JP2001523218A

JP2001523218A - ビフェニルイソキサゾール・スルホンアミドの製造法

Info

Publication number: JP2001523218A
Application number: JP52960897A
Authority: JP
Inventors: ポルニアスゼック，リチャード・ピー; ワン，シュエバオ; デプー，ジェフリー・エス; パンディット，チェナギリ・アール; ガダマセッティ，クマール・ジー; ペンドリ，ヤダギリ; マルチネス，エデュアルド・ジェイ
Original assignee: ブリストル―マイヤーズ・スクイブ・カンパニー
Priority date: 1996-02-20
Filing date: 1997-02-19
Publication date: 2001-11-20
Also published as: AU717230B2; WO1997029747A1; PL328571A1; CZ263098A3; BR9708151A; EP0904077A4; HUP0002351A3; SG87053A1; SG87052A1; IL124542A0; HUP0002351A2; NO311430B1; NO983784L; CN1211183A; US6515136B1; EP0904077A2; AU1973797A; NO983784D0; NZ330464A; SG87051A1

Abstract

(57)【要約】本発明はビフェニルイソキサゾール・スルホンアミドおよびその中間体の製造法、並びにこれらの製造法で得られる新規中間体を提供する。本発明方法で製造されるビフェニルイソキサゾール・スルホンアミドは、就中、高血圧症の治療に有用なエンドテリン拮抗剤である。

Description

【発明の詳細な説明】ビフェニルイソキサゾール・スルホンアミドの製造法本発明は、ビフェニルイソキサゾール・スルホンアミドおよびその中間体の製造法に関する。また本発明は、これらの方法によって製造される新規中間体にも関する。本発明方法で製造されるビフェニルイソキサゾール・スルホンアミドは、就中、高血圧症の治療に有用なエンドテリン(endothelin)拮抗剤である。本発明方法は、下記式Ｉのビフェニルスルホンアミド、並びにそれらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、およびそれらの塩、好ましくは医薬的に許容しうる塩の製造を可能ならしめる。式中、ビフェニル基のフェニル環は独立して、非置換または１個以上の置換基で置換されていてもよい。ビフェニル基の好ましい置換基は、本明細書に記載のＲ¹¹〜Ｒ¹⁴基を包含し、特にビフェニル基が２−ビフェニル基のとき、４位の基 : を包含する。本発明の好ましい方法は、下記式Iaの化合物、並びにそれらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、およびそれらの塩、好ましくは医薬的に許容しうる塩の製造を可能ならしめる。本明細書を通じて、上記記号の定義は以下の通りである。ＸとＹの一方はＮで、他方はＯ; Ｒ¹,Ｒ²,Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ、環炭素に直接結合し、かつそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シク，ロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ(これらのいずれもＺ¹ ,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい); (c)ハロ; (d)ヒドロキシ; (e)シアノ; (f)ニトロ; (g)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ⁵; (h)−ＣＯ₂Ｈまたは−ＣＯ₂Ｒ⁵; (i)−Ｚ⁴−ＮＲ⁶Ｒ⁷; (j)−Ｚ⁴−Ｎ(Ｒ¹⁰)−Ｚ⁵−ＮＲ⁸Ｒ⁹;または (k)Ｒ³とＲ⁴は共に合して、アルキレンまたはアルケニレン(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい)となり、Ｒ³とＲ⁴が結合する炭素原子と合して４員〜８員の飽和、不飽和または芳香族環を形成してもよい; Ｒ⁵はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい); Ｒ⁶,Ｒ⁷,Ｒ⁸,Ｒ⁹およびＲ¹⁰はそれぞれ、独立して、 (a)水素;または (b)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい);またはＲ⁶とＲ⁷は共に合して、アルキレンまたはアルケニレン(これらのいずれもＺ¹ ,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい)となり、Ｒ⁶とＲ⁷が結合する窒素原子と合して３員〜８員の飽和または不飽和環を形成してもよい;またはＲ⁸,Ｒ⁹およびＲ¹⁰ のいずれか２つは共に合してアルキレンまたはアルケニレン(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい)となり、該２つが結合する原子と合して３員〜８員の飽和または不飽和環を形成; Ｒ¹¹,Ｒ¹²,Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、それぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ(これらのいずれもＺ¹, Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい); (c)複素環基、置換複素環基またはヘテロシクロオキシ; (d)ハロ; (e)ヒドロキシル; (f)シアノ; (g)ニトロ; (h)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ⁵; (i)−ＣＯ₂Ｈまたは−ＣＯ₂Ｒ⁵; (j)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＲ⁵、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ⁵、−Ｏ−Ｓ( Ｏ)m−ＯＲ⁵、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨまたは−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ⁵; (k)−Ｚ⁴−ＮＲ⁶Ｒ⁷;または (l)−Ｚ⁴−Ｎ(Ｒ¹⁰)−Ｚ⁵−ＮＲ⁸Ｒ⁹; Ｚ¹,Ｚ²およびＺ³は、それぞれ独立して、 (a)水素; (b)ハロ; (c)ヒドロキシ; (d)アルキル; (e)アルケニル; (f)アリール; (g)アラルキル; (h)アルコキシ; (i)アリールオキシ; (j)アラルコキシ; (k)複素環基、置換複素環基またはヘテロシクロオキシ; (l)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＺ⁶、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＺ⁶、−Ｏ−Ｓ( Ｏ)m−Ｚ⁶、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨまたは−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＺ⁶; (m)オキソ; (n)ニトロ; (o)シアノ; (p)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｚ⁶; (q)−ＣＯ₂Ｈまたは−ＣＯ₂Ｚ⁶; (r)−Ｚ⁴−ＮＲ⁷Ｒ⁸; (s)−Ｚ⁴−Ｎ(Ｚ¹¹)−Ｚ⁵−Ｈ; (t)−Ｚ⁴−Ｎ(Ｚ¹¹)−Ｚ⁵−Ｚ⁶;または (u)−Ｚ⁴−Ｎ(Ｚ¹¹)−Ｚ⁵−ＮＺ⁷Ｚ⁸; Ｚ⁴およびＺ⁵は、それぞれ独立して、 (a)単結合; (b)−Ｚ⁹−Ｓ(Ｏ)n−Ｚ¹⁰−; (c)−Ｚ⁹−Ｃ(Ｏ)−Ｚ¹⁰−; (d)−Ｚ⁹−Ｃ(Ｓ)−Ｚ¹⁰−; (e)−Ｚ⁹−Ｏ−Ｚ¹⁰−; (f)−Ｚ⁹−Ｓ−Ｚ¹⁰−; (g)−Ｚ⁹−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ¹⁰−;または (h)−Ｚ⁹−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｚ¹⁰−; Ｚ⁶はアルキル;ハロゲン、アリール、アリールオキシおよびアルコキシから選ばれる１〜３個の基で置換されたアルキル;アルケニル;アルキニル;シクロアルキル;アルキル、アリール、アルケニルおよびアルコキシアリールから選ばれる１〜３個の基で置換されたシクロアルキル;ベンゼン環が縮合したシクロアルキル;１または２個のハロゲンで置換されたアリールオキシ;シクロアルキルアルキル;シクロアルケニル;シクロアルケニルアルキル;アリール;メチレンジオキシでまたはアルキル、ジアルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、トリハロアルキル、アルコキシおよびトリハロアルコキシから選ばれる１〜４個の基で置換されたアリール;または複素環基または置換複素環基; Ｚ⁷およびＺ⁸はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールもしくはアラルキル、またはＺ⁷とＺ⁸は共に合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、Ｚ⁷とＺ⁸が結合する窒素原子と合して３員〜８員の飽和または不飽和環を形成; Ｚ⁹およびＺ¹⁰は、それぞれ独立して、単結合、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン; Ｚ¹¹は、 (a)水素;または (b)アルキル、１、２もしくは３個のハロゲンで置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル; またはＺ⁷,Ｚ⁸およびＺ¹¹のいずれか２つは共に合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、該２つが結合する原子と合して３員〜８員の飽和または不飽和環を形成; ＪはＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲ¹⁵; ＫおよびＬはＮまたはＣ、但し、ＫまたはＬの少なくとも一方はＣ; Ｒ¹⁵は水素、アルキル、ヒドロキシエトキシメチルまたはメトキシエトキシメチル; 各mは独立して、１または２; 各nは独立して、０、１または２;および pは０または１〜２の整数である。本発明によれば、式Ｉの化合物またはその塩は、下記工程から成る方法で製造することができる。 (a)式: (式中、式ＩＩのフェニル環は、たとえば上記Ｒ¹¹〜Ｒ¹⁴基の場合に記載した１個以上の基でさらに置換されていてもよい) のピナコールエステルＩＩまたはその塩を、パラジウム(０)触媒および好ましくは塩基の存在下、式: (式中、式ＩＩＩのフェニル環は、たとえば上記Ｒ¹¹〜Ｒ¹⁴基の場合に記載した１個以上の基、特に式Ｉの化合物またはその塩のビフェニル基が２−ビフェニルのとき、ハロ基に対してパラ位の基: でさらに置換されていてもよい) のハロフェニル化合物ＩＩＩまたはその塩と接触させて、式: (式中、ビフェニル基のフェニル環は独立して、非置換または１個以上の置換基で置換されていてもよい) の窒素が保護された化合物ＩＶまたはその塩を形成し;次いで (b)該化合物ＩＶまたはその塩の窒素を脱保護して、化合物Ｉまたはその塩を形成する。式ＩＩにおいておよび本明細書を通じて用いる「Prot」とは、窒素保護基を意味し、たとえば２−エトキシエチル、２−メトキシプロピル、メトキシエトキシメチルあるいはヨーロッパ特許出願公開No．５６９１９３(１９９３年)に記載のものなどの適当な窒素保護基のいずれであってもよく、メトキシエトキシメチル (ＭＥＭ)が好ましい。式ＩＩＩ中のハロ基は、ブロモまたはヨードが好ましく、最も好ましくはヨードである。好ましい具体例において、式Iaの化合物またはその塩は、下記工程から成る方法で製造することができる。 (a)式:のピナコールエステルIIaまたはその塩を、パラジウム(０)触媒および好ましくは塩基の存在下、式: のハロフェニル化合物IIIaまたはその塩と接触させて、式: の窒素が保護された化合物IVaまたはその塩を形成し;次いで (b)該化合物IVaまたはその塩の窒素を脱保護して、化合物Iaまたはその塩を形成する。化合物Ｉまたはその塩を製造する本発明方法は、不純物の生成が最小化または全くなくて高収率を得る点で有利である。さらに本発明によれば、本発明方法の新規中間体、および該中間体の新規な製造法が提供される。以下、本発明について更に詳しく説明する。本明細書で用いる語句の定義を下記に列挙する。これらの定義は、特別な場合において特に他の指示がない限り、本明細書を通じて個別にまたは他の基の一部として用いられる語句に適用される。語句「アルキル」とは、炭素数１〜１０、好ましくは１〜７の直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称する。語句「低級アルキル」とは、炭素数１〜４のアルキル基を指称する。語句「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−を指称する。語句「アリール」とは、フェニル、ナフチルおよびビフェニルを指称する。語句「アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称する。炭素数２〜４の基が好ましい。語句「アルキニル」とは、少なくとも１つの三重結合を有する炭素数２〜１０の直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称する。炭素数２〜４の基が好ましい。語句「アルキレン」とは、単結合で連結する炭素数１〜５の直鎖橋(たとえば−( ＣＨ₂)x−、ここでxは１〜５)を指称し、該直鎖橋は１〜３個の低級アルキル基で置換されていてもよい。語句「アルケニレン」とは、１または２つの二重結合を有し、単結合で連結する炭素数２〜５の直鎖橋を指称し、１〜３個の低級アルキル基で置換されていてもよい。アルケニレン基の具体例は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−Ｃ(ＣＨ₃)₂ＣＨ＝ＣＨ−および −ＣＨ(Ｃ₅Ｈ₅)−ＣＨ＝ＣＨ−である。語句「アルキニレン」とは、１つの三重結合を有し、単結合で連結する炭素数２〜５の直鎖橋を指称し、１〜３個の低級アルキル基で置換されていてもよい。アルキニレン基の具体例は、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ(ＣＨ₃)−Ｃ ≡Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ(Ｃ₅Ｈ₅)ＣＨ₂−である。語句「アルカノイル」とは、式:−Ｃ(Ｏ)アルキルの基を指称する。語句「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」とは、炭素数３〜８の環式炭化水素基を指称する。語句「ヒドロキシアルキル」とは、１個以上のヒドロキシ基を有するアルキル基を指称し、たとえば−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ₂ＯＨ)₂等が挙げられる。語句「ハロゲン」および「ハロ」とは、弗素、塩素、臭素および沃素を指称する。語句「複素環基」、「複素環式」および「ヘテロシクロ」とは、必要に応じて置換された完全飽和または不飽和の芳香族または非芳香族環式基であって、少なくとも１個の炭素原子を含有する環に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、たとえば４員〜７員単環式、７員〜１１員二環式、または１０員〜１５員三環式基を指称する。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子あるいは硫黄原子から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を有してよく、この場合、窒素および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化されてよく、また窒素ヘテロ原子は、必要に応じて４級化してもよい。複素環式基は、ヘテロ原子あるいは炭素原子のいずれでも結合することができる。単環式複素環式基の具体例としては、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル・スルホキシド、チアモルホリニル・スルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル等が包含される。二環式複素環式基の具体例としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(たとえばフロ[２,３−c]ピリジニル、フロ[３,２−b]ピリジニルまたはフロ[２,３− b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(たとえば３, ４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル)、テトラヒドロキノリニル等が包含される。三環式複素環式基の具体例としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が包含される。語句「置換複素環基」とは、以下に示す基の１、２または３個で置換された複素環基を指称する。 (a)アルキル、特に低級アルキル; (b)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ); (c)ハロ; (d)オキソ(すなわち、＝Ｏ); (e)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ; (f)アルコキシ; (g)カルボシクロ、たとえばシクロアルキル; (h)カルボキシ; (i)ヘテロシクロオキシ; (j)アルコキシカルボニル、たとえば非置換低級アルコキシカルボニル; (k)カルバミル、アルキルカルバミルまたはジアルキルカルバミル; (l)メルカプト; (m)ニトロ; (n)シアノ; (o)カルボアルコキシ; (p)スルホンアミド、スルホンアミドアルキルまたはスルホンアミドジアルキル; (s)アリール; (t)アルキルカルボニルオキシ; (u)アリールカルボニルオキシ; (v)アリールチオ; (w)アリールオキシ; (x)アルキルチオ; (y)ホルミル; (z)アリールアルキル;または (a')アルキル，シクロアルキル，アルコキシ，ヒドロキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ハロまたはトリハロアルキルで置換されたアリール語句「ヘテロシクロオキシ」とは、酸素橋を介して結合する複素環式基を意味する。本明細書を通じて、各種の基およびその置換基は、安定な成分および化合物を付与するように選定されてよい。式Ｉの化合物およびこれらの中間体は、塩を形成しうるものであり、該塩も本発明の技術的範囲内に属する。医薬的に許容しうる(すなわち、非毒性の、生理学的に許容しうる)塩が好ましいが、他の塩も、たとえば本発明化合物の単離または精製に有用である。式Ｉの化合物およびこれらの中間体は、アルカリ金属、たとえばナトリウム、カリウムおよびリチウム;アルカリ土類金属、たとえばカルシウムおよびマグネシウム;有機塩基、たとえばジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミドおよびヒドラバミン;およびアミノ酸、たとえばアルギニン、リシン等と共に塩を形成しうる。かかる塩は、上述の化合物を、塩が析出する媒体中または水性媒体中で所定のイオンと反応させた後、凍結乾燥することによって得ることができる。Ｒ¹〜Ｒ⁴またはＲ¹¹〜Ｒ¹⁴置換基などの基が塩基性成分、たとえばアミノまたは置換アミノを有するとき、式Ｉの化合物およびこれらの中間体は、種々の有機および無機酸と共に塩を形成しうる。かかる塩としては、塩酸、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネートおよび各種その他のスルホネート、ニトレート、ホスフェート、ボレート、アセテート、タートレート、マレエート、シトレート、スクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、サリチレート等と共に形成されるものが包含される。かかる塩は、上述の化合物を、塩が析出する媒体中または水性媒体中で当量の酸と反応させた後、凍結乾燥することによって形成することができる。さらにＲ¹〜Ｒ⁴またはＲ¹¹〜Ｒ¹⁴置換基などの基がアミノなどの塩基性成分を有するとき、ツビッターイオン(“内部塩”)を形成しうる。本発明化合物のＲ¹〜Ｒ⁴およびＲ¹¹〜Ｒ¹⁴置換基などの一定の基は、不斉炭素原子を含有しうる。従って、式Ｉの化合物やこれらの塩などの本発明化合物は、エナンチオマーおよびジアステレオマーの形状やこれらのラセミ混合物で存在しうる。これらの全ては、本発明の技術的範囲に入る。加えて、式Ｉの化合物やこれらの塩などの化合物は、不斉炭素がなくても、エナンチオマーとして存在しうる。かかるエナンチオマーの全ても、本発明の技術的範囲に入る。参考文献として、ムルゲサンらのＵ.Ｓ.特許出願No．０８／４９３３３１(１９９５年７月２４日出願)(代理人ドケットNo．ＨＡ６６２d)およびムルゲサンらのその一部継続出願であるＵ.Ｓ.特許出願No．０８／６０３９７５(１９９６年２月２０日出願)(代理人ドケットNo．ＨＡ６６２d)，名称:「置換ビフェニルイソキサゾール・スルホンアミド」が示され、エンドテリン拮抗剤、出発物質および方法が記載されている。式ＩＩおよびＩＩＩの化合物のカップリング反応および脱保護式Ｉの化合物またはその塩は、式ＩＩのピナコールエステルまたはその塩を、式ＩＩＩのハロフェニル化合物またはその塩とカップリング反応させ、次いで該カップリング反応で形成される窒素が保護された化合物ＩＶまたはその塩を脱保護することによって、製造することができる。式ＩＩおよびＩＩＩの化合物またはその塩のカップリング反応は、パラジウム (０)触媒、好ましくはパラジウムアセテート／トリフェニルホスフィンまたは他のパラジウム(ＩＩ)塩／トリフェニルホスフィン、テトラキスフェニルホスフィンパラジウムまたはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、および好ましくは塩基、好ましくは水性炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下で行い、式ＩＶの窒素が保護された化合物またはその塩を形成する。パラジウム(ＩＩＩ)塩とトリフェニルホスフィンの好ましいモル比は、１:１〜１:３である。スズキらの「Pure ＆ Applied Chemistry」(６３、４１９〜４２２頁、１９９１年);Ａ．マーチンらの「Acta．Chem．Scand．」(４７、２２１頁、１９９３年);Ｈ．ジエンドララらの「Liebig Ann．」(１２５３頁、１９９５年)に記載の触媒反応の条件を参照。ハロフェニル化合物ＩＩＩが化合物IIIaのとき、カップリング反応を容易にするため、一定の場合にヘテロ原子ＪおよびＫまたはＬの保護が望まれる。たとえば、ＪおよびＫまたはＬがＮのとき、かかる基の１つは、適当な保護基、たとえばt−ブトキシカルボニル等で保護されてよい。反応条件に適合するよう、特定のＲ¹¹〜Ｒ¹⁴基が選定されてよい。さらに、当該分野で知られているような適当な方法を用い、カップリング反応の前後のいずれかで、特定のＲ¹¹〜Ｒ¹⁴基を別のＲ¹¹〜Ｒ¹⁴基に変換してもよい。カップリング反応法は好ましくは、アルゴンまたは窒素の雰囲気下約１気圧にて、約２５〜１００℃(最も好ましくは約４５〜７５℃)の温度で行う。ピナコールエステルＩＩまたはその塩とハロフェニル化合物ＩＩＩまたはその塩のモル比は好ましくは、約１:１〜１:１.２である。パラジウム(０)触媒および塩基の量はそれぞれ、カップリング反応を触媒するよう選定され、約２.５〜１０モル％および約２.５〜７当量が好ましい。使用される溶媒としては好ましくは、水性または有機液体、たとえばアセトン、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンおよび水、またはこれらの混合物から選ばれるものであって、トルエンとエタノールの混合物が好ましい。溶媒の量は、ピナコールエステルＩＩまたはその塩が、溶媒とピナコールエステルＩＩまたはその塩の合計重量に対して約４〜９重量％となるように設定することが好ましい。たとえば、溶媒／ピナコールエステルＩＩ／塩基の場合の具体的範囲量は以下の通りである。すなわち、テトラヒドロフラン(３０〜７０ml)、トルエン(１００〜２００ml)、エタノール(８０〜１６０ml)／ピナコールエステルＩＩ(１５〜２０g)／水性２Ｍ炭酸ナトリウム(１００〜１５０ml)。残余のパラジウム触媒は、化合物ＩＶまたはその塩の脱保護の前後のいずれかで、キレート化剤、たとえばトリチオシアヌル酸(“ＴＭＴ”)との接触によって除去することが好ましい。化合物ＩＶまたはその塩の脱保護に続いて、本発明では、結晶化を行って、適切な結晶形状の化合物Ｉまたはその塩を得ることも意図されている。結晶化は、特に所望の結晶形状で播種する場合、補助溶剤(たとえばヘプタンまたは水)の存在または非存在下、過飽和エタノール溶液から達成するのが好ましい。最も好ましい結晶化は、後記実施例の方法によって行なう。化合物ＩＩＩおよびこれらの塩は、Ｕ.Ｓ.特許出願No．０８／４９３３３１およびその前記一部継続出願に記載のものに類する方法で製造することができる。式IIIaのオキサゾール化合物またはそれらの塩は好ましくは、本明細書に記載のその新規な製造法によって製造される。式ＩＩの化合物およびそれらの塩は好ましくは、本明細書に記載のその新規な製造法によって製造される。本発明のカップリング反応法で形成される化合物ＩＶまたはその塩の脱保護は、Ｕ.Ｓ.特許出願No．０８／４９３３３１およびその前記一部継続出願に記載のものに類する方法などの適当な方法で行ってもよい。好ましくは、“prot”がＭＥＭのとき、脱保護は、水性HClとエタノールの混合物中の加熱によって行う。化合物ＩＩの製造式ＩＩのピナコールエステルおよびこれらの塩はそれ自体、本明細書に記載の新規な方法で形成しうる。本発明によれば、ピナコールエステルＩＩまたはその塩は、下記工程から成る方法で製造することができる。 (a)式: (式中、式Ｖのフェニル基は、たとえば上記Ｒ¹¹〜Ｒ¹⁴基の場合に記載した１個以上の基でさらに置換されていてもよい;およびhalo(ハロと訳す、以下同様) は好ましくはブロモ、クロロまたはヨード、最も好ましくはブロモである)の化合物Ｖまたはその塩を、有機塩基および有機溶媒の存在下、式: のアミンＶＩまたはその塩と接触させて、式: (式中、式ＶＩＩのフェニル基は、たとえば上記Ｒ¹¹〜Ｒ¹⁴基の場合に記載した１個以上の基でさらに置換されていてもよい) の化合物ＶＩＩまたはその塩を形成し; (b)該化合物ＶＩＩまたはその塩の窒素を保護して、式: (式中、式ＶＩＩＩのフェニル基は、たとえば上記Ｒ¹¹〜Ｒ¹⁴基の場合に記載した１個以上の基でさらに置換されていてもよい) の化合物ＶＩＩＩまたはその塩を形成し; (c)該化合物ＶＩＩＩまたはその塩をアルキルまたはアリール・リチウム化合物でリチウム化し、形成するリチウム化生成物をトリアルキルボレートと接触させた後、加水分解を行って式: (式中、式ＩＸのフェニル基は、たとえば上記Ｒ¹¹〜Ｒ¹⁴基の場合に記載した１個以上の基で置換されていてもよい) のボロン酸化合物ＩＸまたはその塩を形成し;次いで (d)該化合物ＩＸまたはその塩をピナコール(すなわち、２,３−ジメチル−２, ３−ブタンジオール)と、脱水下で接触させることにより、上記化合物ＩＩまたはその塩を形成する。好ましい具体例において、式IIaのピナコールエステルまたはその塩は、下記工程から成る方法で製造することができる。 (a)式: の化合物Vaまたはその塩を、有機塩基および有機溶媒の存在下、式: のアミンVIaまたはその塩と接触させて、式: の化合物VIIaまたはその塩を形成し; (b)該化合物VIIaまたはその塩の窒素を保護して、式: の化合物VIIIaまたはその塩を形成し; (c)該化合物VIIIaまたはその塩をアルキルまたはアリール・リチウム化合物でリチウム化し、形成するリチウム化生成物をトリアルキルボレートと接触させた後、加水分解を行って、式: のボロン酸化合物IXaまたはその塩を形成し;次いで (d)該化合物IXaまたはその塩をピナコールと、脱水下で接触させることにより、上記化合物IIaまたはその塩を形成する。本明細書で用いる語句「脱離可能基」とは、ハロ基(好ましくはクロロ)などの適当な脱離しうる基を意味する。工程(a)において、適当な有機塩基をいずれも使用しうる。好ましい有機塩基としては、ピリジンあるいはトリアルキルアミンなどのアミン類が挙げられる。工程(a)で用いる有機溶媒は、ジクロロメタンあるいは１,２−ジクロロエタンなどのハロアルカンが好ましく、またはピリジンなどの有機塩基も溶媒として機能しうる。上述の如く、式ＶＩＩＩの化合物およびそれらの塩は、化合物Ｖまたはその塩をアミン化合物ＶＩまたはその塩と接触させ、生成化合物ＶＩＩまたはその塩の窒素を保護することによって、製造することができる。次いで、得られる化合物ＶＩＩＩまたはその塩を、アルキルまたはアリール・リチウム化合物(好ましくはn−ブチル・リチウムまたはフェニル・リチウム)で、好ましくは約−４０〜− １０５℃(特に−７０〜−１００℃)の温度にてリチウム化して、式: (式中、該化合物のフェニル基は、たとえば上記Ｒ¹¹〜Ｒ¹⁴基の場合に記載した１個以上の基でさらに置換されていてもよい) の化合物またはその塩、好ましくは式: の化合物またはその塩を形成する。このリチウム化化合物またはその塩を、好ましくは約−４０〜−１０５℃(特に約−７０〜−１００℃)の温度にて、トリイソプロピルボレートまたは好ましくはトリメチルボレートなどのトリアルキルボレートで処理して、式: (式中、該化合物のフェニル基は、たとえば上記Ｒ¹¹〜Ｒ¹⁴基の場合に記載した１個以上の基でさらに置換されていてもよい;なお、alkylはアルキルと訳す、以下同様) のボロネートエステルまたはその塩、好ましくは、式: のボロネートエステルまたはその塩を得、次いで適当な酸(好ましくは水性塩化水素酸などの水性酸)または適当な塩基で加水分解して、ボロン酸化合物ＩＸまたはその塩を形成しうる。ボロン酸化合物ＩＸまたはその塩を形成する加水分解工程は、ボロン酸化合物がボロネートエステルに比して高い安定性を有することで有利である。上述の反応工程は、ヨーロッパ特許出願公開No．５６９１９３( １９９３年)およびＵ.Ｓ.特許出願No．０８／４９３３３１およびその一部継続出願に記載のものに類する方法により、またこれらの類する方法で製造される式ＶおよびＶＩの化合物およびそれらの塩を出発物質として用いることによって行うことができる。次いで、ボロン酸化合物ＩＸまたはその塩をピナコールと、脱水させながら接触させて、対応するピナコールエステルＩＩまたはその塩を形成する。脱水はたとえば、硫酸マグネシウムなどの乾燥剤の添加により、あるいはトルエンなどの溶剤との加熱による共沸脱水により行うことができる。この反応は好ましくは、アルゴンまたは窒素雰囲気下、約１１０〜１２０℃の温度(最も好ましくは約１１２〜１１５℃)にて、約１atmの圧力で行う。ピナコールとボロン酸化合物ＩＸまたはその塩のモル比は、約１:１〜１．１:１が好ましい。使用する溶剤は、トルエンなどの有機液体から選ばれるものが好ましい。溶剤の量は、ボロン酸化合物ＩＸまたはその塩が、溶剤とボロン酸化合物ＩＸまたはその塩との合計重量に対して約４〜１０重量％となる量が好ましい。ボロン酸化合物ＩＸまたはその塩(好ましくは、選定のボロン酸化合物IXaまたはその塩)を直接、ハロフェニル化合物ＩＩＩまたはその塩とカップリング反応させて、化合物ＩＶまたはその塩を形成しうる。この方法も、特にハロフェニル化合物ＩＩＩまたはその塩がヨードフェニル化合物ＩＩＩまたはその塩(好ましくはヨードフェニル化合物IIIaまたはその塩)である場合に、本発明によって意図される。ボロン酸化合物ＩＸまたはその塩に代えてピナコールエステルＩＩまたはその塩が有利となりうるが、ピナコールエステル化合物は安定性が高く、また形成しうる不純物の量が少なく、かつハロフェニル化合物ＩＩＩまたはその塩とカップリング反応させたときの、得られる化合物ＩＶまたはその塩の収率が高いことによる。化合物ＩＩＩの製造式ＩＩＩのハロフェニル化合物およびこれらの塩は、Ｕ.Ｓ.特許出願No．０８／４９３３３１およびその上記一部継続出願に記載のものに類する方法によって製造することができる。好ましい式IIIaの化合物およびこれらの塩はオキサゾールを有し、これらも本発明が提供する新規方法で形成することができる。本発明によれば、オキサゾール化合物IIIa(１)またはその塩は、下記工程から成る方法によって製造することができる。 (a)式: のフェニル酸ハライドＸまたはその塩を、塩基および溶媒の存在下、式: のアミンアセタールＸＩまたはその塩と接触させて、式:のアミドアセタールＸＩＩまたはその塩を形成し;次いで (b)該アミドアセタールＸＩＩまたはその塩を環化剤の存在下で環化して、式: のオキサゾールフェニルハライドIIIa(１)またはその塩を形成する。出発物質のフェニル酸ハライドＸまたはその塩は、商業上入手可能、あるいは当業者が容易に製造しうるものである。酸ハライド成分のハロ基はクロロが好ましく;酸ハライド成分に対してパラ位のハロ基はブロモ、クロロまたはヨードが好ましく、最も好ましくはヨードである。また出発物質のアミンアセタールＸＩまたはその塩も、商業上入手可能、あるいは当業者が容易に製造しうるものである。アセタール成分のアルキル基はメチルまたはエチルが好ましく、最も好ましくはメチルである。工程(a)で用いる塩基は、適当ないずれの塩基であってもよく、好ましくはアルカリ金属の炭酸塩、重炭酸塩または水酸化物、最も好ましくは重炭酸カリウム (水および／またはアセトンなどの溶剤中)または炭酸カリウム(塩化メチレンなどの溶剤中)である。環化は、アミドアセタールＸＩＩまたはその塩を環化剤と接触させることにより行い、該環化剤は環化反応を起こす化合物であればいずれであってもよく、好ましくはイートン(Eaton)試薬(すなわち、メタンスルホン酸および酸化リン)またはポリリン酸(ＰＰＡ)、最も好ましくはイートン試薬である。環化は好ましくは、アルゴンまたは窒素雰囲気下、約１atmの圧力にて約１２５〜１５０℃の温度(最も好ましくは約１３０〜１３５℃)で行う。環化剤の量は、環化が起こるように選定され、イートン試薬を用いるとき、好ましくは約８〜１５ml／g(触媒／基質)である。イートン試薬は、Ｐ₂Ｏ₅／メタンスルホン酸の溶液であり、環化反応の好ましい溶媒としても機能する。イートン試薬の具体的な組成は、メタンスルホン酸中７.５〜１５重量％のＰ₂Ｏ₅を含有するものである。また式IIIaの化合物およびこれらの塩も、本発明が意図する他の方法(“リバース・カップリング”)で使用することができ、この方法は式Iaの化合物またはその塩を製造する場合で、下記工程から成る。 (a)式: の化合物IIIaまたはその塩、好ましくは化合物IIIa(１)またはその塩を、トリアルキルボレートの存在下、アルキルまたはアリール・リチウム化合物でリチウム化した後、加水分解を行って、式:のボロン酸化合物ＸＩＩＩまたはその塩を形成し; (b)該ボロン酸化合物ＸＩＩＩまたはその塩を、パラジウム(０)触媒および好ましくは塩基の存在下、式: (式中、haloは好ましくはブロモ、ヨードまたはクロロ、最も好ましくはブロモである) の化合物VIIIaまたはその塩と接触させて、式: の窒素が保護された化合物IVaまたはその塩を形成し;次いで (c)該化合物IVaまたはその塩の窒素を脱保護して、上記式Iaの化合物またはその塩を形成する。この方法に関して、トリアルキルボレートの存在下でリチウム化を行った後、式ＩＸのボロン酸化合物ＩＸおよびこれらの塩の製造で記載した条件下で加水分解を行う。パラジウム(０)触媒および好ましくは塩基存在下のカップリング反応、および窒素が保護されたカップリング反応生成物の脱保護は、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物およびこれらの塩のカップリング反応、およびその生成物の脱保護の場合に記載した条件下で行ってよい。リチウム化によって、式: の化合物またはその塩が得られ、トリアルキルボレートとの接触によって、式: のボロネートエステルまたはその塩が得られる。好ましい化合物本発明方法に用いるあるいは本発明方法で製造される化合物は、以下に示す置換基の１個以上、好ましくは適切な場合ではそれらの全てを含有することが好ましい。ＸはＯおよびＹはＮ; Ｋ，ＬおよびＪを含有する環は２−オキサゾール; pはo; Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、ヒドロキシアルキル、−ＣＯ₂Ｒ⁵または−Ｚ⁴−ＮＲ⁶Ｒ⁷(最も好ましくは低級アルキルまたは水素); Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して、アルキル(最も好ましくは低級アルキル、特にメチル);およびＲ¹¹,Ｒ¹²,Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロシクロ、アルケニル、アルコキシ、カルボキサミドまたは置換低級アルキル、最も好ましくはＲ¹²〜Ｒ¹⁴は水素でＲ¹¹は水素、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロシクロ、アルケニル、アルコキシ、カルボキサミドまたは置換低級アルキルである。興味のある化合物は、就中、下記(i)〜(iv)の少なくとも１つが適用される化合物を包含する。 (i)Ｒ¹¹，Ｒ¹²,Ｒ¹³またはＲ¹⁴の少なくとも１つが複素環基、置換複素環基またはヘテロシクロオキシ; (ii)Ｚ¹,Ｚ²またはＺ³の少なくとも１つがアリール、複素環基、置換複素環基またはヘテロシクロオキシ; (iii)Ｚ⁶がハロゲン、アリール、アリールオキシおよびアルコキシから選ばれる１〜３個の基で置換されたアルキル(ここで、置換基の少なくとも１つはアリールを除く);２または３個のアリール基で置換されたアルキル;アルキル，アリール，アルケニルおよびアルコキシアリールから選ばれる１〜３個の基で置換されたシクロアルキル;ベンゼン環が縮合したシクロアルキル;１または２個のハロゲンで置換されたアリールオキシ;メチレンジオキシで置換されたアリール;アルキル，ジアルキルアミノ，シアノ，ハロゲン，トリハロアルキル，アルコキシおよびトリハロアルコキシから選ばれる１〜４個の基で置換されたアリール;または複素環基もしくは置換複素環基;または (iv)Ｚ¹¹が１、２または３個のハロゲンで置換されたアルキル。化合物Ｉおよびこれらの塩のエンドテリン拮抗剤としての有用性化合物Ｉおよびこれらの塩は、ＥＴ−１、ＥＴ−２および／またはＥＴ−３の拮抗剤であって、高いＥＴレベルを伴う症状(たとえば透析、外傷および手術)および全てのエンドテリン依存障害の治療に有用である。このように化合物Ｉおよびこれらの塩(本発明化合物)は、抗高血圧剤として使用しうる。本発明化合物の１種(または２種以上の混合物)を含有する組成物の投与により、高血圧症の哺乳動物(たとえばヒト)宿主の血圧は低下する。また本発明化合物は、妊娠誘発高血圧症および昏睡(子かん前症および子かん)、急性門脈圧亢進症およびエリトロポイエチン治療による二次高血圧症にも使用しうる。さらに本発明化合物は、腎機能、糸球体機能および糸球体間質細胞機能に関連する障害の治療にも使用でき、かかる障害としては、急性および慢性腎不全、糸球体外傷、老齢もしくは透析関連の二次的腎損傷、腎硬化症(特に高血圧性腎硬化症)、腎毒性(映像および造影剤やシクロスポリンに関連する腎毒性を含む)、腎虚血、一次性膀胱尿管逆流、糸球体硬化症等が包含される。さらにまた、本発明化合物は、パラクリンおよび内分泌機能に関連する障害の治療にも使用しうる。また本発明化合物は、内毒血症あるいは内毒素性ショック並びに出血性ショックの治療にも有用である。本発明化合物は、低酸素および虚血性疾患に、並びにたとえば心臓、腎および大脳虚血および再灌流(たとえば心肺バイパス手術に続いて起こる)、冠および大脳血管痙れん等の治療用の抗虚血剤として有用でもある。加えて、本発明化合物は、抗不整脈剤;抗狭心剤;抗細動剤;抗ぜん息剤;抗アテローム硬化剤および抗動脈硬化剤;心肺バイパス用の心臓麻痺溶液への添加剤;血栓崩壊療法への添加物;および下痢止め剤としても使用しうる。本発明化合物は、心筋梗塞の治療;末梢血管病(たとえばレイノード(Raynaud)病やタカヤス(Taka yashu)病の治療;心肥大(たとえば肥大性心筋症)の治療;成人および新生児の一次性肺高血圧症(たとえば網生成、塞栓)および心不全、照射および化学療法外傷、あるいは他の外傷の二次的肺高血圧症;中枢神経系血管障害、たとえば発作、片頭痛およびクモ膜下出血の治療;中枢神経系行動障害の治療;胃腸病、たとえば潰瘍性大腸炎、クローン(Crohn)病、胃粘膜損傷、漬瘍および虚血性腸疾患の治療; 胆のうまたは胆汁管疾患、たとえば胆管炎の治療;膵炎の治療;細胞生長の調節; 良性前立腺肥大の治療;血管形成術あるいは移植を含む処置に続いて起こる再狭窄の治療;線維症の抑制を含む、うっ血性心不全の療法;左心室の拡張、変形(rem odeling)および機能不全の抑制;および肝臓毒素や突然死の治療に使用しうる。本発明化合物は、鎌状赤血球疾患(この疾患の痛み発症の開始および／または進展を含む)の治療;ＥＴ生成腫瘍の有害結果、たとえば血管周囲細胞腫から生じる高血圧症の治療;付随合併症を含む早期および進展した肝疾患および外傷(たとえば肝毒性、線維症および肝硬変)の治療;尿路および／または膀胱の痙れん疾患の治療;肝腎症候群の治療;脈管炎を必然的に伴う免疫疾患、たとえば狼瘡、全身性硬化症、混合クリオグロブリン血症の治療;および腎機能不全や肝毒性を伴う線維症の治療に使用しうる。本発明化合物は、代謝および神経障害;癌;インスリン依存および非インスリン依存糖尿病;ニューロパシー;網膜症;母系呼吸窮迫症候群;月経困難症;てんかん;出血および虚血発作;骨変形;乾癬;および慢性炎症性疾患、たとえば慢性関節リウマチ、変形性関節症、サルコイド−シスおよび湿疹性皮膚炎(全タイプの皮膚炎)の療法に使用しうる。化合物Ｉおよびこれらの塩は、エンドテリン変換酵素(ＥＣＥ)抑制剤と組合せて配合することもでき、かかるＥＣＥ抑制剤としては、たとえばホスホラミドン ;トロンボキサン・レセプタ拮抗剤;カリウム・チャンネル開放剤(opener);トロンビン抑制剤(たとえばヒルジン等);生長因子抑制剤、たとえばＰＤＧＦ活性を持つ調節剤;血小板活性化因子(ＰＡＦ)拮抗剤;アンギオテンシンＩＩ(ＡＩＩ)レセプタ拮抗剤;レニン抑制剤;アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)抑制剤、たとえばカプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、セラナプリル、アラセプリル、エナラプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリルおよびこれらの化合物の塩;中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)抑制剤;二元ＮＥＰ−ＡＣＥ抑制剤;ＨＭＧ CoAレダクターゼ抑制剤、たとえばプラバスタチンおよびメバコア(mevacor);スクアレン・シンセターゼ抑制剤;胆汁酸金属イオン封鎖剤、たとえばクエストラン(questran);カルシウム・チャンネル遮断剤;カリウム・チャンネル活性化剤;β−アドレナリン作用物質;抗不整脈剤;利尿薬、たとえばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジドまたはベンゾチアジド並びにエタクリン酸、トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリドおよびスピロノラクトンおよびこれらの化合物の塩;および血栓崩壊剤、たとえば組織プラスミノーゲン活性化剤(tPA)、組換えtPA、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼおよびアニソイル化プラスミノーゲン・ストレプトキナーゼ活性化剤複合体(ＡＰＳＡＣ)が挙げられる。かかる組合せ製剤を固定用量で配合する場合、本発明化合物を後述の用量決定範囲内で用い、他の医薬的活性な作用物質についてはその承認された用量決定範囲内で用いる。また本発明化合物は、該化合物の二次的な糸球体収縮および腎毒性を阻止するため、抗真菌性および免疫抑制性作用物質、たとえばアンホテリシンＢ、シクロスポリン類などといっしょに配合、あるいは併用して用いてもよい。さらにまた、本発明化合物は血液透析と共に使用することもできる。本発明化合物は、上述の疾患にかかりやすい公知の種々の哺乳動物(たとえばヒト)に対して、１日１回用量または２〜４回の分割用量にて、約０.１〜１００ mg／kg、好ましくは約０.２〜５０mg／kg、より好ましくは約０.５〜２５mg／kg (または約１〜２５００mg、好ましくは約５〜２０００mg)の用量決定範囲内の有効量で経口または非経口投与することができる。活性物質の利用において、化合物Ｉの１種または２種以上の混合物を、単位用量当り約５〜５００mg含有する錠剤、カプセル剤、溶液剤あるいは懸濁液剤などの組成物(製剤)の形状、あるいは創傷治癒用の局所剤形(０.０１〜５重量％の化合物Ｉ、１日当り１〜５回の処置)で使用することができる。本発明化合物は、生理的に許容しうるビヒクルもしくは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー等、あるいは認可医薬実務で求められる局所担体、たとえばプラスチベース(Plastibase)(ポリエチレンでゲル化した鉱油)といっしょに、通常の方法で調合してもよい。また本発明化合物は、末梢血管疾患の治療のため局所投与もすることができ、クリームまたは軟膏の形状で配合されてよい。また化合物Ｉは、非経口投与用として殺菌溶液剤または懸濁液剤などの製剤で配合することもできる。約０.１〜５００mgの化合物Ｉを、生理的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤等といっしょに、認可医薬実務で求められる単位投与剤形で配合する。これらの組成物または製剤における活性物質の量は、上記範囲の適当な用量が得られるように選定する。次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが、これらの実施例は本発明の好ましい具体例を例示する。実施例１ピナコールエステルＩＩのＮ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−Ｎ−(３,４ −ジメチル−５−イソキサゾリル)−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３, ２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゼンスルホンアミドの製造: Ａ．２−ブロモ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)ベンゼンスルホンアミド頭上機械式撹拌機、２５０ml滴下漏斗およびアルゴンラインを具備する２Ｌ三ツ首フラスコに、２−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(１５０g、５８７ミリモル、商業上入手可)および無水ピリジン(１５０ml)を装入する。得られる明黄色溶液を氷／塩浴で−１８℃(内部温度)に冷却する。撹拌下、５−アミノ−３, ４−ジメチルイソオキサゾール(６９．１g、６１６ミリモル、商業上入手可)／無水ピリジン(１９５ml)の溶液を、滴下漏斗により１時間で滴下する。滴下中、内部の反応温度は−６℃を越えない。滴下後、氷／塩浴を取除き、反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌し、次いで４０℃で２１時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、氷水(３Ｌ)およびセライト(celite)(３７．５g) の混合物に注ぐ。２０分撹拌後、濾過し、水(２５０ml×３)でリンスする。濾液に活性炭(４５g)を加える。混合物を室温で４０分間撹拌し、セライトのパッドで濾過する。セライトパッドを水(５００ml×３)でリンスする。濾液に激しく撹拌しながら、２時間にわたり冷HCl(６Ｎ、７５０ml)を滴下して酸性化する。生成物の沈澱が生じ、HClの滴下後、混合物をさらに１時間撹拌する。混合物を濾過し、固体を冷水(７５０ml×４)でリンスし、３日間吸引乾燥する。この工程の表記化合物を黄色がかった白色固体(１７１g)で、収率８８％(ＨＰＬＣ領域百分率＝９７．４％)にて得る。薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ),Rf＝０．４７[ワットマン(Whatman)のシリカゲル、酢酸エチル(EtOAc)／ヘキサン＝１:１、可視化ＣＡＭまたはＵＶ)] この工程の表記化合物の別製造法: １Ｌ三ツ首フラスコに、アルゴン雰囲気下２−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(５０g、１９６ミリモル)および無水１,２−クロロエタン(１２５ml)を装入する。得られる無色溶液を０℃に冷却し、無水ピリジン(４０ml、３９６ミリモル)を加えた後、５−アミノ−３,４−ジメチルイソキサゾール(２４．１g、１９６ミリモル)を固体で加える。添加後、氷浴を取除き、反応混合物を５５℃に２１時間加熱して、この工程の表記化合物を含有する粗反応混合物を得る。Ｂ．２−ブロモ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−[(２− メトキシエトキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミド機械式撹拌機を備えた１Ｌ三ツ首フラスコに、アルゴン雰囲気下炭酸カリウム (１３０．５g、９４４ミリモル)および無水ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ、２８６ml)を装入する。不均質な混合物を室温で１５分間撹拌する。上記Ａ化合物(１２５g、３７８ミリモル)を固体で加える。混合物を再度、室温で１５分間撹拌する。滴下漏斗により、メトキシエトキシメチルクロリド(MEMCl、４７．５ml、４１５．８ミリモル)を４０分で滴下する。滴下後、反応混合物を４０分間撹拌する。反応はＨＰＬＣで監視する。反応混合物に酢酸エチル(４００ml)を加えて希釈し、５分間撹拌し、濾過する。固体を酢酸エチル(２００ml×２)およびヘキサン(２５０ml×２)で洗う。濾液を活性炭(２５g)で処理し、室温で１時間撹拌し、セライトパッドで濾過する。セライトパッドを酢酸エチル(５０ml×３)でリンスする。酢酸エチル層をコンバインし、Na₂CO₃(１Ｍ、５００ml)で洗う。水性層に沈澱が生じる。水(７５０ml) を加えて、沈澱を阻止する。水性層を分離し、廃棄する。有機層を水(７５０ml) 、塩水(５００ml×２)で洗い、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色がかった半固体(１５７．３g、原料バランス９９％)とする。この残渣をエタノール(１２５ml)に溶解し、冷凍室(０℃)に２０時間保管する。結晶化が起る。固体を濾別し、吸引乾燥する。この工程の表記化合物を黄色がかった白色固体(収率７５．６５％、ＨＰＬＣ領域百分率＝９８．２％)で得る。ＴＬＣ,Rf＝０．５５(ワットマンのシリカゲル、EtOAc／ヘキサン＝１:１、可視化ＣＡＭまたはＵＶ) この工程の表記化合物の別製造法: 上記Ａ化合物の製造の別法によって得られる反応混合物を、室温に冷却し、回転エバポレータにて４０℃で減圧濃縮し、暗色のどろどろした油状物(１０２g) とする。暗色油状物(９８g、１８８ミリモル)を無水ジクロロメタン(２４０ml) に溶解する。ジイソプロピルエチルアミン(９７ml、４当量)を加えた後、メトキシエトキシメチルクロリド(２５．７ml、２２５．６ミリモル)を滴下する。反応混合物を回転エバポレータにて減圧濃縮し、どろどろした油状物とし、これをEtOAc(４００ml)に溶解し、活性炭(１０g)を加える。活性炭混合物を室温で３０分間撹拌し、セライトパッドで濾過する。セライトパッドをEtOAc(１００ml ×３)およびヘキサン(２００ml×２)でリンスする。濾液を分液漏斗に移し、水( １００ml×２)、HCl(０．５Ｎ、１００ml×２)、水(１００ml×２)および塩水( １００ml×２)で洗い、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮してどろどろした油状物(６４．９g、原料バランス８３％)とする。このどろどろした油状物をエタノール(EtOH、６５ml)に溶解し、氷浴で０℃に冷却し、この工程の表記化合物を播種し、０℃で６時間撹拌する。結晶化が起る。固体を濾別し、吸引乾燥する。この工程の表記化合物を、黄色がかった固体( 全収率６２％、ＨＰＬＣ領域百分率＝９８．２％)で得る。ＴＬＣ,Rf＝０．５５(ワットマンのシリカゲル、EtOAc／ヘキサン＝１:１、可視化ＣＡＭまたはＵＶ) Ｃ．２−ボロノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−[(２− メトキシエトキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミド頭上機械式撹拌機、ガスアダプター、サーモカップルおよびセプタム(septum) を備えた乾燥三ツ首丸底フラスコ(１Ｌ)に、上記Ｂ化合物(４０．０g、９５．４ミリモル)を装入し、次いで完全に脱泡し、アルゴン雰囲気下に置く。シリンジよりテトラヒドロフラン(ＴＨＦ、１８５ml)を加え、混合物を約−１００℃(内部温度)に冷却する。n−ブチルリチウム(n−BuLi、４２．５ml、１０１ミリモル、ヘキサン中２．３８Ｍ)を１６分にわたって滴下し、その間、内部温度を−９７〜−１０１℃間に維持する。淡黄色／オレンジ色溶液を約−９８〜−１０１℃ でさらに１６分間撹拌する。トリメチルボレート(１６．０ml、１４０．９ミリモル)／ＴＨＦ(２４ml)を１４．５分にわたって滴下し、その間、内部温度を−９６〜−９９℃間に維持する。混合物を約−９３〜−１０１℃で約４４分間撹拌し、さらに約−９３〜−７２ ℃で３９分間撹拌する。反応液にHCl(３．０Ｎ、１２０ml、３６０ミリモル)を加え(溶液は約−７℃に発熱する)、２０分間撹拌する(−７〜＋６℃)。２層を分液漏斗で分離し、水性相をトルエン(１２０ml×３)およびt−ブチルメチルエーテル(ＭＴＢＥ、１００ml×３)で洗う。コンバインした有機層を塩水(１００ml ×４)で洗い、Na₂SO₄上で乾燥し、回転エバポレータにて濃縮し、この工程の表記化合物(ＨＰＬＣ領域百分率＝９７．７％)を含有する約１００ml容量とする。この工程の表記化合物の別製造法: 撹拌棒を備えた５００ml三ツ首フラスコに、上記Ｂ化合物(２０．０g、４７．７ミリモル)を装入し、アルゴンで０．５時間パージする。シリンジにより無水ＴＨF(２００ml)を加え、フラスコをアセトン／ドライアイス浴で−７８℃に冷却する。滴下漏斗によりフェニルリチウム[PhLi、３７．１ml、４８．２ミリモル、シクロヘキサン／エーテル中１．３Ｍ、J．Organomet．Chem．(１８６、１５５頁、１９８０年)の記載に従って滴定し、１．３Ｍを判定]を、２５分にわたって加える。PhLiの添加速度は、反応混合物の内部温度が−７５℃以下に維持されるように設定する。得られる溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで反応混合物にトリメチルボレート(１０．８ml、９５．４ミリモル)／ＴＨＦ(５ml)の溶液をカニューレで、１５分にわたって滴下する。なお、トリメチルボレート／ＴＨＦ溶液は、滴下前に氷／水浴で冷却しておく。滴下速度は、反応混合物の内部温度が−７３℃を越えないように維持する。反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、次いで酢酸(１５ml)／ＴＨＦ(１０ml)の溶液を滴下して、反応を抑える。この酸性化溶液を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで溶液を０℃に加温する。これに１Ｎ−HCl(２５ml)を滴下する。(１Ｎ−HClは、４２mlの１２Ｎ−HClを５００mlの水中に希釈して調製する。完全な反応抑制を確実にするため、過剰量の酸を加える。HCl溶液は、滴下前に氷／水浴中で予め冷却しておく)。次いで、反応混合物を室温まで加温せしめ、t−ブチルメチルエーテル(ＴＢＭＥ、２５０ml×４)で抽出する。有機層をコンバインし、０．５Ｎ水性NaOH(２５ ml×４)で抽出する。水性層をコンバインし、ＴＢＭＥ(１００ml×１)で逆抽出する。水性抽出物を０℃に冷却し、急撹拌下で６Ｎ−HClを滴下して、pHを２．０に調整する(pHメーター)。この酸性化溶液をＴＢＭＥ(２５０ml×４)で抽出し、有機層をプールし、無水MgSO₄上で乾燥する。懸濁液を濾過し、溶液を濃縮して、この工程の表記化合物であるボロン酸化合物を淡褐色油状物(１７. １g、９３％、ＨＰＬＣ領域百分率＝８８％)で得る。ＨＰＬＣ条件:カラム−ＹＭＣＯＤＳ−Ａ,６×２５０mm;２３３nmで監視;流速１．５ml／分;溶剤Ａ(％):Ｈ₂Ｏ／MeOH／Ｈ₃ＰＯ₄＝９０:１０:０．２;溶剤Ｂ (％);Ｈ₂Ｏ／MeOH／Ｈ₃ＰＯ₄＝１０:９０:０．２;勾配:４０％Ｂ〜１００％Ｂ、１０分にわたる直線勾配、５分間の１００％Ｂ、４分間の４０％Ｂ;この工程の表記化合物の保持時間＝８．３分Ｄ．Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン −２−イル)ベンゼンスルホンアミド工程Ｃからの混合物をトルエン(１７０ml)で希釈して、全容量を約２７０mlとし、フラスコにデイーン−スターク(Dean−Stark)トラップおよび磁気撹拌棒を取付ける。ピナコール(１１．６g、９８．２ミリモル)を加え、得られる混合物を約１．２５時間加熱還流する。デイーン−スタークトラップから水を抜き、次いで溶液を実施例３でそのまま用いる。(変換率９８％、ＨＰＬＣ領域百分率＝９３．６％) 逆相ＨＰＬＣカラム:ＹＭＣ−Pack ＯＤＳ−Ａ;１５０×６mm;Ｓ−５mm、１２０Ａおよび約２３３nmで監視;溶剤Ａ:９０％水／１０％メタノール＋０．２％Ｈ₃ＰＯ₄;溶剤Ｂ:１０％水／９０％メタノール＋０．１％Ｈ₃ＰＯ₄;流速１００m l／分;勾配:１０分の４０％Ｂ〜１００％Ｂ。ホールド(hold)時間:１００％Ｂで５分。４０％Ｂにステップダウンおよび５分間ホールド。本例の表記化合物の保持時間１１．５分本例の表記化合物の別製造法: 上記Ｃ化合物の製造の別法で得られるボロン酸化合物(１７．１g、４４．５ミリモル)を、無水トルエン(４２５ml)およびピナコール(５．５１g、４６．７ミリモル)の溶液に溶解する。フラスコを油浴に入れ、１２０℃に２時間加熱し(注 :反応は最初の４０分で完了)、デイーン−スタークトラップおよびコンデンサーを用いて絶えず水を除去する(フラスコとトラップを箔でカバーし、混合物は約０．５時間で沸とうする)。アリコート(CDCl₃との共沸を繰返してワークアップする)のＨＰＬＣ分析により、出発物質のボロン酸化合物が本例の表記化合物に完全に変換しているのが認められる。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して本例の表記化合物をトルエン溶液で得る。ＨＰＬＣ領域百分率＝８６％。ボロン酸化合物のピナコールエステルへの変換に対して、収率１００％が仮定される。本例の表記化合物の粗溶液の一部を実施例３で使用する。本例の表記化合物の保持時間＝１２．４分(出発物質のボロン酸化合物の場合に記載したＨＰＬＣ条件を採用)。実施例２ハロフェニル化合物ＩＩの２−(４−ヨードフェニル)オキサゾールの製造: Ａ．Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−４−ヨードベンズアミド水(９００ml)およびアセトン(４００ml)中のアミノアセトアルデヒド・ジメチルアセタール(８２．９g、８６．０ml、０．７９モル、商業上入手可)の溶液に、ＫＨＣＯ₃(８０．０g、０．８０モル)を加え、得られる溶液を氷浴で０℃に冷却する。該アミノアセトアルデヒド・ジメチルアセタール溶液に機械的撹拌下、滴下漏斗により、４−ヨードベンゾイルクロリド(２００．０g、０．７５モル) ／アセトン(６００ml)の溶液を１．５時間にわたって滴下する。滴下漏斗およびフラスコの壁をアセトン(５０ml)で洗い、氷浴を取除く。反応混合物を室温で３時間撹拌する(反応は１．５時間で完了)。回転エバポレータにて１．０Ｌの溶媒を除去することにより、反応混合物を濃縮し、次いでEtOAc(３５０ml×４)で抽出する。有機層をプールし、飽和NaHCO₃( ２５０ml×１)、次いでＨ₂Ｏ(２５０ml×１)で洗い、無水MgSO₄(５０．０g)上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して白色固体を得る(溶媒の蒸発中、フラスコの側面から固体がこすり取られる)。固体を室内減圧下で１２時間乾燥する(２４６．５ g、９８％、ＨＰＬＣ領域百分率＝９９．７％)。融点(mp)＝８９〜９０℃ 元素分析(Ｃ₁₁Ｈ₁₄ＮＯ₃Ｉとして、％) 計算値:Ｃ３９．４２、Ｈ４．２１、Ｎ４．１８実測値:Ｃ３９．４２、Ｈ４．２２、Ｎ４．０７Ｂ．２−(４−ヨードフェニル)オキサゾールメタンスルホン酸(２０００ml)に激しく機械撹拌しながら、アルゴン下でＰ₂ Ｏ₅(２００g)をその約５０g分づつを９５℃で加えて、イートン試薬を調製する。Ｐ₂Ｏ₅の部分添加によって、フラスコ底部に固い塊が形成するのを防止する。透明で非常に淡い褐色溶液が得られる。イートンらの「J．Org．Chem．」(３８、４０７１〜４０７３頁、１９７３年)参照。イートン試薬(２０００ml)を含有する３Ｌ三ツ首丸底フラスコにコンデンサーを取付け、これに上記Ａ化合物(２００．０g、０．６０モル)を装入する。反応混合物を油浴に置き、アルゴンの正圧下で撹拌しながら加熱する(反応混合物を所定の温度に加熱した浴にセットするよりも、むしろ所定の温度まで加温して行くことが有利であることが認められる)。反応をＴＬＣで監視すると、反応の最初の段階が、ジメチルアセタール基の対応するアルデヒド(下式)への加水分解(R f＝０．１１)であり、その後に環化であることが示される。油浴温度は、反応混合物の内部温度を１３０〜１３４℃間に維持できるように調整する(油浴の温度は１３８〜１４１℃に維持)。７．５時間後、アリコート( Ｈ₂Ｏに添加し、EtOAcで抽出してワークアップする)のＴＬＣ分析により、出発物質の完全消失および単一のニュースポットの生成が認められる。反応混合物をアルゴン下で３０℃に冷却し、ほぼ等量の３つの部分に分け、各部分を氷／水スラリー(約６．０Ｌ)に、外部を冷却、かつ、機械式撹拌機で激しく撹拌しながら注ぐ。これによって、褐色がかった灰色沈澱物が形成する。得られる懸濁液を２時間撹拌し、中多孔性焼結ガラス漏斗により吸引濾過して固体を集め、氷冷水(１Ｌ)で洗い、濾過ケーキをつぶす。固体を５日間風乾して、灰色粉末(１５１．７g、９３％)を得る。この粗物質(１５１．７g)をアセトニトリル (２Ｌ)に溶解し(ヒートガンで穏やかに加温することにより、少量の黒色のふわふわした固体がフラスコ内に不溶分として残留する)、活性炭(１５．２g)を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。混合物をセライトパッド(１００．０g)で濾過する。セライトパッドをアセトニトリル(１００ml×２)で洗う。５Ｌ丸底フラスコ内で、濾液を減圧濃縮して約１１８０mlとする。フラスコを、固体が完全に溶解するまでヒートガンで加温する。得られる温溶液に、沸とう水(２９５ml)を２回に分けて加え、各添加後、フラスコをほぼ沸とうするまで加熱し、穏やかに渦撹拌する。溶液をもう一度、ほぼ沸とうするまで加熱し、フラスコにカバーをして、室温で４８時間静置せしめ(１．５時間以内に幾つかの結晶が見られる)、次いで４℃で４日間貯蔵する。形成した結晶を吸引濾過で集め、アセトニトリル／水(４:１)の氷***液(１５０ml)で洗い、２０時間風乾する。本例の表記化合物が非常に淡い黄色結晶で得られ、これをさらに室内減圧下で乾燥する(１０７．２g、６６％、ＨＰＬＣ領域百分率＝９９．７％)。母液の濃縮で得られる黄色固体の再結晶を行い、第２収得の表記化合物を集める(２７．４g、１７％、ＨＰＬＣ領域百分率＝９８．４％)。 m．p．＝１０７〜１０９℃ 元素分析(Ｃ₉Ｈ₆ＮＯＩとして) 計算値:Ｃ３９．８８、Ｈ２．２３、Ｎ５．１７実測値:Ｃ４０．００、Ｈ２．０９、Ｎ５．１４実施例３化合物ＩのＮ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−(２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミドの製造: ピナコールエステルＩＩとハロフェニル化合物ＩＩＩのカップリング反応: Ａ．Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−オキサゾール−２−イル−[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド頭上機械式撹拌機、ガスアダプター、サーモカップル、還流コンデンサーおよびセプタムを備えた乾燥三ツ首丸底フラスコ(２Ｌ)に、酢酸パラジウム(Pd(OAc)₂ 、０．５４g、２．３８ミリモル)およびトリフェニルホスフイン(Ph₃P、１．７ g、６．４４ミリモル)を装入し、脱泡し、アルゴン雰囲気下に置く。ＴＨＦ(８５ml)を加え、混合物を６５℃で７０分間加熱する。溶液の色は、赤褐色／オレンジ色から徐々に明黄色に変化する。実施例２の表記化合物(２５．９g、９５．６ミリモル)および前記製造の実施例１の粗表記化合物(実施例１の工程Ｄ参照、４４．４５g、９５．４ミリモル)の脱泡したトルエン(２７０ml)溶液をシリンジで加えた後、脱泡した９５％エタノール(EtOH、２８５ml)と、脱泡した２．０Ｍ−Na₂CO₃溶液(３Ｏ６ml、６１２ミリモル)を加える。得られる赤色溶液を約７５℃(内部温度)で約１．７５時間加熱する。加熱浴を取除き、混合物を周囲温度まで冷却せしめる。各層を分液漏斗で分離し、水(２５０ml)を加え、水性層を CH₂Cl₂(４００ml×６)で洗う。コンバインした有機層をMgSO₄上で乾燥し、中性活性炭(Norit、５．０g)で処理し、セライトで濾過し、濃縮し、動的高減圧下に一夜保持して、この工程の表記化合物(６２．４g、１４０％)を赤色油状物で得る(ＨＰＬＣ領域百分率＞８５％)。この工程の表記化合物の別製造法: 触媒製造頭上機械式撹拌機、還流コンデンサーおよびアルゴン入口を備えた２Ｌ三ツ首フラスコに、Pd(OAc)₂およびトリフェニルホスフィンを装入する。フラスコにアルゴンを１８時間ゆっくりとブリードしてパージする。シリンジにより脱泡した無水ＴＨＦ(６７ml)を加え、フラスコを予め７５℃に加熱した油浴中に浸漬せしめ、撹拌する。２０分後、内部温度は６０℃に達する。混合物を１時間撹拌すると、色が赤ブドウ酒色となり、次いでアルゴンのわずかな頭部圧力下で室温に冷却する。J．Org．Chem．，５９、８１５１頁、１９９４年;Organometallics,１１、３００９頁、１９９２年参照。カップリング実施例１の工程Ｄの表記化合物の別製造法で得られるピナコールボロネートのトルエン溶液の一部(１１０ml、３８．７４ミリモルのピナコールボロネート、粗ボロネート溶液の全容量の８７％)に、実施例２の表記化合物(１０．０g)を加える。混合物を渦撹拌し、無水エタノール(５５ml)を加え、フラスコをセプタムで密封し、溶液が得られるまで渦撹拌する。溶液にアルゴンを中速度で１時間吹き込んで、該溶液を脱泡する。次いで溶液を正圧のアルゴン下、触媒の冷却溶液を含有する反応容器にカニューレで装入する。フラスコを脱泡した無水エタノール(５５ml)でリンスし、カニューレで正圧のアルゴン下、反応容器に移す。カニューレで脱泡した２Ｍ−Na₂CO₃溶液(１１８ml)を加え、撹拌を開始し、フラスコを７８℃に予め加熱した油浴に浸漬させ、内部温度を６９〜７０℃に設定する。１．７５時間後のＨＰＬＣおよびＴＬＣ分析により、反応の完了が認められる。２時間の反応時間後、混合物を２７℃に冷却し、撹拌下で水(１００ml)およびEtOA c(１００ml)を加える。混合物を分液漏斗に移し、各層を分離し、水性層をEtOAc (１００ml×３、５０ml×１)で抽出する。コンバインした有機物を半塩水(６０m l×１)で洗い、撹拌しながら無水MgSO₄(４０g)上で乾燥する。溶液を濾過し、最初のフラスコおよびフイルター漏斗をEtOAc(１００ml×２)で洗う。この方法によって、全容量７８５mlの粗カップリング溶液が得られる。ＨＰＬＣ分析により、８８．９％の粗ＨＰＬＣ領域百分率が得られる。溶液を精製評価用の部分に分ける。たとえば、５容量％の粗カップリング溶液(３９ml)を採取し、回転エバポレータにて濃縮する。残渣をトルエン(１２ml)に溶解し、Ｃ(０．９ｇ、１００重量％)を加え、混合物を８８℃油浴にて３０分間撹拌する。トリチオシアヌル酸(ＴＭＴ、４０７mg、２．３ミリモル、仮のPd分に対して５０モル当量)を加え、混合物を油浴にて３０分間撹拌し、氷浴で０℃に冷却し、セライトで濾過し、セライトパッドをトルエン(１０ml×２)でリンスし、濾液を１Ｎ−NaOH(１０ml ×２)で洗う。相分離に〜３分が必要。トルエン層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮してこの工程の粗表記化合物を得る(０．７６g、原料バランス８７％)。パラジウム分の測定値は＜１ppmである。さらに他の実験操作により、Pd値を＜１０ppmに縮小するためには、２５当量のＴＭＴが適切であることが認められる。上述の１０容量％の粗カップリング溶液(７８ml)を、５０重量％Ｃ(０．９g) と共に撹拌し、〜６０℃に３０分間冷却せしめ、セライトで濾過し、EtOAcでリンスし、そしてこの方法を新しい活性炭分について繰返す。溶液を濃縮して、２．２９g(原料バランス１３１％)を得る。残渣を無水エチルエーテルと共に２回共沸する。残渣をエーテル(１１ml)に溶解し、溶液を０℃に冷却し、表記化合物で播種し、撹拌する。溶液から固体が沈澱する。１時間後、ヘキサン(５ml)を滴下し、混合物を０℃で２時間撹拌し、収集し、氷冷のエーテル／ヘキサン(２: １)で洗って、この工程の表記化合物(１．０７g、実施例１の工程Ｂの表記化合物から５８％)をかすかな黄色粉末で得る(ＨＰＬＣ領域百分率＝９５．８％(工程内))。ＨＰＬＣ条件: カラム−ＹＭＣＯＤＳ−Ａ、６×２５０mm、２３３nmで監視、流速１．５ml ／分。溶剤Ａ(％):Ｈ₂Ｏ／MeOH／Ｈ₃ＰＯ₄＝９０:１０:０．２溶剤Ｂ(％):Ｈ₂Ｏ／MeOH／Ｈ₃ＰＯ₄＝１０:９０:０．２勾配:４０％Ｂ〜１００％Ｂ;１０分にわたる直線勾配、５分の１００％Ｂ）４分の４０％Ｂこの工程の表記化合物の保持時間:１２．８分この工程の表記化合物の製造の第２別法(リバース・カップリング法): オーブン乾燥した５００Ｌ丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下、実施例２の表記化合物(１０g、３７．３ミリモル)、無水ＴＨＦ(２５０ml)、トルエン(５０ml )およびトリイソプロピルボレート(Ｂ(OiPr)₃、５０ml)を装入する。得られる無色溶液を−７５℃に冷却し、n−ブチルリチウム(３６ml、ヘキサン中１．４３Ｍ、５１．５ミリモル)を１時間で滴下する。滴下中、内部温度を−７３℃以下に保持する。酢酸(４ml)／ＴＨＦ(２５ml)の添加で反応を抑え、回転エバポレータにて濃縮する。トルエン(１００ml)およびメタノール(１００ml)を加え、回転エバポレータにて４０℃で溶媒を除去する。この操作をもう１回繰返す。得られる残渣をNaOH(１００ml、１００ミリモル、１Ｎ)に溶解し、ヘキサン( ２５ml)およびＴＢＭＥ(２５ml)で２回抽出する。下記式の化合物が得られる。 NaHC0₃(８．４g、１００ミリモル)／EtOH(１００ml)の混合物に水性層を加え、実施例１の工程Ｂの表記化合物(１４．４g、３４．４ミリモル)／トルエン(１００ml)の溶液を加える。得られる混合物に、アルゴンを１５分間吹き込む。上述の反応をワークアップするが、５０ml丸底フラスコに、トリフェニルホスフィン(６７６．８mg、２．５８ミリモル)およびＴＨＦ(３０ml)を装入し、アルゴンを１５分間吹き込む。Pd(OAc)₂(１９３．４mg、０．８６ミリモル)を加え、混合物をアルゴン下で６５℃に１時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、これを上述のエタノール／トルエン／水混合物に加える。得られる不均質混合物を７５℃に６時間加熱する。ＨＰＬＣにより、全ての出発物質の消費が認められる。反応混合物を室温まで冷却し、回転エバポレータにて濃縮する。酢酸エチル( ２５０ml)および活性炭(１０g)を加える。混合物を室温で３０分間撹拌し、セライトパッドで濾過する。セライトパッドを酢酸エチル(２５ml×４)でリンスする。濾液を５００ml分液漏斗に移し、水(１００ml×２)および塩水(１００ml×２) で洗う。酢酸エチル層をコンバインし、トリチオシアヌル酸(ＴＭＴ、４g)と混合し、４５℃で４５分間加熱する。これをセライトパッドで濾過する。セライトパッドを酢酸エチル(２５ml×４)でリンスする。有機層をコンバインし、NaOH( ２００ml×２、ＴＭＢＥ(３００ml)を加えて、エマルジョンを最小化する)、水( ２００ml)および塩水(２００ml)で洗い、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮して１７．５gを得る(原料バランス９８％)。この粗生成物をエタノール(１７．５ml)に溶解する。溶液の半分(〜８．８ml) を０℃冷凍室に２日間保管する。結晶化が起る。固体を濾別し、吸引乾燥する。生成物を黄色固体で得る(６g、実施例２の表記化合物からの全収率６７％、ＨＰＬＣ領域百分率＝９９．１％)。ＨＰＬＣ条件: カラム−ＹＭＣＯＤＳ−Ａ、６×２５０mm、２３３nmで監視、流速１．５ml ／分溶剤Ａ:Ｈ₂Ｏ／MeOH／Ｈ₃ＰＯ₄＝９０:１０:０．２溶剤Ｂ:Ｈ₂Ｏ／MeOH／Ｈ₃ＰＯ₄＝１０:９０:０．２勾配:４０％Ｂ〜１００％Ｂ;１０分にわたる直線勾配、５分の１００％Ｂ、４分の４０％Ｂこの工程の表記化合物の保持時間＝１２．８分Ｂ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−(２−オキサゾリル) [１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド頭上機械式撹拌機、サーモカップルおよび還流コンデンサーを備えた３Ｌ三ツ首丸底フラスコに、上記Ａ粗表記化合物(６２．４５g)／９５％エタノール(６２０ml)の明黄色溶液を装入する。撹拌しながら、６Ｎ−HCl(６２０ml)を急速に加え、混合物を８７℃で１００分間加熱還流して、淡オレンジ色溶液を生成する。反応混合物を室温まで冷却した後、氷浴で〜０〜４℃に冷却し、次いで５Ｎ−Na OH(〜８５０ml)でｐＨ〜１３に塩基性化する。温度を３０℃以上に昇温させないで、水酸化ナトリウム溶液を１０分にわたってゆっくり加える。混合物を０℃に再冷却し、２５０mlの水を加え、得られる沈澱物を濾別し、水(２００ml)で洗う。濾液を〜４０℃の回転エバポレータにて減圧濃縮して、エタノールのほとんどを除去する。この濃縮中に、本例の表記化合物のナトリウム塩の沈澱が起る。懸濁液を〜１０℃に冷却し、濾過し、塩水(１５０ml×２)で洗う。固体を１５分間風乾し、２Ｌフラスコへ移し、１Ｌの温水に溶解する。溶液を磨き濾過し(polis h filtered)、水(１５０ml)で洗い、２Ｌ分液漏斗に移す。水性層を酢酸エチル／ヘキサン(１:１、１Ｌ×２)およびヘキサン(５００ml)で洗う。次いで黄色水性層を〜７℃に冷却し、激しく撹拌しながら、極めてゆっくりとｐＨ〜９．０から２．６へ酸性化して、本例の表記化合物を沈澱せしめる。〜１０分間撹拌後、スラリーを濾過し、過剰水で洗って残留酸を除去し、風乾して３１．５g(８４％ )の生成物をオフホワイト固体で得る。上記固体の５．０g分を酢酸エチル(２５ml)に溶解し、トリチオシアヌル酸(ＴＭＴ、０．２３g)で処理する。ＴＭＴは、生成物からの残留パラジウムの除去を円滑にするために加えるキレート化剤である。混合物を穏やかに沸とうさせ、次いで油浴で〜６５℃にて１５分間加熱する。混合物にNorit活性炭(5．１g)を加え、さらに３０分間加熱を続ける。次いで混合物を氷浴で冷却し、セライトパッドで濾過し、酢酸エチル(２５ml)で洗う。濾液を分液漏斗に移し、１．０Ｎ− HCl(７５ml×１)および水(７５ml×１)で洗う。HCl洗浄で残留ＴＭＴが除去される。次いで有機層をNorit活性炭(０．５g)で処理し、加熱して穏やかに沸とうさせ、セライト床で濾過する。濾液を濃縮し、残渣を無水エタノール(２０ml)に溶解し、沸とうさせ、次いで水(１０ml)を加える。溶液に種結晶を加え、撹拌下で冷却せしめ、１６時間にわたって結晶化させる。得られる結晶を濾別し、エタノール／水(１:１、１０ml)で洗い、減圧乾燥して４．０gの本例の純表記化合物を得る(上記Ａ化合物からの全収率６６％、ＨＰＬＣ領域百分率＝９９．０２％)。 m．p．＝１４５．１℃(高溶融多形体)。実施例４化合物ＩのＮ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−(２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミドの製造: ボロン酸塩化合物ＩＸとヨードフェニル化合物ＩＩＩのカップリング: Ａ．２−ボロノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−[(２− メトキシエトキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミド・ジナトリウム塩磁気撹拌棒、ガスアダプター、サーモカップルおよびセプタムを備えた乾燥三ツ首丸底フラスコ(１００ml)に、実施例１の工程Ｂの表記化合物(５．０g、１１．９ミリモル)を装入し、次いで完全に脱泡し、アルゴン雰囲気下に置く。シリンジでＴＨＦ(２３ml)を加え、混合物を−１００℃(内部温度)に冷却し、激しく撹拌する。混合物を激しく撹拌しながら、n−BuLi(５．３０ml、１２．６ミリモル)を１９分にわたって滴下し、その間、内部温度を−９５〜−１００℃間に維持する。淡黄色／オレンジ色溶液を約−１００℃でさらに１２分間撹拌する。ＴＨＦ(３．０ml)に溶解したトリメチルボレート(２．０ml、１７．６ミリモル)を１２分にわたって滴下し、その間、温度を−９５〜−１００℃間に維持する。混合物を約−９５〜−１００℃で約５０分間撹拌し、次いで約−７８〜−７２℃でさらに４０分間撹拌する。かかるボレートエステルに約−７２℃にて、１．０Ｎ −HCl(２．０ml、２．０ミリモル)を加えて加水分解を行い、溶液を周囲温度に加温し、約６０分間撹拌する。Na₂CO₃溶液(５５ml、２．０Ｍ、１１０ミリモル) を加え、混合物を完全に脱泡し、アルゴン雰囲気下に置く。この物質を以下の工程にそのまま使用する(純度＝９５．９％、ＨＰＬＣ)。ＹＭＣＯＤＳ−Ａカラム、１５０×６．０mm、Ｓ−３nm、１２０Å;流速１．０ml／分。０．０分での溶剤系はＡ(４０％)(Ａ＝９０％MeOH／１０％Ｈ₂Ｏ／０．１％Ｈ₃ＰＯ₄)とＢ(６０％)(Ｂ＝９０％Ｈ₂Ｏ／１０％MeOH／０．２％Ｈ₃ＰＯ₄)から成る。１５．０分での溶剤組成は１００％Ａ。１５．１分から２０．０分での溶剤組成はＡ(４０％)およびＢ(６０％)である。この工程の表記化合物の保持時間Rtは７．５分である。検出器は２３３nmで作動する。Ｂ．Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−オキサゾール−２−イル−[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド機械式撹拌機、ガスアダプター、サーモカップル、還流コンデンサーおよびセプタムを備えた乾燥三ツ首丸底フラスコ(３００ml)に、Pd(OAc)₂(０．１６g、０．７１ミリモル)およびPh₃P(０．５g、１．９３ミリモル)を装入し、脱泡し、アルゴン雰囲気下に置く。ＴＨＦ(３０ml)を加え、混合物を〜６５℃で約７０分間加熱する。色が赤褐色／オレンジ色から黄色へ徐々に変わる。トルエン(８５ml) と実施例２の表記化合物(３．２３g、１１．９ミリモル)のEtOH(６４ml)溶液との脱泡溶液をシリンジで加えた後、上記Ａ化合物の脱泡溶液を加える。赤色溶液を〜７５℃(内部温度)で１．５時間加熱する。加熱浴を取除き、混合物を周囲温度まで冷却せしめる。各層を分液漏斗で分離し、水性層に水(５０ml)を加え、該水性層をEtOAc(２００ml×３)で抽出する。コンバインした有機層を塩水(７５ml ×１)で洗い、MgSO₄で乾燥し、５．０gのNorit中性活性炭で処理し、セライトで濾過し、濃縮し、減圧(約０．１mmHg)下に一夜保持して、この工程の表記化合物 (６．１７g、１１１％)を赤色油状物で得る(純度＞８０％、ＨＰＬＣ)。Ｃ．Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−(２−オキサゾリル) [１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド還流コンデンサーおよび磁気撹拌棒を備えた乾燥丸底フラスコ(２５０ml)に、上記Ｂの粗生成物(６．１７g、理論量５．５６g、１１．９ミリモル)、９５％E tOH(６０ml)、６．０Ｎ−HCl(６０ml)を装入し、２時間加熱還流する。混合物を約５℃に冷却し、水性NaOHを加えてｐＨ約１３とし、約２５℃以下まで上昇する中温にて、磨き濾過し、水(５０ml)を加える。溶液を４０℃で濃縮して、EtOHのほとんど(〜５５−６０ml)を除去すると、白色固体が形成する。混合物を０℃に２０分間冷却し、濾過し、得られる白色固体を塩水(５０ml×２)で洗い、次いで減圧(〜０．１mmHg)下で１２時間乾燥する。白色固体を温水(８０ml)に溶解し、磨き濾過する。水溶液を分液漏斗に入れ、EtOAc／ヘキサン(１:１、５０ml×２) およびヘキサン(７５ml)で洗う。溶液を０℃に冷却し、激しく撹拌し、１．０Ｎ −HClをｐＨ＝１．０までゆっくりと加え、次いで混合物を０℃で１５分間保持する。これを濾過し、水(５０ml×３)で洗ってオフホワイト固体を得、該固体を３時間吸引乾燥する。次いで白色固体をEtOAc(６５ml)に溶解し、トリチオシアヌル酸(０．２０g、１．１３ミリモル)を加え、混合物を６５℃で３０分間撹拌する。活性炭(Norit、中性、５．０g)を加え、混合物を６５℃でさらに３０分間撹拌する。混合物を０℃に冷却し、セライトパッドで濾過し、EtOAc(５０ml×３ )で洗い、濃縮して〜６０mlの容量とする。混合物を１．０Ｎ−NaOH(５０ml×３ )で洗い、水性層にNaCl(３．０g、６３７ミリモル)と塩水(５０ml)を加える。水性混合物を０℃に冷却し、濾過し、塩水(５０ml×２)で洗う。得られる白色固体を温水(２００ml)に溶解し、０℃に冷却し、激しく撹拌し、１．０Ｎ−HClをｐＨ＝１．０までゆっくりと加え、混合物を０℃で１５分間保持する。これを濾過し、水(５０ml×３)で洗ってオフホワイト固体を得、該固体を減圧(０．１mmHg) 下、〜４５℃マ〜１６時間乾燥して、２．４g(収率５０％)のオフホワイト固体を得る。該固体(２．２５g)を９５％EtOH／水(９．０ml／５．０ml)に７０℃で溶解する。周囲温度まで(１．５時間)ゆっくりと冷却した後、５℃に一夜冷却して白色結晶物質を得、これを濾別し、冷９５％EtOH／水(３,０ml／５．０ml)で洗い、減圧(〜０．１mmHg)下で４８時間乾燥して、２．１gの本例の表記化合物を白色固体で得る(上記Ｂ化合物からの全収率４６．９％)。ＴＬＣ(ヘキサン／E tOAc＝２:１、KMnO₄着色)により、反応は２時間後に完結していることが認められた。m．p.＝１４３．０７℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者デプー，ジェフリー・エスアメリカ合衆国08876ニュージャージー州サマービル、ジョン・ハンコック・アベニュー６番 (72)発明者パンディット，チェナギリ・アールアメリカ合衆国08873ニュージャージー州サマセット、レラー・レイン31―エイ番 (72)発明者ガダマセッティ，クマール・ジーアメリカ合衆国08550ニュージャージー州プリンストン・ジャンクション、サウス、リード・ドライブ62番 (72)発明者ペンドリ，ヤダギリアメリカ合衆国07747ニュージャージー州マタワン、ウィンストン・ドライブ108 番 (72)発明者マルチネス，エデュアルド・ジェイアメリカ合衆国08536ニュージャージー州プレインズボロー、クエイル・リッジ・ドライブ2608番

Claims

【特許請求の範囲】１．式: (式中、ビフェニル基のフェニル環は独立して、非置換または１個以上の置換基で置換されていてよい; ＸとＹの一方はＮで、他方はＯ; Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ、環炭素に直接結合し、かつそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい); (c)ハロ; (d)ヒドロキシル; (e)シアノ; (f)ニトロ; (g)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ⁵; (h)−ＣＯ₂Ｈまたは−ＣＯ₂Ｒ⁵; (i)−Ｚ⁴−ＮＲ⁶Ｒ⁷; (j)−Ｚ⁴−Ｎ(Ｒ¹⁰)−Ｚ⁵−ＮＲ⁸Ｒ⁹;または (k) Ｒ³とＲ⁴は共に合して、アルキレンまたはアルケニレン(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい)となり、Ｒ³とＲ⁴が結合する炭素原子と合して４員〜８員の飽和、不飽和または芳香族環を形成してもよい; Ｒ⁵はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい); Ｒ⁶,Ｒ⁷,Ｒ⁸,Ｒ⁹およびＲ¹⁰はそれぞれ、独立して、 (a)水素;または (b)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい);またはＲ⁶とＲ⁷は共に合して、アルキレンまたはアルケニレン(これらのいずれもＺ¹ ,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい)となり、Ｒ⁶とＲ⁷が結合する窒素原子と合して３員〜８員の飽和または不飽和環を形成してもよい;またはＲ⁸,Ｒ⁹およびＲ¹⁰ のいずれか２つは共に合してアルキレンまたはアルケニレン（これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい)となり、該２つが結合する原子と合して３員〜８員の飽和または不飽和環を形成; Ｚ¹,Ｚ²およびＺ³は、それぞれ独立して、 (a)水素; (b)ハロ; (c)ヒドロキシ; (d)アルキル; (e)アルケニル; (f)アリール; (g)アラルキル; (h)アルコキシ; (i)アリールオキシ; (j)アラルコキシ; (k)複素環基、置換複素環基またはヘテロシクロオキシ; (l)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＺ⁶、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＺ⁶、−Ｏ−Ｓ( Ｏ)m−Ｚ⁶、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨまたは−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＺ⁶; (m)オキソ; (n)ニトロ; (o)シアノ; (p)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｚ⁶; (q)−ＣＯ₂Ｈまたは−ＣＯ₂Ｚ⁶; (r)−Ｚ⁴−ＮＲ⁷Ｒ⁸; (s)−Ｚ⁴−Ｎ(Ｚ¹¹)−Ｚ⁵−Ｈ; (t)−Ｚ⁴−Ｎ(Ｚ¹¹)−Ｚ⁵−Ｚ⁶;または (u)−Ｚ⁴−Ｎ(Ｚ¹¹)−Ｚ⁵−ＮＺ⁷Ｚ⁸; Ｚ⁴およびＺ⁵は、それぞれ独立して、 (a)単結合; (b)−Ｚ⁹−Ｓ(Ｏ)n−Ｚ¹⁰−; (c)−Ｚ⁹−Ｃ(Ｏ)−Ｚ¹⁰−; (d)−Ｚ⁹−Ｃ(Ｓ)−Ｚ¹⁰−; (e)−Ｚ⁹−Ｏ−Ｚ¹⁰−; (f)−Ｚ⁹−Ｓ−Ｚ¹⁰−; (g)−Ｚ⁹−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ¹⁰;または (h)−Ｚ⁹−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｚ¹⁰−; Ｚ⁶はアルキル;ハロゲン、アリール、アリールオキシおよびアルコキシから選ばれる１〜３個の基で置換されたアルキル;アルケニル;アルキニル;シクロアルキル;アルキル、アリール、アルケニルおよびアルコキシアリールから選ばれる１〜３個の基で置換されたシクロアルキル;ベンゼン環が縮合したシクロアルキル;１または２個のハロゲンで置換されたアリールオキシ;シクロアルキルアルキル;シクロアルケニル;シクロアルケニルアルキル;アリール;メチレンジオキシでまたはアルキル、ジアルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、トリハロアルキル、アルコキシおよびトリハロアルコキシから選ばれる１〜４個の基で置換されたアリール;または複素環基または置換複素環基; Ｚ⁷およびＺ⁸はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールもしくはアラルキル、またはＺ⁷とＺ⁸は共に合して、アルキレンまたはアルケニレンとなり、Ｚ⁷とＺ⁸ が結合する窒素原子と合して３員〜８員の飽和または不飽和環を形成; Ｚ⁹およびＺ¹⁰は、それぞれ独立して、単結合、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン; Ｚ¹¹は、 (a)水素;または (b)アルキル、１,２もしくは３個のハロゲンで置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル; またはＺ⁷,Ｚ⁸およびＺ¹¹のいずれか２つは共に合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、該２つが結合する原子と合して３員〜８員の飽和または不飽和環を形成; 各mは独立して、１または２;および各nは独立して、０、１または２である) のビフェニルスルホンアミドＩ、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは塩の製造法であって、 (a)式: (式中、式IIのフェニル環はさらに置換されていてもよく、および“prot”とは窒素保護基を意味する) のピナコールエステルIIまたはその塩を、パラジウム(o)触媒および必要に応じて塩基の存在下、式: (式中、式IIIのフェニル環はさらに置換されていてもよい) のハロフェニル化合物IIIまたはその塩と接触させて、式: (式中、ビフェニル基のフェニル環は独立して、非置換または１個以上の置換基で置換されていてもよい) の窒素が保護された化合物IVまたはその塩を形成し;次いで (b)該化合物IVまたはその塩の窒素を脱保護して、上記化合物Ｉまたはその塩を形成する工程から成ることを特徴とする製造法。２．式: (式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ、環炭素に直接結合し、かつそれぞれ独立して、Ｒ³およびＲ⁴の場合に列挙した(a)〜(j)の基から選ばれる基; Ｒ¹¹,Ｒ¹²,Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、それぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい); (c)複素環基、置換複素環基またはヘテロシクロオキシ; (d)ハロ; (e)ヒドロキシル; (f)シアノ; (g)ニトロ; (h)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ⁵; (i)−ＣＯ₂Ｈまたは−ＣＯ₂Ｒ⁵; (j)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＲ⁵、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ⁵、−Ｏ−Ｓ( Ｏ)m−ＯＲ⁵、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨまたは−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ⁵; (k)−Ｚ⁴−ＮＲ⁶Ｒ⁷;または (l)−Ｚ⁴−Ｎ(Ｒ¹⁰)−Ｚ⁵−ＮＲ⁸Ｒ⁹; ＪはＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲ¹⁵; ＫおよびＬはＮまたはＣ、但し、ＫまたはＬの少なくとも１つはＣ; Ｒ¹⁵は水素、アルキル、ヒドロキシエトキシメチルまたはメトキシエトキシメチル;および pは０または１〜２の整数である) の化合物Iaまたはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは塩の製造法であって、 (a)式: のピナコールエステルIIaまたはその塩を、パラジウム(o)触媒および必要に応じて塩基の存在下、式: のハロフェニル化合物IIIaまたはその塩と接触させて、式: の窒素が保護された化合物IVaまたはその塩を形成し;次いで (b)該化合物IVaまたはその塩の窒素を脱保護して、上記化合物Iaまたはその塩を形成する工程から成る請求の範囲１に記載の製造法。３．パラジウム(o)触媒が、パラジウム(II)塩およびトリフェニルホスフィンである請求の範囲２に記載の製造法。４．パラジウム(II)塩が酢酸パラジウムである請求の範囲３に記載の製造法。５．塩基が水性炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムである請求の範囲２に記載の製造法。６．protがメトキシエトキシメチルまたは２−エトキシエチルである請求の範囲２に記載の製造法。７．化合物IIIaまたはその塩のハロ基がブロモ、クロロまたはヨードである請求の範囲２に記載の製造法。８．工程(b)に続いて、溶液から化合物Iaまたはその塩を結晶化せしめる請求の範囲２に記載の製造法。９．工程(a)に続いて、キレート化剤を用いて残留パラジウムを除去する請求の範囲２に記載の製造法。 10．化合物IIaまたはその塩がＮ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−Ｎ−(３ ,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１, ３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド;化合物IIIaまたはその塩が２−(４−ヨードフェニル)オキサゾール;および化合物Iaまたはその塩がＮ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−(２−オキサゾリル)[ １,１−ビフェニル]−２−スルホンアミドである請求の範囲２に記載の製造法。 11．式: (式中、式IIのフェニル環はさらに置換されていてもよく、および“prot”とは窒素保護基を意味し; ＸとＹの一方はＮで、他方はＯ; Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ、環炭素に直接結合し、かつそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい); (c)ハロ; (d)ヒドロキシル; (e)シアノ; (f)ニトロ; (g)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ⁵; (h)−ＣＯ₂Ｈまたは−ＣＯ₂Ｒ⁵; (i)−Ｚ⁴−ＮＲ⁶Ｒ⁷; (j)−Ｚ⁴−Ｎ(Ｒ¹⁰)−Ｚ⁵−ＮＲ⁸Ｒ⁹;または (k)Ｒ³とＲ⁴は共に合して、アルキレンまたはアルケニレン(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい)となり、Ｒ³とＲ⁴が結合する炭素原子と合して４員〜８員の飽和、不飽和または芳香族環を形成してもよい; Ｒ⁵はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい); Ｒ⁶,Ｒ⁷,Ｒ⁸,Ｒ⁹およびＲ¹⁰はそれぞれ、独立して、 (a)水素;または (b)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい);またはＲ⁶とＲ⁷は共に合して、アルキレンまたはアルケニレン(これらのいずれもＺ¹ ,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい)となり、Ｒ⁶とＲ⁷が結合する窒素原子と合して３員〜８員の飽和または不飽和環を形成してもよい;またはＲ⁸,Ｒ⁹およびＲ¹⁰ のいずれか２つは共に合してアルキレンまたはアルケニレン(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい)となり、該２つが結合する原子と合して３員〜８員の飽和または不飽和環を形成; Ｚ¹,Ｚ²およびＺ³は、それぞれ独立して、 (a)水素; (b)ハロ; (c)ヒドロキシ; (d)アルキル; (e)アルケニル; (f)アリール; (g)アラルキル; (h)アルコキシ; (i)アリールオキシ; (j)アラルコキシ; (k)複素環基、置換複素環基またはヘテロシクロオキシ; (l)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＺ⁶、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＺ⁶、−Ｏ−Ｓ( Ｏ)m−Ｚ⁶、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨまたは−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＺ⁶; (m)オキソ; (n)ニトロ; (o)シアノ; (p)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｚ⁶; (q)−ＣＯ₂Ｈまたは−ＣＯ₂Ｚ⁶; (r)−Ｚ⁴−ＮＲ⁷Ｒ⁸; (s)−Ｚ⁴−Ｎ(Ｚ¹¹)−Ｚ⁵−Ｈ; (t)−Ｚ⁴−Ｎ(Ｚ¹¹)−Ｚ⁵−Ｚ⁶;または (u)−Ｚ⁴−Ｎ(Ｚ¹¹)−Ｚ⁵−ＮＺ⁷Ｚ⁸; Ｚ⁴およびＺ⁵は、それぞれ独立して、 (a)単結合; (b)−Ｚ⁹−Ｓ(Ｏ)n−Ｚ¹⁰−; (c)−Ｚ⁹−Ｃ(Ｏ)n−Ｚ¹⁰−; (d)−Ｚ⁹−Ｃ(Ｓ)−Ｚ¹⁰−; (e)−Ｚ⁹−Ｏ−Ｚ¹⁰−; (f)−Ｚ⁹−Ｓ−Ｚ¹⁰−; (g)−Ｚ⁹−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ¹⁰;または (h)−Ｚ⁹−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｚ¹⁰−; Ｚ⁶はアルキル;ハロゲン、アリール、アリールオキシおよびアルコキシから選ばれる１〜３個の基で置換されたアルキル;アルケニル;アルキニル;シクロアルキル;アルキル、アリール、アルケニルおよびアルコキシアリールから選ばれる１〜３個の基で置換されたシクロアルキル;ベンゼン環が縮合したシクロアルキル;１または２個のハロゲンで置換されたアリールオキシ;シクロアルキルアルキル;シクロアルケニル;シクロアルケニルアルキル;アリール;メチレンジオキシでまたはアルキル、ジアルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、トリハロアルキル、アルコキシおよびトリハロアルコキシから選ばれる１〜４個の基で置換されたアリール;または複素環基または置換複素環基; Ｚ⁷およびＺ⁸はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールもしくはアラルキル、またはＺ⁷とＺ⁸は共に合して、アルキレンまたはアルケニレンとなり、Ｚ⁷とＺ⁸ が結合する窒素原子と合して３員〜８員の飽和または不飽和環を形成; Ｚ⁹およびＺ¹⁰は、それぞれ独立して、単結合、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン; Ｚ¹¹は、 (a)水素;または (b)アルキル、１,２もしくは３個のハロゲンで置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル; またはＺ⁷,Ｚ⁸およびＺ¹¹のいずれか２つは共に合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、該２つが結合する原子と合して３員〜８員の飽和または不飽和環を形成; 各mは独立して、１または２;および各nは独立して、０、１または２である) で示される化合物またはその塩。 12．式: (式中、Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい); (c)複素環基、置換複素環基またはヘテロシクロオキシ; (d)ハロ; (e)ヒドロキシル; (f)シアノ; (g)ニトロ; (h)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ⁵; (i)−ＣＯ₂Ｈまたは−ＣＯ₂Ｒ⁵; (j)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＲ⁵、−Ｓ−(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ⁵、−Ｏ−Ｓ (Ｏ)m−ＯＲ⁵、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨまたは−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ⁵; (k)−Ｚ⁴−ＮＲ⁶Ｒ⁷;または (l)−Ｚ⁴−Ｎ(Ｒ¹⁰)−Ｚ⁵−ＮＲ⁸Ｒ⁹ である) で示される請求の範囲１１に記載の化合物またはその塩。 13．Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン −２−イル)ベンゼンスルホンアミドである請求の範囲１２に記載の化合物。 14．式: （式中、式IIのフェニル環はさらに置換されていてもよく、および“prot”とは窒素保護基を意味し; ＸとＹの一方はＮで、他方はＯ; Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ、環炭素に直接結合し、かつそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい); (c)ハロ; (d)ヒドロキシル; (e)シアノ; (f)ニトロ; (g)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ⁵; (h)−ＣＯ₂Ｈまたは−ＣＯ₂Ｒ⁵; (i)−Ｚ⁴−ＮＲ⁶Ｒ⁷; (j)−Ｚ⁴−Ｎ(Ｒ¹⁰)−Ｚ⁵−ＮＲ⁸Ｒ⁹;または (k) Ｒ³とＲ⁴は共に合して、アルキレンまたはアルケニレン(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい)となり、Ｒ³とＲ⁴が結合する炭素原子と合して４員〜８員の飽和、不飽和または芳香族環を形成してもよい; Ｒ⁵はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい); Ｒ⁶,Ｒ⁷,Ｒ⁸,Ｒ⁹およびＲ¹⁰はそれぞれ、独立して、 (a)水素;または (b)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい);またはＲ⁶とＲ⁷は共に合して、アルキレンまたはアルケニレン(これらのいずれもＺ¹ ,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい)となり、Ｒ⁶とＲ⁷が結合する窒素原子と合して３員〜８員の飽和または不飽和環を形成してもよい;またはＲ⁸,Ｒ⁹およびＲ¹⁰ のいずれか２つは共に合してアルキレンまたはアルケニレン(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい)となり、該２つが結合する原子と合して３員〜８員の飽和または不飽和環を形成; Ｚ¹,Ｚ²およびＺ³は、それぞれ独立して、 (a)水素; (b)ハロ; (c)ヒドロキシ; (d)アルキル; (e)アルケニル; (f)アリール; (g)アラルキル; (h)アルコキシ; (i)アリールオキシ; (j)アラルコキシ; (k)複素環基、置換複素環基またはヘテロシクロオキシ; (l)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＺ⁶、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＺ⁶、−Ｏ−Ｓ( Ｏ)m−Ｚ⁶、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨまたは−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＺ⁶; (m)オキソ; (n)ニトロ; (o)シアノ; (p)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｚ⁶; (q)−ＣＯ₂Ｈまたは−ＣＯ₂Ｚ⁶; (r)−Ｚ⁴−ＮＲ⁷Ｒ⁸; (s)−Ｚ⁴−Ｎ(Ｚ¹¹)−Ｚ⁵−Ｈ; (t)−Ｚ⁴−Ｎ(Ｚ¹¹)−Ｚ⁵−Ｚ⁶;または (u)−Ｚ⁴−Ｎ(Ｚ¹¹)−Ｚ⁵−ＮＺ⁷Ｚ⁸; Ｚ⁴およびＺ⁵は、それぞれ独立して、 (a)単結合; (b)−Ｚ⁹−Ｓ(Ｏ)n−Ｚ¹⁰−; (c)−Ｚ⁹−Ｃ(Ｏ)−Ｚ¹⁰−; (d)−Ｚ⁹−Ｃ(Ｓ)−Ｚ¹⁰−; (e)−Ｚ⁹−Ｏ−Ｚ¹⁰−; (f)−Ｚ⁹−Ｓ−Ｚ¹⁰−; (g)−Ｚ⁹−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ¹⁰;または (h)−Ｚ⁹−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｚ¹⁰−; Ｚ⁶はアルキル;ハロゲン、アリール、アリールオキシおよびアルコキシから選ばれる１〜３個の基で置換されたアルキル;アルケニル;アルキニル;シクロアルキル;アルキル、アリール、アルケニルおよびアルコキシアリールから選ばれる１〜３個の基で置換されたシクロアルキル;ベンゼン環が縮合したシクロアルキル;１または２個のハロゲンで置換されたアリールオキシ;シクロアルキルアルキル;シクロアルケニル;シクロアルケニルアルキル;アリール;メチレンジオキシでまたはアルキル、ジアルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、トリハロアルキル、アルコキシおよびトリハロアルコキシから選ばれる１〜４個の基で置換されたアリール;または複素環基または置換複素環基; Ｚ⁷およびＺ⁸はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールもしくはアラルキル、またはＺ⁷とＺ⁸は共に合して、アルキレンまたはアルケニレンとなり、Ｚ⁷とＺ⁸ が結合する窒素原子と合して３員〜８員の飽和または不飽和環を形成; Ｚ⁹およびＺ¹⁰は、それぞれ独立して、単結合、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン; Ｚ¹¹は、 (a)水素;または (b)アルキル、１,２もしくは３個のハロゲンで置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル; またはＺ⁷,Ｚ⁸およびＺ¹¹のいずれか２つは共に合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、該２つが結合する原子と合して３員〜８員の飽和または不飽和環を形成; 各mは独立して、１または２;および各nは独立して、０、１または２である) のピナコールエステルIIまたはその塩の製造法であって、 (a)式: (式中、式Ｖのフェニル基はさらに置換されていてもよい) の化合物Ｖまたはその塩を、有機塩基および有機溶媒の存在下、式: のアミンVIまたはその塩と接触させて、式: (式中、式VIIのフェニル基はさらに置換されていてもよい) の化合物VIIまたはその塩を形成し; (b)該化合物VIIまたはその塩の窒素を保護して、式: (式中、式VIIIのフェニル基はさらに置換されていてもよい) の化合物VIIIまたはその塩を形成し; (c)該化合物VIIIまたはその塩をアルキルまたはアリール・リチウム化合物でリチウム化し、形成するリチウム化生成物をトリアルキルボレートと接触させた後、加水分解を行って式: (式中、式IXのフェニル基はさらに置換されていてもよい) のボロン酸化合物IXまたはその塩を形成し;次いで (d)該化合物IXまたはその塩をピナコールと、脱水下で接触させることにより、上記化合物IIまたはその塩を形成する工程から成ることを特徴とする製造法。 15．式IIaのピナコールエステルまたはその塩の製造法であって、 (a)式: (式中、Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい); (c)複素環基、置換複素環基またはヘテロシクロオキシ; (d)ハロ; (e)ヒドロキシル; (f)シアノ; (g)ニトロ; (h)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ⁵; (i)−ＣＯ₂Ｈまたは−ＣＯ₂Ｒ⁵; (j)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＲ⁵、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ⁵、−Ｏ−Ｓ( Ｏ)m−ＯＲ⁵、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨまたは−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ⁵; (k)−Ｚ⁴−ＮＲ⁶Ｒ⁷;または (l)−Ｚ⁴−Ｎ(Ｒ¹⁰)−Ｚ⁵−ＮＲ⁸Ｒ⁹ である) の化合物Vaまたはその塩を、有機塩基および有機溶媒の存在下、式: のアミンVIaまたはその塩と接触させて、式: の化合物VIIaまたはその塩を形成し; (b)該化合物VIIaまたはその塩の窒素を保護して、式: の化合物VIIIaまたはその塩を形成し; (c)該化合物VIIIaまたはその塩をアルキルまたはアリール・リチウム化合物でリチウム化し、形成するリチウム化生成物をトリアルキルボレートと接触させた後、加水分解を行って、式:のボロン酸化合物IXaまたはその塩を形成し;次いで (d)該化合物IXaまたはその塩をピナコールと、脱水下で接触させることにより、上記化合物IIaまたはその塩を形成する請求の範囲１４に記載の製造法。 16．protがメトキシエトキシメチルまたは２−エトキシエチルである請求の範囲１５に記載の製造法。 17．化合物Vaまたはその塩のハロ基がブロモ、クロロまたはヨードである請求の範囲１５に記載の製造法。 18．脱離可能基がハロである請求の範囲１５に記載の製造法。 19．脱離可能基がクロロである請求の範囲１８に記載の製造法。 20．工程(a)の有機塩基がアミンである請求の範囲１５に記載の製造法。 21．有機塩基がピリジンまたはトリアルキルアミンである請求の範囲２０に記載の製造法。 22．有機溶媒が、ハロアルカンであるか、あるいは有機溶媒としても機能する有機塩基である請求の範囲１５に記載の製造法。 23．アルキルまたはアリール・リチウム化合物がn−ブチルリチウムまたはフェニルリチウムである請求の範囲１５に記載の製造法。 24．リチウム化および／またはトリアルキルボレートとの接触を、約−４０〜 −１０５℃の温度で行なう請求の範囲１５に記載の製造法。 25．トリアルキルボレートがトリイソプロピルボレートまたはトリメチルボレートである請求の範囲１５に記載の製造法。 26．脱水を、乾燥剤の添加により、あるいは溶剤との加熱による共沸脱水により行なう請求の範囲１５に記載の製造法。 27．化合物IIaまたはその塩がＮ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]−Ｎ−(３ ,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１, ３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド;化合物Vaまたはその塩が２−ブロモベンゼンスルホニルクロリド;およびアミンVIaまたはその塩が５−アミノ−３,４−ジメチルイソキサゾールである請求の範囲１５に記載の製造法。 28．化合物IIaまたはその塩を、請求の範囲２に記載の化合物Iaまたはその塩の製造に用いる請求の範囲１５に記載の製造法。 29．式: (式中、ビフェニル基のフェニル環は独立して、非置換または１個以上の置換基で置換されていてもよい; ＸとＹの一方はＮで、他方はＯ; Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ、環炭素に直接結合し、かつそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい); (c)ハロ; (d)ヒドロキシル; (e)シアノ; (f)ニトロ; (g)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ⁵; (h)−ＣＯ₂Ｈまたは−ＣＯ₂Ｒ⁵; (i)−Ｚ⁴−ＮＲ⁶Ｒ⁷; (j)−Ｚ⁴−Ｎ(Ｒ¹⁰)−Ｚ⁵−ＮＲ⁸Ｒ⁹;または (k) Ｒ³とＲ⁴は共に合して、アルキレンまたはアルケニレン(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい)となり、Ｒ³とＲ⁴が結合する炭素原子と合して４員〜８員の飽和、不飽和または芳香族環を形成してもよい; Ｒ⁵はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい); Ｒ⁶,Ｒ⁷,Ｒ⁸,Ｒ⁹およびＲ¹⁰はそれぞれ、独立して、 (a)水素;または (b)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい);またはＲ⁶とＲ⁷は共に合して、アルキレンまたはアルケニレン(これらのいずれもＺ¹ ,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい)となり、Ｒ⁶とＲ⁷が結合する窒素原子と合して３員〜８員の飽和または不飽和環を形成してもよい;またはＲ⁸,Ｒ⁹およびＲ¹⁰ のいずれか２つは共に合してアルキレンまたはアルケニレン(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい)となり、該２つが結合する原子と合して３員〜８員の飽和または不飽和環を形成; Ｚ¹,Ｚ²およびＺ³は、それぞれ独立して、 (a)水素; (b)ハロ; (c)ヒドロキシ; (d)アルキル; (e)アルケニル; (f)アリール; (g)アラルキル; (h)アルコキシ; (i)アリールオキシ; (j)アラルコキシ; (k)複素環基、置換複素環基またはヘテロシクロオキシ; (l)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＺ⁶、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＺ⁶、−Ｏ−Ｓ( Ｏ)m −Ｚ⁶、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨまたは−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＺ⁶; (m)オキソ; (n)ニトロ; (o)シアノ; (p)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｚ⁶; (q)−ＣＯ₂Ｈまたは−ＣＯ₂Ｚ⁶; (r)−Ｚ⁴−ＮＲ⁷Ｒ⁸; (s)−Ｚ⁴−Ｎ(Ｚ¹¹)−Ｚ⁵−Ｈ; (t)−Ｚ⁴−Ｎ(Ｚ¹¹)−Ｚ⁵−Ｚ⁶;または (u)−Ｚ⁴−Ｎ(Ｚ¹¹)−Ｚ⁵−ＮＺ⁷Ｚ⁸; Ｚ⁴およびＺ⁵は、それぞれ独立して、 (a)単結合; (b)−Ｚ⁹−Ｓ(Ｏ)n−Ｚ¹⁰−; (c)−Ｚ⁹−Ｃ(Ｏ)−Ｚ¹⁰−; (d)−Ｚ⁹−Ｃ(Ｓ)−Ｚ¹⁰−; (e)−Ｚ⁹−Ｏ−Ｚ¹⁰−; (f)−Ｚ⁹−Ｓ−Ｚ¹⁰−; (g)−Ｚ⁹−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ¹⁰;または (h)−Ｚ⁹−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｚ¹⁰−; Ｚ⁶はアルキル;ハロゲン、アリール、アリールオキシおよびアルコキシから選ばれる１〜３個の基で置換されたアルキル;アルケニル;アルキニル;シクロアルキル;アルキル、アリール、アルケニルおよびアルコキシアリールから選ばれる１〜３個の基で置換されたシクロアルキル;ベンゼン環が縮合したシクロアルキル;１または２個のハロゲンで置換されたアリールオキシ;シクロアルキルアルキル;シクロアルケニル;シクロアルケニルアルキル;アリール;メチレンジオキシでまたはアルキル、ジアルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、トリハロアルキル、アルコキシおよびトリハロアルコキシから選ばれる１〜４個の基で置換されたアリール;または複素環基または置換複素環基; Ｚ⁷およびＺ⁸はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールもしくはアラルキル、またはＺ⁷とＺ⁸は共に合して、アルキレンまたはアルケニレンとなり、Ｚ⁷とＺ⁸ が結合する窒素原子と合して３員〜８員の飽和または不飽和環を形成; Ｚ⁹およびＺ¹⁰は、それぞれ独立して、単結合、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン; Ｚ¹¹は、 (a)水素;または (b)アルキル、１,２もしくは３個のハロゲンで置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル; またはＺ⁷,Ｚ⁸およびＺ¹¹のいずれか２つは共に合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、該２つが結合する原子と合して３員〜８員の飽和または不飽和環を形成; 各mは独立して、１または２;および各nは独立して、０、１または２である) の化合物Ｉまたはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは塩の製造法であって、 (a)式: (式中、式IXのフェニル基はさらに置換れていてもよく、および“prot”とは窒素保護基を意味する) のボロン酸化合物IXまたはその塩を、パラジウム(o)触媒および必要に応じて塩基の存在下、式: (式中、式IIIのフェニル環はさらに置換されていてもよい) のハロフェニル化合物IIまたはその塩と接触させて、式: の窒素が保護された化合物IVまたはその塩を形成し;次いで (b)該化合物IVまたはその塩の窒素を脱保護して、上記化合物Ｉまたはその塩を形成する工程から成ることを特徴とする製造法。 30．式: (式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ、環炭素に直接結合し、かつそれぞれ独立して、Ｒ³およびＲ⁴の場合に列挙した(a)〜(j)の基から選ばれる基; Ｒ¹¹,Ｒ¹²,Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、それぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい); (c)複素環基、置換複素環基またはヘテロシクロオキシ; (d)ハロ; (e)ヒドロキシル; (f)シアノ; (g)ニトロ; (h)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ⁵; (i)−ＣＯ₂Ｈまたは−ＣＯ₂Ｒ⁵; (j)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＲ⁵、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ⁵、−Ｏ−Ｓ( Ｏ)m−ＯＲ⁵、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨまたは−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ⁵; (k)−Ｚ⁴−ＮＲ⁶Ｒ⁷;または (l)−Ｚ⁴−Ｎ(Ｒ¹⁰)−Ｚ⁵−ＮＲ⁸Ｒ⁹; ＪはＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲ¹⁵; ＫおよびＬはＮまたはＣ、但し、ＫまたはＬの少なくとも１つはＣ; Ｒ¹⁵は水素、アルキル、ヒドロキシエトキシメチルまたはメトキシエトキシメチル;および pは０または１〜２の整数である) の化合物Iaまたはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは塩の製造法であって、 (a)式: のボロン酸化合物IXaまたはその塩を、パラジウム(o)触媒および必要に応じて塩基の存在下、式: のハロフェニル化合物IIIaまたはその塩と接触させて、式:の窒素が保護された化合物IVaまたはその塩を形成し;次いで (b)該化合物IVaまたはその塩の窒素を脱保護して、上記化合物Iaまたはその塩を形成する請求の範囲２９に記載の製造法。 31．化合物Iaまたはその塩がＮ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)− ４'−(２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド;化合物IX aまたはその塩が２−ボロノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ −[(２−メトキシエトキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミド・ジナトリウム塩; および化合物IIIaが２−(４−ヨードフェニル)オキサゾールである請求の範囲３０に記載の製造法。 32．式: (式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい); (c)ハロ; (d)ヒドロキシル; (e)シアノ; (f)ニトロ; (g)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ⁵; (h)−ＣＯ₂Ｈまたは−ＣＯ₂Ｒ⁵; (i)−Ｚ⁴−ＮＲ⁶Ｒ⁷;または (j)−Ｚ⁴−Ｎ(Ｒ¹⁰)−Ｚ⁵−ＮＲ⁸Ｒ⁹; Ｒ⁵はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい); Ｒ⁶,Ｒ⁷,Ｒ⁸,Ｒ⁹およびＲ¹⁰はそれぞれ、独立して、 (a)水素;または (b)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい);またはＲ⁶とＲ⁷は共に合して、アルキレンまたはアルケニレン(これらのいずれもＺ¹ ,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい)となり、Ｒ⁶とＲ⁷が結合する窒素原子と合して３員〜８員の飽和または不飽和環を形成してもよい;またはＲ⁸,Ｒ⁹およびＲ¹⁰ のいずれか２つは共に合してアルキレンまたはアルケニレン(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい)となり、該２つが結合する原子と合して３員〜８員の飽和または不飽和環を形成; Ｒ¹¹およびＲ¹²は、それぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい); (c)複素環基、置換複素環基またはヘテロシクロオキシ; (d)ハロ; (e)ヒドロキシル; (f)シアノ; (g)ニトロ; (h)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ⁵; (i)−ＣＯ₂Ｈまたは−ＣＯ₂Ｒ⁵; (j)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＲ⁵、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ⁵、−Ｏ−Ｓ( Ｏ)m−ＯＲ⁵、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨまたは−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ⁵; (k)−Ｚ⁴−ＮＲ⁶Ｒ⁷;または (l)−Ｚ⁴−Ｎ(Ｒ¹⁰)−Ｚ⁵−ＮＲ⁸Ｒ⁹; Ｚ¹,Ｚ²およびＺ³は、それぞれ独立して、 (a)水素; (b)ハロ; (c)ヒドロキシ; (d)アルキル; (e)アルケニル; (f)アリール; (g)アラルキル; (h)アルコキシ; (i)アリールオキシ; (j)アラルコキシ; (k)複素環基、置換複素環基またはヘテロシクロオキシ; (l)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＺ⁶、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＺ⁶、−Ｏ−Ｓ( Ｏ)m−Ｚ⁶、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨまたは−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＺ⁶; (m)オキソ; (n)ニトロ; (o)シアノ; (p)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｚ⁶; (q)−ＣＯ₂Ｈまたは−ＣＯ₂Ｚ⁶; (r)−Ｚ⁴−ＮＲ⁷Ｒ⁸; (s)−Ｚ⁴−Ｎ(Ｚ¹¹)−Ｚ⁵−Ｈ; (t)−Ｚ⁴−Ｎ(Ｚ¹¹)−Ｚ⁵−Ｚ⁶;または (u)−Ｚ⁴−Ｎ(Ｚ¹¹)−Ｚ⁵−ＮＺ⁷Ｚ⁸; Ｚ⁴およびＺ⁵は、それぞれ独立して、 (a)単結合; (b)−Ｚ⁹−Ｓ(Ｏ)n−Ｚ¹⁰−; (c)−Ｚ⁹−Ｃ(Ｏ)−Ｚ¹⁰−; (d)−Ｚ⁹−Ｃ(Ｓ)−Ｚ¹⁰−; (e)−Ｚ⁹−Ｏ−Ｚ¹⁰−; (f)−Ｚ⁹−Ｓ−Ｚ¹⁰−; (g)−Ｚ⁹−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ¹⁰;または (h)−Ｚ⁹−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｚ¹⁰−; Ｚ⁶はアルキル;ハロゲン、アリール、アリールオキシおよびアルコキシから選ばれる１〜３個の基で置換されたアルキル;アルケニル;アルキニル;シクロアルキル;アルキル、アリール、アルケニルおよびアルコキシアリールから選ばれる１〜３個の基で置換されたシクロアルキル;ベンゼン環が縮合したシクロアルキル;１または２個のハロゲンで置換されたアリールオキシ;シクロアルキルアルキル;シクロアルケニル;シクロアルケニルアルキル;アリール;メチレンジオキシでまたはアルキル、ジアルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、トリハロアルキル、アルコキシおよびトリハロアルコキシから選ばれる１〜４個の基で置換されたアリール;または複素環基または置換複素環基; Ｚ⁷およびＺ⁸はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールもしくはアラルキル、またはＺ⁷とＺ⁸は共に合して、アルキレンまたはアルケニレンとなり、Ｚ⁷とＺ⁸ が結合する窒素原子と合して３員〜８員の飽和または不飽和環を形成; Ｚ⁹およびＺ¹⁰は、それぞれ独立して、単結合、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン; Ｚ¹¹は、 (a)水素;または (b)アルキル、１,２もしくは３個のハロゲンで置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル; またはＺ⁷,Ｚ⁸およびＺ¹¹のいずれか２つは共に合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、該２つが結合する原子と合して３員〜８員の飽和または不飽和環を形成; 各mは独立して、１または２;および各nは独立して、０、１または２である) のオキサゾール・フェニルハライドIIIa(１)またはその塩の製造法であって、 (a)式: のフェニル酸ハライドＸまたはその塩を、塩基および溶媒の存在下、式:のアミンアセタールXIまたはその塩と接触させて、式: のアミドアセタールXIIまたはその塩を形成し;次いで (b)該アミドアセタールXIIまたはその塩を環化剤の存在下で環化して、上記オキサゾール;フェニルハライドIIIa(１)またはその塩を形成する工程から成ることを特徴とする製造法。 33．式Ｘにおいて、酸ハライド成分のハロ基がクロロで、酸ハライド成分に対してパラ位のハロ基がクロロ、ブロモまたはヨードである請求の範囲３２に記載の製造法。 34．オキサゾールIIIa(１)またはその塩を、請求の範囲２に記載の化合物Iaまたはその塩の製造に用いる請求の範囲３２に記載の製造法。 35．アセタール成分のアルキル基がメチルまたはエチルである請求の範囲３２に記載の製造法。 36．工程(a)で用いる塩基が、アルカリ金属の重炭酸塩、炭酸塩または水酸化物である請求の範囲３２に記載の製造法。 37．環化剤が、イートン試薬、Ｐ₂Ｏ₅／メタンスルホン酸、またはポリリン酸である請求の範囲３２に記載の製造法。 38．オキサゾール・フェニルハライドIIIa(１)またはその塩が２−(４−ヨードフェニル)オキサゾール;フェニル酸ハライドＸまたはその塩が４−ヨードベンゾイルクロリド;およびアミンアセタールXIまたはその塩がアミノアセトアルデヒド・ジメチルアセタールである請求の範囲３２に記載の製造法。 39．式: (式中、ＸおよびＹの一方はＮで、他方はＯ; Ｒ¹,Ｒ²,Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ、環炭素に直接結合し、かつそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい); (c)ハロ; (d)ヒドロキシル; (e)シアノ; (f)ニトロ; (g)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ⁵; (h)−ＣＯ₂Ｈまたは−ＣＯ₂Ｒ⁵; (i)−Ｚ⁴−ＮＲ⁶Ｒ⁷; (j)−Ｚ⁴−Ｎ(Ｒ¹⁰)−Ｚ⁵−ＮＲ⁸Ｒ⁹;または (k) Ｒ³とＲ⁴は共に合して、アルキレンまたはアルケニレン(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい)となり、Ｒ³とＲ⁴が結合する炭素原子と合して４員〜８員の飽和、不飽和または芳香族環を形成してもよい; Ｒ⁵はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい); Ｒ⁶,Ｒ⁷,Ｒ⁸,Ｒ⁹およびＲ¹⁰はそれぞれ、独立して、 (a)水素;または (b)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい);またはＲ⁶とＲ⁷は共に合して、アルキレンまたはアルケニレン(これらのいずれもＺ¹ ,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい)となり、Ｒ⁶とＲ⁷が結合する窒素原子と合して３員〜８員の飽和または不飽和環を形成してもよい;またはＲ⁸,Ｒ⁹およびＲ¹⁰ のいずれか２つは共に合してアルキレンまたはアルケニレン(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい)となり、該２つが結合する原子と合して３員〜８員の飽和または不飽和環を形成; Ｒ¹¹,Ｒ¹²,Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、それぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ(これらのいずれもＺ¹,Ｚ²およびＺ³で置換されてもよい); (c)複素環基、置換複素環基またはヘテロシクロオキシ; (d)ハロ; (e)ヒドロキシル; (f)シアノ; (g)ニトロ; (h)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ⁵; (i)−ＣＯ₂Ｈまたは−ＣＯ₂Ｒ⁵; (j)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＲ⁵、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ⁵、−Ｏ−Ｓ( Ｏ)m−ＯＲ⁵、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨまたは−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ⁵; (k)−Ｚ⁴−ＮＲ⁶Ｒ⁷;または (l)−Ｚ⁴−Ｎ(Ｒ¹⁰)−Ｚ⁵−ＮＲ⁸Ｒ⁹; Ｚ¹,Ｚ²およびＺ³は、それぞれ独立して、 (a)水素; (b)ハロ; (c)ヒドロキシ; (d)アルキル; (e)アルケニル; (f)アリール; (g)アラルキル; (h)アルコキシ; (i)アリールオキシ; (j)アラルコキシ; (k)複素環基、置換複素環基またはヘテロシクロオキシ; (l)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＺ⁶、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＺ⁶、−Ｏ−Ｓ( Ｏ)m−Ｚ⁶、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨまたは−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＺ⁶; (m)オキソ; (n)ニトロ; (o)シアノ; (p)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｚ⁶; (q)−ＣＯ₂Ｈまたは−ＣＯ₂Ｚ⁶; (r)−Ｚ⁴−ＮＲ⁷Ｒ⁸; (s)−Ｚ⁴−Ｎ(Ｚ¹¹)−Ｚ⁵−Ｈ; (t)−Ｚ⁴−Ｎ(Ｚ¹¹)−Ｚ⁵−Ｚ⁶;または (u)−Ｚ⁴−Ｎ(Ｚ¹¹)−Ｚ⁵−ＮＺ⁷Ｚ⁸; Ｚ⁴およびＺ⁵は、それぞれ独立して、 (a)単結合; (b)−Ｚ⁹−Ｓ(Ｏ)n−Ｚ¹⁰−; (c)−Ｚ⁹−Ｃ(Ｏ)−Ｚ¹⁰−; (d)−Ｚ⁹−Ｃ(Ｓ)−Ｚ¹⁰−; (e)−Ｚ⁹−Ｏ−Ｚ¹⁰−; (f)−Ｚ⁹−Ｓ−Ｚ¹⁰−; (g)−Ｚ⁹−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ¹⁰;または (h)−Ｚ⁹−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｚ¹⁰−; Ｚ⁶はアルキル;ハロゲン、アリール、アリールオキシおよびアルコキシから選ばれる１〜３個の基で置換されたアルキル;アルケニル;アルキニル;シクロアルキル;アルキル、アリール、アルケニルおよびアルコキシアリールから選ばれる１〜３個の基で置換されたシクロアルキル;ベンゼン環が縮合したシクロアルキル;１または２個のハロゲンで置換されたアリールオキシ;シクロアルキルアルキル;シクロアルケニル;シクロアルケニルアルキル;アリール;メチレンジオキシでまたはアルキル、ジアルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、トリハロアルキル、アルコキシおよびトリハロアルコキシから選ばれる１〜４個の基で置換されたアリール;または複素環基または置換複素環基; Ｚ⁷およびＺ⁸はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールもしくはアラルキル、またはＺ⁷とＺ⁸は共に合して、アルキレンまたはアルケニレンとなり、Ｚ⁷とＺ⁸ が結合する窒素原子と合して３員〜８員の飽和または不飽和環を形成; Ｚ⁹およびＺ¹⁰は、それぞれ独立して、単結合、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン; Ｚ¹¹は、 (a)水素;または (b)アルキル、１,２もしくは３個のハロゲンで置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル; またはＺ⁷,Ｚ⁸およびＺ¹¹のいずれか２つは共に合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、該２つが結合する原子と合して３員〜８員の飽和または不飽和環を形成; ＪはＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲ¹⁵; ＫおよびＬはＮまたはＣ、但し、ＫまたはＬの１つはＣ; Ｒ¹⁵は水素、アルキル、ヒドロキシエトキシメチルまたはメトキシエトキシメチル; 各mは独立して、１または２; 各nは独立して、０、１または２;および pは０または１〜２の整数である) の化合物Iaまたはその塩の製造法であって、 (a)式: の化合物IIIaまたはその塩を、トリアルキルボレートの存在下、アルキルまたはアリール・リチウム化合物でリチウム化した後、加水分解を行って、式:のボロン酸化合物ＸIIIまたはその塩を形成し; (b)該ボロン酸化合物ＸIIIまたはその塩を、パラジウム(o)触媒および必要に応じて塩基の存在下、式: (式中、protは窒素保護基である) の化合物VIIIaまたはその塩と接触させて、式: の窒素が保護された化合物IVaまたはその塩を形成し;次いで (c)該化合物IVaまたはその塩の窒素を脱保護して、上記化合物Iaまたはその塩を形成する工程から成ることを特徴とする製造法。 40．化合物Iaまたはその塩がＮ−(３,４−ジメチル−５−イソオキサゾリル) −４'−(２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド;化合物 IIIaが２−(４−ヨードフェニル)オキサゾール;および化合物VIIIaまたはその塩が２−ブロモ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソオキサゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミドである請求の範囲３９に記載の製造法。 41．約１４３.０７〜１４５.１℃の融点を有する、Ｎ−(３,４−ジメチル−５ −イソキサゾリル)−４'−(２−オキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド化合物の高溶融多形体。