NO311761B1 - 2-(3H)-Oksazolonderivater og deres anvendelse - Google Patents
2-(3H)-Oksazolonderivater og deres anvendelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO311761B1 NO311761B1 NO19984325A NO984325A NO311761B1 NO 311761 B1 NO311761 B1 NO 311761B1 NO 19984325 A NO19984325 A NO 19984325A NO 984325 A NO984325 A NO 984325A NO 311761 B1 NO311761 B1 NO 311761B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- formula
- alkyl
- compound
- oxazolone
- Prior art date
Links
- XYVMOLOUBJBNBF-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3-oxazol-2-one Chemical class OC1=NC=CO1 XYVMOLOUBJBNBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- -1 2-(3H)-Oxazolone compound Chemical class 0.000 claims description 11
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 claims description 5
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- PGFITHOKHFUJKE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-oxazol-2-one Chemical group C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=COC(=O)N1C1=CC=C(F)C=C1 PGFITHOKHFUJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- ADKQVMYWICSUOZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3,4-dichlorophenyl)-2-oxo-1,3-oxazol-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1C1=COC(=O)N1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ADKQVMYWICSUOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- GAMVNGGEXGLJDG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-fluorophenyl)-2-oxo-1,3-oxazol-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1C1=COC(=O)N1C1=CC=CC=C1F GAMVNGGEXGLJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 4
- KQTHZTGSWCOVER-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2,4-difluorophenyl)-2-oxo-1,3-oxazol-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1C1=COC(=O)N1C1=CC=C(F)C=C1F KQTHZTGSWCOVER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 7
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 5
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N Cocarcinogen A1 Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(C)=O)C2(C)C PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- FODOUIXGKGNSMR-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O FODOUIXGKGNSMR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYSXWUPVOCFRSE-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-ethene-1,2-diol Natural products OC=C(O)C1=CC=CC=C1 NYSXWUPVOCFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetophenone Chemical compound OCC(=O)C1=CC=CC=C1 ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical class O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N (5z,8s,9r,10e,12s)-9,12-dihydroxy-8-[(1s)-1-hydroxy-3-oxopropyl]heptadeca-5,10-dienoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H](O)[C@H]([C@@H](O)CC=O)C\C=C/CCCC(O)=O FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-isocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(N=C=O)C=C1 CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C=C1 DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZVVSMIZGFDDIV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-4-(4-methylsulfanylphenyl)-1,3-oxazol-2-one Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=COC(=O)N1C1=CC=C(Br)C=C1 CZVVSMIZGFDDIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMZZHNZXOHBVNC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-oxazol-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=COC(=O)N1C1=CC=C(Br)C=C1 NMZZHNZXOHBVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJJBEICKHYSBQR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-4-phenyl-1,3-oxazol-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(=O)OC=C1C1=CC=CC=C1 MJJBEICKHYSBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHHGHECKSJIOSV-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,3-oxazol-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1C1=COC(=O)N1C1=CC=C(F)C=C1 GHHGHECKSJIOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N Thromboxane B2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1OC(O)CC(O)C1CC=CCCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- VAMFXQBUQXONLZ-UHFFFAOYSA-N icos-1-ene Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC=C VAMFXQBUQXONLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- AJYKYDMYMWKBGJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-4-[3-(3,4-dichlorophenyl)-2-oxo-1,3-oxazol-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1C(=O)OC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)C=C1 AJYKYDMYMWKBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- QWYLCSHQQRVYFT-UHFFFAOYSA-N phenacyl n-(4-fluorophenyl)carbamate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)OCC(=O)C1=CC=CC=C1 QWYLCSHQQRVYFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/36—One oxygen atom
- C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye terapeutisk nyttige 2-(3H)-oksazolonderivater som angitt i krav 1, fremgangs-
måter ved deres fremstilling av slike og farmasøytiske blandinger som inneholder dem.
Virkningsmekanismen av ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler antas å være inhiberingen av enzymet cyklooksygenase (COX) og en påfølgende omdannelse av arakidonsyren til prostaglandiner. Identifikasjonen av isoenzymene cyklooksygenase-1 (COX-1) og cyklooksygenase-2 (COX-2) førte til hypotesen at inhiberingen, spesielt den selektive inhibe-
ring, av COX-2 ville svekke betennelser uten bivirkningene som observeres i sammenheng med klassiske ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler, nemlig gastrisk og renal toksisitet.
I samsvar med denne hypotesen er det nå funnet at visse 2-(3H)-oksazolonderivater inhiberer COX-2, og selektivt inhiberer COX-2 foretrukket over COX-1. Disse derivater er virkningsfulle og har god toleranse ved behandling av COX-2-medierte sykdommer, såsom betennelse, smerter, feber
og astma, og færre bivirkninger, såsom ulcerogen aktivitet.
Følgelig frembringer foreliggende oppfinnelse en 2-(3H)-oksazolonforbindelse med formel (I) :
hvor:
R<1> betyr en C^C.-alkyl eller -NR*RS - gruppe, hvor R<*> og R<5>
hver uavhengig betyr hydrogen eller en Ci-C^-alkyl- eller benzylgruppe;
R2 betyr en naftyl- (fortrinnsvis 2-naftyl-) , tetrahydronaftyl- eller usubstituert fenylgruppe eller en fenylgruppe som er substituert med 1-3 halogenatomer (fortrinnsvis klor eller fluor) eller C^-Q-alkyl-, hydroksy-, C^-C^-alkoksy-eller trifluormetylgrupper; og
R<3> betyr hydrogen eller en C^-Ca-alkylgruppe.
Alkylgruppene og alkyldelene, såsom i alkoksygruppene, som nevnes i sammenheng med gruppene R<1> til Rs, er vanligvis "lavere" alkyl, dvs. de inneholder opptil 4 karbonatomer, hvor hydrokarbonkjeden kan være forgrenet eller rett. En foretrukken alkylgruppe eller alkyldel er metyl.
Substituentene på fenylringen kan foreligge i hvilken som helst stilling. F.eks. kan en enkelt substituent foreligge i stilling 2, 3 eller 4; eller to substituenter kan foreligge i stillingene 2 og 4 eller 3 og 4.
Foretrukne forbindelser med formel (I) er slike hvor R<1 >betyr en C^-C^-alkyl- eller aminogruppe, R<2> betyr en fenylgruppe som er substituert med ett eller to halogenatomer (spesielt klor eller fluor), og R<3> betyr hydrogen.
Substituentene på fenylgruppen som representeres med R<2>, kan være like eller forskjellige.
Av spesiell interesse er: 3- (4-fluorfenyl) -4- (4-metylsulfonylfenyl) -2- (3H) -oksazolon, 3-(2-fluorfenyl)-4-(4-aminosulfonylfenyl)-2-(3H)-oksazolon, 3-(3,4-diklorfenyl)-4-(4-aminosulfonylfenyl)-2-(3H)-oksazolon og 3-(2,4-difluorfenyl)-4-(4-aminosulfonylfenyl)-2-(3H)-oksazolon.
Foreliggende oppfinnelse frembringer også fremgangsmåter ved fremstilling av en forbindelse med formel (I), som avhenger av betydningen av R<1>.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor R<1> betyr en C^-C^-alkyl- eller -NR<4>R<5>-gruppe, hvor R<4> og R<5> betyr noe annet enn hydrogen, dvs. et 2-(3H)-oksazolonderivat med formel (II): hvor R<la> betyr en C^-C^-alkyl- eller -NR<4>aR5a-gruppe hvor R<4a >og R<Sa> hver uavhengig betyr en C^-C^- alkyl- eller benzylgruppe, og R2 og R<3> har de ovennevnte betydninger, hvilken fremgangsmåte omfatter de trekk som er angitt i krav 10, nemlig å omsette et karbamat med formel (V):
hvor R<la>, R2 og R3 har de ovennevnte betydninger, med vannfri eddiksyre.
Karbamatet med formel (V) kan f.eks. fremstilles ved å omsette en fenacylalkohol med formel (III): hvor R<la> og R3 har de ovennevnte betydninger, med et iso-cyanat med formel (IV):
hvor R<2> har den ovennevnte betydning.
Omsetningen av fenacylalkoholen med formel (III) og iso-cyanatet med formel (IV) kan utføres ved å oppvarme en blanding av disse to utgangsstoffer, valgfritt i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel, såsom toluen eller xylen, ved en temperatur fra 80-200°C.
Karbamatet med formel (V) kan også fremstilles ved å omsette et tioderivat med formel (VI):
hvor R<la>, R2 og R3 har de ovennevnte betydninger, med et oksidasjonsmiddel, fortrinnsvis magnesiummonoperoksyftalat eller 3-klorperoksybenzosyre. Omsetningen utføres fortrinnsvis i et organisk oppløsningsmiddel, såsom en blanding av metylenklorid med metanol eller etanol, ved en temperatur fra 10-40°C.
Karbamatet med formel (V) kan isoleres etter hver prosess ved kjente fremgangsmåter. Karbamatet kan oppvarmes til en temperatur fra 80-120°C med et overskudd vannfri eddiksyre for å gi forbindelsen med formel (II) .
Foreliggende oppfinnelse frembringer også en fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor R<1 >betyr en Ci-C^-alkylgruppe, dvs. et 2-(3H)-oksazolonderivat med formel (VII): hvor R<lb> betyr en C^-C^-alkylgruppe og R2 og R<3> har de ovennevnte betydninger, ved å omsette et merkaptoderivat med formel (VIII) :
hvor R<lb>, R<2> og R<3> har de ovennevnte betydninger, med et oksidasjonsmiddel, fortrinnsvis med magnesiummonoperoksyftalat eller 3-klorperoksybenzosyre.
Omsetningen av merkaptoderivatet med formel (VIII) og oksi-dasjonsmidlet utføres fortrinnsvis, slik det ble beskrevet ovenfor for forbindelsen med formel (VI), i et organisk oppløsningsmiddel, såsom en blanding av metylenklorid med metanol eller etanol, ved en temperatur fra 10-40°C.
Foreliggende oppfinnelse frembringer i tillegg en fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor R<1> betyr en -NR4R<S>-gruppe, dvs. 2-(3H)-oksazolonderiva-tet med formel (IX):
hvor R<2>, R<3>, R4 og R<5> har den ovennevnte betydning, ved å omsette et klorsulfonylderivat med formel (XI): hvor R<2> og R<3> har de ovennevnte betydninger, med et amin med formel (XII):
hvor R<4> og R<5> har de ovennevnte betydninger.
Denne omsetningen utføres fortrinnsvis ved en temperatur fra 10-40°C.
Klorsul f onyl derivat et med formel (XI) kan f .eks. fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (X):
hvor R<2> og R<3> har de ovennevnte betydninger, med klorsul f onsyre, fortrinnsvis ved en temperatur fra 80-120°C.
Foreliggende oppfinnelse frembringer dessuten en fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor R<1> betyr en -NR4R<5>-gruppe hvor R<4> og R<5> betyr hydrogen, dvs. 2-(3H)-oksazolonderivatet med formel (XIII):
hvor R<2> og R<3> har de ovennevnte betydninger, ved debenzyle-ring av den tilsvarende forbindelse med formel (IX) hvor R<4 >og R<5> har de ovennevnte betydninger, med det forbehold at minst én, og fortrinnsvis begge, av R<4> og R<5> betyr en benzylgruppe, f.eks. 2-(3H)-oksazolonderivatet med formel
(XIV) :
hvor R<2> og R<3> har de ovennevnte betydninger.
Debenzyleringen utføres fortrinnsvis med et overskudd av trifluoreddiksyre, svovelsyre eller metansulfonsyre, ved en temperatur fra 0-120°C.
Mellomproduktene med formel (III) og (VI) som brukes ved fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles ved fremgangsmåter som beskrives i litteratu-ren, f.eks. i M.F. Saettone, J. Org. Chem. 31, s. 1959
(1966).
Mellomproduktene med formel (VIII) og (X) kan fremstilles ved den samme fremgangsmåte som ble beskrevet for fremstilling av forbindelser med formel (II) , ved bruk av de egnede utgangsstoffer.
De følgende biologiske tester og data skal ytterligere illustrere oppfinnelsen.
For helcelle-COX-1- og COX-2-assayene oppløste man stam-oppløsninger (IO"<3> M) av legemidlene i 50% dimetylsulfok-sid, og ytterligere fortynning ble utført med medium. Lege-middelbærestoffene påvirket ikke enzymaktiviteten i de brukte konsentrasjoner.
Inhibering av cyklooksygenase- 1- ( COX- 1-) aktiviteten i blodplater fra menneske
Blodplater ble isolert fra humant perifert blod som ble samlet fra friske donorer som opplyste at de ikke hadde tatt noen ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler i det minste i løpet av den seneste uken. Blodet ble antikoa-gulert med 2 mg/ml natrium-EDTA og sentrifugert ved 180 g i 10 minutter ved romtemperatur for å gi blodplateanriket plasma. Den blodplateanrikede plasma ble sentrifugert ved 2000 g i 20 minutter ved 4°C for å gi en blodplatepellet. Cellene ble vasket to ganger med PBS uten Ca<2+> og Mg<2+> og gjensuspendert i mengden 5 x IO<7> celler med Hanks balan-serte saltoppløsning (HBSS). Blodplater (IO<7>) ble forinku-bert med legemidlene i 15 minutter ved 37°C, og inkubasjo-nen fortsatte i ytterligere 15 minutter i nærvær av 50 uM arakidonsyre. Produksjonen av tromboksan B2 i respons på arakidonsyren ble målt i supernatantene ved bruk av et fastfase-immunoassay (ELISA). Resultatene uttrykkes i form av gjennomsnittet av IC50-verdiene som ble beregnet ut fra tre uavhengige eksperimenter.
Inhibering av cyklogenase- 2- ( COX- 2-) aktiviteten i HUV- EC- C- cellelinjen
Den humane endotelcellelinje HUV-EC-C uttrykker selektivt cyklooksygenase-2-isoenzym etter behandling med forbol-12-myristat-13-acetat (PMA) (Miralpeix et al., " Agents and Actions", 44: S274 (1995)). HUV-EC-C-celler ble dyrket på Hams F12K-medium som inneholdt 10% føtalt bovint serum, 100 ug/ml heparin og 50 ug/ml endotelcelle-vekstsupplement (ECGS). Eksperimenter ble utført med HUV-EC-C-celler fra passasje 19-27. Celler (2 x IO<4>) ble plassert på 96-brøn-ners plater og roligstilt ved å fjerne vekstfaktoren 48 timer før eksperimentenes start. De hvilende HUV-EC-C-celler ble behandlet med 50 nM TPA i 6 timer ved 3 7°C for å indusere COX-2-enzymet. Dyrkemediet ble deretter skiftet, og cellene ble inkubert med legemidler i 30 minutter ved 3 7°C. Arakidonsyre (50 yM) ble deretter tilsatt, og cellene ble inkubert i ytterligere 3 0 minutter. Produksjonen av prostaglandin E2 som respons på arakidonsyren ble målt i supernatanten ved bruk av et fastfase-immunoassay (ELISA). Resultatene uttrykkes i form av gjennomsnittet av IC50-ver-diene som ble beregnet ut fra tre uavhengige eksperimenter.
Ulcerogen aktivitet
Dyr: Wistar hannrotter (Interfauna, U.K., Ltd.) som veide 120-150 g, ble brukt. De ble holdt i en 12:12 timers lys/mørke-syklus (lyset på kl. 07:00) ved romtemperatur (22 ± 1°C). Dyrene fikk faste i 18 timer før eksperimentet, med fri tilgang til drikkevann.
Fremgangsmåte: Eksperimenter ble utført fra kl. 09 til 17. Forbindelsene ble administrert ved oral rute, og dyrene ble avlivet 6 timer etter legemiddeldoseringen. Magen av hver rotte ble fjernet, åpnet og forsiktig vasket. Det makrosko-piske alvor av erosjonene ble bedømt ved bruk av en para-metrisk skala (Cosen og Mazure) idet man bedømte antallet og størrelsen av sårdannelsene i kjertelmagen. Så ble hver mage klassifisert med en indekslesjon og sammenlignet med gastrolesiviteten som induseres av ketorolac 100 mg/kg p.o., som brukes som positiv standard. Behandlingene ble randomisert i hvert eksperiment.
Anti- inflammatorisk aktivitet ( adjuvant artritt)
Det ble brukt Wistar hannrotter som veide 175-200 g og som hadde fri tilgang til mat og vann. På dag 0 fikk dyrene en intraplantar injeksjon av en suspensjon av Mycobacterium tuberculosis i parafinolje (0,5 mg/rotte) i venstre bak-pote. En gruppe på 8 ikke-artrittiske kontrollrotter fikk injisert kun parafinolje. På dagene 11 og 14 etter induk-sjonen av artritt ble størrelsen av bakpoten for hver rotte målt ved bruk av en vannplehysmograf. Man valgte dyr hvis potevolum hadde økt under dette tidsrom. Rottene ble for-delt i grupper på 8 som hadde lik midlere potestørrelse og et omtrent likt standardavvik.
Testforbindelsene ble administrert p.o. én gang daglig i 7 dager (dagene 14-20). Ikke-artrittiske og artrittiske kontrollrotter fikk kun vehikkel i 7 dager. Volumet av bak-potene ble målt 20 timer etter den siste dose (på dag 21). Kroppsvekten ble bestemt annenhver dag.
Resultatene uttrykkes som prosentandelen inhibering av betennelsen (potevolum) for hver behandlingsgruppe, i betraktning av både de artrittiske og ikkeartrittiske vehikkelkontrolldyr. ANOVA-testen ble brukt for statistiske undersøkelser.
Legemidler
For helcelles COX-1- og C0X-2-assayer oppløste man stam-oppløsninger (IO"<3> M) av legemidlene i 50% dime tyl sul f ok-sid, og ytterligere fortynning ble utført med medium. Lege-middelbærerstoffet påvirket ikke enzymaktivitetene ved de brukte konsentrasjoner.
For in vivo-assayene ble alle legemidlene administrert i et bærerstoff (0,1% Tween 80 + 0,5% metylcellulose i destil-lert vann) til volumet 5 ml/kg.
Resultater
Resultatene som ble erholdt i de biologiske assayer, vises i tabellene 1, 2 og 3. Slik det vises i tabell 1, er forbindelsene med formel (I) selektive og sterke COX-2-inhibitorer. Vi har oppdaget at forbindelsene fra eksemplene inhiberer COX-2-aktiviteten mer virksomt enn de inhiberer COX-l-aktiviteten, mens refe-ranseforbindelsen indometacin er en sterk og selektiv COX-1-inhibitor. Grunnet deres lave COX-l-aktivitet, opp-viser forbindelsene med formel (I) en viktig anti-inflammatorisk aktivitet (jfr. tabell 2) og den fordel at de har meget mindre skadelige bivirkninger enn de ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler som vanligvis brukes (f.eks. gastrointestinal toksisitet (jfr. tabell 3), renale bivirkninger, nedsettende virkning på blødetid og astma-induksjon i aspirinfølsomme individer).
Foreliggende oppfinnelse frembringer en forbindelse med formel (I) som er egnet ved terapi, spesielt for behandling av smerter, feber eller betennelse, for å inhibere prostanoid-indusert glattmuskelsammentrekking eller ved forebyggelse av kolorektal kreft.
Foreliggende oppfinnelse frembringer anvendelsen av en forbindelse med formel (I) ved fremstilling av et legemiddel for behandling av smerter, feber eller betennelse, for å inhibere prostanoid-indusert glattmuskelsammentrekking eller ved forebyggelse av kolorektal kreft.
Forbindelsene med formel (I) er nyttige ved befrielse for smerte, feber og betennelse i sammenheng med diverse tilstander, omfattende rheumatisk feber, symptomer forbundet med influensa eller andre virale infeksjoner, vanlig for-kjølelse, smerter i det nedre ryggparti og nakken, dysmenoré, hodepine, tannsmerter, forstuelser og forstreknin-ger, myositt, neuralgi, synovitt, bursitt, tendinitt, ska-der, etter kirurgiske eller tanntekniske prosedyrer og artritt omfattende rheumatoid artritt, osteoartritt, gikt-artritt, spondyloartopatier, systemisk lupus erytematose og artritt hos barn. De kan også brukes ved behandling av hud-betennelseslidelser såsom psoriasis, eksem, svie og derma-titt. I tillegg kan slike forbindelser brukes ved forebyggelse av kolorektal kreft.
Forbindelsene med formel (I) vil også inhibere en prostanoid- indusert glattmuskelsammentrekking, og kan derfor brukes ved behandling av dysmenoré, for tidlige veer, astma og bronkitt.
Forbindelsene med formel (I) kan brukes som alternativ til konvensjonelle ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler, spesielt hvor slike ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler er kontraindikert, såsom ved behandling av pasienter med mage-tarm-lidelser, såsom peptisk ulcer, gast-ritt, regional enteritt, ulcerativ kolitt, divertikulitt, Crohns sykdom, inflammatorisk tarmsyndrom og irritabel tarmsyndrom, gastrointestinal blødning og koagulerings-forstyrrelser, nyresykdom (f.eks. nedsatt nyrefunksjon), før kirurgiske inngrep eller før inntak av antikoagulerende midler, og pasienter som er tilbøyelige for astma som induseres av ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler.
Forbindelsene kan dessuten brukes for å behandle betennelser ved sykdommer såsom vaskulære sykdommer, migrenehode-piner, periarteritt nodosa, thyroiditt, aplastisk anemi, Hodgkins sykdom, skleroderma, diabetes type I, myasthenia gravis, sarcoidosis, nefrotisk syndrom, Behcets syndrom, polymyositt, hypersensitivitet, konjunktivitt, gingivitt og myokardial iskemi.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er inhibito-rer av cyklooksygenase-2-enzym og er derfor nyttige ved behandling av de ovennevnte cyklooksygenase-2-medierte sykdommer .
Foreliggende oppfinnelse frembringer dessuten en farmasøy-tisk blanding som, som aktiv ingrediens, omfatter minst ett 2-(3H)-oksazolonderivat med formel (I) og et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff eller tynningsmiddel. Fortrinnsvis foreligger blandingene i en form som er egnet for oral, topisk, inhalasjons, rektal, transdermal, nasal eller parenteral administrasjon. De farmasøytisk akseptable bærerstoff er eller tynningsmidler som blandes med den eller de aktive forbindelsene for å danne blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse, er i og for seg velkjent, og hvilke eksipienser som faktisk brukes, er bl.a. avhengig av den tiltenkte administrasjonsmåte for blandingen. Blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse tilpasses fortrinnsvis en administrasjon per os.
I dette tilfelle kan blandingene for oral administrasjon ha formen av tabletter, kapsler, pastiller eller brusgranuler, eller flytende preparater såsom eliksirer, syruper eller suspensjoner, som alle kan inneholde én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen. Slike preparater kan fremstilles ved fremgangsmåter som er velkjent innen faget, f.eks. ved å blande 2-(3H)-oksazolonderivatet med formel (I) med det farmasøytisk akseptable bærerstoff eller tynningsmiddel.
Tynningsmidlene som kan brukes ved fremstilling av blandingene, omfatter slike flytende og faste tynningsmidler som er kompatible med den aktive ingrediens, om ønsket sammen med farge- eller smakstoffer. Tabletter eller kapsler kan med fordel inneholde 10-500 mg, fortrinnsvis 15-100 mg aktiv ingrediens. Forbindelsene kan også innlemmes i pelle-ter som belegges med egnede naturlige eller syntetiske polymerer som er kjent innen faget for å føre til sinkede frigivningsegenskaper, eller innlemmes med polymerer i tab-lettform for å føre til disse samme egenskaper.
De flytende blandingene som er tilpasset oral bruk, kan foreligge i form av oppløsninger, suspensjoner eller aero-soler. Oppløsningene kan være vandig/alkoholske oppløsnin-ger av et 2-(3H)-oksazolon i forbindelse med f.eks. sakka-rose eller sorbitol for å danne en syrup. Suspensjonene kan omfatte en uoppløselig eller mikroinnkapslet form for en aktiv ingrediens ifølge oppfinnelsen i forbindelse med vann og andre akseptable oppløsningsmidler sammen med et suspen-sjonsmiddel eller smakstoff.
Blandinger for inhalasjonsadministrasjon kan foreligge i form av oppløsninger, suspensjoner eller et forstøvet pul-ver, som foreligger i en egnet inhalator.
Blandinger for parenteral injeksjon kan fremstilles i form av mikroemulsjoner eller mikrosuspensjoner i vann eller en egnet parenteral injeksjonsvæske.
Innen humanterapien er dosene av 2-(3H)-oksazolonderivatene avhengig av den ønskede virkning og behandlingens varighet. Doser for voksne ligger generelt mellom 15 og 500 mg pr. dag. Generelt vil den behandlende lege bestemme posologien i betraktning av alderen og vekten av pasienten som skal behandles.
2-(3H)-Oksazolonderivatene med formel (I) kan brukes i en fremgangsmåte ved behandling av hvilken som helst av de ovennevnte tilstander som omfatter å administrere en virk-som mengde av derivatet med formel (I) til et levevesen som er i behov for en slik behandling.
De følgende eksempler skal ytterligere illustrere oppfinnelsen .
EKSEMPEL 1
a) En blanding av 4-metylsulfonylfenacylalkohol (3 g; 0,014 mol), smp. 133-135°C, og 4-fluorfenylisocyanat (5 ml; 0,044 mol) ble omrørt i 1 time ved 100°C. Etter avkjøling ble det dannede faste stoff behandlet med diisopropyleter (3 0 ml), samlet ved filtrering og vasket med en 10% blanding av metanol i dietyleter. 4-Metylsulfonylfenacyl-N-(4-fluorfenyl)karbamat (3,5 g) ble erholdt i form av et hvitt fast stoff, smp. 198-200°C (d) . b) En oppløsning av den ovennevnte forbindelse (3 g; 0,0085 mol) i vannfri eddiksyre (30 ml) ble kokt under til-bakeløp i 8 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og residuet ble krystallisert fra en blanding av acetonitril (10 ml) og diisopropyleter (20 ml) og deretter omkrystallisert fra en blanding av etanol og metylenklorid. Man erholdt 3-(4-fluorfenyl)-4-(4-metylsulfonylfenyl)-2-(3H)-oksazolon (1,9 g), smp. 170-172°C. Denne forbindelse har en annen krystallinsk form med smp. 152-153°C.
EKSEMPEL 2
a) En oppløsning av 4-metyltiofenacylalkohol (1 g; 5,5 mmol) og 4-bromfenylisocyanat (1,08 g; 5,4 mmol) i vann-fritt xylen (10 ml) ble kokt under tilbakeløp i 5 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt, og det faste stoff ble avfiltrert og vasket med diisopropyleter for å gi 4-metyltiofenacyl-N-(4-bromfenyl)karbamat i form av et hvitt fast stoff (1,8 g). b) En oppløsning av det ovennevnte karbamat (1,8 g; 4,7 mmol) i vannfri eddiksyre (18 ml) ble kokt under tilbakeløp i 16 timer, oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og residuet ble behandlet med aceton. Det dannede hvite faste stoff ble avfiltrert, og man erholdt 3-(4-bromfenyl)-4-(4-metyltiofenyl)-2-(3H)-oksazolon (1 g). c) Til en oppløsning av den ovennevnte forbindelse (1 g; 2,7 mmol) i metanol (3 ml) og metylenklorid (17 ml) tilsatte man langsomt magnesiummonoperoksyftalatheksahydrat (2,13 g; 4,3 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Deretter ble den vasket med 4 M vandig natriumbikarbonatoppløsning og tørket (Na2S04) , og oppløs-ningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra metylenklorid/etanol for å gi 3-(4-bromfenyl) -4- (4-metylsulfonylfenyl) -2- (3H) -oksazolon (0,63 g), smp. 217-219°C.
EKSEMPEL 3
a) En oppløsning av fenacyl-N-(4-fluorfenyl)karbamat (9,6 g; 35 mmol) i vannfri eddiksyre (96 ml) ble kokt under til-bakeløp i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og et fast stoff krystalliserte, som ble samlet ved filtrering og vasket med dietyleter. Man erholdt 3-(4-fluorfenyl)-4-fenyl-2-(3H)-oksazolon (7,8 g), smp. 145-147°C. b) En blanding av den ovennevnte forbindelse (4 g; 15,7 mmol) og klorsulfonsyre (2,1 ml; 31,6 mmol) ble oppvarmet
ved 100°C i 4 timer, avkjølt og deretter helt i isvann. Det felte faste stoff ble ekstrahert med etylacetat og tørket (Na2S04) , og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Til residuet tilsatte man konsentrert ammoniumhydroksid (4 0 ml) , og det hele ble omrørt ved romtemperatur i en halv time og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske oppløs-ning ble tørket (Na2S04) , oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble omkrystallisert fra etanol. Man erholdt 3-(4-fluorfenyl)-4-(4-aminosulfonyl-fenyl) -2- (3H) -oksazolon (0,89 g), smp. 211-213°C.
EKSEMPEL 4
a) En oppløsning av 4-(N,N-dibenzylaminosulfonylfenazyl-N- (3 , 4-diklorfenyl)karbamat (2,6 g; 4,4 6 mmol) i vannfri
eddiksyre (25 ml) ble kokt under tilbakeløp i 6 timer. Opp-
løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og den erholdte olje ble behandlet med dietyleter. 3-(3,4-Diklor-fenyl)-4- [4- (N,N-dibenzylaminosulfonyl)fenyl]-2-(3H)-oksazolon krystalliserte (2,0 g), smp. 128-130°C.
b) En oppløsning av den ovennevnte forbindelse (2 g; 3,54 mmol) i metansulfonsyre (15 ml) ble omrørt ved 100°C i en
halv time. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann, og det felte faste stoff ble samlet ved filtrering og deretter
behandlet med etanol. Det uoppløselige faste stoff ble
) avfiltrert, og oppløsningen ble ført gjennom en kromato-grafikolonne som inneholdt kiselgel og metylenklorid/metanol 95:5 som elueringsmiddel. Man erholdt 3-(3,4-diklor-fenyl)-4-(4-aminosulfonylfenyl)-2-(3H)-oksazolon (0,9 g), smp. 158-161°C.
Andre 2-(3H)-oksazolonderivater med formel (I) som er opp-ført i tabell 4, ble fremstilt ifølge fremgangsmåtene som ble beskrevet i disse eksemplene, men med de egnede utgangsstoffer.
De følgende eksempler illustrerer farmasøytiske blandinger ifølge foreliggende oppfinnelse fremstillingen av disse.
EKSEMPEL 5
10.000 tabletter som hver inneholdt 50 mg 3-(4-klorfenyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-2-(3H)-oksazolon (aktiv ingrediens), ble fremstilt med den følgende formulering:
Fremgangsmåte
Alle pulvere ble ført gjennom en sil med 0,6 mm store åp-ninger og deretter blandet med en egnet blandemaskin i 20 minutter og komprimert til 3 00 mg tabletter ved bruk av 9 mm skiver og flate avfasede stempler. Oppløsningstiden for
tablettene var ca. 3 minutter.
EKSEMPEL 6
100.000 kapsler som hver inneholdt 100 mg 3-(4-fluorfenyl)-4-(4-metylsulfonylfenyl)-2-(3H)-oksazolon (aktiv ingrediens, ble fremstilt med den følgende formulering:
Fremgangsmåte
De ovennevnte ingredienser ble silt gjennom en 60-mesh-sil og ble fylt i en egnet blandemaskin og fylt på 100.000 gelatinkapsler.
Claims (14)
1. 2-(3H)-Oksazolonforbindelse med formel (I):
hvor: R<1> betyr en C^-C^-alkyl- eller -NR<4>R<5>-gruppe, hvor R<4> og R<5 >hver uavhengig betyr hydrogen eller en Cx-C4-alkyl eller benzylgruppe,R<2> betyr en naftyl-, tetrahydronaftyl- eller usubstituert fenylgruppe eller en fenylgruppe som er substituert med 1-3 halogenatomer eller C^-C^-alkyl-, hydroksy-, C^-C^-alkoksy-eller trifluormetylgrupper, ogR<3> betyr hydrogen eller en C^-C^-alkylgruppe.
2. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at R2 betyr en 2-naftyl - gruppe eller en fenylgruppe eller en fenylgruppe som er substituert med 1 eller 2 halogenatomer eller C^-C^-alkyl-, C^-C^-alkoksy- eller trif luormetylgrupper.
3. Forbindelse ifølge et av de forutgående krav, karakterisert ved at R<1> betyr en metylgruppe eller en aminogruppe.
4. Forbindelse ifølge et av de forutgående krav, karakterisert ved at R3 betyr et hydrogen-atom eller en metylgruppe.
5. Forbindelse ifølge et av de forutgående krav, karakterisert ved at R3 betyr et hydrogen-atom.
6. Forbindelse ifølge et av de forutgående krav, karakterisert ved at R2 betyr en fenylgruppe som er substituert med ett eller to halogenatomer eller metylgrupper.
7. Forbindelse ifølge et av de forutgående krav, karakterisert ved at R2 betyr en fenylgruppe som er substituert med en enkelt substituent i 3-eller 4-stillingen.
8. Forbindelse ifølge et av kravene 1-7, karakterisert ved at R2 betyr en fenylgruppe som er substituert med to halogenatomer i stillingene 2 og 4 eller 3 og 4.
9. Forbindelse ifølge et av de forutgående krav, karakterisert ved at den er 3-(4-fluorfenyl)-4-(4-metylsulfonylfenyl)-2-(3H)-oksazolon, 3-(2-fluorfenyl)-4- (4-aminosulfonylfenyl)-2-(3H)-oksazolon, 3-(3,4-diklorfenyl)-4- (4-aminosulfonylfenyl)-2-(3H)-oksazolon eller 3-(2,4-difluorfenyl)-4-(4-aminosulfonylfenyl)-2-(3H)-oksazolon.
10. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge et av de forutgående krav, omfattende å: a) når R<1> betyr en C^-C^-alkyl- eller -NR<4>R<5>-gruppe hvor R4 og R<5> betyr noe annet enn hydrogen, omsette et karbamat med formel (V):
hvor R2 og R<3> har betydningene som ble angitt i krav 1 og R<la> betyr en alkyl- eller -NR<4a>R<5a>-gruppe hvor R4a og RSa hver uavhengig betyr en alkyl- eller benzylgruppe, med vannfri eddiksyre, b) når R<1> betyr en alkylgruppe, omsette et merkaptoderivat med formel (VIII):
hvor R2 og R<3> har betydningene som ble angitt i krav 1 og R<lb> betyr en alkylgruppe, med et oksidasjonsmiddel, c) når R<1> betyr en -NR4R<5>-gruppe hvor R<4> og R<5> har betydningene som ble angitt i krav 1, omsette et klorsulfonylderivat med formel (XI):
hvor R<2> og R<3> har betydningene som ble angitt i krav 1, med et amin med formel (XII):
hvor R<4> og R<5> har de ovennevnte betydninger, eller d) når R<1> betyr en -NR4R<5>-gruppe hvor R<4> og R<5> betyr hydrogen, debenzylere den tilsvarende forbindelse med formel (IX) :
hvor R<2>, R<3>, R<4> og R<5> har betydningene som ble angitt i krav I, med det forbehold at minst én av R<4> og R<5> betyr en benzyl gruppe .
II. Farmasøytisk blanding som som aktiv ingrediens omfatter minst én forbindelse med formel (I) ifølge et av kravene 1-9, og et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff eller tynningsmiddel.
12. Forbindelse med formel (I) ifølge et av kravene 1-9 for anvendelse i en metode for behandling av en menneske-eller dyrekropp ved terapi.
13. Forbindelse med formel (I) ifølge et av kravene 1-9 for anvendelse ved behandling av smerter, feber eller betennelse, for å inhibere prostanoid-indusert glattmuskelsammentrekking eller for forebyggelse av kolorektal kreft.
14. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge et av kravene 1-9 ved fremstilling av et legemiddel for behandling av smerter, feber eller betennelse, for å inhibere prostanoid-indusert glattmuskelsammentrekking eller for forebyggelse av kolorektal kreft.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009600685A ES2125161B1 (es) | 1996-03-21 | 1996-03-21 | Nuevos derivados de 2-(3h)-oxazolona. |
| PCT/EP1997/001386 WO1997034882A1 (en) | 1996-03-21 | 1997-03-19 | 2-(3h)-oxazolone derivatives and their use as cox-2 inhibitors |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO984325D0 NO984325D0 (no) | 1998-09-17 |
| NO984325L NO984325L (no) | 1998-11-23 |
| NO311761B1 true NO311761B1 (no) | 2002-01-21 |
Family
ID=8294266
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19984325A NO311761B1 (no) | 1996-03-21 | 1998-09-17 | 2-(3H)-Oksazolonderivater og deres anvendelse |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6869968B1 (no) |
| EP (1) | EP0888316B1 (no) |
| JP (1) | JP3810091B2 (no) |
| KR (1) | KR100496395B1 (no) |
| CN (1) | CN1110488C (no) |
| AR (1) | AR006340A1 (no) |
| AT (1) | ATE197294T1 (no) |
| AU (1) | AU713811B2 (no) |
| BR (1) | BR9708141A (no) |
| CA (1) | CA2249420A1 (no) |
| CO (1) | CO4780046A1 (no) |
| CZ (1) | CZ294963B6 (no) |
| DE (1) | DE69703437T2 (no) |
| DK (1) | DK0888316T3 (no) |
| ES (2) | ES2125161B1 (no) |
| GR (1) | GR3035096T3 (no) |
| HK (1) | HK1015371A1 (no) |
| ID (1) | ID16778A (no) |
| IL (1) | IL126206A (no) |
| NO (1) | NO311761B1 (no) |
| NZ (1) | NZ331901A (no) |
| PE (1) | PE42898A1 (no) |
| PL (1) | PL188722B1 (no) |
| PT (1) | PT888316E (no) |
| RU (1) | RU2194043C2 (no) |
| TW (1) | TW426674B (no) |
| UA (1) | UA52645C2 (no) |
| UY (1) | UY24499A1 (no) |
| WO (1) | WO1997034882A1 (no) |
| ZA (1) | ZA972203B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2125161B1 (es) | 1996-03-21 | 1999-11-16 | Grupo Farmaceutico Almirall S | Nuevos derivados de 2-(3h)-oxazolona. |
| FR2753449B1 (fr) * | 1996-09-13 | 1998-12-04 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique |
| ES2131015B1 (es) * | 1997-09-12 | 2000-03-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de 2-(3h)-oxazolona, procedimientos para su preparacion y su empleo en composiciones farmaceuticas. |
| ES2154561B1 (es) * | 1998-09-25 | 2001-12-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Derivados de 2-fenilpiran-4-ona. |
| ES2168895A1 (es) * | 1999-03-26 | 2002-06-16 | Almirall Prodesfarma Sa | Derivados de 2-fenilpiran-4-ona. |
| EP1246621A4 (en) | 1999-12-23 | 2004-11-24 | Nitromed Inc | NITROSED AND NITROSYLATED CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR THEIR USE |
| US20030105144A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-06-05 | Ping Gao | Stabilized oral pharmaceutical composition |
| JP2005535642A (ja) | 2002-06-28 | 2005-11-24 | ニトロメッド インコーポレーティッド | オキシムおよび／またはヒドラゾンを含有するニトロソ化および／またはニトロシル化シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物、および使用方法 |
| ES2215474B1 (es) | 2002-12-24 | 2005-12-16 | J. URIACH & CIA S.A. | Nuevos derivados de fosforamida. |
| ES2213485B1 (es) | 2003-02-13 | 2005-12-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona. |
| ATE342722T1 (de) | 2003-05-07 | 2006-11-15 | Osteologix As | Behandlung von knorpel/knochen-erkrankungen mit wasserlöslichen strontiumsalzen |
| CN1309717C (zh) * | 2003-06-03 | 2007-04-11 | 李小虎 | 4－芳基－5h－噻吩－2－酮衍生物、其制法和用途 |
| CA2676413A1 (en) * | 2007-01-19 | 2008-07-31 | Mallinckrodt Inc. | Diagnostic and therapeutic cyclooxygenase-2 binding ligands |
| WO2022195579A1 (en) | 2021-03-15 | 2022-09-22 | Saul Yedgar | Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4866182A (en) | 1988-02-18 | 1989-09-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic alkanoyl and aroyl oxazolones |
| US5380738A (en) | 1993-05-21 | 1995-01-10 | Monsanto Company | 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents |
| DE4435547A1 (de) | 1994-10-05 | 1996-04-11 | Bayer Ag | Sulfonylaminocarbonyltriazolinone mit über Sauerstoff und Schwefel gebundenen Substituenten |
| JP2636819B2 (ja) | 1994-12-20 | 1997-07-30 | 日本たばこ産業株式会社 | オキサゾール系複素環式芳香族化合物 |
| ES2125161B1 (es) | 1996-03-21 | 1999-11-16 | Grupo Farmaceutico Almirall S | Nuevos derivados de 2-(3h)-oxazolona. |
| FR2753449B1 (fr) * | 1996-09-13 | 1998-12-04 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique |
-
1996
- 1996-03-21 ES ES009600685A patent/ES2125161B1/es not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-03-13 ZA ZA9702203A patent/ZA972203B/xx unknown
- 1997-03-19 EP EP97915396A patent/EP0888316B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-19 JP JP53315697A patent/JP3810091B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-19 UA UA98094878A patent/UA52645C2/uk unknown
- 1997-03-19 IL IL12620697A patent/IL126206A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-19 BR BR9708141A patent/BR9708141A/pt active Search and Examination
- 1997-03-19 KR KR10-1998-0707459A patent/KR100496395B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-03-19 PL PL97328915A patent/PL188722B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-03-19 RU RU98119076/04A patent/RU2194043C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-19 AT AT97915396T patent/ATE197294T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-19 ES ES97915396T patent/ES2151254T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-19 TW TW086103412A patent/TW426674B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-03-19 CA CA002249420A patent/CA2249420A1/en not_active Abandoned
- 1997-03-19 PT PT97915396T patent/PT888316E/pt unknown
- 1997-03-19 NZ NZ331901A patent/NZ331901A/en unknown
- 1997-03-19 CZ CZ19982979A patent/CZ294963B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-19 DE DE69703437T patent/DE69703437T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-19 WO PCT/EP1997/001386 patent/WO1997034882A1/en active IP Right Grant
- 1997-03-19 AU AU22893/97A patent/AU713811B2/en not_active Ceased
- 1997-03-19 CN CN97194660A patent/CN1110488C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-19 DK DK97915396T patent/DK0888316T3/da active
- 1997-03-20 CO CO97015097A patent/CO4780046A1/es unknown
- 1997-03-20 ID IDP970904A patent/ID16778A/id unknown
- 1997-03-21 AR ARP970101133A patent/AR006340A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-03-21 PE PE1997000228A patent/PE42898A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-03-21 UY UY24499A patent/UY24499A1/es not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-09-17 NO NO19984325A patent/NO311761B1/no unknown
- 1998-09-21 US US09/158,966 patent/US6869968B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-02-08 HK HK99100521A patent/HK1015371A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-12-18 GR GR20000402784T patent/GR3035096T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO311761B1 (no) | 2-(3H)-Oksazolonderivater og deres anvendelse | |
| NO179142B (no) | 3-benzyliden-1-karbamoyl-2-pyrrolidon-analoger | |
| CS200455B2 (en) | Method of producing derivatives of benzoxazole | |
| RU2193554C2 (ru) | Производные ароматических аминов, обладающих подавляющим оас действием, способ их получения и ингибитор ноас | |
| RU2232158C2 (ru) | Производные 2-фенилпиран-4-она, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения | |
| RU2189979C2 (ru) | Диарилметилиденфурановые производные, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| EP1017685A1 (en) | New 2-(3h)-oxazolone derivatives | |
| MXPA97001944A (en) | New derivatives of 2- (3h) -oxazole | |
| NO20024393L (no) | 2-fenylpyran-4-on-derivater | |
| JPS62181251A (ja) | 複素環式化合物 | |
| UA73288C2 (en) | 2-phenylpyran-4-one derivatives |