CZ297998A3 - 2-(3H)-Oxazolonové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití jako inhibitory isoenzymu cyklooxygenasy-2 - Google Patents
2-(3H)-Oxazolonové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití jako inhibitory isoenzymu cyklooxygenasy-2 Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297998A3 CZ297998A3 CZ982979A CZ297998A CZ297998A3 CZ 297998 A3 CZ297998 A3 CZ 297998A3 CZ 982979 A CZ982979 A CZ 982979A CZ 297998 A CZ297998 A CZ 297998A CZ 297998 A3 CZ297998 A3 CZ 297998A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- oxazolone
- group
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/36—One oxygen atom
- C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových, therapeuticky použitelných 2-(3K)-oxazolonových derivátů, způsobů jejich výroby ε farmaceutických přípravků, které je obsahují.
Dosavadní, stav techniky
Má se za to, že me ch lizmus působení nesteroidních protizánětlivých léčiv záleš.í v inhihování enzymu cyklooxygenasy (COX) a v důsledku toho v přeměně kyseliny arachidonové na prostaglandiny. Identifikování cyklooxygenasy-l (COX-1) a cyklooxygenasy-2 (COX-2) jako isoenzymů vedlo k domněnce, že inhihování, zvláště pak selektivní inhihování COX-2 by vedlo ke snížení sánětlivosti bez postranních účinků klasických nesteroidních protizáhětlivých léků, hes gas^rické a renální toxicity.
Podstata vynálezu
Ve shodě s touto domněnkou jsme nyní zjistili, že některé
2-(3H)-oxazolonové deriváty.inhibují COX-2 a selektivně inhibují COX-2 přednostně před COX-1. Tyto deriváty se vyznačují účinností s dobrou toleranci při léčení nemocí, způsobovaných COX-2, jako jsou záněty bolestivé stavy, horečky a asthma a některé postranní účinky horečnatých stavů, jako je ulcerogenní aktivita.
Jsou tedy předmětem tohoto vynálezu 2-(3H)-oxszolonové deriváty obecného vzorce I
(I) kde • 4 « « • * • Η * ř · ·· ··* · * * « ♦ ·* ·· kde
R^ znamená alkylovou skupinu nebo skupinu vzorce -RR^R^ kde R a R znamenají vzájemně nezávisle vodík, skupinu alkylovou ci benzylovou, , 2 z z
R“ znamená naftylovou, s výhodou pak 2-naftylovou skupinu, ' skupinu ietrahyd/onaftylovou, fenylovou, případně substiZ tuovanou jednou až třikrát halogenem, s výhodou chlorem, či fluorem, nebo skupinu alkylovou, hyóroxylovou, alkoxylovou nebo trifluormethylovou, a
R^ znamená vodík nebo alkylovou skupinu.
Alkylové skupiny a podobné, jako jsou alkoxylové,
1-5 zmíněné v souvislosti se -skupinami R 'aŽ R 'jsou obvykle skupinami nižšími, tedy obsahující až do 6, s výhodou až do 4 atomů uhlíku s tím, že uhlíkatý řetězec může být rovný Si větvený. Výhodnou skupinou alkylovou je methylová.
Substituenty na fenylovém jádře mohou být v kterékoli poloze, Tak například jeden substituent samotný může být v poloze 2, 3 nebo 4, nebo dva substituenty mohou být v polohách 2 s4, nebo 3 a 4.
3a výhodné sloučeniny obecného vzorce I lze považovat t-z, kde R znamená skupinu alkylovou nebo aminoskupinu-, R fenylovou skupinu, substituovanou jednou Či dvakrát halogenem 3 (zvláště chlorem ci fluorem) a R^ znamená vodík.
~ 2
Substituenty na^enylovém jádře ve smyslu R mohou být totožné Si různé,
Zg sloučeniny mimořádného významu lze označit tyto:
3-(4-fluorfenyl)-4-(4-methylsulfonylfenyl)-2-(3H)-oxazolon,
3-(2-(fluorfenyl)-4~(4-aminosulfonylfenyl)-2-(3H)-oxazolon, 3~(3,4-dichlorfenyl)-4-(4-aminosulfonyImethy1)-2-(3H)-oxazolon, a
3-(2,4-diflóorfenyl)-4-(4-aminosulxonylfenyl)-2-(3H)-oxazolon.
Předměte^ tohoto vynálezu je také způsob výroby slouceΊ nin obecného vzorce I, ten vsak-je závislý na povaze R .
Vynález se tedy týká způsobu výroby sloučenin obecného 1 vzorce I, kde R. znamená skupinu alkylovou nebo vzorce -ϊιρΛ5, kde R^ a R^ mají jiné významy, než je vodík, tedy např. 2-(3H)-oxazolonových derivátů obecného vzorce (II):
» « v · · · ··· · ·· * 4
(Ιϊ)
Ίů Ap hg
R znamená alkylovou skupinu, nebo skupinu vzorce _KR R , kde R^a a Rja znamenají vzájemně nezávisle skupinu alkylovou či benzylovou a R“ i R mají významy, jak byly uvedeny u obec něho vzorce I zde výše, a to s tím, že způsob záleží v reakci ksrbamátu obecného vzorce V
Rla-02S-
-C0-CH-0-C0RH-R£ (V) la 23,.
kde R , R a R mají výše uvedené významy, s anhydridem kyseliny octové.
Karbamáty obecného vzorce V lze připravit například reakcí fenacylalkoholu obecného vzorce III
R10 - 02S - y C O-fHOH (III) kde R3a a mají výše uvedené významy, s isoky.anatanem obecného vzorce IV
OCR—R3 (IV) kde R má výše uvedené významy.
Reakce fenacylalkoholu obecného vzorce III s isokyanatanem obecného vzorce IV lze provést zahříváním obou těchto slo žek, případně za přítomnosti organického rozpouštědla, jako je toluen či xylen na teplotu od 80 do 200° C. ,
Karbamáty obecného vzorce V lze připravit také reakcí thioderivátů obecného vzorce VI
„CG-^H-O-CO-RH-R2
R3 (VI) · ·
I · · · • 9 · • 99« ·
-4* * « · 99
Xq 2 3 kde R1 , R a RJ mají výše uv ááené významy, s oxidujícím činidlem, s výhodou za použití horečnaté soli kyseliny monoperoxyftelové nebo 3-chlorperoxybenzoové s tím, že se reakce provede s výhodou v prostředí organického rozpouštědla, jako je směs methylenchloridu s methanolem Či ethanolera ss teploty 10 až. 40° C.
Karbamáty obecného vzorce V lze izolovat po kterémkoli z uv-.jedených postupů známými způsoby. Rarbamát lze zahřívat na teplotu od 80 do 12O°C s nadbytkem bezvodé kyseliny octové za vzniku sloučeniny vzorce ΪΪ.
Tento vynalez popisuje rovněž způsob vyroby sloučeniny , i f obecného vzorce I, kde R -znamená alkylovou-skupinu, napříklsc
2-(3H)-oxazolonového derivátu vzorce VII ,1b
(VII) b 93 kde R1 znamená alky lovou skupinu a ΓΓ i P: mají zde již dříve uvedené významy, a to reakcí merkaptoderivátu obecného
(VIII)
1b 2 3 z z z z kde R , Ru a R mají výše uvedené významy, s oxidujícím činidlem, s výhodou horečnatou solí kyseliny monoperoxyftalové či 3-chlorperoxybenzoové.
Reakce merkaptoderivátu obecného vzorce VIII s oxidujícím činidlem se provede s výhodou tak, jak to bylo uvedeno pro sloučeniny obecného vzorce VI, v prostředí organického rozpouštědla, jako je ^měs methylenchloridu a methanolu či * ♦ · ♦ · · ’ « · · · · «
99 « ··♦· ··« • 4 · 9 4 • *· ·· *· .C ethanolu. za teploty od 10'do 40° C.
Dále pak tento vynález popisuje způsob příoravy
í. l sloučeniny obecn/ho vzorce I, kde R znamená skupinu vzorce
4-5
-HRR , tedy 2-(3H)-oxazolonového derivátu obecného vzorce
1A
4Z'
(IX) kde R4*, R^ a R^ mají výše uvedené významy, a to reakcí chlorsulfonylderivátu obesného vzorce XI · -
(XI) obecného vzorte XII
R-'TH-R” s aminem (XII)
5 r r kde R' a R mají výše uvedené významy. Tato reakce se provádí s výhodou za teploty od 10 do 40° C,
Chlorsulfonylderivát obecného vzorce XI je možno připravit například reakcí sloučeniny ovecného vzorce X
(X)
3 kde R a P/ mají výše uvedené významy, s kyselinou chlorsulfonovou, s výhodou za teploty mezi 80 až l20°C.
Tento vynález také popisuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde R^ znamená skupinu vzorce -ITR^R5, kde R^ a R^ znamenají vodík, tedy 2-(3H)-o:cazolonový derivát pbecného vzorce XIII « ·
-6(XIII) ff * φ · * ♦ · « φ ♦ · · · Λ , · ··♦ · ···* « • · » ff · · ·· • · * · ·· *· • · ··
H^Í-OgS
1-2-3 ‘'-oe R θ κ nají významy, jak zas jis byly výše u.večeny, a to debenzylováním oduovídajících sloučenin obecného vzorce 45/^
IX, kde R ' a R nají významy, jak zde již byly výše definovány, i 5 to za předpokladu, že nejméně jedna ze skupin R‘ a R , s výhodou vsak obě znamenají bensylovou skupinu. Jde tedy například:,: o 2-(3H)-oxasolonový derivát obecného vzorce- XIV -O
Cz-ÍL-GK, o 5 G6H5“GH3
(XIV)
1 kde R a R mají zde již výše uvedené významy.
' Debenzylování se s výhodou provádí za přítomnosti
- nadbytku kyseliny trifluoroctové, sírové nebo methansulfonové za teploty v rozmezí od 0 do 120° C.
Meziprodukty obecných vzorců III a VI, jak byly použity při přípravě dle- tohoto vynálezu, lze získat použitím postupů, popsaných v literatuře, viz například Sestone M.P., J.Org.Chem. 31, 1959 (1966).
Meziprodukty vzorců VIII a X lze připravit použitím týchž postupů, jak to bylo uvedeno pro přípravu sloučenin vzorce II, to. vždy za použití vhodných výchozích látek.
Dále uvedené biologické testy a údaje popisují blíže smysl tohoto vynálezu:
Při testech veškerých buněk COX-1 a COX-2 byly zásobní roztoky (10 M) látek rozpuštěny v 50% dimethylsulfojcidu s tím, že další ředění byla prováděna za použití uvedených rozpouštědel. Druh rozpouštědla a použité koncentrace piják neovlivňují aktivity enzymů. * ·
• 49 • · • 4
-7cyklooxygenasy-1 (COX-1) v lidských
Inhibování účinnosti destičkách
Destičky byly získány z periferálního lidského krevního oběhu, zdravých dárců, kteří · popřeli, Se by byli brali jakékoli nesteroidní protizánetlivé léčivo nejméně během předchozího týdne, Krev byla antikoagulována přidáním 2mg/ml sodné soli kyseliny ethylendiamintetrsoctové a odstřaďováním ss teploty místnosti ISOg/lO minut bylo získáno plazma, bohaté destičkami. Takto získané plazma bylo dále odstřelováno při 4° C 2000 g/20 minut za vzniku shluku destiček, ty byly promyty dvakrát použitím PBS bez horečnatých a vápenatých iontů a resuspendovány na obsah x lCr buněk použitím Hank-ova roztoku (Kank^s balanced salt γ solution, HESS), Destičky (10') byly přédinkubovány s léčivem 15 minut při 37° G a v inkubování se pokračovalo dalších 15 minut za přítomnosti 50 yOÍ kyseliny srachidonové. Vznik tromboxanu RQ jako'odezva na kyselinu arschidonovou byl sledován a změřen v kapalině nad sedlinou zs použití imunotestu v pevné fázi (immunoassay solid-phase E1ISA). Výsledky byly vyjádřeny jako střední hodnota ΙΟ,-θ ze 3 nezávislých pokusů.
Inhibování účinnosti cyklooxygenasy-2 (COX-2) v buňkách soustavy HUV-3C-C
U lidských endotheliálních buněk řady HUV-EC-C dojde k selektivní expresi isoenzymu cyklooxygenasy 2 po působení l2-kyristoyl-13-acetylesteru forbolu (PílA), vis Miralpeix a spol., Agenta and Actions 44, S274 (1995). Šunky HUV-EC-C se ponechaly růst na Ham.ově 5Ί2Κ prostředí s obsahem 10% fatálního hivazího séra, 100 jig/ml heparinu a 50 ;ug/ral endothelialního buňkového růstového doplňku (Endothelial Cell Grov/th Supplement ECGS). Pokusy b|ly provedeby s HUV-EC-C v A postupem 19-27. Buňky (ě . 10 ) byly naneseny na-destičky s 96 žlábky a byly ponechány v klidu odstraněním růstového f&ktoru v
po 48 hodin před začátkem pokusů. Potom se na tyto buňky v klidu
-8b · « * b « »· • · · * · • · t působilo 6 hodin při 37°C použitím 50 níí TPA k indukování isoenzymu 00Σ-2. Kultivační prostředí bylo potom vyměněno a buňky byly inkubovány s léčivy 30 minut za teploty 37° C, Po další'/.·, přidání 50 kyseliny arachidonové v
byly inkubovány buňky dalších 30 minut a produkce prostaglsndinu Sg jako odezva na kyselinu arachidonovou v kapalině nač sedlinou byla změřena imunotestem v pevné fázi (solidphase iramunoassay BLISA), Výsledky byljz vyjádřeny jako střed hodnot IC^q, jak byly 2Ískány ze 3 nezávislých pokusů,
Ulcerogenní účinnost.
Zvířátka: Byli. použiti samečci krys.Wistar (Inter·» fauna, U.K., Ltd) o hmotnosti asi 120 až 150 g. Zvířátka byla udržována v cyklu 12 hodin na 12 hodin, světl^/tma (začátek . světla 7,00 ráno) za teploty místnosti/ tedy 22 ± 1° C, 18 hodin před pokusem nedostávala zvířátka žádnou potravu, ale s neomezeným přístupem k pitné voděe
Postup: Pokusy byly prováděny v dob& od 9 do 17 hodin. Látky byly podávány orální celtou a za 6 hodin po podání dávky byla zvířátka usmrcena. Žaludek každé z krys byl vyňat, otevřen a něžně opláchnut. Makroskopická vážnost erozí byla vyhodnocena použitím parametrické stupnice (Cosen a Mazure), a to vyhodnocením počtu a velikostí vřídků v grandulárnich žaludku.
Takže každý žaludek byl klasifikován indexem leží a provedeno srovnání s gastrolesivitou, jak byla vyvolána podáním ketorolac, 100 mg/kg p.o., s tím,,že tato látka byla použita jako pozitivní standard. Při každém pokusu se postupovalo odděleně.
Protizánětlivá účinnost (adjnvant arthritis)
Byli použiti sameccij- krys Wistar o hmotnosti 175 až 200 g s neomezeným přístupem k potravě a vodě. V den, označený jako 0, dostala zvířátka intraplantární injekci suspenze
Hycobacterium tuberculosis v parafinovém oleji (0,5 mg na krysu), to do levé zadní tlapky. Skupině 8 nearthritických kontrol nich krys byla vstříknuta injekce samotného parafinového oleje, Po indukci arthritidy 11, a 14. den byl změřen objem sadní tlapky každé krysy zs užití vodního, plehysmografu. Zvířátka, ·
• ·
-9• fl · « · · fr fl · fl ·»·· > « fl · *·· · fl·· ♦ * fl · · · · * · • 4· ·* ·· ·* u kterých bylo zaznamenáno zvětšení objemu tlapky, byle tou dobou oddělena;Krysy byly rozděleny na skupinky po 8 jedincích, majících shodný střední objem tlapek a přibližné stejnhu standardizovanou odchylku.
Testované sloučeniny byly podávány cestou p.o. jednou denně po 7 dní (tedy den'14-20). Hearthritické a arthritické kontrolní krysy dostávaly po 7 d.ní samotné vehikulum. Objemy zadních tkapek byly změřeny 20 hodin po poslední dávce (den 2k). Hmotnost tělíčka byla zjistěba každého druhého dne.
Výsledky jsou vyjádřeny jako procento inhibování zánětu (objem tlapek) pro.každou sledovanou skupinku se zřetelem' na arthritické i nearthritické vehikulové kontroly. Pro statistické studie byl využit test ANOVA,
L,* v , eciva
Pro testy celobuněcnýbh C0X-1 a 00X-2 byly zásobní roztoky (ΙΟ“'* M) léku v 50% dimethylsulfoxidu ředění byla prováděna použitím prostředí, Vehikulum v j použití koncentrace nijak neovlivňuje enzymovou učinpořízeny a další léku ss nost.
Při testech in vivo byla léčiva podávána ve vehikulu složení 0,1% Tween 80 + 0,5% methylcelulosy v destilované vodě, 'objem 5 ml/kg.
Výsledky
Výsledky, získané biologickými testy jsou uvedeny v následujících tabulkách 1, 2 a 3.
-1044 ·
V 4 4444 4 4 4 4 * 4 4 4 » 444 4 444 4 «
4 4 · 4 4 ·
4 4 44 «4 44 44
Tabul kal Inhibování COX-1 a COX-2
Sloučenina | COX-1 tó) (++) | COX-2- (u?í (++) Γ | ) Poměr COX-1 : COX-2 | |
Indomethacin | 0,047 | 0,15 | 0,3 | |
6 | 127 | 3,2 | 3.9,6 | |
9 | nad | 100 | o,ll | nad 908 |
12 | nad | 100 | 0,4 | nad 250 |
16 | 27,9 | 0,008 | 3487 | |
17 | nad | 100 | 0,03 | nad 3333 |
.18 | 1,5 | 0,53 | 2,8 | |
20 | 3,5 | °,..C6 | 58,3 | |
23 | 4,6 | 0,26 | 17,7 | |
26 | 22,6 | 0,0096 | 2354 | |
27 | R o o, > | 0,1 | 89 |
Struktury vit tabulka 4.
Indomethacin je l-(4-chlcrbenzoyl)-5-methoxy-2-mathylindol
3-octová | kyselina, | nesteroid ní | protizánětlivé léčivo |
^Výsledky | vyjádřeny | v hodnotých | IC50 |
s bulka | 2 | ||
Protizánětlivá účinnost | |||
Sloučenina | % | inhibování (dávka, mg/kg) | |
Indomethacin | 64 (1) | ||
6 | 52 (3) | ||
18 | 63 (1) | ||
20 | 67 (1) | ||
23 | 62 (1) . | ||
26 | 65 (1) | ||
27 | 64 (1) | ||
1 a | b u 1 k a 3 | ||
Ulcerogenní účinnost | |||
Sloučenina | CBcq (mg/kg) | ||
Indomethacin | 17 | ||
6- | nad 100 | ||
20 | nad 100 | ||
26 | nad 100 | ||
27 | nad 100 |
• « ·
-11Jak je to patrné z tabulky 1 jsou sloučeniny obecného vzorce I selektivními a mohutnými inhibitory COX-2. Zjistili jsme, že sloučeniny z příkladů jsou účinnějšími v inhibovááíúčinnosti COX-2 ve srovnání s inhibováním účinnosti COX-1, zatím co referenční látka indomethacin je mohutným a selektivním inhibitorem COX-1. V důsledku jejich nízké COX-1 účinnosti jsou sloučeniny obecného vzorce I důležitými látkami z hlediska protizánětlivé účinnosti (viz tabulka 2) s mají výhodu v tom směru, že mají podstatně méně nežádoucích a škodících účinků ve srovnání s obvykle používanými nesteroidními protifeánetlivými léky, jak jsou běžně používány (např. z hlediska gastrointestinální účinnosti)(viz tabulka 3), bez postranních účinků v oblasti ledvin,-se sníženým účinkem na dobu krvácení, jakož i vzniku a projevu asthma u pacientů citlivých na aspirin.
Tento vynález tedy přináší ssebou sloučeniny obecného vzorce I k použití při léčbě lidských byžostí i zvířat, zvláště pak při zvládávání bolestivosti, horečky nebo zánětů, inhibují kontrakce.hladkého svalstva, prostanoidně indukované nebo jsou použitelné při prevenci kolorektální rakoviny,
Podle tohoto vynálezu se také' popisuje použití sloučenin obecného vzorce I při přípravě léků pro léčbu bolestivých stavů, horeček nebo zánětů, k inhibování kontrakcí hladkého svalstva, prostanoidně indukovaných i použitelných při prevenci kolorektální rakoviny..
Sloučeniny obecného vzorce I jsou použitelné při zmírňování bolestí, tlumení horeček nebo zánětlivých stavů četných druhů, počítaje v reúmatickou horečku, symptomy ve spojitosti s chřipkou či jinými virovými nemocemi, pocitu chladu, bolestí dolních částí zad i krku, dysmenorrhoei, bolestí hlavy, zubů, po vyvrknutí, dále jde o myositis, neuralgii, synovitis, bursitis, tendinitis, poranění, použití po chirurgických zákrocích i po zubařských procedurách, dále jde o arthritidu, Čítaje v reumatickou, osteoarthritidu, pakostnicovou, spondyloarthopathii, systemickou lupus erythemstosus a Juvenilné arthritidu. Použitelné jsou rovněž tyto látky při léčbě zánětlivých stavů na gůži, jako jsou psoriasis, ekzémy, popáleniny a dermatitida. Navíc se mohou tyto látky použít při prevenci kolorektální rakoviny.
** »<*
-12Sloučenihy obecného vzorce I rovněž inhibují prostanoidně indukované kontrakce hlgdkého svalstva a nohou být proto použity při svládávání dysmenorrhoei, předčasné únavy, asthmatu a bronchitidy.
Sloučeniny obecného vzorce I se nohou použít jako altsr·» nativa běžně používaných nesteroidních protizánětlivých činidel, zvláště v takových případech, kdy by nesteroidní protizánětlivá činidla byla kontraindikována, .jako je tomu v případě pacientů postižených gas&rointestinálními svízelemi, počítaje v^vředy, gastritidu, regionální enteritis^ ulceratívní kolitidu, diverticulitis, Crohn-ovu nemoc, střevní záněty, gastrointerstinální krvácení.,., koagulační svízele, ledvinová onemocnění, s to jak před chrirgickým zákrokem nebo při podávání antikoagulancií, jakož i v případě těch, kteří jsou náchylní pro asthma, indukovaném nesteroidními protisánětlivými činidly.
Tyto sloučeniny se mohou dále použít při léčení zánetlivých procesů při onemocněních, jako jsou veskulární nemoci, migre na, bolesti hlavy, periarteritis nodosa, thyroiditis, aplastická anemie,Hodgkin-ova nemoc, scleroderma, diabetes typ I, myasthenia gravis, sarcoidosis, nefrotický syndrom, Behcet-ův syndrom, polymyositis, přecitlivělost, konjunktivitida, gingivitis a myokerdiální eschemie.
Sloučeniny dle tohoto vynálezu jsou inhibitory enzymu cyklooxygenasy-2 a jsou proto vhodné pro léčení nemétcí, způsobených právě cyklooxygenasou-2, jak byly uvedeny zde výše.
Předmětem tohoto vynálezu jsou rovněž farmaceutické přípravky, obsahující jako účinnou složku nejméně jeden 2-(3H)-oxazolonový derivát obecného vzorce I a dále pak farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidle. Přípravky jsou s výhodou ve formě vhodné pro podávání cestou orální, topické, inhalováním, rektálně transdermálnŠ, nasálně -či parenterálnš. Farmaceuticky přijatelné· nosiče či ředidla ke smíchávání s aktivními složkami dle tohoto vynálezu za vzniku přípravku jsou jako takové dobře známé a to či ono excipiens závisí kromě jiného na způsobu zamýšleného podávání přípravku. Přípravky jsou uzpůsobeny především k podávání per os.
-13• φ *.
Μ 4
Φ ♦·* Φ Φ ♦ » Φ»
Φφ · φ φ · φ
V takovém případě múze být přípravek pro orální podávání ve formě tablet, kapslí, cukrátek Či granulek, nebo to mohou být přípravky kapalné, jako jsou elixíry, sirupy či suspenze, vždy obsahující jednu či více látek dle tohoto vynálezu. Přípravky se vyrábějí postupy obecně známými, například smícháním 2-(3)-oxasolonového derivátu obecného vzorce I s farmaceuticky vhodným nosičem či ředidlem.
v
Ředidla, kterých je možno použít při přípravě kompozic dle tohoto vynálezu, mohou být kapalná nebo pevná, pokud jsou kompatibilní s účinnou složkou, k použití spolu se zbarvujícím činidlem či příchutí, je-li to třeba. Tablety nebo kapsle mohou obvykle obsahovat mezi 10 až 500 mg, s výhodou mezi 15 as 100 mg účinné složky^ Sloučeniny je možno také vtěsnat do tablet krytých vhodným přírodním či syntetickým polymerem, jak jsou tyto látky známé, aby došlo k postupnému uvolňování účinné složky, nebo se mohou smíchat s polymery do formy tablet s týmiž charakteristickými vlastnostmi.
Kapalné přípravky, hodící se k orálnímu podávání, mohou být ve formě roztoků, suspenzí nebo aerosolů. Použitelnými roztoky jsou vodně-alkoholické roztoky 2-(3H)-oxazolonového derivátu spolu například’šacharosou nebo sorbitolem za vzniku sirupu. Suspenze mohou obsahovat nerozpustnou či zakapslovanou formu účinné látky dle tohoto vynálezu spolu s 'vodou nebo některým z dalších vhodných rozpouštědel spolu se suspendující látkou nebo příchutí.
Kompozice k podávání inhalováním mohou být ve formě roztoků, suspenzí nebo mikronizovaných prášků, obsažených ve vhodném inhalačním zařízení.
Kompozice pro parenterální injikování ae mohou připravit ve formě mikroemulzí nebo mikrosuspenzí ve vodě anebo jiné kapalině, hodící se pro parenterální injekce.
Při použití v lékařství bude vždy dávka 2-(3H)-oxazolonového derivátu závislá na požadovaném účinku a délce ošetřování.
V případě dospělých jde obvykle o dávku mezi 15 mg až 500 mg za den. Posologie urČívobecné lékař s tím, že vezme v úvahu věk a hmotnost pacienta, který má být léčen.
• 4 ·
-14·· ·
4«· ·
4 4«
V» «» ·♦
2-(3H)-0xazolonové deriváty obecného vzorce I se mohou použít při léčbě kteréhokoli z výše uvedených stsvů tak,.že se potřebnému pacientovi, podává účinné množství derivátu obecného.vzorce I.
Příklady provedení vynálezu
Další příklady popisují blíže postup dle tohoto vyná-
lesu. | |
PříklG | id 1 |
3) | Směs 3 g |
(t.t. | 133 - 135° < |
se za ' | teploty 100' |
pevné | látce přidá |
a promyje směsí 10%· methanolu v diethylether/. Takto se izoluje v bílé pevné formě 3,5 g 4-methylsulfonylfenacyl-lí“-(4-fluorfényl)-esteru kyseliny karbanové, t.t, 193 až 200° C (rozkll).
b) Roztok 3 g (0,0085 mol) zde výše uvedené sloučeniny’ se spolu s 30 ml bezvoáé kyseliny octové zahřívá c hodin do varu pod zpětným chladičem, rozpouštědlo se vydestiluje ve vakuu a zbytek se ‘překrvstsluje ze směsi 10 ml acetonitrilu s 20 ml diisopropylethsru, dále znovu ze směsi ethanolu a . methylenchloridu. Získá se tak 1,9 g 3-(4-fluorfenylj-4r(4methylsulfonylfenyl)-2~(3H)-oxasolonu,' t.t. 170 až 172° C,
Tato látka má ježte jinou ..formu krystalů, t.t, 152 až 153° 0.
Příklad 2
a) Roztok 1 g (5,5- mmol) 4-methylthiofenacylalkoholu a 1,08 g (5,4 mmol) 4-bromfenylisokyanatanu se v prostředí 10 ml besvodého xylenu zahřívá 5.hodin do varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi se vyloučený pevný- podíl odsaje a promytím diisopropyletherem se takto připraví 1,8. g 4-methylthiofenacyl)-K-(4-bromfenyl)-esteru kyseliny ksrbamové, bílá pevná látka.
k fr «· ·<♦ « <
-15ϊ; í « *»+b) Roztok 1,8 g (4,7 mol) výše uvedeného esteru kyseliny karbanové se v prostředí 18 ml bezvodé kyseliny octové zahřívá 16 hodin do varu pod gpětným Chladičem, rozpouštědlo se vydestiluje ve vakuu, ke zbytku se přidá aceton a vyloučené bílá pevná látka se odsaje, Získá se tak 1 g 3-(4-bromfenyl)4-(4-methylthiofenyl)-2-(3H)-oxazolonu.
b) K roztoku 1 g (2,7 mmol) právě zde výše uvedené látky v 3 ml methanolu a 17 ml methylenchloridu se pomalu přidává.
2,13 g (4m3 mol) hexahydrátu horečnaté soli kyseliny monoperoxyftalové afsměs se potem míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Po promytí použitím 4 M vodného roztoku hydrogenuhlicitanu sodného, vysušení bezvodým síranem sodným, a filtraci se· filtrát zahustí ve vakuu. Krystalováním zbytku ze směsi meťhylenchloridu a ethanolu se ts£to získá 0,63 É 3-(4-mromfenyl)-4-(4-niethylsulfonylfenyl)-2-(3H)-oxazolcnu, t.t, 217 až 219° C.
Příklad. 3
a) Roztok 9,6 g (35 mmol) fenacyl-K-(4-fluorfenyl)-esteru kyseliny karbanové v 96 ml bezvodé kyseliny octové se zahřívá 16 hodin do varu pod zpětným chladičem, rozpouštědlo se vydestiluje za sníženého tlaku, pevný zbytek, který vy krystaluje, se po odsátí promyje diethyletherem. Výsledkem je 7,3 g
3-(4-fluorfenyl)-4-íenyl-2~(3H)-oxazolonu, t.t. 145 až 147° 0.
b) Směs 4 g (15,7 mmol) právě zde výše uvedené sloučeniny a 2,1 ml (31,6 mmol) kyseliny chlorsulfonové se zahřívá 4 hodiny na 100° C, po ochlazení se reakční směs vlije do ledové vody. Vysrážený pevný podíl se po odsátí e&tr:fahuje do ethyl·* esteru kyseliny octové, roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a zahuštěním filtrátu ve vakuu se ke zbytku přidá 40 ml koncentrovaného roztoku amoniaku, reakční směs se míchá 30 minut za teploty místnosti s následnou extrakcí dfc methylenchloridu, Organický roztok se opět vysuší bezvodým síranem . sodným a zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se získá podíl a jeho krystalováním z ethabolu pak 0,89 g 3-(4-fluorfenyl)-4-(4-aminosulfonylfenyl)-2-(3H)-oxazolonu, t.t. 211 až 213° C.
Příklad 4
a) Roztok 2,6 g (4,46 mmol) 4-(W,K-dibenzylsminosulfonyl)fenacyl-K-(3,4“čtichlorfenyl)-esteru kyseliny karbamov= v 25 ml
3-(3,4-dichlorfenyl)-4“[4-(h,h“dibenzylaminosulfonyl)-feny 2-(3H)-oxazolonu, t.t, 128 az 130° C.
pevná látka odsaje, promyje ethanolem, nerozpustný podíl není k potřebě a organický roztok se prolije chromátograíickou ko-
methanolu 35 : 5. Získá se tak 0,5 g 3-(3,4-aichlorfenyl)-4(4~aminosulfonylfenyl)-2-C3H)-oxazolonu, t.t·, 158.až l6l° C.
Další 2-(3H)-oxasolonové deriváty obecného vzorce I v tabulce 4 se připravují podle právě popsaných postupů, vždy ovsem za odpovídajících vhodných výchozích látek.
Tabulka 4 &
(I)
I
-17- | * · 0 * * 0 00 4 4 | 1 · t » > > »· — 0 4 4 400,4 0«· 0 0 » 0 t? 0 4 0. • · 4 4 0 4; 0 0 | |||
Sloučenina R | 1 S2 | R3 | Postup dle uříkladu | T.t.° c | |
1 | CH, | í o 5 | H | 1 | 207-210 |
2 | lt | 4-H3C-CáH4 | II | H | 213-214 |
. 3 | II | 3-H^C-CgH^ | II | U 1 | 195-197 |
4 | It | 2-P-CgH4 | II | II | 186-187 |
5 | t! | 3-P-C.H, | 11 | 2 | 138-139 |
' 6 | II | 4-P-C6H4 | II | 1 9 | 170-172 |
7 | II | 3-Cl-C6K4 | II | 1 | 177-178 |
8 | tl. | 4-Cl-C6H4 | 11 | 1 | 220-221 |
... 9 | II | 4-Er-C6H4 | II | 2 | 217-719 |
10 | t; | 4~5hC-C.4L 3 t> 4 - | 11 ' ' | ' ' Γ | 189-190 |
11 | 11 | 3-ci, 4k3co-c6h3 | II | 1 | 154-156 |
12 | II | 2,4-rdivP~C6H3 | 11 | 1 | 155-156 |
13 | tl | 3,4-di-P-C^ | II | 1 | 177-178 |
14 | II | 3-C1, 4-P-OgH3 | 11 | 1 | 175-177 |
15 | 11 | 2,4-di-Cl-CáH3 | 11 | 1 | 199-200 |
16 | It | 3,4-di-Cl-C6H3 | II | 1 | 197-199 |
17 | 1! | 2-nsftyl - | II | 1 | 222-223 |
18 | 4-P-C/H4 | 11 | 3 | 211-213 | |
19 | It | 3-Cl-4-P-C6H3 | 11 | 4 | ' 247.249 |
20 | 11 | 3,4-di-Cl-C6H3 | I! | 4 | 158-161 |
21 | (OrHj-CK-5 | )2M 3-Cl-4-P-C4H3 | II | it | 12 8-130 |
22 | CH3 | 4-P-C6H4 | CK3 | 1 | 205-206 |
23 | 4-C1-CóH4 | H | 4 | 211-212 | |
24 ( | II | 4-Cl-3-P-C£H3 | II | 4 | 186-187 |
25 | fl | 3-Cl-C6K4 | ti | 4 | 176-177 |
26 | li | 2-P-CgH4 | It | 4 | 178-179 |
27 | II | 2,4-di-P-CgHj | II | i | 190-192 |
28 | H^CHH | II 1 | 11 | 4 | 136-138 |
29 | e^c^-K | -OH ť | II | 1 | 125-127 |
30 | (k3'c)2: | M ” | 1! | 1 | 157-159 |
V dalších příkladech jsou popisovány farmaceutické přípravky dle tohoto vynálezu a způsoby jejich přípravy.
Příklad 5
000 tablet, každá s obsahem 50 mg 3-(4-chlorfenyl-4-(4methylsulfonylfenyl)-2-(3H)-oxszolonu jako účine složky se
-i fl • · • · f ·* · připraví z dále uvedené směsi g
účinná látka 500 mikrokryst.celulosa 390 rozorášením sušená laktosa 1.990 V karboxymeth^lškrob 80 sodná sůl stearylfumsrové kyseliny 20 koloidní dioxid křemičitý 20
Postup:
Vešker;/ práškovaný podíl se protlačí sítem s velikostí ok 0,6 mm, potom se směs promíchává v mixeru 20 minut a vytlačí se z ní tablety o hmotnosti 300 mg za užití tlačítka 9 mm s plovou, vyznačenou emblémy. Doba rozpadu tablety asi 3 minuty.
Příklad 6
Připraví se 100 000 kapslí, každá z obsahem 100 mg
3-(4-fluorřenyl)-4-í4-méthylsulfonylfenyl)-2-(3H)-oxesolonu jako účinné složky z dále uvedených podkladů:
účinná látka monohadrát laktosy kukuřičný škrob hořečnatá sůl kyseliny stearové koloidní dioxid křemičitý kg
M
0,2
Postup:
Výga uvedené složky se protlačí sítem s velikostí ok 0,25· mm, směs se přenese do vhodné míchačky a tamže se naplní 100 000 želatinových kapslí.
jUDr.PW^^ advokát
VŠETEČKA ZĚLfcN’
A PARTNER!
120 00 Praha 2, Málkova 2 i . ' -λ l i V\liírQ • ··«?* ·· · « * · · » ♦* *
Claims (12)
- PATENTOVÍ N / R O E Y kd eR znamená skupinu alkylovou nebo vzorce -NRrR , kde R' a R znamenají vždy vzájemně nezávisle vodík nebo alkylovou či benzylovou skupinu, oR znamená skupinu naftylovou, tetrahyaronaftylovou, fenylořou, připadne substituovanou jednou až třikrát atomy halogenů nebo skupinami alkylovými, hydroxylevými, alkoxylovými nebo trifluormethylovými, a 3R znamená vodík nebo alkylovou skupinu.o
- 2. Oxazolonové deriváty podle nároku 1, kde R“ znamená skupinu 2-naftylovou, fenylovou, případně substituovanou jednou či dvakrát atomy halogenů, nebo alkylovými, alkoxylovými Či trifluormethylovými skupinami.
- 3. Oxazolonové deriváty podle nároků 1 nebo 2, kde glkylové skupiny Či části takových skupin obsahují od jednoho do šesti atomů uhlíku.
- 4-. Oxazolonové deriváty podle kteréhokoli z předchoη sích nároků, kde R znamená methylovou skupinu nebo aminoskupinu
- 5. Oxazolonové deriváty podle kteréhokoli z předchozích nároků, kde R^ znamená vodík nebo methylovou skupinu.
- 6. Oxazolonové deriváty podle kteréhokoli z předchozích nároků, kde Eg znamená atom vodíku.
- 7.Oxazolonové deriváty podle kteréhokoli z předchozích ,2-20• φ · Φ··ι-* φ#·τ< V • · »' ·' · ·,_ ·Β» «· · ► ·· nároků, kde R znamená fenylovou skupinu, substituovanou jednou Si dvakrát halogenem nebo methylovou skupinou.
- 8.Oxazolonové deriváty podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde R znamená fenylovou skupinu, substituovanou jediným substituentem v poloze 3-, nebo 4-.
- 9.Oxazolonové deriváty podle kteréhokoli z předchá2 zejícň nároků í až 7, kde R znamená fenylovou skupinu, substituovanou dvěma atom;/ halogenů v polohách 2 a 4 nebo 3 s 4.I0o 3-(4-Rluorfenyl)-4-(4-methylsulřonylfenyl)-2-(3H)oxazolon, oxasolon,' ' 3-(3., 4-dichlor feny 1)-4-( 4-aminosulf o nylf enyl)-2(3R)-oxasolon, a .3-(2,4-difluorfenyl)-4-(4-aminosulfohylfenyl)-2~(3H)-oxazclon.ll0 Způsob přípravy oxazolonových derivátů podle nároku I, jak byly definovány v kterémkoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že sea) pokud R“ znamená alkylovou skupinu' nebo skupinu vzorce -KR^R^, .kde R^ a R^ mají jiný význam, než vodík, působí na karbamát obecného vzorce V3-(2-frhoríenyl)-4-(4-sminosulfonylfenyl)-2-(3K)- ...Rla-O2S-CO-CK-O-GOhHRRJ (V)R^ mají významy, jak byly uvedeny v nároku .1, a R kde R~ a2j, 3 5 3 Q znamená skupinu alkylovou nebo vzorce -NR r R , kde R s R znamenají vždy vzájemné nezávisle skupinu alkylovou nebo benzylo vou,bezvodou octovou kyselinou,b) Pokud znamená alkylovou skupinu, působí se na merkapto derivát obecného vzorce VIII oa .· ·· ··' * T,1 (VIII) kde R2 a R^ ras jí významy, jak byly uvedeny v nároku 1 a nlb znamená alkylovou skupinu, oxidujícícm činidlem,4r.5j) pokud R znamená skupinu vzorce -NR‘n kbe R’ mají významy, jak byly uvedeny v nároku 1, působí se na sulfonylcerivát obecného vzorceXI chlor· (xi) kde R2 a RJ mají významy, jak byly uvedeny v nároku 1, aminem obecného vzorce XII4 Γ (XII) kde R^ a R^ mají zde již-výše uvedené významy, nebod) pokud R1 znamená skupinu vzorce -RR’R^, kde R2 a R7 znamenají po vodíku,, debensyluje se odpovídající sloučenina obecného vzorce IX kde R2, r\ R^ a R7 mají významy, jak byly uvedeny v nároku 1, to za omezení, že nejméně jeden se substituentů R^ a R7 znamená bensylovou skupinu»
- 12. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku nejméně jednu látku obecného vzorce I, jak byla definována v nárocích 1 až 10, a farmaceuticky vhodný nosič či ředidlco í’· ? ’EJ · · ·** ·-2213* Sloučenina obecného vzorce I, jak byla definoval v kterémkoli z nároků 1 až 10, k použití léčbě lidských jedinců?' či svírat therapií.
- 14. Sloučenina ovecného vzorce I, jak byla definována v kterémkoli z nároků 1 až 10, k použití při léčení bolesti- . vých stavů, horeček či zánětů, k inhibování kontrakcí hladkého svalstva v důsledku účinků prostanoiďů, nebo k'prevenci kolorektální rakoviny.'
- 15. Použití sloučenin obecného czorce I, jak byly definovány v kterémkoli s nároků 1 až 10 při výroba léků k léčení bolestivých stavů, horeček -nebo zánětů, k.inhibování kontrakcí hladkého svalstva v důsledku účinků prostenoidů, nebo k prevenci kolorektální rakoviny,
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES009600685A ES2125161B1 (es) | 1996-03-21 | 1996-03-21 | Nuevos derivados de 2-(3h)-oxazolona. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ297998A3 true CZ297998A3 (cs) | 1999-02-17 |
CZ294963B6 CZ294963B6 (cs) | 2005-04-13 |
Family
ID=8294266
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19982979A CZ294963B6 (cs) | 1996-03-21 | 1997-03-19 | 2-(3H)-Oxazolonové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice a jejich použití |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6869968B1 (cs) |
EP (1) | EP0888316B1 (cs) |
JP (1) | JP3810091B2 (cs) |
KR (1) | KR100496395B1 (cs) |
CN (1) | CN1110488C (cs) |
AR (1) | AR006340A1 (cs) |
AT (1) | ATE197294T1 (cs) |
AU (1) | AU713811B2 (cs) |
BR (1) | BR9708141A (cs) |
CA (1) | CA2249420A1 (cs) |
CO (1) | CO4780046A1 (cs) |
CZ (1) | CZ294963B6 (cs) |
DE (1) | DE69703437T2 (cs) |
DK (1) | DK0888316T3 (cs) |
ES (2) | ES2125161B1 (cs) |
GR (1) | GR3035096T3 (cs) |
HK (1) | HK1015371A1 (cs) |
ID (1) | ID16778A (cs) |
IL (1) | IL126206A (cs) |
NO (1) | NO311761B1 (cs) |
NZ (1) | NZ331901A (cs) |
PE (1) | PE42898A1 (cs) |
PL (1) | PL188722B1 (cs) |
PT (1) | PT888316E (cs) |
RU (1) | RU2194043C2 (cs) |
TW (1) | TW426674B (cs) |
UA (1) | UA52645C2 (cs) |
UY (1) | UY24499A1 (cs) |
WO (1) | WO1997034882A1 (cs) |
ZA (1) | ZA972203B (cs) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2125161B1 (es) | 1996-03-21 | 1999-11-16 | Grupo Farmaceutico Almirall S | Nuevos derivados de 2-(3h)-oxazolona. |
FR2753449B1 (fr) * | 1996-09-13 | 1998-12-04 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique |
ES2131015B1 (es) * | 1997-09-12 | 2000-03-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de 2-(3h)-oxazolona, procedimientos para su preparacion y su empleo en composiciones farmaceuticas. |
ES2154561B1 (es) * | 1998-09-25 | 2001-12-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Derivados de 2-fenilpiran-4-ona. |
ES2168895A1 (es) * | 1999-03-26 | 2002-06-16 | Almirall Prodesfarma Sa | Derivados de 2-fenilpiran-4-ona. |
EP1246621A4 (en) | 1999-12-23 | 2004-11-24 | Nitromed Inc | NITROSED AND NITROSYLATED CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR THEIR USE |
US20030105144A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-06-05 | Ping Gao | Stabilized oral pharmaceutical composition |
JP2005535642A (ja) | 2002-06-28 | 2005-11-24 | ニトロメッド インコーポレーティッド | オキシムおよび/またはヒドラゾンを含有するニトロソ化および/またはニトロシル化シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤、組成物、および使用方法 |
ES2215474B1 (es) | 2002-12-24 | 2005-12-16 | J. URIACH & CIA S.A. | Nuevos derivados de fosforamida. |
ES2213485B1 (es) | 2003-02-13 | 2005-12-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona. |
ATE342722T1 (de) | 2003-05-07 | 2006-11-15 | Osteologix As | Behandlung von knorpel/knochen-erkrankungen mit wasserlöslichen strontiumsalzen |
CN1309717C (zh) * | 2003-06-03 | 2007-04-11 | 李小虎 | 4-芳基-5h-噻吩-2-酮衍生物、其制法和用途 |
CA2676413A1 (en) * | 2007-01-19 | 2008-07-31 | Mallinckrodt Inc. | Diagnostic and therapeutic cyclooxygenase-2 binding ligands |
WO2022195579A1 (en) | 2021-03-15 | 2022-09-22 | Saul Yedgar | Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4866182A (en) | 1988-02-18 | 1989-09-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic alkanoyl and aroyl oxazolones |
US5380738A (en) | 1993-05-21 | 1995-01-10 | Monsanto Company | 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents |
DE4435547A1 (de) | 1994-10-05 | 1996-04-11 | Bayer Ag | Sulfonylaminocarbonyltriazolinone mit über Sauerstoff und Schwefel gebundenen Substituenten |
JP2636819B2 (ja) | 1994-12-20 | 1997-07-30 | 日本たばこ産業株式会社 | オキサゾール系複素環式芳香族化合物 |
ES2125161B1 (es) | 1996-03-21 | 1999-11-16 | Grupo Farmaceutico Almirall S | Nuevos derivados de 2-(3h)-oxazolona. |
FR2753449B1 (fr) * | 1996-09-13 | 1998-12-04 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique |
-
1996
- 1996-03-21 ES ES009600685A patent/ES2125161B1/es not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-03-13 ZA ZA9702203A patent/ZA972203B/xx unknown
- 1997-03-19 EP EP97915396A patent/EP0888316B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-19 JP JP53315697A patent/JP3810091B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-19 UA UA98094878A patent/UA52645C2/uk unknown
- 1997-03-19 IL IL12620697A patent/IL126206A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-19 BR BR9708141A patent/BR9708141A/pt active Search and Examination
- 1997-03-19 KR KR10-1998-0707459A patent/KR100496395B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-03-19 PL PL97328915A patent/PL188722B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-03-19 RU RU98119076/04A patent/RU2194043C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-19 AT AT97915396T patent/ATE197294T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-19 ES ES97915396T patent/ES2151254T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-19 TW TW086103412A patent/TW426674B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-03-19 CA CA002249420A patent/CA2249420A1/en not_active Abandoned
- 1997-03-19 PT PT97915396T patent/PT888316E/pt unknown
- 1997-03-19 NZ NZ331901A patent/NZ331901A/en unknown
- 1997-03-19 CZ CZ19982979A patent/CZ294963B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-19 DE DE69703437T patent/DE69703437T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-19 WO PCT/EP1997/001386 patent/WO1997034882A1/en active IP Right Grant
- 1997-03-19 AU AU22893/97A patent/AU713811B2/en not_active Ceased
- 1997-03-19 CN CN97194660A patent/CN1110488C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-19 DK DK97915396T patent/DK0888316T3/da active
- 1997-03-20 CO CO97015097A patent/CO4780046A1/es unknown
- 1997-03-20 ID IDP970904A patent/ID16778A/id unknown
- 1997-03-21 AR ARP970101133A patent/AR006340A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-03-21 PE PE1997000228A patent/PE42898A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-03-21 UY UY24499A patent/UY24499A1/es not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-09-17 NO NO19984325A patent/NO311761B1/no unknown
- 1998-09-21 US US09/158,966 patent/US6869968B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-02-08 HK HK99100521A patent/HK1015371A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-12-18 GR GR20000402784T patent/GR3035096T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ297998A3 (cs) | 2-(3H)-Oxazolonové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití jako inhibitory isoenzymu cyklooxygenasy-2 | |
CA2956417C (en) | Flt3 receptor antagonists | |
MXPA03009083A (es) | Tiohidantoinas y su utilizacion en el tratamiento de diabetes. | |
TW200946522A (en) | BACE inhibitors | |
Bouider et al. | Design and synthesis of new potassium channel activators derived from the ring opening of diazoxide: Study of their vasodilatory effect, stimulation of elastin synthesis and inhibitory effect on insulin release | |
US11236053B2 (en) | NADPH oxidase inhibitors and uses thereof | |
Hussein | Synthesis of some novel triazoloquinazolines and triazinoquinazolines and their evaluation for anti-inflammatory activity | |
CZ300357B6 (cs) | Deriváty 2-fenylpyran-4-onu | |
RamaGanesh et al. | Synthesis and biological evaluation of some innovative coumarin derivatives containing thiazolidin-4-one ring | |
FI58638B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt verksamma 2,4-diamino-5-bensylpyrimidiner och salter daerav | |
Shishoo et al. | Synthesis of novel 1, 2-(un) substituted-3-amino-5-aryl-6-arylaminopyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4 (5H)-ones and their biological activities | |
JPS59512B2 (ja) | ピラゾ−ル −5− オンカゴウブツ ノ セイゾウホウホウ | |
PL128998B1 (en) | Process for preparing novel 2-amino-3-benzoylphenylacetamides and their derivatives | |
Chander et al. | Novel benzenesulfonamide bearing 1, 2, 4-triazoles as potent anti-microbial and anti-oxidant agents | |
KR100336642B1 (ko) | 1-[2,4-디클로로-β-[7-클로로벤조[B]티엔-3-일)메톡시]페네틸]이미다졸모노나이트레이트의폴리모르프B및C의제조방법 | |
WO1999014205A1 (en) | New 2-(3h)-oxazolone derivatives | |
GB1591207A (en) | 2-sulphonyl (or-sulphinyl)-2'-aminoacetophenones and processes for their preparation | |
CN114539163B (zh) | 一种hiv-1逆转录酶抑制剂及其合成方法 | |
PT91634A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de etanosulfonamida e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
MXPA97001944A (en) | New derivatives of 2- (3h) -oxazole | |
Alnufaie | Synthesis of Novel Thiazole and Pyrazole Derivatives as Antimicrobial and Anticancer Agents | |
RU2271352C2 (ru) | 3-(4-нитробензоилметилен)-1h,4h-гексагидро-2-хиноксалон, проявляющий противовоспалительную активность | |
JPS638381A (ja) | カルボキサミド類 | |
Gullapelli et al. | Synthesis and Antioxidant Evaluation of New Heterocyclic Compounds on Benzimidazole Nucleus | |
JPH10120644A (ja) | 2−ウレイド−ベンズアミド誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060319 |