JPS62181251A - 複素環式化合物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な化合物、該化合物を含有する新規な組成
物および該化合物を製造する方法に≠中*≠衾≠関する
ものである。
物および該化合物を製造する方法に≠中*≠衾≠関する
ものである。
本発明によれば、式(1)
を有する化合物およびその薬学的に許容し得る誘導体が
提供される。
提供される。
上記式中、Yおよび2は同一または異なりで、Yおよび
2の一方は、CH,CR2またはC−C00R21〔こ
こで、R2は場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、ア
ミノイソチオウレイドまたは基R5COO−(RsはC
1〜C6のアルキルを示す)によって置換されていても
よい01〜C6のアルキルを示しセしてR2は場合によ
っては0またはSによって中断されていてもよくそして
R21はC1<6のアルキルを示す〕を示しそしてYお
よび2の他方はCR2またはC−COOR21を示し、
または、Yおよび2の一方はNを示しそして他方はCH
,CR2ま7’!:、 ハC−C00R21を示す。
2の一方は、CH,CR2またはC−C00R21〔こ
こで、R2は場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、ア
ミノイソチオウレイドまたは基R5COO−(RsはC
1〜C6のアルキルを示す)によって置換されていても
よい01〜C6のアルキルを示しセしてR2は場合によ
っては0またはSによって中断されていてもよくそして
R21はC1<6のアルキルを示す〕を示しそしてYお
よび2の他方はCR2またはC−COOR21を示し、
または、Yおよび2の一方はNを示しそして他方はCH
,CR2ま7’!:、 ハC−C00R21を示す。
R4はAr1−B−(w)x (ここで、WはC=O1
S、So、802−!たはC=N−OHを示し、Xは0
または1を示し、Bは単結合または(CH2)p(pは
1または2を示す)を示しそして(CH2)pは場合に
よってはCI −06のアルキルで置換されていてもよ
くそしてAr1はフェニル、ナフチルまたはベンゾフラ
ザニルを示し、そしてAr1は場合によっては1または
それ以上のX、 CXs、0CHnXS −n sヒド
ロキシ、Cj −06のアルキル、01く6の○アルキ
ル、ニトロ、アミノ、カルボキシ、−3CH2Ar 2
4 タハ−0COAr2 (XはハIffゲンを示し、
nは0.1.2または3を示しそしてAr2はフェニル
またはヒドロキシ、ハロゲン、C1−06のアルキルま
たは C1−C6のOアルキルによって置換されたフ
ェニルを示す)によって置換されていてもよく、更にX
およびpの総数が1またはそれ以上である場合またはY
および2の両方がCH%CR2またはC−000R21
を示す場合は、Ar1は一0CH2Ar2によって1個
所または複数個所で置換されていてもよい〕を示す。
S、So、802−!たはC=N−OHを示し、Xは0
または1を示し、Bは単結合または(CH2)p(pは
1または2を示す)を示しそして(CH2)pは場合に
よってはCI −06のアルキルで置換されていてもよ
くそしてAr1はフェニル、ナフチルまたはベンゾフラ
ザニルを示し、そしてAr1は場合によっては1または
それ以上のX、 CXs、0CHnXS −n sヒド
ロキシ、Cj −06のアルキル、01く6の○アルキ
ル、ニトロ、アミノ、カルボキシ、−3CH2Ar 2
4 タハ−0COAr2 (XはハIffゲンを示し、
nは0.1.2または3を示しそしてAr2はフェニル
またはヒドロキシ、ハロゲン、C1−06のアルキルま
たは C1−C6のOアルキルによって置換されたフ
ェニルを示す)によって置換されていてもよく、更にX
およびpの総数が1またはそれ以上である場合またはY
および2の両方がCH%CR2またはC−000R21
を示す場合は、Ar1は一0CH2Ar2によって1個
所または複数個所で置換されていてもよい〕を示す。
R3はCH2NR6R7またはC0R8(ここでR6お
よびR7は同一または異なりて水素、フェニル、/・ロ
ゲン、またはトリハロメチルによって置換されたフェニ
ル、c’1−C6のアルキルまたはフェニルによって置
換されたC1<6のアルキルを示しそしてR8は水素ま
たはNR6R7を示しそして更にWがC=○、5=O1
802またはC=N−OHを示す場合またはYおよびZ
の両方がC1(、CR2またはC−C00R2jを示す
場合はR8はC1<6のアルキル、0H−Eたは0Rt
p (Rqは場合によってはアリール基によって置換さ
れていてもよいCI −06のアルキルを示す)を示し
てもよくセしてR3はまたNO2、CNまたはハロゲン
を示してもよい〕を示す。
よびR7は同一または異なりて水素、フェニル、/・ロ
ゲン、またはトリハロメチルによって置換されたフェニ
ル、c’1−C6のアルキルまたはフェニルによって置
換されたC1<6のアルキルを示しそしてR8は水素ま
たはNR6R7を示しそして更にWがC=○、5=O1
802またはC=N−OHを示す場合またはYおよびZ
の両方がC1(、CR2またはC−C00R2jを示す
場合はR8はC1<6のアルキル、0H−Eたは0Rt
p (Rqは場合によってはアリール基によって置換さ
れていてもよいCI −06のアルキルを示す)を示し
てもよくセしてR3はまたNO2、CNまたはハロゲン
を示してもよい〕を示す。
R1は水素またはC1〜C6のアルキルを示す。
また、本発明によれば
(式中、Y、 Z、 R1およびR3は前述した通りで
ある)の化合物を式([1) %式%( (式中、Ar1およびBは前述した通りであり、Waは
SまたはCOを示しそして樋は離脱基を示す)の化合物
と反応させることによってXが1を示しそしてWがSま
たはCOを示す式(1)の化合物を生成させるか、また
は、 (b) 還元的アルキル化条件下において式(■)の
化合物を式(財) Ar 1−Bb−CHOQiQ (式中、Ar1は前述した通りであり、そしてBbは単
結合または場合によってはC、−06のアルキルで置換
されていてもよいCH2を示す)のアルデヒドと反応さ
せることによってR4がAr 1−B−CH2(Bは単
結合または場合によってはCI < 6のアルキルで置
換されていてもよい−CH2−を示す)を示す式(1)
の化合物を生成させるか、または、(C) 式(ト) Y (V) \NHR1 (式中、Y、 R1およびR4は前述した通りである)
の化合物を式(6) (式中、R2およびR3は前述した通りである)の化合
物と反応させることによって2がCB2を示す式(1)
の化合物を生成させるか、または、(d) 式(■) d (式中、R2、R3およびR4は前述した通りでありそ
して恥は離脱基を示す)の化合物を式(■)NH2NH
R1(■) (式中R1は前述した通りである)の2化合物と反応さ
せて必要な場合は生成された異性体を分離することによ
ってYがNを示す式(1)の化合物を生成させるか、ま
たは、 (e) 式(IX) ■ (式中、Y、 Z、 R1およびR4は前述した通りで
ある)の化合物を適当な親電子試薬と反応させそしても
し必要な場合は反応生成物を処理することによってR3
がCHO、ハロゲン、NO2、CNまたはCH2NR6
R7を示す式(1)の化合物を生成させるか、または、 (f) 式(X) R1 (式中、Y、 Z、 R1およびR4は前述した通りで
ありそしてMは金属を示す)の化合物を式(XI)R6
−N=C=O(XI) (式中、R6は前述した通りである)のインシアネート
と反応させることによってR3が−CONHR6を示す
式(1)の化合物を生成させるか、または、億)式(X
I) ■ (式中、Y、 Z、 R1およびR4は前述した通りで
ありそしてLgは離脱基を示す)の化合物を式(xnI
)Reg−H(Xffl) (式中、RegはNR4R7またはOR9を示す)の化
合物と反応させることによってR3が−coR,3(式
中、R8はNR6R7またはOR9を示す)を示す式(
1)の化合物を生成させるか、または、 (h) 式(耀) A !02 (式中、y、zオよびR4は前述した通りである)の化
合物の転位によってR3がNO3を示しそしてR1が水
素を示す式(1)の化合物を生成させるか、または、 (1) 式(XV) R4−c=mc −R5(XV) (式中、R3およびR4は前述した通りである)の化合
物を式(XVt)または式(溜)M2−eki=N=N
(X■) R2100C−CH=N=N (X■)(
式中、R2およびR21は前述した通りである)のジア
ゾ化合物と反応させそして必要な場合は生成した異性体
を分離することによってR1が水素を示し、そしてYお
よびZの一方が窒素を示しそして他方がCR2またはC
−COOR21を示す式0)の化合物を生成させるか、
または、 θ)R1が水素を示す式0)の相当する化合物のアルキ
ル化によってR1が01〜C6のアルキルを示す式(1
)の化合物を生成させるか、または、(k) 式(罵
) Yk \Lk (式中、R4は前述した通りであり、YkはC−R2ま
たはC−COOR21を示しそしてLkは離脱基を示す
)の化合物を式(XIX) (式中、R1、R3および2は前述した通りである)の
化合物と反応させることによってYがC−R2またはC
−COOR21を示す式(1)の化合物を生成させるか
、または、 v)WがCOを示す式(1)の相当する化合物をヒドロ
キシルアミンで処理することによってXが1を示しそし
てWがC=N−OHを示す式(1)の化合物を生成させ
るか、または、 (2)) WがSを示す式(1)の相当する化合物の酸
化によってXが1を示しそしてWがSoiたは802を
示す式(1)の化合物を生成させるか、または、(n)
式(XX) R4−CH==CH−Rs (XX)(式中
、R3およびR4は前述した通りである)の化合物を式
(XXI) LIn (式中、R2は前述した通りでありそしてLnは離脱基
を示す)の化合物と反応させそして必要な場合は生成し
た異性体を分離することによってYおよびZの一方がC
Hを示しそして他方がC’R2を示す式(りの化合物を
生成させるか、または、(o) Ar1が1またはそ
れ以上のNO2基によって置換されている式(1)の相
当する化合物を還元することによってAr1が1または
それ以上のNH2基によって置換されている式(1)の
化合物な生成させlるか、または、 (p)Yオよび2の一方がC−R,2(R2はC1−C
6のアルキルを示す)を示す式(1)の相当する化合物
の脱アルキル化によってYおよび2の一方がCHを示す
式(1)の化合物を生成させるか、または、(q)
Ar1が0アルキルによって置換されている式(1)の
相当する化合物の加水分解によってAr1がヒドロキシ
によって置換されている式(1)の化合物な生成させる
か、または、 (r) Ar1がヒドロキシによって置換されている
式(1)の相当する化合物を式(XXII )Ar 2
−xr−Lrr (XXI[)(式中、A
r2は前述した通りであり、XrはCOまたはCH2を
示しそしてLrは離脱基を示す)の化合物と反応させる
ことによってAr1が一○CH2Ar2または一0CO
Ar2 (Ar2は前述した通りである)によって置換
されている式(1)の化合物を生成させるか、または、 (s) R2がC1〜C6のアルキルを示す式(+)
の相当する化合物のアルカノイルオキシル化によってY
およびZの一方または両方がC−R2(R2は基R5C
OO−によって置換された01〜C6のアルキルな示す
)を示す式(りの化合物を生成させるか、または、 (t) R5がCOOR9を示す式(1)の相当する
化合物の加水分解によってR3がC0OHを示す式(1
)の化合物を生成させるか、または、 (u) R2がR5COO−によって置換された01
〜C6のアルキルを示す式(1)の相当する化合物をヒ
ドロキシル塩基と反応させそして場合によっては相当す
るアルカノールの存在下において反応を実施することに
よりR2がCi −C/、の0アルキルにより置換され
た相当する化合物を生成させることによってYおよび2
の少なくとも1つがC−R2(R2はヒドロキシまたは
01〜C6のOアルキルによって置換された01〜C6
のアルキルを示す)、を示す式(1)の化合物を生成さ
せ、 そして必要または所望な場合は、式(1)の化合物をそ
の薬学的に許容し得る誘導体に変換するかまたはその逆
を行う ことからなる式(1)の化合物の製造方法が提供される
。
ある)の化合物を式([1) %式%( (式中、Ar1およびBは前述した通りであり、Waは
SまたはCOを示しそして樋は離脱基を示す)の化合物
と反応させることによってXが1を示しそしてWがSま
たはCOを示す式(1)の化合物を生成させるか、また
は、 (b) 還元的アルキル化条件下において式(■)の
化合物を式(財) Ar 1−Bb−CHOQiQ (式中、Ar1は前述した通りであり、そしてBbは単
結合または場合によってはC、−06のアルキルで置換
されていてもよいCH2を示す)のアルデヒドと反応さ
せることによってR4がAr 1−B−CH2(Bは単
結合または場合によってはCI < 6のアルキルで置
換されていてもよい−CH2−を示す)を示す式(1)
の化合物を生成させるか、または、(C) 式(ト) Y (V) \NHR1 (式中、Y、 R1およびR4は前述した通りである)
の化合物を式(6) (式中、R2およびR3は前述した通りである)の化合
物と反応させることによって2がCB2を示す式(1)
の化合物を生成させるか、または、(d) 式(■) d (式中、R2、R3およびR4は前述した通りでありそ
して恥は離脱基を示す)の化合物を式(■)NH2NH
R1(■) (式中R1は前述した通りである)の2化合物と反応さ
せて必要な場合は生成された異性体を分離することによ
ってYがNを示す式(1)の化合物を生成させるか、ま
たは、 (e) 式(IX) ■ (式中、Y、 Z、 R1およびR4は前述した通りで
ある)の化合物を適当な親電子試薬と反応させそしても
し必要な場合は反応生成物を処理することによってR3
がCHO、ハロゲン、NO2、CNまたはCH2NR6
R7を示す式(1)の化合物を生成させるか、または、 (f) 式(X) R1 (式中、Y、 Z、 R1およびR4は前述した通りで
ありそしてMは金属を示す)の化合物を式(XI)R6
−N=C=O(XI) (式中、R6は前述した通りである)のインシアネート
と反応させることによってR3が−CONHR6を示す
式(1)の化合物を生成させるか、または、億)式(X
I) ■ (式中、Y、 Z、 R1およびR4は前述した通りで
ありそしてLgは離脱基を示す)の化合物を式(xnI
)Reg−H(Xffl) (式中、RegはNR4R7またはOR9を示す)の化
合物と反応させることによってR3が−coR,3(式
中、R8はNR6R7またはOR9を示す)を示す式(
1)の化合物を生成させるか、または、 (h) 式(耀) A !02 (式中、y、zオよびR4は前述した通りである)の化
合物の転位によってR3がNO3を示しそしてR1が水
素を示す式(1)の化合物を生成させるか、または、 (1) 式(XV) R4−c=mc −R5(XV) (式中、R3およびR4は前述した通りである)の化合
物を式(XVt)または式(溜)M2−eki=N=N
(X■) R2100C−CH=N=N (X■)(
式中、R2およびR21は前述した通りである)のジア
ゾ化合物と反応させそして必要な場合は生成した異性体
を分離することによってR1が水素を示し、そしてYお
よびZの一方が窒素を示しそして他方がCR2またはC
−COOR21を示す式0)の化合物を生成させるか、
または、 θ)R1が水素を示す式0)の相当する化合物のアルキ
ル化によってR1が01〜C6のアルキルを示す式(1
)の化合物を生成させるか、または、(k) 式(罵
) Yk \Lk (式中、R4は前述した通りであり、YkはC−R2ま
たはC−COOR21を示しそしてLkは離脱基を示す
)の化合物を式(XIX) (式中、R1、R3および2は前述した通りである)の
化合物と反応させることによってYがC−R2またはC
−COOR21を示す式(1)の化合物を生成させるか
、または、 v)WがCOを示す式(1)の相当する化合物をヒドロ
キシルアミンで処理することによってXが1を示しそし
てWがC=N−OHを示す式(1)の化合物を生成させ
るか、または、 (2)) WがSを示す式(1)の相当する化合物の酸
化によってXが1を示しそしてWがSoiたは802を
示す式(1)の化合物を生成させるか、または、(n)
式(XX) R4−CH==CH−Rs (XX)(式中
、R3およびR4は前述した通りである)の化合物を式
(XXI) LIn (式中、R2は前述した通りでありそしてLnは離脱基
を示す)の化合物と反応させそして必要な場合は生成し
た異性体を分離することによってYおよびZの一方がC
Hを示しそして他方がC’R2を示す式(りの化合物を
生成させるか、または、(o) Ar1が1またはそ
れ以上のNO2基によって置換されている式(1)の相
当する化合物を還元することによってAr1が1または
それ以上のNH2基によって置換されている式(1)の
化合物な生成させlるか、または、 (p)Yオよび2の一方がC−R,2(R2はC1−C
6のアルキルを示す)を示す式(1)の相当する化合物
の脱アルキル化によってYおよび2の一方がCHを示す
式(1)の化合物を生成させるか、または、(q)
Ar1が0アルキルによって置換されている式(1)の
相当する化合物の加水分解によってAr1がヒドロキシ
によって置換されている式(1)の化合物な生成させる
か、または、 (r) Ar1がヒドロキシによって置換されている
式(1)の相当する化合物を式(XXII )Ar 2
−xr−Lrr (XXI[)(式中、A
r2は前述した通りであり、XrはCOまたはCH2を
示しそしてLrは離脱基を示す)の化合物と反応させる
ことによってAr1が一○CH2Ar2または一0CO
Ar2 (Ar2は前述した通りである)によって置換
されている式(1)の化合物を生成させるか、または、 (s) R2がC1〜C6のアルキルを示す式(+)
の相当する化合物のアルカノイルオキシル化によってY
およびZの一方または両方がC−R2(R2は基R5C
OO−によって置換された01〜C6のアルキルな示す
)を示す式(りの化合物を生成させるか、または、 (t) R5がCOOR9を示す式(1)の相当する
化合物の加水分解によってR3がC0OHを示す式(1
)の化合物を生成させるか、または、 (u) R2がR5COO−によって置換された01
〜C6のアルキルを示す式(1)の相当する化合物をヒ
ドロキシル塩基と反応させそして場合によっては相当す
るアルカノールの存在下において反応を実施することに
よりR2がCi −C/、の0アルキルにより置換され
た相当する化合物を生成させることによってYおよび2
の少なくとも1つがC−R2(R2はヒドロキシまたは
01〜C6のOアルキルによって置換された01〜C6
のアルキルを示す)、を示す式(1)の化合物を生成さ
せ、 そして必要または所望な場合は、式(1)の化合物をそ
の薬学的に許容し得る誘導体に変換するかまたはその逆
を行う ことからなる式(1)の化合物の製造方法が提供される
。
WがCOを示す場合は、方法(a)の反応は不活性溶剤
例えばジクロロメタン中でフリーデルクラフッ触媒例え
ばAlCl2の存在下で実施することができる。反応は
、好適には、約−50〜50Cの温度で実施される。L
aが示し得る適当な離脱基は、ハライド特にクロライド
を包含する。
例えばジクロロメタン中でフリーデルクラフッ触媒例え
ばAlCl2の存在下で実施することができる。反応は
、好適には、約−50〜50Cの温度で実施される。L
aが示し得る適当な離脱基は、ハライド特にクロライド
を包含する。
WがSを示す場合は、方法(a)の反応は、反応条件に
不活性である溶剤中において約0〜50℃の温度例えば
室温で実施することができる。Laが示し得る適当な離
脱基はハライド特にクロライドを包含する。
不活性である溶剤中において約0〜50℃の温度例えば
室温で実施することができる。Laが示し得る適当な離
脱基はハライド特にクロライドを包含する。
方法(b)の還元的アルキル化は、室温で酢酸中でH3
PO2/HIを使用して実施することができる。
PO2/HIを使用して実施することができる。
方法(C)の縮合は水中においておだやかな酸性条件下
例えば約4の…において実施することができる。
例えば約4の…において実施することができる。
方法(d)の反応は、好適には、反応条件に不活性であ
る溶剤中で実施される。Ldが示し得る良好な離脱基は
、ヒドロキシおよびアルキルアミノ例えば−NHCH3
を包含する。離脱基Ldがヒドロキシである場合は、式
(4)の相当する化合物は互異異性形態(■a)として
存在し得ることが理解されるであろう。
る溶剤中で実施される。Ldが示し得る良好な離脱基は
、ヒドロキシおよびアルキルアミノ例えば−NHCH3
を包含する。離脱基Ldがヒドロキシである場合は、式
(4)の相当する化合物は互異異性形態(■a)として
存在し得ることが理解されるであろう。
方法(e)において、R3がハロゲンを示す場合は、適
当な親電子試薬はHaL” (但しHatはハロゲンを
示す)である。反応は、在米の親電子的ハロゲン化技術
例えばピリジニウムブロマイドパーブロマイドを使用す
る臭素化を使用して実施することかできる。反応は、好
適には、約−50〜50℃の温度で反応条件に不活性で
ある溶剤中で実施される。
当な親電子試薬はHaL” (但しHatはハロゲンを
示す)である。反応は、在米の親電子的ハロゲン化技術
例えばピリジニウムブロマイドパーブロマイドを使用す
る臭素化を使用して実施することかできる。反応は、好
適には、約−50〜50℃の温度で反応条件に不活性で
ある溶剤中で実施される。
方法(e)において、R3がCHOを示す場合は、反応
は、ピルスメーヤーハック(Vilsmeier−Ha
ack)条件下例えばオキシ塩化燐およびジ置換ホルム
アミドを使用して実施することができる。反応は好適に
は、約−50〜50℃の温度で反応条件に不活性である
溶剤中で遂行される。
は、ピルスメーヤーハック(Vilsmeier−Ha
ack)条件下例えばオキシ塩化燐およびジ置換ホルム
アミドを使用して実施することができる。反応は好適に
は、約−50〜50℃の温度で反応条件に不活性である
溶剤中で遂行される。
R3がNO2を示す場合は、適当な親電子試薬はNO2
+である。方法(e)において使用するのに適したニト
ロ化剤はニトロニウムテトラフルオロボレートのような
ニドミニラム塩を包含する。反応は好適には、約−10
0〜0℃の温度で不活性溶剤中で実施される。
+である。方法(e)において使用するのに適したニト
ロ化剤はニトロニウムテトラフルオロボレートのような
ニドミニラム塩を包含する。反応は好適には、約−10
0〜0℃の温度で不活性溶剤中で実施される。
方法(e)において、R3がCNを示す場合は、反応ハ
、クロロスルホニルイソシアネートを使用し次でジメチ
ルホルムアミドによる処理を使用して遂行することがで
きる。反応は、好適には約−100〜0℃の温度で実施
される。
、クロロスルホニルイソシアネートを使用し次でジメチ
ルホルムアミドによる処理を使用して遂行することがで
きる。反応は、好適には約−100〜0℃の温度で実施
される。
R3が−CH2NR6R7を示す場合は、方法(e)の
反応はマンニッヒ条件下で例えばパラホルムアルデヒド
および式(xm )のアミン(式中、88gはNR6R
7を示す)を使用して実施することができる。反応は、
好適には約0〜100℃の温度で極性溶剤中で実施され
る。
反応はマンニッヒ条件下で例えばパラホルムアルデヒド
および式(xm )のアミン(式中、88gはNR6R
7を示す)を使用して実施することができる。反応は、
好適には約0〜100℃の温度で極性溶剤中で実施され
る。
方法(f)においてMが示し得る金属は、リチウムを包
含する。Mがリチウムを示す場合は、式(X)の化合物
は式(X)(式中、Mはハロゲン例えば臭素を示す)の
相当する化合物のn−ブチルリチウムによる処理によっ
て製造することができる。Mがハロゲンを示す式(3)
の化合物は、方法(e)の方法によって製造することが
できる。
含する。Mがリチウムを示す場合は、式(X)の化合物
は式(X)(式中、Mはハロゲン例えば臭素を示す)の
相当する化合物のn−ブチルリチウムによる処理によっ
て製造することができる。Mがハロゲンを示す式(3)
の化合物は、方法(e)の方法によって製造することが
できる。
方法(g)においてLgが示し得る良好な離脱基は、例
えばハライド例えばりαライドまたはブロマイド、1−
イミダゾリル、トリフルオロメタンスルホネート、アル
キルカーボネート例えばエチルまたはベンジルカーボネ
ート、アルカノイルオキシ例えばトリフルオロアセトキ
シまたはアルコキシ例えばメトキシを包含する。88g
がNR6R7を示す場合は、反応は反応条件に不活性で
ある溶剤例えば塩素化炭化水素例えばクロロホルム中で
実施することができる。反応は約0〜100Cの温度で
実施することができる。R8がOR9を示す場合は、反
応は式(Xlll)の化合物の過剰中で実施できる。式
(xm)の化合物は溶剤として作用し得る。この場合に
おいては、反応は0〜100℃の温度で実施することが
できる。
えばハライド例えばりαライドまたはブロマイド、1−
イミダゾリル、トリフルオロメタンスルホネート、アル
キルカーボネート例えばエチルまたはベンジルカーボネ
ート、アルカノイルオキシ例えばトリフルオロアセトキ
シまたはアルコキシ例えばメトキシを包含する。88g
がNR6R7を示す場合は、反応は反応条件に不活性で
ある溶剤例えば塩素化炭化水素例えばクロロホルム中で
実施することができる。反応は約0〜100Cの温度で
実施することができる。R8がOR9を示す場合は、反
応は式(Xlll)の化合物の過剰中で実施できる。式
(xm)の化合物は溶剤として作用し得る。この場合に
おいては、反応は0〜100℃の温度で実施することが
できる。
方法(h)I/il:おける転位は好適には、熱的に実
施される。反応は好適には、約50〜150℃の8Mで
反応条件に不活性である溶剤中で実施される。
施される。反応は好適には、約50〜150℃の8Mで
反応条件に不活性である溶剤中で実施される。
方法(i)の反応は好適には、反応条件に不活性である
溶剤例えばエーテル中で実施される。反応は好適には、
約−50〜5oc0)温度で実施される。
溶剤例えばエーテル中で実施される。反応は好適には、
約−50〜5oc0)温度で実施される。
方法O)の反応は好−JKは、水素化ナトリウムのよう
なアルカリ金属の水素化物による処理次いで塩化アルキ
ル、臭化アルキルまたは沃化アルキルのようなハロゲン
化アルキルによる処理によって行うことができる。反応
は、好適には約0〜100℃の温度で反応条件に不活性
である溶剤中で実施される。
なアルカリ金属の水素化物による処理次いで塩化アルキ
ル、臭化アルキルまたは沃化アルキルのようなハロゲン
化アルキルによる処理によって行うことができる。反応
は、好適には約0〜100℃の温度で反応条件に不活性
である溶剤中で実施される。
方法(k)の反応は、好適には、約0〜100℃の温度
で極性溶剤中で実施される。Lkが示し得る良好な離脱
基は、ニトロ、ヒドロキシおよびハライドを包含する。
で極性溶剤中で実施される。Lkが示し得る良好な離脱
基は、ニトロ、ヒドロキシおよびハライドを包含する。
方法V)の反応は、好適には、極性溶剤中弱塩基の存在
下でおこなわれる。反応は好適には、約50〜100℃
の温度で実施される。
下でおこなわれる。反応は好適には、約50〜100℃
の温度で実施される。
方法(01)の反応は好適には、約0〜100℃より好
適には0〜50℃の温度で不活性溶剤中で行なわれる。
適には0〜50℃の温度で不活性溶剤中で行なわれる。
使用し得る酸化剤は3−クロロベンゼンパーオキソイッ
ク酸を包含する。WがS○およびSO2を示す式(1)
の化合物は、それぞれ約1,1および約3当量の識化剤
を使用することによって製造することができる。
ク酸を包含する。WがS○およびSO2を示す式(1)
の化合物は、それぞれ約1,1および約3当量の識化剤
を使用することによって製造することができる。
方法(n)の反応は好適には、約−50〜50Cの温度
で不活性溶剤中で実施される。Lnが示し得るMaTA
i、(4−)チル)フェニルスルホニルを包含する。式
(XX)の化合物は、ウィッチ反応により姿造すること
ができる。
で不活性溶剤中で実施される。Lnが示し得るMaTA
i、(4−)チル)フェニルスルホニルを包含する。式
(XX)の化合物は、ウィッチ反応により姿造すること
ができる。
方法(0)の反応は、好適には、適当な触媒例えば酸化
白金を使用して極性溶剤中で水素添加することにより実
施される。
白金を使用して極性溶剤中で水素添加することにより実
施される。
方法ω)の反応は方法値)のフジ−デル−クラフッアシ
ル化に対して使用された条件と同様な条件を使用して、
例えば、約−50〜50Cの温度で不活性溶剤例えばジ
クロロメタン中でAI−C10を使用して実施すること
ができる。しかしながら、一般に、必要な灰石時間は、
非常に長く例えば3日間である。
ル化に対して使用された条件と同様な条件を使用して、
例えば、約−50〜50Cの温度で不活性溶剤例えばジ
クロロメタン中でAI−C10を使用して実施すること
ができる。しかしながら、一般に、必要な灰石時間は、
非常に長く例えば3日間である。
方法(q)の反応は三塩化硼素を使用して実施すること
ができる。反応は好適には、約−100〜0℃の温度で
ジクロロメタンのような不活性溶剤中で行なわれる。
ができる。反応は好適には、約−100〜0℃の温度で
ジクロロメタンのような不活性溶剤中で行なわれる。
XrがCoを示す場合は、方法(r)の反応は、方法(
a)のフリーデル−クラフッアシル化と同様な条件下で
例えばジクロロメタンのような不活性溶剤中でAtct
sを使用して実施することができる。反応は、好適には
、約−100〜OLの温度で実施される。
a)のフリーデル−クラフッアシル化と同様な条件下で
例えばジクロロメタンのような不活性溶剤中でAtct
sを使用して実施することができる。反応は、好適には
、約−100〜OLの温度で実施される。
xrがCH2を示す場合は、方法(r)の反応は水素化
ナトリウムを使用して実施することができる。
ナトリウムを使用して実施することができる。
反応は、好適には、約0〜100℃、より好適には0〜
50℃例えば室温で不活性溶剤例えばジメチルホルムア
ミド中で実施される。
50℃例えば室温で不活性溶剤例えばジメチルホルムア
ミド中で実施される。
方法(S)のアルカノイルオキシル化は金属アルカノエ
ートを使用して実施することができる。
ートを使用して実施することができる。
例えば、R5がメチルを示す場合は、反応は四酢酸鉛を
使用して実施することができる。反応は好適には、約0
〜100℃の温度で実施することができる。
使用して実施することができる。反応は好適には、約0
〜100℃の温度で実施することができる。
方法(1)の反応はトリメチルシリルクロライドおよび
沃化ナトリウムを使用して実施することができる。反応
は好適には、約50〜150℃の温度で実施することが
できる。
沃化ナトリウムを使用して実施することができる。反応
は好適には、約50〜150℃の温度で実施することが
できる。
方法(u)で使用される適当なヒドロキシル塩基は水酸
化リチウム水和物を包含する。反応をアルカノールの存
在下で実施する場合は、アルカノールを溶剤どして使用
することができる。反応を遂行する温度は好適には0〜
1000より好適には0〜50C例えば室温である。
化リチウム水和物を包含する。反応をアルカノールの存
在下で実施する場合は、アルカノールを溶剤どして使用
することができる。反応を遂行する温度は好適には0〜
1000より好適には0〜50C例えば室温である。
YおよびZの一方または両方がC−R2(R2はC,−
C6のアルキルを示す)を示す式(II)の化合物は、
YまたはZがC−Hを示す相当する化合物のアルキル化
によって製造することができる。
C6のアルキルを示す)を示す式(II)の化合物は、
YまたはZがC−Hを示す相当する化合物のアルキル化
によって製造することができる。
反応は好適には、フリーデル−クラフッ条件下例えば約
−100〜0℃の温度で不活性溶剤例えばジクロロメタ
ン中でAlCl2を使用して実施される。
−100〜0℃の温度で不活性溶剤例えばジクロロメタ
ン中でAlCl2を使用して実施される。
WがC○を示す式(III)の化合物はそれ自体知られ
ている慣用の技術によって、LaがOHを示す式(II
I)の相当するカルボン酸から製造することができる。
ている慣用の技術によって、LaがOHを示す式(II
I)の相当するカルボン酸から製造することができる。
式(■)の化合物は、式(XXDI)
(式中、R2、R3およびLdは前述した通りである)
の化合物を式(XXIV) R2OOR2(XXIV) (式中R4は前述した通りでありセしてR2は離脱基を
示す)の化合物と反応させることによって製造すること
ができる。
の化合物を式(XXIV) R2OOR2(XXIV) (式中R4は前述した通りでありセしてR2は離脱基を
示す)の化合物と反応させることによって製造すること
ができる。
反応は好適には、塩基触媒例えばナトリウムエトキシP
のような金属アルコキシド、トリエチルアミンのような
アミンまたはリチウムジイソゾロピルアミPのような金
属アミドの存在下で実施される。反応は好適には、反応
条件に不活性な溶剤中で実施される。R2が示し得る良
好な離脱基はアルキルアミノ例えば−NHCH3f包含
する。
のような金属アルコキシド、トリエチルアミンのような
アミンまたはリチウムジイソゾロピルアミPのような金
属アミドの存在下で実施される。反応は好適には、反応
条件に不活性な溶剤中で実施される。R2が示し得る良
好な離脱基はアルキルアミノ例えば−NHCH3f包含
する。
式(XIDの化合物はそれ自体知られている慣用の技術
によってLgがOHを示す式(X[I)の相当するカル
ボン酸から製造することができる。カルボン酸誘導体は
相当するカルボン酸エステル誘導体から製造することが
できる。
によってLgがOHを示す式(X[I)の相当するカル
ボン酸から製造することができる。カルボン酸誘導体は
相当するカルボン酸エステル誘導体から製造することが
できる。
CoLgがカルボン酸エステルを示し、セして均がAr
1−B−WまたはAr1−Bb−CH2を示す式(XI
[)の化合物は、それぞれ方法(a)または方法(b)
に類似した方法によって式(II)の相当する化合物か
ら製造することができる。
1−B−WまたはAr1−Bb−CH2を示す式(XI
[)の化合物は、それぞれ方法(a)または方法(b)
に類似した方法によって式(II)の相当する化合物か
ら製造することができる。
式(XIV)の化合物は、式(XXV)(式中Y、Zお
よびR4は前述した通りである)の化合物のニトロ化に
よって製造することかできる。
よびR4は前述した通りである)の化合物のニトロ化に
よって製造することかできる。
反応は好適には、極性溶剤例えば酢酸中でアセチルナイ
トレートを使用して実施される。
トレートを使用して実施される。
R4がAr1−B−C○−を示す式(XV)の化合物は
、山がAr 1−B−CF(OH−を示す相当する化合
物の酸化によって製造することができる。後者の化合物
は式%式%) と式(XXV[) CH=:C−R5(xx′vrD の化合物との反応によって製造することができる。
、山がAr 1−B−CF(OH−を示す相当する化合
物の酸化によって製造することができる。後者の化合物
は式%式%) と式(XXV[) CH=:C−R5(xx′vrD の化合物との反応によって製造することができる。
反応は、好適には、不活性溶剤中で塩基の存在下で実施
される。反応が行なわれる温度は、好適には約−150
〜0℃である。
される。反応が行なわれる温度は、好適には約−150
〜0℃である。
式(X■)の化合物は、式(XX■)
R4−CE(O(豆■)
(式中、R4は前述した通シである)の化合物を式(X
照) YkH2−Lk(XX!1c) (式中、YkおよびLl(は前述した通りである)の化
合物と反応させることによって製造することができる。
照) YkH2−Lk(XX!1c) (式中、YkおよびLl(は前述した通りである)の化
合物と反応させることによって製造することができる。
この反応は好適には、方法(幻において反応系中におい
て遂行される。
て遂行される。
式(IV) −(M)、(■)−(X■)、(xvi)
−(X■)オヨび(XXI) −(■)の化合物は、既
知であるかまたはそれ自体知られている慣用方法によっ
て既知化合物から製造することができる。
−(X■)オヨび(XXI) −(■)の化合物は、既
知であるかまたはそれ自体知られている慣用方法によっ
て既知化合物から製造することができる。
YがNを示しそしてR1が水素を示す式(1)のある化
合物は、互変異性形態式(A) として存在することができる。
合物は、互変異性形態式(A) として存在することができる。
同様に、2がNを示しセしてR1が水素を示す式(1)
のある化合物は、互変異性形態式(B)として存在する
ことができる。
のある化合物は、互変異性形態式(B)として存在する
ことができる。
式(A)および(B)の化合物は、式(1)の化合物の
定義内に包含される。
定義内に包含される。
出発物質または中間体の何れかが偏光中心を含有する場
合は、これらの化合物は在来の技術を使用して分割する
ことができる。
合は、これらの化合物は在来の技術を使用して分割する
ことができる。
前述した諸方法は、式(1)の化合物寸たはその誘導体
を製造することができる。式(1)の遊離化合物を遊離
せしめるよう誘導体を処理することまたは一つの誘導体
を他の誘導体に変換することもまた本発明の範囲に包含
される。
を製造することができる。式(1)の遊離化合物を遊離
せしめるよう誘導体を処理することまたは一つの誘導体
を他の誘導体に変換することもまた本発明の範囲に包含
される。
式(1)の化合物およびその中間体は、慣用の技術を使
用してそれらの反応混合物から単離することができる。
用してそれらの反応混合物から単離することができる。
R3が−COOHを示す式(1)の化合物の薬学的に許
容し得る誘導体は、ナ) IJウム塩のようなアルカリ
金属塩を包含する。
容し得る誘導体は、ナ) IJウム塩のようなアルカリ
金属塩を包含する。
式(1)の化合物の薬学的に許容し得る誘導体は、また
、R1が例えば−CH2OCOR20(式中R20はア
ルキル、アリールまたはN(アルキル)2を示す)によ
って置換された化合物を包含する。
、R1が例えば−CH2OCOR20(式中R20はア
ルキル、アリールまたはN(アルキル)2を示す)によ
って置換された化合物を包含する。
R1が示し得る具体的なアルキル基は、メチル、エチル
、n−プロピルおよびイソプロピルを包含する。
、n−プロピルおよびイソプロピルを包含する。
R2が示し得る具体的なアルキル基は、メチル、エチル
、1−メチルエチル、1.1−−/メチルエチル、n−
プロピル、n−ブチルおよび2−メチルプロピルを包含
する。
、1−メチルエチル、1.1−−/メチルエチル、n−
プロピル、n−ブチルおよび2−メチルプロピルを包含
する。
R21が示し得る具体的なアルキル基は、メチル、エチ
ルおよび1−メチルエチルを包含する。
ルおよび1−メチルエチルを包含する。
R5が示し得る具体的なアルキル基は、メチル、エチル
および1−メチルエチルを包含する。
および1−メチルエチルを包含する。
R6およびR7が示し得る具体的な基は、水素、メチル
、フェニル、クロロフェニル例、tば2−クロロフェニ
ル、(トリフルオロメチル)フェニル例えば2−()リ
フルオらメチル)フェニルおよびフェニルメチルを包含
する。
、フェニル、クロロフェニル例、tば2−クロロフェニ
ル、(トリフルオロメチル)フェニル例えば2−()リ
フルオらメチル)フェニルおよびフェニルメチルを包含
する。
R8が示し得る具体的なアルキル基は、メチル、エチル
および1−メチルエチルを包含する・R9が示し得る具
体的なアルキル基は、メチル、エチル、1−メチルエチ
ルおよびプロピルを包含する。R9上の置換分として存
在し得るアリール基は、0.1または2個の異種原子を
包含する6個までの環原子を含有するアリール基を包含
する。好適な炭素環式基はフェニルを包含する。好適な
複素環式基は、5または6個の環原子を有するもの例え
ばピリジルおよびピリルを包含する。特にアリール基が
2−ピリジルであることが好適である。
および1−メチルエチルを包含する・R9が示し得る具
体的なアルキル基は、メチル、エチル、1−メチルエチ
ルおよびプロピルを包含する。R9上の置換分として存
在し得るアリール基は、0.1または2個の異種原子を
包含する6個までの環原子を含有するアリール基を包含
する。好適な炭素環式基はフェニルを包含する。好適な
複素環式基は、5または6個の環原子を有するもの例え
ばピリジルおよびピリルを包含する。特にアリール基が
2−ピリジルであることが好適である。
R3が示し得る具体的なハロゲノは、弗素、塩素、臭素
および沃素を包含する。
および沃素を包含する。
Ar1が示し得る好適な基は、フェニル、クロロフェニ
ル例、tば2−クロロフェニル、ジクロロフェニル例え
ば2,3−12,4−12,5−および2.s−、、p
クロロフェニル、メチルフェニル例、tば2−メチルフ
ェニル、(トリフルオロメチル)フェニル例えば2−(
)リフルオロメチル)フェニル、ニトロフェニル例えば
2−ニトロフェニル、アミノフェニル例えば2−アミノ
フェニル、メトキシフェニル例えば2−メトキシフェニ
ル、ヒドロキシフェニル例、tば2−ヒドロキシフェニ
ル、ブロモフェニル例、tば2−ブロモフェニル、ヨー
ドフェニル例、tば2−ヨードフェニル、フルオロフェ
ニル例、tば2−フルオロフエモル、波ンタフルオロフ
ェニル、3.6−ノフルオロー2−()リフルオロメチ
ル)フェニル、2−10ロー5−ニトロフェニル、ナフ
タレニル例えば1−ナフタレニル、ベンゾフラザニルお
よび一3CH2Ar2、−OCH2Ar2または一〇C
0Ar 2(式中Ar2は好適にはフェニルまたはヒド
ロキシによって置換されたフェニル例えば2−ヒドロキ
シフェニルである)によって置換されたフェニルを包含
する。
ル例、tば2−クロロフェニル、ジクロロフェニル例え
ば2,3−12,4−12,5−および2.s−、、p
クロロフェニル、メチルフェニル例、tば2−メチルフ
ェニル、(トリフルオロメチル)フェニル例えば2−(
)リフルオロメチル)フェニル、ニトロフェニル例えば
2−ニトロフェニル、アミノフェニル例えば2−アミノ
フェニル、メトキシフェニル例えば2−メトキシフェニ
ル、ヒドロキシフェニル例、tば2−ヒドロキシフェニ
ル、ブロモフェニル例、tば2−ブロモフェニル、ヨー
ドフェニル例、tば2−ヨードフェニル、フルオロフェ
ニル例、tば2−フルオロフエモル、波ンタフルオロフ
ェニル、3.6−ノフルオロー2−()リフルオロメチ
ル)フェニル、2−10ロー5−ニトロフェニル、ナフ
タレニル例えば1−ナフタレニル、ベンゾフラザニルお
よび一3CH2Ar2、−OCH2Ar2または一〇C
0Ar 2(式中Ar2は好適にはフェニルまたはヒド
ロキシによって置換されたフェニル例えば2−ヒドロキ
シフェニルである)によって置換されたフェニルを包含
する。
Bは、好適には、単結合、−CFT2−または01〜C
6のアルキルによって置換された一CH2−例えば−C
H(CH3)−を示す。
6のアルキルによって置換された一CH2−例えば−C
H(CH3)−を示す。
特殊な群の化合物として、Yおよび2の両方がC−R2
を示す式(1)の化合物が提供される。基R2がメチル
、エチル、1−メチルエチルおよび1.1−ジメチルエ
チルから選択されることが好適である。
を示す式(1)の化合物が提供される。基R2がメチル
、エチル、1−メチルエチルおよび1.1−ジメチルエ
チルから選択されることが好適である。
更に特殊な群としてR4がAr I Co−を示す式(
[)の化合物が提供される。Arjがフェニルまたは1
またはそれ以上のX%CX5、−OCH2Ar2および
一0COAr2 (式中Xは塩素、弗素、臭素または沃
素である)によって置換されたフェニルであることが好
適である。
[)の化合物が提供される。Arjがフェニルまたは1
またはそれ以上のX%CX5、−OCH2Ar2および
一0COAr2 (式中Xは塩素、弗素、臭素または沃
素である)によって置換されたフェニルであることが好
適である。
R3がNO2またはCOOR9を示す式(1)の化合物
が好適である。特に、R9がメチル、エチル、1−メチ
ルエチルまたは2−(2−ピリジル)エチルから選択さ
れることが好適である。
が好適である。特に、R9がメチル、エチル、1−メチ
ルエチルまたは2−(2−ピリジル)エチルから選択さ
れることが好適である。
特に好適な群として、R3がC0OR? (式中R9は
メチル、エチルおよび1−メチルエチルの群から選択さ
れたものである)を示しそしてR4がAr1Co−〔式
中Ar1はフェニルまたは1またはそれ以上のX、CX
3、−OCH2Ar2および0COAr2 (式中又は
ハロゲンを示しセしてAr2は場合によってはヒドロキ
シによシ置換されていてもよいフェニルを示す)によっ
て−個所または複数個所で置換されたフェニルを示す〕
を示しセしてYおよび2の両方がC−R2(式中R2は
メチル、エチルおよび1−メチルエチルの群から選択さ
れたものである)を示す式(1)の化合物が提供される
。
メチル、エチルおよび1−メチルエチルの群から選択さ
れたものである)を示しそしてR4がAr1Co−〔式
中Ar1はフェニルまたは1またはそれ以上のX、CX
3、−OCH2Ar2および0COAr2 (式中又は
ハロゲンを示しセしてAr2は場合によってはヒドロキ
シによシ置換されていてもよいフェニルを示す)によっ
て−個所または複数個所で置換されたフェニルを示す〕
を示しセしてYおよび2の両方がC−R2(式中R2は
メチル、エチルおよび1−メチルエチルの群から選択さ
れたものである)を示す式(1)の化合物が提供される
。
式(1)の化合物およびその薬学的に許容し得る誘導体
は、これらの化合物が動物における薬理学的活性を有す
るために、有用である。特に、化合物は、正の変力作用
剤でありそして平滑筋および心筋の収縮性を増大するこ
とができる。
は、これらの化合物が動物における薬理学的活性を有す
るために、有用である。特に、化合物は、正の変力作用
剤でありそして平滑筋および心筋の収縮性を増大するこ
とができる。
化合物は、それ自体強心剤として適当している。
本発明の化合物は、また、細胞へのCa”+の流入を増
大することができそしてその結果低緊張循環症状の治療
、血糖の低下、粘膜の膨潤の減少および塩および液体バ
ランスの影響に対して適している。化合物は、また、精
神医学症、片頭痛およびうつ病の治療に有用である。
大することができそしてその結果低緊張循環症状の治療
、血糖の低下、粘膜の膨潤の減少および塩および液体バ
ランスの影響に対して適している。化合物は、また、精
神医学症、片頭痛およびうつ病の治療に有用である。
化合物の活性度は、次の試験系で観察した。
1、モルモット心房: Force and Raもe
−R,M、ケネディーおよびE、セイファー: Eur
、J、Pharmac。
−R,M、ケネディーおよびE、セイファー: Eur
、J、Pharmac。
(1985年)107巻209〜14頁。
2、 0H3細胞中の45Caの蓄積: G、A、シャ
ンゴールド、S、コングサムントおよびR,J、ミラー
:Life 5ciences (1985年)36巻
2209〜15頁。
ンゴールド、S、コングサムントおよびR,J、ミラー
:Life 5ciences (1985年)36巻
2209〜15頁。
投与される使用量は、通常使用される化合物、投与方法
および所望の効果によってきまってくる。しかしながら
、一般に、満足な結果は、化合物を0.05μI〜3.
5Iの使用量で投与した場合に得られる。これらの量は
、例えば1μII〜750叩の分割した投与量で投与す
ることができる。
および所望の効果によってきまってくる。しかしながら
、一般に、満足な結果は、化合物を0.05μI〜3.
5Iの使用量で投与した場合に得られる。これらの量は
、例えば1μII〜750叩の分割した投与量で投与す
ることができる。
式(1)の化合物およびその薬学的に許容し得る誘導体
は、これらの化合物が式(1)の化合物と類似した構造
の化合物よシもより有効でありまたはある薬理学的モデ
ルにおいて望ましくない副作用が低くまたは長時間作用
するという利点を有している。
は、これらの化合物が式(1)の化合物と類似した構造
の化合物よシもより有効でありまたはある薬理学的モデ
ルにおいて望ましくない副作用が低くまたは長時間作用
するという利点を有している。
本発明の化合物は、広範囲な種々の方法によって投与す
ることができそして全身的または局部的に作用させるこ
とができる。このように、化合物は、肺に経口的または
鼻吸入によって、口腔に食道的に、直腸的に、皮膚に局
部的にまたは身体の他の利用し得る部分に注射によって
例えば静脈内的に、筋肉内的に、腹腔内的にまたは外科
移植によって投与することができる。
ることができそして全身的または局部的に作用させるこ
とができる。このように、化合物は、肺に経口的または
鼻吸入によって、口腔に食道的に、直腸的に、皮膚に局
部的にまたは身体の他の利用し得る部分に注射によって
例えば静脈内的に、筋肉内的に、腹腔内的にまたは外科
移植によって投与することができる。
本発明によれば、また、薬学的に許容し得る補助剤、稀
釈剤または担体と混合した式(1)の化合物またはその
薬学的に許容し得る誘導体の好適には80重量%以下そ
してより好適には50重量%以下の量からなる薬学的組
成物が提供される。適当な補助剤、稀釈剤または担体の
例は、錠剤、カプセルおよび糖衣錠に対しては、微小結
晶性セルローズ、燐酸カルシウム、珪藻土、糖例えばラ
クトーズ、デキストローズまたはマンニラトール、メル
ク、ステアリン酸、澱粉、重炭酸ナトリウムおよび(i
たは)ゼラチンであり、全開に対しては天然または硬化
油またはワックスであシそして吸入組成物に対しては粗
いラクトーズである。
釈剤または担体と混合した式(1)の化合物またはその
薬学的に許容し得る誘導体の好適には80重量%以下そ
してより好適には50重量%以下の量からなる薬学的組
成物が提供される。適当な補助剤、稀釈剤または担体の
例は、錠剤、カプセルおよび糖衣錠に対しては、微小結
晶性セルローズ、燐酸カルシウム、珪藻土、糖例えばラ
クトーズ、デキストローズまたはマンニラトール、メル
ク、ステアリン酸、澱粉、重炭酸ナトリウムおよび(i
たは)ゼラチンであり、全開に対しては天然または硬化
油またはワックスであシそして吸入組成物に対しては粗
いラクトーズである。
化合物を水溶液で使用する場合は、キレート剤または隔
離剤例えばナトリウムニブテート、抗酸化剤例えば異性
重亜硫酸す) IJウムまたは緩衝剤例えば燐酸水素ナ
トリウムおよび燐酸ナトリウムを混合することが必要で
ある。水溶液は、典型的には、新規な化合物の約10
W/′w%までを含有しそして静脈内注射に対して使用
することができる。
離剤例えばナトリウムニブテート、抗酸化剤例えば異性
重亜硫酸す) IJウムまたは緩衝剤例えば燐酸水素ナ
トリウムおよび燐酸ナトリウムを混合することが必要で
ある。水溶液は、典型的には、新規な化合物の約10
W/′w%までを含有しそして静脈内注射に対して使用
することができる。
本発明によれば、更に、本発明の1またはそれ以上の化
合物の有効量を動物に投与することからなるヒトまたは
ヒトでない動物の心臓の収縮力を増大する方法が提供さ
れる。
合物の有効量を動物に投与することからなるヒトまたは
ヒトでない動物の心臓の収縮力を増大する方法が提供さ
れる。
本発明を以下の例によって説明するが、本発明は如何な
る点においても以下の例によって限定されるものではな
い。温度はすべて℃である。
る点においても以下の例によって限定されるものではな
い。温度はすべて℃である。
例 1
メチル4−(2−クロロベンゾイル) −2,5−ジメ
チル−1H−ピロール−3−カルボキシレート 乾燥ジクロロメタン(20L/)中のメチル2.5−ジ
メチル−1H−ビロール−6−カルボキシレート(2,
7E[l、18ミリモル)の溶液を、温度を0°に保持
しながら、乾燥ジクロロメタン(40117)中の塩化
アルミニウム(6,4011,50ミリモル)の懸濁液
に滴加する。攪拌を10分つづけ、その後乾燥ジクロロ
メタン(20mJ)中の2−クロロベンゾイルクロライ
)’(3,50g、0.02ミIJモル)の溶液を0°
で滴加する。反応混合物1に1時間にわたって室温に加
温しそして更に16時間攪拌する。
チル−1H−ピロール−3−カルボキシレート 乾燥ジクロロメタン(20L/)中のメチル2.5−ジ
メチル−1H−ビロール−6−カルボキシレート(2,
7E[l、18ミリモル)の溶液を、温度を0°に保持
しながら、乾燥ジクロロメタン(40117)中の塩化
アルミニウム(6,4011,50ミリモル)の懸濁液
に滴加する。攪拌を10分つづけ、その後乾燥ジクロロ
メタン(20mJ)中の2−クロロベンゾイルクロライ
)’(3,50g、0.02ミIJモル)の溶液を0°
で滴加する。反応混合物1に1時間にわたって室温に加
温しそして更に16時間攪拌する。
反応混合物を氷(200rrLt)およびm6Hct
(20d)の混合物に注加する。ジクロロメタン層を分
離しそして水性層をジクロロメタン(2x50mQで抽
出する9合した有機抽出液を2N HO2(2X50m
/)、水および飽和重炭酸す) IJウム水溶液で洗滌
し、乾燥(Na2SO4) Lそして真空濃縮して褐色
の油状固体を得る。この固体を、溶離剤として酢酸エチ
ル/石油エーテル混合物を使用してシリカデル上でクロ
マトグラフィー処理して黄色固体(4,i)を得る。こ
の固体をトルエンから再結晶せしめて標記生成物(3,
75,9)を得る。融点1290〜1295°。
(20d)の混合物に注加する。ジクロロメタン層を分
離しそして水性層をジクロロメタン(2x50mQで抽
出する9合した有機抽出液を2N HO2(2X50m
/)、水および飽和重炭酸す) IJウム水溶液で洗滌
し、乾燥(Na2SO4) Lそして真空濃縮して褐色
の油状固体を得る。この固体を、溶離剤として酢酸エチ
ル/石油エーテル混合物を使用してシリカデル上でクロ
マトグラフィー処理して黄色固体(4,i)を得る。こ
の固体をトルエンから再結晶せしめて標記生成物(3,
75,9)を得る。融点1290〜1295°。
例 2
メチル2.5−ツメチル−4−(2−()リフルオロメ
チル)ベンゾイル)−1H−ピロール−3−カルボキシ
レート ジクロロメタン(j5m)中のメチル2,5〜ジメチル
−1H−ピロール−3−カルボキシレート(2,5F、
18ミリモル)を、−78°でジクロロメタン(20o
ag)中の三塩化アルミニウム(7II)に加える。o
’tで徐々に加熱した後、混合物を一78°に再冷却し
そしてジクロロメタン(、20ml )中の2−(トリ
フルオロメチル)ベンゾイルクロライド(4N118ミ
リモル)を加える。−10°で40分後に、反応混合物
を氷およびクロロホルムに注加する。有機層を分離し、
乾燥(Na2so4) Lそして残留物を溶離剤として
酢酸エチル/ヘキサン混合物を使用してシリカ上でクロ
マトグラフィー処理する。エーテルとともにすりつぶし
て標記化合物(1,7,9)e得る。融点166〜16
7°。
チル)ベンゾイル)−1H−ピロール−3−カルボキシ
レート ジクロロメタン(j5m)中のメチル2,5〜ジメチル
−1H−ピロール−3−カルボキシレート(2,5F、
18ミリモル)を、−78°でジクロロメタン(20o
ag)中の三塩化アルミニウム(7II)に加える。o
’tで徐々に加熱した後、混合物を一78°に再冷却し
そしてジクロロメタン(、20ml )中の2−(トリ
フルオロメチル)ベンゾイルクロライド(4N118ミ
リモル)を加える。−10°で40分後に、反応混合物
を氷およびクロロホルムに注加する。有機層を分離し、
乾燥(Na2so4) Lそして残留物を溶離剤として
酢酸エチル/ヘキサン混合物を使用してシリカ上でクロ
マトグラフィー処理する。エーテルとともにすりつぶし
て標記化合物(1,7,9)e得る。融点166〜16
7°。
適当な出発物質を使用して例1および例2に類似した方
法によって例3〜16の化合物を製造し丸。
法によって例3〜16の化合物を製造し丸。
例 5
メチル4−ベンゾイル−2,5−ジメチル−11ニービ
ロール−3−カルボキシレート 融点114〜115°。
ロール−3−カルボキシレート 融点114〜115°。
例 4
メチル2,5−ツメチル−4−(2−ニトロベンゾイル
)−1H−ピロール−3−カルボキシレート 融点121〜122°。
)−1H−ピロール−3−カルボキシレート 融点121〜122°。
例 5
メチル4− (2−メトキシベンゾイル) −2,5−
ツメチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート 融点117〜118°。
ツメチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート 融点117〜118°。
例 6
メチル2,5−ツメチル−4−(l−ナフタレニルカル
ボニル)−1H−ピロール−3−カルボキシレート 融点154〜155’。
ボニル)−1H−ピロール−3−カルボキシレート 融点154〜155’。
例 7
メチル2.5−ジメチル−4−(2−メチルペンソイル
)−1)!−ピロール−6−カルボキシレート 融点112〜113°。
)−1)!−ピロール−6−カルボキシレート 融点112〜113°。
例 8
メチル4−((2−クロロフェニル)ア七チル)−2,
5−ジメチル−1H−ピロール−5〜カルボキシレート 融点125.0〜125.5°。
5−ジメチル−1H−ピロール−5〜カルボキシレート 融点125.0〜125.5°。
例 9
)fk4−C4−ベンゾフラザニルカルボニル)−2,
5−ジメチル−1H−ピロール−6−カルボキシレート (a) 4−ペンゾフラデンカルボニルクロライド 塩化オキザリル(3M)を、1.2−ジクロロエタy(
bowl>中の4−ペンゾフラデンカルボン酸(3,9
,18,3ミリモル)に加える。混合物を3時間加熱還
流しそして溶剤を蒸発して標記酸クロライPを得る。
5−ジメチル−1H−ピロール−6−カルボキシレート (a) 4−ペンゾフラデンカルボニルクロライド 塩化オキザリル(3M)を、1.2−ジクロロエタy(
bowl>中の4−ペンゾフラデンカルボン酸(3,9
,18,3ミリモル)に加える。混合物を3時間加熱還
流しそして溶剤を蒸発して標記酸クロライPを得る。
(b) メチル4−(4−ベンゾフラザニルカルボニ
ル) −2,5−ツメチル−1H−ピロール−3−カル
ボキシレート 工a(a)の生成物を使用して例1の方法によって製造
する。
ル) −2,5−ツメチル−1H−ピロール−3−カル
ボキシレート 工a(a)の生成物を使用して例1の方法によって製造
する。
融点202〜203°。
例 10
メチル4− (2,5−ジクロロベンゾイル) −2,
5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート 融点169〜170°。
5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート 融点169〜170°。
例 11
メチル4− (2,3−ジクロロベンゾイル) −2,
5−ツメチル−IH−ピロール−3−カルボキシレート M点133〜134°。
5−ツメチル−IH−ピロール−3−カルボキシレート M点133〜134°。
例 12
メチル4−(3,6−ジフルオロ−2−(トリフルオロ
メチル)ベンゾイル) −2,5−ツメチル−IH−ピ
ロール−3−カルボキシレート(n) 3.6−ジフ
ルオロ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸 ジョンス試薬を、0°のア七トン(200m/)中の3
.6−ジフルオロ−2−()リフルオロメチル)ヘンス
アルデヒ? (30L O,j 43 モル)に加える
。室温で2時間攪拌した後、溶剤を蒸発しそして残留物
をクロロホルムおよび水に溶解する。有機層を分離し、
乾燥(Mgso4) Lそして溶剤を蒸発する。四塩化
炭素から再結晶せしめて標記酸(27,9)を得る。
メチル)ベンゾイル) −2,5−ツメチル−IH−ピ
ロール−3−カルボキシレート(n) 3.6−ジフ
ルオロ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸 ジョンス試薬を、0°のア七トン(200m/)中の3
.6−ジフルオロ−2−()リフルオロメチル)ヘンス
アルデヒ? (30L O,j 43 モル)に加える
。室温で2時間攪拌した後、溶剤を蒸発しそして残留物
をクロロホルムおよび水に溶解する。有機層を分離し、
乾燥(Mgso4) Lそして溶剤を蒸発する。四塩化
炭素から再結晶せしめて標記酸(27,9)を得る。
M”226 、NMR(CDCl2)デルタ7、4〜7
.25 (m、 2H)((へ) 3.6− ジフルオ
ロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライP 工程(a)の生成物から例9(a)の方法によって製造
した。
.25 (m、 2H)((へ) 3.6− ジフルオ
ロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライP 工程(a)の生成物から例9(a)の方法によって製造
した。
(c) メチル4− (3,6−ジフルオロ−2−(
トリフルオロメチル)インソイル)−2,5−ジメチル
−1H−ピロール−3−カルボキシレート 工程(b)の生成物を使用して例1の方法によって製造
した。
トリフルオロメチル)インソイル)−2,5−ジメチル
−1H−ピロール−3−カルボキシレート 工程(b)の生成物を使用して例1の方法によって製造
した。
融点152〜154°。
例 13
メチル4− (2,4−ジクロロベンゾイル) −2,
5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート 融点150〜161°。
5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート 融点150〜161°。
例 14
メチル4− (2,6−ジクロロベンゾイル) −2,
5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート 融点190〜191°。
5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート 融点190〜191°。
例 15
メチル4− (2−フルオロベンゾイル)−2,5−ジ
メチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート 融点131〜132°。
メチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート 融点131〜132°。
例 16
メチル2,5−ジメチル−4−(ペンタフルオロベンゾ
イル)−1H−ピロール−3−カルボキシレート 融点168〜169°。
イル)−1H−ピロール−3−カルボキシレート 融点168〜169°。
例 17
メチル4− (2−(2−ヒP口キシペンゾイルオキシ
)ベンゾイル) −2,5−ツメチル−1H−ピロール
−3−カルボキシレート ジクロロメタン(30WLl)中のメチル2.5−ジメ
チル−1H−ピロール−3−カルボキシレート(2,!
1.18ミリモル)を、ジクロロメタン(140プ)中
の塩化アルミニウム(7,5# )の−78゜の攪拌懸
濁液に加える。反応混合物を06に加温しそして次に一
78°に再冷却する。ジクロロメタン(101+1/)
中の2−ヒドロキシベンゾイルクロライド(2,711
118ミリモル)を加えそして反応混合物を一50°ま
で加温する。反応混合物を氷上に注加しそして生成物を
クロロホルムで抽出する。有機抽出液を乾燥(MgSO
4) Lそして溶剤を蒸発する。酢酸°エチル/ヘキサ
ン混合物を溶離剤として使用してシリカ上でクロマトグ
ラフィー処31 (x2 ) L次でエーテルとともに
すシつぶして標記化合物(0,32,!i’)を得る。
)ベンゾイル) −2,5−ツメチル−1H−ピロール
−3−カルボキシレート ジクロロメタン(30WLl)中のメチル2.5−ジメ
チル−1H−ピロール−3−カルボキシレート(2,!
1.18ミリモル)を、ジクロロメタン(140プ)中
の塩化アルミニウム(7,5# )の−78゜の攪拌懸
濁液に加える。反応混合物を06に加温しそして次に一
78°に再冷却する。ジクロロメタン(101+1/)
中の2−ヒドロキシベンゾイルクロライド(2,711
118ミリモル)を加えそして反応混合物を一50°ま
で加温する。反応混合物を氷上に注加しそして生成物を
クロロホルムで抽出する。有機抽出液を乾燥(MgSO
4) Lそして溶剤を蒸発する。酢酸°エチル/ヘキサ
ン混合物を溶離剤として使用してシリカ上でクロマトグ
ラフィー処31 (x2 ) L次でエーテルとともに
すシつぶして標記化合物(0,32,!i’)を得る。
融点172〜173°。
適当な出発物質を使用して例1および例2と同様な方法
によって例18〜26の化合物を製造した。
によって例18〜26の化合物を製造した。
例 18
メチル4−(2−ヨードペ/ゾイル) −2,5−ジメ
チル−1H−ピロール−3−カルボキシレート 融点125〜126°。
チル−1H−ピロール−3−カルボキシレート 融点125〜126°。
例 19
メチル4− ((2−クロロフェニル)チオ)−2,5
−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート 触媒なしに2−クロロベンゼンスルフェニルクロライP
を使用して製造した。融点200〜201°。
−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート 触媒なしに2−クロロベンゼンスルフェニルクロライP
を使用して製造した。融点200〜201°。
例 20
1−(4−(2−クロロベンゾイル) −2,5−ジメ
チル−IH−ピロール−3−イル)エタノン融点211
〜212°。
チル−IH−ピロール−3−イル)エタノン融点211
〜212°。
例 21
メチル4−(2−ブロモベンゾイル) −2,5−ジメ
チル−1H−ピロール−3−カルボキシレート 融点113〜115°。
チル−1H−ピロール−3−カルボキシレート 融点113〜115°。
例 22
メチル4−(2−クロロベンゾイル)−5−エチル−2
−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート 融点121〜122°。
−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート 融点121〜122°。
例 26
メチル4−(2−クロロベンゾイル)−2−メチル−3
−(1−メチルエチル)−1H−ピロール−6−カルボ
キシレート (a) メチル2−メチル−3−(1−メチルエチル
)−1H−ピロール−3−カルボキシレート ジクロロメタン(10d)中のメチル2−メチル−1H
−ピロール−3−カルボキシレート(11,7,2ミリ
モル)を、塩化アルミニウム(2,9N、21.6ミリ
そル)およびジクロロメタン(45d)の−78°の攪
拌懸濁液に加える。反応混合物を室温に加温しそして次
に一78°に再冷却する。ジクロロメタン(I Qml
)中の2−クロロプロパン(o、61.12ミリモル)
を加えそして反応混合物を室温に到達せしめる。反応混
合物を氷上に注加しそして生成物をクロロホルム(×2
)で抽出する。合した有機抽出液を乾燥(MgS O4
)しそして溶剤を蒸発する。溶離剤として酢酸エチル/
ジクロロメタン混合物を使用してシリカ上でクロマトグ
ラフィー処理して標記化合物(0,44g)を得る。
−(1−メチルエチル)−1H−ピロール−6−カルボ
キシレート (a) メチル2−メチル−3−(1−メチルエチル
)−1H−ピロール−3−カルボキシレート ジクロロメタン(10d)中のメチル2−メチル−1H
−ピロール−3−カルボキシレート(11,7,2ミリ
モル)を、塩化アルミニウム(2,9N、21.6ミリ
そル)およびジクロロメタン(45d)の−78°の攪
拌懸濁液に加える。反応混合物を室温に加温しそして次
に一78°に再冷却する。ジクロロメタン(I Qml
)中の2−クロロプロパン(o、61.12ミリモル)
を加えそして反応混合物を室温に到達せしめる。反応混
合物を氷上に注加しそして生成物をクロロホルム(×2
)で抽出する。合した有機抽出液を乾燥(MgS O4
)しそして溶剤を蒸発する。溶離剤として酢酸エチル/
ジクロロメタン混合物を使用してシリカ上でクロマトグ
ラフィー処理して標記化合物(0,44g)を得る。
M”195 、NMR(CDCl2)デルタ3.78(
s、3H)、2.47(s、 3H)および1.23(
d、 6H)(b) メチル4−(2−クロロベンゾ
イル)−2−メチル−3−(1−メチルエチル)−1H
−ピロール−3−カルボキシレート工程(a)の生成物
を使用して例1の方法によって製造した。融点119〜
120°。
s、3H)、2.47(s、 3H)および1.23(
d、 6H)(b) メチル4−(2−クロロベンゾ
イル)−2−メチル−3−(1−メチルエチル)−1H
−ピロール−3−カルボキシレート工程(a)の生成物
を使用して例1の方法によって製造した。融点119〜
120°。
例 24
メチル4−(2−クロロペンソイル)−5−(1,1−
ジメチルエチル)−2−メチル−1H−ピロール−3−
カルボキシレート 反応時間−室温で3時間 M”33315 、NMR(CDC2s)デルタ五38
(s、3H)、2.46(s、 3H)および1.37
(s、9H)例 25 メチル2,5−ジメチル−4−(2−((フェニルメチ
ル)チオ)ベンゾイル)−1H−ピロール−3−カルボ
キシレート (a)2−((フェニルメチル)チオ)ベンゾイルクロ
ライr 塩化チオニル((Il、 6 F、55ミリモル)を、
2−((フェニルメチル)チオ)安息香1ff(j、2
2,9.5ミリモル)およびジクロロメタン(2omt
)の混合物に加える。反応混合物を2時間加熱還流しそ
して次に溶剤を蒸発して標記酸クロライドを得る。
ジメチルエチル)−2−メチル−1H−ピロール−3−
カルボキシレート 反応時間−室温で3時間 M”33315 、NMR(CDC2s)デルタ五38
(s、3H)、2.46(s、 3H)および1.37
(s、9H)例 25 メチル2,5−ジメチル−4−(2−((フェニルメチ
ル)チオ)ベンゾイル)−1H−ピロール−3−カルボ
キシレート (a)2−((フェニルメチル)チオ)ベンゾイルクロ
ライr 塩化チオニル((Il、 6 F、55ミリモル)を、
2−((フェニルメチル)チオ)安息香1ff(j、2
2,9.5ミリモル)およびジクロロメタン(2omt
)の混合物に加える。反応混合物を2時間加熱還流しそ
して次に溶剤を蒸発して標記酸クロライドを得る。
(b) メチル2,5−ジメチル−4−(2−((]
工二ルメチル)チオ)ヘンソイル) −1H−一ロール
ー3−カルボキシレート 工程(a)の生成物を使用して例1の方法によって製造
した。
工二ルメチル)チオ)ヘンソイル) −1H−一ロール
ー3−カルボキシレート 工程(a)の生成物を使用して例1の方法によって製造
した。
M”379 、■(cDcz3)デルタ4.18 (s
、 2H) 、 5.10(s、 3H)、2.42(
s、 3H)および2.25(s、 3H)例 26 メチル4− (2−クロロ−5−二トロペンゾイル)
−2,5−ジメチル−1H−一ロールー3−カルボキシ
レート M”336/8 、NMR(CDCl2)デルタ3.3
4(s、3H)、2.45(s、3H)および2.44
(s13H)例 27 メチル4−(2−カルボキシベンゾイル) −2,5−
ジメチル−IH−ピロール−3−カルボキシレート 1.3−イソベンゾ7ランジオンを使用して例1の方法
によって製造【7た。
、 2H) 、 5.10(s、 3H)、2.42(
s、 3H)および2.25(s、 3H)例 26 メチル4− (2−クロロ−5−二トロペンゾイル)
−2,5−ジメチル−1H−一ロールー3−カルボキシ
レート M”336/8 、NMR(CDCl2)デルタ3.3
4(s、3H)、2.45(s、3H)および2.44
(s13H)例 27 メチル4−(2−カルボキシベンゾイル) −2,5−
ジメチル−IH−ピロール−3−カルボキシレート 1.3−イソベンゾ7ランジオンを使用して例1の方法
によって製造【7た。
M”301 、NMR(CDC25)デルタ3.25(
s、 3H)、2.38(s、 3H)、2.27(s
、 3H)例28 エチル4−((2−1’ロロフエニル)メチル)−2,
5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート 沃化水素酸(51チの10WLl)および次亜燐酸(1
0m/)の混合物を、すべての褐色が除去されるまで振
盪しそして次に酢酸(3Qm/)中のエチル2.5−ジ
メチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート(1,
67、il’111ミリモル)および2−クロロベンズ
アルデヒド(1,69,9,12ミIJモル)の溶液に
加える。N2下、室温で2時間攪拌した後、反応混合物
を水(200m/)に注加しそしてエーテル(3x50
m7りで抽出する。合した抽出液を水、飽和重炭酸ナト
リウム、水および塩水で洗滌し、乾燥(Na2SO4)
L、そして溶剤を蒸発する。溶離剤としてクロロホル
ムを使用して残留物をシリカ上でクロマトグラフィー処
理し次でトルエンから再結晶せしめて標記化合物(0,
4N )を得る。融点1575〜159°。
s、 3H)、2.38(s、 3H)、2.27(s
、 3H)例28 エチル4−((2−1’ロロフエニル)メチル)−2,
5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート 沃化水素酸(51チの10WLl)および次亜燐酸(1
0m/)の混合物を、すべての褐色が除去されるまで振
盪しそして次に酢酸(3Qm/)中のエチル2.5−ジ
メチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート(1,
67、il’111ミリモル)および2−クロロベンズ
アルデヒド(1,69,9,12ミIJモル)の溶液に
加える。N2下、室温で2時間攪拌した後、反応混合物
を水(200m/)に注加しそしてエーテル(3x50
m7りで抽出する。合した抽出液を水、飽和重炭酸ナト
リウム、水および塩水で洗滌し、乾燥(Na2SO4)
L、そして溶剤を蒸発する。溶離剤としてクロロホル
ムを使用して残留物をシリカ上でクロマトグラフィー処
理し次でトルエンから再結晶せしめて標記化合物(0,
4N )を得る。融点1575〜159°。
例 29
2−メチル−N−フェニル−4−(2−()すフルオロ
メチル)フェニル)−1H−ビロール−6−カルボキサ
ミド 温2−1oパ/−ル(200+++l)中の2−アミ/
−1−(2−(トIJフルオロメチル)フェニル)−エ
タノン塩酸塩(7,19g、0.03ミリモル、J、
Org、Chem、 (1977年)42巻870頁に
記載されている方法によって製造)およびN−フェニル
−6−オキラグタンアミド(5,311,0,03ミリ
モル)の混合物を、酢酸ナトリウム緩衝液(300rn
1%−44)に加えそして混合物を3日間加熱還流する
。2−プロ・ンノールの大部分を真空除去、する。残留
物を水(200mAりでうすめそして水性懸濁液を酢酸
エチル(3X100mJ!’)で抽出する。
メチル)フェニル)−1H−ビロール−6−カルボキサ
ミド 温2−1oパ/−ル(200+++l)中の2−アミ/
−1−(2−(トIJフルオロメチル)フェニル)−エ
タノン塩酸塩(7,19g、0.03ミリモル、J、
Org、Chem、 (1977年)42巻870頁に
記載されている方法によって製造)およびN−フェニル
−6−オキラグタンアミド(5,311,0,03ミリ
モル)の混合物を、酢酸ナトリウム緩衝液(300rn
1%−44)に加えそして混合物を3日間加熱還流する
。2−プロ・ンノールの大部分を真空除去、する。残留
物を水(200mAりでうすめそして水性懸濁液を酢酸
エチル(3X100mJ!’)で抽出する。
合した抽出液を水、飽和重炭酸す) IJウム溶液およ
び塩水で洗滌し、乾燥(Na2sO4) Lそして蒸°
発する。溶離剤としてジクロロメタンを使用して残留物
をシリカグル上でクロマトグラフィー処理しそして生成
物をトルエンおよび石油エーテル(沸点60〜80°)
の混合物から再結晶せしめて標記生成物(0,85,9
)を得る。融点162〜163°。
び塩水で洗滌し、乾燥(Na2sO4) Lそして蒸°
発する。溶離剤としてジクロロメタンを使用して残留物
をシリカグル上でクロマトグラフィー処理しそして生成
物をトルエンおよび石油エーテル(沸点60〜80°)
の混合物から再結晶せしめて標記生成物(0,85,9
)を得る。融点162〜163°。
適当な出発物質を使用して例29の方法によって例30
〜33の化合物を製造した。
〜33の化合物を製造した。
例 30
エチル4−(2−クロロフェニル) −2−メfルー1
H−ピロールー3−カルボキシレート融点146〜14
7°。
H−ピロールー3−カルボキシレート融点146〜14
7°。
例 31
メチル2−メチル−4−(2−() +7フルオロメチ
ル)フェニル)−1H−ビロール−3−カルボキシレー
ト 融点163〜164.5°。
ル)フェニル)−1H−ビロール−3−カルボキシレー
ト 融点163〜164.5°。
例 32
4−(2−クロロフェニル)−2−メチル−N−フェニ
ル−IH−1:’ロールー3−カルボキサミド 融点158.5〜1595°。
ル−IH−1:’ロールー3−カルボキサミド 融点158.5〜1595°。
例 53
4−(2−クロロフェニル)−2−メチル−3−二トロ
ー1H−ビロール 融点207〜209°。
ー1H−ビロール 融点207〜209°。
例 64
メチル2.5−ジメチル−4−(l−フェニルエチル)
−1H−ビロール−3−カルボキシレート メチル6−アミノ−2−ブテノエート(11,5y、o
、iモル)、α−メチルベンゼンアセトアルデヒド(1
6,4,9,0,1モル)およびニトロエタン(7,5
Lo、1モル)ft1 t−ブタノール(5Qw/)中
で4日間加熱還流する。溶剤を除去し、そして溶離剤と
して酢酸エチル/石油エーテル(60〜80°)混合物
を使用して残留物をシリカ上のHPLCによって精製す
る。
−1H−ビロール−3−カルボキシレート メチル6−アミノ−2−ブテノエート(11,5y、o
、iモル)、α−メチルベンゼンアセトアルデヒド(1
6,4,9,0,1モル)およびニトロエタン(7,5
Lo、1モル)ft1 t−ブタノール(5Qw/)中
で4日間加熱還流する。溶剤を除去し、そして溶離剤と
して酢酸エチル/石油エーテル(60〜80°)混合物
を使用して残留物をシリカ上のHPLCによって精製す
る。
エーテル/ヘキサンから結晶化せしめて固体を得、これ
を更に溶離剤としてエーテルを使用してシリカ上でクロ
マトグラフィー処理することによって精製しそしてエー
テル/ヘキサンから結晶化せしめて標記化合物(0,2
6L)を得る。
を更に溶離剤としてエーテルを使用してシリカ上でクロ
マトグラフィー処理することによって精製しそしてエー
テル/ヘキサンから結晶化せしめて標記化合物(0,2
6L)を得る。
融点167〜138°。
例 35
メチル2,5−ジメチル−4−(l−ナフタレニル)−
1H−ビロール−3−カルボキシレート6−ナフタレニ
ル−2−ニトロプロプ−2−エン(4,2,1120ミ
リモル)およびメチル3−アミノ−2−ブテノエート(
2,3L20ミリモル)をメタノール中で4日間加熱還
流する。次に反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配
しそして有機層を分離しそして乾燥(Na2S○4)す
る。溶離削として酢酸エチル/ヘキサン混合物を使用し
てシリカ上でクロマトグラフィー処理して標記化合物(
o、s5.9)を得る。融点177〜178°。
1H−ビロール−3−カルボキシレート6−ナフタレニ
ル−2−ニトロプロプ−2−エン(4,2,1120ミ
リモル)およびメチル3−アミノ−2−ブテノエート(
2,3L20ミリモル)をメタノール中で4日間加熱還
流する。次に反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配
しそして有機層を分離しそして乾燥(Na2S○4)す
る。溶離削として酢酸エチル/ヘキサン混合物を使用し
てシリカ上でクロマトグラフィー処理して標記化合物(
o、s5.9)を得る。融点177〜178°。
例 36
メチル4−(2−100ロ村ンゾイル−5−メチル−1
H−2O−ル−3−カルボキシレート(a)(2−(2
−クロロフェニル)−2−オキソエチル)トリフェニル
ホスホニウムプロマイP トルエン(5Qd)中の2−プロモー1−(2−クロロ
フェール)エタノン(50#、 0.214モル)ヲ、
トルエン(3ood)中のトリフェニルホスフィン(5
6II、0.214モル)の溶液に滴加する。
H−2O−ル−3−カルボキシレート(a)(2−(2
−クロロフェニル)−2−オキソエチル)トリフェニル
ホスホニウムプロマイP トルエン(5Qd)中の2−プロモー1−(2−クロロ
フェール)エタノン(50#、 0.214モル)ヲ、
トルエン(3ood)中のトリフェニルホスフィン(5
6II、0.214モル)の溶液に滴加する。
1日間攪拌した後、生成物を濾過し、エーテルで洗滌し
そして乾燥して標記塩(100,9)を得る。M415
/7 (b) メチル4−(2−クロロフェニル)−4−オ
キソ−2−ブテノエート ブチルリチウム(ヘキサン中の1.5 Mの90rn1
10.135モル)を、テトラヒドロフラン(500d
)中(7)(2−(2−クロロフェニル) −2−、?
−11−ジメチル)トリフェニルホスホニウムブロマ
イド(61,0,13モル)の−78°の溶液に加える
。
そして乾燥して標記塩(100,9)を得る。M415
/7 (b) メチル4−(2−クロロフェニル)−4−オ
キソ−2−ブテノエート ブチルリチウム(ヘキサン中の1.5 Mの90rn1
10.135モル)を、テトラヒドロフラン(500d
)中(7)(2−(2−クロロフェニル) −2−、?
−11−ジメチル)トリフェニルホスホニウムブロマ
イド(61,0,13モル)の−78°の溶液に加える
。
室温に加温した後、テトラヒドロフラン(40ml )
中のメチルグリオキザレート(1ON、 0.114モ
ル)を加える。16時間攪拌した後、溶剤を蒸発しそし
てエーテルおよび水を加える。有機層を分離し、乾燥(
MgSO4) Lそして溶剤を蒸発する。溶離剤として
酢酸エチル/石油エーテル(60〜80°)混合物を使
用してシリカ上でクロマトグラフィー処理して標記エス
テル(15,4,9)を得る。
中のメチルグリオキザレート(1ON、 0.114モ
ル)を加える。16時間攪拌した後、溶剤を蒸発しそし
てエーテルおよび水を加える。有機層を分離し、乾燥(
MgSO4) Lそして溶剤を蒸発する。溶離剤として
酢酸エチル/石油エーテル(60〜80°)混合物を使
用してシリカ上でクロマトグラフィー処理して標記エス
テル(15,4,9)を得る。
M+224/6 、NMR(CDCt5 ’)デルタ7
.54(dll H)、6.67(d、IH)および!
1.83 (13,3H)(C)メチル4−(2−クロ
ロペンソイル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カ
ルボキシレート エーテル/ジメチルスルホキシド(2:1.50m1
’) 中ジメチル4−(2−クロロフェニル)−4−オ
キ7−2−fテ)x−一ト(1,64,9,7,2きリ
モル)および1−((1−イソシアノエチル)スルホニ
ル)−4−メチルベンゼン(1,5N、z2ミ’Jモル
l、エーテル(15m)中の水素化ナトリウム(0,2
1,9,8,6ミリモル)の−5°の攪拌混合物に滴加
する。室温で2時間後に、反応混合物を酢酸エチル/水
/塩水上に注加する。
.54(dll H)、6.67(d、IH)および!
1.83 (13,3H)(C)メチル4−(2−クロ
ロペンソイル)−5−メチル−1H−ピロール−3−カ
ルボキシレート エーテル/ジメチルスルホキシド(2:1.50m1
’) 中ジメチル4−(2−クロロフェニル)−4−オ
キ7−2−fテ)x−一ト(1,64,9,7,2きリ
モル)および1−((1−イソシアノエチル)スルホニ
ル)−4−メチルベンゼン(1,5N、z2ミ’Jモル
l、エーテル(15m)中の水素化ナトリウム(0,2
1,9,8,6ミリモル)の−5°の攪拌混合物に滴加
する。室温で2時間後に、反応混合物を酢酸エチル/水
/塩水上に注加する。
有機層を分離しそして水性層を酢酸エチルで抽出する。
合した有機抽出液を水で洗滌し、乾燥(MgSO4)
L、そして溶剤を蒸発する。溶離剤として酢酸エチル/
ジクロロメタン混合物を使用してシリカ上でクロマトグ
ラフィー処理し次でエーテル/シクロヘキサンとともに
すりつぶして標記化合物(0,134,9)を得る。融
点111〜112°。
L、そして溶剤を蒸発する。溶離剤として酢酸エチル/
ジクロロメタン混合物を使用してシリカ上でクロマトグ
ラフィー処理し次でエーテル/シクロヘキサンとともに
すりつぶして標記化合物(0,134,9)を得る。融
点111〜112°。
例 37
メチル5−C2−クロロフェニル)−5−1’f−ルー
1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(aJメチル
2− (2−クロロペンソイル)−3−(メチルアミン
)−2−ブテノエート トルエン(5WLl)中の2−クロロペンソイルクロラ
イド(2,8#、11.6ミリモル)を、トルエン(5
0m1)中のメチル3−(メチルアミノ)−2−ブテノ
エート(2II、15.5ミリモル)およびトリエチル
アミン(2,36,9,25,3ミリモル)00°の溶
液に滴加する。室温で16時間攪拌した後に、水および
エーテルを加える。エーテル層を分離し、乾燥(Na2
SO4) L、そして溶剤を蒸発する。溶離剤として酢
酸エチル/ヘキサンを使用してシリカ上でクロマトグラ
フィー処理して標記化合物(2,1’)を得る。
1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(aJメチル
2− (2−クロロペンソイル)−3−(メチルアミン
)−2−ブテノエート トルエン(5WLl)中の2−クロロペンソイルクロラ
イド(2,8#、11.6ミリモル)を、トルエン(5
0m1)中のメチル3−(メチルアミノ)−2−ブテノ
エート(2II、15.5ミリモル)およびトリエチル
アミン(2,36,9,25,3ミリモル)00°の溶
液に滴加する。室温で16時間攪拌した後に、水および
エーテルを加える。エーテル層を分離し、乾燥(Na2
SO4) L、そして溶剤を蒸発する。溶離剤として酢
酸エチル/ヘキサンを使用してシリカ上でクロマトグラ
フィー処理して標記化合物(2,1’)を得る。
M”267/9 、NMR(cDcts)デルタ3.2
5(s、 3H)、2.35(s、 3H) − (b) メチル5−(2−クロロフェニル)−5−メ
チル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート ヒーラジン水和物(0,6N、13ミリモル)を、酢酸
(30d)中のメチル2−(2−クロロベンゾイル)−
3−(メチルアミン)−2−ブテノニー) (3,1,
9,11,6ミリモル)の攪拌溶液に加える。室温で2
時間後に、混合物を1時間加熱還流する。溶剤を蒸発し
そして残留物をクロロホルムに溶解する。この溶液を水
、種水性アンモニアおよび水で順次洗滌し、乾燥(Na
2SO4)しそして溶剤を蒸発する。溶離剤として酢酸
エチル/ヘキサン混合物を使用してシリカ上でクロマト
グラフィー処理して標記化合物(o、s、9)を得る。
5(s、 3H)、2.35(s、 3H) − (b) メチル5−(2−クロロフェニル)−5−メ
チル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート ヒーラジン水和物(0,6N、13ミリモル)を、酢酸
(30d)中のメチル2−(2−クロロベンゾイル)−
3−(メチルアミン)−2−ブテノニー) (3,1,
9,11,6ミリモル)の攪拌溶液に加える。室温で2
時間後に、混合物を1時間加熱還流する。溶剤を蒸発し
そして残留物をクロロホルムに溶解する。この溶液を水
、種水性アンモニアおよび水で順次洗滌し、乾燥(Na
2SO4)しそして溶剤を蒸発する。溶離剤として酢酸
エチル/ヘキサン混合物を使用してシリカ上でクロマト
グラフィー処理して標記化合物(o、s、9)を得る。
融点119〜120°。
例 38
メチル3−((2−クロロフェニル)メチル)−5−メ
チル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート (a) メチル2−((2−クロロフェニル)アセチ
ル)−3−(メチルアミン)−2−ブテノエート 例37(a)の方法によって製造した。
チル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート (a) メチル2−((2−クロロフェニル)アセチ
ル)−3−(メチルアミン)−2−ブテノエート 例37(a)の方法によって製造した。
M”281/3 、NMR(CDCts)デルタ4.0
(s、2H)および3.68(s、3H) (b)メチル3−((2−クロロフェニル)メチル)−
5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート メチル2−((2−クロロフェニル)アセチル)−3−
(メチルアミン)−2−ブテノエート1−使用して例3
7(1:+)の方法によって製造した。
(s、2H)および3.68(s、3H) (b)メチル3−((2−クロロフェニル)メチル)−
5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート メチル2−((2−クロロフェニル)アセチル)−3−
(メチルアミン)−2−ブテノエート1−使用して例3
7(1:+)の方法によって製造した。
融点135〜136°。
例 39
(1) メチル4−(2−クロロベンゾイル)−5−
メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート (ID メチル3−(2−クロロベンゾイル)−5−
メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート (a) メチル4−(2−クロロフェニル)−4−ヒ
ドロキシ−2−ゾチン力ルポキシレート ブチルリチウム(ヘキサン中1.55M115.5ml
。
メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート (ID メチル3−(2−クロロベンゾイル)−5−
メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート (a) メチル4−(2−クロロフェニル)−4−ヒ
ドロキシ−2−ゾチン力ルポキシレート ブチルリチウム(ヘキサン中1.55M115.5ml
。
25ミリモル)t、−15o°のテトラヒrロフラン/
エーテル/ペンタン(4:1:1.100111J)中
のメチルプロピノエート(2,1,!i+、25ミリモ
ル)の溶液に急速に加える。2−クロロベンゾイルデヒ
)’(3,5N、25ミリモル)を殆んどすぐに加えそ
して反応混合物を徐々に一80°に加温する。
エーテル/ペンタン(4:1:1.100111J)中
のメチルプロピノエート(2,1,!i+、25ミリモ
ル)の溶液に急速に加える。2−クロロベンゾイルデヒ
)’(3,5N、25ミリモル)を殆んどすぐに加えそ
して反応混合物を徐々に一80°に加温する。
1時間後に、エーテル(10d中)のクロロトリメチル
シラン(2d)を加え、反応混合物を一40°に加温し
そして次に水/酢酸エチルに注加する。有機層を分離し
、水、1%塩酸、水および塩水で順次洗滌し、乾燥(M
gSO4) l、そして溶剤を蒸発する。標記化合物が
淡黄色の油状物(5,2jl)として得られる。
シラン(2d)を加え、反応混合物を一40°に加温し
そして次に水/酢酸エチルに注加する。有機層を分離し
、水、1%塩酸、水および塩水で順次洗滌し、乾燥(M
gSO4) l、そして溶剤を蒸発する。標記化合物が
淡黄色の油状物(5,2jl)として得られる。
(b) メチル4−(2−クロロフェニル)−4−オ
キソ−2−プチンカルボキシレートジョンズ試薬(75
WLt)を5〜10°に維持されたアセトン(200m
l)中のメチル4−(2−クロロフェニル)−4−ヒド
ロキシ−2−ffンカルボキシレー)(21,511)
の溶液に滴加する。
キソ−2−プチンカルボキシレートジョンズ試薬(75
WLt)を5〜10°に維持されたアセトン(200m
l)中のメチル4−(2−クロロフェニル)−4−ヒド
ロキシ−2−ffンカルボキシレー)(21,511)
の溶液に滴加する。
15〜20°で45分後に、反応混合物ヲ00に冷却し
そしてエタノール(40mAりで滴加処理する。水を加
えそしてこの溶液を酢酸エチル(×3)で抽出する。合
した抽出液を水、塩水で洗滌しそして乾燥(Mgso4
)する。溶剤を蒸発し次で溶離剤として酢酸エチル/石
油エーテル(60〜800)混合物を使用してシリカ上
でHPLCによって精製して標記化合物(21,1)を
得る。
そしてエタノール(40mAりで滴加処理する。水を加
えそしてこの溶液を酢酸エチル(×3)で抽出する。合
した抽出液を水、塩水で洗滌しそして乾燥(Mgso4
)する。溶剤を蒸発し次で溶離剤として酢酸エチル/石
油エーテル(60〜800)混合物を使用してシリカ上
でHPLCによって精製して標記化合物(21,1)を
得る。
NMR(CDC23)デルタ五8B(s、3H)(C)
メチル4−(2−クロロベンゾイル)−5−メチル
−IH−ピラゾール−3−カルボキシレートおよびメチ
ル6−(2−クロロベンゾイル)−5−メチル−I H
−ピラゾール−4−カルボキシレートエーテル(8om
/)中のメチル4−(2−クロロフェニル)−4−オキ
ソ−2−ブチンカルボキシレート(40JF、18ミリ
モル)を−20°で過剰のジアゾエタンで処理する。1
時間後に、反応混合物を室温に加温しそして溶剤を蒸発
する。溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカ上でク
ロマトグラフィー処理して融点95〜96°のピラゾー
ル−3−カルホキシレー)(0,2711)および融点
97〜98°のピラゾール−4−カルボキシレート(3
,2,91得る。
メチル4−(2−クロロベンゾイル)−5−メチル
−IH−ピラゾール−3−カルボキシレートおよびメチ
ル6−(2−クロロベンゾイル)−5−メチル−I H
−ピラゾール−4−カルボキシレートエーテル(8om
/)中のメチル4−(2−クロロフェニル)−4−オキ
ソ−2−ブチンカルボキシレート(40JF、18ミリ
モル)を−20°で過剰のジアゾエタンで処理する。1
時間後に、反応混合物を室温に加温しそして溶剤を蒸発
する。溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカ上でク
ロマトグラフィー処理して融点95〜96°のピラゾー
ル−3−カルホキシレー)(0,2711)および融点
97〜98°のピラゾール−4−カルボキシレート(3
,2,91得る。
例 40
メチル6−(クロロベンゾイル)−1H−ピラゾール−
4−カルボキシレート 例69の方法によって製造した。融点189〜191°
。
4−カルボキシレート 例69の方法によって製造した。融点189〜191°
。
例 41
(1)3−エチル5−メチル4−(2−クロロベンゾイ
ル)−1H−ピラゾール−5,5−ジカルボキシレート (1+) 3−エチル4−メチル5−(2−クロロベ
ンゾイル)−1H−ピラゾール−3,4−ジカルボキシ
レート 例69の方法によって製造した。
ル)−1H−ピラゾール−5,5−ジカルボキシレート (1+) 3−エチル4−メチル5−(2−クロロベ
ンゾイル)−1H−ピラゾール−3,4−ジカルボキシ
レート 例69の方法によって製造した。
ピラゾール−6,5−ジカルボキシレート二M+566
78、 NMR(CDOji5)デルタ3.82(s、
3H)、 1.15(t、3H)ピラゾール−5,4−
ジカルボキシレート:M4336/8. NMR(CD
Oλ3)デルタ3.81(s、3aλ1.14(t、3
H)例 42 メチル4−(2−アミノベンゾイル) −2,5−ジメ
チル−1H−ピロール−3−カルボキシレート メタノール(50mQ)中のメチル2,5−ジメチル−
4−(2−ニトロベンゾイル)−1H−ピロール−5−
カルボキシレート(1jll、3.5 ミリモル)を酸
化白金上で一気圧で水素添加する。
78、 NMR(CDOji5)デルタ3.82(s、
3H)、 1.15(t、3H)ピラゾール−5,4−
ジカルボキシレート:M4336/8. NMR(CD
Oλ3)デルタ3.81(s、3aλ1.14(t、3
H)例 42 メチル4−(2−アミノベンゾイル) −2,5−ジメ
チル−1H−ピロール−3−カルボキシレート メタノール(50mQ)中のメチル2,5−ジメチル−
4−(2−ニトロベンゾイル)−1H−ピロール−5−
カルボキシレート(1jll、3.5 ミリモル)を酸
化白金上で一気圧で水素添加する。
完了後触媒を戸去しそして溶剤を蒸発する◎溶離剤とし
てエーテルを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処
理し次で溶離剤としてジクロロメタン/メタノール混合
物を使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理しそし
てエーテルとともにすりつぶして標記化合物(0,15
jl)を得る。融点76〜76°。
てエーテルを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処
理し次で溶離剤としてジクロロメタン/メタノール混合
物を使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理しそし
てエーテルとともにすりつぶして標記化合物(0,15
jl)を得る。融点76〜76°。
例 46
4−(2−クロロベンゾイル) −2,5−ジメチル−
1H−ピロール−6−カルボン酸。
1H−ピロール−6−カルボン酸。
トリメチルシリルクロライド(59,’25+、 0.
56ミリモル)をアセトニトリル(250m1)中のメ
チル4−(2−クロロベンゾイル) −2,5−ジメチ
ル−1m−ピロール−3−カルボキシレート(35,4
phO,13ミリモル)および沃化ナトリウム(54j
l、 [1361モル)の攪拌混合物に加える。
56ミリモル)をアセトニトリル(250m1)中のメ
チル4−(2−クロロベンゾイル) −2,5−ジメチ
ル−1m−ピロール−3−カルボキシレート(35,4
phO,13ミリモル)および沃化ナトリウム(54j
l、 [1361モル)の攪拌混合物に加える。
2時間加熱還流した後、溶剤の大部分を蒸発しそして残
留物を2N硫酸(1000mJI)と混合する。
留物を2N硫酸(1000mJI)と混合する。
生成物を酢酸エチル(×6)で抽出しそして合した抽出
液を水(X2) 、水性チオ硫酸ナトリウム(X2)。
液を水(X2) 、水性チオ硫酸ナトリウム(X2)。
水および塩水で洗浄する。乾燥(Mg804)および溶
剤の除去後、残留物をエタノールから再結晶せしめて標
記酸(4,67jl)を得る。融点230〜231°。
剤の除去後、残留物をエタノールから再結晶せしめて標
記酸(4,67jl)を得る。融点230〜231°。
例 44
1−メチルエテル4−(2−クロロベンゾイル)−2,
5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート 4−(2−クロロベンゾイル) −2,5−ジメチル−
1H−ピロール−6−カルボン酸(29゜7、2 ミリ
モル)を塩化チオニル(10m)およびジメチルホルム
アミド(1滴ンに溶解する。5時間後に、溶剤を蒸発し
そして残留物を2−プロパツール(somQ)に溶解す
る。16時間後に。
5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート 4−(2−クロロベンゾイル) −2,5−ジメチル−
1H−ピロール−6−カルボン酸(29゜7、2 ミリ
モル)を塩化チオニル(10m)およびジメチルホルム
アミド(1滴ンに溶解する。5時間後に、溶剤を蒸発し
そして残留物を2−プロパツール(somQ)に溶解す
る。16時間後に。
溶剤を蒸発しそして残留物を酢酸エチル/水に溶解する
。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で
洗浄し、乾燥(Na2SO4) Lそして溶剤を蒸発す
る。溶離剤として酢酸エチル/石油エーテル(60〜8
0°)混合物を使用してシリカ上でクロマトグラフィー
処理し次で溶離剤としてエーテルを使用してシリカ上で
再クロマトグラフィー処理しそして2−プロパツール/
ヘキサンから結晶化せしめて標記化合物(0,431)
を得る。融点106〜105°。
。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で
洗浄し、乾燥(Na2SO4) Lそして溶剤を蒸発す
る。溶離剤として酢酸エチル/石油エーテル(60〜8
0°)混合物を使用してシリカ上でクロマトグラフィー
処理し次で溶離剤としてエーテルを使用してシリカ上で
再クロマトグラフィー処理しそして2−プロパツール/
ヘキサンから結晶化せしめて標記化合物(0,431)
を得る。融点106〜105°。
例 45
2−(2−ピリジニルエチル)4−(2−クロロベンゾ
イル) −2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カ
ルボキシレート 例44の方法によって製造した。融点169〜1695
°0 例 46 4−(2−クロロベンゾイル) −2,5−ジメチル−
N−フェニル−1H−ピロール−3−カルボキサミド 例44の方法によって製造した。融点267〜238°
。
イル) −2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カ
ルボキシレート 例44の方法によって製造した。融点169〜1695
°0 例 46 4−(2−クロロベンゾイル) −2,5−ジメチル−
N−フェニル−1H−ピロール−3−カルボキサミド 例44の方法によって製造した。融点267〜238°
。
例 47
4−(2−クロロベンゾイル) −2,5−ジメチル−
N−(フェニルメチル)−1H−ピロール−3−カルボ
キサミド アセトニトリル(2緘ンおよびピリジン(2mffi)
中のトリフェニルホスフィン(0,75jjl、 3
ミリモル)を、アセトニトリル(51d)およびピリジ
ンC5m1)中の4−(2−クロロベンゾイルツー2,
5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルホン酸(0,
s49.2ミリモル)、フェニルメチルアミン(0,2
15+、2ミリモル)およびトリエチルアミンCD、6
9.6ミリモル)の攪拌混合物に加える。16時間攪拌
した後、Rj剤を蒸発しそして残留物をジクロロメタン
に溶解する。この有機溶液を稀塩酸、水、飽和l炭酸ナ
トリウムおよび塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4) I
、そして溶剤を蒸発する。溶離剤として酢酸エチルを使
用してシリカ上でクロマトグラフィー処理して標記化合
物(0,27jl)を得る。
N−(フェニルメチル)−1H−ピロール−3−カルボ
キサミド アセトニトリル(2緘ンおよびピリジン(2mffi)
中のトリフェニルホスフィン(0,75jjl、 3
ミリモル)を、アセトニトリル(51d)およびピリジ
ンC5m1)中の4−(2−クロロベンゾイルツー2,
5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルホン酸(0,
s49.2ミリモル)、フェニルメチルアミン(0,2
15+、2ミリモル)およびトリエチルアミンCD、6
9.6ミリモル)の攪拌混合物に加える。16時間攪拌
した後、Rj剤を蒸発しそして残留物をジクロロメタン
に溶解する。この有機溶液を稀塩酸、水、飽和l炭酸ナ
トリウムおよび塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4) I
、そして溶剤を蒸発する。溶離剤として酢酸エチルを使
用してシリカ上でクロマトグラフィー処理して標記化合
物(0,27jl)を得る。
M”366/8. NMR(CDCI25)デルタ4.
57(8,2H)、 222(s。
57(8,2H)、 222(s。
3H)および1.68(s 、 3H)例 48
(1) メチル4−(2−クロロベンゾイル)−5−
(ヒドロキシメチル)−2−メチル−1H−ピロール−
3−カルボキシレート (11) メチル4−(2−クロロベンゾイル)−5
−(メトキシメチル)−2−メチル−1H−ピロール−
3−カルボキシレート 水酸化リチウム水利物(8,4!、 0.2 ミリモル
)を。
(ヒドロキシメチル)−2−メチル−1H−ピロール−
3−カルボキシレート (11) メチル4−(2−クロロベンゾイル)−5
−(メトキシメチル)−2−メチル−1H−ピロール−
3−カルボキシレート 水酸化リチウム水利物(8,4!、 0.2 ミリモル
)を。
メタノール(0,5峨)中のメチル5−(アセトキシメ
チル)−4−(2−クロロベンゾイル)−2−メチル−
1H−ピロール−3−カルボキシレート(65■、0.
1ミリモル)に加える。16時間攪拌した後、反応混合
物を稀塩酸で酸性にしそして酢酸エチルで抽出する。有
機抽出液を乾燥(MgSO4) Lそして溶剤を蒸発す
る。溶離剤として酢酸エチル/石油エーテル(60〜8
0°)を使用してシリカ上で分離薄層クロマトグラフイ
ー処理することによって精製してヒドロ中ジメチル化合
物(101n9) CM” 307/9. NMR(
(1!D(13)デルタ4.68CB、211)、
3.2(8,3H)および2.4CB、571) )お
よびメトキシメチル化合物(10■) CM” 321
/3゜NMR(CDOjQ5ンデルタ4.67(s、2
H入 6.45(s、3H,)、 3.22(s 、
3H)および2.45(s、3H))を得る。
チル)−4−(2−クロロベンゾイル)−2−メチル−
1H−ピロール−3−カルボキシレート(65■、0.
1ミリモル)に加える。16時間攪拌した後、反応混合
物を稀塩酸で酸性にしそして酢酸エチルで抽出する。有
機抽出液を乾燥(MgSO4) Lそして溶剤を蒸発す
る。溶離剤として酢酸エチル/石油エーテル(60〜8
0°)を使用してシリカ上で分離薄層クロマトグラフイ
ー処理することによって精製してヒドロ中ジメチル化合
物(101n9) CM” 307/9. NMR(
(1!D(13)デルタ4.68CB、211)、
3.2(8,3H)および2.4CB、571) )お
よびメトキシメチル化合物(10■) CM” 321
/3゜NMR(CDOjQ5ンデルタ4.67(s、2
H入 6.45(s、3H,)、 3.22(s 、
3H)および2.45(s、3H))を得る。
例 49
メチル1,2.5− )ジメチル−4−(2−(トリフ
ルオロメチルンベンゾイル)−1H−ピロール−3−カ
ルボキシレート テトラヒドロンラン(1m1)中のメチル2,5−ジメ
チル−4−C2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)
−1a−ピロール−3−カルホキシレー) (0,3j
l、 0.9 ミリモル)を水素化ナトリウム(35■
)に加え、2時間40°に加温し次に沃化メチル(3m
11)で処理しそして3時間還流する。混合物を蒸発し
、水性塩酸でうすめ、クロロホルムで抽出し、乾燥しそ
して蒸発する。溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン混合
物を使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理せしめ
て標記化合物<0.269)t−得る。融点119〜1
20°。
ルオロメチルンベンゾイル)−1H−ピロール−3−カ
ルボキシレート テトラヒドロンラン(1m1)中のメチル2,5−ジメ
チル−4−C2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)
−1a−ピロール−3−カルホキシレー) (0,3j
l、 0.9 ミリモル)を水素化ナトリウム(35■
)に加え、2時間40°に加温し次に沃化メチル(3m
11)で処理しそして3時間還流する。混合物を蒸発し
、水性塩酸でうすめ、クロロホルムで抽出し、乾燥しそ
して蒸発する。溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン混合
物を使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理せしめ
て標記化合物<0.269)t−得る。融点119〜1
20°。
例 50
4−(2−クロロばンゾイル) −2,5−’)メチル
−1H−ピロール−3−カルボキシアルデヒド ジクロロメタン中の(2−クロロフェニル)(2,5−
X)メチル−1■−ピロルルー3−イル)メタノン(4
,8j’、20.5ミリモル)を、0℃のジメチルホル
ムアミド(10m1)およびオキシ塩化燐(2m)を含
有するジクロロメタン(200ml)に加える。室温で
4時間後に1反応混合物を氷に加え、エーテルで抽出し
、乾燥(MgSO4) Lそして溶剤を蒸発する。溶離
剤として酢酸エチルおよびジクロロメタンを使用してシ
リカ上でクロマトグラフィー処理して標記化合物(0,
37j’)を得る。融点180〜181°。
−1H−ピロール−3−カルボキシアルデヒド ジクロロメタン中の(2−クロロフェニル)(2,5−
X)メチル−1■−ピロルルー3−イル)メタノン(4
,8j’、20.5ミリモル)を、0℃のジメチルホル
ムアミド(10m1)およびオキシ塩化燐(2m)を含
有するジクロロメタン(200ml)に加える。室温で
4時間後に1反応混合物を氷に加え、エーテルで抽出し
、乾燥(MgSO4) Lそして溶剤を蒸発する。溶離
剤として酢酸エチルおよびジクロロメタンを使用してシ
リカ上でクロマトグラフィー処理して標記化合物(0,
37j’)を得る。融点180〜181°。
例 51
(4−ブロモ−2,5−ジメチル−1H−ピロール−5
−1ル)(2−/ロロフェニル)メタノン クロロホルム(80mlりおよびトリエチルアミン(1
0謔)中の(2−クロロフェニル) (2,5−ジメチ
ル−1H−ピロール−3−イル)メタノン(2P%B、
56ミ+)モル)を、2〜7°の間の温度でピリジニウ
ムブロマイドパーブロマイド(2,9P)で少量ずつで
処理する。次に粗製反応混合物をシリカ上に蒸発し次に
酢酸エチルおよびヘキサンで溶離して標記化合物(2,
529)を得る。
−1ル)(2−/ロロフェニル)メタノン クロロホルム(80mlりおよびトリエチルアミン(1
0謔)中の(2−クロロフェニル) (2,5−ジメチ
ル−1H−ピロール−3−イル)メタノン(2P%B、
56ミ+)モル)を、2〜7°の間の温度でピリジニウ
ムブロマイドパーブロマイド(2,9P)で少量ずつで
処理する。次に粗製反応混合物をシリカ上に蒸発し次に
酢酸エチルおよびヘキサンで溶離して標記化合物(2,
529)を得る。
融点159〜160°(分解)。
例 52
4−ブロモ−3−(2−クロロフェニル)−5−メチル
−1H−ピラゾール 例51の方法によって製造した。M”272゜HMPL
(ODOA5)デルタ2.11(ml、3H)例 5
3 メチル4−((2−10ロフエニル)スルフィニル)
−2,5−ジメチル−1H−ピロール−5−カルボキシ
レート クロロホルム(30m)中のメチル4−((2−クロロ
フェニル)チオ)−2,5−’)メfルー1H−ピロー
ルー3−カルボキシレー)(0,9P% 3ミリそル)
を、クロロホルム(20ml)中の3−クロロベンゼン
パーオキソイック酸(0,69,5,4ミリモル)で処
理する。反応混合物を室温で1時間攪拌し、水性重炭酸
ナトリウムの添加によって急冷しそして有機層を分離し
そして乾燥(Na2804) t/そして溶剤を蒸発す
る。溶離剤として酢酸エチル/石油エーテル(60〜8
0°)混合物を使用してシリカ上でクロマトグラフィー
処理し次でシクロヘキサンとともにすりつぶして標記化
合物(0,81511)を得る。融点143〜144゜
(分解)0 例 54 メチル4− ((2−クロロフェニル)スルホニル)−
2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキシレ
ート 酸化剤5モル当量を使用して例53の方法により製造し
た。融点191〜192°。
−1H−ピラゾール 例51の方法によって製造した。M”272゜HMPL
(ODOA5)デルタ2.11(ml、3H)例 5
3 メチル4−((2−10ロフエニル)スルフィニル)
−2,5−ジメチル−1H−ピロール−5−カルボキシ
レート クロロホルム(30m)中のメチル4−((2−クロロ
フェニル)チオ)−2,5−’)メfルー1H−ピロー
ルー3−カルボキシレー)(0,9P% 3ミリそル)
を、クロロホルム(20ml)中の3−クロロベンゼン
パーオキソイック酸(0,69,5,4ミリモル)で処
理する。反応混合物を室温で1時間攪拌し、水性重炭酸
ナトリウムの添加によって急冷しそして有機層を分離し
そして乾燥(Na2804) t/そして溶剤を蒸発す
る。溶離剤として酢酸エチル/石油エーテル(60〜8
0°)混合物を使用してシリカ上でクロマトグラフィー
処理し次でシクロヘキサンとともにすりつぶして標記化
合物(0,81511)を得る。融点143〜144゜
(分解)0 例 54 メチル4− ((2−クロロフェニル)スルホニル)−
2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキシレ
ート 酸化剤5モル当量を使用して例53の方法により製造し
た。融点191〜192°。
例 55
メチル4−((2−クロロフェニル)(ヒドロキシイミ
ノ)メチル) −2,5−ジメチル−1H−ピロール−
3−カルボキシレート メチ/I/4−(2−クロロベンゾイル) −2,5−
ジメチル−1m−ピロール−3−カルボキシレー) (
0,7jl、 2.4ミリモル)、ヒドロキシルアミン
塩酸塩(0,;#l)およびピリジン(0,7mQ)を
、エタノール(14mffi)中で12時間還流する。
ノ)メチル) −2,5−ジメチル−1H−ピロール−
3−カルボキシレート メチ/I/4−(2−クロロベンゾイル) −2,5−
ジメチル−1m−ピロール−3−カルボキシレー) (
0,7jl、 2.4ミリモル)、ヒドロキシルアミン
塩酸塩(0,;#l)およびピリジン(0,7mQ)を
、エタノール(14mffi)中で12時間還流する。
残留物を水性塩酸と酢酸エチルとの間に分配しそして有
機層を分離し、乾燥(MgSO4) Lそして蒸発する
。溶離剤として酢酸エチルおよびヘキサン混合物を使用
してシリカ上でクロマトグラフィー処理し次でエーテル
/シクロヘキサンから結晶化せしめて標記化合物(0,
5jl)を得る。融点150〜151°。
機層を分離し、乾燥(MgSO4) Lそして蒸発する
。溶離剤として酢酸エチルおよびヘキサン混合物を使用
してシリカ上でクロマトグラフィー処理し次でエーテル
/シクロヘキサンから結晶化せしめて標記化合物(0,
5jl)を得る。融点150〜151°。
例 56
(2−クロロフェニル) (2,5−ジメチル−4−二
トロー1H−ピロール−3−イル)メタノン アセトニトリル(10rnft)中の(2−クロロフェ
ニル) (2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−イ
ル)メタノン(1,661,7,1ミリモルンを。
トロー1H−ピロール−3−イル)メタノン アセトニトリル(10rnft)中の(2−クロロフェ
ニル) (2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−イ
ル)メタノン(1,661,7,1ミリモルンを。
−45°のアセトニトリルC60m1)中のニトロニク
ムテトラフルオロボレート(1,OP、7.5ミリモル
ンの溶液に加える。反応混合物を徐々に10゜に訓温し
そして次に30分放置する。反応混合物を氷および1チ
水性重炭酸ナトリウムに添加しそして生成物を酢酸エチ
ル(×2)で抽出する。
ムテトラフルオロボレート(1,OP、7.5ミリモル
ンの溶液に加える。反応混合物を徐々に10゜に訓温し
そして次に30分放置する。反応混合物を氷および1チ
水性重炭酸ナトリウムに添加しそして生成物を酢酸エチ
ル(×2)で抽出する。
合した抽出液を水および塩水で洗浄し、乾燥(MgSO
4) Lそして溶剤を蒸発する。溶離剤として酢酸エチ
ル/:)クロロメタン混合物を使用してシリカ上でクロ
マトグラフィー処理し次でエーテル/ヘキサンとともに
すりつぶして標記化合物<0.469)を得る。融点1
48〜150°。
4) Lそして溶剤を蒸発する。溶離剤として酢酸エチ
ル/:)クロロメタン混合物を使用してシリカ上でクロ
マトグラフィー処理し次でエーテル/ヘキサンとともに
すりつぶして標記化合物<0.469)を得る。融点1
48〜150°。
例 57
3−(2−クロロフェニル)−5−メチル−4−二トロ
ー1H−ピラゾール (a)3−(2−クロロフェニル)−5−メチル−1−
二トロー1H−ピラゾール 6−(2−クロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラ
ゾール(2,59,11,95ミリモル)を。
ー1H−ピラゾール (a)3−(2−クロロフェニル)−5−メチル−1−
二トロー1H−ピラゾール 6−(2−クロロフェニル)−5−メチル−1H−ピラ
ゾール(2,59,11,95ミリモル)を。
酢酸(2Qmjl)中の硝酸(1,7111,dl、5
2)および酢酸無水物(4暉)の攪拌混合物に加える。
2)および酢酸無水物(4暉)の攪拌混合物に加える。
2時間後に1反応混合物を氷/水上に注加しそして固体
を戸去する。メタノールから再結晶せしめて標記化合物
(1,4F)を得る。融点94〜95°。
を戸去する。メタノールから再結晶せしめて標記化合物
(1,4F)を得る。融点94〜95°。
(b)3−(2−クロロフェニル)−5−メチル−4−
二トロー1H−ピラゾール 工程(a)の生成物(1,Ojl、4.2ミリモル)を
、クロロベンゼン(15mll)中で4時間加熱還流す
る。
二トロー1H−ピラゾール 工程(a)の生成物(1,Ojl、4.2ミリモル)を
、クロロベンゼン(15mll)中で4時間加熱還流す
る。
溶剤を蒸発し、そして溶離剤として酢酸エチル/ヘキサ
ン混合物を使用して残留物をシリカ上でクロマトグラフ
ィー処理する。石油エーテル(60〜80°)とともに
すりつぶして標記化合物(0,18jl)を得る。融点
125〜126°。
ン混合物を使用して残留物をシリカ上でクロマトグラフ
ィー処理する。石油エーテル(60〜80°)とともに
すりつぶして標記化合物(0,18jl)を得る。融点
125〜126°。
例 58
メチル4−(2−クロロベンゾイル)−2−7’チル−
1H−ピロール−6−カルボキシレートメチル5− (
1,1−ジメチルエチル)−2−メチル−1a−ピロー
ル−3−カルボキシレートおよび室温で3日間の反応時
間を使用して例1の方法によって製造した。融点174
〜175°。
1H−ピロール−6−カルボキシレートメチル5− (
1,1−ジメチルエチル)−2−メチル−1a−ピロー
ル−3−カルボキシレートおよび室温で3日間の反応時
間を使用して例1の方法によって製造した。融点174
〜175°。
例 59
メチル4−(2−ヒドロキシベンゾイル) −2,5−
ジ)fルー1H−ピロール−6−カルボキシレート 三塩化硼素(ジクロロメタン中の1M溶液1峨、1ミリ
モル)を、−78°のジクロロメタン(5緘)中のメチ
ル4−(2−メトキシベンゾイル) −2,5−ジメチ
ル−1H−ピロール−3−カルホキシレー) (0,2
875+、 1ミリモル)の攪拌溶液に加える。反応混
合物を室温に加温しそして16時間攪拌する。メタノー
ルを加えそして得られた溶液を蒸発乾個する。溶離剤と
して酢酸エチル/ヘキサン混合物を使用してシリカ上で
クロマトグラフィー処理して標記化合物(O,IP)を
得る。
ジ)fルー1H−ピロール−6−カルボキシレート 三塩化硼素(ジクロロメタン中の1M溶液1峨、1ミリ
モル)を、−78°のジクロロメタン(5緘)中のメチ
ル4−(2−メトキシベンゾイル) −2,5−ジメチ
ル−1H−ピロール−3−カルホキシレー) (0,2
875+、 1ミリモル)の攪拌溶液に加える。反応混
合物を室温に加温しそして16時間攪拌する。メタノー
ルを加えそして得られた溶液を蒸発乾個する。溶離剤と
して酢酸エチル/ヘキサン混合物を使用してシリカ上で
クロマトグラフィー処理して標記化合物(O,IP)を
得る。
M” 273. NMR(OD015)デルタ3.35
(s、5H)、2.43(8,3M)および2.13(
g、3H)例 60 メチル2,5−ジメチル−4−(2−(フェニルメトキ
シ)ベンゾイル)−1H−ピロール−3−カルボキシレ
ート 水素化ナトリウム(油中80% 52■、 1.73
ミリモルンを、ジメチルホルムアミド(5−)中のメチ
ル4−(2−ヒドロキシベンゾイル)−2,5−ジメチ
ル−1H−ピロール−3−カルボキシレート(0,47
p、1.72ミリモル)の攪拌溶液に加える。臭化ベン
ジル(0,32jl、1.9ミリモル)を加えそして混
合物を、16時間攪拌する。
(s、5H)、2.43(8,3M)および2.13(
g、3H)例 60 メチル2,5−ジメチル−4−(2−(フェニルメトキ
シ)ベンゾイル)−1H−ピロール−3−カルボキシレ
ート 水素化ナトリウム(油中80% 52■、 1.73
ミリモルンを、ジメチルホルムアミド(5−)中のメチ
ル4−(2−ヒドロキシベンゾイル)−2,5−ジメチ
ル−1H−ピロール−3−カルボキシレート(0,47
p、1.72ミリモル)の攪拌溶液に加える。臭化ベン
ジル(0,32jl、1.9ミリモル)を加えそして混
合物を、16時間攪拌する。
反応混合物を氷上に注加しそして生成物を酢酸エチルで
抽出する。抽出液を乾燥(Mg804 ) L ソして
溶剤を蒸発する。溶離剤として酢酸エチル/石油エーテ
ル(60〜80°)混合物を使用してシリカ上でクロマ
トグラフィー処理して標記化合物(0,245り)を得
る。融点110〜111°。
抽出する。抽出液を乾燥(Mg804 ) L ソして
溶剤を蒸発する。溶離剤として酢酸エチル/石油エーテ
ル(60〜80°)混合物を使用してシリカ上でクロマ
トグラフィー処理して標記化合物(0,245り)を得
る。融点110〜111°。
例 61
(2−クロロフェニル) (2,5−ジメチル−4−(
(ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピロール−3−イ
ル)メタノン エタノール(15mll)中の(2−クロロフェニル)
(2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)メ
タノン<0.79.5ミリモル)、ジメチルアミン塩酸
塩(0,25j1.3ミリモル)およびノξラホルムア
ルデヒド(0,1451%7ミリモル)を、18時間力
ロ熱還流する。解削を蒸発し、残留物を水でうすめそし
てこれをクロロホルム(×2)で抽出スる。
(ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピロール−3−イ
ル)メタノン エタノール(15mll)中の(2−クロロフェニル)
(2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)メ
タノン<0.79.5ミリモル)、ジメチルアミン塩酸
塩(0,25j1.3ミリモル)およびノξラホルムア
ルデヒド(0,1451%7ミリモル)を、18時間力
ロ熱還流する。解削を蒸発し、残留物を水でうすめそし
てこれをクロロホルム(×2)で抽出スる。
合したクロロホルム抽出液を水で抽出しそして合した水
性抽出欲を水酸化ナトリウム(2N)で塩基性にする。
性抽出欲を水酸化ナトリウム(2N)で塩基性にする。
クロロホルム(×6)で抽出し次に乾燥(Mg804)
Lそして溶剤を除去して標記化合物(0,78F)を
得る。M” 290/2. NMR(CDOぶ5)デル
タ 2.”’−6H)5 2.12(s、3B)、 t
67(a、3H)例 62 3−(2−クロロフェニル)−5−メチル−N−フェニ
ル−IH−?’ラゾールー4−カルボキサミド n−ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6Mの15m1
l、24ミリモル)を、−78°のテトラヒドロフラン
(120ml)中の4−ブロモ−6−(2−クロロフェ
ニル)−5−メチル−1H−ピラゾール(3P&11ミ
リモル)の溶液に加える。
Lそして溶剤を除去して標記化合物(0,78F)を
得る。M” 290/2. NMR(CDOぶ5)デル
タ 2.”’−6H)5 2.12(s、3B)、 t
67(a、3H)例 62 3−(2−クロロフェニル)−5−メチル−N−フェニ
ル−IH−?’ラゾールー4−カルボキサミド n−ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6Mの15m1
l、24ミリモル)を、−78°のテトラヒドロフラン
(120ml)中の4−ブロモ−6−(2−クロロフェ
ニル)−5−メチル−1H−ピラゾール(3P&11ミ
リモル)の溶液に加える。
−5°で2時間後に1反応混合物を一78°に冷却しそ
してフェニルイソシアネート(1,6jlS13.4ミ
リモル)をガロえる。温度を0°に達せしめた後に、水
を加える・テトラヒドロ7ランヲ蒸発しそして残留物を
クロロホルムで抽出する。乾燥(Na2SO4)後、溶
剤を蒸発し、そして溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン
混合物を使用して残留物をシリカ上でクロマトグラフィ
ー処理する。
してフェニルイソシアネート(1,6jlS13.4ミ
リモル)をガロえる。温度を0°に達せしめた後に、水
を加える・テトラヒドロ7ランヲ蒸発しそして残留物を
クロロホルムで抽出する。乾燥(Na2SO4)後、溶
剤を蒸発し、そして溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン
混合物を使用して残留物をシリカ上でクロマトグラフィ
ー処理する。
石油エーテル(60〜80°)とともにすりつぶして標
記化合物(2,7F)を得る。融点101〜106°。
記化合物(2,7F)を得る。融点101〜106°。
例 63
4−(2−クロロベンゾイル) −2,5−ジメチル−
1H−ピロール−3−カルボニトリルクロロスルホニル
イソシアネート(2,3j+、16ミリモル)を、−7
8°のテトラヒドロ7ラン(50rn1)中の(2−ク
ロロフェニル) (2,5−ジメチル−1a−ピロール
−3−イル)メタノン(2,5jI、1o、7ミリモル
)の溶液に滴加する。−78゜で15時間後に、ジメチ
ルホルムアミド(3戯)を加える。室温に加温した後2
反応混合物を氷/水上に注加する。固体を戸去しそして
次に溶離剤として酢酸エチル/ジクロロメタン混合物を
使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理して標記化
合物(0,55p)を得る。融点221〜223°。
1H−ピロール−3−カルボニトリルクロロスルホニル
イソシアネート(2,3j+、16ミリモル)を、−7
8°のテトラヒドロ7ラン(50rn1)中の(2−ク
ロロフェニル) (2,5−ジメチル−1a−ピロール
−3−イル)メタノン(2,5jI、1o、7ミリモル
)の溶液に滴加する。−78゜で15時間後に、ジメチ
ルホルムアミド(3戯)を加える。室温に加温した後2
反応混合物を氷/水上に注加する。固体を戸去しそして
次に溶離剤として酢酸エチル/ジクロロメタン混合物を
使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理して標記化
合物(0,55p)を得る。融点221〜223°。
例 64
(1) メチル2−((アセチルオキシ)メチル)−
4−(2−クロロベンゾイル)−5−メチル−1x−ピ
ロール−3−カルボキシレート (11) メチル5−((アセチルオキシ)メチル)
−4−(2−クロロばンゾイル)−2−メチル−1H−
ピロール−3−カルボキシレート 酢酸(5me )中の四酢酸鉛(2,151,4,7ミ
リモル)およびメチル4−(2−クロロベンゾイル)−
2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキシレ
ート(t16p、4ミリモル)を、40°で5日間加熱
する。反応混合物を水に注加しそして酢酸エチルで抽出
する。有機抽出液を乾燥(MgSO4)しそして溶剤を
蒸発する。溶離剤として酢酸エチル/石油エーテル(6
0〜80°)混合物を使用してシリカ上でクロマトグラ
フィー処理して標記アセテ−)(1,06jl)を得る
。異性体の分離を、溶離剤としてメタノール/ジクロロ
メタン混合物を使用したノぞ−チシル(partisi
l)上の四LOによって達成して標記アセテートを得る
。
4−(2−クロロベンゾイル)−5−メチル−1x−ピ
ロール−3−カルボキシレート (11) メチル5−((アセチルオキシ)メチル)
−4−(2−クロロばンゾイル)−2−メチル−1H−
ピロール−3−カルボキシレート 酢酸(5me )中の四酢酸鉛(2,151,4,7ミ
リモル)およびメチル4−(2−クロロベンゾイル)−
2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキシレ
ート(t16p、4ミリモル)を、40°で5日間加熱
する。反応混合物を水に注加しそして酢酸エチルで抽出
する。有機抽出液を乾燥(MgSO4)しそして溶剤を
蒸発する。溶離剤として酢酸エチル/石油エーテル(6
0〜80°)混合物を使用してシリカ上でクロマトグラ
フィー処理して標記アセテ−)(1,06jl)を得る
。異性体の分離を、溶離剤としてメタノール/ジクロロ
メタン混合物を使用したノぞ−チシル(partisi
l)上の四LOによって達成して標記アセテートを得る
。
異性体(1) M”349151 、 NMR(ODO
J!5)デルタ 5.19CB、2H)、 3.27
<B、5H)、2,46(8,31)および2.11
(aJり異性体(II) M”349151. NMR
(cDcu 5 )デルタ5.30(s、2H)。
J!5)デルタ 5.19CB、2H)、 3.27
<B、5H)、2,46(8,31)および2.11
(aJり異性体(II) M”349151. NMR
(cDcu 5 )デルタ5.30(s、2H)。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) を有する化合物およびその薬学的に許容し得る誘導体。 {上記式中、YおよびZ(これらは同一または異なる)
の一方は、CH、CR_2またはC−COOR_2_1
〔ここでR_2は場合によつてはハロゲン、ヒドロキシ
、アミノイソチオウレイドまたは基 R_5COO−(R_5はC_1〜C_6のアルキルを
示す)によつて置換されていてもよいC_1〜C_6の
アルキルを示しそしてR_2は場合によつてはOまたは
Sによつて中断されていてもよくそしてR_2_1はC
_1〜C_6のアルキルを示す〕を示し、そしてYおよ
びZの他方はCR_2またはC−COOR_2_1を示
し、または、YおよびZの一方はNを示しそして他方は
CH、CR_2またはC−COOR_2_1を示し、R
_4はAr_1−B−(W)_x〔ここで、WはC=O
、S、SO、SO_2またはC=N−OHを示し、xは
0または1を示し、Bは単結合または(CH_2)_p
(pは1または2を示す)を示しそして(CH_2)_
pは場合によつてはC_1〜C_6のアルキルで置換さ
れていてもよく、そしてAr_1はフェニル、ナフチル
またはベンゾフラザニルを示しそして Ar_1は場合によつては1またはそれ以上のX、CX
_3、OCH_nX_3_−_n、ヒドロキシ、C_1
〜C_6のアルキル、C_1〜C_6のOアルキル、ニ
トロ、アミノ、カルボキシ、−SCH_2Ar_2また
は−OCOAr_2(Xはハロゲンを示し、nは0、1
、2または3を示しそしてAr_2はフェニルまたはヒ
ドロキシ、ハロゲン、C_1〜C_6のアルキルまたは
C_1〜C_6のOアルキルによつて置換されたフェニ
ルを示す)によつて置換されていてもよくそして更に、
xおよびpの総数が1またはそれ以上である場合または
YおよびZの両方がCH、CR_2またはC−COOR
_2_1を示す場合は、Ar_1は−OCH_2Ar_
2によつて1個所または複数個所で置換されていてもよ
い〕を示し R_3は、CH_2NR_6R_7またはCOR_8〔
ここでR_6およびR_7は同一または異なりて水素、
フェニル、ハロゲン、またはトリハロメチルによつて置
換されたフェニル、C_1〜C_6のアルキルまたはフ
ェニルによつて置換されたC_1〜C_6のアルキルを
示し、そしてR_8は水素またはNR_6R_7を示し
そして更にWがC=O、S=O、SO_2またはC=N
−OHを示す場合またはYおよびZの両方がCH、CR
_2またはC−COOR_2_1を示す場合はR_8は
C_1〜C_6のアルキル、OHまたはOR_9(R_
9は場合によつてはアリール基によつて置換されていて
もよいC_1〜C_6のアルキルを示す)を示してもよ
くそしてR_3はNO_2、CNまたはハロゲンであつ
てもよい〕を示し、そして R_1は水素またはC_1〜C_6のアルキルを示す}
。 2)医薬として使用するための前記特許請求の範囲第1
項記載の化合物。 3)YおよびZ(これらは同一または異なつている)の
一方がCH、CR_2またはC−COOR_2_1を示
しそしてYおよびZの他方がCR_2またはC−COO
R_2_1を示す前記特許請求の範囲第1項または第2
項記載の化合物。 4)R_3がCOOR_9またはNO_2を示す前記特
許請求の範囲各項の何れか一つに記載の化合物。 5)R_4がAr_1CO−を示す前記特許請求の範囲
各項の何れか一つに記載の化合物。 6)R_1が水素を示す前記特許請求の範囲各項の何れ
か一つに記載の化合物。 7)R_1が水素を示し、R_3がCOOR_9を示し
、そしてR_4がAr_1CO−〔ここでAr_1は場
合によつては1またはそれ以上のX、CX_3、−OC
H_2Ar_2および−OCOAr_2(Xはハロゲン
を示し、そしてAr_2は場合によつてはヒドロキシに
よつて置換されていてもよいフェニルを示す)によつて
1個所または複数個所で置換されていてもよいフェニル
を示す〕を示す前記特許請求の範囲第3項記載の化合物
。 8)メチル4−(2−クロロベンゾイル)−2,5−ジ
メチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート、 メチル4−(2−(トリフルオロメチル) ベンゾイル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3
−カルボキシレート、 メチル4−ベンゾイル−2,5−ジメチル−1H−ピロ
ール−5−カルボキシレート、 メチル4−(2,5−ジクロロベンゾイル)−2,5−
ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート、 メチル4−(2,3−ジクロロベンゾイル)−2,5−
ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート、 メチル4−(3,6−ジフルオロ−2−(トリフルオロ
メチル)ベンゾイル)−2,5−ジメチル−1H−ピロ
ール−3−カルボキシレート、 メチル4−(2,4−ジクロロベンゾイル)−2,5−
ジメチル−1H−ピロール−5−カルボキシレート、 メチル4−(2,6−ジクロロベンゾイル)−2,5−
ジメチル−1H−ピロール−5−カルボキシレート、 メチル4−(2−フルオロベンゾイル)− 2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキシレ
ート、 メチル2,5−ジメチル−4−(ペンタフルオロベンゾ
イル)−1H−ピロール−3−カルボキシレート、 メチル4−(2−(2−ヒドロキシベンゾ イルオキシ)ベンゾイル)−2,5−ジメチル−1H−
ピロール−3−カルボキシレート、メチル4−(2−ヨ
ードベンゾイル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール
−3−カルボキシレート、 メチル4−(2−ブロモベンゾイル)−2,5−ジメチ
ル−1H−ピロール−3−カルボキシレート、 メチル4−(2−クロロベンゾイル)−5 −エチル−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボキ
シレート、 メチル4−(2−クロロベンゾイル)−2 −メチル−5−(1−メチルエチル)−1H−ピロール
−3−カルボキシレート、 メチル4−(2−クロロベンゾイル)−5 −(1,1−ジメチルエチル)−2−メチル−1H−ピ
ロール−3−カルボキシレート、 メチル4−(2−クロロ−5−ニトロベン ゾイル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カ
ルボキシレート、 メチル4−(2−クロロベンゾイル)−5 −メチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート、 1−メチルエチル4−(2−クロロベンゾ イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カル
ボキシレート、 2−(2−ピリジニル)エチル4−(2− クロロベンゾイル)−2,5−ジメチル−1H−ピロー
ル−3−カルボキシレート、 メチル4−(2−クロロベンゾイル)−5 −メチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート、 メチル2−((アセチルオキシ)メチル) −4−(2−クロロベンゾイル)−5−メチル−1H−
ピロール−5−カルボキシレート、メチル5−((アセ
チルオキシ)メチル) −4−(2−クロロベンゾイル)−2−メチル−1H−
ピロール−3−カルボキシレート、またはこれらの化合
物の薬学的に許容し得 る誘導体である前記特許請求の範囲第1項記載の化合物
。 9)メチル2,5−ジメチル−4−(2−ニトロベンゾ
イル)−1H−ピロール−5−カルボキシレート、 メチル4−(2−メトキシベンゾイル)− 2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキシレ
ート、 メチル2,5−ジメチル−4−(1−ナフタレニルカル
ボニル)−1H−ピロール−3−カルボキシレート、 メチル2,5−ジメチル−4−(2−メチルベンゾイル
)−1H−ピロール−3−カルボキシレート、 メチル4−((2−クロロフェニル)アセ チル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カル
ボキシレート、 メチル4−(4−ベンゾフラザニルカルボ ニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カル
ボキシレート、 メチル4−((2−クロロフェニル)チオ)−2,5−
ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート、 1−(4−(2−クロロベンゾイル)−2,5−ジメチ
ル−1H−ピロール−3−イル)エタノン、 メチル2,5−ジメチル−4−(2−((フェニルメチ
ル)チオ)ベンゾイル)−1H−ピロール−3−カルボ
キシレート、 メチル4−(2−カルボキシベンゾイル) −2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキシ
レート、 エチル4−((2−クロロフェニル)メチ ル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボ
キシレート、 2−メチル−N−フェニル−4−(2−(トリフルオロ
メチル)フェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサ
ミド、 エチル4−(2−クロロフェニル)−2− メチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート、 メチル2−メチル−4−(2−(トリフル オロメチル)フェニル)−1H−ピロール−3−カルボ
キシレート、 4−(2−クロロフェニル)−2−メチル −N−フェニル−1H−ピロール−3−カルボキサミド
、 4−(2−クロロフェニル)−2−メチル −3−ニトロ−1H−ピロール、 メチル2,5−ジメチル−4−(1−フェニルエチル)
−1H−ピロール−3−カルボキシレート、 メチル2,5−ジメチル−4−(1−ナフタレニル)−
1H−ピロール−5−カルボキシレート、 メチル3−(2−クロロフェニル)−5− メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート、 メチル3−((2−クロロフェニル)メチ ル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシ
レート、 メチル4−(2−クロロベンゾイル)−5 −メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート、 メチル3−(2−クロロベンゾイル)−5 −メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート、 メチル3−(2−クロロベンゾイル)−1H−ピラゾー
ル−4−カルボキシレート、 3−エチル5−メチル4−(2−クロロベ ンゾイル)−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキシ
レート、 3−エチル4−メチル5−(2−クロロベ ンゾイル)−1H−ピラゾール−3,4−ジカルボキシ
レート、 メチル4−(2−アミノベンゾイル)−2,5−ジメチ
ル−1H−ピロール−5−カルボキシレート、 4−(2−クロロベンゾイル)−2,5−ジメチル−1
H−ピロール−3−カルボン酸、4−(2−クロロベン
ゾイル)−2,5−ジメチル−N−フェニル−1H−ピ
ロール−3−カルボキサミド、 4−(2−クロロベンゾイル)−2,5−ジメチル−N
−(フェニルメチル)−1H−ピロール−3−カルボキ
サミド、 4−(2−クロロベンゾイル)−2,5−ジメチル−1
H−ピロール−3−カルボキサミド、 メチル1,2,5−トリメチル−4−(2−(トリフル
オロメチル)ベンゾイル)−1H−ピロール−3−カル
ボキシレート、 4−(2−クロロベンゾイル)−2,5−ジメチル−1
H−ピロール−5−カルボクスアルデヒド、 (4−ブロモ−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3
−イル)(2−クロロフェニル)メタノン、 4−ブロモ−3−(2−クロロフェニル) −5−メチル−1H−ピラゾール、 メチル4−〔(2−クロロフェニル)スル フィニル〕−2,5−ジメチル−1H−ピロール−5−
カルボキシレート、 メチル4−((2−クロロフェニル)スル ホニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カ
ルボキシレート、 メチル4−〔(2−クロロフェニル)(ヒ ドロキシイミノ)メチル〕−2,5−ジメチル−1H−
ピロール−3−カルボキシレート、(2−クロロフェニ
ル)(2,5−ジメチル−4−ニトロ−1H−ピロール
−3−イル)メタノン、 3−(2−クロロフェニル)−5−メチル −4−ニトロ−1H−ピラゾール、 メチル4−(2−ヒドロキシベンゾイル) −2,5−ジメチル−1H−ピロール−5−カルボキシ
レート、 メチル2,5−ジメチル−4−(2−(フェニルメトキ
シ)ベンゾイル)−1H−ピロール−3−カルボキシレ
ート、 (2−クロロフェニル)(2,5−ジメチル−4−((
ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピロール−3−イル
)メタノン、 3−(2−クロロフェニル)−5−メチル −N−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミ
ド、 4−(2−クロロベンゾイル)−2,5−ジメチル−1
H−ピロール−3−カルボニトリルまたはこれらの化合
物の薬学的に許容し得 る誘導体である前記特許請求の範囲第1項記載の化合物
。 10)薬学的に許容し得る補助剤、希釈剤または担体と
一緒にした前記特許請求の範囲各項の何れか一つに記載
の化合物からなる薬学的組成物。 11)(a)式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、Y、Z、R_1およびR_3は前述した通りで
ある)の化合物を式(III) Ar_1−B−Wa−La(III) (式中、Ar_1およびBは前述した通りであり、Wa
はSまたはCOを示しそしてLaは離脱基を示す)の化
合物と反応せしめることによつてxが1を示しそしてW
がSまたはCOを示す式( I )の化合物を生成させる
か、または、 (b)還元的アルキル化条件下において式(II)の化合
物を式(IV) Ar_1−B_b−CHO(IV) (式中、Ar_1は前述した通りでありそしてB_bは
単結合または場合によつてはC_1〜C_6のアルキル
で置換されていてもよい−CH_2−を示す)のアルデ
ヒドと反応させることによつてR_4がAr_1−B−
CH_2(式中Bは単結合または場合によつてはC_1
〜C_6のアルキルで置換されていてもよい−CH_2
−を示す)を示す式( I )を有する化合物を生成させ
るか、または、 (c)式(V) ▲数式、化学式、表等があります▼(V) (式中、Y、R_1およびR_4は前述した通りである
)の化合物を式(VI) ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) (式中、R_2およびR_3は前述した通りである)の
化合物と反応させることによつてZがCR_2を示す式
( I )の化合物を生成させるか、または、 (d)式(VII) ▲数式、化学式、表等があります▼(VII) (式中、R_2、R_3およびR_4は前述した通りで
ありそしてLdは離脱基を示す)の化合物を(VIII)N
H_2NHR_1(VIII) (式中R_1は前述した通りである)の化合物と反応さ
せそして必要に応じ、生成された異性体を分離すること
によつてYがNを示す式( I )の化合物を生成させる
か、または、 (e)式(IX) ▲数式、化学式、表等があります▼(IX) (式中、Y、Z、R_1およびR_4は前述した通りで
ある)の化合物を適当な親電子試薬と反応させることに
よつてR_3がCHO、ハロゲン、NO_2、CNまた
はCH2NR_6R_7(式中R_6およびR_7は前
述した通り)を示す式( I )の化合物を生成させるか
、または、 (f)式(X) ▲数式、化学式、表等があります▼(X) (式中、Y、Z、R_1およびR_4は前述した通りで
ありそしてMは金属を示す)の化合物を式(X I ) R_6−N=C=O(X I ) (式中、R_6は前述した通りである)のイソシアネー
トと反応させることによつてR_3が−CONHR_6
を示す式( I )の化合物を生成させるか、または、 (g)式(XII) ▲数式、化学式、表等があります▼(XII) (式中、Y、Z、R_1およびR_4は前述した通りで
ありそしてLgは離脱基を示す)の化合物を式(XIII
) R_8−H(XIII) (式中、R_8はNR_6R_7またはOR_9を示す
)の化合物と反応させることによつてR_3が−COR
_8〔R_8はNR_6R_7またはOR_9(式中R
_6、R_7およびR_9は前述した通り)を示す〕を
示す式( I )の化合物を生成させるか、または、 (h)式(XIV) ▲数式、化学式、表等があります▼(XIV) (式中、Y、ZおよびR_4は前述した通りである)の
化合物の転位によつてR_3がNO_2を示しそしてR
_1が水素を示す式( I )の化合物を生成させるか、
または (i)式(XV) R_4−C≡C−R_3(XV) (式中、R_3およびR_4は前述した通りである)の
化合物を式(XVI)または式(XVII) R_2−CH=N^+=N^−(XVI) R_2_1OOC−CH=N^+=N^−(XVII)(
式中、R_2およびR_2_1は前述した通りである)
のジアゾ化合物と反応させることによつてR_1が水素
を示しそしてYおよびZの一方が窒素を示しそして他方
がCR_2またはC−COOR_2_1を示す式( I
)の化合物を生成させるか、または、(j)R_1が水
素を示す式( I )の相当する化合物のアルキル化によ
つてR_1がC_1〜C_6のアルキルを示す式( I
)の化合物を生成させるか、または、(k)式(XVII
I) ▲数式、化学式、表等があります▼(XVIII) (式中R_4は前述した通りであり、Y_kはC−R_
2またはC−COOR_2_1を示しそしてL_kは離
脱基を示す)の化合物を式(XIX) ▲数式、化学式、表等があります▼(XIX) (式中、R_1、R_3およびZは前述した通りである
)の化合物と反応させることによつてYがC−R_2ま
たはC−COOR_2_1を示す式( I )の化合物を
生成させるか、または、 (l)WがCOを示す式( I )の相当する化合物をヒ
ドロキシルアミンで処理することによつてxが1を示し
そしてWが(C=N−OH)を示す式( I )の化合物
を生成させるか、または、 (m)WがSを示す式( I )の相当する化合物の酸化
によつてxが1を示し、そしてWがSOまたはSO_2
を示す式( I )の化合物を生成させるか、または、 (n)式(XX) R_4−CH=CH−R_3(XX) (式中、R_3およびR_4は前述した通りである)の
化合物を式(XX I ) ▲数式、化学式、表等があります▼(XX I ) (式中、R_2は前述した通りでありそしてL_nは離
脱基を示す)の化合物と反応させそして必要な場合は生
成した異性体を分離することによつてYおよびZの一方
がCHを示しそして他方がCR_2を示す式( I )の
化合物を生成させるか、または、 (o)Ar_1がNO_2基によつて置換されている式
( I )の相当する化合物を還元することによつてAr
_1がNH_2基によつて置換されている式( I )の
化合物を生成させるか、または、 (p)YおよびZの一方がC−R_2(式中R_2はC
_1〜C_6のアルキルを示す)を示す式( I )の相
当する化合物の脱アルキル化によつてYおよびZの一方
がCHを示す式( I )の化合物を生成させるか、また
は、 (q)Ar_1がOアルキルによつて置換されている式
( I )の相当する化合物の加水分解によつてAr_1
がヒドロキシによつて置換されている式( I )の化合
物を生成させるか、または、 (r)Ar_1がヒドロキシによつて置換されている式
( I )の相当する化合物を式(XXII)Ar_2−X
r−Lr(XXII) (式中、Ar_2は前述した通りであり、XrはCOま
たはCH_2を示しそしてLrは離脱基を示す)の化合
物と反応させることによつてAr_1が−OCH_2A
r_2または−OCOAr_2(式中Ar_2は前述し
た通りである)によつて置換されている式( I )の化
合物を生成させるか、または、 (s)R_2がC_1〜C_6のアルキルを示す式(
I )の相当する化合物のアルカノイルオキシル化によつ
てYおよびZの一方または両方がC−R_2(式中R_
2は基R_5COO−によつて置換されたC_1〜C_
6のアルキルを示す)を示す式( I )の化合物を生成
させるか、または、 (t)R_3がCOOR_9を示す式( I )の相当す
る化合物の加水分解によつてR_3がCOOHを示す式
( I )の化合物を生成させるか、または、 (u)R_2がR_5COO−によつて置換されたC_
1〜C_6のアルキルを示す式( I )の相当する化合
物をヒドロキシル塩基と反応させることによつてYおよ
びZの少なくとも1つがC−R_2(R_2はヒドロキ
シによつて置換されたC_1〜C_6のアルキルを示す
)を示す式( I )の化合物を生成させそして場合によ
つては相当するアルカノールの存在下において反応を実
施することによつてR_2がC_1〜C_6のOアルキ
ルによつて置換されている相当する化合物を生成させ そしてもし必要ならば式( I )の化合物を薬学的に許
容し得る誘導体に変換するかまたはその逆を行うことか
らなる前記特許請求の範囲第1項記載の式( I )の化
合物またはその薬学的に許容し得る誘導体の製法。
Applications Claiming Priority (13)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8529558 | 1985-11-30 | ||
GB8529563 | 1985-11-30 | ||
GB8529564 | 1985-11-30 | ||
GB8529557 | 1985-11-30 | ||
GB858529557A GB8529557D0 (en) | 1985-11-30 | 1985-11-30 | Heterocyclic compounds |
GB8610218 | 1986-04-25 | ||
GB8616102 | 1986-07-02 | ||
GB8616101 | 1986-07-02 | ||
GB8616100 | 1986-07-02 | ||
GB8616097 | 1986-07-02 | ||
GB8616103 | 1986-07-02 | ||
GB8616096 | 1986-07-02 | ||
GB8621942 | 1986-09-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62181251A true JPS62181251A (ja) | 1987-08-08 |
Family
ID=10589075
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP28218786A Pending JPS62181251A (ja) | 1985-11-30 | 1986-11-28 | 複素環式化合物 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS62181251A (ja) |
GB (1) | GB8529557D0 (ja) |
-
1985
- 1985-11-30 GB GB858529557A patent/GB8529557D0/en active Pending
-
1986
- 1986-11-28 JP JP28218786A patent/JPS62181251A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB8529557D0 (en) | 1986-01-08 |
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