1), 10% vandig natriumhydroksyoppløsning, IN saltsyre, vann og tetrahydrofuran, og tørket for å oppnå tittelforbindelsen (110 mg, utbytte 21%) som et grått-hvitt faststoff.
smp: 241,3 -241,9°C
'H-NMR (CDCI3) 8 ppm, 300 MHz:
2,37 (3H, s), 2,53 (2H, d, J=7,8Hz), 2,75 (2H, d, J=7,5Hz),
2,91 (2H, d, J=6,6Hz), 4,16 (2H, t, J=6,3Hz), 6,85 (2H, d, J=8,7Hz),
7,10 (2H, d, J=8,7Hz), 7,16 (1H, brs), 7,43 (2H, m), 7,72 (1H, brs),
7,89 - 8,05 (3H, m), 10,11 (1H, brs)
Eksempel 16
Metyl 3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy] fenyl]propionat
Natriumhydrid (60% i olje, 2,11 g, 88,1 mmol) ble vasket to ganger med n-heksan (10 ml) under en nitrogenatmosfære, suspendert i N,N-dimetylformamid (50 ml) og
isavkjølt. Til denne løsningen ble det tilsatt metyl 3-(p-hydroksyfenyl)propionat (15,9 g, 88,1 mmol) over 15 minutter. Etter 10 minutter da hydrogenboblingen var avsluttet, ble en løsning av etyl 2-(5 metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-p-toluensulfonat (20,0 g, 56,0 mmol) i N,N-dimetylformamid (50 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5
timer og etylacetat (500 ml) og IN vandig natriumhydroksydløsning (200 ml) ble tilsatt for å avdele. Det oppnådde organiske sjikt ble vasket med IN saltsyre (100 ml), mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning (100 ml) og mettet saltvann (100 ml),
tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (fremkaller løsningsmiddel; n-heksan:etylacetat = 85:15) for å oppnå tittelforbindelsen (14,0 g, utbytte 68%) som et hvitt faststoff.
smp: 50,2-51,7°C
'H-NMR (CDCI3) 8 ppm, 300 MHz:
2,37 (3H, s), 2,58 (2H, t, J=7,5Hz), 2,88 (2H, t, J=7,5Hz),
2,96 (2H, t, J=6,7Hz), 3,65 (3H, s), 4,22 (2H, t, J=6,7Hz),
6,82 (2H, d, J=8,6Hz), 7,08 (2H, d, J=8,6Hz), 7,41 (3H, m),
7,96 (2H, m)
Grunnstoffanalyse
Beregnet (%) C; 72,31, H; 6,34, N; 3,83
Funnet (%) C; 72,13, H; 6,32, N; 3,66
Eksempel 17
3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionsyre
Metyl 3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionat (13,0 g, 35,6 mmol) oppnådd i eksempel 16 ble oppløst i metanol (400 ml), og IN vandig natriumhydroksydoppløsning (50 ml) ble tilsatt under omrøring ved romtemperatur. Etter omrøring i 15 timer ble løsningsmidlet fordampet under redusert trykk. Etylacetat (50 ml) og vann (200 ml) ble tilsatt for å avdele. IN saltsyre ble tilsatt til det vandige sjikt for å gjøre denne sur. Det utfelte faststoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann (50 ml) og tørket under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (12,0 g, utbytte 96%) som et hvitt faststoff.
smp: 141,8- 144,0°C
'H-NMR (CDCI3) 5 ppm, 300 MHz:
2,37 (3H, s), 2,62 (2H, t, J=7,5Hz), 2,89 (2H, t, J=7,5Hz),
2,97 (2H, t, J=6,7Hz), 4,21 (2H, t, J=6,7Hz), 6,82 (2H, d, J=8,6Hz),
7,09 (2H, d, J=8,6Hz), 7,41 (3H, m), 7,96 (2H, m)
Grunnstoffanalyse
Beregnet (%) C; 71,05, H; 6,08, N; 3,95
Funnet (%) C; 71,22, H; 5,83, N; 3,63
Eksempel 18
3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionamid
Metyl 3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionat (600 mg, 1,64 mmol) oppnådd i eksempel 16 ble tilsatt til amoniakk/metanol (50 ml), og blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fordampet ved redusert trykk. Etylacetat (50 ml) og IN vandig natriumhydroksydoppløsning (50 ml) ble tilsatt for avdeling. Det organiske sjikt ble vasket med vann (50 ml) og mettet saltvann (50 ml), tørket over magnesiumsulfat, og konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (464 mg, utbytte 80%) som et hvitt faststoff.
smp: 139,2- 140,0°C
1 H-NMR (CDCI3) 6 ppm, 300 MHz:
2,37 (3H, s), 2,48 (2H, t, J=7,5Hz), 2,90 (2H, t, J=7,5Hz),
2,97 (2H, t, J=6,7Hz), 4,22 (2H, t, J=6,7Hz), 5,20 (2H, brs),
6,82 (2H, d, J=8,5Hz), 7,10 (2H, d, J=8,5Hz), 7,41 (3H, m),
7,96 (2H, m)
Grunnstoffanalyse
Beregnet (%) C; 71,98, H; 6,33, N; 7,99
Funnet (%) C; 72,02, H; 6,20, N; 7,67
Eksempel 19
Metyl N-[3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionyl]karbamid
Til 3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionsyre (1,00 g, 2,85 mmol) oppnådd i eksempel 17 ble tilsatt tionylklorid (1,7 ml), og blandingen ble omrørt under oppvarming i 1 time ved 100°C. Overskudd av tionylklorid ble fordampet ved redusert trykk og den oppnådde rest ble oppløst i benzen (2,3 ml). Hertil ble det tilsatt metylkarbamat (214 mg, 2,85 mmol) og blandingen ble omrørt under oppvarming i 5 timer ved 80°C. Vann (10 ml) og etylacetat (50 ml) ble tilsatt for avdeling. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann (20 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (fremkaller løsningsmiddel; diklormetan: metanol = 100:1) for å oppnå tittelforbindelsen (433 mg, utbytte 37%) som et hvitt faststoff.
smp: 127,7- 132,3°C
'H-NMR (CDCI3) 8 ppm, 300 MHz:
2,36 (3H, s), 2,87 - 3,05 (6H, m), 3,74 (3H, s),
4,21 (2H, t, J=6,7Hz), 6,82 (2H, d, J=8,6Hz), 7,11 (2H, d, J=8,6Hz),
7,40 (3H, m), 7,65 (1H, brs), 7,97 (2H, m)
Grunnstoffanalyse
Beregnet (%) C; 67,63, H; 5,92, N; 6,86
Funnet (%) C; 64,96, H; 5,51, N; 6,14
Eksempel 20
N-[3-[4-[2-(5-metyI-2-fenyl-4-oksazolyI)etoksy]fenyl]propionyI]urea
Til 3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionsyre (1,00 g, 2,85 mmol) oppnådd i eksempel 17 ble tilsatt tionylklorid (1,7 ml) og blandingen ble omrørt under oppvarming i 1 time ved 100°C. Overskudds tionylklorid ble fordampet ved redusert trykk og urea (257 mg, 4,28 mmol) ble tilsatt til den oppnådde resten. Blandingen ble omrørt under oppvarming i 1 time ved 120°C og renset ved silikagelkolonnekromatografi (fremkaller løsningsmiddel; diklormetan: metanol = 10:1) for å oppnå tittelforbindelsen (560 mg, utbytte 50%) som et hvitt faststoff.
smp: 177,1 - 178,0°C
'H-NMR (CDCI3) 8 ppm, 300 MHz:
2,37 (3H, s), 2,58 (2H, t, J=7,9Hz), 2,90 (2H, t, J=7,9Hz),
2,96 (2H, t, J=6,7Hz), 4,21 (2H, t, J=6,7Hz), 5,27 (1H, brs),
6,82 (2H, d, J=8,6Hz), 7,08 (2H, d, J=8,6Hz), 7,40 (3H, m),
7,96 (2H, m), 8,16 (1H, brs), 8,56 (1H, brs)
Grunnstoffanalyse
Beregnet (%) C; 67,16, H; 5,89, N; 10,68
Funnet (%) C; 64,79, H; 5,18, N; 8,95
Eksempel 21
N-acetyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionamid
Til 3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionsyre (150 g, 4,27 mmol)
oppnådd i eksempel 17 ble tilsatt tionylklorid (2,0 ml), og blandingen ble omrørt under ) oppvarming i 1 time ved 100°C. Overskuddet av tionylklorid ble fordampet under redusert trykk og acetamid (504 mg, 8,54 mmol) ble tilsatt til den oppnådde rest. Blandingen ble omrørt under oppvarmin i 1 time ved 120°C. Metanol (5 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter og konsentrert ved redusert trykk. Den
oppnådd rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (fremkaller løsningsmiddel; n-i heksametylacetat = 1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (541 mg, utbytte 32%) som et hvitt faststoff.
>mp: 127,7 - 128,7°C
'H-NMR (CDCb) 5 ppm, 300 MHz:
2,33 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,78 (2H, t, J=6,2Hz),
2,91 (2H, t, J=6,2Hz), 2,98 (2H, t, J=6,6Hz), 4,22 (2H, t, J=6,6Hz),
6,83 (2H, d, J=8,6Hz), 7,10 (2H, d, J=8,6Hz), 7,40 (3H, m),
7,98 (2H, m)
Eksempel 22
S-metyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionyl-tiokarbamat
Hl 3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionsyre (5,00 g, 14,2 mmol) oppnådd i eksempel 17 ble tilsatt metyltioisocyanat (1,56 g, 21,4 mmol) og trifluoreddiksyre (5,5 ml, 71,2 mmol) og blandingen ble omrørt under oppvarming i 3 dager ved 60°C. Etylacetat (150 ml) og vann (50 ml) ble tilsatt for avdeling. Det organiske sjikt ble vasket med IN vandig natriumhydroksydoppløsning (100 ml) og mettet saltvann (50 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (fremkaller løsningsmiddel; diklormetan:metanol = 99:1) og vasket med etylacetat (20 ml) for 'å oppnå tittelforbindelsen (1,23 g, utbytte 20%) som et hvitt faststoff.
smp: 127,8 - 128,3°C
'H-NMR (CDCI3) 5 ppm, 300 MHz:
2,33 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,76 (2H, t, J=7,5Hz), 2,95 (4H, m),
4,22 (2H, t, J=6,7Hz), 6,82 (2H, d, J=8,6Hz), 7,09 (2H, d, J=8,6Hz),
7,40 (3H, m), 7,96 (2H, m), 8,09 (1H, brs)
Grunnstoffanalyse
Beregenet (%) C; 65,07, H; 5,70, N; 6,60
Funnet (%) C; 65,06, H; 5,54, N; 6,63
Eksempel 23
2-karbamoyl-3-[4-[2-[2-(benzotiofen-2-yl)-5-metyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl] propionsyre
5-[4-[2-[2-(benzotiofen-2-yl)-5-metyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl]isoksazolidin-3,5-dion (1,80 g, 4,01 mmol) syntetisert ifølge fremgangsmåten beskrevet i W095/18125 ble oppløst i tetrahydrofuran (50 ml), hydrogenert (3,5 atm) ved romtemperatur under tilstedeværelse av 5% palladiumkarbon (0,18 g). Etter 4 timer ble katalysatoren fjernet og filtratet ble konsentrert ved redusert trykk og den oppnådde resten ble vasket med etyleter (20 ml) for å oppnå tittelforbindelsen (1,55 g, utbytte 86%) som et hvitt faststoff.
smp: 148,2 - 149,0°C (dekomponering)
'H-NMR (DMSO - d6) 5 ppm, 300 MHz:
2,36 (3H, s), 2,85 - 2,95 (4H, m), 3,39 (1H, t, J=7,5Hz), 4,15 (2H, t, J=6,6Hz), 6,82 (2H, d, J=8,4Hz), 6,96 (1H, brs), 7,09 (2H, d, J=8,4Hz), 7,40 - 7,45 (3H, m), 7,90 - 8,10 (3H, m)
Eksempel 24
2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl]malonamid
Dimetyl 2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl]malonat (3,00 g, 7,08 mmol) syntetisert ifølge fremgangsmåten beskrevet i W095/18125 ble oppløst i metanol-tetrahydrofuran (1:1,100 ml) og 28% vandig ammoniakk (20 ml) ble tilsatt, hvilket ble etterfulgt av omrøring i 5 dager ved romtemperatur. Hertil ble tilsatt IN vandig natriumhydroksydoppløsning (30 ml) og blandingen ble omrørt i 1 time. Løsningsmidlet ble fordampet ved redusert trykk og den oppnådde resten ble delt mellom tetrahydrofuran-etylacetat (1:1, 100 ml) og vann (50 ml). Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann (50 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (2,50 g, utbytte 90%) som et hvitt faststoff.
smp: 222,5 - 223,4°C (dekomponering)
'H-NMR (DMSO - d6) 5 ppm, 300 MHz:
2,34 (3H, s), 2,80 - 2,92 (4H, m), 3,22 (1H, t, J=7,5Hz),
4,15 (2H, t, J=6,7Hz), 6,81 (2H, d, J=8,4Hz), 6,96 (2H, brs),
7,07 (2H, d, J=8,4Hz), 7,19 (2H, brs), 7,48 (3H, m), 7,90 (2H, m)
Eksempel 25
Metyl N-acetyl-2-karbamoyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl] propionat
Tionylklorid (1,0 ml) ble tilsatt til 2-metoksykarbonyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionsyre (2,63 g, 6,43 mmol) oppnådd i eksempel 1, og blandingen ble omrørt under oppvarming til 60°C i 1 time. Overskudd av tionylklorid ble fordampet ved redusert trykk og acetamid (504 mg, 8,54 mmol) ble tilsatt til resten. Blandingen ble omrørt under oppvarming til 120°C i 30 minutter. Tetrahydrofuran-etylacetat (1:1, 100 ml) og vann (50 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen for avdeling. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann (50 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (fremkaller løsningsmiddel; n-heksan:etylacetat = 1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,08 g, utbytte 34%) som et hvitt faststoff.
smp: 126,5 - 127,9°C
'H-NMR (CDC13) 5 ppm, 300 MHz:
2,33 (3H, 2), 2,36 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,6Hz),
3,16 (2H, d, J=7,2 Hz), 3,69 (3H, s), 3,78 (1H, t, J=7,2Hz),
4,20 (2H, t, J=6,6Hz), 6,81 (2H, d, J=8,7Hz), 7,08 (2H, d, J=8,7Hz),
7,40 (3H, m), 7,97 (2H, m), 8,58 (1H, brs)
Eksempel 26
2-metoksykarbonyl-2-metyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl] propionsyre
Til en oppløsning av 2-metoksykarbonyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy] fenyljpropionsyre (4,10 g, 10,0 mmol) oppnådd i eksempel 1 i tetrahydrofuran (50 ml)
ble dråpevis tilsatt litiumdiisopropylamid (1,5 M cykloheksanoppløsning, 15,0 ml, 22,5 mmol) ved -78°C under argonatmosfære. Blandingen ble omrørt ved omtalte temperatur og metyljodid (2,5 ml, 40 mmol) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved omtalte temperatur i 2 timer og 10% vandig ammoniumklorid (20 ml) ble tilsatt. Det organiske
sjikt ble adskilt og det vandig sjikt ble ekstrahert med etylacetat (50 ml). De oppnådde organiske sjikt ble kombinert, vasket med mettet saltvann (10 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved redusert trykk for å oppnå den rå tittelforbindelsen (4,78 g).
Eksempel 27
Metyl 2-karbamoyl-2-metyl-3 - [4- [2-(5 -metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy] fenyl] propionat
Tionylklorid (1,0 ml) ble tilsatt til rå 2-metoksykarbonyl-2-metyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionsyre (4,60 g), oppnådd i eksempel 26, og blandingen ble omrørt under oppvarming ved 60°C i 1 time. Overskudd av tionylklorid ble fordampet ved redusert trykk og resten ble oppløst i aceton (10 ml), hvilket ble tilsatt dråpevis til 28% vandig ammoniakk (20 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 30 minutter, ble etylacetat (100 ml) tilsatt for avdeling. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltlake (50 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (fremkaller løsningsmiddel; n-heksan:etylacetat = 2:3) for å oppnå tittelforbindelsen (1,22 g, utbytte 28%) som et hvitt faststoff.
'H-NMR (CDCI3) 8 ppm, 300 MHz:
1,41 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,5Hz),
3,03 (1H, d, J=13,5Hz), 3,27 (1H, d, J=13,5Hz), 3,71 (3H, s),
4,21 (2H, t, J=6,5Hz), 5,43 (1H, brs), 6,78 (2H, d, J=9,0Hz),
6,86 (1H, brs), 7,02 (2H, d, J=9,0Hz), 7,43 (3H, m), 7,97 (2H, m)
Eksempel 28
2-karbamoyl-2-metyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionsyre
Metyl 2-karbamoyl-3 -metyl-3 - [4- [2-(5 -metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy] fenyl] propionat (1,17 g, 2,77 mmol) oppnådd i eksempel 27 ble oppløst i metanol-tetrahydrofuran (1:1, 20 ml). IN vandig natriumhydroksydoppløsning (10 ml) ble tilsatt og blandningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. IN saltsyre ble tilsatt for å gjøre reaksjonsblandingen sur og vann (10 ml) og etylacetat (150 ml) ble tilsatt for å oppdele. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltlake (50 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (1,02 g, utbytte 90%)
som et hvitt faststoff.
smp: 150,5 - 151,5°C (dekomponering)
'H-NMR (DMSO - d6) 8 ppm, 300 MHz:
1,12 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,91 (2H, t, J=6,6Hz), 3,00 (2H, s), 4,17 (2H, t, J=6,6Hz), 6,82 (2H, d, J=8,7Hz), 7,06 (2H, d, J=8,7Hz), 7,14 (1H, brs), 7,22 (1H, brs), 7,49 (3H, m), 7,90 (2H, m), 12,36 (1H, brs)
Eksempel 29
N-[2-metoksykarbonyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionyl] urea
Tionylklorid (4,0 ml) ble tilsatt til 2-metoksykarbonyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionsyre (4,10 g, 10,0 mmol) oppnådd i eksempel 1 og blandingen ble omrørt med oppvarming ved 60°C i 1 time. Overskuddet av tionylklorid ble fordampet ved redusert trykk og urea (900 mg, 15,0 mmol) ble tilsatt til den oppnådde resten, hvilket ble etterfulgt av omrøring med oppvarming ved 100°C i 45 minutter. Kloroform (100 ml) og vann (50 ml) ble tilsatt for oppdeling. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann (50 ml), tørket oveer magnesiumsulfat og konsentrert ved redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (fremkaller løsningsmiddel; n-heksan:etylacetat = 1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (3,71 g, utbytte 82%) som et hvitt faststoff.
smp: 74,6 - 75,6°C
'H-NMR (CDC13) 5 ppm, 300 MHz:
2,36 (3H, s), 2,95 (2H, d, J=6,6Hz), 3,16 (2H, d, J=7,2Hz), 3,55 (1H, t, J=7,2Hz), 3,68 (3H, s), 4,20 (2H, t, J=6,6Hz), 5,32 (1H, brs), 6,81 (2H, d, J=8,4Hz), 7,06 (2H, d, J=8,4Hz), 7,41 (3H, m), 7,96 (2H, m), 8,01 (1H, brs), 8,80 (1H, brs)
Eksempel 30
N,N'-dimetyl-2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl]malonamid
Dimetyl 2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl]malonat (3,00 g, 7,08 mmol) syntetisert ifølge fremgangsmåten beskrevet i W095/18125 ble oppløst i metanol-tetrahydrofuran (1:1,100 ml), 40% vandig metylamidoppløsning (50 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved redusert trykk og den oppnådde resten ble rekrystallisert fra metanol (500 ml) for å oppnå tittelforbindelsen (1,80 g, 60%) som et hvitt faststoff.
smp: 217,2-218,8°C
'H-NMR (DMSO - d6) 6 ppm, 300 MHz:
2,31 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,87 (4H, m),
3,15 (1H, t, J=7,2Hz), 4,12 (2H, t, J=6,6Hz), 6,78 (2H, d, J=8,4Hz),
7,01 (2H, d, J=8,4Hz), 7,46 (3H, m), 7,64 (2H, m), 7,87 (2H, m)
Eksempel 31
Metyl-2-metylkarbamoyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionat
Dimetyl 2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl]malonat (3,00 g, 7,08 mmol) syntetisert ifølge fremgangsmåte beskrevet i W095/18125 ble oppløst i metanol-tetrahydrofuran (1:1, 100 ml) og 40% vandig metylaminoppløsning (50 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved redusert trykk og den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (fremkaller løsningsmiddel; n-heksan:etylacetat = 1:2) for å oppnå tittelforbindelsen (1,50 g, utbytte 50%) som et hvitt faststoff.
smp: 151,2-151,8°C
'H-NMR (CDC13) 5 ppm, 300 MHz:
2,36 (3H, s), 2,77 (3H, d, J=4,5Hz), 2,96 (2H, d, J=6,6Hz),
3,16 (2H, m), 3,42 (1H, dd, J=6,0 og 7,8Hz), 3,63 (3H, s),
4,20 (2H, t, J=6,6Hz), 6,35 (1H, brd), 6,80 (2H, d, J=8,7Hz),
7,05 (2H, d, J=8,7Hz), 7,41 (3H, m), 7,98 (2H, m)
Eksempel 32
2-metylkarbamoyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionsyre
Metyl 2-metylkarbamoyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionat (1,50 g, 3,55 mmol) oppnådd i eksempel 31 ble oppløst i metanol-tetrahydrofuran (1:1, 40 ml) og IN vandig natriumhydroksydoppløsning (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. IN saltsyre ble tilsatt for å gjøre reaksjonsblandingen sur og vann (50 ml) og etylacetat (100 ml) ble tilsatt for å oppdele. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann (50 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (1,40 mg, utbytte 96%) som et hvitt faststoff.
smp: 145,7 - 146,8°C (dekomponering)
'H-NMR (DMSO - d6) 8 ppm, 300 MHz:
2,33 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,88 (4H, m),
3,35 (1H, dd, J=8,4 og 15,0Hz), 4,14 (2H, t, J=6,6Hz),
6,80 (2H, d, J=8,4Hz), 7,05 (2H, d, J=8,4Hz), 7,46 (3H, m),
7,88 (3H, m), 12,40 (1H, brs)
Eksempel 33
Etyl 2-acetylamino-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionat
Natriumhydrid (60% i olje, 440 mg, 11,0 mmol) ble vasket to ganger med n-heksan (5 ml) under en nitrogenatmosfære, og suspendert i N,N-dimetylformamid (50 ml) og isavkjølt. Til denne suspensjonen ble det tilsatt etyl N-acetyl-L-tyrosinester (2,51 g, 10,0 mmol) over 15 minutter. 10 minutter senere da hydrogenboblingen stoppet, ble en oppløsning av 2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etyl p-toluensulfonat (3,57 g, 10,0 mmol) i N,N-dimetylformamid (50 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 80°C i 3 timer og vann (50 ml) og etylacetat (100 mlx2) ble tilsatt for oppdeling. Det oppnådde organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann (100 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (fremkaller løsningsmiddel; diklormetan .'metanol = 98:2) for å oppnå tittelforbindelsen (1,63 g, utbytte 37%) som et hvitt faststoff.
'H-NMR (CDCI3) 5 ppm, 300 MHz:
1,25 (3H, t, J=7,lHz), 1,97 (3H, s), 2,37 (3H, s),
2,97 (2H, t, J=6,7Hz), 3,05 (2H, m), 4,16 (2H, q, J=7,lHz),
4,21 (2H, t, J=6,7Hz), 4,81 (1H, m), 5,86 (1H, brd, J=7,8Hz),
6,82 (2H, d, J=8,7Hz), 7,43 (3H, m), 7,97 (2H, m)
Eksempel 34
2-acetylamin-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionamid
Etyl 2-acetylamino-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionat (1,63 g, 3,73 mmol) oppnådd i eksempel 33 ble oppløst i metanol-tetrahydrofuran (1:1, 50 ml). 28% vandig ammoniakk (20 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Hertil ble det tilsatt IN vandig natriumhydroksydoppløsning (30 ml) og blandingen ble omrørt i 1 time. Løsningsmidlet ble fordampet ved redusert trykk og den oppnådde rest ble oppdelt mellom tetrahydrofuran-etylacetat (1:1, 100 ml) og vann (50 ml). Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann (50 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved redusert trykk. Resten (1,00 g) ble vasket med varm metanol for å oppnå tittelforbindelsen (560 mg, utbytte 36%) som et hvitt faststoff.
smp: 223,9 - 225,7°C
1 H-NMR (DMSO - d6) 8 ppm, 300 MHz:
1,73 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,63 (1H, dd, J=8,4 og 129Hz),
2,89 (3H, m), 4,15 (2H, t, J=6,6Hz), 4,32 (1H, m),
6,81 (2H, d, J=8,4Hz), 6,97 (1H, brs), 7,12 (2H, d, J=8,4Hz),
7,37 (1H, brs), 7,48 (3H, m), 7,80 - 8,00 (3H, m)
Eksempel 35
Metyl 2-hydroksy-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionat
Natriumhydrid (60% i olje, 247 mg, 6,17 mmol) ble vasket to ganger med n-heksan (5 ml) under en nitrogenatmosfære, suspendert i N,N-dimetylformamid (50 ml) og isavkjølt. Til denne suspensjonen ble det tilsatt metyl 3-(4-hydroksyfenyl)laktat (1,10 g, 5,61 mmol) over 15 minutter. 10 minutter da hydrogenboblingen stoppet, ble en løsning av etyl 2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)metansulfonat (1,74 g, 6,17 mmol) i N,N-dimetylformamid (50 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 80°C i 3 timer, og vann (100 ml) og etylacetat (100 mlx2) ble tilsatt for oppdeling. Det oppnådde organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann (100 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (fremkaller løsningsmiddel; n-heksan:etylacetat = 7:3) for å oppnå tittelforbindelsen (754 mg, utbytte 35%) som et hvitt faststoff.
'H-NMR (CDC13) 8 ppm, 300 MHz:
2,36 (3H, s), 2,66 (1H, d, J=6,3Hz), 2,87 - 3,08 (4H, m), 3,76 (3H, s), 4,21 (2H,.d, J=6,7Hz), 4,41 (1H, m),
6,82 (2H, d, J=8,7Hz), 7,09 (2H, d, J=8,4Hz), 7,42 (3H, m), 7,97 (2H, m)
Eksempel 36
2-hydroksy-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionamid
Metyl 2-hydroksy-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionat (754 mg, 1,98 mmol) oppnådd i eksempel 35 ble oppløst i metanol-tetrahydrofuran (1:1,6 ml). 28% vandig ammoniakk (3 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Hertil ble det tilsatt IN vandig natriumhydroksydoppløsning (1 ml) og blandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble oppdelt mellom tetrahydrofuran-etylacetat (1:1, 30 ml) og vann (10 ml). Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann (10 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (700 mg, utbytte 96%) som et hvitt faststoff.
'H-NMR (DMSO - d6) 8 ppm, 300 MHz:
2,35 (3H, s), 2,61 (1H, dd, J=8,l og 13,8Hz),
2,86 (1H, dd, J=3,6 og 13,8Hz), 2,90 (2H, t, J=6,6Hz),
3,92 (1H, m), 4,16 (2H, t, J=6,6Hz), 5,31 (1H, d, J=6,0Hz),
6,82 (2H, d, J=8,7Hz), 7,06 -7,13 (4H, m), 7,48 (3H, m),
7,89 (2H, m)
Eksempel 37
2-metoksykarbonyloksy-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionamid
Til en oppløsning av 2-hydroksy-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl] propionamid (550 mg, 1,50 mmol) oppnådd i eksempel 36 i diklormetan-tetrahydrofuran (1:1, 50 ml) ble tilsatt ekvivalent mengde av metylklorformat og trietylamin under isavkjøling inntil reaksjonen var fullendt. Blandingen ble omrørt i 1 time og reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (100 ml) og vasket suksessivt med mettet saltvann, IN saltsyre, mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet saltvann. Blandingen ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (fremkaller oppløsningen; diklormetan:metanol = 98:2) for å oppnå tittelforbindelsen (110 mg, utbytte 17%) som et hvitt faststoff.
smp: 171,3 - 173,6°C
'H-NMR (CDC13) 8 ppm, 300 MHz:
2,37 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,6Hz),
3,09 (1H, dd, J=6,6 og 14,5Hz), 3,20 (1H, dd, J=4,2 og 14,5Hz),
3,76 (3H, s), 4,21 (2H, t, J=6,6Hz),
5,22 (1H, dd, J=4,2 og 6,6Hz), 5,36 (1H, brs), 5,91 (1H, brs),
6,83 (2H, d, J=8,4Hz), 7,11 (2H, d, J=8,4Hz), 7,41 (3H, m),
7,97 (2H, m)
Eksempel 38
Difenyl 2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl]malonat Tittelforbindelsen ble oppnådd ifølge fremgangsmåten beskrevet i W095/18125.
Eksempel 39
Dibenzyl 2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl]malonat Tittelforbindelsen ble oppnådd ifølge fremgangsmåte beskrevet i W095/18125.
'H-NMR (CDCI3) 5 ppm, 300 MHz:
2,38 (3H, s), 2,98 (2H, t, J=6,7Hz), 3,20 (2H, d, J=7,9Hz),
3,74 (1H, t, J=8,6Hz), 4,22 (2H, t, J=6,7Hz), 5,11 (4H, s),
6,78 (2H, d, J=8,7Hz), 7,06 (2H, d, J=8,7Hz),
7,15 - 7,35 (10H, m), 7,42 (3H, m), 8,01 (2H, m)
Eksempel 40
Tert-butyl metyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyliden]malonat
Til en oppløsning av [(5-metyl-2fenyloksazol-4-yl)etoksy]benzaldehyd (4,0 g, 13,1 mmol) i toluen ble tilsatt eddiksyre (0,41 ml, 6,5 mmol), piperidin (0,64 ml, 6,5 mmol) og tert-butylmetylmalonat (2,8 ml, 15,6 mmol). Mens vann fjernes gjennom Dean-Starkfelle, ble blandingen oppvarmet ved tilbakeløp i 1,5 timer. Etter fullføring av reaksjonen, ble toluen (30 ml) tilsatt og blandingen ble vasket med vann (20 mlx3) og mettet saltvann (50 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved redusert trykk. Råproduktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (fremkallerløsningsmiddel; n-heksan:etylacetat = 75:25) for å oppnå tittelforbindelsen (5,4 g, utbytte 89%, 1:1 geometrisk isomerblanding) som en svak gul olje.
'H-NMR (CDCI3) 5 ppm, 300 MHz:
1,52, 1,54 (9H, 2s), 2,37 (3H,s), 2,99 (2H, t, J=6,7Hz),
3,82, 3,83 (3H, 2s), 4,27, 4,28 (2H, 2t, J=6,7Hz),
6,88 (2H, 2d, J=8,8Hz), 7,34 - 7,48 (5H, m), 7,56, 7,57 (1H, 2s),
7,98 (2H, m)
Eksempel 41
Tert-butyl metyl 2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl]malonat
Til en suspensjon av 10% palladiumkarbon (1,1 g) i tetrahydrofuran (4,0 ml) ble tilsatt en blandet løsning av tert-butyl metyl 2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy] benzylidenjmalonat i metanol-tetrahydrofuran (2:1, 36,0 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer under hydrogenovertrykk (3 atm). Etter avslutning av reaksjonen, ble palladiumkarbonkatalysatoren filtrert gjennom kiselgur og filtratet ble konsentrert ved redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (5,4 g, kvant.) som en gul olje.
'H-NMR (CDCI3) 6 ppm, 300 MHz:
1,39 (9H, s), 2,38 (3H, s), 3,00 (2H, m), 3,10 (2H, d, J=7,8Hz),
3,51 (1H, t, J=7,8Hz), 3,68 (3H, s), 4,23 (2H, m),
6,80 (2H, d, J=8,3Hz), 7,09 (2H, d, J=8,3Hz), 7,42 (3H, m),
8,01 (2H, m)
Eksempel 42
2-tert-butyloksykarbonyl 3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyljpropionat
Til en oppløsning av tert-butylmetyl 2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy] benzyl]malonat (5,4 g, 11,5 mmol) oppnådd i eksempel 41 i metanol (30,0 ml) ble tilsatt IN vandig natriumhydroksydoppløsning (13 ml, 12,7 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. IN saltsyre og vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen ved 0°C og blandingen ble ekstrahert med kloroform (20 mlx3). Det organiske sjikt ble vasket med vann (50 ml) og mettet saltvann (50 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved redusert trykk. Det rå produktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (fremkaller løsningsmiddel; n-heksan:etylacetat = 8:2 kloroform:metanol = 9:1) for å oppnå tittelforbindelsen (4,5 g, utbytte 87%) som et fargeløst amorft stoff.
'H-NMR (CDCI3) 5 ppm, 300 MHz:
1,40 (9H, s), 2,36 (3H, m), 2,96 (2H, t, J=6,6Hz),
3,14 (2H, d, J=7,4Hz), 3,56 (1H, t, J=7,4Hz), 4,16 (2H, t, J=6,6Hz), 6,79 (2H, d, J=8,4Hz), 7,11 (2H, d, J=8,4Hz), 7,42 (3H, m), 7,96 (2H, m)
Eksempel 43
Benzyl tert-butyl 2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl]malonat
Til en oppløsning av 2-tert-butyloksykarbonyl 3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl) etoksy]fenyl]propionat (1,0 g, 2,2 mmol) oppnådd i eksempel 42 i dimetylformamid (8 ml) ble tilsatt natriumhydrogenkarbonat (744 mg, 8,9 mmol) og benzylbromid (0,29 ml, 2,4 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt etylacetat (50 ml) og blandingen ble vasket med vann (15 mlx.3) og mettet saltvann (20 ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert ved redusert trykk. Det rå produkt ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (fremkaller løsningsmiddel; n-heksan:etylacetat = 8:2) for å oppnå tittelforbindelsen (1,1 g, utbytte 93%) som fargeløse krystaller.
'H-NMR (CDC13) 5 ppm, 300 MHz:
1,33 (9H, s), 2,37 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,7Hz),
3,11 (2H, d, J=7,9Hz), 3,56 (1H, t, J=7,9Hz), 4,21 (2H, t, J=6,7Hz), 5,07 (1H, d, J=12,3Hz), 5,14 (1H, d, J=12,3Hz),
6,78 (2H, d, J=8,6Hz), 7,07 (2H, d, J=8,6Hz), 7,26 - 7,32 (5H, m), 7,41 (3H, m), 7,97 (2H,m)
Eksempel 44
2-benzyloksykarbonyl 3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etpksy]fenyl]propionat
Til en oppløsning av tert-butyl 2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl] malonat (2,5 g, 4,7 mmol) oppnådd i eksempel 43 i kloroform (30 ml) ble tilsatt trifluoreddiksyre (21,5 ml, 0,28 mmol) ved 0°C, og blandningen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved redusert trykk og kloroform (150 ml) ble tilsatt. Blandingen ble vasket med vann (30 mlx4) og mettet saltvann (30 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved redusert trykk. Det rå produktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (fremkaller løsningsmiddel; n-heksametylacetat = 8:2 -> kloroform:metanol = 9:1) for å oppnå tittelforbindelsen (2,1 g, utbytte 92%) som fargeløst amorft stoff.
1 H-NMR (CDCb) 5 ppm, 300 MHz:
2,32 (3H, s), 2,92 (2H, t, J=6,5Hz), 3,15 (2H, d, J=7,7Hz), 3,67 (1H, t, J=7,7Hz), 4,09 (2H, t, J=6,5Hz), 5,09 (2H, s), 6,72 (2H, d, J=8,6Hz), 7,03 (2H, d, J=8,6Hz), 7,19 - 7,25 (5H, m), 7,36 (3H, m), 7,91 (2H, m)
Eksempel 45
Isopropyl 4-nitrobenzyl 2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyliden] malonat
(Trinn 1)
4-nitrobenzylisopropylmalonat
IN saltsyre (200 ml) og etylacetat (200 ml) ble tilsatt til 4-nitrobenzylmalonatmagnesiumsalt (28 g, 56 mmol). Det organiske sjikt ble adskilt, vasket med mettet saltvann (50 mlx2), og tørket over magnesiumsulfat. Etylacetat ble fordampet for å oppnå et hvitt faststoff (23,2 g, utbytte 87%).
Det oppnådde faststoff (13 g, 55 mmol) ble suspendert i diklormetan (100 ml). Dimetylformamid (1 ml) ble tilsatt og oksalylklorid (8,9 g) ble gradvis tilsatt under isavkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer og løsningsmidlet ble fordampet ved redusert trykk for å oppnå en gul olje (15,5 g).
Den oppnådde olje (7,8 g, 27,3 mmol) ble oppløst i diklormetan (100 ml), og isopropylalkohol (100 ml) og deretter trietylamin (7,6, 54,6 mmol) ble tilsatt under isavkjøling, hvilket ble etterfulgt av omrøring i 1 time.
Løsningsmidlet ble fordampet ved redusert trykk og etylacetat (100 ml) og mettet saltvann (100 ml) ble tilsatt. Det organiske sjikt ble adskilt, vasket med mettet saltvann (50 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Etylacetat ble fordampet ved redusert trykk. Den oppnådd brune olje ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (fremkaller løsningsmiddel; heksametylacetat = 75:25) og fraksjonen inneholdende den ønskede substans ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (6,62 g, utbytte 86%>) som en gul olje.
1 H-NMR (CDCb) 8 ppm, 300 MHz:
1,25 (6H, d, J=6,0Hz), 3,44 (2H, s), 5,01 - 5,11 (1H, m),
5,28 (2H, s), 7,54 (2H, d , J=8,7Hz), 8,23 (2H, d, J=8,7Hz)
(Trinn 2)
Isopropyl 4-nitrobenzyl 2- [4- [2-(5 -metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyliden] malonat
Til en oppløsning av 4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzaldehyd (3,59 g, 11,7 mmol) syntetisert ifølge fremgansgmåten beskrevet i W095/18125 i toluen (40 ml) ble tilsatt 4-nitrobenzylispropylmalonat (4 g, 14 mmol) oppnådd i trinn 1, eddiksyre (351 mg) og piperidin (498 mg). Mens vann fjernes gjennom Dean-Stark felle, ble blandingen oppvarmet ved tilbakeløp. To timer senere ble toluen fordampet ved redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (fremkaller løsningsmiddel; heksan.etaylacetat = 65:35) og fraksjonen inneholdene den ønskede substans ble konsentrert ved redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (5,24 g, utbytte 66%) som en gul olje.
'H-NMR (CDCI3) 8 ppm, 300 MHz:
1.20 - 1,30 (6H, m), 2,37 (3H, s), 2,99 (2H, t, J=6,8Hz),
4.21 - 4,30 (2H, m), 5,11 - 5,29 (1H, m), 5,37 (2H, d, J=5,7Hz), 6,79 - 6,92 (2H, m), 7,28 - 7,57 (7H, m), 7,70 (1H, s),
7,93 - 8,00 (2H, m), 8,18 - 8,26 (2H, m)
Eksempel 46
2-isopropoksykarbonyl 3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl] propionsyre
Isopropyl 4-nitrobenzyl 2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyliden] malonat (5 g, 8,77 mmol) oppnådd i eksempel 45 ble oppløst i et blandingsløsningsmiddel av metanol-tetrahydrofuran (40 ml -15 ml) og 5% palladiumkarbon (1 g) ble tilsatt, hvilket ble etterfulgt av hydrogenering ved romtemperatur under overtrykk (2,9 atm).
Fire timer senere ble katalysatoren filtrert gjennom kiselgur og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble eluert ved silikagelkolonnekromatografi (fremkaller løsningsmiddel; heksan;etylacetet = 9:1 blandet løsningsmiddel) og fraksjonen inneholdene den ønskede substans ble konsentrert ved redusert trykk for å oppnå et rått renset produkt (600 mg) som en gul olje. Hertil ble det tilsatt isopropyleter (2 ml) og de utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og tørket for å oppnå tittelforbindelsen (469 mg, utbytte 12%) som hvite krystaller.
'H-NMR (CDC13) 5 ppm, 300 MHz:
1,16 (3H, d, J=6,3Hz), 1,21 (3H, d, J=6,3Hz), 2,36 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,6Hz), 3,17 (2H, d, J=7,8Hz), 3,61 (1H, t, J=7,5Hz), 4,16 (2H, t, J=6,6Hz), 4,95 - 5,15 (1H, m), 6,79 (2H, d, J=8,7Hz)5/7,11 (2H, d, J=8,7Hz), 7,35 - 7,47 (3H, m), 7,94 - 8,01 (2H, m)
Eksempel 47
Benzylfenyl 2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl]malonat
2-benzyloksykarbonyl 3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionat (1 g, 2,06 mmol) oppnådd i eksempel 44, fenol (194 mg, 2,06), vannløslig karbodiimidhydroklorid (474 mg, 2,47 mmol), dimetylaminopyridin (52 mg) og molekylsil 4A pulver (lg) ble tilsatt til diklormetan (12 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 timer og konsentrert ved redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (fremkaller løsningsmiddel; heksametylacetat = 75:25) og fraksjonen inneholdene den ønskede substans ble konsentrert ved redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (1,1 g, utbytte 95%) som en fargeløs olje.
'H-NMR (CDC13) 5 ppm, 300 MHz:
2,37 (3H, s), 2,97 (2H, t, J=6,6Hz), 3,28 (2H, d, J=7,8Hz),
3,89 (1H, t, J=8,0Hz), 4,22 (2H, t, J=6,6Hz), 5,19 (2H, s),
6,80 - 6,89 (4H, m), 7,10 - 7,45 (13H, m), 7,92 - 8,00 (2H, m)
Eksempel 48
2-fenoksykarbonyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionsyre
Benzylfenyl 2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl]malonat (1 g, 1,9 mmol) oppnådd i eksempel 47 ble tilsatt til etylacetat (10 ml). 5% palladiumkarbon (100 mg) ble tilsatt og katalytisk hydrogenering ble utført ved romtemperatur og under atmosfærisk trykk.
Syv timer senere ble katalysatoren filtrert gjennom kiselgur og løsningsmidlet ble fordampet ved redusert trykk. Til resten ble det tilsatt dietyleter (4 ml) og de utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og tørket for å oppnå tittelforbindelsen (680 mg, utbytte 74%) som hvite krystaller.
smp: 144,4 - 145,8°C
1 H-NMR (CDC13) 5 ppm, 300 MHz:
2,36 (3H, s), 2,98 (2H, t, J=6,5Hz), 3,29 (2H, d, J=7,5Hz),
3,88 (1H, t, J=7,7Hz), 4,16 (2H, t, J=6,6Hz), 6,82 (2H, d, J=8,4Hz),
6,97 (2H, d, J=7,2Hz), 7,16 - 7,42 (8H, m), 7,94 - 8,00 (2H, m)
Eksempel 49
Diisopropyl 2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyliden]malonat
Til en oppløsning av 4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzaldehyd (3,07 g, 10 mmol) syntetisert ifølge fremgangsmåten beskrevet i W095/18125 i toluen (40 ml) ble tilsatt diisopropylmalonat (1,88 g, 10 mmol), eddiksyre (300 mg) og piperidin (425 mg). Mens vann fjernes gjennom Dean-Starkfeller, ble blandingen oppvarmet ved tilbakeløp. Åtte timer senere ble toluen fordampet ved redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (fremkaller løsningsmiddel: heksametylacetat =
75:25) og fraksjonen inneholdene den ønskede substans ble konsentrert ved redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (4,2 g, utbytte 88%) som en gul olje.
'H-NMR (CDCI3) 8 ppm, 300 MHz:
1,29 (6H, d, J=6,0Hz), 1,30 (6H, d, J=6,0Hz), 2,37 (3H, s),
2,98 (2H, t, J=6,8Hz), 4,28 (2H, t, J=6,6Hz), 5,08 - 5,30 (2H, m),
6,88 (2H, d, J=8,7Hz), 7,35 - 7,46 (5H, m), 7,60 (1H, s),
7,93 - 8,00 (2H, m)
Eksempel 50
Diisopropyl 2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl]malonat
Diisopropyl 2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyliden]malonat (4 g, 8,4 mmol) oppnådd i eksempel 49 ble oppløst i metanol (30 ml). 5% palladiumkarbon (400 mg) ble tilsatt og katalytisk hydrogenering ble utført ved romtemperatur og under overtrykk (2,9 atm).
Åtte timer senere ble katalysatoren filtrert gjennom kiselgur og filtratet ble konsentrert ved redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (fremkaller løsningsmiddel; heksan:etylacetat = 8:2) og fraksjonen inneholdene den ønskede substans ble konsentrert ved redusert for å oppnå tittelforbindelsen (4 g, 99%) som en svak gul olje.
'H-NMR (CDCI3) 5 ppm, 300 MHz:
1,16 (6H, d, J=6,0 Hz), 1,20 (6H, d, J=6,0Hz), 2,36 (3H, s),
2,96 (2H, t, J=6,6Hz), 3,11 (2H, d, J=8,lHz), 3,52 (1H, t, J=7,7Hz),
4,20 (2H, t, J=6,6Hz), 4,93 - 5,05 (2H, m), 6,80 (2H, d, J=8,7Hz),
7,10 (2H, d, J=8,4Hz), 7,35 - 7,48 (3H, m), 7,93 - 8,01 (2H, m)
Eksempel 50
3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyliden]pentan-2,4-dion
Til en oppløsning av 4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzaldehyd (3,07 g, 10 mmol) syntetisert ifølge fremgangsmåten beskrevet i W095/18125 i toluen (40 ml) ble tilsatt 2,4-pentandion (1,2 g, 12 mmol), eddiksyre (300 mg) og piperidin (425 mg). Mens vann fjernes gjennom Dean-Starkfelle, ble blandingen oppvarmet ved tilbakeløp. Fire timer senere ble toluen fordampet ved redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (fremkaller løsningsmiddel; heksametylacetat = 1:1) og fraksjonen inneholdene den ønskede substans ble konsentrert ved redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (2,3 g, utbytte 60%) som en gul olje.
Eksempel 52
3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl]pentan-2,4-dion
3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyliden]pentan-2-4-dion (2 g, 5,1 mmol) oppnådd i eksempel 51 ble oppløst i metanol (30 ml). 5% palladiumkarbon (400
mg) ble tilsatt og katalytisk hydrogenering ble utført ved romtemperatur og overtrykk (2,9 atm).
Fem timer senere ble katalysatoren filtrert gjennom kiselgur og filtratet ble konsentrert ved redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnkromatografi (fremkaller løsningsmiddel; heksan:etylacetat = 3:2) og fraksjonen inneholdende den ønskede substans ble konsentrert ved redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (1,74 g, utbytte 87%) som en svak gul oljeaktig keto-enoltautomer (ketoforbindelse:etolforbindelse = 67:63).
'H-NMR (CDC13) 8 ppm, 300 MHz:
2,06 (3,78H, s), 2,11 (2,22H, s), 2,37 (3H, s), 2,91 - 3,03 (2H, m), 3,08 (0,74H, d, J=7,8Hz), 3,57 (1,26H, s), 3,95 (0,37H, t, J=7,5Hz), 4,18 - 4,26 (2H, m), 6,78 - 6,94 (2H, m), 6,99 - 7,08 (2H, m), 7,37 - 7,50 (3H, m), 7,93 - 8,01 (2H, m) Eksempel 53 3-metyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl]pentanon-2,4-dion 3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl]pentan-2,4-dion (750 mg, 1,92 mmol) oppnådd i eksempel 52 ble oppløst i aceton (20 ml) og kaliumkarbonat (800 mg) og metyliodid (5 ml) ble tilsatt ved romtemperatur, hvilket ble etterfulgt av oppvarming ved tilbakeløp. Åtte timer senere ble ikke løselig stoff filtrert fra og filtratet ble konsentrert ved redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnkromatografi (fremkaller løsningsmiddel; heksan:etylacetat = 7:3) og fraksjonen inneholdene den ønskede substans ble konsentrert ved redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (670 mg, utbytte 86%) som en svak gul olje.
1 H-NMR (CDC13) 5 ppm, 300 MHz:
1,27 (3H, s), 2,09 (6H, s), 2,36 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,6Hz),
3,10 (2H, s), 4,20 (2H, t, J=6,6Hz), 6,78 (2H, d, J=8,4Hz),
6,96 (2H, d, J=8,4Hz), 7,38 - 7,44 (3H, m), 7,94 - 8,00 (2H, m)
Eksempel 54
Dietyl 4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzylidenmalonat
4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzaldehyd (8,0 g, 26,0 mmol) syntetisert ifølge fremgangsmåten beskrevet i W095/18125, dietylmalonat (4,79 g, 29,9 mmol),
eddiksyre (1,04 ml) og piperidin (1,03 ml) ble blandet. Mens vann ble fjernet gjennom Dean-Starkfelle, ble blandingen oppvarmet med tilbakeløp. Tre og en halv time senere ble toluen fordampet og den oppnådde rest ble rekrystallisert fira etylacetat-heksan for å oppnå tittelforbindelsen (9,55 g, utbytte 82%) som svakt brunhvite krystaller.
'H-NMR (CDCI3) 6 ppm, 300 MHz:
1,31 (6H, m), 2,37 (3H, s), 2,98 (2H, t, J=6,6Hz),
4,19-4,38 (6H, m), 6,88 (2H, d, J=8,7Hz), 7,32 - 7,50 (5H, m),
7,65 (1H, s), 7,97 (2H, m)
Eksempel 55
Dietyl 4-[2-[5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzylmalonat
Dietyl 4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzylidenmalonat (9,55 g, 21,3 mmol) oppnådd i eksempel 54 ble oppløst i metanol (48 ml) og tetrahydrofuran (32 ml). 5% palladiumkarbon (lg) ble tilsatt og blandingen ble kraftig omrørt ved normal temperatur under en hydrogenatmosfære (3,0 atm). En og en halv time senere, ble katalysatoren filtrert fra. Løsningsmidlet ble fordampet for å oppnå et rått faststoff. Rekrystallisasjon fra etylacetat-heksan gav tittelforbindelsen (5,23 g, utbytte 55%) som hvite krystaller.
smp: 69,8 - 70,5°C
'H-NMR (CDCI3) 8 ppm, 300 MHz:
1,27 (6H, t, J=7,lHz), 2,43 (3H, s), 3,02 (2H, t, J=6,7Hz), 3.20 (2H, d, J=7,5Hz), 3,64 (1H, t, J=7,8Hz), 4,20 (2H, q, J= 7,1Hz), 4.21 (2H, q, J=7,lHz), 4,27 (2H, t, J=6,8Hz), 6,87 (2H, d, J=8,6Hz), 7,16 (2H, d, J=8,6Hz), 7,47 (3H, m), 8,04 (2H, m)
Eksempel 56
2-etoksykarbony-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionsyre
Dietyl 4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzylmalonat (4,60 g, 10,2 mmol) oppnådd i eksempel 55 ble oppløst i et blandingsløsningsmiddel av etanol (50 ml) og tetrahydrofuran (25 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble fordampet for å oppnå et rått faststoff. Vann (20 ml) og IN natriumhydroksyd (30 ml) ble tilsatt for å løse omtalte rå faststoff. 1H saltsyre ble tilsatt ved 0°C og blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat (30 ml). Det ekstraherte organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert til tørrhet for å oppnå en rå tittelforbindelse (4,7 g), som ble renset og konsentrert ved silikagelkolonnkromatografi (fremkaller løsningsmiddel; kloroform:metanol = 100:1 50;1) for å oppnå tittelforbindelsen. Denne forbindelsen ble oppløst i IN natriumhydroksyd (10 ml) og vasket to ganger med etylacetat (30 ml). IN saltsyre (15 ml) ble tilsatt til det vandige sjikt, og blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat (30 ml). Det ekstraherte organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert til tørrhet for å oppnå tittelforbindelsen (2,91, utbytte 67%) som hvite krystaller.
smp: 95,1 - 96,0°C
'H-NMR (CDCI3) 8 ppm, 300 MHz:
1,15 (6H, t, J=7,lHz), 2,30 (3H, s), 2,90 (2H, t, J=6,6Hz),
3,12 (2H, d, J=7,6Hz), 3,58 (1H, t, J=7,6Hz), 4,07 - 4,14 (4H, m), 6,74 (2H, d, J=8,6Hz), 7,05 (2H, d, J=8,6Hz), 7,36 (3H, m), 7,90 (2H, m)
Eksempel 57
Dimetyl 4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoksy]benzylidenmalonat
4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoksy]benzaldehyd (8,0 g, 31,4 mmol) syntetisert ifølge fremgangsmåten beskrevet i JP publikasjonsnr. 63-139182, dimetylmalonat (6,21 g, 47,1 mmol), eddiksyre (1,0 ml) og piperidin (1,0 ml) ble blandet. Mens vann ble fjernet gjennom Dean-Starkfelle, ble blandingen oppvarmet ved tilbakeløp. Førti minutter senere, ble toluen fordampet og den oppnådde rest ble renset og konsentrert ved silikagelkolonnkromatografi (fremkaller løsningsmiddel; heksan: etylacetat = 7:3 -> 1:1
-» 1:2) for å oppnå tittelforbindelsen (6,31, utbytte 54%) som en brun olje.
'H-NMR (CDC13) 6 ppm, 300 MHz:
1,26 (3H, t, J=7,6Hz), 2,64 (2H, q, J=7,6Hz), 3,23 (2H, t, J=6,8Hz),
3,83 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,38 (2H, t, J=6,6Hz),
6,89 (2H, d, J=9,0Hz), 7,17 (1H, d, J=8,lHz), 7,36 (2H, d, J=8,7Hz),
7,46 (1H, dd, J=2,l og 8,1Hz), 7,69 (1H, s), 8,39 (1H, d, J=l,8Hz)
Eksempel 58
Dimetyl 4-[2-(5 -etyl-2-pyridyl)etoksy]benzylmalonat
Dimetyl 4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoksy]benzylidenmalonat (6,3 g, 17,1 mmol) oppnådd i eksempel 57 ble oppløst i metanol (30 ml) og dioksan (30 ml). Palladiumhydroksyd (1 g) ble tilsatt og blandingen ble kraftig omrørt ved normal temperatur under en hydrogenatmosfære (3,0 atm). Fire og en halv time senere, ble katalysatoren filtrert fra. Løsningsmidlet ble fordampet for å oppnå et rått faststoff, som ble renset og konsentrert ble renset og konsentrert ved silikagelkolonnekromatografi (fremkaller løsningsmiddel; heksametylacetat = 7:3) for å oppnå tittelforbindelsen (4,60 g, utbytte 73%) som en gul-brun olje.
'H-NMR (CDC13) 8 ppm, 300 MHz:
1,24 (3H, t, J=7,6Hz), 2,63 (2H, q, J=7,5Hz), 3,14 (2H, d, J=7,5Hz),
3,21 (2H, t, J=6,6Hz), 3,61 (1H, t, J=6,8Hz), 3,69 (6H, s),
4,31 (2H, t, J=6,8Hz), 6,81 (2H, d, J=9,6Hz), 7,08 (2H, d, J=8,4Hz),
7,18 (1H, d, J=8,lHz), 7,45 (1H, dd, J=2,l og 7,8Hz),
8,39 (1H, d, J=2,lHz)
Eksempel 59
Dimetyl 2-metyl-2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl]malonat
Dimetyl 4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzylmalonat (4,24 g, 10,0 mmol) syntetisert ifølge fremgangsmåten beskrevet i W095/18125 ble oppløst i dimetylformamid (40 ml), og natriumhydrid (60% i olje, 480 mg, 12,0 mmol) ble tilsatt ved 0°C, hvilket ble etterfulgt av omrøring i 2 timer. Metyliodid (0,93 ml, 15,0 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur og 2,5 timer senere ble IN natriumhydrogensulfat (100 ml) tilsatt. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. Det ekstraherte organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert til tørrhet for å oppnå en rå tittelforbindelse, som ble renset og konsentrert ved
silikagelkolonnkromatografi (fremkaller løsningsmiddel; heksan:etylacetat =10:1 -» 7:1
—> 5:1) for å oppnå tittelforbindelsen (2,71 g, utbytte 62%) som et hvitt faststoff.
smp: 75,1 - 76,0°C
'H-NMR (CDCI3) 5 ppm, 300 MHz:
1,32 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,6Hz), 3,15 (2H, s),
3,71 (6H, s), 4,21 (2H, t, J=6,3Hz), 6,79 (2H, d, J=6,6Hz),
6,99 (2H, d, J=6,6Hz), 7,43 (3H, m), 7,97 (2H, m)
Eksempel 60
2-metoksykarbonyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionsyre
(Trinn 1)
5-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl4-oksazolyl)etoksy]benziliden]Meldrumssyre
Til en oppløsning av 4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzylbenzaldehyd (15,4 g, 50 mmol) syntetisert ifølge fremgangsmåten beskrevet i W095/18125 i toluen (200 ml) ble tilsatt Meldrumssyre (6,49 g, 45 mmol), eddiksyre (1,5 g), piperidin (2,1 g) og molekylsil 3A pulver (10 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Fem timer senere, ble molekylsil 3 A pulveret filtrert fra og filtratet ble vasket med 10% saltsyre (50 ml) og mettet saltvann (50 mlx3), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved redusert trykk. Dietyleter (100 ml) ble tilsatt til resten og de utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og tørket for å oppnå tittelforbindelsen (14,4 g, utbytte 67%) som gule krystaller.
'H-NMR (CDCI3) 6 ppm, 300 MHz:
1,78 (6H, s), 2,38 (3H, s), 3,02 (2H, t, J=6,8Hz),
4,37 (2H, t, J=6,5Hz), 6,98 (2H, d, J=8,7Hz), 7,35 - 7,46 (3H, m),
7,94 - 8,01 (2H, m), 8,21 (2H, d, J=9Hz), 8,36 (1H, s)
(Trinn 2)
5-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl]-Meldrumssyre
5-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benziliden]-Meldrumssyre (14,4 g, 33 mmol) oppnådd i trinnl ble oppløst i dioksanmetanol (100 ml - 50 ml). 5% palladiumkarbon (3 g) ble tilsatt og katalytisk hydrogenering ble utført ved romtemperatur og under overtrykk (2,9 atm).
Fire timere senere, ble katalysatoren filtrert gjennom kiselgur og løsningsmidlet ble fordampet ved redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (14 g, utbytte 98%) som et hvitt faststoff.
1 H-NMR (CDCI3) 5 ppm, 300 MHz: 3,42 (2H, d, J=4,8Hz), 3,70 (1H, d, J=5,0Hz), 4,21 (2H, t, J=6,8Hz),
6,82 (2H, d, J=8,7Hz), 7,21 (2H, d, J=8,4Hz), 7,38 - 7,46 (3H, m),
7.93 - 8,00 (2H, m)
(Trinn 3)
2-metoksykarbonyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionsyre
5-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl]-Meldrumssyre (14,0 g, 34,2 mmol) oppnådd i trinn 2 ble oppløst i metanol (300 ml) og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (14,1 g) som et hvitt faststoff.
Referanseeksempel 1
Dimetyl 2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl]malonat Tittelforbindelsen ble oppnådd ifølge eksempel 1' beskrevet i W095/18125.
Den insulinfølsomhetsfremmende aktivitet av forbindelsen (F) ble testet.
Forsøkseksempel 1
Evaluering av insulinfølsomhet under anvendelse av 3T3-L1 celler.
3T3-L1 celler (anskaffet fra American Type Culture Collection) som var i n=x+3 passasjen ble innkjøpt og dyrket inntil de nåde passasjetallet n=x+8. Cellene ble nedfrosset i flytende nitrogen, tint og dyrket til n=x+l 1.
0,05% trypsin-0,53 mM etylendiamintetraeddiksyre (EDTA) ble tilsatt og cellene ble høstet. Cellene ble suspendert i Dulbeccos modifiserte Eaglesmedium (DMEM) [5% fetalbovinserum (FBS), supplert med 5,6 mM glukose], belagt på en 24 brønn plate med en konsentrasjon på 0,5 x IO<5>celle/brønn og dyrket. To dager senere ble mediet endret til DMEM [5% FBS, supplert med 5,6 mM glukose] inneholdene 1 uM deksametason og 0,5 mM isobutylmetylxantin og inkubasjonen ble fortsatt i 2 dager til.
Testforbindelsene ble oppløst i dimetylsulfoksid og fortynnet 1000 ganger med DMEM [2% FBS supplert med 5,6 mM glukose] inneholdende insulin (10 ng/ml) for å gjøre den endelige konsentrasjonen herav til 0 nM-10 uM og tilsatt til cellene, disse celler ble inkubert i 4 dager.
Etter inkubasjonen ble isopropanol tilsatt med 200 ul per brønn og cellene ble sprengt med en type ultralydssonde. Triglyceirdmengden ble bestemt ved anvendelse av et triglyceridbestemmelsessett.
Aktiviteten av forbindelsene ble bestemt ved beregning av relativ triglyceirdøkning oppnådd ved hver forbindelse når det oppnådd med 10 uM pioglitazon ble tatt som 100% og uttrykt ved dosen (EC50) nødvendig for en 50% økning av triglycerid.
Testforbindelsene var de fra eksemplene 1-3, 5, 8, 15, 16, 18, 18, 22 og 28 og referanseeksempel 1.
Som kontrollforbindelse ble det anvendt en kjent forbindelse av den følgende formel. Resultatene er vist i tabell 1.
[Kontrollforbindelse]
Testen ovenfor vedrører hvorvidt insulinfølsomheten av 3T3-L1 celler fremmes eller ikke. Forbedring av insulinfølsomheten sies å være en effektiv behandling av diabetes (ikke insulinavhengig diabetes mellitus), ved hvilken en tilstrekkelig frigivning av insulin ikke resulterer i en senkning av blodglykosenivå i forhold til normalområdet.
Når insulin virker på 3T3-L1 celler opptar det ikke bare glykose men tillater akkumulering av triglycerid i cellene. Etter at insulin er tillatt å virke, blir cellene dermed sprengt og triglyceirdmengden bestemmes, hvorved graden av virkningen av insulin og graden av følsomhet kan bestemmes.
Som det er åpenbart ut fra de ovenfor nevnte testresultatene øker forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse insulinfølsomheten av 3T3-L1 celler.
Den farmakologiske aktivitet av forbindelsen (F) ble testet som følger.
Forsøkseksempel 2
Evaluering av serumglukose i diabetesmus
Genetisk fete, hyperglykemiske, hyperinsulinetiske og hyperlipidemiske diabetesmus (KK-Ay, hannkjønn, Clea Japan, Inc., 8 uker gamle) ble anvendt til de farmakologiske tester. Før igangsettingen av medikamentadministreringen ble omkring 100 ul blod tatt fra orbitalvenen under lett eteranestesi, og serumglukose ble målt som beskrevet nedenfor. Basert på de oppnådde verdier og kroppsvekt, ble musene gruppert (6 per gruppe) på en slik måte at det ikke eksisterte noen forskjeller mellom gruppene.
Testforbindelsene var de fra eksempel 1 og 5 og referanseeksempel 1 såvel som den ovenfor nevnte kontrollforbindelse.
Testforbindelsene ble henholdsiv fortynnet i etanol (tre nivåer av konsentrasjoner per forbindelse) og tilsatt til en pulverdiett (CRF-1, ORIENTAL YEAST CO., LTD.). Dietten ble blandet homogent og etanol ble fordampet. Dietten ble gitt de ovenfor nevnte mus i 4 dager og testforbindelsene ble administrert oralt (3 doser hver). Til en kontrollgruppe, ble CRF-1 pulverdietten gitt.
På dag 4 ble blodprøver (omkring 200 ul) tatt igjen på samme måte som ovenfor og serum ble separert (12000 rpm, 5 min.) og anvendt til bestemmelsen. Serumglukose ble målt ved heksokinasemetoden (LYQUITECH glukose-HK test; Boehlinger Mannheim Yamanouchi). Anvendt til bestemmelsen ble en automatisk analysator COBAS FARA II (Roche).
Endringer i prosent serumglukose i hver gruppe ble beregnet som følger ut fra verdiene oppnådd på dag 4 fra kontrollgruppen og gruppen administrert med testforbindelser. Endringene i prosent serumglukose ble avsatt på ordinataksen og dosen (mg/kg/dag) av testforbindelsen ble avsatt på absisseaksen (log), og dosen korresponderende til en -50% endring ble avlest og tatt som ED50 for hver testforbindelse.
Resultatene er vist i tabell 2.
Som vist i tabell 2 minsker forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse signifikant serumglukose i diabetesmus.
Forbindelsen og et salt herav ifølge foreliggende oppfinnelse har ekstrem potent og mindre toksisk hypoglykemisk virkning sammenlignet med kjente forbindelser og andre terapeutiske midler til diabetes og er meget egnet som terapeutiske midler mot diabetes og hyperlipidemi. Ytterliger forventes det at den farmasøytiske sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse er egnet til hindring av komplikasjonene ved diabetes, spesielt til å hindre arteriosclerose.

Claims (7)

1. Propionsyrederivat,karakterisert vedformelen (I):
hvor R er en gruppe av formelen:
hvori R er fenyl eller benzotienyl og R5er en Ci-C6-alkyl; R4er et hydrogenatom; R6er et hydrogenatom eller danner sammen med R9en dobbeltbinding; R7er et hydrogenatom, hydroksy, karboksy, Ci-C6-alkanoyl, C1-C6- alkoksykarbonyl, en eventuelt med Ci-C6-alkoksykarbonyl substituert Ci-C6-alkyl, eventuelt med Ci-C6-alkyl substituert karbamoyl, fenoksykarbonyl, fenyl- Ci-C6-alkoksykarbonyl eller en gruppe av formelen -Y-Rg hvor Y er -NH- eller et oksygenatom og Rg er C1-C6-alkanoyl eller Ci-C6-alkoksykarbonyl; R9er et hydrogenatom, eller med Ci-C6-alkoksykarbonyl substituert C1-C6- . alkyl; og Rio er en hydroksy, en eventuelt med Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl, Ci-C6-alkanoyl, aminokarbonyl eller Ci-C6-alkyltiokarbonyl substituert amino, Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-alkyl, fenoksy eller eventuelt med nitro substituert fenyl-Ci-C6-alkoksy, forutsatt at når R7er Ci-C6-alkoksykarbonyl og R9er et hydrogenatom, er Rio ikke en Ci-C6-alkoksy, og et farmasøytisk godtagbart salt herav.
2. Propionsyrederivat ifølge krav 1,karakterisert vedå ha formelen (I)
hvor R er en gruppe av formelen
hvor R' er fenyl eller benzotienyl, og R5er en Ci-C6-alkyl; Pm er et hydrogenatom; Réer et hydrogenatom; R7er karboksy, C i -C6-alkanoyl, C i -C6-alkoksykarbonyl, C i -C6-alkyl substituert med Ci-C6-alkoksykarbonyl, Ci-Cé-alkyl, karbamoyl, karbamoyl substituert med Ci-C6-alkyl, en fenoksykarbonyl, fenyl- Q-Cé-alkoksykarbonyl eller en gruppe av formelen -Y-Rg hvor Y er -NH-eller et oksygenatom og Rg er Ci-C6-alkanoyl eller C1-C6-alkoksykarbonyl; R9er et hydrogenatom eller en Ci-C6-alkyl eventuelt substituert med C1-C6- alkoksykarbonyl; og Rio er en hydroksy, en amino eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl, en d- Cé-alkoksy, en C]-C6-alkyl, fenoksy eller fenyl- Ci-Cé-alkoksy, forutsatt at når R7er d-Cé-alkoksykarbonyl og R9er et hydrogenatom, er Rio ikke en Ci-C6-alkoksy, eller et farmasøytisk godtagbart salt herav.
3. Propionsyrederivat ifølge krav 1 eller krav 2,karakterisertv e d at det er valgt fra gruppen bestående av: 2-metoksykarbonyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]-propionsyre, metyl 2-metoksykarbonylkarbamoyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-etoksy] fenyl]propionat, 2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl]malonsyre, 2-metoksykarbonyl-2-metyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]-fenyl] propionsyre, metyl 2-karbamoyl-2-metyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-etoksy]fenyl] propionat, 2-karbamoyl-2-metyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl] propionsyre og 2-benzyloksykarbonyl 3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]-fenyl] propionsyre, eller et farmasøytisk godtagbart salt herav.
4. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den omfatter et propionsyrederivat av formelen (F)
hvor R er en gruppe av formelen:
hvor R' er fenyl eller benzotienyl, og R5er Ci-Ce-alkyl; R4er hydrogen, Réer et hydrogenatom eller danner sammen med R9en dobbeltbinding; R7' er et hydrogenatom, hydroksy, karboksy, Ci-C6-alkanoyl, C1-C6- alkoksykarbonyl, en eventuelt med Ci-Cå-alkoksykarbonyl substituert Cp C6-alkyl, eventuelt med Ci-C6-alkyl substituert karbamoyl, fenoksykarbonyl, fenyl- Ci-C6-alkoksykarbonyl eller en gruppe av formelen -Y-Rg hvor Y er -NH- eller et oksygenatom og Rg er Q-C6-alkanoyl eller Ci-Cé-alkoksykarbonyl; R9er et hydrogenatom, eller eventuelt med C1-C6—alkoksykarbonyl substituert Ci-C6-alkyl; og Rio erenhydroksy, en eventuelt med Ci-Cå-alkyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl, Ci-C6-alkanoyl, aminokarbonyl eller Ci-C6-alkyltiokarbonyl substituert amino, Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-alkyl, fenoksy eller eventuelt med nitro substituert fenyl- C]-C6-alkoksy, eller et farmasøytisk godtagbart salt herav.
5. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 4,karakterisertv e d at den omfatter et propionsyrederivat av formelen (F):
hvori R er en gruppe av formelen:
hvori R' er fenyl eller benzotienyl, og R5er en Ci-C6-alkyl; R4er et hydrogenatom; Réer et hydrogenatom; R7' erethydrogenatom, hydroksy, karboksy, Ci-C6-alkanoyl, Ci-C6- alkoksykarbonyl, Ci-C6-alkyl substituert med Ci-C6-alkoksykarbonyl, Ci-C6-alkyl, karbamoyl, karbamoyl substituert med Ci-C6-alkyl, fenoksykarbonyl, fenyl-C]-C6-alkoksykarbonyl eller en gruppe av formelen -Y-R8hvor Y er -NH- eller et oksygenatom og R8er C1-C6-alkanoyl eller Ci-C6-alkoksykarbonyl; R9er et hydrogenatom eller Ci-C6-alkyl eventuelt substituert med C1-C6- alkoksykarbonyl; og Rio er hydroksy, en Ci-C6-alkyl, en amino eventuelt substituert med C1-C6- alkanoyl, Ci-C6-alkyltiokarbonyl, Ci-C6-alkoky, fenoksy eller fenyl- Ci-C6-alkoksy, eller et farmasøytisk godtagbart salt herav.
6. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 4 eller krav 5,karakterisert vedat den omfatter et propionsyrederivat valgt fra gruppen bestående av: 2-metoksykarbonyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl] propionsyre, metyl 2-karbamoyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl] propionat, 2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl]malonsyre, metyl 2-metoksykarbonylkarbamoyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl] propionat, N-[3-[4-[2-(2-(benzotiofenl-2-yl)-5-metyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionyl]urea, metyl 3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionat, 3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionamid, metyl N-[3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionyl]karbamat, S-metyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionyltiokarbamat, 2-karbamoyl-2-metyl-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]propionsyre, tert-butylmetyl 2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyliden]malonat, tert-butylmetyl 2-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzyl]malonat og dietyl 4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]benzylmalonat, eller et farmasøytisk godtagbart salt herav.
7. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket av som helst av kravene 4 til 6,karakterisert vedat den er et terapeutisk middel for diabetes.
NO19990700A 1996-08-19 1999-02-15 Propionsyrederivater og farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse NO312160B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP21754896A JP3215048B2 (ja) 1996-04-03 1996-08-19 プロピオン酸誘導体及びその用途
PCT/JP1997/002873 WO1998007699A1 (fr) 1996-08-19 1997-08-19 Derives d'acide propionique et applications de ces derives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO990700D0 NO990700D0 (no) 1999-02-15
NO990700L NO990700L (no) 1999-04-19
NO312160B1 true NO312160B1 (no) 2002-04-02

Family

ID=16705991

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19990700A NO312160B1 (no) 1996-08-19 1999-02-15 Propionsyrederivater og farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6204277B1 (no)
EP (1) EP0930299A1 (no)
KR (1) KR20000068151A (no)
CN (1) CN1233241A (no)
AU (1) AU740444B2 (no)
BG (1) BG103268A (no)
BR (1) BR9711627A (no)
CA (1) CA2263721A1 (no)
CZ (1) CZ53699A3 (no)
EE (1) EE03765B1 (no)
IL (1) IL128600A0 (no)
NO (1) NO312160B1 (no)
NZ (1) NZ334738A (no)
PL (1) PL331861A1 (no)
RU (1) RU2174121C2 (no)
SK (1) SK21099A3 (no)
WO (1) WO1998007699A1 (no)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0925063A4 (en) * 1996-07-01 2000-12-27 Lilly Co Eli Blood-glucose-lowering and lipid-lowering compounds
US6410585B1 (en) 1997-08-28 2002-06-25 Scott D. Larsen Inhibitors of protein tyrosine phosphatase
DE69824433D1 (en) 1997-08-28 2004-07-15 Biovitrum Ab Proteintyrosinphosphatase inhibitoren
JP4345230B2 (ja) 1998-03-10 2009-10-14 小野薬品工業株式会社 カルボン酸誘導体およびその誘導体を有効成分として含有する薬剤
GB9817118D0 (en) * 1998-08-07 1998-10-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compounds
AU1857600A (en) * 1998-12-22 2000-07-12 Neurosearch A/S Ion channel modulating agents
GB9914977D0 (en) * 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6417212B1 (en) 1999-08-27 2002-07-09 Eli Lilly & Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
JP4316787B2 (ja) * 2000-01-11 2009-08-19 壽製薬株式会社 エーテル又はアミド誘導体、その製法並びにそれを含有する糖尿病治療剤、
US6958355B2 (en) 2000-04-24 2005-10-25 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6768008B2 (en) * 2000-04-24 2004-07-27 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6680387B2 (en) 2000-04-24 2004-01-20 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US7049342B2 (en) 2000-05-29 2006-05-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted phenylpropionic acid derivatives
PT1285908E (pt) * 2000-05-29 2008-12-04 Kyorin Seiyaku Kk Derivados do ácido fenilpropiónico substituídos
US6525095B1 (en) * 2000-07-10 2003-02-25 New Mexico State University Technology Transfer Corporation Propionate feed supplement
EP1313715B1 (en) 2000-08-23 2007-08-01 Eli Lilly And Company Oxazolyl-aryloxyacetic acid derivatives and their use as ppar agonists
CA2418104A1 (en) * 2000-08-23 2002-02-28 Eli Lilly And Company Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists
AU2001284660A1 (en) * 2000-08-23 2002-03-04 Eli Lilly And Company Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists
AU2001294673A1 (en) 2000-09-21 2002-04-02 Aryx Therapeutics Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, andatherosclerosis
GB0031109D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0113231D0 (en) * 2001-05-31 2001-07-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
KR100474137B1 (ko) * 2001-11-16 2005-03-08 (주)바이오뉴트리젠 신규의 아릴프로피온산 유도체 및 이를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물
KR100459917B1 (ko) * 2001-12-14 2004-12-03 (주)바이오뉴트리젠 페놀릭산 유도체 및 이를 포함하는 혈중 지질 농도 관련질환의 예방 및 치료용 조성물
ITRM20020016A1 (it) * 2002-01-15 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di acidi fenil(alchil)carbossilici e derivati fenilalchileterociclici dionici, loro uso come medicamenti ad attivita' ipoglicemizza
JP3884736B2 (ja) * 2002-01-17 2007-02-21 トーアエイヨー株式会社 ハロゲノベンジルアミノプロピオン酸誘導体
US20050084840A1 (en) * 2002-01-23 2005-04-21 Hideki Endoh Method for screening drug for improving insulin resistance
AU2003217274A1 (en) * 2002-02-25 2003-09-09 Eli Lilly And Company Peroxisome proliferator activated receptor modulators
DE60324898D1 (de) 2002-02-25 2009-01-08 Lilly Co Eli Modulatoren von peroxisome proliferator-aktivierten rezeptoren
US20030207924A1 (en) * 2002-03-07 2003-11-06 Xue-Min Cheng Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US6833380B2 (en) 2002-03-07 2004-12-21 Warner-Lambert Company, Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US6875780B2 (en) 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
US6716842B2 (en) * 2002-04-05 2004-04-06 Warner-Lambert Company, Llc Antidiabetic agents
KR100474202B1 (ko) * 2002-05-04 2005-03-08 강헌중 티아졸 유도체의 제조방법 및 이를 제조하기 위한 중간체
US20060142277A1 (en) * 2002-11-15 2006-06-29 Cadila Healthcare Limited Substituted aralkyl derivatives
US7244763B2 (en) 2003-04-17 2007-07-17 Warner Lambert Company Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US7037384B2 (en) * 2003-06-23 2006-05-02 Bulk Chemicals, Inc. Lubricating chemical coating for metalworking
CN100436430C (zh) * 2004-05-24 2008-11-26 北京摩力克科技有限公司 作为hPPARα和hPPARγ激动剂的烷酰基取代的酪氨酸衍生物
NZ552501A (en) * 2004-08-11 2010-03-26 Kyorin Seiyaku Kk Novel cyclic aminobenzoic acid derivative
FR2882359A1 (fr) * 2005-02-24 2006-08-25 Negma Lerads Soc Par Actions S Derives activateurs de ppar, procede de preparation et application en therapeutique
FR2901792A1 (fr) * 2006-06-06 2007-12-07 Negma Lerads Soc Par Actions S DERIVES ACTIVATEURS DE PPARs, PROCEDE DE PREPARATION ET APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
KR101497577B1 (ko) * 2012-07-31 2015-03-02 서울대학교산학협력단 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 일주기 연관성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1003445B (zh) 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
US5334604A (en) 1990-08-23 1994-08-02 Pfizer Inc. Hypoglycemic hydroxyurea derivatives
US5498621A (en) 1992-05-01 1996-03-12 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
GB9225386D0 (en) * 1992-12-04 1993-01-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
TW268952B (no) 1993-02-26 1996-01-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5591862A (en) 1993-06-11 1997-01-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetrazole derivatives, their production and use
JP3466273B2 (ja) * 1993-06-11 2003-11-10 武田薬品工業株式会社 テトラゾール誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬
ATE179709T1 (de) * 1993-12-27 1999-05-15 Japan Tobacco Inc Isoxazolidindionderivate und deren verwendung
JPH08325263A (ja) * 1995-05-31 1996-12-10 Sumitomo Metal Ind Ltd 新規２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸誘導体
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
EP0925063A4 (en) * 1996-07-01 2000-12-27 Lilly Co Eli Blood-glucose-lowering and lipid-lowering compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO990700D0 (no) 1999-02-15
KR20000068151A (ko) 2000-11-25
US6204277B1 (en) 2001-03-20
WO1998007699A1 (fr) 1998-02-26
EE03765B1 (et) 2002-06-17
CN1233241A (zh) 1999-10-27
BG103268A (en) 2000-12-29
NO990700L (no) 1999-04-19
CA2263721A1 (en) 1998-02-26
NZ334738A (en) 2001-01-26
PL331861A1 (en) 1999-08-16
EP0930299A1 (en) 1999-07-21
AU740444B2 (en) 2001-11-01
CZ53699A3 (cs) 1999-07-14
RU2174121C2 (ru) 2001-09-27
AU3866597A (en) 1998-03-06
EE9900069A (et) 1999-10-15
BR9711627A (pt) 1999-08-24
EP0930299A4 (no) 1999-07-21
IL128600A0 (en) 2000-01-31
SK21099A3 (en) 2000-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO312160B1 (no) Propionsyrederivater og farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse
JP3997491B2 (ja) カルバゾール誘導体、その溶媒和物、又は薬学的に許容されるその塩
EP2216330A1 (en) Oxadiazolidinedione compound
EP0684242B1 (en) Isoxazolidinedione derivative and use thereof
EP2077846B1 (en) Benzoxazepine compounds, their preparation and use
HUT70153A (en) Hypoglycemic hydroxyurea derivatives
NO316515B1 (no) Nye tricykliske forbindelser og deres anvendelse i medisin, fremgangsmåte for deres fremstillling og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem
WO1997046556A1 (en) OXADIAZOLE BENZENESULFONAMIDES AS SELECTIVE β3 AGONISTS FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND OBESITY
JP2011016722A (ja) チアゾリジンジオン化合物
EP1562920B1 (en) Antiinflammatory 3-arylthio-3-thiazolyl-alkylamines
EA019091B1 (ru) Агонист глюкокортикоидного рецептора, включающий 2,2,4-триметил-6-фенил-1,2-дигидрохинолиновые производные, содержащие замещенную оксигруппу
FI91870C (fi) Menetelmä antidiabeettisina aineina käytettävien bentsoksatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
CA2163950A1 (en) 2-substituted benzothiazole derivatives and prophylactic and therapeutic agents for the treatment of diabetic complications
RU2536409C2 (ru) Амидное производное
JP3215048B2 (ja) プロピオン酸誘導体及びその用途
CN102558167A (zh) Gk和ppar双重激动活性的噻唑烷二酮衍生物
CN111393421B (zh) 丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法与应用
EP1280784B1 (en) Biologically active 4h-benzo 1,4|oxazin-3-ones
JPH07188227A (ja) チアゾリジン誘導体及びオキサゾール誘導体
CN110857268B (zh) 苯氧酸类化合物及其医药用途
MXPA99001667A (en) Propionic acid derivatives and applications thereof
KR20150130177A (ko) Sglt 저해제로서 2,3-다이하이드로벤조퓨란 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN113214222B (zh) N-(芳基磺酰基)-吲哚-2-甲酰胺类FBPase抑制剂及其用途
JP3798836B2 (ja) ２−置換ベンゾチアゾール誘導体およびそれを含有する糖尿病合併症予防・治療剤
JP2018535192A (ja) １，４−ジ−（４−メチルチオフェニル）−３−フタロイルアゼチジン−２−オンおよびその誘導体