CZ53699A3 - Deriváty propionové kyseliny a jejich použití - Google Patents

Deriváty propionové kyseliny a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ53699A3
CZ53699A3 CZ99536A CZ53699A CZ53699A3 CZ 53699 A3 CZ53699 A3 CZ 53699A3 CZ 99536 A CZ99536 A CZ 99536A CZ 53699 A CZ53699 A CZ 53699A CZ 53699 A3 CZ53699 A3 CZ 53699A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
methyl
optionally substituted
ethoxy
oxazolyl
Prior art date
Application number
CZ99536A
Other languages
English (en)
Inventor
Hisashi Shinkai
Tsutomu Shibata
Satoshi Ohrui
Original Assignee
Japan Tobacco Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP21754896A external-priority patent/JP3215048B2/ja
Application filed by Japan Tobacco Inc. filed Critical Japan Tobacco Inc.
Publication of CZ53699A3 publication Critical patent/CZ53699A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/20—Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Deriváty kyseliny propionové a jejich použití
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových derivátů kyseliny propionové. Zejména se vynález týká nových derivátů kyseliny propionové a farmaceutických prostředků obsahujících uvedené deriváty, které mají hypoglykemické účinky, a o kterých se předpokládají hypolipidemické účinky a které jsou užitečné jako terapeutická činidla diabetes mellitus a jeho komplikací a diabetů příbuzných nemocí, jako je hyperlipemie a pod.
Dosavadní stav techniky
Obecně, léčba diabetes mellitus nezávislá na inzulínu (NIDDM) zahrnuje kombinaci alimentoterapie, kineziterapie, a podání inzulínu nebo orálně aktivních hypoglykemických činidel. Jako orální hypoglykemická činidla se uvádějí sulfonylmočoviny, jako je tolbutamid, chlorpropamid, acetohexamid, glibenclamid a tolazamid, a biguanidy, jako je phenformin, buformin a metformin.
Ačkoliv mají sulfonylmočoviny silnou hypoglykemickou účinnost, někdy způsobují vážnou a dlouhotrvající hypoglykemii a jejich chronické používání může poškodit jejich účinnost. Dále, biguanidy často způsobují vážnou acidózu z nahromadění kyseliny mléčné. Z těchto důvodů vyžaduje použití těchto léčiv vážnou pozornost.
Japonská patentová přihláška bez průzkumu č.
85372/1986 popisuje, že thiazolidindionové deriváty, jako je 5 -[4 -[2 - (5-methyl- 2 -fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion, mají hypoglykemickou účinnost.
Japonská patentová přihláška bez průzkumu č. 170478/1981 uvádí, že oxazolidindionové deriváty, jako je 5-[4 -[2 -(2-fenyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl]-2,4-oxazolidindion, mají hypoglykemickou účinnost a chypocholesterolemickou účinnost, a japonská patentová přihláška bez průzkumu č. 165735 uvádí, že oxazolidindionové deriváty, jako je 5-[3-[4-[(2-benzo[b]thien-2-yl-5-methyl-4-oxazolyl)methoxy]fenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion také mají hypoglykemickou účinnost a hypocholesterolemickou účinnost.
Japonská patentová přihláška podaná přes PCT, Kohyo č.
5-507920 popisuje, že deriváty 3-aryl-2-hydroxypropionové kyseliny, jako je a-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-fenyl-4oxazolyl)ethoxy]benzenpropanová kyselina a ethyl a-acetylthio-4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzenpropionát mají hypoglykemický účinek. Tato publikace také uvádí ethyl cť-hydroxy-4- [2- (5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl) ethoxy] benzenpropionát jako meziproduktovou sloučeninu. V další japonské patentové přihlášce podané přes PCT, Kohyo č. 5-508654 se popisuje, že deriváty hydroxymočoviny, jako je N-[(methoxykarbonyl) oxy]-N-[[4-(2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]methyl]močovina mají hypoglykemické účinky.
WO95/18125 popisuje, že isoxazolidindionové deriváty, jako je 4-[4-[2-(2-fenyl-5-methyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]-3,5-isoxazolidindion mají hypoglykemické účinky.
W094/13650 uvádí, že dimethyl 2-[4-[2-[N-(2-benzooxazolyl)-N-methylamino]ethoxy]fenylmethyl]propan-1,3 -dioát a dimethyl 2 -[4 -[2 -[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino]ethoxy]fenylmethylen]propan-1,3-dioát mají hypoglykemické účinky.
Japonská patentová bezprůzkumová přihláška č.
53555/1995 uvádí ethyl 4 -[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]cinnamát jako meziproduktovou sloučeninu.
Japonská patentová bezprůzkumová přihláška č. 101945/1995 popisuje ethyl (E)-4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]cinnamát jako referenční sloučeninu.
Shora uvedené sloučeniny nevyhnutelně nevykazují uspokojivé aktivity. Spíše při použití těchto sloučenin dochází k vyšším postranním účinkům, jako je toxicita. Navíc shora uvedená literatura neuvádí deriváty kyseliny propionové jako sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
• · · · · · · • · · · · · · · • ······ ··· ··· • · · · · • · · · · · ·
Dále, WO95/18125 popisuje diestery kyseliny malonové, jako je dimethyl 4-[2-(2-fenyl-5-methyl-4-oxazolýl)ethoxy]benz.yLidenmalonát jako meziproduktovou sloučeninu pro isoxazolidindionové deriváty, jako je 4-[4-[2-(2-fenyl-5-methyl-4-oxazolýl)ethoxy]benzyl]-3,5-isoxazolidindion. Nicméně neuvádí, že tyto diestery kyseliny malonové mají hypoglykemický účinek, mnohem méně udává jakákoliv data o hypoglykemickém účinku.
Podstata vynálezu
Vynález zahrnuje sloučeniny užitečné pro léčbu diabetes mellitus, jeho komplikací a hyperlipemie, kterými jsou nové deriváty kyseliny propionové, které mají nízkou toxicitu a vynikající hypoglykemický účinek a hypolipidemický účinek.
Proto vynález poskytuje farmaceutické prostředky, včetně nových derivátů kyseliny propionové uvedených dále pod body 1 až 3 a farmaceutické prostředky jako terapeutická činidla diabetes mellitus uvedených dále pod body 4 až 7.
(1) Nový derivát kyseliny propionové obecného vzorce I
Rn kde R je skupina obecného vzorce:
r5
R' nebo
kde
R' je případně substituovaný aromatický uhlovodík, případně substituovaný alicyklický uhlovodík, případně substituovaná heterocyklická skupina nebo případně substituovaná kondenzovaná heterocyklická skupina, a
R5 je nižší alkyl;
R4 je atom vodíku nebo nižší alkyl;
R6 je atom vodíku nebo společně s Rg tvoří dvojnou vazbu;
R7 je karboxy, acyl, případně substituovaný alkoxykarbonyl, případně substituovaný nižší alkyl, případně substituovaný karbamoyí, případně substituovaný aryloxykarbonyl, případně substituovaný aralkyloxykarbonyl nebo skupina vzorce -Y-Rg, kde Y znamená -NH- nebo atom kyslíku a Rg je případně substituovaný acyl nebo případně substituovaný alkoxykarbonyl;
Rg je vodík, případně substituovaný nižší alkyl nebo případně substituovaný nižší alkoxykarbonyl; a
R10 je hydroxy, případně substituovaný amino, případně substituovaný nižší alkoxy, případně substituovaný nižší alkyl, případně substituovaný aryloxy nebo případně substituovaný aralkyloxy, s tím, že když R7 je alkoxykarbonyl a Rg je atom vodíku, Rig není nižší alkoxy, a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
(2) Nový derivát kyseliny propionové obecného vzorce I
kde R je skupina obecného vzorce:
Rs
kde
R1 je aromatický uhlovodík, nebo kondenzovaná heterocyklická skupina, a
R5 je nižší alkyl;
R4 je atom vodíku;
Rg je atom vodíku;
R7 je karboxy, acyl, alkoxykarbonyi, nižší alkyl substituovaný alkoxykarbonylem, nižší alkyl, karbamoyl, karbamoyl případně substituovaný alkoxyalkylem nebo acylem, aryloxykarbonyl, aralkyloxykarbonyl nebo skupina vzorce -Y-Rg, kde Y znamená -NH- nebo atom kyslíku a Rg je případně acyl nebo alkoxykarbonyi;
R9 je atom vodíku nebo nižší alkyl případně substituovaný alkoxykarbonylem; a
R10 je hydroxy, amino, případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxy, nižší alkyl, aryloxy nebo aralkyloxy, s tím, že když R7 je alkoxykarbonyi a Rg je atom vodíku, R-^q není nižší alkoxy, a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
• · ···· ··· · · · · • · · · · · ···· • · ·· ······ · · · · · · • · · · · · · • · · · ··· ·· · · · · · (3) Nový derivát kyseliny propionové uvedený pod (1) a (2), který je vybrán ze souboru, který zahrnuje: 2-methoxykarbonyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionovou kyselinu, methyl-2-karbamoýl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát,
2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonovou kyselinu, methyl-2-methoxykarbonylkarbamoyl-3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát,
2-methoxykarbonyl-2-methyl-3- [4- [2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionovou kyselinu, methyl 2-karbamoýl-2-methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát,
2-karbamoyl-2-methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionovou kyselinu a
2-benzyloxykarbonyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionovou kyselinu, a jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
(4) Farmaceutický prostředek obsahující derivát kyseliny propionové obecného vzorce I':
Rí R? 0
R* kde R je skupina obecného vzorce:
Rs
R' • · ···· · · · ·»·* • · ···· · · · · • · · · · ···· · ··· ··· • · · · · · · • · · · ··· ·· · ·· ··
- 7 nebo
kde
R' je případně substituovaný aromatický uhlovodík, případně substituovaný alicyklický uhlovodík, případně substituovaná heterocyklická skupina nebo případně substituovaná kondenzovaná heterocyklická skupina, a
R5 je nižší alkyl;
r4 je atom vodíku nebo nižší alkyl;
Rg je atom vodíku nebo společně s Rg tvoří dvojnou vazbu;
R? 1 je atom vodíku, hydroxy, karboxy, acyl, případně substituovaný alkoxykarbonyl, případně substituovaný nižší alkyl, případně substituovaný karbamoyl, případně substituovaný aryloxykarbonyl, případně substituovaný aralkyloxykarbonyl nebo skupina vzorce -Y-Rg, kde Y znamená -NH- nebo atom kyslíku a Rg je případně substituovaný acyl nebo případně substituovaný alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo aralkyloxykarbonyl;
Rg je atom vodíku, případně substituovaný nižší alkyl nebo případně substituovaný nižší alkoxykarbonyl; a R10 íe hydroxY/ případně substituovaný amino, případně substituovaný nižší alkoxy, případně substituovaný nižší alkyl, případně substituovaný aryloxy nebo případně substituovaný aralkyloxy, a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
(5) Farmaceutický prostředek podle bodu 4, který zahrnuje derivát kyseliny popionové obecného vzorce I1
Re R9 O
Ra (Γ) kde R je skupina obecného vzorce:
Rs
nebo
Rs kde
R1 je aromatický uhlovodík, nebo kondenzovaná heterocyklická skupina, a
R5 je nižší alkyl;
R4 je atom vodíku;
Rg je atom vodíku;
r7’ je atom vodíku, hydroxy, karboxy, acyl, alkoxykarbonyl, nižší alkyl substituovaný alkoxykarbonylem, nižší alkyl, karbamoyl, karbamoyl případně substituovaný alkoxyalkylem nebo acylem, aryloxykarbonyl, aralkyloxykarbonyl nebo skupina vzorce -Y-Rg, kde Y znamená -NH- nebo atom kyslíku a Rg je případně acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo aralkyloxykarbonyl;
Rg je atom vodíku nebo nižší alkyl případně substituovaný aíkoxykarbonylem; a
R10 je hydroxy, nižší alkyl, karbamoyí, alkoxykarbonyl, amino případně substituovaný acylem nebo nižším alkylthiokarbonylem, nižší alkoxy, aryloxy nebo aralkyloxy, a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
(6) Farmaceutický prostředek uvedený pod (4) nebo (5) , zahrnující derivát kyseliny propionové, který je vybrán ze souboru, který zahrnuje:
2- methoxykarbonyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionovou kyselinu, methyl-2-karbamoyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát,
-[4 -[2 -(5-methyl-2 -fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonovou kyselinu, methyl-2-methoxykarbonylkarbamoyl-3 -[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát,
N-[3- [4-[2-(2-(benzothiofen-2-yl)- 5-methyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionyl]močovinu, methyl 3 -[4 -[2 -(5-methyl- 2 -fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát,
3- [4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4~oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionamid, methyl N-[3-[4-[2-(5-methyl-2 -fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionyl]karbamát,
S-methyl 3- [4-[2-(5-methyl-2 -fenyl-4-oxazolyl)ethoxy] fenyl]propionnyl]thiokarbamát,
2-karbamoyí-2-methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionovou kyselinu, terč.butylmethyl 2 - [4 - [2-(5-methyl-2 -fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyliden]malonát, terč.butylmethyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonát, a diethyl 4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzylmalonát, a jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
(7) Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv bodu 4 až 6 shora, který je terapeutickým činidlem diabetů.
Každý symbol použitý v předkládaném popise je definován následovně.
Aromatický uhlovodík zahrnuje aralkyl, jako je fenyl, bifenyl, naftyl a benzyl, s výhodou fenyl a benzyl a se zvláštní výhodou fenyl.
Alicyklický uhlovodík zahrnuje alicyklický uhlovodík obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklobutadienyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cyklohexenyl, cyklohexadiethyl, cyklohepteny1, cykloheptadienyl a pod, výhodně cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Příklady heterocyklické skupiny zahrnují 5- nebo
6-členný heterocykl a aromatický heterocykl, přičemž oba mají, kromě atomů uhlíku 1 až 3 heteroatomy vybrané ze souboru, který zahrnuje atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, jako atom tvořící kruh. Příklady zahrnují thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isooxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, dithioazolyl, dithiolyl, pyrrolidinyl, dithiadiazinyl, thiazidinyl, morfolinyl, oxadinyl, thiazinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyranyl, thiopyranyl a pod., výhodně pyridinyl, pyrazinyl a pyrimidinyl.
Příklady kondenzované heterocyklické skupiny zahrnují kruh, kde 5 nebo 6-členné heterocykly nebo aromatické heterocykly jsou kondenzovány a kruh, kde jsou tyto heterocykly kondenzovány se 4 až 6-členným aromatickým uhlovodíkovým kruhem, přičemž všechny mají, kromě atomů uhlíku, 1 až 3 heteroatomy, které jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, jako atom tvořící kruh. Příklady zahrnují furoisoxazolyl, imidazothiazolyl, thienoisothiazolyl, thienothiazolyl, imidazopyrazolyl, cyklopentapyrazolyl, pyrrolopyrolyl, cyklopentathienyl, thienothienyl, oxadiazolopyrazinyl, benzofurazanyl, thiadiazolopyridinyl, triazolothiazinyl, triazolopyrimidinyl, triazolopyridinyl, benzotriazolyl, oxazolopyrimidinyl, oxazolopyridinyl, benzooxazolyl, thiazolopyridazinyl, thiazolopyrimidinyl, benzoisothiazolyl, pyrazolotriazinyl, pyrazolothiazinyl, imidazopyrazinyl, purinyl, pyrazolopyridazinyl, pyrazolopyrimidinyl, imidazopyridinyl, pyranopyrazolyl, benzoimidazolyl, indazolyl, benzooxathiolyl, benzodioxalyl, dithiolopyrimidinyl, benzodithiolyl, indolydinyl, indolyl, isoindolyl, furopyrimidinyl, furopyridinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, thienopyrazinyl, thienopyrimidinyl, thienodioxynyl, thienopyridinyl, benzothienyl, isobenzothienyl, cyklopentaoxazinyl, cyklopentafuranyl, benzothiaziadinyl, benzotriazinyl, pyridooxadinyl, benzooxadinyl, pyrimidothiazinyl, benzothiazinyl, pyrimidopyridazinyl, pyrimidopyrimidinyl, pyridopyridazinyl, pyridopyrimidinyl, cinnolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, benzoxathiinyl, benzodioxynyl, benzodithiinyl, naftylidinyl, isochinolinyl, chinolinyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, chromanyl, isochromanyl, indolyl a pod., výhodně benzooxazolyl, benzoimidazolyl a a benzothienyl, a zvlášť, výhodně benzothienyl.
Nižší znamená, že počet atomů uhlíku tvořících skupinu je 1 až 6, výhodně 1 až 4.
Nižší alkyl znamená alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, terč.pentyl, hexyl, isohexyl, neohexyl a pod.. Výhodné jsou alkyly mající 1 až atomy uhlíku, kterými jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl a terč.butyl, výhodněji methyl, ethyl a isopropyl, a zvlášť výhodně methyl a ethyl.
Acyl znamená formyl, acetyl, propionyl, butyryl, • · isobutyryl, valeryl, benzoyl, naftoyl, triolyl, salicyloyl a pod., výhodně acyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, kterým je formyl, acetyl, propionyl a butyryl.
Nižší alkoxy je alkoxy mající 1 až 6 atomů uhlíku, kterým je methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, terc.butoxy, pentyloxy, hexyloxy a pod., výhodně alkoxy obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy a terc.butoxy. Výhodné jsou methoxy, ethoxy a terc.butoxy, výhodnější jsou methoxy a ethoxy.
Aryloxy je například fenoxy, naftyloxy, bifenyloxy a pod. .
Aralkyloxy je například benzyloxy a pod..
Alkoxykarbonyl je například methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, terč.butoxykarbonyl, pentyloxykarbonyl, hexyloxykarbonyl a pod.. Výhodný je alkoxykarbonyl mající 2 až 5 atomů uhlíku, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl a terč.butoxykarbonyl.
Výhodné j sou methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl a terč.butoxykarbonyl a zvlášt výhodné je methoxykarbonyl a ethoxykarbonyl.
Aryloxykarbonyl je například fenoxykarbonyl, naftyloxykarbonyl, bifenyloxykarbonyl a pod..
Aralkyloxykarbonyl je například benzyloxykarbonyl a pod. .
Případně substituován znamená případnou substituci 1 až 3 substituenty, kde uvedené substituenty mohou být stejné nebo různé. Příklady substituentu zahrnují nižší alkyl, jako je methyl, ethyl, propyl, butyl a terc.butyl; nižší alkoxy, jako je methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, terc.butoxy, pentyloxy a hexyloxy; atom halogenu, jako je atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu; nitro; kyano; hydroxy; acyl, jako je formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, benzoyl, naftoyl, trioyl a salicyloyl; acyloxy, jako je formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy a benzoyloxy; aralkyloxy, jako je benzyloxy, ··
9 • 9 9 999
fenethyloxy a fenylpropyloxy; merkapto; alkylthio, jako je methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, isobutylthio a terč.butylthio; amino; alkylamino, jako je methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamno a butylamino;
dialkylamino, jako je dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino a dibutylamino; karbamoyl; alkoxykarbonyi, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, terč.butoxykarbonyl, pentyloxykarbonyl a hexyloxykarbonyl; alkylthiokarbonyl, jako je methylthiokarbonyl; amid; trifluormethyl; fosfolyl; sulfonyl; sulfonyloxy; sulfamoyl; alkylfosfonamid, jako je methylfosfonamid, ethylfosfonamid, propylfosfonamid a isopropylfosfonamid; methylendioxy; alkoxyfosfolyl, jako je methoxyfosfolyl, ethoxyfosfolyl, propoxyfosfolyl a isopropoxyfosfolyl; alkylsulfonyl, jako je methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfolyl a terč.butylsulfolyl; alkylsulfonylamino, jako je methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, propylsulfonylamino, butylsulfonylamino a terč.butylsulfonylamino; a pod..
Případně substituovaný substituent v R7 je výhodně nižší alkyl, acyl, karbamoyl a alkoxykarbonyi, a případně substituovaný substituent v R7' je výhodně nižší alkyl, acyl, karbamoyl a alkoxykarbonyi. Případně substituovaný substituent v Rg je výhodně alkoxykarbonyi a případně substituovaný substituent v R1Q je výhodně nižší alkyl, acyl, karbamoyl, alkoxykarbonyi a alkylthiokarbonyl.
Farmakologicky přijatelná sůl může být jakákoliv sůl pokud tvoří netoxickou sůl s novým derivátem propionové kyseliny shora uvedeného vzorce I. Příklady zahrnují soli alkalických kovů, jako je sodná sůl, draselná sůl; soli kovů alkalických zemin, jako je horečnatá sůl a vápenná sůl; amonná sůl; soli s organickou bází, jako je trimethylaminová sůl, triethylaminová sůl, pyridinová sůl, pikolinová sůl, dicyklohexylaminová sůl a Ν,N1-dibenzylethylendiaminová sůl; sůl aminokyseliny, jako je lysinová sůl a argininová sůl, a pod. .
«·
9 9 ·
» · r
9 9 ·
9999 ·
9 9
9 9 9 ·
0400 0·· • 9 9 «·· 9··
- 14 Derivát (dále uváděný jako derivát 1' obecného vzorce
I ’ )
kde
R je skupina obecného vzorce
Rs
nebo
Rs
kde
R' je případně substituovaný aromatický uhlovodík, případně substituovaný alicyklický uhlovodík, případně substituovaná heterocyklická skupina nebo případně substituovaná kondenzovaná heterocyklická skupina, a
R^ je atom vodíku nebo nižší alkyl;
R6 je atom vodíku nebo společně s Rg tvoří dvojnou vazbu;
R7 1 je atom vodíku, hydroxy, karboxy, acyl, případně substituovaný alkoxykarbonyl, případně substituovaný nižší alkyl, případně substituovaný karbamoyl.
případně substituovaný aryloxykarbonyl, případně substituovaný aralkyloxykarbonyl nebo skupina vzorce -Y-Rg, kde Y znamená -NH- nebo atom kyslíku a Rg je případně substituovaný acyl, případně substituovaný alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo aralkyloxykarbonyl;
Rg je atom vodíku, případně substituovaný nižší alkyl nebo případně substituovaný nižší alkoxykarbonyl; a
R10 je hydroxy, případně substituovaný amino, případně substituovaný nižší alkoxy, případně substituovaný nižší alkyl, případně substituovaný aryloxy nebo případně substituovaný aralkyloxy, má vynikající hypoglykemickou účinnost a hypolipidemickou účinnost a je užitečný pro léčbu diabetes mellitus a hyperlipemie a pro profylaxi arteriosklerózy. Pokud se derivát 1' a jeho farmaceuticky použitelné soli použijí jako farmaceutické prostředky, obvykle se smíchají s farmakologicky aktivním nosičem, pomocnými látkami, ředidly, plnivy, dezintegrátory, stabilizátory, konzervačními činidly, pufry, emulgátory, aromáty, barvivý, sladidly, zahušfovadly, ochucovadly, solubilizéry a ostatními aditivy, jako je voda, rostlinný olej, alkoholy, jako je ethanol a benzylalkohol, polyethylenglykol, glyceroltriacetát, želatina, laktóza, karbohydrát jako je škrob, stearát hořečnatý, talek, lanolin, petrolatum a pod. a připraví se do tablet, pilulek, prášků, granulí, čípků, injekcí, očních kapek, kapalin, kapslí, tabletek, aerosolů, elixírů, suspenzí, emulzí, sirupů a pod. a podává se orálně nebo parenterálně.
Dávka závisí na druhu a stupni nemoci, sloučenině která se má podávat a cestě podání, věku, pohlaví a tělesné hmotnosti pacienta a pod.. V případě orálního podání je u dospělého pacienta obvyklá denní dávka derivátu 1' 0,01 až 1000 mg, zejména 0,05 až 100 mg.
Derivát (dále uváděný jako derivát I) shora uvedeného vzorce I • ·
- 16 Re R? O
R« kde R, R4, Rg, R7, Rg a R1Q mají význam uvedený shora, s tím, že když je Ry alkoxykarbonyl a Rg je atom vodíku, R-^θ není nižší alkyl, včetně jeho hydrátů, solvátů (například ethanol a organické rozpouštědlo, které je přijatelné jako farmaceutický produkt), jeho prekurzor léčiva (například pivaloylmethyl ester a 1-(ethoxykarbonyloxy)ethylester) a jeho aktivní metabolity, přičemž všechny jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu. Derivát I má jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku. Jestliže má jeden asymetrický atom uhlíku, existuje čistá opticky aktivní sloučenina její směs ve volitelných poměrech nebo racemát; a když má dva nebo více asymetrických atomů uhlíku, existuje opticky aktivní diastereomer, racemát a jejich kombinace a směs ve volitelných poměrech, přičemž všechny jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu. Hydráty jsou rovněž zahrnuty. Jak vyplývá ze struktury, derivát I se může vyskytovat jako tautomer keto-enol, který rovněž spadá do rozsahu předkládaného vynálezu.
Derivát I se může připravit následujícím způsobem. Je samozřejmé, že způsob přípravy sloučenin podle vynálezu není omezen na příklady uvedené dále.
Příprava způsobem A
Jestliže se požaduje příprava sloučeniny, kde R? je karboxy, případně substituovaný alkoxykarbonyl nebo případně substituovaný karbamoyl, sloučenina se může připravit podle následuj ícího způsobu.
• · · · · · (Stupeň 5)
COR,,' COR,,' (b)
I
COOR,
COOR (1) (Stupeň 2) (2)
Rn (c)
(Stupeň 1) (Stupeň 4) • · r9
Rm (Stupeň 6)
R9
R4
(Stupeň 8) ' >
(1) r9
COR, 2 (6)
R* kde Ri;l le nižší alkyl, benzyl nebo fenyl, R-^' je nižší alkyl, benzyl, fenyl, nižší alkoxy, benzyloxy, fenoxy nebo případně substituovaný amino, R12 ie případně substituovaný amino, nižší alkyl nebo fenyl, Rgi je atom vodíku, Rg2 je nižší alkyl a R, R4 a Rg mají význam definovaný shora.
(Stupeň a)
Sloučenina (c) se může připravit zahříváním sloučeniny (a) a (b) připravených podle způsobu popsaném v japonské patentové bezprůzkumové přihlášce č. 139182/1988 nebo WO95/18125, za použití katalyzátoru, jako je piperidinium acetát, připravený z kyseliny octové a piperidinu v tomto systému, ethylendiamonium diacetátu a amonium acetátu v organickém rozpouštědle, jako je toluen a benzen, za odstraňování vody ze systému.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá při teplotě místnosti až do zahřívání, výhodně za zahříváni, po několik desítek minut až několik hodin.
(Stupeň b)
Sloučenina 1 se může připravit reakcí sloučeniny (c) v organickém rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxan, dichlormethan a kyselina octová nebo v jejich směsích, za použití katalyzátoru, jako je palladium-uhlík nebo palladiová čerň, pod atmosférou vodíku, při teplotě místnosti až zahřívání, po dobu několika hodin.
Sloučenina 3 se může připravit rozpuštěním sloučeniny 1 v organickém rozpouštědle, jako jsou alkoholy (například methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol a ethylenglykol) ,- ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, 2,5,8-trioxanonan, 1,4-dioxan a • · · · · ·
1,2-dimethoxyethan); aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, nitrobenzen a xylen); halogenované uhlovodíky (například chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý a tetrachlorethan); ketony (například aceton a methylethylketon); uhlovodíky (například n-hexan a cyklohexan); aprotická polární rozpouštědla (například N,N-dimethylformamid); acetonitril; dimethylsulfoxid; sulfid uhličitý; pyridin; a triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo anorganickém rozpouštědle (například voda) nebo jejich směs a přidáním ekvivalentu báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid litný, hydroxid barnatý, uhličitan sodný a uhličitan draselný.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od chlazení ledem do zahřívání, výhodně při chlazení ledem do teploty místnosti, po dobu několika minut do několika desítek hodin.
(Stupeň 2)
Sloučenina 2 se může připravit rozpuštěním sloučeniny 1 v organickém rozpouštědle, jako jsou ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, 2,5,8-trioxanonan, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan); aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, nitrobenzen a xylen); halogenované uhlovodíky (například chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý a tetrachlorethan); ketony (například aceton a methylethylketon); uhlovodíky (například n-hexan a cyklohexan); aprotická polární rozpouštědla (například N,N-dimethylformamid); acetonitril; dimethylsulfoxid; sulfid uhličitý; pyridin; a triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo anorganickém rozpouštědle (například voda, kyselina chlorovodíková), přidáním deprotonizačního činidla, jako je lithiumdiisopropylamin, hydrid sodný a uhličitan draselný a potom reakcí vzniklé směsi s halogenovaným alkylem, jako je methyljodid a ethyljodid nebo halogenovaným acetátem, jako je bromacetát.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od teploty -80 °C do zahřívání, výhodně od teploty -80 °C do teploty místnosti, po několik minut až několik desítek hodin.
(Stupeň 3)
Sloučenina 3 se může připravit zpracováním sloučeniny podobným způsobem, jak je popsáno ve způsobu A, stupeň 1.
(Stupeň 4)
Sloučenina 4 se může připravit rozpuštěním sloučeniny v organickém rozpouštědle, jako jsou ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, 2,5,8-trioxanonan, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan); aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, nitrobenzen a xylen); halogenované uhlovodíky (například chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý a tetrachlorethan); estery, jako je methylacetát a ethylacetát; ketony (například aceton a methylethylketon); uhlovodíky (například n-hexan a cyklohexan); aprotická polární rozpouštědla (například Ν,N-dimethy1formamid); acetonitril; dimethylsulfoxid; sulfid uhličitý; piperidin; a hexamethyl fosfotriamid, nebo bez rozpouštědla, přidáním halogenačního činidla, jako je thionylchlorid, oxalylchlorid, chlorid fosforitý a chlorid fosforečný, a je-li to nezbytné, přidáním organického rozpouštědla, jako jsou ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, 2,5,8 -trioxanonan, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan); aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, nitrobenzen a xylen); halogenované uhlovodíky (například chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý a tetrachlorethan); estery (například methylacetát a ethylacetát); ketony (například aceton,
methylethylketon); uhlovodíky (například n-hexan a cyklohexan); aprotická polární rozpouštědla (například N,N-dimethylformamid); acetonitril; dimethylsulfoxid; sulfid uhličitý; piperidin; a triamid kyseliny hexamethylfosforečné, a reakcí vzniklé směsi s vodným amoniakem, methylkarbamátem, močovinou, alkylaminem (například vodným methylaminem a diethylaminem), acetamidem, alkoholem, jako je methanol, ethanol a isopropanol nebo jiná nukleační činidla.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od teploty -78 °C do zahřívání, výhodně od teploty místnosti do zahřívání, po několik minut až několik desítek hodin.
Alternativně, sloučenina 3 se rozpustí v organickém rozpouštědle, jako jsou ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, 2,5,8-trioxanonan, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan); aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, nitrobenzen a xylen); halogenované uhlovodíky (například chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý a tetrachlorethan); estery, jako je methylacetát a ethylacetát; uhlovodíky (například n-hexan a cyklohexan); aprotická polární rozpouštědla (například N,N-dimethylformamid); acetonitril; dimethylsulfoxid; sulfid uhličitý; piperidin; a triamid kyseliny hexamethylfosforečné a báze (například hydrogenuhličitan sodný) a potom se přidá halogenovaný alkyl, jako je methyljodid a ethyljodid, nebo halogenovaný benzyl, jako je benzyljodid a halogenovaný fenyl, jako je fenyljodid.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od teploty -78 °C do zahřívání, výhodně od teploty místnosti do zahřívání, po několik minut až několik desítek hodin.
Alternativně, sloučenina 3 reaguje s nukleofilním činidlem, jako je báze (například 4-dimethylaminopyridin) a alkoholy (například fenol, methanol a ethanol) v etherech (například diethylether, tetrahydrofuran, 2,5,8-trioxanonan,
1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan); aromatických uhlovodících (například benzen, toluen, nitrobenzen a xylen);
halogenovaných uhlovodících (například chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý a tetrachlorethan); esterech, jako je methylacetát a ethylacetát; uhlovodících (například n-hexan a cyklohexan); aprotických polárních rozpouštědlech (například N,N-dimethylformamid); acetonitrilu; dimethylsulfoxidu; sulfidu uhličitém; piperidinu; a triamidu kyseliny hexamethylfosforečné, za použití Ν,N'-dicyklohexylkarbodiimidu nebo ve vodě rozpustném hydrochloridu karbodiimidu, jako kondenzačním činidlem a za přidání, je-li to nezbytné, dehydratačního činidla, jako prášek molekulárních sít 4A.
Podobná reakce se může provést za použití derivátu kyseliny karboxylové, jako je odpovídající ester (například N-hydroxysukcinimidester a N-hydroxybenzotriazolester), azid kyseliny nebo směsný anhydrid kyseliny.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se lisí v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od teploty -78 °C do zahřívání, výhodně od teploty místnosti do zahřívání, po několik minut až několik desítek hodin.
(Stupeň 5)
Sloučenina 4 se může připravit rozpuštěním sloučeniny 1 nebo 2 v organickém rozpouštědle, jako jsou ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, 2,5,8-trioxanonan, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan); aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, nitrobenzen a xylen); halogenované uhlovodíky (například chloroform, dichlormethan,
1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý a tetrachlorethan); estery (například methylacetát a ethylacetát); ketony (například aceton a methylethylketon); uhlovodíky (například n-hexan a cyklohexan); aprotická polární rozpouštědla (například • ·
- 24 N,N-dimethylformamid); acetonitril; dimethylsulfoxid; sulfid uhličitý; pyridin; a triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo bez rozpouštědla a reakcí vzniklé směsi s vodným amoniakem, aminem, jako je alkylamin (například vodný methylamin a dimethylamin) nebo jiným nukleofilním činidlem.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od teploty 0 °C do zahřívání, výhodně od teploty místnosti do zahřívání, po několik minut až několik desítek hodin.
(Stupeň 6)
Sloučenina 5 se může připravit zpracováním sloučeniny 4 podobným způsobem jako při přípravě produktu A ve stupni 1.
Alternativně, sloučenina 4 se rozpustí v organickém rozpouštědle, jako jsou alkoholy (například methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol a ethylenglykol); ethery (například diethylether, tetrahydrofuran,
2,5,8-trioxanonan, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan); aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen a xylen); halogenované uhlovodíky (například chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý a tetrachlorethan); estery (například methylacetát a ethylacetát); ketony (například aceton a methylethylketon); uhlovodíky (například n-hexan a cyklohexan); aprotická polární rozpouštědla (například N,N-dimethylformamid); acetonitril; dimethylsulf oxid sulfolan, sulfid uhličitý; pyridin; triamid kyseliny hexamethylfosforečné, kyselina mravenčí; a kyselina octová, nebo anorganickém rozpouštědle, jako je voda nebo její směsné rozpouštědlo, a reaguje pod atmosférou vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium-uhlík, oxid platičitý a Raney nikl.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od teploty chlazení ledem do • · · · • · · · • · · · · · • · ·· ··
• · 4 · zahřívání, výhodně od teploty místnosti do zahřívání, po několik minut až několik hodin.
(Stupeň 7)
Sloučenina 6 se může připravit zpracováním sloučeniny 5 podobným způsobem jako u přípravy A, stupeň 4.
(Stupeň 8)
Sloučenina 6 se může připravit zpracováním sloučeniny 1 podobným způsobem jako u přípravy A, stupeň 5.
Příprava způsobem B
Jestliže je žádána sloučenina, kde R7 je vodík, sloučenina se může připravit následujícím způsobem.
·· ·< 4 • < 9 · · · · • ··· 9 9 9 9
9 · ·«* · 999 999
9 9 ··
9 99 99
COORzo (7)
COOR,, (8) (Stupeň 11) (9) (10) kde R20 mohou být stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nižší alkyl nebo benzyl a R, R^, Rg, a ^12 mají význam uvedený shora.
(Stupeň 9)
Sloučenina 8 se může připravit rozpuštěním sloučeniny 7 připravené podle postupu popsaném ve WO95/18125 v
- 27 organickém rozpouštědle, jako je aprotické polární rozpouštědlo (například Ν,N-dimethylsulfoxid) a triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo anorganické rozpouštědlo (například voda) nebo bez rozpouštědla, přidáním halogenovaného kovu, jako je chlorid litný, chlorid sodný a jodid sodný, kyanátu alkalického kovu, jako je kyanát sodný a kyanát draselný nebo anorganická sůl kyseliny octové, jako je octan sodný octan draselný, methylamoniumtetraacetát (M4NOAc), a zahříváním směsi pod zpětným chladičem.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od teploty místnosti do zahřívání, výhodně od teploty místnosti do teploty 250 °C, po několik minut až několik hodin.
Sloučenina 9 se může připravit rozpuštěním sloučeniny 8 v organickém rozpouštědle, jako jsou alkoholy (například methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol a ethylenglykol); ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, 2,5,8-trioxanonan, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan); aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, nitrobenzen a xylen); halogenované uhlovodíky (například chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý a tetrachlorethan); ketony (například aceton a methylethylketon); uhlovodíky (například n-hexan a cyklohexan); aprotická polární rozpouštědla (například N,N-dimethylformamid); acetonitril; dimethylsulfoxid; sulfid uhličitý; pyridin; triamid kyseliny hexamethylfosforečné; nebo anorganickém rozpouštědle, jako je voda, nebo jejich směs a zpracováním vzniklého roztoku bází, jako je hydroxid sodný, hydroxid litný, hydroxid barnatý, uhličitan sodný a uhličitan draselný.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od 0 °C do zahřívání, výhodně od teploty místnosti do zahřívání, po několik minut až několik desítek hodin.
- 28 (Stupeň 11)
Sloučenina 9 se může připravit rozpuštěním sloučeniny 7 v organickém rozpouštědle, jako jsou ethery (například tetrahydrofuran, 2,5,8-trioxanonan, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan); aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, nitrobenzen a xylen); halogenované uhlovodíky (například chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý a tetrachlorethan),- estery, jako je methylacetát a ethylacetát; uhlovodíky (například n-hexan a cyklohexan); aprotická polární rozpouštědla (například N,N-dimethylformamid); acetonitril; dimethylsulfoxid; sulfid uhličitý; pyridin; triamid kyseliny hexamethylfosforečné; p-toluensulfonová kyselina; benzensulfonová kyselina; methansulfonová kyselina; trifluormethansulfonová kyselina; kyselina mravenčí; a kyselina octová nebo anorganickém rozpouštědle, jako je voda, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina bromovodíková nebo bez rozpouštění v rozpouštědle.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od teploty místnosti do zahřívání, a při zahřívání, pokud se nepoužije rozpouštědlo, po několik minut až několik hodin.
(Stupeň 12)
Sloučenina 10 se může připravit zpracováním sloučeniny 9 podobným způsobem jako u přípravy A, stupeň 4.
Sloučenina 10 se také může připravit rozpuštěním sloučeniny 9 v organickém rozpouštědle, jako jsou ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, 2,5,8-trioxanonan, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan); aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, nitrobenzen a xylen),· halogenované uhlovodíky (například chloroform, dichlormethan,
• · • ·
1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý a tetrachlorethan); uhlovodíky (například n-hexan a cyklohexan); nebo bez rozpouštědla, a reakcí sloučeniny s alkylkyanátem, jako je methylisokyanát nebo alkylthiokyanát jako je methylthiokyanát v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je chlorid ciničitý a chlorid titaničitý, karboxylové kyseliny, jako je kyselina mravenčí a kyselina octová nebo kyselina jako je kyselina chlorovodíková.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od chlazení ledem do zahřívání, výhodně při teplotě místnosti do zahřívání, po několik minut až několik desítek hodin.
(Stupeň 13)
Sloučenina 10 se může připravit zpracováním sloučeniny 8 podobným způsobem jako u přípravy A, stupeň 5.
Příprava způsobem C
Jestliže je žádána sloučenina, kde R? je skupina vzorce -Y-Rg, kde Y a Rg mají význam uvedený shora, sloučenina se může připravit následujícím způsobem.
Rs
I
CH2C-COR,0
I
Rl 3
Rš (11)
R (Stupeň 16) (15)
R9
COR, o (13) ň 18)
COR, 5 (16) ň 19)
COR, s (15)
Re kde Z je odcházející skupina, jako je p-toluensulfonyloxy, benzensulfonyloxy, methansulfonyloxy a atom halogenu a R33 je atom vodíku, hydroxy, amino nebo skupina vzorce -Y-Rg, kde Y a Rg mají význam definovaný shora, R13 ' je atom vodíku, hydroxy nebo amino, R14 je případně substituovaný nižší alkoxy a R15 je případně substituovaný amino a R, R4, Rg a R10 mají význam uvedený shora.
(Stupeň 14)
Sloučenina 13 se může připravit rozpuštěním sloučeniny 12, kde R13 je atom vodíku, hydroxy nebo amino a ostatní symboly mají význam uvedený shora v organickém rozpouštědle, jako jsou ethery (například diethylether, tetrahydrofuran,
2,5,8-trioxanonan, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan);
aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, nitrobenzen a xylen); halogenované uhlovodíky (například chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý a tetrachlorethan); uhlovodíky (například n-hexan a cyklohexan); aprotická polární rozpouštědla (například N,N-dimethylformamid); acetonitril; dimethylsulfoxid; sulfolan; sulfid uhličitý; pyridin; a triamid kyseliny hexamethylfosforečné a reakcí spolu se sloučeninou 11 připravené podle způsobu popsaném ve WO95/18125, v přítomnosti báze, jako je hydrid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin (například hydrid sodný a hydrid draselný); alkoholát alkalického kovu (například methoxid sodný a terc.butoxid draselný); a alkylamid (například lithium diisopropylamid).
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od teploty -80 °C do zahřívání, po několik minut až několik hodin.
(Stupeň 15)
Sloučenina 14 se může připravit rozpuštěním sloučeniny 13 v organickém rozpouštědle, jako jsou ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, 2,5,8-trioxanonan, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan); aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, nitrobenzen a xylen); halogenované uhlovodíky (například chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý a tetrachlorethan); estery například methylacetát a ethylacetát) ,· ketony (například aceton a methylethylketon); uhlovodíky (například n-hexan a cyklohexan); aprotická polární rozpouštědla (například Ν,N-dimethylformamid); acetonitril; dimethylsulfoxid; sulfolan, sulfid uhličitý; piperidin; a triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo anorganickém rozpouštědle, jako je voda a reakcí spolu s halogenidem kyseliny, jako je acetylchlorid, halogenovaný uhličitan, jako je methylchloruhličitan nebo anhydrid kyseliny, jako je acetanhydrid, v přítomnosti organické báze, jako je pyridin a triethylamin nebo anorganické báze, jako je hydroxid sodný a uhličitan sodný.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od teploty -80 °C do zahřívání, výhodně od -80 °C do teploty místnosti několik minut až několik desítek hodin.
(Stupeň 16)
Sloučenina 14 se může připravit zpracováním sloučeniny 12, kde R13 je skupina obecného vzorce -Y-Rgí kde Y a Rg mají význam uvedený shora, a ostatní symboly jsou definovány shora, postupem podobným přípravě C, stupeň 14.
(Stupeň 17)
Sloučenina 15 se může připravit zpracováním sloučeniny 14 podobným způsobem, jak je uvedeno v přípravě A, stupeň 5.
(Stupeň 18)
Sloučenina 16 se může připravit zpracováním sloučeniny 13 podobným způsobem, jak je uvedeno v přípravě A, stupeň 5.
(Stupeň 19)
Sloučenina 15 se může připravit zpracováním sloučeniny 16 podobným způsobem, jak je uvedeno v přípravě B, stupeň 15.
• ·
Příprava způsobem D
Sloučenina, kde R? je karboxy a R1Q je hydroxy se může připravit následujícími stupni.
COOR (17) (Stupeň 20) Rs
COOH (18) kde R, R4, Rg a R^-^ mají význam uvedený shora.
(Stupeň 20)
Sloučenina 18 se může připravit rozpuštěním sloučeniny 17, připravené podle způsobu popsaném ve WO95/18125 v organickém rozpouštědle, jako jsou alkoholy (například methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol a ethylenglykol); ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, 2,5,8 -trioxanonan, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan); aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, nitrobenzen a xylen); halogenované uhlovodíky (například chloroform, diehlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý a tetrachlorethan) ,· ketony (například aceton ·· a methylethylketon); uhlovodíky (například n-hexan a cyklohexan); aprotická polární rozpouštědla (například N,N-dimethylformamid); acetonitril; dimethylsulfoxoid, sulfid uhličitý; pyridin; a triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo anorganickém rozpouštědle, jako je voda nebo její směsná rozpouštědla a zpracováním téže s bází, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid litný, hydroxid barnatý, uhličitan sodný a uhličitan draselný.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od teploty 0 °C do zahřívání, výhodně při teplotě místnosti do zahřívání, po několik minut až několik desítek hodin.
Sloučenina 18, kde Rl:L je benzyl a ostatní symboly mají význam uvedený shora se může připravit rozpuštěním sloučeniny 17, připravené podle způsobu popsaném ve WO95/18125 v organickém rozpouštědle, jako jsou alkoholy (například methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol a ethylenglykol); ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, 2,5,8-trioxanonan, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan); aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, nitrobenzen a xylen); halogenované uhlovodíky (například chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý a tetrachlorethan); estery (například methylacetát a ethylacetát); ketony (například aceton a methylethylketon); uhlovodíky (například n-hexan a cyklohexan); aprotická polární rozpouštědla (například N,N-dimethylformamid); kyselina mravenčí; a kyselina octová, nebo anorganickém rozpouštědle, jako je voda nebo její směsná rozpouštědla, a reakcí téže za použití katalyzátoru jako je palladium na uhlíku, oxid platičitý, Raneyův nikl, pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od chlazení ledem do zahřívání, výhodně při teplotě místnosti do zahřívání, po několik minut • · · · · · • · · až několik hodin.
Příprava způsobem E
Sloučenina, kde R? je karboxy a R10 je amino se může připravit následujícími stupni.
N (19) (20) kde R a R4 mají význam definovaný shora.
(Stupeň 21)
Sloučenina 20 se může připravit rozpuštěním sloučeniny 19, připravené podle způsobu popsaném ve WO95/18125 v organickém rozpouštědle, jako jsou alkoholy (například methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol a ethylenglykol); ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, 2,5,8-trioxanonan, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan); aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, nitrobenzen a xylen); halogenované uhlovodíky (například chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan,
- 37 chlorid uhličitý a tetrachlorethan); estery (například methylacetát a ethylacetát); ketony (například aceton a methylethylketon); uhlovodíky (například n-hexan a cyklohexan); aprotická polární rozpouštědla (například N, N-dimethylf ormamid) acetonitril; kyselina mravenčí; a kyselina octová, nebo anorganickém rozpouštědle, jako je voda nebo její směsná rozpouštědla, a reakcí téže za použití katalyzátoru jako je palladium na uhlíku, oxid platičitý, Raneyův nikl, pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od chlazení ledem do zahřívání, výhodně při teplotě místnosti do zahřívání, po několik minut až několik hodin.
Příprava způsobem F
Sloučenina, kde R? je karboxy se může připravit následujícími stupni.
COOH • ····· · · · · · · · • · · · · • · · · * · · kde R, R4, Ri:Lj Rgi a Rg2 mají význam uvedený shora.
(Stupeň 22)
Sloučenina 22 se může připravit zpracováním sloučeniny 21 připravené podle přípravy A, stupeň 1, podobným způsobem, jak je uvedeno v přípravě A, stupeň 2.
Příprava způsobem G
Sloučenina, kde R? je případně substituovaný alkoxykarbonyl, aryloxykarboxy nebo aralkyloxykarbonyl se může připravit následujícími stupni.
(Stupeň 24)
(Stupeň 25) (25) • · • · · • ·· « · r9
Rm (26) kde R16 je atom halogenu, jako je atom chloru, atom bromu a atom jodu, karboxy, amino, nižší alkyl, nitro, nižší alkoxy, aikoxykarbonyl, acyl, benzyl nebo fenyl, R12' je nižší alkyl, benzyl nebo fenyl, R, R4 a Rg mají význam uvedený shora.
(Stupeň 23)
Sloučenina 24 23 podobným způsobem, se může připravit zpracováním sloučeniny jak je uvedeno v přípravě A, stupeň 4.
(Stupeň 24)
Sloučenina 25 se může připravit zpracováním sloučeniny 24 podobným způsobem, jak je uvedeno v přípravě A, stupeň a.
(Stupeň 25)
Sloučenina 26 se může připravit rozpuštěním sloučeniny 25 v organickém rozpouštědle, jako jsou alkoholy (například methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol a ethylenglykol) ,- ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, 2,5,8-trioxanonan, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan); aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, nitrobenzen a xylen); halogenované uhlovodíky (například chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý a tetrachlorethan); estery (například methylacetát a ethylacetát) ,- ketony (například aceton a methylethylketon); uhlovodíky (například n-hexan a cyklohexan); aprotická polární rozpouštědla (například N,N-dimethylformamid); acetonitril; kyselina mravenčí;
• 9 49 • · · * • · 4 «
499 499 ♦ · • 44 44 • 4 n·· »· 4 ♦* · ·· 4 »
4 · · • < 4 9 9
9 4 4
499 4 94 49 a kyselina octová, nebo anorganickém rozpouštědle, jako je voda nebo její směsná rozpouštědla, a reakcí téže za použití katalyzátoru jako je palladium na uhlíku, oxid platičitý, Raneyův nikl, pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od chlazení ledem do zahřívání, výhodně při teplotě místnosti do zahřívání, po několik minut až několik hodin.
Příprava způsobem H
Sloučenina, kde R? je případně substituovaný aralkyloxykarbonyl se může připravit následujícími stupni.
z COOt-Bu
COORi 7 (27)
COOt-Bu (28)
R*
COOR η
(Stupeň 27)
COOt-Bu coor,7 (29)
COOH (Stupeň 29) (Stupeň 28)
COOt-Bu (30)
kde R17 je nižší alkyl a R, R4, Rg, Rg a Rig mají význam uvedený shora.
(Stupeň 26)
Sloučenina 28 se může připravit zpracováním sloučeniny 27 a sloučeniny a) podobným způsobem, jak je uvedeno v přípravě A, stupeň a).
• · (Stupeň 27)
Sloučenina 29 se může připravit zpracováním sloučeniny podobným způsobem, jak je uvedeno v přípravě G, stupeň 25.
(Stupeň 28)
Sloučenina 30 se může připravit zpracováním sloučeniny podobným způsobem, jak je uvedeno v přípravě A, stupeň 1.
(Stupeň 29)
Sloučenina 31 se může připravit zpracováním sloučeniny podobným způsobem, jak je uvedeno v přípravě A, stupeň 4.
(Stupeň 30)
Sloučenina 32 se může připravit rozpuštěním sloučeniny v organickém rozpouštědle, jako jsou ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, 2,5,8-trioxanonan, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan); aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, nitrobenzen a xylen) ,· halogenované uhlovodíky (například chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý a tetrachlorethan) ,- uhlovodíky (například n-hexan a cyklohexan); aprotická polární rozpouštědla (například N,N-dimethylformamid); methylenchlorid a acetonitril, nebo anorganickém rozpouštědle, jako je voda, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina bromovodíková nebo jejich směsné rozpouštědlo, a přidáním kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina trifluoroctová a kyselina p-toluensulfonová nebo reakcí téže v p-toluensulfonové kyselině, benzensulfonové kyselině, methansulfoniové kyselině, trifluormethansulfonové kyselině, kyselině mravenčí nebo kyselině octové.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od 0 °C do zahřívání, po několik minut až několik hodin.
Příprava způsobem I
Sloučenina, kde R7 je karboxy a R10 je nižší alkoxy se může připravit následujícími stupni.
R» (a)
o
COOH (34) (35) (36)
• ···· · · · · • · β · ···· · ··· ··· • · · · · · ··· ·· · · · · · kde Rlg je případně substituovaný nižší alkoxy a R a R4 maj í význam uvedený shora.
(Stupeň 31)
Sloučenina 34 se může připravit zpracováním sloučeniny a sloučeniny (a) podobným způsobem, jak je uvedeno v přípravě A, stupeň a).
(Stupeň 32)
Sloučenina 35 se může připravit zpracováním sloučeniny podobným způsobem, jak je uvedeno v přípravě G, stupeň 25.
(Stupeň 33)
Sloučenina 36 se může připravit reakcí sloučeniny 35 v organickém rozpouštědle, jako jsou ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, 2,5,8-trioxanonan, 1,4-dioxan a 1,2-dimethoxyethan); aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, nitrobenzen a xylen); halogenované uhlovodíky (například chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý a tetrachlorethan); estery (například methylacetát a ethylacetát); ketony (například aceton a methylethylketon); uhlovodíky (například n-hexan a cyklohexan); aprotická polární rozpouštědla (například Ν,Ν-dimethylformamid); methylenchlorid acetonitril; dimethylsulfoxid; sulfid uhličitý; pyridin; a triamid kyseliny hexamethylfosforečné,- nebo anorganickém rozpouštědle, jako je voda nebo její směsná rozpouštědla, nebo bez rozpouštědla, s nukleofilním činidlem, jako jsou alkoholy, aminy a jejich silylované sloučeniny.
Reakční podmínky, jako teplota a doba se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny a rozpouštědle, reakce obvykle probíhá od 0 °C do zahřívání, po několik minut až několik desítek hodin.
···· · · · ···· • · · · · · · · · · • · ·· ······ ··· ··· • · · * · · ·
Shora uvedené stupně mohou zahrnovat další stupně, jako je filtrace, extrakce, promývání, koncentrace, sušení, čištění a pod..
Předkládaný vynález je dále popsán příklady. V příkladech pokud není uvedeno jinak, znamenají hmotnostní . Příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-Methoxykarbonyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionová kyselina
Dimethyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonát (8,46 g, 20 mmol) připravený podle postupu popsaném ve WO95/18125 se rozpustí ve směsi methanolu (80 ml) a tetrahydrofuranu (40 ml) a při teplotě 0 °C se přidá 2N roztok hydroxidu sodného (11 ml, 22 mmol). Směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Přidá se nasycený vodný roztok (5 ml) hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva se promyje ethylacetátem. K získané vodné vrstvě se přidá chlorid sodný do nasycení roztoku a směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a promyje se třikrát ethylacetátem (50 ml) Extrahované organické vrstvy se spojí, promyjí se solankou, suší se nad síranem sodným a po vysušení do sucha se získá sloučenina uvedená v názvu (8,2 g, výtěžek 100 %). Získaná surová sloučenina (750 mg) se rekrystaluje ze směsného rozpouštědla ethylacetát-hexan (1:2) a získá se sloučenina uvedená v názvu (540 mg), jako bílá pevná látka.
í
// \\ • · • · · · • · · 4 • · · · · 4 ···· · ··· ··4 teplota tání: 126,0 až 127,1 °C 1H-NMR (CDC13) δ ppm, 300 Hz:
2,36 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,5Hz), 3,19 (2H, d,
J=7,5Hz), 3,65 (IH, t, J=7,5Hz), 3,71 (3H, s), 4,15 (2H, t, J=6,6Hz), 6,79 (2H, d, J=8,4Hz), 7,11 (2H, d, J=8,4Hz), 7,42 (3H, m) , 7,95 (2H, m)
Příklad 2
Methyl 2-karbamoyl-3- [4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát
2-Methoxykarbonyl-3-[4-[2-(5-methyl~2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionová kyselina (2,10 g, 5,10 mmol) získaná v příkladu 1 se rozpustí v benzenu (20 ml) a po kapkách a při teplotě místnosti se přidá thionylchlorid (375 μΐ, 6,12 mmol). Směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny a potom se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se rozpustí v acetonu (2 ml) a přidá se při teplotě místnosti k 2% vodnému amoniaku (5 ml). Směs se míchá 30 minut a rozpouštědlo se odpaří. Ke zbytku se přidá ethylacetát a organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem sodným a po vysušení do sucha se získá surová sloučenina uvedená v názvu (1,80 g, výtěžek 86 %). Získaná sloučenina (1,50 g) se rekrystalizuje ze směsného rozpouštědla ethylacetát-hexan (5:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (700 mg, výtěžek 40 %) jako bílý prášek.
teplota tání: 154,8 až 155,4 °C 1H-NMR (CDC13) δ ppm, 300 Hz:
2,36 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,7Hz), 3,17 (2H, m), 3,47
(IH, dd, J=6,7 a 8,2Hz), 3,65 (3H, s), 4,21 (2H, t,
J=7,6Hz), 6,43 (IH, široký singlet), 6,38 (IH, široký singlet), 6,81 (2H, d, J=8,6Hz), 7,07 (2H, d, J=8,6Hz),
7,42 (3H, m) , 7,97 (2H, m)
Příklad 3
2-Karbamoyl-3 -[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionová kyselina
Methyl 2-karbamoyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát (1,80 g, 4,41 mmol) získaný v příkladu 2 se rozpustí v methanolu (20 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml) a při teplotě místnosti se přidá 2,5N vodný roztok hydroxidu sodného (2,5 ml, 6,16 mmol). Směs se míchá 15 minut a rozpouštědlo se odpaří. Ke zbytku se přidá 10% vodný roztok hydroxidu sodného (50 ml) a směs se promyje třikrát ethylacetátem (30 ml). K vodné vrstvě se přidá chlorid sodný do nasycení a směs se okyselí 3N kyselinou chlorovodíkovou. Bílá sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou a po vysušení se získá sloučenina uvedená v názvu (1,70 g, výtěžek 98 %) .
teplota tání: 138,1 až 138,5 °C H-NMR (DMSO-d6) δ ppm, 300 Hz:
2,35 (3H, s), 2,92 (4H, m), 3,40 (IH, t, J=5,6Hz), 4,17 (2H, t, J=5,0Hz), 6,82 (2H, d, J=6,5Hz), 6,96 (IH, široký singlet), 7,09 (2H, d, J=6,5Hz), 7,40 (IH, široký singlet), 7,49 (3H, m), 7,91 (2H, m), 12,39 (IH, široký singlet) • · • » · · » · · · • · · • · · · · · • · ·· ·· • · · ·
Příklad 4
2-Karbamoýl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy] fenyl] propionová kyselina
4-[4-[2-(5-Methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)]ethoxy]benziliden]-3,5-isooxazolidindion (11,5 g, 29,3 mmol), připravený podle způsobu popsaném ve WO9518125 se rozpustí v tetrahydrofuranu (220 ml). Přidá se 5% palladium-uhlík (1,15
g) a směs se intenzivně míchá pod atmosférou vodíku (normální tlak) při teplotě místnosti 13,5 hodin. K reakční směsi se přidá methanol (150 ml) a katalyzátor se odstraní celitovou filtrací. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se suspenduje v 2,5N vodném roztoku hydroxidu sodného (50 ml) a promyje se ethylacetátem. K získané vodné vrstvě se přidá IN chlorovodík (150 ml) a bílá sraženina se sebere filtrací. Pevná látka se promyje vodou a po vysušení se získá sloučenina uvedená v názvu (5,10 g, výtěžek 44 %).
teplota tání: 138,1 až 138,5 °C ^H-NMR (DMSO-dg) δ ppm, 300 Hz .2,35 (3H, s), 2,92 (4H, m), 3,40 (IH, t, J=5,6Hz), 4,17 (2H, t, J=5,0Hz), 6,82 (2H, d, J=6,5Hz), 6,96 (IH, široký singlet), 7,09 (2H, d, J=6,5Hz), 7,40 (IH, široký singlet), 7,49 (3H, m), 7,91 (2H, m), 12,39 (IH, široký singlet)
Příklad 5
2-[4-[2-(5-Methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonová kyselina • · · ·
Dimethyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonátu (6,00 g, 14,2 mmol) připraveném podle postupu popsaném ve WO95/18125 se rozpustí v methanolu (60 ml) a tetrahydrofuranu (30 ml). Potom se při teplotě místnosti přidá 2N vodný roztok hydroxidu sodného (17,7 ml, 35,5 mmol). Směs se míchá 68 hodin a rozpouštědlo se odpaří. Ke zbytku se přidá voda (100 ml) a okyselí se IN kyselinou chlorovodíkovou. Bílá sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou a rekrystaluje se ze směsi ethylacetátu a hexanu a získá se sloučenina uvedená v názvu (3,00 g, výtěžek 53 %) jako bílý prášek.
teplota tání: 173,3 až 174,6 °C
NMR (DMSO-dg) δ ppm, 300 Hz :
2,34 (3H, s), 2 ,90 (4H, m) , 3,49 (IH, d, J=8,0Hz), 4,16
(2H, t, J=6,8 Hz), 6,83 (2H, d, J=8,4Hz), 7,11 (2H, d,
J=8,4Hz), 7,47 (3H, m), 7,89 (2H, m)
Příklad 6
Methyl 2-dimethylkarbamoyl-3 - [4- [2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát
Stejným způsobem jako v příkladu 2, za použití 2-methoxykarbonyl-3 -[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionové kyseliny (5,00 g, 12,2 mmol) získané v příkladu 1 se získá sloučenina uvedená v názvu jako žlutý olej. K oleji se přidá směs hexanu a diethyletheru a po jeho ztuhnutí se získá sloučenina uvedená v názvu (4,77 g, výtěžek 89 %) .
• ·
teplota tání: 114,5 až 115,4 °C ^-NMR (DMSO-dg) δ ppm, 300 Hz:
2,37 (3H, s) , 2,82 (3H, s), 2,90 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,6Hz), 3,17 (2H, d, J=7,8Hz), 3,69 (3H, s) , 3,83 (2H, t, J=7,4Hz), 4,21 (2H, t, J=6,8Hz), 6,80 (2H, d, J=8,4Hz), 7,09 (2H, d, J=8,4Hz), 7,42 (3H, m), 7,97 (2H, m)
Příklad 7
2-Dimethylkarbamoyl-3-[4-[2- (5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionové kyselina
Methyl 2-dimethylkarbamoyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát (2,75 g, 6,31 mmol) získaný v příkladu 6 se rozpustí v methanolu (25 ml). Při teplotě místnosti se přidá 2,5N vodný roztok hydroxidu sodného (3,3 ml, 7,57 mmol). Směs se míchá 12 hodin a rozpouštědlo se odpaří. Ke zbytku se přidá voda a vodná vrstva se promyje ethylacetátem. K vodné vrstvě se přidá do nysycení chlorid sodný. Směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Získané organické vrstvy se spojí, suší se nad síranem sodným a koncentrují se do sucha. Ke ztuhnutí se přidá diethylether a pevná látka se sebere filtrací a získá se sloučenina uvedená v názvu (2,50 g, výtěžek 94 %) jako žlutá pevná látka.
• · teplota tání: 48,5 až 49,7 °C 1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm, 300 Hz:
2,38 (3H, S), 2,46 (3H, s), 2,89 (3H, s), 2,97 (2H, t, J=6,8Hz), 3,10 (2H, dd, J=10,2 a 13,2Hz), 3,25 (2H, dd, J=4,8 a 13,2Hz), 3,78 (2H, dd, J=5,0 a 10,4Hz), 4,22 (2H, t, J=6,8Hz), 6,83 (2H, d, J=8,7Hz), 7,06 (2H, d, J=8,7Hz), 7,43 (3H, m), 7,97 (2H, m)
Příklad 8
Methyl 2-methoxykarbonylkarbamoyl-3-[4-[2-(5-methyl-2fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát
2-Methoxykarbonyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionová kyselina (2,00 g, 4,89 mmol) získaná v příkladu 1 se rozpustí v benzenu (15 ml) a při teplotě místnosti se přidá thionylchlorid (392 μΐ, 5,38 mmol). Směs se zahřívá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v toluenu (6 ml) a při teplotě místnosti se přidá methylkarbamát (440 mg, 5,87 mmol). Směs se míchá při 80 až 90 °C po dobu 30 minut. Rozpouštědlo se odpaří a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo;
chloroformzmethanol = 30:1) . Získaná bílá pevná látka se rekrystaluje z methanolu a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,40 g, výtěžek 61 %).
OMe teplota tání: 119,5 až 120,2 °C 1H-NMR (CDC13) δ ppm, 300 Hz:
2,36 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,7Hz), 3,19 (2H, m), 3,69 (3H, S), 3,74 (3H, s), 4,20 (2H, t, J=6,7Hz), 4,32 (2H, t, • · ·
J=7,9Hz), 6,80 (2H, d, J=8,6Hz), 7,13 (2H, d, J=8,6Hz),
7,41 (3H, m), 7,92 (IH, široký singlet), 7,97 (2H, m)
Příklad 9
Dibenzyl 2-ethoxykarbonylmethyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolýl)ethoxy]benzyl]malonát
Dibenzyl 2- [4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolýl)ethoxy]benzyl]malonát (26,0 g, 45,2 mmol) připravený podle způsobu popsaném ve WO95/18125 se rozpustí v tetrahydrofuranu (250 ml) a při teplotě 0 °C se přidá hydrid sodný (60% v oleji,
2,2 g, 54,2 mmo) a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. K reakční směsi se přidá při teplotě místnosti roztok ethylbromacetátu (15,3 ml, 135,6 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Po 1 hodinovém míchání se přidá hydrid sodný (60% v oleji, 1,1 g, 27,1 mmol) a ethylbromacetát (5,1 ml, 45,2 mmol). Po 1 hodinovém míchání se přidá hydrid sodný (60% v oleji, 2,2 g, 54,2 mmol)a směs se míchá 1 hodinu. K rekační směsi se přidá voda a IN vodný roztok hydrogensíranu sodného a extrahuje se třikrát ethylacetátem (200 ml). Extraktované organické vrstvy se spojí, promyjí se solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentrují. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo;
hexan:ethylacetát = 5:1 -> 3:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (30,2 g, výtěžek 100 %) jako olej.
1H-NMR (CDC13) δ ppm, 300 Hz:
1,20 (3H, q, J=7,lHz), 2,36 (3H, S), 2,85 (2H, s) , 2,95
(2H, t, J=6,7Hz), 3,33 (2H, s), 4,07 (2H, q, J= -Ί. 1Hz) ,
4,18 (2H, t, J=6,7Hz), 5,10 (IH, d, J=13,lHz), 5, 12 (IH,
9 • ·
9 9
99999 9 d, J=13,lHz), 6,69 (2H, J=8,7Hz), 6,85 (2H, d, J=8,7Hz), 7,20-7,33 (10H, m), 7,41 (3H, m), 7,98 (2H, m)
Příklad 10
2-Ethoxykarbonylmethyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonová kyselina
Dibenzyl 2-ethoxykarbonylmethyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonát (29,5 g, 44,6 mmol) získaný v příkladu 9 se rozpustí v methanolu (150 ml) a tetrahydrofuranu (150 ml) a přidá se 5% palladium-uhlík (2,0
g). Směs se intenzivně míchá při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku (3,3 - 3,4 atm.) po dobu 6 hodin. Po míchání se katalyzátor odstraní na celitu a rozpouštědlo se odpaří a získá se sloučenina uvedená v názvu (21,0 g, výtěžek 98 %) jako oranžově žlutá pevná látka.
1H-NMR (CDC13) δ ppm, 300 Hz:
1,17 (3H, q- J=7,1Hz), 2,41 (3H, s), 3,03 (2H, t,
J=6,0Hz), 3, 14 (2H, s) , 3,20 (2H, s), 4,07 (2H, q,
J=7,1Hz), 4, 15 (2H, t, J=6,0Hz), 6,77 (2H, d, J=8, 3Hz) ,
7,07 (2H, d, J=8,3Hz), 7,45 (3H, m) , 7,94 (2H, m) , 8,03
(IH, široký singlet)
Příklad 11
2-Ethoxykarbonylmethyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionová kyselina
2-Ethoxykarbonylmethyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonová kyselina (21,0 g, 43,7 mmol) získaná v příkladu 10 se zahřívá při 150 °C po dobu 30 minut.
• ·
- 54 Reakční směs se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo; chloroform:methanol = 40:1 -> 20:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (15,0 g, výtěžek 79 %) jako žlutohnědý olej.
^H-NMR (CDC13) δ ppm, 300 Hz:
1,21 (3H, t, J=7,lHz), 2,37 (H, s), 2,38 (IH, dd, J=4,8 a 16,8Hz), 2,55 - 2,78 (2H, m) , 2,90 - 3,17 (4H, m), 4,09 (2H, q, J=7,lHz), 4,20 (2H, t, J=6,6Hz), 6,82 (2H, d, J=8,6Hz), 7,07 (2H, d, J=8,6Hz), 7,44 (3H, m), 7,97 (2H,
m)
Příklad 12
Ethyl 3-karbamoyl-4- [4- [2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]butyrát
K 2-ethoxykarbonylmethyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionové kyselině (4,5 g, 10,3 mmol) získané v příkladu 11 se přidá thionylchlorid (30 ml, 411,3 mmol) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem 1 hodinu při 40 °C. Reakční směs se koncentruje a ke zbytku se přidá tetrahydrofuran (25 ml). Potom se přidá při 0 °C vodný amoniak (15 ml) a směs se míchá 10 minut. Směs se okyselí IN hydrogensíranem sodným a vysrážená pevná látka (2,93 g) se sebere filtrací. Část (1,30 g) se rekrystalizuje z ethylacetátu a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,70 g, výtěžek 35 %).
• · • »
teplota tání: 141,8 až 142,3 °C 1H-NMR (CDC13) δ ppm, 3 00 Hz .
1,23 (3H, q, J=7,2Hz), 2,38 (3H, s) , 2,42 (IH, dd, J=3,8 a 16,7Hz), 2,60 - 2,90 (4H, m), 2,97 (2H, t, J=6,5Hz), 4,10 (2H, q, J=7,2Hz), 5,20 (IH, široký singlet), 5,44 (IH, široký singlet), 6,83 (2H, d, J=9,0Hz), 7,09 (2H, d, J=9,0Hz), 7,43 (3H, m), 7,97 (2H, m)
Příklad 13
Methyl 3- [4- [2-(2-(benzothiofen-2-yl)-5-methyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát
Dimethyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonát (2,83 g, 5,91 mmol) připravený podle způsobu popsaném ve WO95/18125 se rozpustí v dimethylsulfoxidu (25 ml) a při teplotě místnosti se přidá chlorid litný (500 mg, 11,82 mmol) a voda (212 μΐ, 11,82 mmol). Směs se zahřívá pod zpětným chladičem 45 minut a potom se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se voda (50 ml) a směs se extrahuje třikrát ethylacetátem (50 ml). Extrahované organické vrstvy se spojí, suší se nad síranem sodným a koncentrují. Zbytek čistí sloupcovou chromatogrfaií na silikagelu (vyvíjecí činidlo,hexan:ethylacetát = 5:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,98 g, výtěžek 80 %).
• · · · · · ···· • · · · · ···· · ··· ··· • · · · · · · • · · · ··· · · · ·· ··
1H-NMR (CDC13) δ 2,39 (3H, ε), J=7,8Hz), 2,97 J=6,6Hz), 6,82 7,37 (2H, m), ppm,
2,58 (2H, (2H,
7,75
300 MHz
(2H, t, J=7,4Hz), 2,88 (2H, t,
m) , 3, 65 (2H, s), 4,21 (2H, q,
d, J=8 ,7Hz), 7,09 (2H, d, J=8,7Hz
- 7,87 (3H, m)
Příklad 14
3-[4-[2-(2-(Benzothiofen-2-yl)-5-methyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionová kyselina
Methyl 3-[4-[2-(2-(benzothiofen-2-yl)-5-methyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát (1,90 g, 4,51 mmol) získaný v příkladu 13 se rozpustí v methanolu (20 ml) a tetrahydrofuranu (30 ml) a při teplotě místnosti se přidá 2,5N vodný roztok hydroxidu sodného (2,2 ml, 5,5 mmol), potom se směs míchá 13 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a k získanému zbytku se přidá voda. K okyselení roztoku se přidá IN kyselina chlorovodíková a vysrážená pevná látka se sbere filtrací, promyje se vodou a po vysušení se získá sloučenina uvedená v názvu (1,80 g, výtěžek 98 %), jako bílá pevná látka.
1H-NMR (DMSO2,37 (3H, J=7,7Hz), dg) δ ppm, 300 Hz:
s), 2,46 (2H, d, J=7,2Hz), 2,73
2,91 (2H, d, J=6,3Hz), 4,16 (2H, (2H, d, t, J=6,6Hz), • · ·· ··
6,84 (2H, d, J=8,7Hz), 7,11 (2H, d, J=8,7Hz), 7,43 (2H,
m) , 7,85 - 8,05 (3H, m), 12,07 (IH, široký singlet)
Příklad 15
N-[3-[4-[2-(2-(Benzothiofen-2-yl)-5-methyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionyl]močovina
K 3-[4-[2-(2-(benzothiofen-2-yl)-5-methyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionové kyselině (850 mg, 2,09 mmol), získané v příkladu 14 se přidá thionylchlorid (2 ml, 27,4 mmol) a směs se míchá za zahřívání na teplotu 60 °C po dobu 40 minut. Reakční směs se koncentruje a ke zbytku se přidá
N,N-dimethylanilin (10 ml). Přidá se močovina (250 mg, 4,17 mmol) a směs se míchá za zahřívání na 150 °C po dobu 5 hodin. Opět se přidá močovina (250 mg, 4,17 mmol) a směs se zahřívá 10 hodin na teplotu 150 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a vysrážená pevná látka (468 g) se sebere filtrací. Část (260 mg) se promyje postupně vodou, směsí ethylacetátu a tetrahydrofuranu (9:1), 10% vodným hydroxidem sodným, IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a tetrahydrofuranem a suší se a získá se sloučenina uvedená v názvu (110 mg, výtěžek 21 %) jako šedobílá pevná látka.
teplota tání: 241,3 až 241,9 °C 1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm, 300 Hz:
2,37 (3H, s), 2,53 (2H, d, J=7,8Hz), 2,75 (2H, d, J=7,5Hz), 2,91 (2H, d, J=6,6Hz), 4,16 (2H, t, J=6,3Hz), 6,85 (2H, d, J=8,7Hz), 7,10 (2H, d, J=8,7Hz), 7,16 (IH, široký singlet), 7,43 (2H, m), 7,72 (IH, široký singlet), 7,89 - 8,05 (3H, m), 10,11 (IH, široký singlet)
Přiklad 16
Methyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát
Hydrid sodný (60% v oleji, 2,11 g, 88,1 mmol) se promyje dvakrát n-hexanem (10 ml) pod atmosférou dusíku, suspenduje se v N,N-dimethylformamidu (50. ml) a ochladí se ledem. K tomuto roztoku se přidá v průběhu 15 minut methyl
3-(p-hydroxyfenyl)propionát (15,9 g, 88,1 mmol) . Po 10 minutách, kdy skončí vývoj vodíku se přidá roztok ethyl 2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)-p-toluensulfonátu (20,0 g, 56,0 mmol) v dimethylformamidu (50 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin a po částech se přidá ethylacetát (500 ml) a IN vodný roztok hydroxidu sodného (200 ml).
Získaná organická vrstva se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a nasycenou solankou (100 ml), suší se nad síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (vyvíjecí činidlo; n-hexan:ethylacetátu = 85:10) a získá se sloučenina uvedená v názvu (14,0 g, výtěžek 68 %) jako bílá pevná látka.
Me
OMe teplota tání: 50,2 až 51,7 °C ^-H-NMR (CDC13) δ ppm, 300 Hz:
2,37 (3H, s), 2,58 (2H, t, J=7,5Hz), 2,88 (2H, t,
J=7,5Hz), 2,96 (2H, t, J=6,7Hz), 3,65 (3H, s), 4,22 (2H, t, J=6,7Hz), 6,82 (2H, d, J=8,6Hz), 7,08 (2H, d, J=8,6Hz), 7,41 (3H, m), 7,96 (2H, m) • · • · · • · · · · • ·
Elementární analýza
Vypočteno (%) C;72,31, H;6,34, N;3,83 Nalezeno (%) C;72,13, H;6,32, N;3,66
Příklad 17
3-[4-[2-(5-Methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionová kyselina
Methyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát (13,0 g, 35,6 mmol) získaný v příkladu 16 se rozpustí v methanolu (400 ml) a při teplotě místnosti a za míchání se přidá IN vodný roztok hydroxidu sodného (50 ml).
Po míchání po dobu 15 hodin se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Po částech se přidá ethylacetát (50 ml) a voda (200 ml). Vodná vrstva se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou. Vysrážená pevná látka se sebere filtrací, promyje se vodou (50 ml) a suší se za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (12,0 g, výtěžek 96 %), jako bílá pevná látka.
teplota tání: 141,8 až 144,0 °C 1H-NMR (CDC13) δ ppm, 300 Hz:
2,37 (3H, s), 2,62 (2H, t, J=7,5Hz), 2,89 (2H, t,
J=7,5Hz), 2,97 (2H, t, J=6,7Hz), 4,21 (2H, t, J=6,7Hz), 6,82 (2H, d, J=8,6Hz), 7,09 (2H, d, J=8,6Hz), 7,41 (3H, m), 7,96 (2H, m)
Elementární analýza
Vypočteno (%) C;71,05, H;6,08, N;3,95 Nalezeno (%) C;71,22, H;5,83, N;3,63 ·· « ·· » 99 ·«
9 99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 9 999 999
9 9 9 9 9 9
9999 999 99 9 99 99
Příklad 18
3-[4-[2-(5-Methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionamid
Methyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát (600 mg, 1,64 mmol) získaný v příkladu 16 se přidá k soustavě amoniak/methanol (50 ml) a směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Po částech se přidá ethylacetát (50 ml) a IN vodný roztok hydroxidu sodného (50 ml). Organická vrstva se promyje vodou (50 ml) a nasycenou solankou (50 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (464 mg, výtěžek 80 %), jako bílá pevná látka.
teplota tání: 139,2 až 140,0 °C 1H-NMR (CDC13) δ ppm, 300 Hz:
2,37 (3H, s), 2,48 (2H, t, J=7,5Hz), 2,90 (2H, t,
J=7,5Hz), 2,97 (2H, t, J=6,7Hz), 4,22 (2H, t, J=6,7Hz), 5,20 (2H, široký singlet), 6,82 (2H, d, J=8,5Hz), 7,10 (2H, d,
J=8,5Hz), 7,41 (3H, m), 7,96 (2H, m)
Elementární analýza
Vypočteno (%) C,-71,98, H;6,33, N;7,99 Nalezeno (%) C,-72,02, H,-6,20, N;7,67
Příklad 19
Methyl N-[3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionyl]karbamid
99· · • 99 r ·· ·· ·· ··· 9 9·· • ···· ···· • · · · ···· · «·· ··· • · · 9 · 9
999 99 9 99 ··
K 3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionové kyselině (1,00 g, 2,85 mmol) získané v příkladu 17 se přidá thionylchlorid (1,7 ml) a směs se míchá za zahřívání po dobu 1 hodiny při teplotě 100 °C. Přebytek thionylchloridu se odpaří za sníženého tlaku a získaný zbytek se rozpustí v benzenu (2,3 ml). Potom se přidá methylkarbamát (214 mg, 2,85 mmol) a směs se míchá za zahřívání na 80 °C po dobu 5 hodin.
Po částech se přidá voda (10 ml) a ethylacetát (50 ml). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (20 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silkagelu (vyvíjecí činidlo; dichlormethan:methanolu = 100:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (433 mg, výtěžek 37 %) jako bílá pevná látka.
teplota tání: 127,7 až 132,3 °C 1H-NMR (CDC13) δ ppm, 300 Hz:
2,36 (3H, s), 2,87 - 3,05 (6H, m), 3,74 (3H, s), 4,21 (2H, t, J=6,7Hz), 6,82 (2H, d, J=8,6Hz), 7,11 (2H, d, J=8,6Hz), 7,40 (3H, m), 7,65 (IH, široký singlet), 7,97 (2H, m)
Elementární analýza
Vypočteno (%) C;67,63, H;5,92, N;6,86 Nalezeno (%) C;64,96, H;5,51, N;6,14
Příklad 20
N-[3-[4-[2-(5-Methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionyl]močovina
K 3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionové kyselině (1,00 g, 2,85 mmol) získané v příkladu 17 • · • · se přidá thionylchlorid (1,7 ml) a směs se míchá za zahřívání po dobu 1 hodiny při teplotě 100 °C. Přebytek thionylchloridu se odpaří za sníženého tlaku a přidá se močovina (257 mg, 4,28 mmol). Směs se míchá za zahřívání na 120 °C po dobu 1 hodiny a čistí se sloupcovou chromatografií na silkagelu (vyvíjecí činidlo; dichlormethan:methanolu =10:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (560 mg, výtěžek 50 %) jako bílá pevná látka.
J-H-NMR (CDC13) δ ppm, 300 Hz:
2,37 (3H, S), 2,58 (2H, t, J=7,9Hz), 2,90 (2H, t, J=7,9Hz), 2,96 (2H, t, J=6,7Hz), 4,21 (2H, t, J=6,7Hz), 5,27 (IH, široký singlet), 6,82 (2H, d, J=8,6Hz), 7,08 (2H, d, J=8,6Hz), 7,40 (3H, m), 7,96 (2H, m), 8,16 (IH, široký singlet), 8,56 (IH, široký singlet)
Elementární analýza
Vypočteno (%) C,-67,16, Nalezeno (%) C;64,79,
H;5,89, N;10,68 H;5,18, N; 8,95
Příklad 21
N-Acetyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionamid
K 3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionové kyselině (1,50 g, 4,27 mmol) získané v příkladu 17 se přidá thionylchlorid (2,0 ml) a směs se míchá za zahřívání po dobu 1 hodiny při teplotě 100 °C. Přebytek thionylchloridu se odpaří za sníženého tlaku a přidá se acetamid (504 mg,
8,54 mmol). Směs se míchá za zahřívání na 120 °C po dobu 1
hodiny. Přidá se methanol a reakční směs se míchá 10 minut a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistístí se sloupcovou chromatografií na silkagelu (vyvíjecí činidlo,získá se sloučenina uvedená ) jako bílá pevná látka.
n-hexan:ethylacetátu = 1:1) v názvu (541 mg, výtěžek 32
teplota tání-. 127,7 až 128,7 °C 1H-NMR (CDC13) δ ppm, 300 Hz:
2,33 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,78 (2H, t, J=6,2Hz), 2,91 (2H, t, J=6,2Hz), 2,98 (2H, t, J=6,6Hz), 4,22 (2H, t, J=6,6Hz), 6,83 (2H, d, J=8,6Hz), 7,10 (2H, d, J=8,6Hz), 7,40 (3H, m), 7,98 (2H, m)
Příklad 22
S-Methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionyl]thiokarbamát
K 3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionové kyselině (5,00 g, 14,2 mmol) získané v příkladu 17 se přidá methylthioisokyanát (1,56 g, 21,4 mmol) a trifluoroctová kyselina (5,5 ml, 71,2 mmol) a směs se míchá za zahřívání při teplotě 60 °C po dobu 3 dnů. Po částech se přidá ethylacetát (150 ml) a voda (50 ml). Organická vrstva se promyje IN vodným roztokem hydroxidu sodného (100 ml) a nasycenou solankou (50 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo;
dichlormethan:methanolu = 99:1) a promyje se ethylacetátem (20 ml) a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,23 g, výtěžek 20 %) jako bílá pevná látka.
• · • ·
teplota tání: 127,8 až 128,3 °C
NMR 2,33 (CDClg) δ ppm, (3H, s), 2,37 300 (3H, Hz : t, J=6,2Hz), 2,95
s) , 2,76 (2H,
(4H, m) , 4,22 (2H, t, J =6,7Hz), 6,82 (2H, d, J=8,6Hz), 7,09
(2H, d, J=8,6Hz), 7,40 (3H, m) , 7,96 (2H, m) , 8,09 (IH,
široký singlet)
Elementární analýza
Vypočteno (%) C;65,07, H;5,70, N;6,60 Nalezeno (%) C;65,06, H;5,54, N;6,63
Příklad 23
2-Karbamoyl-3 -[4-[2-[2-(benzothiofen-2-yl)-5-methyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionová kyselina
5-[4-[2-[2-(Benzothiofen-2-yl)-5-methyl-4-oxazolyl]ethoxy]benzyl]isoxazolidin-3,5-dion (1,80 g, 4,01 mmol) připravený podle postupu popsaném ve WO95/18125 se rozpustí v tetrahydrofuranu (50 ml) a hydrogenuje se 3,5 atmosfér) při teplotě místnosti v přítomnosti soustavy 5% palladium-uhlík (0,18 g). Po 4 hodinách se katalyzátor odfiltruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a získaný zbytek se promyje diethyletherem (20 ml) a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,55 g, výtěžek 86 %) jako bílá pevná látka.
• · teplota tání: 148,2 až 149,0 °C (rozklad) 1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm, 300 Hz:
2,36 (3H, s) , 2,85 - 2,95 (4H, m) , 3,39 (IH, t, J=7,5Hz), 4,15 (2H, t, J=6,6Hz), 6,82 (2H, d, J=8,4Hz), 6,96 (IH, široký singlet), 7,09 (2H, d, J=8,4Hz), 7,40 - 7,45 (3H, m), 7,90 - 8,10 (3H, m)
Příklad 24
-[4 -[2 -(5-Methyl-2 -fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonamid
Dimethyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonát (3,00 g, 7,08 mmol) připravený podle postupu popsaném ve WO95/18125 se rozpustí ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu (1:1, 100 ml) a přidá se 28% vodný amoniak (20 ml) a směs se míchá 5 dnů při teplotě místnosti. Potom se přidá IN vodný roztok hydroxidu sodného (30 ml) a směs se míchá 1 hodinu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získaný zbytek se rozdělí mezi tetrahydrofuran-ethylacetát (1:1, 100 ml) a vodu (50 ml). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (50 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (2,50 g, výtěžek 90 %) jako bílá pevná látka.
teplota tání: 222,5 až 223,4 °C (rozklad) 1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm, 300 Hz:
2,34 (3H, s), 2,80 - 2,92 (4H, m) , 3,22 (IH, t, J=7,5Hz), 4,15 (2H, t, J=6,7Hz), 6,81 (2H, d, J=8,4Hz), 6,96 (2H, široký singlet), 7,07 (2H, d, J=8,4Hz), 7,19 (2H, široký • · ·
- 66 singlet, 7,48 (3H, m), 7,90 (2H, m)
Příklad 25
Methyl N-acetyl-2-karbamoýl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát
Thionylchlorid (1,0 ml) se přidá k 2-methoxykarbony1-3-(4-(2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionové kyselině (2,63 g, 6,43 mmol) získané v příkladu 1 a směs se míchá za zahřívání na 60 °C po dobu 1 hodiny. Přebytek thionylchloridu se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá acetamid (504 mg, 8,54 mmol). Směs se míchá za zahřívání při 120 °C po dobu 30 minut. K reakční směsi se po částech přidá směs tetrahydrofuranu a ethylacetátu (1:1, 100 ml) a voda (50 ml). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (50 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo; n-hexan:ethalacetátu = 1:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,08 g, výtěžek 34 %) jako bílá pevná látka.
teplota tání: 126,5 až 127,9 °C 1H-NMR (CDClg) δ ppm, 3 00 Hz:
2,33 (3H, S), 2,36 (3H, s) , 2,96 (2H, t, J=6,6Hz), 3,16
(2H, d, J= 7,2Hz), 3,69 (3H, s), 3,78 (IH, t, J=7,2Hz),
4,20 (2H, t, J=6,6Hz), 6,81 (2H, d, J =8,7Hz), 7,08 (2H,
d, J: =8,7Hz), 7,40 (3H, m), 7,97 (2H, m), 8,58 (IH, široký
singlet) • · · · · · · • · · · ··· · · · · • · ···· · · · · • · · · ······ ··· ··· • · · · · · · ···· ··· ·· · ·· ··
- 67 Příklad 26
2-Metoxykarbonyl-2-methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionová kyselina
K roztoku 2-metoxykarbonyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionové kyseliny (4,10 g, 10,0 mmol) získané v příkladu 1 v tetrahydrofuranu (50 ml) se po kapkách přidá při teplotě -78 °C pod atmosférou argonu lithiumdiisopropylamid (1,5 M cyklohexanonový roztok, 15,0 ml, 22,5 mmol). Směs se míchá při uvedené teplotě a po kapkách se přidá methyljodid (2,5 ml, 40 mmol). Směs se míchá při uvedené teplotě 2 hodiny a přidá se 10% vodný roztok chloridu amonného (20 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (50 ml). Získané organické vrstvy se spojí, promyjí se nasycenou solankou (10 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentrují se za sníženého tlaku a získá se surová sloučenina uvedená v názvu (4,78 g) .
Me 0
Příklad 27
Methyl-2-karbamoyl-2-methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát
Thionylchlorid (1,0 ml) se přidá k surové 2-metoxykarbonyl-2-methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionové kyselině získané v příkladu 26 a směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 1 hodiny. Přebytek thionylchloridu se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se • · · • · • ·
99 rozpustí v acetonu (10 ml) a potom se po kapkách přidá 28% vodný amoniak (20 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut a po částech se přidá ethylacetát (100 ml). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (50 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí rozpouštědlo; n-hexan:ethylacetátu =
2:3) a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,22 g, výtěžek 28%) jako bílá pevná látka.
1H-NMR (CDC13) δ ppm, 300 MHz
1,41 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,5Hz), 3,03 (IH, d, J=13,5Hz), 3,27 (IH, d, J=13,5Hz), 3,71 (3H, s),
4,21 (2H, t, J=6,5Hz), 5,43 (IH, široký singlet), 6,78 (2H, d, J=9,0Hz), 6,86 (IH, široký singlet), 7,02 (2H, d, J=9,0Hz), 7,43 (3H, m), 7,97 (2H, m)
Příklad 28
2-Karbamoyl-2-methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionová kyselina
Methyl 2-karbamoyl-2-methyl-3 -[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát (1,17 g, 2,77 mmol) získaný v příkladu 27 se rozpustí ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu (1:1, 20 ml). Potom se přidá IN vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. K okyselení reakční směsi se přidá IN kyselina chlorovodíková a potom po částech voda (50 ml) a ethylacetát (150 ml). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (50 • · • · · · ··· ···· • · · · · · · · · · • · ·· ······ ··· ··· • 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,02 g, výtěžek 90 %) jako bílá pevná látka.
teplota tání: 150,5 až 151,5 °C (rozklad) ^H-NMR (DMSO-dg) δ ppm, 300 MHz :
1,12 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,91 (2H, t, J=6,6Hz), 3,00 (2H, s), 4,17 (2H, t, J=6,6Hz), 6,82 (2H, d, J=8,7Hz),
7,06 (2H, d, J=8,7Hz), 7,14 (IH, široký singlet), 7,22 (IH, široký singlet), 7,49 (3H, m), 7,90 (2H, m) , 12,36 (IH, široký singlet
Příklad 29
N-[2-Metoxykarbonyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionyl]močovina
Thionylchlorid (4,0 ml) se přidá k 2-methoxykarbonyl3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionové kyselině (4,10 g, 10,0 mmol) získané v příkladu 1 a směs se míchá a zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 1 hodiny. Přebytek thionylchloridu se odpaří za sníženého tlaku a k získanému zbytku se přidá močovina (900 mg, 15,0 mmol) a následuje míchání za zahřívání na teplotu 100 °C po dobu 45 minut. Po částech se přidá chloroform (100 ml) a voda (50 ml). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (50 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čití sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí Činidlo; n-hexan:ethylacetátu = 1:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (3,71 g, výtěžek 82 %) jako bílá pevná látka.
teplota tání: 74,6 až 75,6 °C 1H-NMR (CDC13) δ ppm, 300 MHz:
2,36 (3H, s), 2,95 (2H, d, J=6,6Hz), 3,16 (2H, d, J=7,2Hz), 3,55 (IH, t, J=7,2Hz), 3,68 (3H, s), 4,20 (2H, t, J=6,6Hz), 5,32 (IH, široký singlet), 6,81 (2H, d, J=8,4Hz), 7,06 (2H, d, J=8,4Hz), 7,41 (3H, m), 7,96 (2H, m), 8,01 (IH, široký singlet), 8,80 (IH, široký singlet)
Příklad 30
N,N-Dimethyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonamid
Dimethyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonát (3,00 g, 7,08 mmol), připravený podle způsobu popsaném ve WO95/18125 se rozpustí ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu (1:1, 100 ml) a přidá se 40% vodný roztok methylaminu (50 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a získaný zbytek se rekrystaluje z methanolu (500 ml) a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,80 g, výtěžek 60 %) jako bílá pevná látka.
• · • · · · · • · · · · · · • · · · · ·· · • ····· · · · · ··· • · · · · teplota tání: 217,2 až 218,8 °C 1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm, 300 MHz :
2,31 (3H, s) , 2,45 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,87 (4H, m) , 3,15 (IH, t, J=7,2Hz), 4,12 (2H, t, J=6,6Hz), 6,78 (2H, d, J=8,4Hz), 7,01 (2H, d, J=8,4Hz), 7,46 (3H, m), 7,64 (2H,
m) , 7,87 (2H, m)
Příklad 31
Methyl 2-methylkarbamoyl-3 -[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát
Dimethyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonát (3,00 g, 7,08 mmol), připravený podle způsobu popsaném ve WO95/18125 se rozpustí ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu (1:1, 100 ml) a přidá se 40% vodný roztok methylaminu (50 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 0,5 hodiny. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silkagelu (vyvíjecí činidlo; n-hexan:ethylacetátu = 1:2) a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,50 g, výtěžek 50 %) jako bílá pevná látka.
teplota tání: 151,2 až 151,8 °C 1H-NMR (CDC13) δ ppm, 300 MHz:
2,36 (3H, s) , 2,77 (3H, d, J=4,5Hz), 2,96 (2H, d,
J=6,6Hz), 3,16 (2H, m), 3,42 (IH, dd, J=6,0 a 7,8Hz), 3,63 (3H, s), 4,20 (2H, t, J=6,6Hz), 6,35 (IH, široký dublet),
6,80 (2H, d, J=8,7Hz), 7,05 (2H, d, J=8,7Hz), 7,41 (3H, m),
7,98 (2H, m)
• · • · · • ·
Příklad 32
2-Methylkarbamoyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl) ethoxy]fenyl]propionová kyselina
Methyl 2-methylkarbamoyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát (1,50 g, 3,55 mmol) získaný v příkladu 31 se rozpustí ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu (1:1, 40 ml) a přidá se IN vodný roztok hydroxidu sodného (20 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti l hodinu. Potom se přidá k okyselení reakční směsi IN kyselina chlorovodíková a po částech voda (50 ml) a ethylacetát (100 ml). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (50 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,40 g, výtěžek 96 %) jako bílá pevná látka, teplota tání: 145,7 až 146,8 °C (rozklad).
Me
OH ^H-NMR (DMSO-dg) δ ppm, 300 MHz:
2,33 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,88 (4H, m),
3,35 (IH, dd, J=8,4 a 15,0Hz), 4,14 (2H, t, J=6,6Hz), 6,80 (2H, d, J=8,4Hz), 7,05 (2H, d, J=8,4Hz), 7,46 (3H, m),
7,88 (3H, m), 12,40 (IH, široký singlet)
Příklad 33
Ethyl 2-acetylamino-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát
• · ·
- 73 Hydrid sodný (60% v oleji, 440 mg, 11,0 mmol) se promyje dvakrát v n-hexanu (5 ml) pod atmosférou dusíku a suspenduje se v N,N-dimethylformamidu (50 ml) a ochladí se ledem. K této suspenzi se přidá během 15 minut ester N-acetyl-L-tyrosinu (2,51 g, 10,0 mmol). Po 10 minutách přestane vývoj vodíku a přidá se roztok 2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolýl)ethyl p-toluensulfonátu (3,57 g, 10,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml). Směs se míchá při teplotě 80 °C 3 hodiny a po částech se přidá voda (50 ml) a ethylacetát (100 ml x 2). Získaná organická vrstva se promyje nasycenou solankou (100 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí rozpouštědlo,- dichlormethan:methanolu = 98:2) a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,63 g, výtěžek 37 %) jako bílá pevná látka.
1H-NMR (cdci3) ó ppm, 300 MHz :
1,25 (3H, t, J=7,1Hz), 1,97
(2H, t, J=6, 7Hz), 3,05 (2H,
4,21 (2H, t, J=6,7Hz), 4,81
dubl- et, J=7, 8Hz), 6,82 (2H,
7,97 (2H, m)
(3H, s), 2,37 (3H, ε) , 2,97
m) , 4,16 (2H, q, J =7,1Hz),
(IH, m) , 5,86 (IH, široký
d, J=8,7Hz), 7,43 (3H, m) ,
Příklad 34
2-Acetylamino-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionamid • ·
Ethyl 2-acetylamino-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát (1,63 g, 3,73 mmol) získaný v příkladu 33 se rozpustí ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu (1:1, 50 ml). Ke směsi se přidá 28% vodný amoniak (20 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 2 dny. Potom se přidá IN vodný roztok hydroxidu sodného (30 ml) a směs se míchá 1 hodinu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získaný zbytek se rozdělí mezi směs tetrahydrofuranu a ethylacetátu (1:1, 100 ml) a vody (50 ml). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (50 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek (1,00 g) se promyje horkým methanolem a získá se sloučenina uvedená v názvu (560 mg, výtěžek 36 %) jako bílá pevná látka.
teplota tání: 223,9 až 225,7 °C
H-NMR (DMSO-dg) δ ppm, 300 MHz
1,73 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,63 (IH, dd, J=8,4 a 2,89 (3H, m), 4.15 (2H, t, J=6,6Hz), 4,32 (IH, m), (2H, d, J=8,4Hz), 6,97 (IH, široký singlet), 7,12 J=8,4 Hz), 7,37 (IH, široký singlet), 7,48 (3H, m) 8,00 (3H, m)
Příklad 35
12,9Hz) 6,81 (2H, d, , 7,80
Methyl 2-hydroxy-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát
Hydrid sodný (60% v oleji, 247 mg, 6,17 mmol) se promyje dvakrát v n-hexanu (5 ml) pod atmosférou dusíku a suspenduje se v N,N-dimethylformamidu (50 ml) a ochladí se
- 75 ledem. K této suspenzi se přidá během 15 minut methyl
3-(4-hydroxyfenyl)laktát (1,10 g, 5,61 mmol). Po 10 minutách přestane vývoj vodíku a přidá se roztok ethyl 2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)methansulfonátu (1,74 g, 6,17 mmol) v Ν,N-dimethylformamidu (50 ml). Směs se míchá při teplotě 80 °C 3 hodiny a po částech se přidá voda (100 ml) a ethylacetát (100 ml x 2). Získaná organická vrstva se promyje nasycenou solankou (100 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí rozpouštědlo; n-hexan:ethylacetátu =7:3) a získá se sloučenina uvedená v názvu (754 mg, výtěžek 35 %) jako bílá pevná látka.
// A
Me
OMe
1H-NMR (CDC13) δ ppm, 300 MHz :
2,36 (3H, s) , 2,66 (1H, d, J=6,3Hz) , 2,87 - 3, 08 (4H, m)
3,76 (3H, s) , 4,21 (2H, d, J=6,7Hz) , 4,41 (1H, m) , 6, 82
(2H, d, J=8, 7Hz) , 7,09 (2H, d, J=8, 7Hz) , 7,42 (3H, m) /
7,97 (2H, m)
Příklad 36
2-Hydroxy-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionamid
Methyl 2-hydroxy-3- [4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát (754 mg, 1,98 mmol) získaný v příkladu 35 se rozpustí ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu (1:1, 6 ml). Ke směsi se přidá 28% vodný amoniak (3 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 2 dny. Potom se přidá IN
·· · ·· «» • · · · · · · • · · · · ·· · • « · ··»· · *·· ·«· • · * · · • · · · · · ·
- 76 vodný roztok hydroxidu sodného (1 ml) a směs se míchá 1 hodinu. Reakční směs se rozdělí mezi směs tetrahydrofuranu a ethylacetátu (1:1, 30 ml) a vody (10 ml). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (10 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (700 mg, výtěžek 96 %) jako bílá pevná látka.
H-NMR (DMSO-dg) δ ppm, 300 MHz:
2,35 (3H, s), 2,61 (IH, dd, J=8,l a 13,8Hz), 2,86 (IH, dd, J=3,6 a 13,8Hz), 2,90 (2H, t, J=6,6Hz), 3,92 (IH, m), 4,16 (2H, t, J=6,6Hz), 5,31 (IH, d, J=6,0Hz), 6,82 (2H, d, J=8,7Hz), 7,06 - 7,13 (4H, m), 7,48 (3H, m), 7,89 (2H, m)
Příklad 37
2-Methoxykarbonyloxy-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionamid
K roztoku 2-hydroxy-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl) ethoxy] fenyl] propionamidu (550 mg, 1,50 mmol) získaném v příkladu 36 ve směsi dichlormethanu a tetrahydrofuranu (1:1, 50 ml) se přidá za chlazení ledem ekvivalent methylchlorformiátu a nechá se proběhnout reakce. Směs se míchá 1 hodinu a reakční směs se zředí ethylacetátem (100 ml) a promyje se postupně nasycenou solankou, IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličatanu sodného a nasycenou solankou. Směs se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu ·· ·· » · · I • · · · · < • 4 • 41 ·· (vyvíjecí činidlo; dichlormethan:methanol = 98:2) (110 mg, výtěžek 17 %) a získá se jako bílá sloučenina uvedená v názvu pevná látka.
Me
teplota tání: 171,3 až 173,6 °C l-H-NMR (CDC13) δ 300 MHz:
2,37 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,6Hz), 3,09 (IH, dd, J=6,6 a 14,5Hz), 3,20 (IH, dd, J=4,2 a 14,5Hz), 3,76 (3H, s), 4,21 (2H, t, J=6,6Hz), 5,22 (IH, dd, J=4,2 a 6,6Hz), 5,36 (IH, široký singlet), 6,83 (2H, d, J=8,4Hz), 7,11 (2H, d, J=8,4Hz), 7,41 (3H, m), 7,97 (2H, m)
Příklad 38
Difenyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví způsobem popsaným ve WO95/18125.
ΦΦ ΦΦ
I» Φ Φ Φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ • >· ·· Φ Φ
Φ Φ Φ
Φ Φ Φ · φ · · φ
ΦΦΦ ΦΦ Φ φφ • * • φ
φ • ΦΦΦ • · φφφφ
- 78 Příklad 39
Dibenzyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví způsobem popsaným ve WO95/18125.
1H-NMR (CDC13 2,38 (3H, J=7,9Hz), 5,11 (4H, J=8,7Hz), ) δ 300 MHz:
S), 2,98 (2H, t, J=6,7Hz), 3,20 3,74 (IH, t, J=8,6Hz), 4,22 (2H, s) , 6,78 (2H, d, J=8,7Hz), 7,06
7,15 - 7,35 (10H, m), 7,42 (3H, (2H, d, t, J=6,7Hz), (2H, d,
m), 8,01 (2H,
m)
Příklad 40 terč.Butylmethyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyliden]malonát
K roztoku [(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzaldehydu (4,0 g, 13,1 mmol) v toluenu se přidá kyselina octová (0,41 ml, 6,5 mmol), piperidin (0,64 ml, 6,5 mmol) a terč.butyl methylmalonát (2,8 ml, 15,6 mmol). Voda se odstraní na Dean-Starkově zachycovači a směs se zahřívá pod zpětným chladičem 1,5 hodiny. Po skončení reakce se přidá toluen (30 ml) a směs se promyje vodou (20 ml x 3) a nasycenou solankou (50 ml), suší se nad síranem hořeČnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Surový produkt se čisti sloupcovou • · · chromatografií na silikagelu (vyvíjecí rozpouštědlo;
n-hexan:ethylacetátu = 75:25) a získá se sloučenina uvedená v názvu (5,4 g, výtěžek 89 %, směs geometrických izomerů 1:1) jako světle žlutý olej.
Me
^-H-NMR (CDC13) δ 300 MHz :
1,52, 1,54 (9H, 2s), 2,37 ( 3,82, 3,83 (3H, s), 4,27, 4 (2H, 2d, J=8,8Hz), 7,34 - 7
3H, s), 2,99 (2H, t, J=6,7Hz), ,28 (2H, 2t, J=6,7Hz), 6,88 ,48 (5H, m), 7,56, 7,57 (IH,
s), 7,98 (2H, m)
Příklad 41 terč.Butylmethyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonát
K suspenzi 10% palladia-uhlík (1,1 g) v tetrahydrofuranu (4,0 ml) se přidá směsný roztok terč.butyl methyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyliden]malonátu ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu (2:1, 36,0 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 14 hodin pod tlakem vodíku (3 atmosféry). Po skončení reakce se katalyzátor palladium-uhlík odfiltruje přes celit a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (5,4 g, kvantitativní) jako žlutý olej.
C02t-Bu • · ·
- 80 1H-NMR (CDC13) δ 300 MHz:
1,39 (9H, s), 2,38 (3H, s), 3,00 (2H, m), 3,10 (2H, d, J=7,8Hz), 3,51 (IH, t, J=7,8Hz), 3,68 (3H, s), 4,23 (2H, m), 6,80 (2H, d, J=8,3Hz), 7,09 (2H, d, J=8,3Hz), 7,42 (3H, m) , 8,01 (2H, m)
Příklad 42
2-terč.Butyloxykarbonyl 3- [4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát
K roztoku terč.butylmethyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonátu (5,4 g, 11,5 mmol) získaném v příkladu 41 v methanolu (30,0 ml) se přidá IN vodný roztok hydroxidu sodného (13 ml, 12,7 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 24 hodin. K reakční směsi se přidá při 0 °C IN kyselina chlorovodíková a voda a směs se extrahuje chloroformem (20 ml x 3). Organická vrstva se promyje vodou (50 ml) a nasycenou solankou (50 ml) a suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí rozpouštědlo,- n-hexan: ethylacetátu = 8:2 -> chloroform:methanolu = 9:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (4,5 g, výtěžek 87 %) jako bezbarvá amorfní látka.
CCht-Bu
C02H 1H-NMR (CDC13) δ 300 MHz:
1,40 (9H, s), 2,36 (3H, m), 2,96 (2H, t, J=6,6Hz), 3,14 (2H, d, J=7,4Hz), 3,56 (IH, t, J=7,4Hz), 4,16 (2H, t, J=6,6Hz), 6,79 (2H, d, =8,4Hz), 7,11 (2H, d, J=8,4Hz), 7,42 (3H, m) , 7,96 (2H, m)
- 81 Příklad 43
Benzyl terč.butyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonát
K roztoku 2-terc.butyloxykarbonyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionátu (1,0 g, 2,2 mmol) získaném v příkladu 42 v dimethylformamidu (8 ml) se přidá hydrogenuhličitan sodný (744 mg. 8,9 mmol) a benzylbromid (0,29 ml, 2,4 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 3 dny. K reakční směsi se přidá ethylacetát (50 ml) a směs se promyje vodou (15 ml x 3) a nasycenou solankou (20 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí rozpouštědlo; n-hexan:ethylacetátu = uvedená v názvu (1,1 g, výtěžek 93
8:2) a získá se sloučenina %) jako bezbarvé krystaly.
Me
1H-NMR (CDC13) δ 300 MHz: 1,33 (9H, s), 2,37 (3H, (2H, d, J=7,9Hz), 3,56 J=6,7Hz), 5,07 (IH, d,
6,78 (2H, d, J=8,6Hz), (5H, m), 7,41 (3H, m),
Příklad 44
m) , 2,96 (2H, t, J=6,7Hz), 3,11 IH, t, J=7,9Hz), 4,21 (2H, t, =12,3Hz), 5,14 (IH, d, J=12,3Hz), ,07 (2H, d, J=8,6Hz), 7,26 - 7,32 ,97 (2H, m)
K roztoku terč.butyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-42-Benzyloxykarbonyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát • ·
-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonátu (2,5 g, 4,7 mmol) získaném v příkladu 43 v chloroformu (30 ml) se přidá při 0 °C kyselina trifluoroctová (21,5 ml, 0,28 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 2,5 hodiny. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a přidá se chloroform (150 ml). Směs se promyje vodou (30 ml x 4) a nasycenou solankou (30 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo,- n-hexan ethylacetátu = 8:2 -> získá se sloučenina uvedená v ko bezbarvá amorfní látka.
chloroform:methanolu =9:1) a názvu (2,1 g, výtěžek 92 %) j,
Me
1H-NMR (CDC13) δ 300 MHz:
2,32 (3H, s), 2,92 (2H, t,
J=6,5Hz), 3,15 (2H, d,
J=7,7Hz), 3,67 (IH, t, J=7,7Hz), 4,09 (2H, t, J=6,5Hz), 5,09 (2H, s), 6,72 (2H, d, J=8,6Hz), 7,03 (2H, d, J=8,6Hz), 7,19 7,25 (5H, m) , 7,36 (3H, m) , 7,91 (2H, m)
Příklad 45
Isopropyl 4-nitrobenzyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyliden]malonát (Supeň 1)
4-Nitrobenzyl isopropylmalonát
IN kyselina chlorovodíková (200 ml) a ethylacetát (200 ml) se přidají k hořečnaté soli 4-nitrobenzylmalonátu (28 g, 56 mmol). Organická vrstva se rozdělí, promyje se nasycenou solankou (50 ml x 2) a suší se nad síranem hořečnatým. Ethylacetát se odpaří a získá se bílá pevná látka (23,2 g, výtěžek 87 %).
Získaná pevná látka (13 g, 55 mmol) se suspenduje v dichlormethanu (100 ml). Postupně a za chlazení ledem se přidá dimethylformamid (1 ml) a oxalylchlorid (8,9 g). Směs se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodin a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se žlutý olej (15,5 g).
Získaný olej (7,8 g, 27,3 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (100 ml) a za chlazení ledem se přidá isopropylalkohol (100 ml) a potom triethylamin (7,6 ml, 54,6 mmol) a následuje míchání 1 hodinu.
Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a přidá se ethylacetát (100 ml) a nasycená solanka (100 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje se nasycenou solankou (50 ml) a suší se nad síranem hořečnatým. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo;
hexan:ethylacetátu = 75:25) a frakce obsahující příslušnou látku se koncentruje za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (6,62 g, výtěžek 86 %) jako žlutý olej.
0
1H-NMR (CDC13) δ 300 MHz :
1,25 (6H, d, J=6,0Hz), 3,44 (2H, s) , 5,01 - 5, 11 (IH, m) ,
5,28 (2H, s) , 7,54 (2H, d, J = 8,7Hz), 8,23 (2H, d, J=8,7Hz
(Stupeň 2)
Isopropyl 4-nitrobenzyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyliden]malonát
K roztoku 4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzaldehydu (3,59 g, 11,7 mmol) připraveném podle postupu popsaném ve WO95/18125 v toluenu (40 ml) se přidá 4-nitro• · · ···· · ··· ··· • · · · · • ·· · · · ·· ve stupni 1, Voda se zahřívá pod benzyl isopropylmalonát (4 g, 14 mmol) získaný kyselina sírová (351 mg) a piperidin (498 mg). odstraní v Dean-Starkově zachycovači a směs se zpětným chladičem. 0 dvě hodiny později se odpaří toluen za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvijecí činidlo; hexan:ethylacetátu = 65:35) a frakce obsahující příslušnou látku se koncentrují za sníženého tlaku a získá se sloučenina ěžek 66 %) jako žlutý olej.
1H-NMR (CDC13) δ 300 MHz:
1.20 - 1,30 (6H, m), 2,37 (3H, s), 2,99 (2H, t, J=6,8Hz),
4.21 - 4,30 (2H, m), 5,11 - 5,29 (IH, m), 5,37 (2H, d,
J=5,7Hz), 6,79 - 6,92 (2H, m), 7,28 - 7,57 (7H, m), 7,70 (IH, s), 7,93 - 8,00 (2H, m), 8,18 - 8,26 (2H, m)
Příklad 46
2-Isopropoxykarbonyl 3-[4- [2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl )ethoxy]fenyl]propionová kyselina
Isopropyl 4-nitrobenzyl 2-[4-(2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyliden]malonát (5 g, 8,77 mmol) získaný v příkladu 45 se rozpustí ve směsném rozpouštědle methanol-tetrahydrofuran (40 ml-15 ml) a přidá se 5% palladium-uhlík (1 g) a následuje hydogenace při teplotě místnosti pod tlakem (3 kgf/cm ).
čtyři hodiny později se katalyzátor filtruje přes celit a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se eluuje sloupcovou chromatogrfaií na silikagelu (vyvijecí činidlo; hexan-.ethylacetátu = 9:1) a frakce obsahující
···· ··· ·· · ·· ··
- 85 příslušnou látku se koncentruje za sníženého tlaku a získá se surový vyčištěný produkt (600 mg) jako žlutý olej. K tomuto produktu se přidá isopropylether (2 ml) a vysrážené krystaly se seberou filtrací a sušením se získá sloučenina uvedená v názvu (469 mg, výtěžek 12 %) jako bílé krystaly.
1H-NMR (CDC13) δ 300 MHz:
1,16 (3H, d, J=6,3Hz), 1,21 (3H, d, J=6,3Hz), 2,36 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,6Hz), 3,17 (2H, d, J=7,8Hz), 3,61 (IH, t, J=7,5Hz), 4,16 (2H, t, J=6,6Hz), 4,95 - 5,15 (IH, m), 6,79 (2H, d, J=8,7Hz), 7,11 (2H, d, J=8,7Hz), 7,35 7,47 (3H, m), 7,94 - 8,01 (2H, m)
Příklad 47
Benzylfenyl 2-[4-[2-(S-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonát
2-Benzyloxykarbonyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát (1 g, 2,06 mmol) získaný v příkladu 44, fenol (194 mg, 2,06 mmol), ve vodě rozpustný hydrochlorid karbodiimidu (474 mg, 2,47 mmol), dimethylaminopyridin (52 mg) a prášková molekulární síta 4A (1 g) se přidají při teplotě místnosti k dichlormethanu (12 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 10 hodin a koncentruje se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo;
hexan:ethylacetátu = 75:25) a frakce obsahující příslušnou látku se koncentruje za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,1 g, výtěžek 95 %) jako bezbarvý olej.
2,37 (3H, s), 2,97 (2H, t, J=6,6Hz), 3,28 (2H, d, J=7,8Hz), 3,89 (IH, t, J=8,0Hz), 4,22 (2H, t, J=6,6Hz), 5,19 (2H, s), 6,80 - 6,89 (4H, m), 7,10 - 7,45 (13H, m), 7,92 - 8,00 (2H, m)
Příklad 48
-Fenoxykarbony1-3 -[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionová kyselina
Benzylfenyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonát (1 g, 1,9 mmol) získaný v přikladu 47 se přidá k ethylacetátu (10 ml). Přidá se 5% palladium-uhlík a při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku se provede katalytická hydrogenace.
Po sedmi hodinách se katalyzátor odfiltruje přes celit a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá diethylether (4 ml) a vysrážené krystaly se seberou filtrací a suší se a získá se sloučenina uvedená v názvu (680 mg, výtěžek 74 %) jako bílé krystaly.
teplota tání: 144,4 až 145,8 °C 1HNMR (CDCl-j) δ ppm, 300 MHz :
2,36 (3H, s), 2,98 (2H, t, J=6,5Hz), 3,29 (2H, d,
•« · · · · · • · · · · · · • ··· · · · · • · · ···· · ··· ··· • · · · · • · · · · · ·
- 87 J=7,5Hz), 3,88 (IH, t, J=7,7Hz), 4,16 (2H, t, J=6,6Hz), 6,82 (2H, d, J=8,4Hz), 6,97 (2H, d, J=7,2Hz), 7,16 - 7,42 (8H, m) , 7,94 - 8,00 (2H, m)
Příklad 49
Disopropyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyliden]malonát
K roztoku 4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzaldehydu (3,07 g, 10 mmol) připraveném podle postupu popsaném ve WO95/18125 v toluenu (40 ml) se přidá diisopropylmalonát (1,88 g, 10 mmol), kyselina octová (300 mg) a piperidin (425 mg). Voda se odstraní v Dean-Starkově zachycovači a směs se zahřívá pod zpětným chladičem. Po osmi hodinách se odpaří toluen za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo,- hexan:ethylacetátu = 75:25) a frakce obsahující příslušnou látku se koncentrují za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (4,2 g, 'výtěžek 88 %) jako žlutý olej .
NMR (CDC1 3) δ 300 MHz:
1,29 (6H, d, J=6,0Hz), 1,30 (6H, d, J=6,0Hz) , 2,37 (3H,
s) , 2,98 (2H, t, J=6,8Hz), 4,28 (2H, t, J=6, 6Hz), 5,08 -
5,30 (2H, m) , 6,88 (2H, d, J=8,7Hz), 7,35 - 7,46 (5H, m)
7,60 (IH, s) , 7,93 - 8,00 (2H, m)
Příklad 50 • · · • · • · · · • · • · · » » · • * ·
Disopropyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonát
Disopropyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyliden]malonát (4 g, 8,4 mmol) připravený v příkladu 49 se rozpustí v methanolu (30 ml). Přidá se 5% palladium-uhlík (400 mg) a při teplotě místnosti a tlaku (3 kgf/cm2) se provede katalytická hydrogenace.
Po osmi hodinách se katalyzátor filtruje přes celit a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo,· hexan:ethylacetátu = 8:2) a frakce obsahující příslušnou sloučeninu se koncentruje za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (4 g, výtěžek 99 %) jako světle žlutý olej .
Me
Me
Me 1H-NMR (CDC13) δ 300 MHz :
1,16 (6H, d, J=6,0Hz), 1,20 (6H, d, J=6,0Hz), 2,36 (3H,
s), 2,96 (2H, t, J=6,6Hz), 3,11 (2H, d, J=8,lHz), 3,52 (IH, t, J=7,7Hz), 4,20 (2H, t, J=6,6Hz), 4,93 - 5,05 (2H, m) , 6,80 (2H, d, J=8,7Hz), 7,10 (2H, d, J=8,4Hz), 7,35 7,48 (3H, m), 7,93 - 8,01 (2H, m)
Příklad 51
3- [4-[2-(5-Methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyliden]pentan-2,4-dion
K roztoku 4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzaldehydu (3,07 g, 10 mmol) připraveném podle postupu popsaném ve WO95/18125 v toluenu (40 ml) se přidá ·· « · · · • · · fc • »·· »♦· • · · • fc* fcfc
- 89 • · • · « · • · • fcfcfc fcfcfc • fc • · • fcfcfc
2,4-pentandion (1,2 g, 12 mmol), kyselina octová (300 mg) a piperidin (425 mg). Voda se odstraní v Dean-Starkově zachycovači a směs se zahřívá pod zpětným chladičem. Po pěti hodinách se odpaří toluen za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo; hexan:ethylacetátu = 1:1) a frakce obsahující příslušnou látku se koncentrují za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (2,3 g, výtěžek 60 %) jako žlutý olej .
Příklad 52
3-[4-[2-(5-Methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]pentan-2,4-dion
3-[4-[2-(5-Methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyliden]pentan-2,4-dion (2 g, 5,1 mmol) připravený v příkladu 51 se rozpustí v methanolu (30 ml). Přidá se 5% palladium-uhlík (400 mg) a při teplotě místnosti a tlaku (3 kgf/cm2) se provede katalytická hydrogenace.
Po pěti hodinách se katalyzátor filtruje přes celit a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo; hexan:ethylacetátu = 3:2) a frakce obsahující příslušnou sloučeninu se koncentruje za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,74 g, výtěžek 87 %) jako světle žlutý olej keto-enol tautomeru (ketosloučenina:enolové sloučenině = 37:63).
• ·
1H-NMR (CDC13) δ 300 MHz:
2,06 (3,78H, s), 2,11 (2,22H, s), 2,37 (3H, s), 2,92 3,03 (2H, m), 3,08 (0,74H, d, J=7,8Hz), 3,57 (1,26H, s) , 3,95 (0,37H, t, J=7,5Hz), 4,18 - 4,26 (2H, m), 6,78 - 6,94 (2H,
m) , 6,99 - 7,08 (2H, m) , 7,37 - 7,50 (3H, m) , 7,93 - 8,01 (2H, m)
Příklad 53
3-Methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]pentan-2,4-dion
-[4 -[2 -(5-Methyl-2-fenyl-4-oxazolýl)ethoxy]benzyl]pentan-2,4-dion (750 mg, 1,92 mmol) připravený v příkladu 52 se rozpustí v acetonu (20 ml) a při teplotě místnosti se přidá uhličitan draselný (800 mg) a methyljodid (5 ml) a následuje zahřívání pod zpětným chladičem.
Po osmi hodinách se katalyzátor odfiltruje filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo,- hexan:ethylacetátu = 7:3) a frakce obsahující příslušnou sloučeninu se koncentruje za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (670 mg, výtěžek 86 %) jako světle žlutý olej.
Me • * • · • · ·
- 91 1H-NMR (CDC13) δ 300 MHz:
1,27 (3H, s), 2,09 (6H, s), 2,36 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,6Hz), 3,10 (2H, s), 4,20 (2H, t, J=6,6Hz), 6,78 (2H, d, J=8,4Hz), 6,96 (2H, d, J=8,4Hz), 7,38 - 7,44 (3H, m),
7,94 - 8,00 (2H, m)
Příklad 54
Diethyl 4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzylidenmalonát
4-[2-(5-Methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzaldehyd (8,0 g, 26,0 mmol) připravený podle postupu popsaném ve WO95/18125, diethylmalonát (4,79 g, 29,9 mmol), kyselina octová (1,04 ml) a piperidin (1,03 ml) se smíchají. Voda se odstraní v Dean-Stárkově zachycovači a směs se zahřívá pod zpětným chladičem. Po třech a půl hodině se odpaří toluen a získaný zbytek se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu a získá se sloučenina uvedená v názvu (9,55 g, výtěžek 82 %) jako světlé bílohnědé krystaly.
1H-NMR (CDC1 3) δ ppm 300 MHz:
1,31 (6H, m) , 2,37 (3H, s) , 2,98 (2H, t, J=6,6Hz) , 4, 19 -
4,39 (6H, m) , 6,88 (2H, d, J=8,7Hz), 7,32 - 7,50 (5H, m) ,
7,65 (IH, s) , 7,97 (2H, m)
Příklad 55
Diethyl 4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzylmalonát
- 92 Diethyl 4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzylidenmalonát (9,55 g, 21,3 mmol) získaný v příkladu 54 se rozpustí v methanolu (48 ml) a tetrahydrofuranu. Přidá se 5% palladium-uhlik a směs se intenzivně míchá při normální teplotě a pod atmosférou vodíku (3,1 kgf/cm2). Po jedné a půl hodině se katalyzátor odfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří a získá se surová pevná látka. Rekrystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá sloučenina uvedená v názvu (5,23 g, výtěžek 55 %) jako bílé krystaly.
teplota tání 1,27 (6H,
J=6,7Hz), 4,20 (2H, J=6,8Hz), 7,47 (3H,
69,8 až 70,5 °C t, J=7,1Hz), 2,43 (3H,
3,20 (2H, d, J=7,8Hz),
s), 3,02 (2H, t,
3,64 (IH, t, J=7,8Hz q, J=7,lHz), 4,21 (2H, q, J=7,lHz), 4,27 (2H, t,
6,87 (2H, d, J=8,6Hz), 7,16 (2H, d, J=8,6Hz),
m), 8,04 (2H, m)
Příklad 56
2-Ethoxykarbonyl-3 -[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionová kyselina
Diethyl 4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzylmalonát (4,60 g, 10,2 mmol) získaný v příkladu 55 se rozpustí ve směsném rozpouštědle ethanolu (50 ml) a tetrahydrofuranu (25 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a získá se surová pevná látka. Tato surová látka se rozpustí přidáním vody (20 ml) a IN hydroxidu sodného (30 ml). Potom se při 0 °C přidá IN • · ···· · · · · • ······ ··· ··· kyselina chlorovodíková a směs se extrahuje třikrát ethylacetátem (30 ml). Extrahovaná organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem sodným a koncentruje se do sucha a získá se surová sloučenina uvedená v názvu (4,7 g). která se čistí a koncentruje chromatografii na silkagelu (vyvíjecí činidlo; chloroform:methanol = 100:1 -> 50:1 a získá se sloučenina uvedená v názvu. Tato sloučenina se rozpustí v IN hydroxidu sodném (10 ml) a promyje se dvakrát ethylacetátem (30 ml). K vodné vrstvě se přidá IN kyselina chlorovodíková a směs se extrahuje třikrát ethylacetátem (30 ml). Extrahovaná organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem sodným a koncentruje se do sucha a získá se sloučenina uvedená v názvu (2,91 g, výtěžek 67 %) jako bílé krystaly.
teplota tání: 95,1 až 96,0 °C
NMR (CDC13 ) δ ppm, 300 MHz :
1,15 (6H, t, J=7,1Hz), 2,30 (3H, s), 2,90 (2H, t,
J=6, 6Hz) , 3,12 (2H, d, J=7,6Hz), 3,58 (IH, t, J=7,6Hz),
4,07 -4,14 (4H, m), 6,74 (2H, d, J=8,6Hz), 7,05 (2H, d,
J=8, 6Hz) , 7,36 (3H, m), 7,90 (2H, m)
Příklad 57
Dimethyl 4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyliden]malonát
4-[2-(5-Ethyl-2-pyridyl)]ethoxybenzaldehyd (8,0 g,
31,4 mmol) připravený podle japonské bezprůzkumové přihláška
č. 63-139182, dimethylmalonát (6,21 g, 47,1 mmol), kyselina octová (1,0 ml) a piperidin se smíchají. Voda se odstraní v • · » · · 4 · · · · • · · · ··« · · · · • * · · · · · · · · « · · · · ···· · ··· ··· • · · · · · ···· ··· · · · · · · ·
- 94 Dean-Starkově zachycovači a směs se zahřívá pod zpětným chladičem. Po 40 minutách se odpaří toluen a zbytek se čistí a koncentruje sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo; hexan:ethylacetát = 7:3 -> 1:1 -> 1:2) a získá se sloučenina uvedená v názvu (6,31 g, výtěžek 54 %) jako hnědý olej.
1H-NMR (CDC1 3} δ ppm, 300 MHz :
1,26 (3H, t, J=7,6Hz), 2,64 (2H, q, J=7,6Hz), 3 ,23 (2H, t,
J=6,8Hz), 3, 83 (3H, s) , 3,85 (3H, , s), 4,38 (2H, t,
J=6,6Hz), 6, 89 (2H, d, J=9,0Hz), 7,17 (IH, d, J =8,1Hz),
7,36 (2H, d, J=8,7Hz), 7,46 (IH, dd, J=2,l a 8, 1Hz) , 7,69
(IH, s), 8,39 (IH, d, J=l,8Hz)
Příklad 58
Dimethyl 4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzylmalonát
Dimethyl 4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzylidenmalonát (6,3 g, 17,1 mmol) získaný v příkladu 57 se rozpustí v methanolu (30 ml) a dioxanu (30 ml). Přidá se hydroxid paladnatý (1 g) a směs se intenzivně míchá při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku (3,1 kgf/cm ). Po pěti a půl hodinách se katalyzátor odfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří a získá se surová pevná látka, která se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo; hexan:ethylacetát = 7:3) a získá se sloučenina uvedená v názvu (4,60 g, výtěžek 73 %) jako žlutohnědý olej.
• fe • fe · ··· fefe • fefefe ··· ···· • * fefefefe ···· • · · · · fefefefe · fefefe fefefe • fefefefe fefe ···· fefefe fefe · ·· fefe
1H-NMR (CDC1 1,24 (3H, J=7,5Hz), 3,69 (6H, J=9,6Hz), 7,45 (IH, 3) δ ppm, 300 MHz:
t, J=7,6Hz), 2,63 (2H, q, J=7,5Hz), 3,14 (2H,
3,21 (2H, t, J=6,6Hz), 3,61 (IH, t, J=6,8Hz), s), 4,31 (2H, t, J=6,8Hz), 6,81 (2H, d,
7,08 (2H, d, J=8,4Hz), 7,18 (IH, d, J=8,lHz), dd, J=2,l a 7,8Hz), 8,39 (IH, d, J=2,lHz) d,
Příklad 59
Dimethyl 2-methyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy] benzyl]malonát
Dimethyl 4- [2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzylmalonát (4,24 g, 10,0 mmol) připravený podle způsobu popsaném ve WO95/1825 se rozpustí v dimethylformamidu (40 ml) a při 0 °C se přidá hydrid sodný (60% v oleji, 480 mg, 12,0 mmol) a směs se míchá 2 hodiny. Při teplotě místnosti se přidá methyljodid (0,93 ml, 15,0 mmol) a po 2,5 hodinách se přidá IN hydrogensíran sodný (100 ml). Směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Extrahovaná organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem sodným a koncentruje se do sucha a získá se surová sloučenina uvedená v názvu, která se čistí a koncentruje sloupcovou chromatografií na silikagelu (vyvíjecí činidlo; hexan:ethylacetát = 10:1 -> 7:1 -> 5:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (2,71 g, výtěžek 62 %) jako bílá pevná látka.
• · · · · «· • · « · · · · « · · · · ·· · • ······ ·· · ··· • · · · · • · · «· * ·
teplota tání 75,1 až 76,0 °C 1H-NMR (CDC13) δ ppm, 300 MHz:
1,32 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,6Hz), 3,15 (2H, s), 3,71 (6H, s) , 4,21 (2H, t, J=6,3Hz), 6,79 (2H, d, J=6,6Hz), 6,99 (2H, d, J=6,6Hz), 7,43 (3H, m), 7,97 (2H, m)
Příklad 60
2-Methoxykarbonyl-3 -[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionová kyselina (Stupeň 1)
5- [4- [2- (5-Methyl-2-fenyl-4-oxazolyl) ethoxy] benz.yliden] -Meldrumova kyselina
K roztoku 4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzylbenzaldehydu (15,4 g, 50 mmol) připraveném podle postupu popsaném ve WO95/18125 v toluenu (200 ml) se přidá Meldrumova kyselina (6,49 g, 45 mmol), kyselina octová (1,5 g), piperidin (2,1 g) a prášek molekulárních sít 3A (10 g). Směs se míchá při teplotě místnosti. Po pěti hodinách se prášek molekulárních sít 3A odfiltruje a filtrát se promyje 10% kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a nasycenou solankou (50 ml x 3), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá diethylether (100 ml) a vysrážené krystaly se seberou filtrací a sušením se získá sloučenina uvedená v názvu (14,4 g, výtěžek 67 %) jako žluté krystaly.
O
Me LH-NMR (CDC13) δ ppm, 300 MHz:
1,78 (6H, s), 2,38 (3H, s), 3,02 (2H, t, J=6,8Hz), 4,37 (2H, t, J=6,5Hz), 6,98 (2H, d, J=8,7Hz), 7,35 - 7,46 (3H, m) , 7,94 - 8,01 (2H, m) , 8,21 (2H, d, J=9Hz) , 8,36 (IH, s) (Stupeň 2)
5-[4-[2-(5-Methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]-Meldrumova kyselina
5-[4-[2-(5-Methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzylidenl] -Meldrumova kyselina (14,4 g, 33 mmol) získaná ve stupni 1 se rozpustí ve směsi dioxanu a methanolu (100 ml-50 ml). Přidá se 5% palladium-uhlík (3 g) a při teplotě místnosti a pod tlakem (3 kgf/cm^) se provede katalytická hydrogenace.
Po čtyřech hodinách se katalyzátor odfiltruje přes celit a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (14 g, výtěžek 98 %) jako bílá pevná látka.
1H-NMR (CDC13) δ ppm, 300 MHz:
1,46 (3H, s), 1,71 (3H, s) , 2,36 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,8Hz), 3,42 (2H, d, J=4,8Hz), 3,70 (IH, d, J=5,0Hz),
4,21 (2H, t, J=6,8Hz), 6,82 (2H, d, J=8,7Hz), 7,21 (2H, d, • · • · • · · · • · · · • · · · · · · • 4 • · 4 4
J=8,4Hz), 7,38 - 7,46 (3H, m) , 7,93 - 8,00 (2H, τη) (Stupeň 3)
2-Methoxykarbonyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionová kyselina
5-[4-[2-(5-Methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]-Meldrumova kyselina (14,0 g, 34,2 mmol) získaná ve stupni 2 se rozpustí v methanolu (300 ml a směs se refluxuje za zahřívání 17 hodin. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (13,1 g) jako bílá pevná látka.
Referenční příklad 1
Dimethyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl] malonát
Sloučenina uvedená v názvu se získá podle příkladu 1' popsaném ve WO95/18125.
Zkoušela se citlivost inzulinu na účinnost sloučenin
I ' .
Experimentální příklad 1
Hodnocení citlivosti inzulinu za použití buněk 3T3-L1
Buňky 3T3-L1 (zakoupeny od American Type Culture
Collection), které byly v n=x+3 pasáži a subkultivovány, dokud se nedosáhlo pasáže n=x+8. Buňky byly zchlazeny v kapalném dusíku, roztaveny a subkultivovány do n=x+ll.
·· «·
I · · · • · · • · · · · · • · • · · « ·
- 99 Přidal se 0,05% tripsin-0,53 mM ethylendiamintetraoctová kyselina (EDTA) a buňky byly sklizeny. Buňky se suspendovaly v Dulbeccově modifikovaném Eagleově mediu (DMEM) [5% fetální hovězí sérum (FBS), přidáno
5,6 mM glukózy] umístily se do 24 jamek plotny při koncentraci 0,5 χ 105 buněk/jamku a kultivovaly se. Dva dny později se medium změnilo na DMEM [5% FBS, přidáno 5,6 mM glukózy] obsahující 1 μΜ dexamethasonu a 0,5 mM isobutylmethylxantinu a inkubace pokračovala po dobu 2 dnů.
Testované sloučeniny se rozpustily v dimethylsulfoxidu a zředily se 1000 násobkem DMEM [2% FBS, přídavek 5,6 mM glukózy], obsahující inzulín (10 ng/ml) k získání jeho finální koncentrace 0 nM-10 μΜ, a přidaly se k buňkám a buňky byly inkubóvány po dobu 4 dnů.
Po inkubaci se přidal isopropanol, 200 μΐ na jamku a buňky se rozrušily ultrazvukovou sondou. Množství triglyceridu se stanovilo za použití soupravy ke stanovení triglyceridů.
Aktivita sloučenin se stanovila výpočtem relativního zvýšení trigliceridu dosaženého každou sloučeninou, přičemž za základ bylo dosažení použitím 10 μΜ pioglitazonu, které bylo vzato za 100 %, a vyjádřeno dávkou (EC50) nezbytnou pro 50% zvýšení triglyceridu.
Testované sloučeniny byly z příkladů 1 až 3, 5, 8, 15, 16, 18, 19, 22 a 28 a referenčního příkladu 1.
Jako kontrola se použila známá sloučenina následujícího vzorce. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Kontrolní sloučenina
• · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · ·
9 9 9999 9 999 999
9 9 9 9
- 100
Tabulka 1
Testovaná sloučenina_EC50
Příklad 1 0,45 (nM)
Příklad 2 90,0
Příklad 3 150,0
Příklad 5 7,2
Příklad 8 7,0
Příklad 15 90,0
Příklad 16 53,0
Přiklad 18 65,0
Příklad 19 90,0
Příklad 22 90,0
Příklad 28 73,0
Referenční příklad 1 0,38
Kontrolní sloučenina
180,00
Výše uvedený test se zabývá, zda je podporována citlivost inzulínu na buňky 3T3-L1. Má se za to, že podpora citlivosti inzulínu je účinnou léčbou diabetů (diabetů mellitus nezávislým na inzulínu), kdy dostatečné uvolňování inzulínu nevede ke snížení úrovně glukózy v krvi na normální rozsah.
Jestliže inzulín působí na buňky 3T3-L1, pak nejen že přijímá glukózu, ale také dovoluje akumulaci triglyceridu v buňkách. Tak po umožnění působení inzulínu jsou buňky rozrušeny a triglycerid se stanoví kvantitativně, takže stupeň působení inzulínu a stupeň citlivosti jsou známy.
Jak vyplývá ze shora uvedených zkušebních výsledků, sloučeniny podle vynálezu podstatně zvýšily citlivost na buňky 3T3-L1.
Farmakologická aktivita sloučeniny 1' se zkoušela následovně.
- 101 • « · · · · · · ·· • · · · · · · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · ···· · ··· ··· • · · · · · · ···· «·· ·· 9 99 ··
Experimentální příklad 2
Hodnocení sérové glukózy diabetické myši
Geneticky obézní, hyperglykemické, hyperinsulinemické a hyperlipidemické diabetické myši (KK-Ay, samečci, Clea Japan, lne., 8 týdnů staří) se použili pro farmakologické testy.
Před počátkem podání léčiva se odebralo z orbitální venózy pod lehkou anestézií 100 μΐ krve a změřila se sérová glukóza jak je popsáno dále. S ohledem na získané hodnoty a tělesnou hmotnost, myši se rozdělí do skupin po 6 takovým způsobem, že neexistují žádné rozdíly mezi skupinami.
Testované sloučeniny jsou z příkladu 1 až 5 a referenčního příkladu 1, rovněž shora uvedená kontrolní sloučenina.
Testované sloučeniny se rozpustily v ethanoiu (tři úrovně koncentrace na každou sloučeninu) a přidaly se k práškové potravě (CRF-1, ORIENTAL YEAST CO., LTD). Potrava se homogenně smíchala a ethanol se odpařil. Potrava se dávala shora uvedeným myším po dobu 4 dnů a potom se orálně podaly testované sloučeniny (každá ve třech dávkách). Kontrolní skupině byla podávána prášková potrava CRF-1.
Po 4 dnech se odebraly vzorky (cca 200 μΐ) stejným způsobem jako shora a sérum se separovalo (12000 ot./min., 5 min.) a použilo se ke stanovení. Sérová glukóza se měřila hexokinázovou metodou (LYQUITECH glucose-HK-test; Boehlinger Mannheim Yamanouchi). Pro stanovení se použil automatický analyzátor COBAS FARA II (Roche).
Změny v procentech sérové glukózy každé skupiny se vypočítaly následovně z hodnot získaných 4. den u kontrolní skupiny a u skupiny, které se podávaly testované sloučeniny.
Změna v procentech sérové glukózy (%) = [(sérová glukóza každé skupiny)-(sérová glukóza kontroly)] xlOO sérová glukóza kontroly • · » · · · • · · ·
102
Změny v procentech sérové glukózy se vynesly na osu pořadnic a dávka (mg/kg/den) testované sloučeniny se vynesly na osu souřadnic (log) a dávka odpovídající změně -50 % se vzala jako ED50 testované sloučeniny.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
Testovaná Sérová glukóza
sloučenina ED50 (mg/kg/den)
Příklad 1 0,12
Příklad 5 2,70
Ref. příklad 1 0,17
Kontrolní slouč. 10,6
Jak vyplývá z tabulky 2, sloučeniny podle vynálezu podstatně snižují sérovou glukózu diabetických myší.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny a jejich soli podle předkládaného vynálezu mají extrémně silnou a méně toxickou hypoglykemickou aktivitu ve srovnání se známými sloučeninami a dalšími terapeutickými činidly diabetů, a jsou velmi užitečné jako terapeutická činidla pro diabet a hyperlipidemii. Dále se očekává, že farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu bude užitečný pro prevenci komplikací diabetů, zejména pro prevenci arteriosklerózy.
Tato přihláška je založena na přihlášce č.
217548/1996, podané v Japonsku, jejíž obsah je zde uváděn jako odkaz.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Nový derivát kyseliny propionové obecného vzorce I
    Rt R9 0
    Rš kde R je skupina obecného vzorce:
    nebo
    Rs kde r1 je případně substituovaný aromatický uhlovodík, případně substituovaný alicyklický uhlovodík, případně substituovaná heterocyklická skupina nebo případně substituovaná kondenzovaná heterocyklická skupina, a
    Rg je nižší alkyl;
    r4 je atom vodíku nebo nižší alkyl;
    Rg je atom vodíku nebo společně s Rg tvoří dvojnou vazbu
    R? je karboxy, acyl, případně substituovaný alkoxykarbonyl, případně substituovaný nižší alkyl, ·· · fcfc ·· • · · · · · · • ··· · « · · • · ······ ··· ··· • · · fc * • · · fcfc · ·
    - 104 - případně substituovaný karbamoyl, případně substituovaný aryloxykarbonyl, případně substituovaný aralkyloxykarbonyl nebo skupina vzorce -Y-Rg, kde Y znamená -NH- nebo atom kyslíku a Rg je případně substituovaný acyl nebo případně substituovaný alkoxykarbonyl;
    Rg je vodík, případně substituovaný nižší alkyl nebo případně substituovaný nižší alkoxykarbonyl; a
    R10 je hydroxy, případně substituovaný amino, případně substituovaný nižší alkoxy, případně substituovaný nižší alkyl, případně substituovaný aryloxy nebo případně substituovaný aralkyloxy, s tím, že když R7 je alkoxykarbonyl a Rg je atom vodíku, R10 není nižší alkoxy, a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Nový derivát kyseliny propionové podle nároku 1 obecného vzorce I
    Re R$ 0
    Rn kde R je skupina obecného vzorce:
    kde
    R' je aromatický uhlovodík, nebo kondenzovaná heterocyklická skupina, a
    R5 je nižší alkyl;
    - 105
    R4 je atom vodíku;
    Rg je atom vodíku;
    R7 je karboxy, acyl, alkoxykarbonyl, nižší alkyl substituovaný alkoxykarbonylem, nižší alkyl, karbamoyl, karbamoyl případně substituovaný alkoxyalkylem nebo acylem, aryloxykarbonyl, aralkyloxykarbonyl nebo skupina vzorce -Y-Rg, kde Y znamená -NH- nebo atom kyslíku a Rg je případně acyl nebo alkoxykarbonyl;
    Rg je atom vodíku nebo nižší alkyl případně substituovaný alkoxykarbonylem; a Ri0 hydroxy, amino, případně substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxy, nižší alkyl, aryloxy nebo aralkyloxy, s tím, že když R7 je alkoxykarbonyl a Rg je atom vodíku, Rnení nižší alkoxy, a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  3. 3. Nový derivát kyseliny propionové podle nároku 1 nebo nároku 2, který je vybrán ze souboru, který zahrnuje:
    2-methoxykarbonyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionovou kyselinu, methyl-2-karbamoyl-3 -[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát,
    2 -[4 -[2 -(5-methyl-2 -fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonovou kyselinu, methyl-2-methoxykarbonylkarbamoyl-3-[4-(2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát,
    2-methoxykarbonyl-2-methyl-3 -[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionovou kyselinu, methyl 2-karbamoyl-2-methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát,
    2-karbamoyl-2-methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionovou kyselinu a
    2-benzyloxykarbonyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionovou kyselinu, ·· • 9 9 9 9 ···· · 999 999
    9 9 9 9 9 9 9
    99 9 9 999 99 9 99 99
    - 106 nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
  4. 4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát kyseliny propionové obecného vzorce I
    Ré R? 0
    R„ kde R je skupina obecného vzorce:
    Rs
    R' nebo
    R<
    ';<v.
    kde
    R1 je případně substituovaný aromatický uhlovodík, případně substituovaný alicyklický uhlovodík, případně substituovaná heterocyklická skupina nebo případně substituovaná kondenzovaná heterocyklická skupina, a
    R5 je nižší alkyl;
    R4 je atom vodíku nebo nižší alkyl;
    Rg je atom vodíku nebo společně s Rg tvoří dvojnou vazbu;
    R7' je atom vodíku, hydroxy, karboxy, acyl, případně substituovaný aikoxykarbonyl, případně substituovaný • « · • · · » · · · ·
    - 107 nižší alkyl, případně substituovaný karbamoyl, případně substituovaný aryloxykarbony1, případně substituovaný aralkyloxykarbonyl nebo skupina vzorce -Y-Rg, kde Y znamená -NH- nebo atom kyslíku a Rg je případně substituovaný acyl nebo případně substituovaný alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo aralkyloxykarbonyl;
    je atom vodíku, případně substituovaný nižší alkyl nebo případně substituovaný nižší alkoxykarbonyl; a 10 je hydroxy, případně substituovaný amino, případně substituovaný nižší alkoxy, případně substituovaný nižší alkyl, případně substituovaný aryloxy nebo případně substituovaný aralkyloxy, a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  5. 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje derivát kyseliny popionové obecného vzorce 1'
    RI o (Γ) kde R je skupina obecného vzorce:
    Rs
    R' nebo
    Rs • · · · ·
    108 kde
    R' je aromatický uhlovodík, nebo kondenzovaná heterocyklická skupina, a
    R5 je nižší alkyl;
    R4 je atom vodíku;
    Rg je atom vodíku;
    R?' je atom vodíku, hydroxy, karboxy, acyl, alkoxykarbonyl, nižší alkyl substituovaný alkoxykarbonylem, nižší alkyl, karbamoyl, karbamoyl případně substituovaný alkoxyalkylem nebo acylem, aryloxykarbonyl, aralkyloxykarbonyl nebo skupina vzorce -Y-Rg, kde Y znamená -NH- nebo atom kyslíku a Rg je případně acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl nebo aralkyloxykarbonyl;
    Rg je atom vodíku nebo nižší alkyl případně substituovaný alkoxykarbonylem; a
    R10 je hydroxy, nižší alkyl, karbamoyl, alkoxykarbonyl, amino případně substituovaný acylem nebo nižším alkylthiokarbonylem, nižší alkoxy, aryloxy nebo aralkyloxy, a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 4 nebo podle nároku 5,vyznačující se tím, že zahrnuje derivát derivát kyseliny propionové, který je vybrán ze souboru, který zahrnuje:
    2-methoxykarbonyl-3-[4-[2-(5-methyl- 2 -fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionovou kyselinu, methyl-2-karbamoyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát,
    2 -[4 -[2 -(5-methyl- 2 -fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonovou kyselinu, methyl-2-methoxykarbonylkarbamoyl-3-[4-[2-(5-methyl- 2 -fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionát,
    N-[3-[4-[2-(2-(benzothiofen-2-yl)-5-methyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionyl]močovinu, « » a •·· 9 9 9
    - 109 methyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolýl)ethoxy]fenyl]propionát,
    3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionamid, methyl N-[3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolýl)ethoxy]fenyl]propionylkarbamát,
    S-methyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionyl]thiokarbamát,
    2-karbamoyl-2-methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]fenyl]propionovou kyselinu, terč.butylmethyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolýl)ethoxy]benzyliden]malonát, terč.butylmethyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]benzyl]malonát, a diethyl 4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolýl)ethoxy]benzylmalonát, a jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
  7. 7. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv nároku 4 až nároku 6 shora, který ýe terapeutickým činidlem diabetů.
CZ99536A 1996-08-19 1997-08-19 Deriváty propionové kyseliny a jejich použití CZ53699A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP21754896A JP3215048B2 (ja) 1996-04-03 1996-08-19 プロピオン酸誘導体及びその用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ53699A3 true CZ53699A3 (cs) 1999-07-14

Family

ID=16705991

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ99536A CZ53699A3 (cs) 1996-08-19 1997-08-19 Deriváty propionové kyseliny a jejich použití

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6204277B1 (cs)
EP (1) EP0930299A1 (cs)
KR (1) KR20000068151A (cs)
CN (1) CN1233241A (cs)
AU (1) AU740444B2 (cs)
BG (1) BG103268A (cs)
BR (1) BR9711627A (cs)
CA (1) CA2263721A1 (cs)
CZ (1) CZ53699A3 (cs)
EE (1) EE03765B1 (cs)
IL (1) IL128600A0 (cs)
NO (1) NO312160B1 (cs)
NZ (1) NZ334738A (cs)
PL (1) PL331861A1 (cs)
RU (1) RU2174121C2 (cs)
SK (1) SK21099A3 (cs)
WO (1) WO1998007699A1 (cs)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0925063A4 (en) * 1996-07-01 2000-12-27 Lilly Co Eli Blood-glucose-lowering and lipid-lowering compounds
US6410585B1 (en) 1997-08-28 2002-06-25 Scott D. Larsen Inhibitors of protein tyrosine phosphatase
DE69824433D1 (en) 1997-08-28 2004-07-15 Biovitrum Ab Proteintyrosinphosphatase inhibitoren
JP4345230B2 (ja) 1998-03-10 2009-10-14 小野薬品工業株式会社 カルボン酸誘導体およびその誘導体を有効成分として含有する薬剤
GB9817118D0 (en) * 1998-08-07 1998-10-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compounds
AU1857600A (en) * 1998-12-22 2000-07-12 Neurosearch A/S Ion channel modulating agents
GB9914977D0 (en) * 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6417212B1 (en) 1999-08-27 2002-07-09 Eli Lilly & Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
JP4316787B2 (ja) * 2000-01-11 2009-08-19 壽製薬株式会社 エーテル又はアミド誘導体、その製法並びにそれを含有する糖尿病治療剤、
US6958355B2 (en) 2000-04-24 2005-10-25 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6768008B2 (en) * 2000-04-24 2004-07-27 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6680387B2 (en) 2000-04-24 2004-01-20 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US7049342B2 (en) 2000-05-29 2006-05-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted phenylpropionic acid derivatives
PT1285908E (pt) * 2000-05-29 2008-12-04 Kyorin Seiyaku Kk Derivados do ácido fenilpropiónico substituídos
US6525095B1 (en) * 2000-07-10 2003-02-25 New Mexico State University Technology Transfer Corporation Propionate feed supplement
EP1313715B1 (en) 2000-08-23 2007-08-01 Eli Lilly And Company Oxazolyl-aryloxyacetic acid derivatives and their use as ppar agonists
CA2418104A1 (en) * 2000-08-23 2002-02-28 Eli Lilly And Company Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists
AU2001284660A1 (en) * 2000-08-23 2002-03-04 Eli Lilly And Company Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists
AU2001294673A1 (en) 2000-09-21 2002-04-02 Aryx Therapeutics Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, andatherosclerosis
GB0031109D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0113231D0 (en) * 2001-05-31 2001-07-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
KR100474137B1 (ko) * 2001-11-16 2005-03-08 (주)바이오뉴트리젠 신규의 아릴프로피온산 유도체 및 이를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물
KR100459917B1 (ko) * 2001-12-14 2004-12-03 (주)바이오뉴트리젠 페놀릭산 유도체 및 이를 포함하는 혈중 지질 농도 관련질환의 예방 및 치료용 조성물
ITRM20020016A1 (it) * 2002-01-15 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di acidi fenil(alchil)carbossilici e derivati fenilalchileterociclici dionici, loro uso come medicamenti ad attivita' ipoglicemizza
JP3884736B2 (ja) * 2002-01-17 2007-02-21 トーアエイヨー株式会社 ハロゲノベンジルアミノプロピオン酸誘導体
US20050084840A1 (en) * 2002-01-23 2005-04-21 Hideki Endoh Method for screening drug for improving insulin resistance
AU2003217274A1 (en) * 2002-02-25 2003-09-09 Eli Lilly And Company Peroxisome proliferator activated receptor modulators
DE60324898D1 (de) 2002-02-25 2009-01-08 Lilly Co Eli Modulatoren von peroxisome proliferator-aktivierten rezeptoren
US20030207924A1 (en) * 2002-03-07 2003-11-06 Xue-Min Cheng Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US6833380B2 (en) 2002-03-07 2004-12-21 Warner-Lambert Company, Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US6875780B2 (en) 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
US6716842B2 (en) * 2002-04-05 2004-04-06 Warner-Lambert Company, Llc Antidiabetic agents
KR100474202B1 (ko) * 2002-05-04 2005-03-08 강헌중 티아졸 유도체의 제조방법 및 이를 제조하기 위한 중간체
US20060142277A1 (en) * 2002-11-15 2006-06-29 Cadila Healthcare Limited Substituted aralkyl derivatives
US7244763B2 (en) 2003-04-17 2007-07-17 Warner Lambert Company Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US7037384B2 (en) * 2003-06-23 2006-05-02 Bulk Chemicals, Inc. Lubricating chemical coating for metalworking
CN100436430C (zh) * 2004-05-24 2008-11-26 北京摩力克科技有限公司 作为hPPARα和hPPARγ激动剂的烷酰基取代的酪氨酸衍生物
NZ552501A (en) * 2004-08-11 2010-03-26 Kyorin Seiyaku Kk Novel cyclic aminobenzoic acid derivative
FR2882359A1 (fr) * 2005-02-24 2006-08-25 Negma Lerads Soc Par Actions S Derives activateurs de ppar, procede de preparation et application en therapeutique
FR2901792A1 (fr) * 2006-06-06 2007-12-07 Negma Lerads Soc Par Actions S DERIVES ACTIVATEURS DE PPARs, PROCEDE DE PREPARATION ET APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
KR101497577B1 (ko) * 2012-07-31 2015-03-02 서울대학교산학협력단 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 일주기 연관성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1003445B (zh) 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
US5334604A (en) 1990-08-23 1994-08-02 Pfizer Inc. Hypoglycemic hydroxyurea derivatives
US5498621A (en) 1992-05-01 1996-03-12 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
GB9225386D0 (en) * 1992-12-04 1993-01-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
TW268952B (cs) 1993-02-26 1996-01-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5591862A (en) 1993-06-11 1997-01-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetrazole derivatives, their production and use
JP3466273B2 (ja) * 1993-06-11 2003-11-10 武田薬品工業株式会社 テトラゾール誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬
ATE179709T1 (de) * 1993-12-27 1999-05-15 Japan Tobacco Inc Isoxazolidindionderivate und deren verwendung
JPH08325263A (ja) * 1995-05-31 1996-12-10 Sumitomo Metal Ind Ltd 新規２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸誘導体
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
EP0925063A4 (en) * 1996-07-01 2000-12-27 Lilly Co Eli Blood-glucose-lowering and lipid-lowering compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO990700D0 (no) 1999-02-15
KR20000068151A (ko) 2000-11-25
US6204277B1 (en) 2001-03-20
WO1998007699A1 (fr) 1998-02-26
EE03765B1 (et) 2002-06-17
CN1233241A (zh) 1999-10-27
BG103268A (en) 2000-12-29
NO990700L (no) 1999-04-19
CA2263721A1 (en) 1998-02-26
NZ334738A (en) 2001-01-26
PL331861A1 (en) 1999-08-16
EP0930299A1 (en) 1999-07-21
AU740444B2 (en) 2001-11-01
RU2174121C2 (ru) 2001-09-27
AU3866597A (en) 1998-03-06
EE9900069A (et) 1999-10-15
BR9711627A (pt) 1999-08-24
EP0930299A4 (cs) 1999-07-21
IL128600A0 (en) 2000-01-31
NO312160B1 (no) 2002-04-02
SK21099A3 (en) 2000-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ53699A3 (cs) Deriváty propionové kyseliny a jejich použití
US6160124A (en) Method for treating or preventing arteriosclerosis
AU717699B2 (en) Chemical compounds
JP5305914B2 (ja) オキサゾール化合物及び医薬組成物
BG103686A (bg) Тиазолови бензенсулфонамиди като бета3 агонисти за лечението на диабет и затлъстяване
JP5291708B2 (ja) アリールピリミジン誘導体、その製造方法、及び、その使用
EP1313716B1 (en) Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists
JP4986927B2 (ja) 医薬
WO1994001433A1 (en) Novel thiazolidinedione compound and use thereof
US6699996B2 (en) Production method of isoxazolidinedione compound
EP1313717A1 (en) Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists
JP3215048B2 (ja) プロピオン酸誘導体及びその用途
JPH07188227A (ja) チアゾリジン誘導体及びオキサゾール誘導体
MXPA99001667A (en) Propionic acid derivatives and applications thereof
JP2645677B2 (ja) イソオキサゾリジンジオン誘導体およびその用途
CA2263500C (en) Malonate derivatives useful as intermediates for producing isoxazolidinadione hypoglycemic agents
JPH0717974A (ja) 新規チアゾリジンジオン誘導体及びオキサゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic