NO309507B1 - Cyklodekstrininneholdende mucoadhesive emulsjoner - Google Patents
Cyklodekstrininneholdende mucoadhesive emulsjoner Download PDFInfo
- Publication number
- NO309507B1 NO309507B1 NO964853A NO964853A NO309507B1 NO 309507 B1 NO309507 B1 NO 309507B1 NO 964853 A NO964853 A NO 964853A NO 964853 A NO964853 A NO 964853A NO 309507 B1 NO309507 B1 NO 309507B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- mixture
- amount
- acid
- itraconazole
- Prior art date
Links
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims description 43
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 38
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 title claims description 12
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 title claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 60
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 claims description 20
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 5
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 21
- -1 itraconazole compound Chemical class 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N Methylglyoxal Chemical compound CC(=O)C=O AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- OYZZJAQBPGMCDN-UHFFFAOYSA-N 18,18,18-trihydroxyoctadecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)(O)O OYZZJAQBPGMCDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 229940085262 cetyl dimethicone Drugs 0.000 description 5
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 5
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 3
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 2
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 208000013464 vaginal disease Diseases 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-terconazole Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2N=CN=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012871 anti-fungal composition Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N butoconazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCC(SC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005074 butoconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000011493 spray foam Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000580 terconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
Utvikling av et effektivt og håndterbart produkt for vaginal anvendelse avhenger av at produktet adheres tilstrekkelig til de vaginale slimhinne membraner slik at ekskre-sjon av blandingen unngås. En vaginal blanding må derfor utvise tilstrekkelig mucoadhesive egenskaper. De geler, skum, kremer, stikkpiller og tabletter som idag anvendes i behandling av vaginal lidelser, nedbrytes kort tid etter innføring til det vaginale hulerom og har utilstrekkelig bioadherens til de vaginale vegger. Følgelig inntreffer ofte en ubehagelig lekkasje etter administrasjon og effek-tiviten av disse produkter er begrenset. Foreliggende oppfinnelsen løser problemet ved å tilveiebringe en mucoadhesiv emulsjon bestående av 10-70 vekt% cyklodekstrin.
Spesielt vedrører foreliggende oppfinnelse bruk av cyklodekstrin eller et derivat derav som et mucoadhesiv i en emulsjon eller en vandig oppløsning, der cyklodekstrin eller et derivat derav anvendes i en mengde på 10-70 vekt% av blandingens totalvekt. Foreliggende mucoadhesiv blanding kan anvendes på slimhinne membraner i for eksempel nese, munn og spesielt i vagina. Fortrinnsvis inneholder blandingen et medikament som for eksempel et antibakteriell-, et antivirus-, et antikonsepsjons- eller spesielt et antifungalmiddel. Antifungalmidler som kan inkluderes i foreliggende blandinger, er for eksempel, miconazol, clotri-mazol, ketoconazol, terconazol, econazol, butoconazol, fluconazol og fortrinnsvis itraconazol.
Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen vedrører mucoadhesive emulsjoner bestående av itraconazol og et cyklodekstrin eller et derivat derav i en mengde på 10-70 vekt% av blandingens totalvekt. Utenom cyclodekstrin kan alternativt foreliggende blandinger omfatte av andre komponenter med mucoadhesive egenskaper.
Itraconazol er som vist i US-4,267,179 et bredspektret antifungalmiddel. I tillegg til de fordelaktige mucoadhesive egenskapene, viser itraconazolblandinger i foreliggende oppfinnelsen en ytterligere fordel i det kurerings-rater for vaginale lidelser er høyere og tilbakefallsrater lavere enn bruk av kommersielt tilgjengelige antifungal-blandinger. Videre har de aktuelle itraconazolblandinger en meget god fysisk-kjemisk stabilitet.
Itraconazol er det generisk navnet for 4-[4-[4-[4-[ [2-(2,4-diklorofenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl) -1,3-dioxolan-4-yl]metoksy] fenyl]-1-piperaxinyl] fenyl]-2,4-dihydro-2-(1-metylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one. Benevnelsen "itraconazol" som anvendt heri, omfatter den frie baseformen, de farmasøytiske akseptable addisjonsaltene, de derav stereo-kjemiske isomeriske former, samt de derav tautomeriske former. Den foretrukne itraconazolforbindelsen er (+)-(cis) formen av den frie basef ormen. De sureaddisjonf ormer kan erholdes ved reaksjon av baseformen med egnet syre. Egnete syrer omfatter for eksempel uorganiske syrer, såsom hydro-haliske syrer, for eksempel hydroklorid- eller hydrobromid-syre; svovelsyre; salpetersyre; fosforsyre og lignende eller organiske syrer, som for eksempel eddiksyre, propan-syre, hydroksyeddiksyre, 2-hydroksypropansyre, 2-oksopro-pansyre, etandionsyre, propandionsyre, butandionsyre, (Z) - butendionsyre, (E)-butendionsyre, 2-hydroksybutandionsyre, 2, 3 -dihydroksybutandionsyre, 2-hydroksy-1,2,3 -propatrikar-bonoksysyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfon-syre, 4-metylbenzensulfonsyre, cykloheksansulfaminsyre, 2-hydroksybenzosyre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer. Benevnelsen addisjonssalt som brukt ovenfor, omfatter også oppløsninger. Nevnte oppløsninger er ment innbe-fattet innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse. Eksempler på slike oppløsninger er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende.
Dannelsen av et addisjonssalt av medikamentet kan adopteres for å øke løselighet i den vandige fasen.
De foreliggende blandinger omfatter et cyklodekstrin eller et derivat derav. Egnete cyklodekstrinderivater er a-, /3-, Y-cyklodekstriner eller etere og blandede etere derav, hvori en eller flere av hydroksylgruppene i anhydroglykos-enhetene i cyklodekstrinet er substituert med Cx_6alkyl, spesielt metyl, etyl eller isopropyl; hydroksy Cj^alkyl, spesielt karbonoksymetyl eller karbonoksyetyl; C^alkyl-karbonyl, spesielt acetyl; C^galkyloksykarbonylC^galkyl eller karbonoksyCi.galkyl-oksyCi.galkyl, spesielt karboksy-metoksypropyl eller karboksyetoksypropyl; C^galkylkarbonyl-oksy-Ci.galkyl, spesielt 2-acetyloksypropyl. Spesielt verdt å merke seg som komplekserende midler og/eller løsningsmid-ler, er /3-CD, 2,6-dimetyl-jS-CD, 2-hydroksyetyl-/3-CD, 2-hydroksyetyl-Y-CD, 2-hydroksypropyl-7~CD og (2-karboksymet-oksy) propyl-j8-CD og spesielt 2-hydroksypropyl-/3-CD.
Betegnelsen blandet eter angir cyklodkestrinderivater, hvori minst to cyklodestrin-hydroksygrupper er eterifisert med ulike grupper, som for eksempel hydroksypropyl og hydroksyetyl.
Midlere molar substitusjon (M.S.) er anvendt som et mål på midlere antall mol av alkoksy enheter pr mol anhydroglykose. M.S. verdien kan bestemmes med forskjellige analytiske teknikker såsom nukleær magnetisk resonans (NMR), massespektrometri (MS) og infrarød spektroskopi (IR). Avhengig av anvendt teknikk vil oppnådde verdier for et gitt cyklodekstrinderivat kunne variere noe. I cyklodestrin-hydroksyalkylderivater anvendt i blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse er M.S. bestemt ved massespektrometri i området 0,125-10, spesielt 0,3-3 eller 0,3-1,5. Fortrinnsvis ligger M.S. i området 0,3-0,8, mer foretrukket 0. 35-0,5 og mest foretrukket er ca 0,4. M.S. vediene bestemt ved NMR eller IR ligger fortrinnsvis i området 0,3-1, spesielt 0,55-0,75.
Midlere substitsjonsgrad (D.S) henviser til midlere antall substituerte hydroksylgrupper pr anhydroglykose enhet. D.S. verdien kan bestemmes ved forskjellige analytiske teknikker, som for eksempel nukleær magnetisk resonans (NMR), massespektrometri (MS) og infrarød spektroskopi (IR). Avhengig av anvendt teknikk kan verdiene oppnådd for et gitt cyklodestrinderivat variere noe. I cyklodekstrinderivatene anvendt i blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse varierer D.S. bestemt ved MS i området 0,125-3, spesielt 0,2-2 eller 0,2-1,5. Fortrinnsvis ligger D.S. i området 0,2-0,7, spesielt 0,35-0,5 og mest spesielt er ca 0,4. D.S. verdi bestemt ved NMR eller IR varierer fortrinnsvis i området 0,3-1, spesielt 0,55-0,75.
Fortrinnsvis er mengden ikke-substituert /3- eller y-cyklodekstrin mindre enn 5 % av totalt cyklodekstrinninnhold og spesielt mindre enn 1,5 %. Et spesielt interessant cyklodekstrinderivat er tilfeldig metylert /3-cyklodekstrin. Flere spesielle j8- og 7-cyklodekstrin-hydroksyalkylderi-vater for anvendelse i blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse er partielt substituerte cyklodestrinderivater hvori midlere alkyleringsgrad av ulikt posisjonerte hydroksylgrupper i anhydroglykose enhetene er ca 0-20 % for posisjon 3, 2-70 % for posisjon 2 og ca. 5-90 % for posisjon 6.
De foretrukne cyklodekstrinderivatene for anvendelse ifølge foreliggende oppfinnelse er de partielt substituerte /3-cyklodekstrinetere eller blandede etere som har hydroksypropyl, hydroksyetyl og spesielt 2-hydroksypropyl og/eller 2-(1-hydroksypropyl) substituenter. Det mest foretrukne cyklodekstrinderivat for anvendelse i blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse er hydroksypropyl-/3-cyklodekstrin
med M.S. i området 0,35-0,5 og inneholdende mindre enn 1,5 % ikke-substituert /3-cyklodekstrin. M.S. verdier bestemt ved NMR eller IR er fortrinnsvis i området 0,55-0,75.
Substituerte cyklodekstriner kan fremstilles ifølge prose-dyrer beskrevet i US-3,459,731, EP-A-O,149,197, EP-A-0,197,571, US-4,535,152, WO-90/12035 og GB-2,189,245. Andre referanser som beskriver cyklodekstriner for anvendelse i blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse, samt tilveie-bringer en veiledning for fremstilling, rensing og analyse av cyklodekstriner, inkluderer følgende: "Cyclodextrin Technology" av Jozsef Szejtli, Kluwer Academic Publishers
(1988) i kapittelet Cyclodextrins in Pharmaceuticals; "Cyclodextrin Chemistry" av M.L. Bender et al., Springer-Verlag, Berlin (1978); "Advances in Carbohydrate Chemistry" , Vol. 12 Ed. by M.L. Wolf rom, Academic Press, New York (157) i kapittelet The Schardinger Dextrins av Dexter French på s. 189-260; "Cyclodextrins and their Inclusions Complexes" av J. Szejtli, Akademiai Kiado, Budapest, Hung-ary (1982); I. Tabushi i Acc. Chem. Research, 1982, 15, s. 66-72; W. Sanger, Angewandte Chemie, 92., s. 343-361 (1981); A. P. Croft og R. A. Bartsch i Tetrahedron, 39, s. 1417-1474 (1983) ; Irie et al. Pharmaceutical Research, 5. s. 713-716, (1988); Pitha et al. Int. J. Pharm. 29, 73,
(1986); DE 3,118,218; DE-3,317,064; EP-A-94,157; US-4,659,696; og US-4,383,992.
Cyklodekstrin og derivater derav er kjent som løselighet-og/eller stabilitetsforbedrende midler. Spesielt har cyklodekstrinet i itraconazol blandinger ifølge foreliggende oppfinnelse en gunstig effekt på løseligheten av antifungalmidler i den vandige fase av blandingen. Det er over-raskende funnet at blandinger bestående av mer enn 10 vekt% cyklodekstrin eller et derivat derav av totalvekten, innehar nyttige mucoadhesive egenskaper.
Heretter vil mengder av hver komponent i emulsjoner uttryk-kes som vekt% av blandingens totalvekt. Tilsvarende vil forhold definere vektforhold.
Medikamentetkonsentrasjon kan variere i området 0,1-20 %, helst 0,5-10 %, fortrinnsvis 1-5 %, mer foretrukket er 1-2 %. Mengden av cyklodekstrin i de aktuelle blandinger ligger i området 10-70 %, fortrinnsvis 25-60 % og foretrukket er 40-50 %. Generelt er forholdet mellom medikamentet, spesielt itraconazol, til cyklodekstrinet i området 1:700 til 1:2, fortrinnsvis 7:120 til 1:10 og foretrukket er mellom 1:50 og 1:25.
Emulsjonene ifølge foreliggende oppfinnelse består av en vandig fase og en oljefase. Blandingene kan ta form av en olje-i-vann (O/W) emulsjon, hvori oljefasen er betraktet som den interne eller dispergerte fase mens den vandige fasen er betraktet som den eksterne eller kontinuerlige fase. De foreliggende O/W emulsjoner har de fordelene at medikamentet, spesielt itraconazol, er oppløst i den vandige, herav eksterne, fase, som er i direkte kontakt med slimhinne membraner. Sistnevnte vil øke effektiviteten av mediekamentet og vil kunne senke påkrevde antall applika-sjoner pr. tidsenhet.
Alternativt kan blandingene ta form av en vann-i-olje (W/O) emulsjon, hvori den vandige fase er betraktet som den interne eller dispergerte fase mens oljefasen er betraktet som den eksterne eller kontinuerlige fase. W/0 emulsjonen har den fordelen at den viser gunstige spredningsegenskaper og optimale mucoadhesive egenskaper og utgjør således en svært brukevennlig utførelsesform av oppfinnelsen. Fortrinnsvis inneholder emulsjonens oljefase en mineralolje, aller helst parafinolje.
Blandingene kan applikeres i form av konvensjonelle produkter, som for eksempel kremer, kapsler, pessarer, gelatin kapsler, overtrukne tamponger, preparater for direkte innførsel til vagina ved hjelp av kanyle tilførende innret-ninger med manuelt eller mekanisk trykk (sprayskum) og lignende.
I tillegg til medikamentet og cyklodekstrin konstituentene kan foreliggende blandinger videre innholde ulike addi-tiver, som for eksempel emulgeringsmidler, buffersystemer, syrer eller baser, stabiliseringsmidler, fortykningsmidler, konserveringsmidler og lignende.
Egnete emulgeringsmidler er for eksempel anioniske, ka-tioniske eller, fortrinnsvis, ikke-ioniske emulgeringsmidler, som for eksempel sukrosestere; glykosestere; polyoksyetylerte fettestere; polyoksyetylerte fettalkoholetere; glyserolestere, såsom glyserol monostearat; sorbitanestere, såsom sorbitan monopalmitat (=Span 40<®>), sorbitan monostearat (=Span 60<®>); polyoksyetyl- derivater av sorbitanestere, såsom polysorbat 40 (= Tween 40®) , polysorbat 60 (=Tween 60<®>), cetyldimetikon kopolyol og lignende. Fortrinnsvis anvendes cetyldimetikon kopolyol i en mengde på 0,5-10 %, foretrukket i en mengden på ca 2 %.
Buffersystemer består av blandinger av passende mengder av en syre, som for eksempel fosfor-, rav-, vin-, melke- eller sitronsyre, og en base, spesielt natriumhydroksyd eller dinatrium-hydrogenfosfat. Fortrinnsvis opprettholder nevnte buf f er sys terner blandingens pH mellom 1 og 4, mest foretrukket mellom 2 og 3. Alternativt kan sammensetningens pH fikseres ved tilsats av en syre, som for eksempel saltsyre, eller base, som for eksempel natriumhydroksyd, og lignende. Blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse med en pH lavere enn 3 ble godt tolerert av slimhinne membraner i vagina. Dette er meget uventet i lys av at pH av kjente vaginale sammensetninger vanligvis er kun svakt sur (pH ca 4) . Videre vil sammensetningens lave pH ha en gunstig innfly-telse på blandingens anti-mikrobielle effekt.
Passende stabiliseringsmidler som sikrer blandingens fysiokjemiske stabilitet, er for eksempel uorganiske sal-ter,, for eksempel natriumklorid og lignende, 1,2-propandion, glyserol og lignende. Fortrinnsvis anvendes natriumklorid og 1,2-propandion i en mengde på 0,5-5 %, foretrukket i en mengde på ca. 1 % natriumklorid og 3 % 1,2-propandion .
Viskositeten av de foreliggende blandinger kan økes ved tilsats av fortykningsmidler, som for eksempel lyofobe komponenter, såsom 1-oktadecanol, 1-heksadecanol, glyserol-monostearat, Camuba voks, biesvoks, trihydroksystearat og lignende; eller lyofile komponenter, som for eksempel cellulosederivater, såsom natrium-karboksymetylcellulose; polyetylenglykol; chitin og derivater derav, for eksempel chitosan; poloksamere; leirer; naturlige gummi; stivelses-derivater og lignende. Fortrinnsvis anvendes trihydroksystearat i en mengde av 0,05-5 %, mest foretrukket er ca. 0,5 %.
Foretrukne blandinger er de hvori:
mengden av itraconazol er 0,1-5 %
mengden av cyklodekstrin er 10-70 %
mengden av fortykningsmiddel er 0,05-5 %
mengden av emulgeringsmiddel er 0,5-10 %
mengden av stabiliseringsmiddel er 0,5-10 %
Mer foretrukne blandinger omfatter basert på vekt regnet på totalvekten av :
(a) 0,5-3 % itraconazol
(b) 30-70 % cyklodekstrin
(c) 0,1-1 % fortykningsmiddel
(d) 1-5 % emulgeringsmiddel
(e) 1-4 % stabiliseringsmiddel
(f) buffer, syre eller base for å beholde pH i blandingen
mellom 1 og 3
(g) 0,5-50 % av en dermatologiske akseptabel olje (h) vann
En spesiell foretrukket blanding omfatter, regnet på vekt av blandingens totalvekt av ca:
(a) 1 % itraconazol
(b) ca. 43 % hydroksypropyl-Ø-cyklodekstrin (c) 0,5 % trihydroksystearat
(d) 2 % cetyldimeticon kopolyol
(e) 1 % natriumklorid og 3 % 1,2-propandion (f) ca. 0,4 % saltsyre og en tilstrekkelig mengde av natriumhydroksyd for å beholde pH i blandingen på ca
pH = 2,7
(g) 20 % parafinolje
(h) vann
En annen spesiell foretrukket blanding omfatter, regnet på vekt av blandingens totalvekt av ca:
(a) 2 % itraconazol
(b) ca 50 % hydroksypropyl-/S-cyklodekstrin
(c) 0,5 % trihydroksystearat
(d) 2 % cetyldimeticon kopolyol
(e) 1 % natriumklorid og 3 % 1,2-propandion (f) ca 0,9 % saltsyre og en tilstrekkelig mengde av natriumhydroksyd for å beholde pH i blandingen på ca
pH = 2,2
(g) 12,5 % parafinolje
(h) vann
For å fremstille de farmasøytiske blandinger ifølge oppfinnelsen, blandes en effektiv mengde av medikamentet og cyklodekstrinet godt med emulsjonens vann- og oljefase. I en foretrukket fremgangsmåte omfatter fremstillinger av de foreliggende blandinger de følgende trinn: (1) Den vandige fase fremstilles inneholdende medikamentet og cyklodekstrinet. (2) Syre, base eller buffer bestanddeler tilsettes til fase (1) inntil den ønskede pH er oppnådd. (3) Oljefase er fremstilles ved omrøring ved en temperatur mellom 80 og 85°C. (4) Fase (3) avkjøles til vinder 40°C og emulgeringsmidler tilsettes.
(5) Fase (2) og fase (4) blandes ved omrøring.
Alternativt kan de oppnådde blandinger homogeniseres ved bruk av kjente teknikker.
Eventuelt kan ovennevnte prosedyre utføres under en inert atmosfære, for eksempel nitrogen eller oksygenfri argon. Det kan være fordelaktig å anvende mikroniserte former av medikamentet. Mikroniserte former kan prepareres ved kjente finpulveriseringsteknikker, for eksempel ved oppmaling i passende kvern og sikting gjennom egnete sikter.
Videre vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelse av blandinger som definert heri, for forebygging, reduksjon eller kurering av lidelser i slimhinne membraner, spesielt i vagina.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en metode for å forebygge, redusere eller kurere forstyrrelse i slimhinne membranene og lidelser relatert dertil, spesielt vagina-infeksjoner i varmblodige dyr, spesielt mennesker, og omfatter vaginal administrasjon til nevnte varmblodige dyr av blanding som definert ovenfor, i en mengde tilstrekkelig til å forebygge, redusere eller kurere lidelsen.
Generelt antas en effektiv dose av foreliggende blandinger å være daglig behandling i 1-3 dager. Det er åpenbart at nevnte effektive dose kan senkes eller økes avhengig av behandlingsobjektets respons og/eller avhengig av eva-lueringen av legen som skriver ut blandingene. Effektiv dose som nevnt ovenfor, er derfor kun en retningslinje og er ikke i noen grad ment å begrense hensikten ved eller anvendelse av oppfinnelsen.
De følgende eksempler er ment å illustrere hensikten med den aktuelle oppfinnelse i alle dens aspekter.
Eksempel 1: Fl (krem)
Prosedyre:
(1) 10 mg itraconazol og 4,4 mg saltsyre ble oppløst i 30 mg 1,2-propnadion ved omrøring ved 35-42°C. (2) 436 mg hydroksypropyl-j3-CD ble oppløst i 284,6 mg renset vann ved omrøring. (3) Fase (1) og fase (2) blandes deretter ved omrøring. (4) 10 mg natriumklorid ble oppløst i fase (3) ved omrøring. (5) Konsentrert natriumhydroksyd ble tilsatt til inntil pH =2,7. (6) 200 mg parafinolje og 5 mg trihydroksystearat ble blandet ved omrøring (25 rpm) ved 80-85°C i 30 min. (7) Fase (6) ble avkjølt ved omrøring ved lavere enn 40°C og 20 mg cetyldimeticonkopolyol ble tilsatt ved omrø-ring . (8) Deretter ble fase (5) og fase (7) blandet ved omrøring i 30 min.
Tilsvarende ble følgende preparert:
F2 (krem) F3 (krem)
Eksempel 2
Seks New Zealand White hunnkaniner fikk administrert 0,05 g
av krem F3/kg kroppsvekt intravaginalt. Gjennom 4 uker ble alle dyrene daglig undersøkt for kliniske tegn på avtagende helse, abnormal oppførsel eller uvanlig utseende, forekomst av uheldige kliniske effekter og manifestasjoner av irrita-ment, toksisk og farmakologisk respons.
i Konklusjon:
Anvendt krem forårsaker ingen effekter på klinisk utseende og oppførsel. Ingen lekkasjer ut av vagina ble observert i noen av de testede dyrene gjennom 4-ukers perioden.
Eksempel 3
Testløsning:
Gjennom 5 påfølgende dager fikk tre Albino hunnkaniner administret 0,25 g av testløsningen/kg kroppsvekt intravaginalt. Ingen utdriving av blandingen ble observert i noen av forsøksdyrene i løpet av 5-dager perioden.
Claims (10)
1. Anvendelse av cyklodekstrin eller derivat derav som mucoadhesiv i en emulsjon eller vandig løsning, nevnte cyklodekstrin eller derivat derav anvendes i en mengde av 10-70 vekt% basert på blandingens totalvekt.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvori mengden av cyklodekstrin ligger i området 30-60 vekt% basert på blandingens totalvekt .
3. Anvendelse ifølge krav 1, hvori blandingen videre inneholder et medikament.
4. Anvendelse ifølge krav 1, hvori blandingen er vaginal.
5. Mucoadhesiv emulsjon,
karakterisert ved at den omfatter itraconazol og cyklodekstrin eller et derivat derav i en mengde av 10-70 vekt% basert på blandingens totalvekt.
6. Blanding ifølge krav 5,
karakterisert ved at emulsjonen er en vann-i-olje emulsjon.
7. Blanding ifølge krav 5,
karakterisert ved at pH er mellom 1 og 4.
8. Blanding ifølge krav 5,
karakterisert ved at vektforholdet mellom itraconazol og cyklodekstrin ligger i området 1:700-1:2.
9. Blanding ifølge krav 5,
karakterisert ved at
mengden av itraconazol er 0,1-5 %
mengden av cyklodekstrin er 10-70 %
mengden av fortykningsmiddel er 0,05-5 % mengden av emulgeringsmiddel er 0,5-10 % mengden av stabiliseringsmiddel er 0,5-10 %
10. Fremgangsmåte ved fremstilling av en blanding som angitt ifølge av hvilket som helst av kravene 5-9, karakterisert ved at en terapeutisk effektiv mengde av itraconazol og cyklodekstrin eller et derivat derav blandes godt med en vann- eller en oljefase.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94201402 | 1994-05-18 | ||
| PCT/EP1995/001760 WO1995031178A1 (en) | 1994-05-18 | 1995-05-10 | Mucoadhesive emulsions containing cyclodextrin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO964853L NO964853L (no) | 1996-11-15 |
| NO964853D0 NO964853D0 (no) | 1996-11-15 |
| NO309507B1 true NO309507B1 (no) | 2001-02-12 |
Family
ID=8216883
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO964853A NO309507B1 (no) | 1994-05-18 | 1996-11-15 | Cyklodekstrininneholdende mucoadhesive emulsjoner |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5814330A (no) |
| EP (1) | EP0759741B1 (no) |
| JP (1) | JP3862748B2 (no) |
| KR (1) | KR100369703B1 (no) |
| CN (1) | CN1091590C (no) |
| AP (1) | AP731A (no) |
| AT (1) | ATE174790T1 (no) |
| AU (1) | AU680767B2 (no) |
| BG (1) | BG62754B1 (no) |
| BR (1) | BR9507873A (no) |
| CZ (1) | CZ285606B6 (no) |
| DE (1) | DE69506857T2 (no) |
| DK (1) | DK0759741T3 (no) |
| EE (1) | EE03304B1 (no) |
| ES (1) | ES2127529T3 (no) |
| FI (1) | FI964589A (no) |
| HK (1) | HK1010688A1 (no) |
| HU (1) | HU218082B (no) |
| IL (1) | IL113742A (no) |
| MY (1) | MY113846A (no) |
| NO (1) | NO309507B1 (no) |
| NZ (1) | NZ285761A (no) |
| OA (1) | OA10321A (no) |
| PL (1) | PL179619B1 (no) |
| RO (1) | RO117145B1 (no) |
| RU (1) | RU2164418C2 (no) |
| SK (1) | SK282623B6 (no) |
| TW (1) | TW438601B (no) |
| WO (1) | WO1995031178A1 (no) |
| ZA (1) | ZA954023B (no) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2188802T3 (es) * | 1995-11-28 | 2003-07-01 | Univ Johns Hopkins Med | Vectores viricos de replicacion condicional y su uso. |
| ATE279173T1 (de) * | 1996-10-24 | 2004-10-15 | Procter & Gamble | Verfahren zur verminderung von körpergeruch |
| US6416779B1 (en) * | 1997-06-11 | 2002-07-09 | Umd, Inc. | Device and method for intravaginal or transvaginal treatment of fungal, bacterial, viral or parasitic infections |
| KR19990001564A (ko) * | 1997-06-16 | 1999-01-15 | 유충식 | 용해도를 개선한 아졸계 항진균제 및 이를 함유하는 제제 |
| WO1999033467A1 (en) | 1997-12-31 | 1999-07-08 | Choongwae Pharma Corporation | Method and composition of an oral preparation of itraconazole |
| US6683100B2 (en) | 1999-01-19 | 2004-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6194181B1 (en) | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
| NZ330726A (en) * | 1998-06-18 | 2000-10-27 | Dec Res | Intra-vaginal delivery unit or composition containing a cyclodextrin which improves absorbtion of 17-beta oestradiol or oestradiol benzoate |
| GB9920167D0 (en) * | 1999-08-25 | 1999-10-27 | Avery Dennison Corp | Pressure sensitive adhesive compositions |
| AU1911400A (en) * | 1999-11-09 | 2001-06-06 | Procter & Gamble Company, The | Cyclodextrin compositions for odor, insect and dust mite contol |
| US6835717B2 (en) * | 2000-03-08 | 2004-12-28 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | β-cyclodextrin compositions, and use to prevent transmission of sexually transmitted diseases |
| KR100388605B1 (ko) * | 2000-06-13 | 2003-06-25 | 코오롱제약주식회사 | 용해도 및 용해속도가 향상된 이트라코나졸의 액상 조성물 및 이를 이용한 이트라코나졸 제제와 그 제조방법 |
| US20020013331A1 (en) | 2000-06-26 | 2002-01-31 | Williams Robert O. | Methods and compositions for treating pain of the mucous membrane |
| US7544348B2 (en) | 2001-02-15 | 2009-06-09 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Liquid formulations for the prevention and treatment of mucosal diseases and disorders |
| NZ549469A (en) | 2001-02-15 | 2009-02-28 | Access Pharma Inc | Liquid formulations for the prevention and treatment of mucosal diseases and disorders |
| AU2002350115A1 (en) * | 2001-11-01 | 2003-05-12 | Spectrum Pharmaceuticals, Inc. | Medical compositions for intravesical treatment of bladder cancer |
| US8563592B2 (en) | 2001-11-01 | 2013-10-22 | Spectrum Pharmaceuticals, Inc. | Bladder cancer treatment and methods |
| CN100384865C (zh) * | 2001-11-02 | 2008-04-30 | 嵌入治疗公司 | 用于rna干扰的治疗用途的方法及组合物 |
| US20030144362A1 (en) * | 2002-01-28 | 2003-07-31 | Utterberg David S. | High viscosity antibacterials for cannulae |
| US20050042240A1 (en) * | 2002-01-28 | 2005-02-24 | Utterberg David S. | High viscosity antibacterials |
| US6899890B2 (en) * | 2002-03-20 | 2005-05-31 | Kv Pharmaceutical Company | Bioadhesive drug delivery system |
| US6824763B2 (en) | 2002-05-30 | 2004-11-30 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Anti-fungal powder having enhanced excipient properties |
| US7977532B2 (en) | 2002-09-05 | 2011-07-12 | The Procter & Gamble Company | Tampon with clean appearance post use |
| US20060140990A1 (en) * | 2003-09-19 | 2006-06-29 | Drugtech Corporation | Composition for topical treatment of mixed vaginal infections |
| BRPI0414500A (pt) * | 2003-09-19 | 2006-11-07 | Drugtech Corp | formulação farmacêutica composição para tratar uma infecção vaginal, e, métodos para tratar uma infecção vaginal, para estabilizar uma formulação de clindamicina, para tratar ou prevenir uma recorrência de uma infecção vaginal em uma paciente e para tratar condições vaginais |
| US20060024372A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Utterberg David S | High viscosity antibacterials |
| US9028852B2 (en) | 2004-09-07 | 2015-05-12 | 3M Innovative Properties Company | Cationic antiseptic compositions and methods of use |
| US20060275230A1 (en) | 2004-12-10 | 2006-12-07 | Frank Kochinke | Compositions and methods for treating conditions of the nail unit |
| CA2590136A1 (en) | 2004-12-10 | 2006-06-15 | Talima Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating conditions of the nail unit |
| AU2006244260A1 (en) * | 2005-05-09 | 2006-11-16 | Drugtech Corporation | Modified-release pharmaceutical compositions |
| US8497258B2 (en) | 2005-11-12 | 2013-07-30 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| US8324192B2 (en) | 2005-11-12 | 2012-12-04 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| US8679545B2 (en) * | 2005-11-12 | 2014-03-25 | The Regents Of The University Of California | Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| EA200870153A1 (ru) * | 2006-01-05 | 2008-12-30 | Драгтек Корпорейшн | Композиция и способ ее использования |
| CA2635994A1 (en) * | 2006-01-05 | 2007-07-12 | Drugtech Corporation | Drug delivery system for bioadhesion to a vulvovaginal surface |
| US20100216754A1 (en) * | 2007-11-13 | 2010-08-26 | Meritage Pharma, Inc. | Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract |
| US20090123551A1 (en) * | 2007-11-13 | 2009-05-14 | Meritage Pharma, Inc. | Gastrointestinal delivery systems |
| SI3354276T1 (sl) | 2007-11-13 | 2020-09-30 | Meritage Pharma, Inc. | Sestavki za zdravljenje gastrointestinalnega vnetja |
| US20090143343A1 (en) * | 2007-11-13 | 2009-06-04 | Meritage Pharma, Inc. | Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract |
| US20090264392A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Meritage Pharma, Inc. | Treating eosinophilic esophagitis |
| CN104491864A (zh) | 2008-04-21 | 2015-04-08 | 奥德纳米有限公司 | 用于治疗耳部疾病和病况的耳用调配物及方法 |
| US11969501B2 (en) | 2008-04-21 | 2024-04-30 | Dompé Farmaceutici S.P.A. | Auris formulations for treating otic diseases and conditions |
| US8784870B2 (en) * | 2008-07-21 | 2014-07-22 | Otonomy, Inc. | Controlled release compositions for modulating free-radical induced damage and methods of use thereof |
| EP2306975A4 (en) | 2008-07-21 | 2012-10-31 | Otonomy Inc | CONTROLLED RELEASE COMPOSITIONS MODULATING THE OTIC STRUCTURE AND MODULATING THE NATURAL IMMUNE SYSTEM AND METHODS OF TREATING OTIC DISORDERS |
| WO2010021636A1 (en) | 2008-08-20 | 2010-02-25 | The Regents Of The University Of California | Corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| US9498612B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-11-22 | Hallux, Inc. | Method of treating infections, diseases or disorders of nail unit |
| CA2993645A1 (en) | 2015-07-28 | 2017-02-02 | Otonomy, Inc. | Trkb or trkc agonist compositions and methods for the treatment of otic conditions |
| AU2017290256A1 (en) | 2016-06-29 | 2019-01-17 | Otonomy, Inc. | Triglyceride otic formulations and uses thereof |
| WO2019154895A1 (en) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | Strekin Ag | Gel formulation for preventing or treating hearing loss |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8506792D0 (en) * | 1985-03-15 | 1985-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of y-cyclodextrin |
| ES2058503T5 (es) * | 1988-03-29 | 1999-04-16 | Univ Florida | Formulaciones farmaceuticas para uso parenteral. |
| US5055303A (en) * | 1989-01-31 | 1991-10-08 | Kv Pharmaceutical Company | Solid controlled release bioadherent emulsions |
| IT1250421B (it) * | 1991-05-30 | 1995-04-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato con proprieta' bio-adesive. |
| ATE138561T1 (de) * | 1992-02-12 | 1996-06-15 | Janssen Cilag S P A | Liposomale itraconazol formulierungen |
| US5324718A (en) * | 1992-07-14 | 1994-06-28 | Thorsteinn Loftsson | Cyclodextrin/drug complexation |
| FR2719999B1 (fr) * | 1994-05-17 | 1996-08-02 | Georges Serge Grimberg | Composition pharmaceutique à base de gomme de guar et d'un antiacide neutralisant, à laquelle peut être ajoutée une série de principes actifs thérapeutiques. |
-
1995
- 1995-04-14 TW TW084103651A patent/TW438601B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-05-10 EP EP95919433A patent/EP0759741B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-10 EE EE9600212A patent/EE03304B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-10 RO RO96-02162A patent/RO117145B1/ro unknown
- 1995-05-10 KR KR1019960706024A patent/KR100369703B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-05-10 SK SK1469-96A patent/SK282623B6/sk unknown
- 1995-05-10 ES ES95919433T patent/ES2127529T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-10 PL PL95317257A patent/PL179619B1/pl unknown
- 1995-05-10 AP APAP/P/1996/000873A patent/AP731A/en active
- 1995-05-10 DK DK95919433T patent/DK0759741T3/da active
- 1995-05-10 DE DE69506857T patent/DE69506857T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-10 CZ CZ963369A patent/CZ285606B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-10 BR BR9507873A patent/BR9507873A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-05-10 WO PCT/EP1995/001760 patent/WO1995031178A1/en active IP Right Grant
- 1995-05-10 CN CN95193083A patent/CN1091590C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-10 AU AU25264/95A patent/AU680767B2/en not_active Expired
- 1995-05-10 JP JP52933695A patent/JP3862748B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-10 NZ NZ285761A patent/NZ285761A/en unknown
- 1995-05-10 US US08/732,262 patent/US5814330A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-10 HU HU9603188A patent/HU218082B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-05-10 AT AT95919433T patent/ATE174790T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-10 RU RU96123916/14A patent/RU2164418C2/ru active
- 1995-05-16 IL IL11374295A patent/IL113742A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-17 ZA ZA954023A patent/ZA954023B/xx unknown
- 1995-05-18 MY MYPI95001311A patent/MY113846A/en unknown
-
1996
- 1996-11-04 BG BG100955A patent/BG62754B1/bg unknown
- 1996-11-08 OA OA60920A patent/OA10321A/en unknown
- 1996-11-15 FI FI964589A patent/FI964589A/fi not_active Application Discontinuation
- 1996-11-15 NO NO964853A patent/NO309507B1/no unknown
-
1998
- 1998-10-27 HK HK98111557A patent/HK1010688A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO309507B1 (no) | Cyklodekstrininneholdende mucoadhesive emulsjoner | |
| US5538721A (en) | Stabilization of aminosteroids for topical ophthalmic and other applications | |
| AU565966B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation | |
| JP3034048B2 (ja) | 抗菌・抗カビ剤の経口製剤 | |
| DK176156B1 (da) | Hidtil ukendte derivater af gamma-cyclodextrin | |
| EP1303541B1 (en) | Compositions containing metronidazole | |
| EP1476472B1 (en) | Novel methylated cyclodextrin complexes | |
| US8492538B1 (en) | Cyclodextrin derivative salts | |
| WO2001001955A1 (en) | Nasal formulation of an antifungal | |
| CA2189863C (en) | Mucoadhesive emulsions containing cyclodextrin | |
| EP2943224B1 (en) | Voriconazole inclusion complexes | |
| MXPA96005659A (en) | Mucoadhesive emulsions containing ciclodextr | |
| WO1996001558A1 (en) | Anandamide analogue compositions and method of treating intraocular hypertention using same | |
| JP2701029B2 (ja) | 低刺激性薬物担体 |