NO311430B1

NO311430B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av bifenyl- isoksasolsulfonamider og mellomprodukter i denne

Info

Publication number: NO311430B1
Application number: NO19983784A
Authority: NO
Inventors: Richard P Polniaszek; Xuebao Wang; Jeffrey S Depue; Chennagiri Pandit; Kumar G Gadamasetti; Yadagiri Pendri; Eduardo J Martinez
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1996-02-20
Filing date: 1998-08-19
Publication date: 2001-11-26
Also published as: AU717230B2; WO1997029747A1; PL328571A1; CZ263098A3; BR9708151A; EP0904077A4; HUP0002351A3; SG87053A1; JP2001523218A; SG87052A1; IL124542A0; HUP0002351A2; NO983784L; CN1211183A; US6515136B1; EP0904077A2; AU1973797A; NO983784D0; NZ330464A; SG87051A1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstillingen av bifenyl-isoksasolsulfonamider og mellomprodukter for disse. Oppfinnelsen angår også fremstilling av de nye mellomprodukter. Bifenylisoksasol-sulfonamidene fremstilt ved de foreliggende fremgangsmåter, er endotelin-antagonister og kan derfor, blant annet, brukes for behandling av hypertensjon (for høyt blodtrykk).

Foreliggende fremgangsmåter gjør det mulig å fremstille bifenylsulfonamid-er med følgende formel I:

hvor fenylringene i bifenylgruppen uavhengig av hverandre kan være usubstituert eller substituert med én eller flere substituerte grupper, enantiomerer og diastereomerer og salt av slike forbindelser, hvor: én av X og Y er N, mens den andre er O; R3 og R4 er hver direkte bundet til et ringkarbonatom og er uavhengig av hverandre (a) hydrogen; (b) alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cyklo-alkenyl, cykloalkenylalkyl, aryl, aryloksy, aralkyl eller aralkoksy, hvor enhver av disse kan være substituert med Z<1>, Z<2> og Z<3>; (c) halogen; (d) hydroksyl; (e) cyano; (f) nitro; (g) -C(0)H eller -C(0)R<5>; (h) -C02H eller -C02R<5>; (i) -Z<4->NR<6>R<7>;

(j) -Z<4->N(R<10>)-Z<5-N>R<8>R<9>; eller

(k) R<3> og R<4> kan til sammen også være en alkylen eller alkenylen-gruppe, hvor hver av disse eventuelt kan være substituert med Z<1>, Z<2 >og Z<3>, eller eventuelt inngå i en 4- til 8-leddet mettet, umettet eller aromatisk ring sammen med de karbonatomer til hvilke de er knyttet;

R<5> er alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, aryl eller aralkyl, og hvor enhver av disse kan være substituert med Z<1>,Z<2>ogZ<3>;

R<6>, R<7>, R<8>, R9 og R<10> er hver uavhengig av hverandre

(a) hydrogen; eller

(b) alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aryl eller aralkyl,

og hvor hver av disse kan være substituert med Z<1>, Z<2> og Z<3>; eller R6 og R7 kan til sammen være alkylen eller alkenylen, og hvor hver av disse kan være substituert med Z<1>, Z<2> og Z<3>, og eventuelt inngå i en 3- til 8-leddet mettet eller umettet ring sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet; eller hvor to av R<8>, R9 og R<10> til sammen er alkylen eller alkenylen, som hver kan være

substituert med Z<1>, Z<2> og Z<3>, og eventuelt komplettere eller inngå i en 3- til 8-leddet mettet eller umettet ring sammen med de atomer til hvilke de er knyttet;

Z<1>, Z<2> og Z<3> er uavhengig av hverandre

(a) hydrogen; (b) halogen; (c) hydroksy; (d) alkyl; (e) alkenyl; (f) aryl; (g) aralkyl; (h) alkoksy; (i) aryloksy; (j) aralkoksy; (k) heterocyklisk gruppe, substituert heterocyklisk gruppe eller heterocyklooksygruppe; (I) -SH, -S(0)nZ<6>, -S(0)m-OH, -S(0)m-OZ<6>, -0-S(0)m-Z<6>, -0-S(0)mOH eller -0-S(0)mOZ<6>; (m) okso;

(n) nitro;

(o) cyano;

(p) -C(0)H eller -C(0)Z<6>;

(q) -C02H eller -C02Z<6>;

(r) -Z<4->NZ7Z8;

(s) -Z<4->N(Z11)-Z5-H;

(t) -Z<4->N(Z<1>1)-Z5-Z6; eller

(u) -Z<4->N(Z11)-Z5-NZ<7>Z<8>;

Z<4> og Z<5> er uavhengig av hverandre

(a) en enkeltbinding; (b) -Z<9->S(0)n-Z<10->; (c) -Z<9>-C(0)-Z<10>-; (d) -Z<9->C(S)-Z<10->; (e) -Z<9->0-Z<10->; (f) -Z<9>-S-Z<10>-;

(<g>) -Z<9->0-C(0)-Z<10->; eller

(h) -Z<9->C(0)-0-Z<10->;

Z<6> er alkyl; alkyl substituert med én til tre grupper valgt fra halogen, aryl, aryloksy og alkoksy; alkenyl; alkynyl; cykloalkyl; cykloalkyl substituert med én til tre grupper valgt fra alkyl, aryl, alkenyl og alkoksyaryl; cykloalkyl som kan være kondensert til en benzenring; aryloksy substituert med én eller to halogenatomer; cykloalkylalkyl; cykloalkenyl; cykloalkenylalkyl; aryl; aryl substituert med metylen-dioksy eller én til fire grupper valgt fra alkyl, dialkylamino, cyano, halogen, trihalogenalkyl, alkoksy og trihalogenalkoksy; eller en heterocyklisk gruppe eller en substituert heterocyklisk gruppe;

Z<7> og Z<8> er uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aryl eller aralkyl, eller Z<7> og Z<8> kan til sammen være alkylen eller alkenylen, og inngå i en 3- til 8-leddet mettet eller umettet ring sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet;

Z<9> og Z<10> er uavhengig av hverandre en enkeltbinding, alkylen, alkenylen eller alkynylen;

Z<11>er

(a) hydrogen; eller

(b) alkyl, alkyl substituert med ett, to eller tre halogenatomer, cykloalkyl,

cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aryl eller aralkyl;

eller hvor enhver to av Z<7>, Z<8> og Z<11> til sammen er alkylen eller alkenylen, eller inngår i en 3- til 8-leddet mettet eller umettet ring sammen med de atomer til hvilke de er knyttet;

hver m er uavhengig av hverandre 1 eller 2; og

hver n er uavhengig av hverandre 0, 1 eller 2.

Foretrukne substituentgrupper for bifenylgruppen innbefatter de grupper fra R<11> til R<14> som er beskrevet i det etterfølgende, og spesielt, når bifenylgruppen er en 2-bifenylgruppe, gruppen i 4-stillingen. Foretrukne fremgangsmåter ifølge foreliggende oppfinnelse gjør det mulig å fremstille forbindelser med følgende formel la:

deres enantiomerer og diastereomerer, foruten salter, fortrinnsvis farmasøytisk akseptable salter av slike forbindelser, hvori R<1> og R2 er hver direkte bundet til et ringkarbonatom og er hver uavhengig av hverandre valgt fra gruppene (a) til (j) som gitt ovenfor for R3 og R<4>;

R<11>, R<1>2, R13 og R1<4> er hver uavhengig av hverandre

(a) hydrogen; (b) alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cyklo-alkenyl, cykloalkenylalkyl, aryl, aryloksy, aralkyl eller aralkoksy, hvor hver av disse kan være substituert med Z<1>, Z<2> og Z<3>; (c) en heterocyklisk gruppe, en substituert heterocyklisk gruppe eller en heterocyklooksygruppe; (d) halogen; (e) hydroksyl; (f) cyano; (g) nitro; (h) -C(0)H eller -C(0)R<5>; (i) -C02H eller -C02R<5>;

G) -SH, -S(0)nR<5>; -S(0)m-OH, -S(0)m-OR<5>, -0-S(0)mOR<5>, -0-S(0)mOH

eller -0-S-(0)m-OR<5>;

(k) -Z<4->NR<6>R<7>; eller

(I) -Z<4->N(R<10>)-Z<5->NR<8>R<9>;

JerO, S, N eller NR<15>;

K og L er N eller C, forutsatt at minst én av K eller L er C;

R<15> er hydrogen, alkyl, hydroksyetoksymetyl eller metoksyetoksymetyl; og p er 0 eller 1 eller 2.

I overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse, kan en forbindelse med formel I eller et salt av denne, fremstilles ved en fremgangsmåte som innbefatter de følgende trinn:

(a) kontakter en pinakolester med formel II eller et salt av denne:

hvor fenylringen i nevnte forbindelse med forrmel II kan være ytterligere substituert, og hvor "prot" betegner en nitrogenbeskyttende gruppe, med en halogenfenylforbindelse med formel III eller et salt av denne: hvor fenylringen i nevnte forbindelse med formel III kan være ytterligere substituert, i nærvær av en palladium(0)katalysator og eventuelt en base, for derved å få fremstilt en nitrogenbeskyttet forbindelse med formel IV eller et salt av denne:

I

hvor fenylringene i bifenylgruppen uavhengig av hverandre kan være usubstituerte eller substituerte med én eller flere substituentgrupper; og (b) fjerne den beskyttende gruppen på nitrogenatomet i nevnte forbindelse med formel IV eller et salt av denne, hvilket gir en forbindelse med formel I eller et salt av denne.

"Prot" slik det er brukt i formel II og hele den foreliggende beskrivelse, betegner en nitrogenbeskyttende gruppe, og som kan være enhver egnet nitrogenbeskyttende gruppe, f.eks. 2-etoksyetyl, 2-metoksypropyl, metoksyetoksymetyl eller de som er beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 569.193 (1993), som

her inngår som en referanse, og hvor gruppen fortrinnsvis er metoksyetoksymetyl ("MEM"). Halogengruppen i formel III er fortrinnsvis brom eller jod, fortrinnsvis jod.

I en foretrukken utførelse, blir en forbindelse med formel la eller et salt av denne, fremstilt ved en fremgangsmåte som innbefatter følgende trinn:

(a) kontakter en pinakolester med formel Ila eller et salt av denne:

med en halogenfenylforbindelse med formel Illa eller et salt av denne; i nærvær av en palladium(0)katalysator, og fortrinnsvis en base, hvilket gir en nitrogenbeskyttet forbindelse med formel IVa eller et salt av denne: (b) fjerner den beskyttende gruppen på nitrogenatomet i nevnte forbindelse med formel IVa eller et salt av denne, hvilket gir nevnte forbindelse med formel la eller et salt av denne.

I de foreliggende fremgangsmåter for fremstilling av en forbindelse med formel I eller et salt av denne, er det fordelaktig at man får tilveiebragt høye ut-bytter med minimal eller ingen dannelse av urenheter.

Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse nye mellomprodukter for de foreliggende fremgangsmåter, samt nye fremgangsmåter for fremstilling av disse mellomprodukter.

For den foreliggende oppfinnelse, er det nedenfor angitt definisjoner av de begreper som er brukt i denne beskrivelsen. Disse definisjonene eller begrepene angår de begreper som er brukt i hele beskrivelsen, enten individuelt eller som en del av andre grupper, hvis intet annet er angitt i hvert enkelt tilfelle.

Begrepene "alkyl" eller "alk-" refererer seg til rette eller grenete hydrokarbongrupper med fra 1 til 10 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 7 karbonatomer.

Uttrykket "lavere alkyl" refererer seg til alkylgrupper med fra 1 til 4 karbonatomer.

Begrepet "alkoksy" refererer seg til alkyl-O-.

Begrepet "aryl" eller "ar-" refererer seg til fenyl, naftyl og bifenyl.

Begrepet "alkenyl" refererer seg til rette eller grenete hydrokarbongrupper med 2 til 10 karbonatomer og som har minst én dobbeltbinding. Grupper med fra 2 til 4 karbonatomer er foretrukket.

Begrepet "alkynyl" refererer seg til rette eller grenete grupper med fra 2 til

10 karbonatomer med minst én trippelbinding. Grupper med fra 2 til 4 karbonatomer er foretrukket.

Begrepet "alkylen" refererer seg til en rett bro av 1 til 5 karbonatomer forbundet ved hjelp av enkle bindinger (f.eks. -(CH2)X- hvor x er 1 til 5), og som kan være substituert med fra 1 til 3 lavere alkylgrupper.

Begrepet "alkenylen" refererer seg til en rett bro med fra 2 til 5 karbona-atomer som har én eller to dobbeltbindinger som er forbundet med enkle bindinger og som kan være substituert med fra 1 til 3 lavere alkylgrupper. Eksempler på alkenylengrupper er -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH=CH-,

-CH2-CH=CH-CH2, -C(CH3)2CH=CH- og -CH(C2H5)-CH=CH-.

Begrepet "alkynylen" refererer sg til en rett bro av 2 til 5 karbonatomer som har en trippelbinding og som er forbundet ved hjelp av enkle bindinger, og som kan være substituert med fra 1 til 3 lavere alkylgrupper. Eksempler på alkynylen-grupper er -OC-, -CH2-C==C-, -CH(CH3)-OC- og -C=C-CH(C2H5)CH2-.

Begrepet "alkanoyl" refererer seg til grupper med formelen -C(0)alkyl.

Begrepene "cykloalkyl" og "cykloalkenyl" refererer seg til cykliske hydrokarbongrupper med fra 3 til 8 karbonatomer.

Begrepet "hydroksyalkyl" refererer seg til en alkylgruppe som innbefatter ett eller flere hydroksyradikaler, f.eks. -CH2CH2OH, -CH2CH2OHCH2OH,

-CH(CH2OH)2 og lignende.

Begrepene "halogen" og "halo" refererer seg til fluor, klor, brom og jod.

Begrepene "heterocykel", "heterocyklisk" og "heterocyklo" refererer seg til en eventuelt substituert, helmettet eller umettet, aromatisk eller ikke-aromatisk

cyklisk gruppe, f.eks. som er et 4- til 7-leddet monocyklisk, 7- til 11-leddet bicyklisk eller 10- til 15-leddet tricyklisk ringsystem som har minst ett heteroatom i minst én karbonatomholdig ring. Hver ring i den heterocykliske gruppen som inneholder et heteroatom, kan ha fra 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra nitrogen-atomer, oksygenatomer eller svovelatomer, hvor nitrogen og svovelhetero-atomene eventuelt kan være oksydert, og nitrogenheteroatomene kan eventuelt være kvaternisert. Den heterocykliske gruppen kan være knyttet til ethvert heteroatom eller karbonatom.

Eksempeler på monocykliske heterocykliske grupper innbefatter pyrrolidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oksetanyl, pyrazolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oksazolyl, oksazolidinyl, isoksazolinyl, isoksazolyl, tiazolyl, tiadia-zolyl, tiazolidinyl, isotiazolyl, isotiazolidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, tienyl, oksadia-zolyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oksopiperazinyl, 2-oksopiperidinyl, 2-okso-pyrrolodinyl, 2-oksoazepinyl, azepinyl, 4-piperidonyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tetrahydropyranyl, morfolinyl, tiamorfolinyl, tiamorfolinyl-sulfoksyd, tiamorfolinylsulfon, 1,3-dioksolan og tetrahydro-1,1-dioksotienyl og lignende.

Eksempler på bicykliske heterocykliske grupper innbefatter indolyl, benzo-tiazolyl, benzoksazolyl, benzotienyl, kinuklidinyl, kinolinyl, tetra-hydroisokinolinyl, isokinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuryl, kromonyl, koumarinyl, benzopyranyl, kinnolinyl, kinoksalinyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, furopyridinyl (såsom furo[2,3-c]pyridinyl, furo[3,2-b]pyridinyl eller furo[2,3-b]-pyridinyl), dihydroisoindolyl, dihydrokinazolinyl (såsom 3,4-dihydro-4-oksokina-zolinyl), tetrahydrokinolinyl og lignende.

Eksempler på tricykliske heterocykliske grupper innbefatter karbazolyl, benzidolyl, fenantrolinyl, akridinyl, fenantridinyl, xantenyl og lignende.

Med begrepet "substituert heterocykel" forstås en heterocykel substituert med 1, 2 eller 3 av de følgende: (a) alkyl, spesielt lavere alkyl; (b) hydroksy (eller beskyttet hydroksy); (c) halogen; (d) okso (dvs. = O); (e) amino, alkylamino eller dialkylamino; (f) alkoksy; (g) karbocyklo, f.eks. cykloalkyl; (h) karboksy; (i) heterocyklooksy; (j) alkoksykarbonyl, f.eks. usubstituert lavere alkoksykarbonyl; (k) karbamyl, alkylkarbamyl eller dialkylkarbamyl; (I) merkapto; (m) nitro; (n) cyano; (o) karboalkoksy; (p) sulfonamido, sulfonamidoalkyl eller sulfonamidodialkyl; (s) aryl; (t) alkylkarbonyloksy; (u) arylkarbonyloksy; (v) aryltio;

(w) aryloksy;

(x) alkyltio;

(y) formyl;

(z) arylalkyl; eller

(a') aryl substituert med alkyl, cykloalkyl, alkoksy, hydroksy, amino,

alkylamino, dialkylamino, halogen eller trihalogenalkyl. Begrepet "heterocyklooksy" betegner en heterocyklisk gruppe bundet via en oksygenbro.

I hele den foreliggende beskrivelse kan grupper og deres substituenter velges slik at man får stabile grupper og forbindelser.

Forbindelsene med formel I og deres mellomprodukter kan danne salter som også ligger innenfor den foreliggende oppfinnelse. Farmasøytisk akseptable (dvs. ikke-toksiske, fysiologisk akseptable) salter er foretrukket, skjønt andre salter også kan brukes, f.eks. for å isolere og rense forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.

Forbindelsene med formel I og deres mellomprodukter kan danne salter med alkalimetaller så som natrium, kalium og litium, med alkalijordmetaller så som kalsium og magnesium, med organiske baser så som dicykloheksylamin, t-butyl-amin, benzatin, N-metyl-D-glukamid og hydrabamin, og med aminosyrer så som arginin, lysin og lignende. Slike salter kan fremstilles ved å reagere disse forbindelsene med det ønskede ion i et medium hvor saltet utfelles, eller i et vandig medium, fulgt av frysetørking.

Når grupper som R<1> til R<4> eller R<11> til R<14->substituentene, innbefatter en basisk gruppe, så som amino eller substituert amino, så kan forbindelsene med formel I og deres mellomprodukter danne salter med en rekke forskjellige organiske og uorganiske syrer. Slike salter innbefatter de som er dannet med saltsyre, hydrogenbromid, metansulfonsyre, svovelsyre, eddiksyre, maleinsyre, benzensulfonat, toluensulfonat og forskjellige andre sulfonater, nitrater, fosfater, borater, acetater, tartrater, maleater, citrater, suksinater, benzoater, askorbater, salicylater og lignende. Slike salter kan fremstilles ved å reagere disse forbindelsene i en ekvivalent mengde av syren i et medium hvor saltet utfelles eller i et vandig medium, fulgt av frysetørking.

I tillegg til dette, når gruppene så som R<1> til R4 eller R<11> til R<14->substituent-ene innbefatter en basisk gruppe, så som amino, kan man danne såkalte zwitter-ioner ("indre salter").

Visse grupper så som R<1> til R4 eller R<11> til R<14->substituentene i forbindelsene i foreliggende oppfinnelse, kan inneholde asymmetriske karbonatomer. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med formel I og deres salter kan følgelig foreligge i enantiomere og diastereomere former og i racemiske bland-inger. Alle disse ligger innenfor den foreliggende oppfinnelse. Videre kan forbindelser med formel I og deres salter eksistere som enantiomerer selv i et fravær av asymmetriske karbonatomer. Alle slike enantiomere former ligger innenfor den foreliggende oppfinnelse.

U.S.-patentsøknad serienr. 08/493.331, innsendt 24. juli 1995 (Attorney Docket nr. HA662c) av Murugesan et al. og fortsettelsen av denne U.S.-patent-søknad serienr. 08/603.975, innsendt 20. februar 1996 (Attorney Docket nr. HA662d) av Murugesan et al. med tittelen "Substituted Biphenyl Isoxazole Sulfonamides", som beskriver endotelinantagonister, utgangsforbindelser og fremgangsmåter, inngår her begge som referanser i sin helhet.

Kobling av forbindelser med formel II og III

og fjerning av beskyttende gruppe

En forbindelse med formel I eller et salt av denne kan fremstilles ved å koble en pinakolester med formel II eller et salt av denne med en halogenfenylforbindelse med formel III eller et salt av denne og deretter avbeskytte den nitrogen beskyttede forbindelse IV eller et salt av denne som dannes ved den

i forannevnte koblingen.

Koblingen av forbindelser med formel II og III og salter av disse utføres i nærvær av en palladium(0)katalysator, fortrinnsvis palladiumacetat/trifenylfosfin eller andre palladium(ll)salt/trifenylfosfin, tetrakisfenylfosfinpalladium eller tris-(dibenzylidenaceton)dipalladium, og fortrinnsvis en base, fortrinnsvis vandig kaliumkarbonat eller natriumkarbonat, noe som gir en nitrogenbeskyttet forbind-else med formel IV eller et salt av denne. Det foretrukne molare forhold mellom palladium(ll)saltet og trifenylfosfinet er mellom 1:1 og 1:3. For betingelsene med hensyn til slik katalyse, se A. Suzuki et al., Pure & Applied Chemistry, 63, 419-422

(1991); A. Martin et al., Acta. Chem. Scand., 47, 221 (1993); H. Jendralla et al., Liebig Ann., 1253 (1995), som alle her inngår som referanser.

Når halogenfenylforbindelsen III er en forbindelse med formel Illa, så kan beskyttelsen av heteroatomene J og K eller L, i visse tilfeller være ønskelig for å lette koblingsreaksjonen. Når f.eks. J og K eller L er N, så kan én av gruppene beskyttes ved hjelp av en egnet beskyttende gruppe, f.eks. t-butoksykarbonyl, etc. Spesifikke R<11> til R<14->grupper kan velges for å være kompatible med reaksjons-betingelsene. I tillegg kan spesifikke R<11> til R<14->grupper omdannes til alternative R<11->R<14->grupper, enten før eller etter kobling, ved å bruke egnede fremgangsmåter av den type som er kjent innenfor den organiske kjemi.

Koblingen utføres fortrinnsvis ved temperaturer fra ca. 25°C til ca. 100°C (mest foretrukket fra ca. 45°C til ca. 75°C), ved et trykk på ca. 1 atm. under en atmosfære av argon eller nitrogen. De molare forhold mellom pinakolesteren II eller et salt av denne og halogenfenylforbindelsen III eller et salt av denne, er fortrinnsvis fra 1:1 til ca. 1:1,2. Mengden av palladium(0)katalysator og base velges slik at man får katalysert koblingsreaksjonen, og ligger fortrinnsvis fra ca. 2,5 mol-% til ca. 10 mol-%, og fra ca. 2,5 ekvivalenter til ca. 7 ekvivalenter, henholdsvis. De løsemidler som fortrinnsvis brukes velges vanligvis fra vandige eller organiske væsker som aceton, etanol, toluen, tetrahydrofuran, dimetoksy-etan og vann, eller blandinger av disse, fortrinnsvis en blanding av toluen og etanol. De mengder av løsemiddel som anvendes er fortrinnsvis de hvor pinakolesteren II eller saltet utgjør fra ca. 4 til ca. 9 vekt-%, basert på den samlede vekt av løsemiddel og pinakolester II eller et salt av denne. F.eks., de følgende områder kan nevnes for løsemiddel/pinakolester Il/base: tetrahydrofuran (30 til 70 ml), toluen (100 til 200 ml), etanol (80 til 160 ml)/pinakolester II (15 til 20 g)/vandig 2M natriumkarbonat (100 til 150 ml).

Gjenværende palladiumkatalysator blir fortrinnsvis fjernet, enten før eller etter at man har avbeskyttet forbindelsen med formel IV eller et salt av denne, ved kontakt med et chelateringsmiddel såsom tritiocyanurinsyre ("TMT"). Utkrystallisering gir en egnet krystallinsk form av forbindelsen med formel I eller et salt av denne etter at man har fjernet den beskyttende gruppen fra forbindelsen med formel IV eller et salt av denne, og slike krystallinske former inngår selvsagt i den foreliggende oppfinnelse. Det er foretrukket at utkrystalliseringen utføres fra en overmettet etanolisk løsning, med eller uten nærvær av samløsemidler såsom heptan eller vann, spesielt når disse blir tilsatt noen få kjerner med den forønskede krystallinske form. Det er mest foretrukket at utkrystalliseringen utføres ved de fremgangsmåter som er beskrevet i foreliggende eksempler.

Forbindelser med formel III og deres salter kan fremstilles ved analoge fremgangsmåter til de som er beskrevet i U.S. patentsøknad serienr. 08/493.331 og den forannevnte fortsettelse. Det er foretrukket at oksazolforbindelsene med formel Illa eller deres salter fremstilles ved hjelp av de nye fremgangsmåter som her er beskrevet. Forbindelsene med formel II og deres salter blir fortrinnsvis fremstilt ved hjelp av de nye fremgangsmåter for fremstilling som er beskrevet her.

Avbeskyttelse eller fjerning av de beskyttende grupper i forbindelser med formel IV eller deres salter fremstilt ved den foreliggende koblingsmetoden, kan utføres ved enhver egnet fremgangsmåte, f.eks. ved hjelp av fremgangsmåter som er analoge til de som er beskrevet i U.S. patentsøknad serienr. 08/493.331 og den forannevnte fortsettelse. Det er foretrukket, når "prot" er MEM, at fjerningen av den beskyttende gruppen utføres ved oppvarming i en blanding av vandig HCI og etanol.

Fremstilling av forbindelser med formel II

Pinakolesterne med formel II og deres salter, hvor fenylringen i nevnte forbindelse med formel II kan være ytterligere substituert, og hvor "prot" betegner en nitrogenbeskyttende gruppe, og hvor: én av X og Y er N, mens den andre er O; R3 og R<4> er hver direkte bundet til et ringkarbonatom og er uavhengig av hverandre (a) hydrogen; (b) alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cyklo-alkenyl, cykloalkenylalkyl, aryl, aryloksy, aralkyl eller aralkoksy, hvor enhver av disse kan være substituert med Z<1>, Z<2> og Z<3>; (c) halogen; (d) hydroksyl; (e) cyano; (f) nitro; (g) -C(0)H eller -C(0)R<5>; (h) -C02H eller -C02R<5>; (i) -Z<4->NR<6>R<7>;

(j) -Z<4->N(R<10>)-Z<5-N>R<8>R<9>; eller

R5 er alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, aryl eller aralkyl, og hvor enhver av disse kan være substituert med Z1,Z2 og Z3;

R<6>, R<7,><R8>, R9 og R<10> er hver uavhengig av hverandre

(a) hydrogen; eller

(b) alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aryl eller aralkyl,

og hvor hver av disse kan være substituert med Z\ Z<2> og Z<3>; eller R6 og R7 kan til sammen være alkylen eller alkenylen, og hvor hver av disse kan være substituert med Z<1>, Z<2> og Z<3>, og eventuelt inngå i en 3- til 8-leddet mettet eller umettet ring sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet; eller hvor to av R<8>, R9 og R1<0> til sammen er alkylen eller alkenylen, som hver kan være substituert med Z<1>, Z<2> og Z<3>, og eventuelt komplettere eller inngå i en 3- til 8-leddet mettet eller umettet ring sammen med de atomer til hvilke de er knyttet;

Z<1>, Z<2> og Z<3> er uavhengig av hverandre

(n) nitro;

(o) cyano;

(p) -C(0)H eller -C(0)Z<6>;

(q) -C02H eller -C02Z<6>;

(r) -Z<4->NZ7Z8;

(s) -Z<4->N(Z11)-Z5-H;

(t) -Z<4->N(Z<1>1)-Z5-Z<6>; eller

(u) -Z<4->N(Z11)-Z5-NZ<7>Z<8>;

Z<4> og Z<5> er uavhengig av hverandre

(a) en enkeltbinding; (b) -Z<9->S(0)n-Z<10->; (c) -Z<9->C(0)-Z<10->; (d) -Z<9->C(S)-Z<10->; (e) -Z<9->0-Z<10->; (f) -Z<9>-S-Z<10>-;

(<g>) -Z<9->0-C(0)-Z<10->; eller

(h) -Z<9->C(0)-0-Z<10->;

Z<11>er

(a) hydrogen; eller

(b) alkyl, alkyl substituert med ett, to eller tre halogenatomer, cykloalkyl,

cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aryl eller aralkyl;

eller hvor enhver to av Z7, Z<8> og Z<11> til sammen er alkylen eller alkenylen, eller inngår i en 3- til 8-leddet mettet eller umettet ring sammen med de atomer til hvilke de er knyttet;

hver m er uavhengig av hverandre 1 eller 2; og

hver n er uavhengig av hverandre 0, 1 eller 2,

er også gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Foretrukne forbindelser er definert i krav 12, og en spesielt foretrukket forbindelse i krav 13. Forbindelsene med formel II kan fremstilles ved hjelp av de nye fremgangsmåter som her er beskrevet og som også er gjenstand for foreliggende oppfinnelse. I overensstemmelse med disse, blir en pinakolester med formel II eller et salt av denne, fremstilt ved en fremgangsmåte som innbefatter at en:

(a) kontakter en forbindelse med formel V eller et salt av denne

hvor fenylgruppen i nevnte forbindelse med formel V kan være ytterligere substituert, f.eks. med én eller flere grupper som er angitt for gruppene R<11> til R<14 >som definert her, og hvor halogen er fortrinnsvis brom, klor eller jod, mest foretrukket brom, med et amin med formel VI eller et salt av dette: i nærvær av en organisk base og et organisk løsemiddel, hvilket gir en forbind-else med formel VII eller et salt av denne: hvor fenylgruppen i nevnte forbindelse med formel VII kan være ytterligere substituert, f.eks. med én eller flere grupper som angitt for de foreliggende grupper R<11> til R<14>; (b) beskytte nitrogenatomet i nevnte forbindelse med formel VII eller et salt av denne, hvilket gir en forbindelse med formel VIII eller et salt av denne: hvor fenylgruppen i nevnte forbindelse med formel VIII kan være ytterligere substituert, f.eks. med én eller flere grupper som angitt for de her angitte gruppene R<11> til R<14>; (c) behandle med litium nevnte forbindelse med formel VIII eller et salt av denne med en alkyl- eller aryllitiumforbindelse og kontakte det litiumholdige produkt med et trialkylborat, fulgt av en hydrolyse, for derved å få fremstilt en borsyre med formel IX eller et salt av denne: hvor fenylgruppen i nevnte forbindelse med formel IX kan være ytterligere substituert, f.eks. med én eller flere grupper som her angitt for gruppene R<11> til R<14>; og (d) kontakter nevnte forbindelse med formel IX eller et salt av denne med pinakol (f.eks. 2,3-dimetyl-2,3-butandiol), under fjerning av vannet, hvilket gir nevnte forbindelse med formel II eller et salt av denne.

I en foretrukket utførelse blir en pinakolester med formel Ila eller et salt av denne, fremstilt ved en fremgangsmåte som innbefatter at:

(a) kontakter en forbindelse med formel Va eller et salt av denne:

hvor

R<1>3 og R1<4> uavhengig av hverandre er

(a) hydrogen; (b) alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cyklo-alkenyl, cykloalkenylalkyl, aryl, aryloksy, aralkyl eller aralkoksy, hvor hver av disse kan være substituert med Z<1>, Z<2> og Z<3>, (c) en heterycyklisk gruppe, en substituert heterocyklisk gruppe eller en heterocyklooksygruppe; (d) halogen; (e) hydroksy I; (f) cyano; (g) nitro; (h) C)0)H eller-C(0)R<5>; (i) -C02H eller -C02R<5>;

(j) -SH, -S(0)nR<5>; -S(0)m-OH, -S(0)m-OR<5>, -0-S(0)mOH eller -0-S-(0)m-OR<5>;

(k) -Z<4-NR6>R<7>, eller

(I) -Z<4->N(R<10>)-Z<5->NR<8>R<9>

med et amin med formel Via eller et salt av dette:

i nærvær av en organisk base og et organisk løsemiddel, noe som gir en forbind-else med formel Vila eller et salt av denne: (b) beskytter nitrogenatomet i nevnte forbindelse med formel Vila eller et salt av denne, for derved å få fremstilt en forbindelse med formel Villa eller et salt av denne: (c) behandler nevnte forbindelse med formel Villa eller et salt av denne med en alkyl-eller aryllitiumforbindelse, og kontakter det litiumholdige produktet

med et trialkylborat, fulgt av en hydrolyse, for derved å få fremstilt en borsyre med formel IXa eller et salt av denne: (d) kontakter nevnte forbindelse med formel IXa eller et salt av denne med pinakol, med fjerning av vannet.for derved å få fremstilt nevnte forbindelse med formel Ila eller et salt av denne.

Med begrepet "avspaltende gruppe" slik det brukes her, forstås enhver avspaltende gruppe såsom halogen, fortrinnsvis klor. Enhver egnet organisk base kan brukes i trinn (a). Foretrukne organiske baser innbefatter aminer som pyridin eller et trialkylamin. Det organiske løsmiddelet som brukes i trinn (a) er fortrinnsvis et halogenalkan, såsom diklormetan eller 1,2-dikloretan, eller den organiske basen, f.eks. ren pyridin, kan også funksjonere som løsemiddelet.

Som nevnt ovenfor, kan forbindelser med formel VIII eller deres salter fremstilles ved at man kontakter en forbindelse med formel V eller et salt av denne med en aminforbindelse med formel VI eller et salt av denne, og ved å beskytte nitrogenatomet på den fremstilte forbindelsen med formel VII eller et salt av denne. Forbindelsen med formel VIII eller et salt av denne, kan så litium-behandles med en alkyl eller aryllitiumforbindelse, fortrinnsvis med n-butyllitium eller fenyllitium ved temperaturer som fortrinnsvis ligger mellom -40°C og -105°C (spesielt mellom

-70°C og -100°C), noe som gir forbindelsen:

hvor fenylgruppen i nevnte forbindelse kan være ytterligere substituert, f.eks. med én eller flere grupper av den type som er angitt for gruppene R<11> til R<14> her, eller et salt av en slik forbindelse, fortrinnsvis forbindelsen:

eller et salt av denne. Behandling av den litiumholdige forbindelsen eller et salt av denne med et trialkylborat, f.eks. triisopropylborat eller fortrinnsvis trimetyl-borat, ved temperaturer som ligger mellom -40°C og -105°C (spesielt mellom

-70°C og -100°C), gir den følgende boronatesteren:

hvor fenylgruppen i nevnte forbindelse kan være ytterligere substituert, f.eks. med én eller flere grupper som angitt for gruppene R<11> til R<14> her, eller et salt av denne, fortrinnsvis boronatesteren:

eller et salt av denne, som deretter kan hydrolyseres med en egnet syre, fortrinnsvis en vandig syre som vandig saltsyre, eller med en egnet base for fremstilling av borsyren med formel IX eller et salt av denne. Hydrolysetrinnet hvor man danner borsyren IX eller et salt av denne, er fordelaktig ettersom borsyren har

bedret stabilitet i forhold til den boronatester fra hvilken den blir fremstilt. De forannevnte trinn kan utføres ved hjelp av fremgansmåter som er analoge til de som er beskrevet i, og med de utgangsforbindelser med formlene V og VI og deres salter som kan fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge til de som er beskrevet i europeisk patentsøknad publikasjon nr. 569.193 (1993) og i U.S. patentsøknad serienr. 08/493.331 og den forannevnte fortsettelse av nevnte s øknad.

Borsyren IX eller et salt av denne, kan så kontaktes med pinakol, med fjerning av vannet, hvorved man får fremstilt den tilsvarende pinakolesteren II eller et salt av denne. Fjerning av vannet kan f.eks. utføres ved å tilsette et tørke-middel som magnesiumsulfat, eller ved en azeotropisk fjerning av vann ved oppvarming med et løsemiddel som f.eks. toluen. Denne reaksjon utføres fortrinnsvis ved temperaturer mellom 110°C og 120°C (mest foretrukket mellom 112°C og 115°C) ved et argon eller nitrogentrykk på ca. 1 atmosfære. De molare forhold mellom pinakolen og borsyren IX eller et salt av denne, ligger fortrinnsvis i om-rådet fra ca. 1.1 til ca. 1,1:1. De løsemidler som anvendes blir fortrinnsvis valgt fra organiske væsker såsom toluen. De mengder av løsemiddel som anvendes er fortrinnsvis de hvor borsyren IX eller et salt av denne, utgjør fra ca. 4 til ca. 10 vekt-% basert på den samlede vekt av løsemiddelet og borsyren IX eller et salt av denne.

Borsyren IX eller et salt av denne (fortrinnsvis borsyren IXa eller et salt av denne) kan direkte kobles med halogenfenylforbindelsen III eller et salt av denne, for fremstilling av en forbinelse med formel IV eller et salt av denne. Denne fremgangsmåten, spesielt når halogenfenylforbindelsen III eller et salt av denne, er en jodfenylforbindelse III eller et salt av denne (fortrinnsvis en jodfenylforbindelse Illa eller et salt av denne), inngår også i den foreliggende oppfinnelse. Pinakolesteren II eller et salt av denne, istedenfor borsyren IX eller et salt av denne, kan imidlertid være fordelaktig ettersom pinakolesterforbindelsene er meget stabile, og det dannes mindre mengder av urenheter samtidig som man får høyere utbytte av forbindelsen med formel IV eller et salt av denne, ved en direkte kobling med en halogenfenylforbindelse III eller et salt av denne.

Fremstilling av forbindelser med formel III

Halogenfenylforbindelser med formel III og deres salter kan fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge til de som er beskrevet i U.S. patentsøknad serienr. 08/493.331 og den forannevnte fortsettelse av den søknaden. Foretrukne forbindelser med formel Illa og deres salter som har en oksazolring, kan fremstilles ved hjelp av de nye fremgangsmåter. I henhold til disse fremgangsmåter kan en forbindelse med formel llla(1) oksazol eller et salt av denne, fremstilles med en fremgangs-måte som innbefatter at en:

(a) kontakter et fenylsyrehalogenid X eller et salt av denne:

med et aminacetal XI eller et salt av denne: i nærvær av en base og et løsemiddel, for derved å få fremstilt et amidacetal med formel XII eller et salt av denne:

; og

(b) cykliserer amidacetalet med formel XII eller et salt av dette, i nærvær av et cykliseringsmiddel for fremstilling av et oksazolfenylhalogenid med formel llla(1) eller et salt av dette:

Utgangsfenylsyrehalogenidet X eller et salt av dette, er kommersielt tilgjengelig eller kan lett fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som i seg selv er kjente. Halogengruppen i syrehalogenidgruppen er fortrinnsvis klor, og halogengruppen i parastillingen til syrehalogenidgruppen er fortrinnsvis brom, klor eller jod, mest foretrukket jod. Utgangsaminacetalet XI eller et salt av dette, er også kommersielt tilgjengelig eller kan lett fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som i seg selv er kjente. Alkylgruppene i acetalgruppen er fortrinnsvis metyl eller etyl, mest foretrukket metyl.

Den basen som anvendes i trinn (a), kan være enhver egnet base og er fortrinnsvis et alkalimetallkarbonat, bikarbonat eller hydroksid, mest foretrukket kaliumbikarbonat (i et løsemiddel som vann og/eller aceton) eller kaliumkarbonat (i et løsemiddel som metylenklorid).

Cykliseringen utføres ved å kontakte amidacetalet XII eller et salt av dette, med et cykliseringsmiddel som kan være enhver forbindelse som effektivt frem-bringer cykliseringen, og er fortrinnsvis Eaton's reagens (dvs. metansulfonsyre og fosforoksid) eller polyfosforsyre (PPA), mest foretrukket er Eaton's reagens. Cykliseringen utføres fortrinnsvis ved en temperatur fra ca. 125°C til ca. 150°C (mest foretrukket fra ca. 130°C og ca. 135°C), ved et trykk på ca. 1 atm. under en atmosfære av argon eller nitrogen. Mengden av cykliseringsmiddelet velges slik at man oppnår cykliseringen og ligger fortrinnsvis (katalysator/substrat) fra ca. 8 ml/g til ca. 15 mg/g når man anvender Eaton's reagens. Eaton's reagens er en løsning av P2O5 i metansulfonsyre og kan også funksjonere som et foretrukket løsemiddel for cykliseringen. Eksempler på sammensetninger av Eaton's reagens er de som inneholder fra 7,5 til 15 vekt-% P205 i metansulfonsyre.

Forbindelsene med formel Illa og deres salter, kan også brukes i en annen fremgangsmåte ("revers kobling"), for fremstillingen av forbindelser med formel la eller deres salter, og som innbefatter at en: (a) litiumbehandler en forbindelse med formel Illa eller et salt av denne: fortrinnsvis en forbindelse med formel llla(1) eller et salt av denne, med en alkyl eller aryllitiumforbindelse i nærvær av et trialkylborat, fulgt av en hydrolyse, noe som gir en borsyre med formel XIII eller et salt av denne: (b) kontakter borsyren med formel XIII eller et salt av denne med en forbindelse med formel Villa eller et salt av denne: hvor halogen er fortrinnsvis brom, jod eller klor, mest foretrukket brom, i nærvær av en palladium(0)katalysator og fortrinnsvis en base, noe som gir en nitrogenbeskyttet forbindelse med formel IVa eller et salt av denne: (c) avbeskytter nitrogenatomet i nevnte forbindelse med formel IVa eller et salt av denne, noe som gir en forbindelse med formel la eller et salt av denne.

Med hensyn til denne fremgangsmåten, vil behandlingen med litiumholdig forbindelse utføres i nærvær av et trialkylborat, fulgt av en hydrolyse som kan utføres under de betingelser som her er beskrevet for fremstillingen av borsyrer med formel IX eller salter av disse. Koblingen i nærvær av en palladium(O)-katalysator og fortrinnsvis en base, og fjerningen av den beskyttende gruppen i det nitrogenbeskyttede koblede produkt, kan utføres under de betingelser som her er beskrevet for kobling av forbindelser med formel II og III og deres salter, og fjerning av de beskyttende grupper fra det fremstilte produkt. Behandlingen med en litiumholdig forbindelse, gir en forbindelse med den følgende struktur eller et salt av denne: hvoretter en kontakt med et trialkylborat gir den følgende boronatesteren eller et salt av denne:

Foretrukne forbindelser

Det er foretrukket at forbindelser som anvendes eller fremstilles ved hjelp av de foreliggende fremgangsmåter inneholder én eller flere, fortrinnsvis alle når dette måtte passe, av de følgende substituenter: X er O og N er Y;

den ring som bærer K, L og J er 2-oksazol;

p er null;

R<1> og R2 er uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl, alkoksy, aryl, hydroksyalkyl, -C02R<5> eller -Z4NR<6>R<7>, mest foretrukket lavere alkyl eller hydrogen;

R<3> og R4 er uavhengig av hverandre alkyl, mest foretrukket lavere alkyl og da spesielt metyl; og

R11, R<12>, R<13> og R1<4> er uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksy, amino, heterocyklo, alkenyl, alkoksy, karboksamid eller substituert lavere alkyl, mest foretrukket er det at R<12> til R<14> er hydrogen, mens R11 er hydrogen, hydroksy, amino, heterocyklo, alkenyl, alkoksy, karboksamid eller substituert lavere alkyl. Forbindelser av interesse innbefatter blant annet de hvor minst ett av de følgende kriterier fra (i) til (iv) gjelder: (i) minst én av R11, R<12>, R<13> og R<14> er heterocykel, substituert heterocykel eller heterocyklooksy; (ii) minst én av Z<1>, Z<2 >eller Z<3> er aryl, heterocykel, substituert heterocykel eller heterocyklooksy; (iii) Z<6> er alkyl substituert med én til tre grupper valgt fra halogen, aryl, aryloksy og alkoksy, hvor minst én substituent er forskjellig fra aryl; alkyl substituert med to eller tre arylgrupper; cykloalkyl substituert med én til tre grupper valgt fra alkyl, aryl, alkenyl og alkoksyaryl; cykloalkyl som er kondensert til en benzenring; aryloksy substituert med én eller to halogenatomer; aryl substituert med metylen-dioksy; aryl substituert med fra én til fire grupper valgt fra alkyl, dialkylamino, cyano, halogen, trihalogenalkyl, alkoksy og trihalogenalkoksy; eller heterocykel eller substituert heterocykel; eller (iv) Z<11> er alkyl substituert med ett, to eller tre halogenatomer.

Anvendelse av forbindelser med formel I

og deres salter som endotelinantaqonister

Forbindelsene med formel I og deres salter er antagonister av ET-1, ET-2 og/eller ET-3, og kan brukes ved behandling av tilsander som er forbundet med et forhøyet ET-nivå (f.eks. dialyse, traume eller kirurgi) og alle endotelin-avhengige lidelser eller sykdommer. De kan således brukes som antihypertensive midler. Ved tilførsel eller bruk av et preparat som inneholder én (eller en kombinasjon) av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan man redusere blodtrykket i et pattedyr og heri inngår mennesket, som har for høyt blodtrykk. Forbindelsene kan også brukes ved svangerskapsindusert hypertensjon og koma (preeklampsi og eklampsi), akutt portal hypertensjon og hypertensjon som opptrer etter behandling med erytropoietin.

Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan også brukes ved behandlingen av lidelser i forbindelse med nyre, glomerular og mesangial celle-funksjon, og heri inngår akutt og kronisk nyresvikt, glomerular skade, nyreskade som opptrer hos eldre personer eller i forbindelse med dialyse, nefrosklerose (da spesielt hypertensiv nefrosklerose), nefrotoksitet (heri inngår nefrotoksitet som oppstår i forbindelse med bruk av billedgivende midler eller kontrastmidler og i forbindelse med cyklosporin), nyreischemi, primær vesikoureteral refluks, glomerulosklerose og lignende. Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan også brukes ved behandlingen av lidelser som står i forbindelse med parakrin og endokrinfunksjon.

Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan også brukes ved behandlingen av endotoksemi eller endotoksinsjokk så vel som blødningssjokk.

Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan også brukes ved hypoksiske og ischemiske sykdommer og som anti-ischemiske midler for behandling f.eks. av hjerte, nyre og hjerneischemi og for reperfusjon (av den type som opptrer etter hjertekirurgi, f.eks. bypass-operasjon), hjerte og hjernevaso-spasmer og lignende.

I tillegg til dette, kan forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse også brukes som midler mot arrytmi; angina; fibrillose og astma, foruten at de kan brukes som anti-aterosklerotiske og anti-arteriosklerotiske midler; additiver til kardioplegiske løsninger for hjerte-bypass-operasjoner; tilsetninger til trombo-lytisk terapi og som midler mot diaré. Videre kan forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse brukes ved terapi i forbindelse med myokardialt infarkt; terapi av perifere åresykdommer (f.eks. Raynaud's sykdom og Takayashu's sykdom); behandling av hjertehypertrofi (f.eks. hypertrofisk kardiomyopati); behandling av primær lungehypertensjon (f.eks. pleksogensik eller embolisk) hos voksne pasienter og hos nyfødte, foruten lungehypertensjon som er sekundær i forhold til hjertesvikt, stråling og kjemoterapeutiske skader eller andre traumer; behandling av lidelser i sentralnervesystemet, så som slag, migrene og subaraknoid blødning; behandling av flere adferdslidelser og sykdommer i sentralnervesystemet; behandling av lidelser i fordøyelseskanalen, såsom ulcerativ colitis, Crohn's sykdom, skader i mavesekkens slimhinne, mavesår og ischemisk mavesykdom; behandling av sykdommer i galleblæren eller i gallegangen, såsom cholangitt; behandling av pankreatitt; regulering av cellevekst; behandling av godartet prostatahypertrofi; restenose som opptrer etter angioplasti eller etter enhver fremgangsmåte som innbefatter transplantering; terapi for kongestiv hjertesvikt og heri inngår hemming av fibrose; hemming av dilatering, remodellering og dysfunksjon i den venstre ventrikkel; og behandling av hepatotoksitet og brå død. Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan også brukes ved behandling av sigdcelleanemi og heri inngår og heri inngår starten og/eller utviklingen av smertekriser i denne lidelsen; behandling av skadelige konsekvenser av ET-produserende svulster, såsom hypertensjon som er et resultat av hemangioperikytomi; behandling av tidligere og utviklede leversyk-dommer og skader som innbefatter etterfølgende komplikasjoner (f.eks. hepatotoksitet, fibrose og cirrhose); behandling av krampesykdommer i urin-veiene og/eller blæren; behandling av det hepatorenale syndrom; behandling av immunologiske sykdommer som innbefatter vaskulitt såsom lupus, systemisk sklerose, blandet kryoglobulinemi; og behandling av fibrose i forbindelse med nyresvikt og hepatotoksitet. Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan også brukes ved terapi med hensyn til metabole og neurologiske sykdommer; cancer; insulinavhengig og ikke-insulinavhengig sukkersyke; neuropati; retinopati; maternalt respiratorisk stressyndrom; dysmenorrhea; epilepsi; blødninger og ischemisk slag; remodellering av knokler; psoriasis; og kronisk inflammatoriske sykdommer som reumatisk artritt, osteoartritt, sarkoidose og eksemdermatitt (alle typer dermatitt).

Forbindelsene med formel I og deres salter kan også formuleres i kombinasjon med endotelinomdannende enzym (ECE) inhibitorer, såsom fosfor-amidon; tromboksanreseptorantagonister; kaliumkanalåpnere; trombininhibitorer (f.eks. hirudin og lignende); vekstfaktorinhibitorer såsom modulatorer av PDGF-aktivitet; blodplateaktiverende faktor (PAF) antagonister; angiotensin II (All) reseptorantagonister; renininhibitorer; angiotensinomdannende enzym (ACE) inhibitorer såsom kaptopril, zofenopril, fosinopril, ceranapril, alacepril, enalapril, delapril, pentopril, kinapril, ramipril, lisinopril og salter av slike forbindelser; nøytrale endopeptidase (NEP) inhibitorer; doble NEP-ACE-inhibitorer; HMG CoA-reduktaseinhibitorer såsom pravastatin og mevakor; squalen-syntetaseinhibitorer; gallesyreabsorberende midler såsom kestran; kalsiumkanalblokkere; kaliumkanal-aktivatorer; betaadrenergiske midler; antiarrytmiske midler; diuretika såsom klor-tiazid, hydroklortiazid, flumetiazid, hydroflumetiazid, bendroflumetiazid, metylklor-tiazid, triklormetiazid, polytiazid eller benzotiazid så vel som etakrynsyre, tri-krynafen, klortalidon, furosemid, musolimin, bumetanid, triamteren, amilorid og spironolakton og salter av slike forbindelser; og trombolytiske midler såsom vevs-plasminogenaktivator (tPA), rekombinant tPA, streptokinase, urokinase, prouro-kinase og anisoylert plasminogen streptokinaseaktivatorkompleks (APSAC). Hvis preparatene er opparbeidet som en fast dose, så vil en slik kombinasjon av produkter anvende forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse innenfor de doseringsområder som er angitt nedenfor, og andre farmasøytiske aktive midler innenfor deres godkjente doseringsområde. Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan også formuleres med eller kan brukes sammen med midler mot sopp, foruten sammen med immunoundertrykkende midler såsom amfotericin B, cyklosporinforbindelser og lignende, for å motvirke glomerulær sammentrekning og nefrotoksitet som er sekundær i forhold til slike forbindelser. Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan også brukes i sammenheng med hemodialyse.

Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan tilføres eller brukes oralt eller parenteralt på forskjellige typer pattedyr som er kjent for å være utsatt for de ovennevnte sykdommer og lidelser, heri inngår selvsagt mennesker, i en effektiv mengde i et doseringsområde fra ca. 0,1 til ca. 100 mg/kg, fortrinnsvis ca. 0,2 til ca. 50 mg/kg og mest foretrukket ca. 0,5 til ca. 25 mg/kg (eller fra ca. 1 til ca. 2500 mg, fortrinnsvis fra ca. 5 til ca. 2000 mg) i en enkeltdose eller to til fire oppdelte daglige doser.

Den aktive forbindelsen kan brukes i preparater som tabletter, kapsler, løsninger eller suspensjoner som kan inneholde fra ca. 5 til 500 mg pr. enhets-dose av en forbindelse eller en blanding av forbindelser med formel I, eller i topikal form for sårheling (0,01 til 5 vekt-% av forbindelsen med formel I, én til fem gangers behandling pr. dag). Preparatene kan fremstilles på vanlig måte med en fysiologisk akseptabel væske eller bærer, fortynningsmiddel, bindemiddel, konserveringsmiddel, stabilisator, smaksstoffer, etc, eller med en topikal bærer så som en plastibase (mineralolje geldannet med polyetylen), ifølge vanlig farma-søytisk praksis.

Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan også brukes topikalt for å behandle perifere vaskulære sykdommer og kan som sådan formuleres som en krem eller salve.

Forbindelsene med formel I kan også formuleres i preparater i form av sterile løsninger eller suspensjoner for parenteral bruk. Ca. 0,1 til 500 mg av en forbindelse med formel I tilsettes, løses eller suspenderes i en fysiologisk akseptabel væske, bærer, fortynningsmiddel, bindemiddel, konserveringsmiddel, stabilisator, etc, i et enhetsdoseringsform av den type som er velkjent innen den farmasøytiske industri. Mengden av den aktive bestanddel i disse preparatene eller blandingene, er slik at man oppnår en egnet dose innenfor de angitte variasjonsområder.

Oppfinnelsen vil nå bli ytterligere beskrevet ved hjelp av de følgende arbeidseksempler som illustrerer foretrukne utførelser av oppfinnelsen.

Eksempel 1

Fremstilling av pinakolester II

N-[(2-Metoksyetoksy)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-3-yl)benzensulfanamid

A. 2-Brom-N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)benzensulfonamid

En 2 liters trehalskolbe utstyrt med en mekanisk rører, en tilsetningstrakt på 250 ml og et argonrør, ble tilsatt 150 g 2-brombenzensulfonylklorid (587 mmol, kommersielt tilgjengelig) og 150 ml vannfri pyridin. Den resulterende lyse, gule løsningen ble avkjølt til -18°C (indre temperatur) ved hjelp av et is/saltbad. Under røring, ble det så dråpevis tilsatt en løsning av 69,1 g 5-amino-3,4-dimetyl-isoksazol (616 mmol, kommersielt tilgjengelig) i 195 ml vannfri pyridin gjennom dråpetrakten i løpet av 1 time. Den indre reaksjonstemperatur gikk ikke over -6°C under tilsetningen. Deretter ble is/saltbadet fjernet, og reaksjonsblandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur, rørt i 1 time og så rørt ved 40°C i 21 timer.

Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og helt over i en blanding av 3 liter isvann og 37,5 g celitt. Etter røring i 20 minutter, ble blanding-en filtrert og vasket med 3 x 250 ml vann. 45 g trekull ble tilsatt filtratet. Bland-ingen ble rørt ved romtemperatur i 40 minutter og så filtrert gjennom en kake av celitt. Celittkaken ble så vasket med 3 x 500 ml vann. Filtratet ble surgjort ved dråpevis tilsetning av 750 ml kald 6N HCI under kraftig røring i løpet av 2 timer. Produktet ble utfelt, og blandingen ble rørt i ytterligere 1 time etter tilsetningen av HCI.

Den ble så filtrert, det faste produkt vasket med 4 x 750 ml kaldt vann og så tørket ved hjelp av sug i 3 døgn. Tittelforbindelsen fra dette trinnet ble fremstilt i form av 171 g som et gulaktig, hvitt, fast stoff i et utbytte på 88% (HPLC-arealprosent = 97,4%). Tynnsjiktkromatografi (TLC): Rf = 0,47 (silikagel fra Whatman; etylacetat (EtOAc):heksaner/1:1; visualisering CAM eller UV).

Alternativ fremstilling av tittelforbindelsen i dette trinn;

En 1 liters trehalskolbe ble tilsatt 50 g 2-brombenzensulfonylklorid (196 mmol) og 125 ml vannfri 1,2-dikloretan under argon. Den resulterende, fargeløse løsningen ble avkjølt til 0°C og tilsatt 40 ml vannfri pyridin (396 mmol), fulgt av 24,1 g 5-amino-3,4-dimetylisoksazol (196 mmol) som et fast stoff. Etter tilsetningen ble isbadet fjernet, og reaksjonsblandingen holdt på 55°C i 21 timer, noe som giren uren reaksjonsblanding som inneholder tittelforbindelsen fra dette trinn.

B. 2-Brom-N-(3,4-dimetyl-5-isokazolyl)-N-[(2-metoksyetoksy)metyl]-benzensulfonamid

En 1 liters trehalskolbe utstyrt med en mekanisk rører, ble tilsatt

130,5 g kaliumkarbonat (944 mmol) og 286 ml vannfri dimetylformamid (DMF) under argon. Den heterogene blanding ble rørt i 15 minutter ved romtemperatur. 125 g av tittelforbindelsen fra trinn A (378 mmol), ble tilsatt som et fast stoff. Blandingen ble igjen rørt i 15 minutter ved romtemperatur. 47,5 ml metoksyetoksymetylklorid (MEMCI, 415,8 mmol) ble dråpevis tilsatt gjennom en dråpetrakt i løpet av 40 minutter. Etter tilsetningen, ble reaksjonsblandingen rørt i 40 minutter. Reaksjonen ble kontrollert ved hjelp av HPI.

Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med 400 ml etylacetat og så rørt i 5 minutter og filtrert. Det faste stoff ble vasket med 2 x 200 ml etylacetat og 2 x 250 ml heksaner. Filtratet ble behandlet med 25 g trekull, rørt ved romtemperatur i 1 time og filtrert gjennom en celittkake. Celittkaken ble vasket med 3 x 50 ml etyl-acetat. De samlede etylacetatlagene ble vasket med 500 ml 1M Na2C03. Det ble et utfelling i det vandige laget, men denne ble undertrykket ved å tilsette ytterligere 750 ml vann. Det vandige laget ble utskilt og kastet. Det organiske laget ble vasket med 750 ml vann, 2 x 500 ml saltløsnng, tørket over natrium-sulfat, filtrert og konsentrert til 157,3 g av et gulaktig, semifast stoff (99% masse-balanse).

Resten ble løst i 125 ml etanol og hensatt i en fryser ved 0°C i 20 timer. I løpet av dette tidsrom skjedde det en utkrystallisering. Det faste stoff ble frafiltrert og tørket ved hjelp av sug. Tittelforbindelsen fra dette trinn ble oppnådd som et gulaktig, hvitt, fast stoff (75,65% utbytte, HPLC-arealprosent = 98,2%). TLC: Rf = 0,55 (silikagel fra Whatman; EtOAc:heksaner/1:1; visualisering: CAM eller UV).

Alternativ fremstilling av tittelforbindelsen fra dette trinn: Reaksjonsblandingen fremstilt ved den alternative fremgangsmåten for fremstilling av tittelforbindelsen fra trinn A, ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert ved redusert trykk i et roterende fordampningsapparat til 102 g av en mørk, tykk olje ved 40°C. 98 g av denne oljen (188 mmol) ble løst i 240 ml vannfri diklormetan. 97 ml eller 4 ekv. diisopropyletylamin ble tilsatt, fulgt av en dråpevis tilsetning av 25,7 ml metoksyetoksymetylklorid (225,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble så rørt ved romtemperatur i 4 timer.

Reaksjonsblandingen ble så konsentrert ved redusert trykk i et roterende fordampningsapparat til en tykk olje, som ble oppløst i 400 ml etylacetat og tilsatt 10 g trekull. Trekullblandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og så filtrert gjennom en kake av celitt. Celittkaken ble vasket med 3 x 100 ml etylacetat og 2 x 200 ml heksaner. Filtratet ble overført til en skilletrakt og vasket med 2 x 100 ml vann, 2 x 100 ml 0,5N HCI, 2 x 100 ml vann og 2 x 100 ml saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert til en tykk olje (64,9 g, 83% masse-balanse).

Nevnte tykke olje ble så løst i 65 ml etanol, avkjølt til 0°C på et isbad, tilsatt et par krystaller av tittelproduktet fra dette trinnet og rørt ved 0°C i 6 timer, og det ble en utkrystallisering. Det utfelte faste stoff ble frafiltrert og sugtørket. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gulaktig, fast stoff (62% totalt utbytte, HPLC-arealprosent = 98,2%). TLC: Rf = 0,55 (silikagel fra Whatman; EtOAc:heksaner/-1:1; visualisering: CAM eller UV).

C. 2-Boron-N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-N-[(2-metoksyetoksy)metyl]-benzensulfonamid

En tørr 1 liters trehalskolbe med rund bunn, utstyrt med en mekanisk rører, gassadapter, termokuppel og en tetning, ble tilsatt 40,0 g av tittelforbindelsen fra trinn B (95,4 mmol), og den ble så fullstendig avgasset og plassert under en argonatmosfære. 185 ml tetrahydrofuran (THF) ble tilsatt via en sprøyte, og blandingen ble avkjølt til ca. -100°C (indre temperatur). 42,5 ml n-butyllitium (n-BuLi, 101 mmol, 2,38 M i heksaner) ble dråpevis tilsatt i løpet av 16 minutter, mens den indre temperatur ble holdt mellom -97°C og -101°C. Den blekgule-oransje løsning ble rørt ved ca. -98°C til -101°C i ytterligere 16 minutter.

16,0 ml trimetylborat (140,9 mmol) i 24 ml THF, ble dråpevis tilsatt i løpet av 14,5 minutter, mens den indre temperatur ble holdt på mellom -96°C og -99°C. Blandingen ble så rørt i ca. 44 minutter ved ca. -93°C til -101°C og ytterligere 39 minutter ved ca. -93°C til -72°C. 120 ml HCI (3,0 N, 360 mmol) ble tilsatt reaksjonsblandingen, og en eksotermisk reaksjon utviklet seg slik at temperaturen steg til ca. -7°C, hvoretter løsningen ble rørt i 20 minutter mellom -7°C og 6°C. De to lagene ble skilt i en skilletrakt, og den vandige fasen vasket med 3 x 120 ml toluen og 3 x 100 ml t-butylmetyleter (MTBE). Det samlede organiske lag ble vasket med 4 x 100 ml saltløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert i et roterende fordampningsapparat til et volum på ca. 100 ml som inneholdt tittelforbindelsen fra dette trinn (HPLC arealprosent = 97,7%).

Alternativ fremstilling av tittelforbindelsen fra dette trinn:

En 500 ml trehalskolbe utstyrt med en rørestav, ble tilsatt tittelforbindelsen fra trinn B (20,0 g, 47,7 mmol) og renset med argon i løpet av 0,5 timer. 200 ml vannfri THF ble tilsatt via en sprøyte, og kolben ble avkjølt til -78°C i et aceton/- tørrisbas. 37,1 ml fenyllitium (PhLi, 48,2 mmol, 1,3 M i cykloheksan-eter, titrert som beskrevet i J. Organomet. Chem., 186. 155 (1980), og bestemt til 1,3 M) ble tilsatt via en dråpetrakt i løpet av 25 minutter. Tilsetningshastigheten av PhLi var slik at den indre temperatur i reaksjonsblandingen holdt seg under -75°C. Den resulterende løsning ble rørt ved -78°C i 15 minutter, hvoretter man dråpevis tilsatte en løsning av 10,8 ml trimetylborat (95,4 mmol) i 5 ml THF, i løpet av 15 minutter. Trimetylborat/THF-løsningen ble avkjølt på et is-vannbad før tilsetningen. Tilsetningshastigheten var slik at den indre temperaturen i reaksjonsblandingen ikke oversteg ca. -73°C. Blandingen ble så rørt ved -78°C i 0,5 timer, og reaksjonen stoppet ved en dråpevis tilsetning av 15 ml eddiksyre i 10 ml THF. Den surgjorte løsningen ble rørt ved -78°C i 10 minutter, hvoretter løsningen ble oppvarmet til 0°C. Den ble så dråpevis tilsatt 25 ml 1N HCI. (1N HCI ble fremstilt ved å fortynne 42 ml 12N HCI i 500 ml vann. Overskuddsyren ble tilsatt for å sikre en fullstendig avslutning. HCI-løsningen var forkjølt i et is/vannbad før tilsetning). Reaksjonsblandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur og ekstrahert med 4 x 250 ml t-butylmetyleter (TBME). De organiske lag ble slått sammen og ekstrahert med 4 x 25 ml 0,5N vandig NaOH. De vandige lag ble kombinert og tilbakeekstrahert med 1 x 100 ml TBME. Det vandige ekstrakt ble avkjølt til 0°C, og pH justert til 2,0 (pH-meter) ved en dråpevis tilsetning av 6N HCI under rask røring. Den surgjorte løsning ble ekstrahert med 4 x 250 ml TBME, de organiske lag ble slått sammen og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Suspensjonen ble filtrert, og løsningen ble konsentrert, hvilket ga 17,1 g av borsyretittelforbind-elsen i dette trinnet som en blek, brun olje (93% utbytte, HPLC-arealprosent = 88%). HPLC-betingelser: kolonne - YMC ODS-A, 6 x 250 mm; kontrollert ved 233 nm; gjennomstrømningshastighet -1,5 ml/min.; løsemiddel A (%): ^O/MeOH/HsPCv 90:10:0,2; løsemiddel B (%): H20/MeOH/H3P04 10:90:0,2; gradient: 40% B til 100% B, lineær gradient over 10 minutter, 100% B i 5 minutter, 40% B i 4 minutter; tilbakeholdelsestid for tittelforbindelsen i dette trinnet = 8,3 minutter.

D. N-[(2-Metoksyetoksy)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)benzensulfanamid

Blandingen fra trinn C ble fortynnet med 170 ml toluen, slik at det totale volum ble ca. 270 ml, og kolben ble utstyrt med en Dean-Stark-felle og en magnetisk rørestav. 11,6 g pinakol (98,2 mmol) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløp i ca. 1,25 timer. Vann ble tatt ut fra Dean-Stark-fellen, og løsningen ble så brukt "som sådan" i eksempel 3. (98% omdannelse, HPLC-arealprosent = 93,6%).

Reversert fase-HPLC-kolonne: YMC-Pack ODS-A; 150 x 6 mm; S-5 mm, 120A og kontrollert ved 233 nm; løsemiddel: A = 90% vann, 10% metanol og 0,2% H3P04; B = 10% vann, 90 metanol og 0,1% H3P04; gjennomstrømningshastighet: 100 ml pr. minutt; gradient; 40% B til 100% B i 10 minutter. Oppholdstid: 5 minutter ved 100% B. Nedtrapping til 40% B og opphold i 5 minutter. Tilbakeholdelsestid for tittelprodukt i dette eksempel -11,5 minutter.

Alternativ fremstilling av tittelforbindelsen fra dette eksempel:

17,1 g av borsyren fremstilt som beskrevet i den ovennevnte alternative fremgangsmåte for fremstilling av tittelforbindelsen i trinn C (44,5 mmol), ble løst i en blanding av 425 ml vannfri toluen og 5,51 g pinakol (46,7 mmol). Kolben ble plassert på et oljebad og holdt på 120°C i 2 timer (bemerkning: reaksjonen var fullstendig i løpet av de første 40 minuttene), og vann ble kontinuerlig fjernet ved hjelp av en Dean-Stark-felle (kolbe og felle var dekket med aluminiumsfolie; blandingen kokte raskt i løpet av ca. 0,5 timer) og en kjøler. Analyse av en porsjon (opparbeidet ved gjentatt azeotropdestillasjon med CDCI3) ved hjelp av HPLC, indikerte en fullstendig omdannelse av borsyreutgangsforbindelsen til tittelforbindelsen fra dette eksempel. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen i dette eksempel som en toluenløsning. HPLC-arealprosent = 86%. Det ble antatt et 100% utbytte for omdannelsen av borsyren til pinakolesteren. En del av den urene løsningen av tittelforbindelsen fra dette eksempel, ble brukt i eksempel 3. Tilbakeholdelsestiden for tittelforbindelen i dette eksempel, er 12,4 minutter (ved å bruke de HPLC-betingelser som er beskrevet for borsyreutgangsforbindelsen).

Eksempel z

Fremstilling av halogenfenylforbindelse III

2-(4-Jodfenyl)oksazol

A. N-(2,2-Dimetoksyetyl)-4-jodbenzamid

80,0 g KHCO3 (0,80 mol) ble tilsatt en løsning av 82,9 g aminoacetaldehyd-dimetylacetal (86,0 ml, 0,79 mol, kommersielt tilgjengelig) i 900 ml vann og 400 ml aceton, og den resulterende løsning ble avkjølt på et isbad til 0°C. En løsning av 200,0 g 4-jodbenzoylklorid (0,75 mol) i 600 ml aceton, ble dråpevis tilsatt ved hjelp av en dråpetrakt, til aminoacetaldehyddimetylacetalløsningen i løpet av 1,5 timer, med mekanisk røring. Dråpetrakten og veggene i kolben ble vasket med 50 ml

aceton, og isbadet ble fjernet. Reaksjonsblandingen ble så rørt ved rom-temperatur i 3 timer (reaksjonen var ferdig i løpet av 1,5 timer).

Reaksjonsblandingen ble så konsentrert ved å fjerne 1 liter løsemiddel i et roterende fordampningsapparat, og så ble resten ekstrahert med 4 x 350 ml etyl-acetat. De organiske lag ble slått sammen, vasket med 1 x 250 ml NaHCCvj, fulgt av 1 x 250 ml H2O, tørket over 50,0 g vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert ved redusert trykk, noe som ga et hvitt, fast stoff (under løsemiddel-fordampningen, og det faste stoff ble fra tid til annen skrapet av sidene i kolben). Det faste stoff ble tørket under et laboratorievakuum i 12 timer (246,5 g, 98%, HPLC-arealprosent = 99,7%).

Smeltepunkt (smp.) = 89-90°C

Elementæranalyse (%) C11H14NO3I

Beregnet: C, 39,42; H, 4,21; N, 4,18

Funnet: C, 39,42; H, 4,22; N, 4,07

B. 2-(4-Jodfenyl)oksazol

Eaton's reagens ble fremstilt ved å tilsette 200 g P2O5 i ca. 50 g porsjoner til 2000 ml metansulfonsyre ved 95°C under argon og med kraftig mekanisk røring. Tilsetningen av P2O5 i porsjoner hindrer det fra å danne en hard masse i bunnen av kolben. Det ble fremstilt en klar og meget blek, brun løsning. Eaton et al., J. Org. Chem., 38, 4071-4073 (1973),

En 3 liters trehalset rundkolbe inneholdende 2000 ml Eaton's reagens, ble utstyrt med en kjøler og tilsatt 200,0 g av tittelforbindelsen fra trinn A (0,60 mol).

Reaksjonsblandingen ble plassert i et oljebad og oppvarmet under røring, under et positivt argontrykk. (Man fant det fordelaktig å varme reaksjonsblandingen til den forønskede temperatur snarere enn å sette den på et forvarmet bad). En kontroll av reaksjonen ved hjelp av TLC, indikerte at det første trinn i reaksjonen var en hydrolsye av dimetylacetalgruppen til det tilsvarende aldehyd (Rf = 0,11):

fulgt av en cyklisering. Oljebadtemperaturen ble justert slik at man holdt den indre temperatur i reaksjonsblandingen mellom 130-134°C. (Temperaturen på selve oljebadet ble holdt mellom 138-141 °C). Etter 7,5 timer, viste en analyse av en porsjon (opparbeidet ved å tilsette vann og ekstrahere løsningen med etyl-acetat) ved hjelp av TLC, at utgangsforbindelsen var fullstendig forsvunnet, og tynnsjiktkromatografiet viste et enkelt nytt punkt.

Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 30°C under argon, oppdelt i omtrent tre like deler, og hver del ble helt over i en suspensjon av is/vann (ca. 6,0 liter) under kraftig røring, idet man brukte en mekanisk rører og en ytre avkjøling. Dette resulterte i dannelsen av et brunt til grått bunnfall. Den resulterende suspensjon ble rørt i 2 timer, hvoretter det faste produkt ble frafiltrert ved hjelp av sug gjennom en sintret glasstrakt med middels porøsitet, vasket med 1 liter iskaldt vann, hvoretter filterkaken ble brutt opp. Det faste produkt ble lufttørket i 5 dager, noe som ga 151,7 g av et grått pulver (93%). Dette råproduktet på 151,7 g ble løst i 2 liter acetonitril (ved forsiktig oppvarming med en varmekanon, og en mindre mengde av et svart flokkulent fast stoff ble uløst i kolben) og tilsatt 15,2 g aktivt trekull, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Den ble så filtrert gjennom en kake av 100,0 g celitt. Celittkaken ble vasket med 2 x 100 ml acetonitril, filtratet ble så konsentrert under redusert trykk til ca. 1180 ml i en 5 liters rundkolbe. Denne ble oppvarmet ved hjelp av en varmekanon, inntil det faste stoff var fullstendig løst. Den resulterende varme løsning ble tilsatt 295 ml kokende vann i to porsjoner, kolben ble så oppvarmet til nesten koking og forsiktig rotert etter hver tilsetning. Løsningen ble igjen oppvarmet til nesten koking, kolben ble dekket og hensatt ved romtemperatur i 48 timer (enkelte krystaller kunne observeres i løpet av 1,5 timer), hvoretter den ble lagret ved 4°C i 4 døgn. De dannede krystaller ble frafiltrert ved hjelp av sug og vasket med 150 ml av en iskald løsning av en blanding av acetonitrihvann (4:1) og så lufttørket i 20 timer. Tittelforbindelsen fra dette eksempel, ble fremstilt som meget bleke, gule krystaller som ble ytterligere tørket i vakuum (107,2 g, 66%, HPLC-arealprosent = 99,7%). En nytt utbytte av tittelforbindelsen ble oppsamlet ved omkrystallisering av et gult, fast stoff fremstilt ved konsentrasjon av moderluten (27,4 g, 17%, HPLC-arealprosent = 98,4%).

Smp. = 107-109°C

Elementæranalyse CgHeNol

Beregnet: C, 39,88; H, 2,23; N, 5,17

Funnet: C, 40,00; H, 2,09; N, 5,14

Eksempel 3

Fremstilling av en forbindelse med formel I N-(3,4-Dimetyl-5-isoksazolyl)-4'-(2-oksazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfonamid Kobling av pinakolester II og halogenfenylforbindelse III A. N-[(2-Metoksyetoksy)metyl)-N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-4'-oksazol-2-yl-[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid

En tørr 2 liters, trehalset rundkolbe utstyrt med mekanisk rører, gassadapter, termokuppel, tilbakeløpskjøler og en lukkemekanisme, ble tilsatt 0,54 g palladiumacetat (Pd(OAc)2, 2,38 mmol) og 1,7 g trifenylfosfin (Ph3P, 6,44 mmol), avgasset og plassert under en argonatmosfære. 85 ml THF ble tilsatt, og bland-ingen ble holdt på 65°C i 70 minutter. Løsningens farge forandret seg fra rustoransje til lyst gul. En avgasset løsning av 270 ml toluen av tittelforbindelsen fra eksempel 2 (25,9 g, 95,6 mmol) og den urene tittelforbindelsen fra eksempel 1 fremstilt som beskrevet ovenfor (se trinn D i eksempel 1, 44,45 g, 95,4 mmol), ble tilsatt via en sprøyte, fulgt av 285 ml avgasset 95% etanol og 306 ml av en avgasset 2,0 M Na2C03-løsning (612 mmol). Den resulterende røde løsning ble holdt på 75°C (indre temperatur) i ca. 1,75 timer. Varmebadet ble fjernet, og blandingen ble avkjølt til romtemperatur. Lagene ble skilt i en skilletrakt, og 250 ml vann ble tilsatt, hvoretter det vandige laget ble vasket med 6 x 400 ml metylenklorid. De samlede organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat, behandlet med 5,0 g nøytralt trekull (Norit), filtrert gjennom celitt, konsentrert og holdt under et dynamisk høyvakuum over natten, noe som ga 62,4 g av tittelforbindelsen fra dette trinn (140%) som en rød olje. (HPLC-arealprosent >85%).

Alternativ fremstilling av tittelforbindelsen fra dette trinn: Katalysatorfremstilling: En 2 liters trehalskolbe utstyrt med en mekanisk rører, tilbakeløpskjøler og et tilførselsrør for argon, ble tilsatt Pd(OAc)2 og trifenylfosfin. Kolben ble renset med en langsom gjennombobling av argon i 18 timer. 67 ml vannfri, avgasset THF ble tilsatt via en sprøyte, hvoretter kolben ble nedsatt i et oljebad som var forvarmet til 75°C, og innholdet ble så rørt. Etter 20 minutter, var den indre temperatur 60°C. Blandingen ble rørt i 1 time og hadde på dette tidspunkt fått en burgunderfarge, ble så avkjølt til romtemperatur under et svakt overtrykk av argon. Se J. Org. Chem., 1994, 59, 8151; Organometallics, 1992, 11, 3009.

Kobling:

10,0 g av tittelforbindelsen fra eksempel 2, ble tilsatt en porsjon av toluen-løsningen av pinakolboronatet fremstilt i den alternative fremstillingen av tittelforbindelsen i trinn D i eksempel 1 (110 ml, 38,74 mmol av pinakolboronatet, 87% totalt volum av den urene boronatløsningen). Blandingen ble forsiktig rotert, så tilsatt 55 ml vannfri etanol, kolben ble lukket med en kork og forsiktig rotert inntil man fikk en løsning. Denne ble så avgasset ved gjennombobling med argon i moderate mengder i 1 time. Løsningen ble så tilsatt reaksjonskaret inneholdende den avkjølte løsningen av katalysatoren, via en kanyle under et positivt argontrykk. Kolben ble vasket med 55 ml vannfri, avgasset etanol og overført via kanylen til reaksjonskaret under et positivt argontrykk. 118 ml av en avgasset 2 M Na2C03-løsning ble tilsatt via kanylen, røringen ble startet, og kolben nedsatt i et forvarmet oljebad ved 78°C, og den indre temperatur ble så bragt til 69-70°C. HPLC og TLC-analyse etter 1,75 timer indikerte at reaksjonen var ferdig. Etter 2 timers reaksjonstid, ble blandingen avkjølt til 27°C, og den ble så tilsatt 100 ml vann og 100 ml etylacetat under røring. Blandingen ble så overført til en skilletrakt, lagene ble skilt, og det vandige laget ekstrahert med 3 x 100 ml og så 1 x 50 ml etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med 1 x 60 ml saltløsning og tørket over 40 g vannfritt magnesiumsulfat under røring. Løsning-en ble så filtrert, og den første kolben og filtertrakten ble vasket med 2 x 100 ml etylacetat. Denne fremgangsmåten gir en uren koblingsløsning med et totalt volum på 785 ml. HPLC-analyse ga en uren HPLC-arealprosent på 88,9%. Løsningen ble delt i porsjoner for bedømmelse og rensing. F.eks., ble 5 volum-% (39 ml) av den urene koblingsløsningen konsentrert i et roterende fordampningsapparat. Resten ble oppløst i 12 ml toluen og tilsatt 0,9 g (100 vekt-%) trekull, hvoretter blandingen ble rørt på et oljebad på 88°C i 30 minutter. Tritiocyanurinsyre (TMT, 407 mg, 2,3 mmol, 50 mol ekvivalenter i forhold til antatt Pd-innhold) ble tilsatt, og blandingen ble rørt i 30 minutter i oljebadet, avkjølt til 0°C på et isbad, filtrert gjennom celitt, hvoretter celittkaken ble vasket med 2 x 10 ml toluen, og filtratet vasket med 2 x 10 ml 1N NaOH. Faseseparasjonen krevet ca. 3 minutter. Toluenlaget ble tørket over magnesiumsulfat, filtert og konsentrert, noe som ga 0,76 g av et råprodukt av forbindelsen fra dette trinn, 87% massebalanse. Man fant at palladiuminnholdet var < 1 ppm. Ytterligere eksperimentering indikerte at ca. 25 ekv. TMT er tilstrekkelig til å redusere Pd til < 10 ppm. 78 ml, dvs. 10 volum-% av den urene koblingsløsningen beskrevet ovenfor, ble rørt sammen med 0,9 g 50 vekt-% trekull ved ca. 60°C og holdt på denne temperaturen i 30 minutter, filtrert gjennom celitt, vasket med etylacetat, og denne fremgangsmåten ble gjentatt med en ny porsjon trekull. Løsningen ble konsentrert, noe som ga 2,29 g (131% massebalanse). Resten ble azeotropisk destillert to ganger med vannfri etyleter. Resten ble så oppløst i 11 ml eter, løsningen ble avkjølt til 0°C, tilsatt et par krystaller av tittelforbindelsen og rørt. Det dannet seg et fast bunnfall. Etter 1 time, ble det dråpevis tilsatt 5 ml heksaner, blandingen ble så rørt ved 0°C i 2 timer, oppsamlet og vasket med en iskald 2:1-blanding av eter og heksan, noe som ga tittelforbindelsen fra dette trinn (1,07 g, 58% av tittelforbindelsen fra trinn B i eksempel 1) som et svakt, gult pulver, HPLC-arealprosent = 95,8% (i prosess).

HPLC-betingelser: kolonne - YMC ODS-A, 6 x 250 mm; kontrollert ved 233 nm; gjennomstrømningshastighet -1,5 ml/min.; løsemiddel A (%): H207MeOH/H3P04 90:10:0,2; løsemiddel B (%): H20/MeOH/H3P04 10:90:0,2; gradient: 40% B til 100%; lineær gradient over 10 minutter, 100% B i 5 minutter, 40% B i 4 minutter. Tilbakeholdelsestid for tittelforbindelsen i dette trinnet var 12,8 minutter.

En annen alternativ fremstilling av tittelforbindelsen fra dette trinn, reversert koblingsmetode: En 500 ml ovnstørket rundkolbe ble tilsatt 10 g av tittelforbindelsen fra eksempel 2 (37,3 mmol), 250 ml vannfri THF, 50 ml toluen og 50 ml triisopropylborat (B(OiPr)3) under en argonatmosfære. Den resulterende fargeløse løsning ble avkjølt til -75°C, og i løpet av 1 time dråpevis tilsatt 36 ml n-butyllitium (1,43 M i heksaner, 51,5 mmol). Den indre temperaturen ble holdt under -73°C under tilsetningen. Reaksjonen ble stoppet ved å tilsette 4 ml eddiksyre i 25 ml THF, hvoretter løsningen ble konsentrert i et roterende fordampningsapparat. 100 ml toluen og 100 ml metanol ble tilsatt, hvoretter løsemiddelet ble fjernet i det roterende fordampningsapparatet ved 40°C. Dette ble gjentatt én gang til.

Den resulterende resten ble løst i 100 ml NaOH (100 mmol, 1N) og ekstrahert med 25 ml heksaner og to ganger med 25 ml TBME. Man fikk fremstilt den følgende forbindelse:

Det vandige laget ble tilsatt en blanding av 8,4 g NaHC03 (100 mmol) i 100 ml etanol, og så tilsatt løsningen av tittelforbindelsen fra trinn B i eksempel 1 (14,4 g, 34,4 mmol) i 100 ml toluen. Den resulterende blanding ble gjennomboblet med argon i 15 minutter.

Mens den ovennevnte reaksjonsblandingen ble opparbeidet, ble en 50 ml rundkolbe tilsatt 676,8 mg trifenylfosfin (2,58 mmol) og 30 ml THF og så gjennomboblet med argon i 15 minutter. 193,4 g Pd(OAc)2 (0,86 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble holdt på 65°C i 1 time under argon. Den ble så avkjølt til rom-temperatur og tilsatt den ovennevnte etanol/toluen/vannblandingen. Den resulterende heterogene blandingen ble holdt på 75°C i 6 timer. HPLC viste at alt utgangsmateriale var forbrukt.

Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert i et roterende fordampningsapparat. 250 ml etylacetat og 10 g trekull ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og så filtrert gjennom en celittkake. Denne ble vasket med 4 x 25 ml etylacetat. Filtratet ble overført til en 500 ml skilletrakt og vasket med 2 x 100 ml vann og 2 x 100 ml saltløsning. Etylacetatlagene ble slått sammen og blandet med 4 g tritiocyanurinsyre (TMT) og holdt på 45°C i 45 minutter. Løsningen ble så filtrert gjennom en celittkake som ble vasket med 4 x 25 ml etylacetat. De organiske lagene ble slått sammen og vasket med 2 x 200 ml NaOH, hvoretter 300 ml TMBE ble tilsatt for å minimalisere emulsjonsdannelse sammen med 200 ml vann og 200 ml saltløsning, hvoretter løsningen ble konsentrert over natriumsulfat, filtrert og konsentrert til 17,5 g (98% massebalanse).

Råproduktet ble løst i 17,5 ml etanol. 8,8 ml, dvs. ca. halvparten, av

løsningen ble satt til side i en fryser ved 0°C i 2 døgn. På dette tidspunkt fikk man en utkrystallisering, og krystallene ble frafiltrert og tørket ved hjelp av sug. Det ble på denne måten fremstilt 6 g av produktet som et gult, fast stoff (67% totalt utbytte fra tittelforbindelsen fra eksempel 2, HPLC-arealprosent = 99,1%).

HPLC-betingelser. kolonne - YMC ODS-A, 6 x 250 mm; kontrollert ved 233 nm; gjennomstrømningshastighet -1,5 ml/min.; løsemiddel A (%): H20/MeOH/H3P04 90:10:0,2; løsemiddel B (%): H20/MeOH/H3P04 10:90:0,2; gradient: 40% B til 100% B; lineær gradient i løpet av 10 minutter, 100% B i 5 minutter, 40% B i 4 minutter. Tilbakeholdelsestid for tittelforbindelsen i dette trinnet var 12,8 minutter.

B. N-(3,4-Dimety l-5-isoksazolyl)-4'-(2-oksazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfonamid

En trehalset, 3 liters rundkolbe utstyrt med en mekanisk rører, en termokuppel og en tilbakeløpskjøler, ble tilsatt en lys gul løsning av 62,45 g av den urene tittelforbindelsen fra trinn A, i 620 ml 95% etanol. Under røring ble det tilsatt 620 ml 6N HCI, og blandingen ble kokt under tilbakeløp ved 87°C i 100 minutter, noe som ga en blekoransje løsning. Denne ble avkjølt til romtemperatur, fulgt av en avkjøling til mellom 0-4°C ved å bruke et isbad og ble så gjort basisk til en pH på ca. 13 ved å bruke ca. 850 ml av en 5N NaOH-løsning. Natrium-hydroksydløsningen ble langsomt tilsatt i løpet av 10 minutter mens temperaturen steg til over 30°C. Blandingen ble igjen avkjølt til 0°C og tilsatt 250 ml vann, hvoretter det resulterende bunnfall ble frafiltrert og vasket med 200 ml vann. Filtratet ble konsentrert i vakuum i et roterende fordampningsapparat ved ca. 40°C, for derved å fjerne mesteparten av etanolen. Utfelling av natriumsaltet av tittelforbindelsen fra dette eksempel fant sted under konsentreringen. Suspensjonen ble avkjølt til ca. 10°C, og ble så filtrert og vasket med 2 x 150 ml saltløsning. Det faste produkt ble lufttørket i 15 minutter og overført til en 2 liters kolbe og løst i 1 liter varmt vann. Løsningen ble så filtrert og vasket med 150 ml vann og overført til en 2 liters skilletrakt. Det vandige laget ble vasket med 2x1 liter av en 1:1-løsning av etylacetat og heksan og så med 500 ml heksan. Det gule, vandige laget ble så avkjølt til ca. 7°C, og ble under kraftig røring langsomt surgjort fra pH ca. 9,0 til 2,6 for utfelling av tittelforbindelsen fra dette eksempel. Etter røring i ca. 10 minutter, ble suspensjonen filtrert og vasket med et overskudd av vann for å fjerne eventuell gjenværende syre, og det ble så lufttørket, noe som ga 31,5 g (84%) av produktet som et nesten hvitt, fast stoff.

5,0 g av det ovennevnte faste produkt ble løst i 25 ml etylacetat og behandlet med 0,23 g tritiocyanurinsyre (TMT). TMT er et chelateringsmiddel som blir tilsatt for å lette fjerningen av gjenværende palladium fra produktet. Blandingen ble forsiktig kokt og så igjen oppvarmet på et oljebad i 15 minutter ved ca. 65°C. 5,1 g Norit-trekull ble tilsatt blandingen, og oppvarming fortsatt i ytterligere 30 minutter. Blandingen ble så avkjølt på et isbad og filtrert gjennom et sjikt av celitt og vasket med 25 ml etylacetat. Filtratet ble overført til en skilletrakt og vasket med 1 x 75 ml 1,0N HCI og 1 x 75 ml vann. HCI-vaskingen fjerner gjenværende TMT. Det organiske lag ble så behandlet med 0,5 g Norit-trekull, oppvarmet til forsiktig koking og filtrert gjennom et sjikt av celitt. Filtratet ble konsentrert, og resten oppløst i 20 ml absolutt etanol, ble så kokt og tilsatt 10 ml vann. Løsningen ble tilsatt et par krystaller og hensatt for avkjøling under røring og utkrystallisering i 16 timer. De resulterende krystaller ble frafiltrert, vasket med 10 ml av en 1:1-blanding av etanol og vann og ble så vakuumtørket, noe som ga 4,0 g av den rene tittelforbindelsen fra dette eksempel (totalt utbytte 66% fra tittelforbindelsen i trinn A, HPLC-arealprosent = 99,02%). Smp. = 145,1°C (høy-smeltepolymorf).

Eksempel 4

Fremstilling av forbindelse med formel I N-(3,4-Dimetyl-5-isoksazolyl)-4'-(2-oksazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid Kobling av borsyresaltet IX med jodfenylforbindelsen III

A. 2-Boron-N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-N-[(2-metoksyetoksy)metyl]-benzensulfonamid, dinatriumsalt

En tørr 100 ml trehalset rundtkolbe ble utstyrt med en magnetisk rørestav, et gassadapter, en termokuppel og et lokk, ble så tilsatt 5,0 g av tittelforbindelsen fra trinn B i eksempel 1 (11,9 mmol), hvoretter blandingen ble fullstendig avgasset og kolben fylt med argon. 23 ml THF ble tilsatt via en kanyle, og blandingen ble avkjølt til -100°C (indre temperatur) og kraftig rørt. Under kraftig røring, ble en blanding av n-BuLi (5,30 ml, 12,6 mmol) dråpevis tilsatt i løpet av 19 minutter, mens den indre temperatur ble holdt mellom -95°C og -100°C. Den blekgule til oransje løsningen ble rørt i ytterligere 12 minutter ved ca. -100°C. 2,0 ml trimetylborat (17,6 mmol) løst i 3,0 ml THF, ble dråpevis tilsatt i løpet av 12 minutter mens temperaturen ble holdt mellom -95°C og -100°C. Blandingen ble så rørt i 50 minutter ved ca. -95°C til -100°C og så rørt i ytterligere 40 minutter ved ca. -78°C til -72°C. Boratesteren ble hydrolysert ved å tilsette 2,0 ml 1,0N HCI (2,0 mmol) ved ca. -72°C, hvoretter løsningen ble oppvarmet til rom-temperatur og rørt i ca. 1 time. 55 ml av en Na2C03-løsning (2,0 M, 110 mmol) ble tilsatt, hvoretter blandingen ble avgasset og plassert under argon. Denne løsning ble så brukt "som sådan" i de følgende trinn (renhet = 95,9%, HPLC). YMC ODS-A-kolonne, 150 mm x 6,0 mm, S-3 u,m, 120 A; gjennomstrømnings-hastighet 1,0 ml/minutter. Ved 0,0 minutter, besto løsemiddelsystemet av A (40%) (A = 90% MeOH/10% H2O/0,1% H3PO4) og B (60%) (B = 90% H2O/10%MeOH/-0,2% H3PO4). Etter 15,0 minutter, var løsemiddelsammensetningen 100% A. Fra 15,1 minutt til 20,0 minutter, besto løsemiddelet av 40% A og 60% B. Tilbakeholdelsestiden Rt for tittelforbindelsen fra dette trinn var 7,5 minutter. Påvisningen ble utført ved 233 nm.

B. N-[(2-Metoksyetoksy)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-4'-oksazol-2-yl-[1,1 '-bifenyl]-2-sulfonamid

En tørr trehalset, 300 ml rundkolbe ble utstyrt med en mekansik rører, en gassadapter, en termokuppel, en tilbakeløpskjøler og et lokk og så tilsatt 0,16 g Pd(OAc)2 (0,71 mmol) og 0,5 g Ph3P (1,93 mmol), ble så avgasset og plassert under argon. 30 ml THF ble tilsatt, og blandingen ble holdt på ca. 65°C i 70 minutter. Fargen forandret seg fra rustoransje til gul. En avgasset løsning av 85 ml toluen og 64 ml etanol av tittelforbindelsen fra eksempel 2 (3,23 g, 11,9 mmol), ble tilsatt via en kanyle, fulgt av den avgassede løsningen av tittelforbindelsen fra trinn A. Den røde løsningen ble holdt på ca. 75°C (indre temperatur) i 1,5 timer. Varmebadet ble fjernet, og blandingen avkjølt til romtemperatur. Lagene ble skilt i en skilletrakt, 50 ml vann ble tilsatt det vandige laget, og så ble dette ekstrahert med 3 x 200 ml etylacetat. De samlede organiske lag ble vasekt med 75 ml saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, behandlet med 5,0 g Norit nøytralt trekull, filtrert gjennom celitt, konsentrert og holdt under et vakuum på ca. 0,1 mm Hg over natten, noe som ga 6,17 g av tittelforbindelsen i dette trinnet (111%) som en rød olje (renhet > 80%, HPLC).

C. N-(3,4-Dimetyl-5-isoksazolyl)-4'-(2-oksazolyl)[1,1 '-bifenyl]-2-sulfonamid

En tørr 250 ml rundkolbe utstyrt med en tilbakeløpskjøler og magnetisk rørestav, ble tilsatt 6,17 g av råproduktet fra trinn B (teoretisk 5,56 g, 11,9 mmol), 60 ml 95% etanol, 60 ml 6,0N HCI og ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Bland-ingen ble avkjølt til ca. 5°C og tilsatt vandig NaOH til en pH-verdi på ca. 13 med en moderat temperaturstigning til under ca. 25°C, ble så filtrert og tilsatt 50 ml vann. Løsningen ble konsentrert ved 40°C for å fjerne mesteparten av etanolen (ca. 55-60 ml), og det ble dannet et hvitt, fast stoff. Blandingen ble så holdt på 0°C i 20 minutter, filtrert, hvoretter det resulterende hvite, faste stoff ble vasket med 2 x 50 ml saltløsning og tørket under et vakuum på ca. 0,1 mm Hg i 12 timer. Det hvite, faste stoff ble løst i 80 ml varmt vann og filtrert. Den vandige løsning ble plassert i en skilletrakt og vasket med 2 x 50 ml av en 1:1-blanding av etyl-acetat og heksaner og deretter med 75 ml heksaner. Løsningen ble så avkjølt til 0°C, kraftig rørt og langsomt tilsatt 1,0N HCI, inntil pH var 1,0, hvoretter bland-ingen ble holdt på 0°C i 15 minutter. Den ble så filtrert og vasket med 3 x 50 ml vann, noe som ga et hvitt, fast stoff som ble sugtørket i 3 timer. Det ble så løst i 65 ml etylacetat og tilsatt 0,20 g tritiocyanurinsyre (1,13 mmol), hvoretter bland-ingen ble rørt ved 65°C i 30 minutter. 5,0 g Norit nøytralt trekull ble tilsatt, og blandingen ble rørt i ytterligere 30 minutter ved 65°C. Den ble så avkjølt til 0°C, filtrert gjennom en kake av celitt, vasket med 3 x 50 ml etylacetat og konsentrert til ca. 60 ml. Blandingen ble vasket med 3 x 50 ml 1,0N NaOH, og det vandige laget ble så tilsatt 3,0 g NaCI (637 mmol), så vel som 50 ml saltløsning. Blandingen ble så avkjølt til 0°C, filtrert og vasket med 2 x 50 ml saltløsning. Det resulterende hvite, faste stoff ble løst i 200 ml varmt vann, avkjølt til 0°C, kraftig rørt og langsomt tilsatt 1,0N HCI, inntil pH var 1,0, hvoretter blandingen ble holdt på 0°C i 15 minutter. Den ble så filtrert og vasket med 3 x 50 ml vann, noe som ga et hvitt, fast stoff, som ble tørket ved ca. 45°C under et vakuum på 0,1 mm Hg i ca. 16 timer, noe som ga 2,4 g (50% utbytte) av et hvitt, fast stoff. 2,25 g av dette produktet ble løst i en blanding av 95% EtOH/vann (9,0 ml/5,0 ml) ved 70°C. Langsom avkjøling til romtemperatur i løpet av 1,5 timer, fulgt av en avkjøling til 5°C over natten, ga et hvitt krystallinsk produkt som ble frafiltrert og vasket med en kald blanding av 95% EtOH/vann (3,0 ml/5,0 ml), hvoretter produktet ble tørket under et vakuum ved ca. 0,1 mm Hg i 48 timer, og dette ga 2,1 g av tittelforbindelsen fra dette eksempel som et hvitt fast stoff (46,9% totalt utbytte fra tittelforbindelsen i trinn B). TLC indikerte (2/1 heksan/EtOAc, farging KMn04) at reaksjonen var ferdig etter 2 timer. Smp. = 143,07°C.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et bifenylsulfonamid med følgende formel I: hvor fenylringene i bifenylgruppen uavhengig av hverandre kan være usubstituert eller substituert med én eller flere substituerte grupper, enantiomerer og diastereomerer og salt av slike forbindelser, hvor: én av X og Y er N, mens den andre er O; R3 og R<4> er hver direkte bundet til et ringkarbonatom og er uavhengig av hverandre (a) hydrogen; (b) alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cyklo-alkenyl, cykloalkenylalkyl, aryl, aryloksy, aralkyl eller aralkoksy, hvor enhver av disse kan være substituert med Z<1>, Z<2> og Z<3>;(c) halogen; (d) hydroksyl; (e) cyano; (f) nitro; (g) -C(0)H eller -C(0)R<5>;(h) -C02H eller -C02R<5>; (i) -Z<4->NR<6>R<7>; G) -Z<4->N(R<10>)-Z<5-N>R<8>R<9>; eller (k) R<3> og R<4> kan til sammen også være en alkylen eller alkenylen- gruppe, hvor hver av disse eventuelt kan være substituert med Z\ Z<2 >og Z<3>, eller eventuelt inngå i en 4- til 8-leddet mettet, umettet eller aromatisk ring sammen med de karbonatomer til hvilke de er knyttet; R5 er alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, aryl eller aralkyl, og hvor enhver av disse kan være substituert med Z<1>,Z<2>ogZ<3>; R<6>, R<7>, R<8>, R9 og R<10> er hver uavhengig av hverandre (a) hydrogen; eller (b) alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aryl eller aralkyl, og hvor hver av disse kan være substituert med Z<1>, Z<2> og Z<3>; eller R6 og R7 kan til sammen være alkylen eller alkenylen, og hvor hver av disse kan være substituert med Z<1>, Z<2> og Z<3>, og eventuelt inngå i en 3- til 8-leddet mettet eller umettet ring sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet; eller hvor to av R<8>, R9 og R<10> til sammen er alkylen eller alkenylen, som hver kan være substituert med Z<1>, Z<2> og Z<3>, og eventuelt komplettere eller inngå i en 3- til 8-leddet mettet eller umettet ring sammen med de atomer til hvilke de er knyttet; Z<1>, Z<2> og Z<3> er uavhengig av hverandre (a) hydrogen; (b) halogen; (c) hydroksy; (d) alkyl; (e) alkenyl; (f) aryl; (g) aralkyl; (h) alkoksy; (i) aryloksy; (j) aralkoksy; (k) heterocyklisk gruppe, substituert heterocyklisk gruppe eller heterocyklooksygruppe; (I) -SH, -S(0)nZ<6>, -S(0)m-OH, -S(0)m-OZ<6>, -0-S(0)m-Z<6>, -0-S(0)mOH eller -0-S(0)mOZ<6>; (m) okso; (n) nitro; (o) cyano; (p) -C(0)H eller -C(0)Z<6>; (q) -C02H eller -C02Z<6>; (r) -Z<4->NZ7Z8;(s) -Z<4->N(Z11)-Z5-H;(t) -Z<4->N(Z<1>1)-Z5-Z<6>; eller (u) -Z<4->N(Z11)-Z5-NZ7Z<8>;Z<4> og Z<5> er uavhengig av hverandre (a) en enkeltbinding; (b) -Z<9->S(0)n-Z<10->;(c) -Z<9->C(0)-Z<10->; (d) -Z<9->C(S)-Z<10->; (e) -Z<9->0-Z<10->; (f) -Z<9>-S-Z<10>-; (<g>) -Z<9->0-C(0)-Z<10->; eller (h) -Z<9->C(0)-0-Z<10->; Z<6> er alkyl; alkyl substituert med én til tre grupper valgt fra halogen, aryl, aryloksy og alkoksy; alkenyl; alkynyl; cykloalkyl; cykloalkyl substituert med én til tre grupper valgt fra alkyl, aryl, alkenyl og alkoksyaryl; cykloalkyl som kan være kondensert til en benzenring; aryloksy substituert med én eller to halogenatomer; cykloalkylalkyl; cykloalkenyl; cykloalkenylalkyl; aryl; aryl substituert med metylen-dioksy eller én til fire grupper valgt fra alkyl, dialkylamino, cyano, halogen, trihalogenalkyl, alkoksy og trihalogenalkoksy; eller en heterocyklisk gruppe eller en substituert heterocyklisk gruppe; Z<7> og Z<8> er uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aryl eller aralkyl, eller Z<7> og Z<8> kan til sammen være alkylen eller alkenylen, og inngå i en 3- til 8-leddet mettet eller umettet ring sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet; Z9 og Z1<0> er uavhengig av hverandre en enkeltbinding, alkylen, alkenylen eller alkynylen; Z<11>er (a) hydrogen; eller (b) alkyl, alkyl substituert med ett, to eller tre halogenatomer, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aryl eller aralkyl; eller hvor enhver to av Z<7>, Z<8> og Z11 til sammen er alkylen eller alkenylen, eller inngår i en 3- til 8-leddet mettet eller umettet ring sammen med de atomer til hvilke de er knyttet; hver m er uavhengig av hverandre 1 eller 2; og hver n er uavhengig av hverandre 0, 1 eller 2; karakterisert ved å: (a) kontakte en pinakolester med formel li eller et salt av denne: hvor fenylringen i nevnte forbindelse med formel II kan være ytterligere substituert, og hvor "prot" betegner en nitrogenbeskyttende gruppe, med en halogenfenylforbindelse med formel III eller et salt av denne: hvor fenylringen i nevnte forbindelse med formel III kan være ytterligere substituert, i nærvær av en palladium(0)katalysator og eventuelt en base, for derved å få fremstilt en nitrogenbeskyttet forbindelse med formel IV eller et salt av denne: hvor fenylringene i bifenylgruppen uavhengig av hverandre kan være usubstituerte eller substituerte med én eller flere substituentgrupper; og (b) fjerne den beskyttende gruppen på nitrogenatomet i nevnte forbindelse med formel IV eller et salt av denne, for derved å få fremstilt en forbindelse med formel I eller et salt av denne.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse med følgende formel la: og enantiomerer og diastereomerer og salter av disse, hvor R<1> og R2 er hver direkte bundet til et ringkarbonatom og er hver uavhengig av hverandre valgt fra gruppene (a) til (j) som gitt ovenfor for R3 og R<4>; R<11>, R<1>2, R13 og R1<4> er hver uavhengig av hverandre (a) hydrogen; (b) alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cyklo-alkenyl, cykloalkenylalkyl, aryl, aryloksy, aralkyl eller aralkoksy, hvor hver av disse kan være substituert med Z<1>, Z<2> og Z<3>;(c) en heterocyklisk gruppe, en substituert heterocyklisk gruppe eller en heterocyklooksygruppe; (d) halogen; (e) hydroksy I; (f) cyano; (g) nitro; (h) -C(0)H eller -C(0)R<5>;(i) -C02H eller -C02R<5>; (j) -SH, -S(0)nR<5>; -S(0)m-OH, -S(0)m-OR<5>, -0-S(0)mOR<5>, -0-S(0)mOH eller -0-S-(0)m-OR<5>; (k) -Z<4->NR<6>R<7>; eller (I) -Z<4->N(R<10>)-Z<5->NR<8>R<9>; JerO, S, N eller NR<15>; K og L er N eller C, forutsatt at minst én av K eller L er C; R<15> er hydrogen, alkyl, hydroksyetoksymetyl eller metoksyetoksymetyl; og p erO eller 1 eller 2; karakterisert ved å: (a) kontakte en pinakolester med formel Ila eller et salt av denne: med en halogenfenylforbindelse med formel Illa eller et salt av denne: i nærvær av en palladium(0)katalysator og eventuelt en base, for derved å få fremstilt en nitrogenbeskyttet forbindelse med formel IVa eller et salt av denne: (b) fjerne beskyttelsen på nitrogenatomet i forbindelsen med nevnte formel IVa eller et salt av denne, for derved å få fremstilt en forbindelse med formel la eller et salt av denne.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at nevnte palladium(0)katalysator er et palladium(ll)-salt og trifenylfosfin.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at nevnte palladium(ll)salt er palladiumacetat.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at nevnte base er vandig kaliumkarbonat eller natriumkarbonat.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at "prot" er metoksyetoksymetyl eller 2-etoksyetyl.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at nevnte halogengruppe i nevnte forbindelse med formel Illa eller et salt av denne, er brom, klor eller jod.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at nevnte forbindelse med formel la eller et salt av denne, utkrystalliseres fra løsningen etter trinn (b).

9. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at gjenværende palladium fjernes etter trinn (a) ved å bruke et chelateringsmiddel.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at forbindelsen med formel Ila eller et salt av denne, er N-[(2-metoksyetoksy)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)benzensulfanamid, nevnte forbindelse med formel Illa eller et salt av denne, er 2-(4-jodfenyl)oksazol, og nevnte forbindelse med formel la eller et salt av denne, er N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-4'-(2-oksazolyl)[1,1'-bifenyl]-2-sulfonamid.

11. Forbindelse, karakterisert ved formel II eller et salt av denne: hvor fenylringen i nevnte forbindelse med formel II kan være ytterligere substituert, og hvor "prot" betegner en nitrogenbeskyttende gruppe, og hvor: én av X og Y er N, mens den andre er O; R3 og R4 er hver direkte bundet til et ringkarbonatom og er uavhengig av hverandre (a) hydrogen; (b) alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cyklo-alkenyl, cykloalkenylalkyl, aryl, aryloksy, aralkyl eller aralkoksy, hvor enhver av disse kan være substituert med Z\ Z<2> og Z<3>;(c) halogen; (d) hydroksy I; (e) cyano; (f) nitro; (g) -C(0)H eller -C(0)R<5>;(h) -C02H eller -C02R<5>; (i) -Z<4->NR<6>R<7>;G) -Z<4->N(R<10>)-Z<5->NR<8R9;> eller (k) R3 og R4 kan til sammen også være en alkylen eller alkenylen-gruppe, hvor hver av disse eventuelt kan være substituert med Z<1>, Z<2 >og Z<3>, eller eventuelt inngå i en 4- til 8-leddet mettet, umettet eller aromatisk ring sammen med de karbonatomer til hvilke de er knyttet; R5 er alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, aryl eller aralkyl, og hvor enhver av disse kan være substituert med Z1,Z2og Z3; R<6>, R<7,><R8>, R<9> og R<10> er hver uavhengig av hverandre (a) hydrogen; eller (b) alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aryl eller aralkyl, og hvor hver av disse kan være substituert med Z\ Z<2> og Z<3>; eller R6 og R<7> kan til sammen være alkylen eller alkenylen, og hvor hver av disse kan være substituert med Z<1>, Z<2> og Z<3>, og eventuelt inngå i en 3- til 8-leddet mettet eller umettet ring sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet; eller hvor to av R<8>, R9 og R<10> til sammen er alkylen eller alkenylen, som hver kan være substituert med Z<1>, Z<2> og Z<3>, og eventuelt komplettere eller inngå i en 3- til 8-leddet mettet eller umettet ring sammen med de atomer til hvilke de er knyttet; Z<1>, Z<2> og Z<3> er uavhengig av hverandre (a) hydrogen; (b) halogen; (c) hydroksy; (d) alkyl; (e) alkenyl; (f) aryl; (g) aralkyl; (h) alkoksy; (i) aryloksy; (j) aralkoksy; (k) heterocyklisk gruppe, substituert heterocyklisk gruppe eller heterocyklooksygruppe; (I) -SH, -S(0)nZ<6>, -S(0)m-OH, -S(0)m-OZ<6>, -0-S(0)m-Z<6>, -0-S(0)mOH eller -0-S(0)mOZ<6>; (m) okso; (n) nitro; (o) cyano; (p) -C(0)H eller-C(0)Z<6>;(q) -C02H eller -C02Z<6>; (r) -Z<4->NZ7Z8;(s) -Z<4->N(Z11)-Z5-H;(t) -Z<4->N(Z<1>1)-Z5-Z<6>; eller (u) -Z<4->N(Z<11>)-Z<5->NZ<7>Z<8>; Z<4> og Z<5> er uavhengig av hverandre (a) en enkeltbinding; (b) -Z<9->S(0)n-Z<10->;(c) -Z<9->C(0)-Z<10->; (d) -Z<9->C(S)-Z<10->; (e) -Z<9->0-Z<10->; (f) -Z<9>-S-Z<10>-; (<g>) -Z<9->0-C(0)-Z<10->; eller (h) -Z<9->C(0)-0-Z<10->; Z<6> er alkyl; alkyl substituert med én til tre grupper valgt fra halogen, aryl, aryloksy og alkoksy; alkenyl; alkynyl; cykloalkyl; cykloalkyl substituert med én til tre grupper valgt fra alkyl, aryl, alkenyl og alkoksyaryl; cykloalkyl som kan være kondensert til en benzenring; aryloksy substituert med én eller to halogenatomer; cykloalkylalkyl; cykloalkenyl; cykloalkenylalkyl; aryl; aryl substituert med metylen-dioksy eller én til fire grupper valgt fra alkyl, dialkylamino, cyano, halogen, trihalogenalkyl, alkoksy og trihalogenalkoksy; eller en heterocyklisk gruppe eller en substituert heterocyklisk gruppe; Z<7> og Z<8> er uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aryl eller aralkyl, eller Z<7> og Z<8> kan til sammen være alkylen eller alkenylen, og inngå i en 3- til 8-leddet mettet eller umettet ring sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet; Z<9> og Z<10> er uavhengig av hverandre en enkeltbinding, alkylen, alkenylen eller alkynylen; Z<11>er (a) hydrogen; eller (b) alkyl, alkyl substituert med ett, to eller tre halogenatomer, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aryl eller aralkyl; eller hvor enhver to av Z<7>, Z<8> og Z<11> til sammen er alkylen eller alkenylen, eller inngår i en 3- til 8-leddet mettet eller umettet ring sammen med de atomer til hvilke de er knyttet; hver m er uavhengig av hverandre 1 eller 2; og hver n er uavhengig av hverandre 0, 1 eller 2.

12. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved formel Ila eller et salt av denne: hvor R13 og R<14> uavhengig av hverandre er (a) hydrogen; (b) alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cyklo-alkenyl, cykloalkenylalkyl, aryl, aryloksy, aralkyl eller aralkoksy, hvor hver av disse kan være substituert med Z<1>, Z<2> og Z<3>;(c) en heterocyklisk gruppe, en substituert heterocyklisk gruppe eller en heterocyklooksygruppe; (d) halogen; (e) hydroksy I; (f) cyano; (g) nitro; (h) -C(0)H eller -C(0)R<5>; (i) -C02H eller -C02R5; (j) -SH, -S(0)nR<5>; -S(0)m-OH, -S(0)m-OR<5>, -0-S(0)mOR<5>, -0-S(0)mOH eller -0-S-(0)m-OR<5>; (k) -Z<4->NR<6>R<7>; eller (I) -Z<4->N(R<10>)-Z<5->NR<8>R<9>.

13. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved formelen N-[(2-metoksyetoksy)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)benzensulfanamid.

14. Fremgangsmåte for fremstilling av en pinakolester med formel II eller et salt av denne: hvor fenylringen i nevnte forbindelse med formel II kan være ytterligere substituert, og hvor "prot" betegner en nitrogenbeskyttende gruppe, og hvor: én av X og Y er N, mens den andre er O; R3 og R<4> er hver direkte bundet til et ringkarbonatom og er uavhengig av hverandre (a) hydrogen; (b) alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cyklo-alkenyl, cykloalkenylalkyl, aryl, aryloksy, aralkyl eller aralkoksy, hvor enhver av disse kan være substituert med Z<1>, Z<2> og Z<3>;(c) halogen; (d) hydroksy I; (e) cyano; (f) nitro; (g) -C(0)H eller -C(0)R<5>; (h) -C02H eller -C02R<5>; (i) -Z<4->NR<6>R<7>; (j) -Z<4->N(R<10>)-Z<5-N>R<8>R<9>; eller (k) R3 og R<4> kan til sammen også være en alkylen eller alkenylen-gruppe, hvor hver av disse eventuelt kan være substituert med Z\ Z<2 >og Z<3>, eller eventuelt inngå i en 4- til 8-leddet mettet, umettet eller aromatisk ring sammen med de karbonatomer til hvilke de er knyttet; R5 er alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, aryl eller aralkyl, og hvor enhver av disse kan være substituert med 71 72 73. Z , Z og Z , R<6>, R<7,><R8>, R9 og R<10> er hver uavhengig av hverandre (a) hydrogen; eller (b) alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aryl eller aralkyl, og hvor hver av disse kan være substituert med Z<1>, Z<2> og Z<3>; eller R6 og R7 kan til sammen være alkylen eller alkenylen, og hvor hver av disse kan være substituert med Z\ Z<2> og Z<3>, og eventuelt inngå i en 3- til 8-leddet mettet eller umettet ring sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet; eller hvor to av R<8>, R9 og R1<0> til sammen er alkylen eller alkenylen, som hver kan være substituert med Z<1>, Z<2> og Z<3>, og eventuelt komplettere eller inngå i en 3- til 8-leddet mettet eller umettet ring sammen med de atomer til hvilke de er knyttet; Z<1>, Z<2> og Z<3> er uavhengig av hverandre (a) hydrogen; (b) halogen; (c) hydroksy; (d) alkyl; (e) alkenyl; (f) aryl; (g) aralkyl; (h) alkoksy; (i) aryloksy; (j) aralkoksy; (k) heterocyklisk gruppe, substituert heterocyklisk gruppe eller heterocyklooksygruppe; (I) -SH, -S(0)nZ<6>, -S(0)m-OH, -S(0)m-OZ<6>, -0-S(0)m-Z<6>, -0-S(0)mOH eller -0-S(0)mOZ<6>; (m) okso; (n) nitro; (o) cyano; (p) -C(0)H eller -C(0)Z<6>;(q) -C02H eller -C02Z<6>; (r) -Z<4->NZ7Z8;(s) -Z<4->N(Z11)-Z5-H;(t) -Z<4->N(Z<1>1)-Z5-Z6; eller (u) -Z<4->N(Z<11>)-Z<5->NZ<7>Z<8>; Z<4> og Z<5> er uavhengig av hverandre (a) en enkeltbinding; (b) -Z<9->S(0)n-Z<10->; (c) -Z<9->C(0)-Z<10->; (d) -Z<9->C(S)-Z<10->; (e) -Z<9->0-Z<10->; (f) -Z<9>-S-Z<10>-; (<g>) -Z<9->0-C(0)-Z<10->; eller (h) -Z<9->C(0)-0-Z<10->; Z<6> er alkyl; alkyl substituert med én til tre grupper valgt fra halogen, aryl, aryloksy og alkoksy; alkenyl; alkynyl; cykloalkyl; cykloalkyl substituert med én til tre grupper valgt fra alkyl, aryl, alkenyl og alkoksyaryl; cykloalkyl som kan være kondensert til en benzenring; aryloksy substituert med én eller to halogenatomer; cykloalkylalkyl; cykloalkenyl; cykloalkenylalkyl; aryl; aryl substituert med metylen-dioksy eller én til fire grupper valgt fra alkyl, dialkylamino, cyano, halogen, trihalogenalkyl, alkoksy og trihalogenalkoksy; eller en heterocyklisk gruppe eller en substituert heterocyklisk gruppe; Z<7> og Z<8> er uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aryl eller aralkyl, eller Z<7> og Z<8> kan til sammen være alkylen eller alkenylen, og inngå i en 3- til 8-leddet mettet eller umettet ring sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet; Z<9> og Z<10> er uavhengig av hverandre en enkeltbinding, alkylen, alkenylen eller alkynylen; Z<11>er (a) hydrogen; eller (b) alkyl, alkyl substituert med ett, to eller tre halogenatomer, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, aryl eller aralkyl; eller hvor enhver to av Z7, Z<8> og Z<11> til sammen er alkylen eller alkenylen, eller inngår i en 3- til 8-leddet mettet eller umettet ring sammen med de atomer til hvilke de er knyttet; hver m er uavhengig av hverandre 1 eller 2; og hver n er uavhengig av hverandre 0, 1 eller 2; karakterisert ved å: (a) kontakte en forbindelse med formel V eller et salt av denne: hvor fenylgruppen i nevnte forbindelse med formel V kan være ytterligere substituert med et amin med formel VI eller et salt av dette: i nærvær av en organisk base og et organisk løsemiddel, for derved å få fremstilt en forbindelse med formel VII eller et salt av denne: hvor fenylgruppen i nevnte forbindelse med formel VII kan være ytterligere substituert; (b) beskytte nitrogenatomet i nevnte forbindelse med formel VII eller et salt av denne, for derved å få fremstilt en forbindelse med formel VIII eller et salt av denne: hvor fenylgruppen i nevnte forbindelse med formel VIII kan være ytterligere substituert; (c) behandle nevnte forbindelse med formel VIII eller et salt av denne med en alkyl- eller aryllitiumforbindelse og kontakte det litiumholdige produktet med et trialkylborat, fulgt av en hydrolyse, for derved å få fremstilt en borsyre med formel IX eller et salt av denne: hvor fenylgruppen i nevnte forbindelse med formel IX kan være ytterligere substituert; og (d) kontakte nevnte forbindelse med formel IX eller et salt av denne med pinakol, med fjerning av vann, for derved å få fremstilt nevnte forbindelse med formel II eller et salt av denne.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 14 for fremstilling av en pinakolester med formel Ila eller et salt av denne, karakterisert ved å: (a) kontakte en forbindelse med formel Va eller et salt av denne: hvor R13 og R1<4> uavhengig av hverandre er (a) hydrogen; (b) alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cyklo-alkenyl, cykloalkenylalkyl, aryl, aryloksy, aralkyl eller aralkoksy, hvor hver av disse kan være substituert med Z<1>, Z<2> og Z<3>';(c) en heterocyklisk gruppe, en substituert heterocyklisk gruppe eller en heterocyklooksygruppe; (d) halogen; (e) hydroksyl; (f) cyano; (g) nitro; (h) -C(0)H eller -C(0)R<5>;(i) -C02H eller -C02R5; G) -SH, -S(0)nR<5>; -S(0)m-OH, -S(0)m-OR<5>, -0-S(0)mOR<5>, -0-S(0)mOH eller -0-S-(0)m-OR<5>; (k) -Z<4->NR<6>R<7>; eller (I) -Z<4->N(R<10>)-Z<5->NR<8>R<9>; med et amin med formel Via eller et salt av dette: i nærvær av en organisk base og et organisk løsemiddel, for derved å få fremstilt en forbindelse med formel Vila eller et salt av denne; (b) beskytte nitrogenatomet i nevnte forbindelse med formel Vila eller et salt av denne, for derved å få fremstilt en forbindelse med formel Villa eller et salt av denne: (c) behandle nevnte forbindelse med formel Villa eller et salt av denne med en alkyl eller aryllitiumforbindelse og kontakte det litiumholdige produktet med et trialkylborat, fulgt av en hydrolyse, for derved å få fremstilt en borsyre med formel IXa eller et salt av denne: (d) kontakte nevnte forbindelse med formel IXa eller et salt av denne med pinakol med fjerning av vann, for derved å få fremstilt nevnte forbindelse med formel Ila eller et salt av denne.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at "prot" er metoksyetoksymetyl eller 2-etoksyetyl.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at halogengruppen i forbindelsen med formel Va eller et salt av denne er brom, klor eller jod.

18. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at nevnte avspaltende gruppe er halogen.

19. Fremgangsmåte ifølge krav 18, karakterisert ved at nevnte avspaltende gruppe er klor.

20. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at den organiske basen i trinn (a) er et amin.

21. Fremgangsmåte ifølge krav 20, karakterisert ved at nevnte organiske base er pyridin eller et trialkylamin.

22. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at nevnte organiske løsemiddel er et halogenalkan, eller at nevnte organiske base også fungerer som det organiske løsemiddelet.

23. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at alkyl eller aryllitiumforbindelsen er n-butyllitium eller fenyllitium.

24. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at nevnte behandling og/eller kontakt med nevnte trialkylborat utføres ved temperaturer mellom -40°C og -105°C.

25. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at nevnte trialkylborat er triisopropylborat eller trimetylborat.

26. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at nevnte fjerning av vann utføres ved å tilsette et tørkemiddel, eller ved azeotropisk fjerning av vann ved oppvarming med et løsemiddel.

27. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at nevnte forbindelse med formel Ila eller et salt av denne er N-[(2-metoksyetoksy)metyl]-N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-2-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)benzensulfanamid, nevnte forbindelse med formel Va eller et salt av denne er 2-brombenzensulfonylklorid, og nevnte amin med formel Via eller et salt av dette er 5-amino-3,4-dimetylisoksazol.

28. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at nevnte pinakolester med formel Ila eller et salt av denne brukes ved fremstillingen av en forbindelse med formel la eller et salt av denne som beskrevet i krav 2.