NO309272B1 - Cykliske forbindelser, preparater inneholdende forbindelsene samt mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene - Google Patents

Cykliske forbindelser, preparater inneholdende forbindelsene samt mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene Download PDF

Info

Publication number
NO309272B1
NO309272B1 NO961160A NO961160A NO309272B1 NO 309272 B1 NO309272 B1 NO 309272B1 NO 961160 A NO961160 A NO 961160A NO 961160 A NO961160 A NO 961160A NO 309272 B1 NO309272 B1 NO 309272B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
benzyl
compound
trifluoromethyl
bis
Prior art date
Application number
NO961160A
Other languages
English (en)
Other versions
NO961160L (no
NO961160D0 (no
Inventor
Hideaki Natsugari
Takenori Ishimaru
Takayuki Doi
Yoshinori Ikeura
Chiharu Kimura
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of NO961160D0 publication Critical patent/NO961160D0/no
Publication of NO961160L publication Critical patent/NO961160L/no
Publication of NO309272B1 publication Critical patent/NO309272B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye cykliske forbindelser med utmerket takykininreseptorantagonistisk effekt.
Oppfinnelsen angår videre preparater inneholdende disse forbindelser.
Oppfinnelsen angår også anvendelsen av forbindelsene for fremstilling av preparater.
Kapsaikin er en stimulerende essensiell komponent i kapsikum og den er kjent som et stoff som selektivt stimulerer C-fibre omfattende substans P (herefter forenklet kalt SP), neurokinin A (NKA), calcitonin-genrelaterte peptider (CGRP) og så videre av den primære sensoriske nerven for derved å frigi slike indre neuropeptider.
Takykinin er et generelt uttrykk for en gruppe neuropeptider. Substans P (SP), neurokinin A (NKA) og neurokinin B (NKB) er kjent i pattedyr og det er kjent at disse peptidene binder til de tilsvarende reseptorene (neurokinin-1, neurokinin-2, neurokinin-3) som eksisterer i det levende legeme for derved å gi forskjellige biologiske aktiviteter.
Av slike neuropeptider har substans P den lengste historien og er studert i detalj. I 1931 ble eksistensen av substansen P i ekstrakter fra hestetarmer bekreftet og dens struktur ble bestemt i 1971. Substans P er et peptid bestående av 11 aminosyrer. Det er kjent at substans P spiller en viktig rolle i det perifere og sentrale nervesystem som et informa-sjonstransmittorstoff eller lignende. I tillegg, er det antatt at substans P deltar i forskjellige forstørrelser (for eksempel smerte, inflammasjon, allergi, pollakisuria, urinar inkontinens, respirasjonstraktforstyrrelser, psykoser og så videre).
Substans P er vidt distribuert over det sentrale og perifere nervesystemet, mens den, i tillegg til funksjonen som et transmittorstoff for primære sensoriske neuroner, har forskjellige fysiologiske aktiviteter for vasodilatering, fremming av vaskulær ekstravasasjon, kontraksjon av glatte muskler, neuronal eksitatorisk aktivitet, spyttdannelse, fremming av diurese, immunologisk forsterkning og så videre. Spesielt er det kjent at SP som er satt fri fra terminalen av det spinale (torsale) horn på grunn av en smerteimpuls overfører smerten til sekundære neuroner og at SP som er satt fri fra den perifere terminalen induserer en inflamma-torisk respons i det nokiceptive felt. I tillegg er det ansett at SP er involvert i Alzheimer type dementia [se oversiktsartikkel: "Physiological Reviews", bind 73, s. 229-308, (1993); "Journal of Autonomic Pharmacology", bind 13, s. 23-93 (1993)] .
Til nu er de følgende forbindelser kjent for å ha en substans P-reseptorantagonistisk effekt.
(1) I JP PS 1-287095, er det beskrevet forbindelser med formelen
hvor R<1>står for et hydrogenatom eller en aminobeskyttende gruppe; R^ står for et hydrogenatom, en aminobeskyttende gruppe, en karbamoyl-(lavere)alkylgruppe, en karboksy-(lavere)alkylgruppe, eller en beskyttende karboksy-(lavere )-alkylgruppe; R^ står for en ar-(lavere)alkylgruppe, en gruppe med formelen
hvor R<4>og R<5>uavhengig står for et hydrogenatom, en arylgruppe eller en eventuell substituert lavere alkylgruppe, eller R<4>og R^ er bundet til hverandre for å danne en
benzenkondensert lavere alkylengruppe, eller en gruppe med formelen:
hvor R^ står for et hydrogenatom, en arylgruppe eller en eventuell substituert lavere alkylgruppe;
A står for en enkelbinding eller en eller to aminosyrerester, forutsatt at når A er en aminosyrerest av -D-Trp-, er R<4>ikke et hydrogenatom, og et salt derav.
(2) i EP-A-436,334, er det beskrevet forbindelser med formelen
(3) I EP-A-429,366, er det beskrevet forbindelser med formelen:
(4) I "Journal of Medical Chemistry", bind 34, s. 1751
(1991), er det beskrevet forbindelser med formelen:
(5) I W091/09844, er det beskrevet forbindelser med en formel: (6) 1 EP-A-522,808, er det beskrevet forbindelser med .en formel: (7) I W093/01169, er det beskrevet forbindelser med formel: (8) I EP-A-532,456, er det beskrevet forbindelser med formel: (9) I "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters", bind 4, s. 1903 (1994), er det beskrevet forbindelser med formelen:
(10) I "European Journal of Pharmacology", bind 250, s. 403
(1993), er det beskrevet forbindelser med formelen:
(11) I EP-A-585,913, er det beskrevet forbindelser med formelen:
hvor ring A kan være eventuelt substituert; .
ring B står for en eventuell substituert benzenring;
en av X og ¥ står for -NR<1->(hvor R<1>står for et hydrogenatom, en eventuell substituert hydrokarbongruppe, en eventuell substituert hydroksylgruppe eller en eventuell substituert aminogruppe), -0- eller -S-, mens den andre står for -CO-, -CS- eller -C(R<2>)R2a-(hvor R<2>ogR2a uavhengig står for et hydrogenatom eller en eventuelt substituert hydrokarbongruppe); eller en av disse står for -N=, mens den andre står for =CR<3->(hvor R<3>står for et hydrogenatom, et halogenatom, en eventuelt substituert hydrokarbongruppe, en eventuelt substituert aminogruppe, en substituert hydroksylgruppe eller en merkaptogruppe eventuelt substituert med en eventuelt substituert hydrokarbongruppe;
....... står for en enkelbinding eller en dobbelbinding; Z står for =CR<4->(hvor R<4>står for et hydrogenatom, en hydroksylgruppe eller en eventuelt substituert hydrokarbongruppe) eller et nitrogenatom, når naboliggende til Z er en enkelbinding, og står for et karbonatom når ...... naboliggende til Z er en dobbelbinding;
D står for en C^_3alkylgruppe eventuelt substituert med okso- eller tioksogruppe(r), eller D og Y kan sammen danne en 5- til 7-ledds ring eventuelt substituert med okso- eller tiooksogruppe(r);
E står for -NR<5->(hvor R<5>står for et hydrogenatom eller en eventuelt substituert hydrokarbongruppe, eller R<5>og Y kan sammen danne en 5- til 7-ledds ring, eventuelt substituert med okso- eller tioksogruppe(r)), -0- eller -S(0)n- hvor n står for 0, 1 eller 2) ;
G står for en binding eller en eventuelt substituert arylgruppe eller en eventuelt substituert heterocyklisk gruppe;
forutsatt at (i) når -X-Y- er -0-CO- eller -CO-0-, er D -C0-og E er -NR<5->, så er (a) G en C^_3alkylengruppe og Ar er en substituert arylgruppe eller en substuert heterocyklisk gruppe, eller (b) G er en binding, og R<5>er en eventuelt substituert hydrokarbongruppe, og (ii) når -X-Y- er -NH-CO-, så er D -CO-, eller et salt derav.
På den annen side, er de følgende forbindelsene kjent for å ha en neurokinin-A reseptorantagonistisk effekt. (1) I "Life Sciences", b ind 50, PL101 (1992) er det beskrevet forbindelser med en formel: (2) I "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters", bind 4, s. 1951 (1994), er det beskrevet forbindelser med formel: (3) I "AFMC International Medicinal Chemistry Symposium" (Tokyo), P6M139 (1995.9), er det beskrevet forbindelser med formel: (4) i "Tachykinins" (Florence), s. 21. (1995.10 ), er det beskrevet forbindelser med formel:
(5) I "Journal of Medicinal Chemistry", bind 38, s. 3772
(1995), er det beskrevet forbindelser med formel:
(6) I "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters", bind 5, s. 2879 (1995), er det beskrevet forbindelser med formel:
Imidlertid beskriver ikke disse referansene kondenserte heterocykliske forbindelser med et basisskjelett med formel:
der
ringen M er en heterocyklisk ring der -X Y< er en av -N=C< eller -CO-N< ;
Ra og R13 er bundet til hverandre under dannelse av en ring A, eller de er like eller forskjellige og uavhengig betyr et hydrogenatom eller en substituent;
ring A og ring B står uavhengig for en eventuelt substituert homocyklisk eller heterocyklisk ring og minst en av dem er en eventuell substituert heterocyklisk ring; og
ring Z ' er en eventuell substituert nitrogeninneholdende heterocyklisk ring.
Forbindelser som har utmerket takykininreseptorantagonistiske effekter (spesielt substans P og NKA reseptorantagonistiske effekter) og som er tilstrekkelig tilfredsstillende som medisiner for de ovenfor nevnte forskjellige forstyrrelser (spesielt pollakisuria, urinar inkontinens og så videre) fra sikkerhetssynspunkt og varighet av deres effekt, er hittil ikke funnet. Derfor er det et ønske å utvikle forbindelser som har kjemiske strukturer forskjellige fra de til ovenfor nevnte forbindelsene og som har utmerket takykininreseptorantagonistisk effekt og derfor er tilstrekkelig tilfredsstillende som medisiner for slike forstyrrelser.
Følgelig, er et mål ved foreliggende oppfinnelse å fremskaffe nye forbindelser med høye takykininreseptorantagonistiske effekter (spesielt substans P-og NKA-reseptorantagonistiske effekter ).
Et annet mål ved foreliggende oppfinnelse er å fremskaffe farmasøytiske preparater som har høye takykininreseptorantagonistiske effekter (spesielt substans P- og NKA-reseptorantagonistiske effekter), takykininreseptorantagonister og ameliorative preparater for forstyrrelser ved uønsket vannlating, og så videre.
Det er derfor utført grundige studier på dette området og som et resultat, er det for første gang syntetisert kondenserte heterocykliske forbindelser med et basisskjelett med en delstruktur med formelen:
hvor symbolene har samme betydning som nevnt ovenfor, og det er uventet funnet at disse kondenserte heterocykliske forbindelsene har utmerket takykininreseptorantagoriistiske effekter (spesielt substans P- og NKA-reseptorantagonistiske effekter) som basert på deres bestemte kjemiske struktur og er tilstrekkelig tilfredstillende som medisiner. På basis av disse funnene er foreliggende oppfinnelse fullført. Som nevnt innledningsvis angår foreliggende oppfinnelse en forbindelse som karakteriseres ved formel (I)
der
ringen M er en heterocyklisk ring der -X Y< er en av -N=C< eller -CO-N< ;
Ra og R<b>er bundet til hverandre under dannelse av en ring A, eller de er like eller forskjellige og uavhengig betyr
(1) et hydrogen- eller et halogenatom,
(2) en C-L-fc-alkylgruppe som eventuelt har 1 til 5 substituenter valgt blant
(a) en hydroksylgruppe,
(b) en<C>^.^-alkoksygruppe,
(c) en Cj.fc-alkyltiogruppe,
(d) en aminogruppe,
(e) en C^_7-acylaminogruppe,
(f) en mono- eller di-C^.^-alkylaminogruppe,
(g) en mono- eller di-C3_g-cykloalkylaminogruppe,
(h) en eventuelt med C^.^-alkylsubstituert piperazinogruppe,
(i) en Ci_4-alkylsulfonylaminogruppe,
(j) en C^.fc-alkylkarbonyloksygruppe og
(k) et halogenatom,
( 3) en aminokarbonylgruppe,
(4) en mono- eller di-Ci_6-alkylaminokarbonylgruppe t
(5) en piperidinokarbonylgruppe, en morfolinokarbonyl-gruppe eller en eventuelt med en C^_^,-alkylsubst.i-tuert piperazinokarbonylgruppe, (6) en karboksylgruppe;
ringen A er en pyridinring som eventuelt er substituert med<C>1_6-alkyl eller fenyl,
ringen B er en fenylring som eventuelt er substituert med C1_6-alkyl,
ringen C er en eventuelt med halogen, CF3eller C^_4~alkoksy substituert fenylring,
ringen Z er en ring med formelen
der D er
(i) en C-^-alkylengruppe som eventuelt er substituert med Ci_6-alkyl, hydroksy eller okso, (ii) en C^_y-oksyalkylengruppe som eventuelt er substituert med C^_f,-alkyl eller (iii) en Cj[_7-iminoalkylengruppe som eventuelt er substituert med Cj^-alkyl og/eller okso, og
E er en C^_3~alkylengruppe med en oxogruppe; og n er et helt tall fra 1 til 6;
eller et salt derav.
Forbindelsen ifølge ovenfornevnte (1) omfatter forbindelser med formelen (Ia)
hvor ring A er en ring dannet av Ra og R*3 i den ovenfor nevnte formel I bundet til hverandre og de andre symbolene har den samme betydning som ovenfor.
Foreliggende oppfinnelse blir nedenfor beskrevet i detalj.
Angående ring M. X og Y:
I de ovenfor nevnte formeler (I) og (Ia), er ring M en heterocyklisk ring som har -N=C<, eller -CO-N< som delstrukturen "-X Y<". Fortrinnsvis, har ring M -CO-N< som del strukturen "-X Y<".
Angående Ra ogRb:
I de ovenfor nevnte formeler (I) og (Ia), er Ra og R*1 bundet til hverandre for å danne ring A, eller de er like eller forskjellige og står uavhengig for et hydrogenatom eller en substituent på ring M.
Substituentene Ra og R13 på ringen M omfatter som nevnt ovenfor:
(1) et hydrogen- eller et halogenatom,
(2) en C^-^-alkylgruppe som eventuelt har 1 til 5 substituenter valgt blant
(a) en hydroksylgruppe,
(b) en<C>"L_fc-alkoksygruppe,
(c) en<C>i_6-alkyltiogruppe,
(d) en aminogruppe,
(e) en C^_7-acylaminogruppe,
(f) en mono- eller di-C^_^-alkylaminogruppe,
(g) en mono- eller di-C3_g-cykloalkylaminogruppe,
(h) en eventuelt med C^.^-alkylsubstituert piperazinogruppe,
(i) en C^_4-alkylsulfonylaminogruppe,
(j) en C-L_fc-alkylkarbonyloksygruppe og
(k) et halogenatom,
(3) en aminokarbonylgruppe,
(4) en mono- eller di-C^.^-alkylaminokarbonylgruppe,
(5) en piperidinokarbonylgruppe, en morfolinokarbonyl-gruppe eller en eventuelt med en C^.^-alkylsubsti-tuert piperazinokarbonylgruppe,
(6) en karboksylgruppe.
Det ovenfor nevnte "halogenatom" omfatter for eksempel fluor, klor, brom og jodatomer. Fortrinnsvis omfatter halogenatomet for eksempel fluor, klor og bromatomer.
Den ovenfor nevnte eventuelt substituerte C^_^-alkylgruppen betyr C^.^-alkylgrupper som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl og tert-butylgrupper, og så videre, som eventuelt har 1 til 5 substituenter valgt blant en hydroksylgruppe, en Ci- b alkoksygruppe som metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, tert-butoksy, og så videre, en C^_^, alkyltiogruppe (som metyltio, etyltio, propyltio, butyltio, isobutyltio, sek-butyltio, tert-butyltio, og så videre), en aminogruppe, en C^_7acylaminogruppe (som formylamino, acetylamino, propyonyl-amino, butyrylamino, benzoylamino, og så videre), en mono- eller di-C^.^ alkylaminogruppe som metylamino, etylamino, dimetylamino og dietylaminogrupper, og så videre, mono-eller di-C3_g cykloalkylaminogrupper, (som cyklopropylamino, cyklobutylamino, cykloheksylamino), en eventuelt med C^_^-alkyl substituert piperazinogruppe, C1_4-alkylsulfonylamino-grupper (som metylsulfonylamino, etylsulfonylamino, og så videre), en C^.^-alkylkarbonyloksygruppe (som acetoksy og etylkarbonyloksygrupper, og så videre), og et halogenatom (som fluor, klor og bromatomer). Fortrinnsvis, omfatter en "eventuelt substituerte alkylgruppen" C^_(,-alkylgrupper eventuelt substituert med 1 til 4 halogenatomer, spesielt eventuelt halogenerte C^_4~alkylgrupper, for eksempel C-l_4-alkylgrupper og C1_4~alkylgrupper substituert med fra 1 til 3 hydrogenatomer som metyl, klormetyl, fluormetyl, difluor-metyl, triklormetyl, trifluormetyl, etyl, 2-brometyl, 2,2,2-trikloretyl, 2 ,2,2-trifluoretyl, pentafluoretyl, propyl, 3,3,3-trifluorpropyl, isopropyl, l-(trifluormetyl)etyl, butyl, 4,4,4-trifluorbutyl, isobutyl, sek-butyl og tert-butylgrupper, og så videre). Også foretrukket omfatter den "eventuelt substituerte alkylgruppen" C^.^-alkoksy-C^.^, alkylgrupper (for eksempel C^_4-alkoksy-C^_4-alkylgrupper, som metoksymetyl, etoksymetyl, isopropoksymetyl, butoksy-metyl, metoksyetyl, etoksyetyl, og så videre), C^_^,-alkyltio-"C-L_6-alkylgrupper (for eksempel C^_4-alkyl tio-C^_4-alkylgrupper, som metyltiometyl, etyltiometyl, butyltiometyl, metyl tioetyl, etyltioetyl, og så videre), amino-C^_(,-alkylgrupper (fortrinnsvis amino-C^_4-alkylgrupper), for eksempel aminometyl, 2-aminoetyl, 2-aminopropyl, 3-aminopropyl, 2-aminobutyl, 3-aminobutyl og 4-aminobutylgrupper, C^_7-acyl-amino-C^_(,alkylgrupper (for eksempel C^_7acylamino-C^_4-alkylgrupper, som formylaminometyl, acetylamiometyl, propionylamnometyl, butyrylaminoetyl, benzoylaminometyl, og så videre). Og igjen omfatter den "eventuelt substituerte alkylgruppen" fortrinnsvis mono-Ci_4alkylamino-C^_£,-alkylgrupper , for eksempel mono-C^_3-alkylamino-C^_4-alkylgrupper, som metylaminometyl, etylaminometyl, 2-(N-metylamino)-etyl, 2-(N-etylamino)etyl, 2-(N-metylamino)propyl, 3-(N-metyl amino)propyl, 3-(N-metylamino)butyl og 4-(N-metylamino)butylgrupper, C3_gcykloalkylamino-<C>^_^alkylgrupper (for eksempel C3_gcykloalkylamino-C^_4<a>lkylgrupper, som cyklopropylaminometyl, cyklobutylaminometyl, cykloheksylamiometyl, cyklopropylaminometyl, cyklobutylaminometyl, cykloheksyl-aminometyl, fenylaminometyl, og så videre), C^_4alkylsulf onylamino-C^_^,alkylgrupper (for eksempel C^_4alkylsulfonylamino-C^_4alkylgrupper, som metylsulfonyl-aminometyl , etylsulfonylaminometyl, metylsulfonylaminobutyl, etylsulfonylaminoetyl, og så videre), C^_^, alkylkarbonyloksy-C^_(,alkylgrupper (for eksempel C^_4alkylkarbonyloksy-C^_4alkylgrupper, som metylkarbonyloksymetyl, etylkarbonyl-' oksymetyl, butylkarbonyloksymetyl, metylkarbonyloksyetyl, etylkarbonyloksyetyl, og så videre).
Mono- eller di-C^_£,-alkylaminokarbonylgruppen omfatter for eksempel mono- eller di-C^_4-alkylkarbamoylgrupper (for eksempel metylkarbamoyl, etylkarbamoyl, dimetylkarbamoyl og dietylkarbamoylgrupper, og så videre).
Angående " Ring A. ring B og ring C" :
Ringen A er en pyridinring som eventuelt er substituert med Ci_fc-alkyl eller fenyl.
Ringen B er en fenylring som eventuelt er substituert med C1_6-alkyl.
Ringen C er en eventuelt med halogen, CF3eller C^_4~alkoksy substituert fenylring.
Angående " ring Z" :
Ringen Z er en ring med formelen
der D er
(i) en C^_7-alkylengruppe som eventuelt er substituert med Ci_6-alkyl, hydroksy eller okso, (ii) en C^.y-oksyalkylengruppe som eventuelt er substituert med Ci_6-alkyl eller (iii) en C^_7-iminoalkylengruppe som eventuelt er substituert med Ci_6~alkyl og/eller okso, og
E er en C^_3-alkylengruppe med en oxogruppe.
Spesielt foretrukket inkluderer ring Z for eksempel fra 5-til 9-leddede ringer med en formel (Z-2):
hvor hver m og p uavhengig representerer et helt tall fra 1 til 5, der Z<1>og Z<2>er like eller forskjellige og uavhengig betyr et hydrogenatom, en C^_4-alkylgruppe eller en hydroksy-gruppe, og Y har den samme betydning som ovenfor.
Angående " n" :
I de ovenfor nevnte formeler, betyr n et helt tall fra 1 til 6, fortrinnsvis et helt tall fra 1 til 3, spesielt 1 eller 2. Mer foretrukket er n 1.
Angående forbindelsene ( I) og ( Ia) :
I forbindelsene med den ovenfor nevnte generelle formel (I) og (Ia) er kombinasjonen av "ring M", "-X Y<", "R<a>", "R<b>", "ring A", "ring B", "ring C", "ring Z" og "n" ikke spesifikt begrenset. Disse kan kombineres passende for å danne forbindelsene (I) og (Ia). Foretrukne forbindelser (I) og (Ia) konstrueres ved å kombinere de ovenfor nevnte foretrukne utførelsesformene av "ring M", "-X Y<","R<a>","R<b>", "ring A", "ring B", "ring C", "ring Z" og "n". Av forbindelsene med den ovenfor nevnte generelle formel I, spesielt de med den ovenfor nevnte generelle formel (Ia), er de foretrukket (1) av de følgende forbindelsene eller farmasøytisk akseptable saltene derav.
Foretrukne forbindelser med formel (I) og (Ia) omfatter for eksempel forbindelser med den følgende generelle formel eller salter derav.
hvor symbolene har samme betydning som ovenfor.
Fortrinnsvis betyr D en C^_3alkylengruppe som eventuelt er substituert med en oksogruppe og E en C^_3-alkylengruppe med en oxogruppe.
Mer foretrukkede forbindelser med formel (I) og (Ia) omfatter for eksempel forbindelser med den følgende generelle formel eller salter derav.
hvor m står for et helt tall fra 1 til 7 og de andre symbolene har samme betydning som ovenfor.
m er fortrinnsvis et helt tall fra 2 til 5.
Spesielt foretrukne forbindelser med formlene (I) og (Ia) er: ( 9S )-7 - [3 , 5-bis( trif luormetyl )benzyl ]-6 ,7 ,8,9 ,10 ,12-heksahydro- 9-mety1-6,12-diokso-5-fenyl[1,4]diazepino[2,1-g][1,7]-naftyridin,
(9S)-7-[3,5-bis( tr i f luormetyl )benzyl] -6 ,7 ,8, 9 ,10 ,12-heksahydro-9-metyl-5-(4-metylfenyl)-6,12-diokso[1,4]diazepino[2,1-g][1,7]naftyridin,
( 9R )-7 - [3 , 5-bis( trif luormetyl )benzyl]-6,7,8,9,10,11-heksahydro-9-metyl-6,13-diokso-5-fenyl-13H-[1,4]diazocino[2 ,1-g][1,7]naftyridin, eller
( 9R )-7 - [3 , 5-bis( trif luormetyl )benzyl ]-6 ,7 ,8,9 ,10 ,11-heksahydro-9-metyl-5-(4-metylfenyl )-6 ,13-diokso-13H-[1,4]diaze-cino[2,1-g][1,7]naftyridin.
Hvor de ovenfor nevnte forbindelsene med formel (I) og (Ia) danner salter og blir benyttet i medisiner, er det foretrukket at saltene er farmasøytisk akseptable salter.
Eksempler på slike farmasøytisk akseptable salter er salter med uorganiske syrer som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, difosforsyre, hydrogenbromid, salpetersyre og så videre, eller salter med organiske syrer slik som eddiksyre, malinsyre, maleinsyre, fumarsyre, tartarsyre, ravsyre, sitronsyre, melkesyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, palmitinsyre, salicylsyre, stearinsyre, og så videre.
Forbindelser (I) og (Ia) eller salter derav ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter stereoisomerer som cis- og trans-isomerer, og så videre, rasemater såvel som optisk aktive former som R-former, S-former, og så videre. Avhengig av størrelsen på ring Z kan forbindelser med formel (I) og (Ia) eller deres salter omfatte konformasjonsavhengige isomerer. Alle slike isomerer er innenfor rammen av forbindelse (I) og (Ia) eller salter derav ifølge foreliggende oppfinnelse.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser eller salter derav:
Forbindelser (I) og (Ia) eller salter derav ifølge foreliggende oppfinnelse kan for eksempel fremstilles ved ringslutning av en forbindelse med den følgende generelle formel (II) eller salter derav.
hvor L står for en avspaltbar gruppe og de andre symbolene har samme betydning som ovenfor.
Den avspaltbare gruppen L i forbindelse (II). er for eksempel et halogenatom (som klor, brom og jodatomer), en substituert sulfonyloksygruppe (som metansulfonyloksy, etansulfonyloksy, benzensulfonyloksy og p-toluensulfonyloksygrupper, og så videre).
Forbindelsen (II) kan benyttes i reaksjonen som fri forbindelse, men kan også benyttes i form av dens salt (for eksempel et alkalimetallsalt som litium-, natrium-, kalium-eller lignende salter, av forbindelsen). Generelt utføres reaksjonen i oppløsningsmidler som er inerte overfor reaktantene. Som oppløsningsmidler benyttes det fortrinnsvis eksempelvis et hvilket som helst av de halogenerte hydro-karbonene som diklormetan, kloroform og så videre, nitriler som acetonitril, og så videre, etere som dimetoksyetan, tetrahydrofuran, og så videre, aprotiske polare oppløsnings-midler som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosforamid, og så videre.
Tilsetning av base til reaksjonssystemet fremmer fordelaktig reaksjonen. Som base benyttes det for eksempel fordelaktig en hvilken som helst av de organiske hasene (alkalimetallhydroksyder som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, og så videre; alkalimetallhydrogenkarbonater som natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat og så videre; alkalimetall-karbonater som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, og så videre; alkalimetallhydrider som natriumhydrid, kaliumhydrid og så videre; natriumamid; alkoksyder som natriummetoksyd, natriumetoksyd og så videre), og organiske baser (aminer som trimetylamin, trietylamin, diisopropyletylamin; cykliske aminer som pyridin og så videre).
Ved den ovenfor nevnte ringslutning er det også mulig å omdanne forbindelsen II til dens salt med en base (for eksempel en hvilken som helst av de ovenfor nevnte alkali-metallsaltene, jordalkalimetallsaltene og så videre), før reaksjonen, i stedet for anvendelse av basen. Mengden av base, hvis benyttet, varierer avhengig av typen forbindelse (II) og det benyttede oppløsningsmidlet og andre reaksjons-betingelser og er generelt fra rundt 1 til rundt 10 mol, fortrinnsvis fra rundt 1 til rundt 5 mol, pr. mol benyttet av forbindelsen (II).
Reaksjonstemperaturen ligger vanligvis innen området mellom omkring -50°C og omkring +200°C, fortrinnsvis mellom omkring -20° C og omkring +150°C. Reaksjonstiden varierer avhengig av typen av benyttet forbindelse (II) eller typen salt og også av reaksjonstemperaturen, og er for eksempel fra rundt 1 til rundt 72 timer, fortrinnsvis fra rundt 1 til rundt 24 timer.
Av forbindelsen (I) og (Ia) ifølge foreliggende oppfinnelse, kan de hvor ring A er en tetrahydropyridinring produseres ved å redusere forbindelsen (I) og (Ia) hvor ring A er en pyridinring. Reduksjonen kan utføres på forskjellig måte. For eksempel, er en foretrukket fremgangsmåte en reduksjon av forbindelsene i nærvær av en metallkatalysator for katalytisk reduksjon. Katalysatoren som benyttes i den katalytiske reduksjonen er for eksempel platinakatalysatorer som platina- blekk, platinaoksyd, platinakarbon, og så videre; palladium-katalysatorer slik som palladiumblekk, palladiumoksyd, palladiumbariumsulfat, palladiumkarbon, og så videre; nikkel-katalysatorer som redusert nikkel, nikkeloksyd, Raney nikkel, Urushibara nikkel, og så videre. Mengden benyttet katalysator varierer avhengig av typen katalysator og er generelt fra 0,1 til 10 vekt-# i forhold til forbindelsen (I) eller (Ia) som skal reduseres.
Reduksjonen utføres generelt i et oppløsningsmiddel. Oppløsningsmidlet er for eksempel alkoholer som metanol etanol, propanol, isopropanol, og så videre, etere som tetrahydrofuran, dioksan, og så videre; estere som etylacetat, og så videre.
Reaksjonstemperaturen ligger for eksempel mellom 0°C og 200°C, fortrinnsvis fra 20° C til 110°C. Reaksjonstiden er generelt fra 0,5 til 48 timer, fortrinnsvis fra 1 til 16 timer. Generelt skjer reaksjonen under normaltrykk, men hvis ønskelig kan den gjennomføres under trykk (for eksempel fra 3 til 10 atmosfærer).
Reduksjonen kan også benyttes for omdannelse av andre aromatiske heterocykliske ringer til ikke-aromatiske heterocykliske ringer.
Forbindelsene med formel (I) og (Ia) hvor ring A er en tetrahydropyridinring kan også fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (I) eller (Ia) hvor ring A er en pyridinring med et alkyleringsmiddel med formelen Q-L' (hvor Q står for en eventuelt substituert alkylgruppe og L' står for en avspaltbar gruppe) for å omdanne den til det tilsvarende kvaternære saltet, fulgt av reduksjon av det resulterende kvaternære salt. Som eksempler på den avspaltbare gruppen L', skal det henvises til de avspaltbare grupper L som nevnt ovenfor.
Alkyleringsmidlet Q-L' som benyttes for omdanning av forbindelsen til det tilsvarende kvaternære salt kan være alkanhalider (som klorider, bromider, jodider og så videre), sulfater og sulfonater (som metansulfonater, p-toluensulfonater, benzensulfonater, og så videre). Spesielt foretrukket er alkylhalider. Mengden alkyleringsmiddel som benyttes er for eksempel fra 1 til 100 ekvivalenter, fortrinnsvis 1 til 30 ekvivalenter pr. mol av substratet.
Alkylering blir generelt utført i et oppløsningsmiddel. Oppløsningsmidlet er for eksempel alkoholer som metanol, etanol, propanol, isopropanol, og så videre, etere som tetrahydrofuran, dioksan, og så videre, estere som etylacetat, og så videre, halogenerte hydrokarboner som diklormetan, 1,2-dikloretan, og så videre. Det er også mulig å benytte alkyleringsmidlet selv som oppløsningsmidlet. Reaksjonstemperaturen legges for eksempel mellom 10°C og 200°C, fortrinnsvis mellom 20°C og 110°C. Reaksjonstiden er generelt fra 0,5 til 24 timer, fortrinnsvis fra 1 til 16 timer.
Reduksjon av det kvaternære saltet som dannes i den tidligere reaksjonen til en tetrahydropyridinring, kan skje i nærvær av et reduksjonsmiddel som et metallhydrid eller lignende, i et inert oppløsningsmiddel. Metallhydridet som blir benyttet som reduksjonsmiddel, er for eksempel natriumborhydrid, litium-borhydrid, sinkborhydrid, natriumborcyanohydrid, litiumbor-cyanohydrid, litiumaluminiumhydrid, og så videre. Av disse er natriumborhydrid og så videre foretrukket. Mengden reduksjonsmiddel som benyttes, er for eksempel fra 1 til 10 ekvivalenter, fortrinnsvis fra 1 til 2 ekvivalenter, i forhold til det kvaternære saltet. Reaksjonsoppløsningsmid-lene er for eksempel lavere alkoholer som metanol, etanol, og så videre, etere som dioksan, tetrahydrofuran, og så videre, hydrokarboner som benzen, toluen, og så videre. Disse oppløsningsmidlene kan benyttes alene eller i blanding. Reaksjonstemperaturen ligger generelt mellom omkring -100°C og omkring +40°C, fortrinnsvis mellom -80°C og +25°C. Reaksjonstiden er generelt fra 5 minutter til 10 timer, fortrinnsvis fra 10 minutter til 5 timer.
Som tilfellet kan være, kan reduksjonen av de ovenfor nevnte kvaternære saltene gi forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som har en dihydropyridinring, avhengig av typen kvaternære salter som ble redusert. Den dihydropyridinringen som er dannet slik, kan reduseres ytterligere til en tetrahydropyridinring, for eksempel ifølge den ovenfor nevnte katalytiske reduksjonen eller lignende. Hvor ring A er en tetrahydropyridinring og dens nitrogenatom har et hydrogenatom bundet til seg, kan den alkyleres med det ovenfor nevnte alkyleringsmidlet med formel Q-L' (hvor symbolene har samme betydning som ovenfor), for derved å innføre gruppen Q på nitrogenatomet på ringen. På denne måten fremstilles forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor nitrogenatomet i tetrahydropyridinringen A er substituert med en gruppe Q.
Det er også mulig å fremstille forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor ring A er en pyridonring, ved oksydering av de tilsvarende forbindelsene hvor A er et kvaternært salt av en pyridinring. Oksydasjonen kan utføres for eksempel ifølge kjente fremgangsmåter (se E.A. Prill et al.; Organic Syntheses, Combined Vol. 2, s. 419 (1957)) eller med referanse dertil.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor ring B er en aromatisk heterocyklisk ring kan omdannes til de tilsvarende forbindelsene hvor ring B er en ikke-aromatisk heterocyklisk ring ved reduksjon av på samme måte som ovenfor.
Hvor forbindelsene (I) og (Ia) eller saltet derav som fremstilles ifølge fremgangsmåtene ovenfor har lavere C^_(}-alkoksygrupper på benzenringen(e) i gruppene ring A, ring B og ring C, kan disse hvis ønskelig eventuelt omsettes med for eksempel bortribromid eller lignende ifølge kjente fremgangsmåter for derved å omdanne lavere alkoksygrupper til hydroksylgrupper. Denne reaksjonen kan bli generelt utført i et oppløsningsmiddel (for eksempel halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, og så videre, hydrokarboner som benzen, toluen, og så videre), ved fra omkring -20"C til +80"C, fortrinnsvis fra omkring 0°C til omkring +30°C. Mengden benyttet bortribromid er fra omkring 1 til omkring 10 molare ekvivalenter, fortrinnsvis fra omkring 1 til omkring 5 molare ekvivalenter i forhold til lavere alkoksygruppe. Reaksjonstiden er generelt fra 15 minutter til
24 timer, fortrinnsvis fra 30 minutter til 12 timer.
Dersom forbindelsene (I) og (Ia) eller saltene derav som fremstilles ifølge fremgangsmåtene ovenfor, har hydroksylgrupper på benzenringene i gruppene i ring A, ring B og ring C, kan disse hvis ønskelig alkyleres eller acyleres ved å omdanne hydroksylgruppene til alkoksy- eller acyloksy-grupper.
Alkyleringen kan utføres i nærvær av en base i et oppløs-ningsmiddel ved fremstilling av forbindelsene omsatt med dette alkyleringsmiddel. Oppløsningsmidlet er for eksempel alkoholer som metanol, etanol, propanol, og så videre, etere som dimetoksyetan, dioksan, tetrahydrofuran, og så videre, ketoner som aceton, og så videre, amider som N,N-dimetylformamid, og så videre. Basen omfatter for eksempel en organisk base som trimetylamin, trietylamin, N-metylmorfolin, pyridin, pikolin, N,N-dimetylanilin, og så videre, eller uorganisk base som kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumhydroksyd, natriumhydroksyd, og så videre. Alkyleringsmidlet er for eksempel eventuelt substituert alkanhalid (for eksempel klorider, bromider, jodider, og så videre), sulfater og sulfonater (for eksempel metansulfonater p-toluensulfonater, benzensulfonater, og så videre). Mengden benyttet alkyleringsmiddel er fra omkring 1 til omkring 5 molarekvivalenter, fortrinnsvis fra omkring 1 til 3 molarekvivalenter i forhold til mol av startfenolderivatet. Reaksjonstemperaturen ligger generelt mellom omkring -10°C og omkring +100°C, fortrinnsvis fra omkring 0 til omkring 80°C. Reaksjonstiden er generelt fra 15 minutter til 24 timer, fortrinnsvis fra 30 minutter til 12 timer.
Acyleringen gjennomføres ved å omsette fenolderivatet med en ønsket karboksylsyre eller et reaktivt derivat derav. Denne reaksjonen utføres generelt i et oppløsningsmiddel, selv om dette er avhengig av typen acyleringsmiddel som benyttes og typen av startfenolderivatet som skal acyleres. Hvis ønskelig, kan basen settes til reaksjonssystemet for å fremme reaksjonen. Oppløsningsmidlet er for eksempel hydrokarboner som benzen, toluen, og så videre, etere som etyleter, dioksan, tetrahydrofuran, og så videre, estere som etylacetat, og så videre, halogenerte hydrokarboner som kloroform, diklormetan, og så videre, amider som N,N-dimetylformamid, og så videre, aromatiske aminer som pyridin, og så videre. Basen omfatter for eksempel hydrogenkarbonater som natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, og så videre, karbonater som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, og så videre, acetater som natriumacetat, og så videre, tertiære aminer som trietylamin, og så videre, aromatiske aminer slik som pyridin, og så videre. Det reaktive derivatet av en karboksylsyre som blir benyttet som acyleringsmiddel, er for eksempel syreanhydrider, blandede syreanhydrider, syrehalider (for eksempel klorider, bromider), og så videre. Mengden acyleringsmiddel som benyttes er fra 1 til 5 molarekvivalenter, fortrinnsvis fra 1 til 3 molarekvivalenter i forhold til mol av startfenolderivat. Reaksjonstemperaturen ligger generelt mellom 0°C og 150°C, fortrinnsvis fra omkring 10°C til 100°C. Reaksjonstiden er generelt fra 15 minutter til 12 timer, fortrinnsvis fra 30 minutter til 6 timer.
Av forbindelsene med formel (I) og (Ia), kan de hvor D er en karbonylgryppe, en oksyalkylengruppe [-0-(CH2)q-] eller en iminoalkylengruppe [-NH-(CH2)q-] fremstilles ved å omsette den avspaltbare gruppen La (for eksempel den ovenfor nevnte avspaltbare gruppen L slik som et halogenatom eller lignende, en amidogruppe som eventuelt har substituenter på sitt nitrogenatom, og så videre) som substituert på ring M i fravær av D med den reaktive delen (for eksempel det aktive hydrogenatom av hydroksylgruppe, en aminogruppe, en mono-C-L_6-alkylaminogruppe eller lignende) av substituenten som er bundet til nitrogenatomet naboliggende til E, ifølge fremgangsmåtene som nevnt ovenfor. Substituenten som er bundet til nitrogenatomet naboliggende til E er for eksempel en lineær eller forgrenet C^.^-alkylengruppe som eventuelt har substituenter valgt blant en C^.^-alkylgruppe, en hydroksylgruppe, en C^.^-alkoksygruppe, og så videre.
Hvor forbindelsene (I) og (Ia) fremstilles i de ovenfor nevnte fremgangsmåtene som frie forbindelser, kan de omdannes til salter ved vanlige fremgangsmåter, for eksempel til deres salter med uorganiske syrer (som saltsyre, svovelsyre, hydrogenbromid og så videre), organiske syrer (som metansulfonsyre, benzensulfonsyre, toluensulfonsyre, oksalsyre, fumarsyre, maleinsyre, tartarsyre, og så videre), uorganiske baser (for eksempel alkalimetaller som natrium, kalium, og så videre, jordalkalimetaller som kalsium, magnesium og så videre, aluminium, ammonium og så videre), organiske baser (som trimetylamin, trietylamin, pyridin, pikolin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, dicykloheksylamin, N.Nl-dibenzyletylendiamin, og så videre). Hvor forbindelsene (I) oppnås i form av de frie salter, kan saltene omdannes til frie forbindelser eller andre salter ved ordinære fremgangsmåter.
Den endelige forbindelsene (I) og (Ia) eller salter derav fremstilt ifølge fremgangsmåtene nevnt ovenfor, kan separeres og isoleres ved vanlige separerings- og isolasjonsmidler (som kondensering, oppløsningsmiddelekstraksjon, kolonnekromatografi, rekrystallisering, og så videre). Hvor forbindelsene (I) og (Ia) er optisk aktive former, kan de separeres i d-former og l-former ved konvensjonell optisk oppløsning.
Av utgangsforbindelsene (II) som benyttes for fremstilling av forbindelsene (I) og (Ia) eller salter derav, ifølge foreliggende oppfinnelse, kan forbindelser (Ila) hvor -X
...... Y< er -CO-N<, D er en etylengruppe og E er >C=0, for eksempel fremstilles ved den følgende reaksjonsprosess (1):
I disse formelene har symbolene samme betydning som ovenfor.
Trinnene (1) og (2) i den ovenfor nevnte reaksjonsprosessen (1) kan utføres ifølge kjente fremgangsmåter for fremstilling av tilsvarende isoquinolonsjelettforbindelser hvor ring A og ring B begge er substituerte benzenringer (for eksempel som beskrevet i EP-A-481383, og så videre). Trinn (1) er for å fremstille en amidforbindelse (IV) ved å omsette karboksylgruppen i forbindelse (III) og aminogruppen i et iminodiacetonitril. Denne reaksjonen kan generelt utføres i et oppløsningsmiddel ved anvendelse av en forbindelse (III) eller et karboksylreaktivt derivat derav og et iminodiacetonitril. Det reaktive derivatet er for eksempel syrehalider, blandede syreanhydrider, aktive estere og så videre. Oppløsningsmidlet omfatter for eksempel halogenerte hydrokarboner som kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, og så videre, etere som etyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, og så videre, estere som etylacetat, og så videre, hydrokarboner som benzen, toluen, og så videre, amider som N,N-dimetylformamid, og så videre. Mengden iminodiacetonitril er fra 1 til 5 molarekvivalenter eller så, fortrinnsvis fra 1 til 3 molarekvivelanter i forhold til det reaktive derivatet av den ovenfor nevnte forbindelse (III).
Reaksjonen kan utføres i nærvær av en base som fremmer reaksjonen. Basen er for eksempel organiske baser (for eksempel alkylaminer som trietylamin, og så videre, cykliske aminer som N-metylmorfolin, pyridin, og så videre, aromatiske aminer som N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, og så videre), og uorganiske baser (for eksempel alkalimetall-karbonater slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, og så videre, alkalimetallhydrogenkarbonater slik som natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, og så videre). Mengden av benyttet base er for eksempel fra 1 til 5 molarekvivalenter, fortrinnsvis fra 1 til 3 molarekvivalenter i forhold til mol av forbindelse (III) eller dets reaktive derivater. I reaksjon i trinn (1) kan det benyttes et ikke vannblandbart oppløsningsmiddel. I dette tilfellet må vann settes til reaksjonssystemet og reaksjonen utføres således i det resulterende tofasesystemet.
Reaksjonstiden er generelt fra 1 til 48 timer, fortrinnsvis fra 1 til 24 timer. Reaksjonstemperaturen faller generelt mellom -10°C og 120°C, fortrinnsvis mellom ca. 0°C og 100°C.
Trinn (2) er for å oppnå en lukket forbindelse (V) ved å underkaste forbindelsen (IV) som dannes i det foregående trinn (1) en intramolekylær addisjonsdehydrering. Generelt benyttes en base i denne reaksjonen. Basen er for eksempel organiske baser (som 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undecen-7-ene (DBU), N-benzyltrimetyl-ammoniumhydroksyd (Triton B), og så videre), og uorganiske baser (for eksempel alkoksyder som natriummetoksyd, natriumetoksyd, kalium t-butoksyd, og så videre, alkalimetallhydrider som natriumhydrid, kaliumhydrid, og så videre, n-butyllitium, litiumdiisopropylamid, og så videre). Mengden base som benyttes er for eksempel fra 0,5 til 20 ekvivalenter, fortrinnsvis fra 1 til 5 ekvivalenter i forhold til forbindelse (IV).
Ringslutningsreaksjonen blir utført generelt i et oppløs-ningsmiddel. Oppløsningsmidlet er for eksempel et som angis som anvendbart i trinn (1). Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av typen benyttet base og ligger for eksempel mellom omkring -80°C og +200°C, fortrinnsvis omkring -50°C og +150°C. Reaksjonstiden varierer avhengig av utgangsmate-rialene, basen, reaksjonstemperaturen og typen benyttet oppløsningsmiddel og er for eksempel fra omkring 10 minutter til 24 timer.
I reaksjonen ovenfor, dannes et intramolekylært addukt som mellomproduktet. For å fremme dehydreringen av mellomproduktet for å oppnå en forbindelse (V), er det ofte foretrukket på forhånd å sette et dehydreringsmiddel (for eksempel p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, eddiksyreanhydrid, og så videre) til reaksjonssystemet. Det er også foretrukket at mellomproduktet blir isolert og derefter dehydrert i nærvær av et dehydreringsmiddel for å danne forbindelse (V).
Trinn (3) er for å fremstille en forbindelse (VI) ved hydrolysering av cyanogruppen fra N-cyanometylgruppen i forbindelsen (V) som dannet i trinn (2) til en karboksylgruppe.
Hydrolyse kan skje ved konvensjonelle fremgangsmåter, for eksempel ved behandling av forbindelsen (V) i et oppløsnings-middel (for eksempel alkoholer som metanol, etanol, propanol, og så videre, organiske syrer som eddiksyre, propionsyre, og så videre, etere, og så videre) i nærvær av en syre (fortrinnsvis en ikke-organisk syre som saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, og så videre), ved en temperatur mellom omkring 15°C og 130°C.
Trinn (4) er for å produsere en forbindelse (VII) ved redusering av karboksylgruppen i forbindelse (V) dannet i trinn (3) til en hydroksymetylgruppe. Reduksjonen kan utføres ved konvensjonelle metoder, for eksempel ved omdanning av karboksylgruppen i forbindelsen (V) til dets reaktive derivat (for eksempel en hvilken som helst syre-halid, blandet syreanhydrid, aktive estere, estere, og så videre), fulgt ved behandling av det resulterende reaktive derivat med et reduksjonsmiddel (som natriumborhydrid, aluminiumlitiumhydrid, og så videre) i et oppløsningsmiddel (for eksempel etere som tetrahydrofuran, dimetoksyetan, og så videre), ved en temperatur mellom omkring 0°C og 100°C.
Trinn (5) er for å fremstille et laktonforbindelse (VIII) ved behandling av forbindelse (VII) som dannet i det foregående trinn (4) under sure betingelser. Dette trinnet kan gjennom- føres under de samme betingelsene som de for det foregående trinn (3).
Trinnet (6) er for å fremstille en amidforbindelse (IX) ved å omsette forbindelsen (VIII) som dannet i det foregående trinn (5) med et amin. Denne reaksjonen kan utføres i fravær eller nærvær av et oppløsningsmiddel. Oppløsningsmidlet er for eksempel de som ovenfor angis som anvendbare i det foregående trinn (1). Mengden av aminet som benyttes er for eksempel fra 1 til 50 mol eller så, fortrinnsvis fra 1 til 10 mol i forhold til mol av forbindelsen (VIII). Reaksjonen kan utføres for eksempel ved temperaturer i området mellom omkring 15°C og 200°C, fortrinnsvis mellom 50°C og 180°C. Som et resultat av trinn (6), ble det dannet en forbindelse (IX) hvor X er hydroksylgruppe.
Trinn (7) er for å oppnå en forbindelse (Ila) ved å omdanne hydroksylgruppen X i forbindelsen (IX) som dannet i det foregående trinn (6) til en avspaltbar gruppe L.
Den avspaltegruppen L er for eksempel et halogenatomet (som klor, brom og jodatomer), en C±_^alkansulfonyloksygruppe (som metansulfonyloksy og etansulfonyloksygrupper, og så videre), en C6-10arylsulfonyloksygruppe (for eksempel benzensulfonyloksy- og p-toluensulfonyloksygrupper, og så videre). For omdanning benyttes generelt forbindelser tilsvarende til de ovenfor nevnte avspaltbare gruppene (for eksempel tionylklorid, tionylbromid, metansulfonylklorid, benzensulfonylklorid, og så videre). Omdanningen utføres i et oppløsningsmiddel (for eksempel hydrokarboner som benzen, toluen og så videre, halogenerte hydrokarboner som diklormetan, 1,2-dikloretan, og så videre, etere som tetrahydrofuran, og så videre, estere som etylacetat, og så videre). Reaksjonstemperaturen faller for eksempel mellom 0°C og 100°C.
Noen av utgangsforbindelsene (II) kan også fremstilles ifølge kjente fremgangsmåter for fremstilling av tilsvarende forbindelser hvor ring A og ring B begge er homocykliske ringer, som beskrevet i EP-585913, og så videre) eller under henvisning dertil.
I tillegg kan en forbindelse med formel (Ila) også fremstilles under henvisning til de ovenfor nevnte fremgangsmåtene (for eksempel som beskrevet i EP-481383A1, og så videre), via de følgende forbindelsene (XII) hvor
-X Y- er -C0-0-. For eksempel kan forbindelsene med den generelle formel (Ilb) fremstilles ifølge den følgende reaksjonsprosess (2).
I disse formlene har symbolene de samme betydningene som ovenfor.
I reaksjonsprosess (2) kan trinnene (1) til (4) utføres under henvisning til kjente fremgangsmåter for fremstilling av tilsvarende forbindelser hvori ring A og ring B begge er eventuelt substituerte benzenringer (for eksempel en metode som beskrevet i EP-481383A1). Trinnene (5) og (6) er en amidering av karboksylgruppen i en forbindelse (XII) og en forbindelse (XIII) som kan utføres på samme måte som trinn (1) i den ovenfor nevnte reaksjonsprosessen (1). Trinn (7) er å omdanne pyranringen til forbindelsen (XIV) som dannet i trinn (5) til en pyridinring som kan utføres på samme måte som i trinn (4) (se N.A. Santagati, E. Bousquet, G. Romeo, A. Garuso og A. Prato; "Bolletino Chmica Farmaceutico", bind 125, s. 437, 1986).
Av utgangsforbindelsene (II), kan de med den følgende formel (lic):
hvor -N=C< står for -X Y<, og de andre symbolene har samme betydning som ovenfor, fremstilles ved kombinasjonen av kjente fremgangsmåter for fremstilling av tilsvarende quinolinsjelettforbindelse hvor ring A og ring B begge er benzenringer (for eksempel som beskrevet i EP-304063A2, og så videre) og metodene for fremstilling av de ovenfor nevnte forbindelsene (Ila) og (Hb), og så videre.
Av forbindelsene (II), kan de hvor ring A og/eller ring B er ikke-aromatiske nitrogenholdige heterocykliske ringer, fremstilles ved reduksjon av de tilsvarende aromatiske ringene ifølge den ovenfor nevnte reduksjon.
Forbindelsene (II) kan danne salter som for eksempel er salter med uorganiske salter (som saltsyre, fosforsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, og så videre), salter med organiske syrer, (som eddiksyre, maursyre, propionsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, tartarsyre, sitronsyre, malinsyre, oksalsyre, benzosyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, benzosyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, toluensulfonsyre, og så videre). Hvor forbindelsene (II) har sure grupper som karboksylgrupper og så videre, kan de også danne salter med uorganiske baser, (for eksempel alkalimetaller som natrium, kalium, og så videre), jordalkalimetaller som kalsium, magnesium og så videre, ammoniakk, og så videre) eller med organiske baser (for eksempel tri--Ci_3-alkylaminer som trimetylamin, trietylamin, og så videre).
Forbindelsene som er representert ved den ovenfor nevnte generelle formel (I), (Ia) kan også fremstilles for eksempel ved den følgende prosess (3).
[hvor alle symbolene har de samme betydningene som definert ovenfor, L' står for et halogenatom (som klor, brom og jodatomer, og så videre), en substituert sulfonyloksygruppe
(som metansulfonyloksy, etansulfonyloksy, benzensulfonyloksy og p-toluensulfonyloksygrupper, og så videre).
Den ovenfor illustrerte reaksjonsprosess (3) er en alkylering under anvendelse av et alkyleringsmiddel i nærvær av en base.
Alkyleringen utføres ved anvendelse av omkring 1 til 3 mol hver av basen og alkyler ingsmidlet i forhold til 1 mol av forbindelsen (XV), vanligvis i et oppløsningsmiddel, for eksempel halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform, og så videre, nitriler som acetonitril, og så videre, etere som dimetoksyetan, tetrahydrofuran, og så videre, aprotiske polare oppløsningsmidler som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosforamid, og så videre.
Tilsetning av en base til reaksjonssystemet fremmer fordelaktig reaksjonen. Som base benyttes det fordelaktig en hvilken som helst uorganisk base (alkalimetallhydroksyder og så videre; alkalimetallhydrogenkarbonater som natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, og så videre; alkalimetall-karbonater som natriumkarbonat, kaliumkarbonater, og så videre, alkalimetallhydrider, som natriumhydrid, kaliumhydrid, og så videre; natriumamid; alkoksyder som natriummetoksyd, natriumetoksyd, og så videre), og organiske baser som (aminer som trimetylamin, trietylamin, diisopropylamin, og så videre; cykliske aminer som pyridin, og så videre).
Som alkyleringsmiddel benyttes det for eksempel substituerte halider (som klor, brom og jod) og substituerte sulfonyloksy-grupper (som metansulfonyloksy, etansulfonyloksy, benzensulfonyloksy og p-toluensulfonyloksy, etcetera.).
Selv om reaksjonsbetingelsene er varierende med kombinasjoner av base og alkyleringsmiddel, er det vanligvis foretrukket å utføre reaksjonen ved 0°C til romtemperatur i omkring 1 til 10 timer.
I reaksjonene for fremstilling av de endelige forbindelsene og startforbindelsene kan, dersom råmaterialene har substituenter som aminogrupper, karboksylgrupper og/eller hydroksylgrupper, slik grupper eventuelt være beskyttet med vanlige beskyttende grupper som de som vanligvis benyttes i peptidkjemien. I slike tilfeller blir, hvis ønskelig, de beskyttende gruppene fjernet efter reaksjonen for å oppnå de tilsiktede forbindelsene.
Den beskyttende gruppen for aminogrupper er for eksempel C^_^, alkylkarbonylgruppe (som formyl-, metylkarbonyl- og etylkarbonylgrupper, og så videre), en fenylkarbonylgruppe, en cl-6alkyloksykarbonylgruppe (for eksempel metoksykarbonyl-og etoksykarbonylgrupper, og så videre), en aryloksykarbonylgruppe (for eksempel fenyloksykarboylgruppe, og så videre), en C7_10aralkylkarbonylgruppe (for eksempel fenyl-Ci_4<->alkylkarbonyl som benzylkarbonylgruppe, og så videre), en tritylgruppe, en ftaloylgruppe, og så videre. Disse beskyttende gruppene kan eventuelt være substituert. Som substituenter for disse beskyttende gruppene kan det nevnes et halogenatom (som fluor, klor, brom eller jod), en C^_£, alkylkarbonylgruppe (som metylkarbonyl-, etylkarbonyl- og butylkarbonylgrupper, og så videre), en nitrogruppe, og så videre. Antallet substituenter er fra 1 til 3.
Den beskyttende gruppen for karboksylgrupper er for eksempel cl-6alkylgrupper (som metyl-, etyl-, n-propyl-, i-propyl-, n-butyl- og tert-butylgrupper, og så videre), en fenylgruppe, en tritylgruppe, en silylgruppe, og så videre. Disse beskyttende gruppen kan eventuelt være substituert. Som substituenter for disse gruppene kan det nevnes et halogenatom, (som fluor, klor, brom eller jodatomer), en C±- b alkylkarbonylgruppe (som formyl-, metylkarbonyl-, etylkarbonyl- og butylkarbonylgrupper, og så videre), en nitrogruppe, og så videre. Antallet substituenter er fra 1 til 3.
Den beskyttende gruppen for hydroksylgrupper er for eksempel C;l_6 alkylgrupper (som metyl-, etyl-, n-propyl-, i-propyl-, n-butyl- og tert-butylgrupper og så videre), en fenylgruppe, en C7-.10aralkylgruppe (for eksempel benzylgruppe, og så videre), en C^- b alkylkarbonylgruppe (for eksempel formyl, metylkarbonyl og etylkarbonylgrupper, og så videre), en aryloksykarbonylgruppe (for eksempel fenyloksykarbonylgruppe, og så videre), en C- y_^ Q aralkylkarbonylgruppe (for eksempel benzyloksykarbonylgruppe, og så videre), en pyranylgruppe, en furanylgruppe, en silylgruppe, og så videre. Disse beskyttende gruppene kan eventuelt være substituert. Som substituenter for disse beskyttende gruppene kan det nevnes et halogenatom (som fluor-, klor-, brom- og jodatomer), en C-L_£alkylkarbonylgruppe, en fenylgruppe, en C7- 10<a>ralkyl-gruppe, en nitrogruppe, og så videre. Antallet substituenter er fra 1 til 4.
For å fjerne beskyttende grupper kan det benyttes eller refereres til kjente metoder. For eksempel kan anvendelige metoder være behandling av beskyttende forbindelser med syrer, baser, reduksjonsmidler, ultrafiolette stråler, hydrazin, fenylhydrazin, natrium N-metylditiokarbamat, tetrabutylammoniumfluorid, palladiumfluorid eller lignende.
Forbindelsene (I) og (Ia) fremstilt ifølge fremgangsmåtene nevnt ovenfor, kan isoleres og renses ved vanlige separa-sjonsmetoder, som omkrystallisering, destillasjon, kromato-grafi og så videre. Dersom de fremstilte forbindelsene (I) er i fri form, kan de omdannes til salter ifølge eller med referanse til kjente fremgangsmåter (for eksempel nøytrali-sering og så videre). Hvis forbindelsen (I) er oppnådd som salter, kan de omdannes til de tilsvarende frie former ifølge eller med referanse til kjente fremgangsmåter.
Forbindelsene (I) og (Ia) eller saltene derav ifølge foreliggende oppfinnelse har takykininreseptor (sepsielt SP- og/eller NKA-reseptor) antagonistisk aktivitet in vitro og har funksjoner for hemming av trakeal plasmaekstravasjon indusert ved kapsaikin (in vivo). Kapsaikin (en hoved-ingrediens med den brennende smaken av rød pepper) er kjent som et stoff som frigir endogene neuropeptider som SP, NKA og calcitonin genrelatert peptid (CGRP) ved stimulering av C-f iber-primaere sensorisk nerve som inneholder slike neuropeptider. Således er den hemmende virkningen av plasmaekstravasjon til forbindelsene (I) eller (Ia) eller saltene derav ifølge foreliggende oppfinnelse, ansett å være basert på den antagonistiske aktiviteten mot takykininreseptor.
I tillegg, er forbindelsene (I) og (Ia) eller saltene derav ifølge foreliggende oppfinnelse sikre da de har lav toksisitet .
Da forbindelsene (I) og (Ia) eller saltene derav ifølge foreliggende oppfinnelse således har en utmerket takykininreseptorantagonistisk effekt, er de anvendelig som sikre medisiner for forhindring eller behandling av forskjellige forstyrrelser i pattedyr (mus, rotter, hamster, kanin, katt, hunder, storfe, sauer, aper, menneske og så videre) som inflammasjoner og allergiske forstyrrelser (for eksempel atopi, dermatitis, herpes, proriasis, astma, bronkitt, ekspektorasjon, rinitis, reumatoid artritt, osteoartritt, osteoporose, multiple sklerose, conjunctivitis, cystitis, og så videre), smerte, migrene, neuralgia, pruritus, hoste og ytterligere forstyrrelser i det sentrale nervessystem [for eksempel schizofreni, Parkinson's sykdom, psykosomatiske forstyrrelser, dementia (for eksempel Alzheimer's sykdom, og så videre)], fordøyelsessykdommer (som irritabel mave-syndrom, ulcerativ colitis, Crohn's sykdom, sykdommer forårsaket av en spinal ureasepositiv gramnegativ bakterie slik som Helicobacter pylori, og så videre), kvalme, forstyrrelser ved vannlating (for eksempel pollakisuria, urinar inkontinens, og så videre), forstyrrelser i sirkula-sjonen (for eksempel Angina pektoris, hypertensjon, hjerte- insuffisiens, trombose, og så videre) og immunopati og så videre. Mer spesielt er forbindelsene (I) og (Ia) eller saltene derav ifølge foreliggende oppfinnelse anvendelige som takykininreseptorantagonister og som et lettende preparat for forstyrrelser ved ufrivillig vannlating som pollakisuria urinar inkontinens og så videre og selv som medisiner for behandling av slike forstyrrelser ved ufrivillig vannlating.
Farmasøytiske preparater omfattende forbindelse (I) og (Ia) eller saltene derav ifølge foreliggende oppfinnelse, kan fremstilles i en hvilken som helst fast form som pulver, korn, tabletter, kapsler og så videre, eller væskeform som siruper, emulsjoner, injeksjoner, og så videre.
De preventive og helbredende preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter som blanding, elting, granulering, tablettering, belegging, sterilisering, emulgering, og så videre ifølge formen av preparat som skal bli fremstilt. For fremstilling av slike farmasøytiske preparater skal det henvises til de angjeldende emnene i de generelle bemerkningene for farmasøytiske preparater i "Japanese Pharmacopeia".
I de farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse, er innholdet av forbindelsen (I) og (Ia) eller salter derav, selv om det varierer med formen av preparatene, generelt fra 0,01 til 100 vekt-#, mer foretrukket fra 0,1 til 50 vekt-#, og helst fra 0,5 til 20 vekt-#, i forhold til totalvekten av preparatet.
Dersom forbindelsene (I) og (Ia) eller saltene derav ifølge foreliggende oppfinnelse benyttes i medisiner som de beskrevet ovenfor, blir de enten direkte eller efter blanding med passende farmasøytiske akseptable hjelpestoffer, for eksempel bærere (som stivelse, laktose, sukrose, kalsium-karbonat, kalsiumfosfat og så videre), bindemidler (som stivelse, arabikgummi, karboksymetylcellulose, hydroksy- propylcellulose, krystallinsk cellulose, alginsyre, gelatin, polyvinylpyrrolidin, og så videre), smøremidler (som stearinsyre, magnesiumstearat, kalsiumstearat, talk, og så videre), disintegreringsmidler (som kalsiumkarboksymetylcellulose, talkum, og så videre), fortynningsmidler (som vann for injeksjon, fysiologisk saltvann og så videre) og eventuelle tilsetningsstoffer (som stabilisatorer, konserveringsmidler, farvestoffer, fragranser, oppløsningshjelpemidler, emul-geringsmidler, bufere, isotoniserende midler, og så videre), ved vanlige fremgangsmåter formulert til faste preparater som pulvere, fine korn, korn, tabletter, kapsler og så videre, eller til flytende preparater som injeksjoner og så videre for peroral eller parenteral administrasjon. Dosen av det farmasøytiske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse varierer avhengig av typen forbindelse (I) og (Ia) eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, administrasjonsveien og tilstanden og alderen til pasienten. For eksempel, er dosen for oral administrasjon av det farmasøytiske preparatet til en voksen pasien som lider av forstyrrelser ved ufrivillig vannlating, generelt fra omkring 0,005 til 50 mg/kg/dag, foretrukket fra omkring 0,05 til 10 mg/kg/dag, mer foretrukket fra omkring 0,2 til 4 mg/kg/dag, av forbindelsen (I) eller (Ia) eller dets salt, som kan administreres en gang pr. dag eller i to eller tre porsjoner pr. dag.
Forbindelsen (I) og (Ia) eller saltet derav ifølge foreliggende oppfinnelse kan eventuelt blandes med en hvilken som helst ønsket mengde av andre farmasøytiske aktive ingredienser for å formulere farmasøytiske preparater. Slike aktive ingredienser er for eksempel medikamenter for sentralnerve-systemet (for eksempel imipramin, og så videre), anti-cholinergmedikamenter (for eksempel oksybutynin, og så videre), a^-reseptorblokkerende medikamenter (for eksempel tamsulosin, og så videre), muskelrelaksanter (for eksempel baclofen, og så videre), kaliumkanalåpende medikamenter (for eksempel nicorandil, og så videre), kaliumkanalblokkerende medikamenter (for eksempel nifedipin, og så videre). Forbindelsen (I) og (Ia) eller saltet derav ifølge foreliggende oppfinnelse har høy takykininreseptorantagonistisk aktivitet, spesielt en høy substans P-reseptorantagonistisk effekt, mens den har lav toksisitet og er sikre som medisiner. Derfor er de ovenfor nevnte forbindelsene (I) og (Ia) eller saltene derav, anvendelige i farmasøytiske preparater, som takykininreseptorantagonister eller lettende preparater for dysuria.
Foreliggende oppfinnelse skal beskrives i større detalj med referanse til eksempler og referanseeksempler.
Eluering i kolonnekromatografi i følgende referanseeksempler og eksempler ble utført under observasjon ved TLC (tynn-sjiktskromatografi), hvis ikke annet er spesifikt indikert. I TLC observasjon ble det benyttet 6OF254produsert av Merck Co. benyttet som TLC-plate og oppløsningsmidlet som ble benyttet i kolonnekromatografi ble benyttet som løpemiddel. For deteksjon ble det benyttet en UV detektor. Som silikagel for kolonnekromatografi ble det benyttet silikagel 60 (70-230 mesh) produsert av Merck Co. Romtemperatur skal her generelt bety temperaturer som ligger mellom omkring 10°C og omkring 35°C. For tørking av ekstraktoppløsninger ble det benyttet natriumsulfat eller magnesiumsulfat.
Betydningen av forkortelsene som er benyttet i de følgende eksempler og referanseeksempler er som følger:
Eksempel 1: 7-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-6,7,8,9-tetrahydro-5-(4-metylfenyl)-6,ll-diokso-llH-pyrazino[2,1-g][1,7]natyridin En blanding av forbindelsen (200 mg) som fremstilt i referanseeksempel 1, trietylamin (0,20 ml), metansulfonylklorid (0,10 ml) og diklormetan (10 ml) ble omrørt ved 0'C i 2 timer. Etylacetat ble satt til reaksjonsblandingen som ble vasket med vann og tørket. Oppløsningsmiddel ble dampet av for å gi N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-7,8-dihydro-7-(2-metan sul f onyloksyetyl)-5-(4-metylfenyl)-8-okso-6-pyrido[3,4-b]pyridinkarb oksamid. Denne forbindelsen ble oppløst i DMF (5 ml), og natriumhydrid (60$ olje) (30 mg) ble satt til dette og omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket i rekkefølge med vann, fortynnet saltsyre og vann og tørket. Efter at oppløsningsmidlet var fjernet ved destillering ble tittelforbindelsen oppnådd som farveløse krystaller (109 mg),
smp. 270-271'C (omkrystallisert fra etylacetat: etyleter ).
NMR (200MHz, CDC13) ppm: 2,46 (3H, s), 3,67 (2H, t like, J=5,4 Hz), 4,51 (2H, t like, J = 5,4Hz), 4,81 (2H, s), 7,13 (2H, d, J=8,lHz), 7,33 (2H, d, J=8,lHz), 7,52 (1H, dd, J=8,4, 4,4Hz), 7,64 (1H, dd, J=(,4, 1,6Hz), 7,70 (2H, s), 7,84 (1H, s), 8,9 (1H, dd, J=4,4, 1,6Hz).
Elementanalyse for C27H19N3O2F6:
Beregnet (#): C, 61,02; H, 3,60; N, 7,91.
Funnet {%) : C, 61,07; H, 3,50; N, 7,85.
Eksempel 2: 7-[3,5-bis( trifluormetyl)benzyl]-6,7,8,9,10,12-heksahydro-5-(4-metylfenyl )-6,12-diokso[l,4]diazepino[2,l-g][1,7]-naf tyridin
En blanding av N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-7-(3-klorpropyl)-7,8-dihydro-5-(4-metylfenyl)-8-okso-6-pyrido[3,4-b]pyridinkarboksamid (66 mg), natriumhydrid (60$ olje) (84 mg) og THF (3 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. 2N HC1 ble satt til reaksjonsblandingen som ble gjort basisk med vandig kaliumkarbonat og derefter ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket og oppløsningsmiddel ble fjernet ved destillasjon. Tittelforbindelsen ble således oppnådd som farveløse krystaller (35 mg).
Smp. 194-195°C (omkrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,16 (2H, m), 2,42 (3H, s), 3,25-3,70 (3H, m), 4,12 (1E, d, J=15Hz), 5,34 (1H, d, J=15Hz), 5,52 (1H, m), 6,93 (1H, d, J=8,2Hz), 7,20 (1E, d, J=8,2Ez), 7,30-7,45 (2E, m), 7,51 (1E, dd, J=8,4, 4,4Ez), 7,62 (2E, s), 7,70 (1E, dd, J=8,4, l,6Ez), 7,84 (1E, s), 8,93 (1E, dd, J=4,4, l,6Ez).
Elementanalyse for C28<H>21<N>3O2F5:
Beregnet (%) : C, 61,65; E, 3,88; N, 7,70.
Funnet (£): C, 61,29; E, 4,06; N, 7,61.
Eksempel 3: 7-[3 , 5-bis(trifluormetyl )benzyl]-6,7,8,9,10,ll-heksahydro-5-( 4-metylfenyl )-6 ,13-diokso-13E-[ 1 , 4] diazocino[2 ,1-g] [1,7]-naftyridin
Forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 5 ble omsatt og behandlet på samme måte som i eksempel 1 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 192-193°C (omkrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MEz, CDCI3) ppm: 1,7-2,5 (4E, m), 2,37 (3E, s), 3,25 (1E, m), 3,40-3,72 (2E, m), 4,01 (1E, d, J=15Ez), 5,13 (1E, dd, J=14,5, 4Hz), 5,46 (1H, d, J = 15Hz), 6,85 (1H, d, J=7,9Hz), 7,05 (1H, d, J=7,9Hz), 7,26 (1H, d, J=7,8Hz), 7,34 (1H, d, J=7,8Hz), 7,42-7,60 (2H, m), 7,47 (2H, s), 7,81 (1H, s), 8,92 (1H, m).
Eksempel 4: 6,7,8,9,10 ,12-heksahydro-7-(2-metoksybenzyl)-5-(4-metylfenyl )-6,12-diokso[l,4]diazepino[2,1-g][1,7]naftyridin Forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 6 ble omsatt og behandlet på samme måte som i eksempel 1 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 264-266°C (omkrystallisert fra etylacetat-etyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,7-2,1 (2H, m), 2,43 (3H, s), 3,25-3,52 (3H, m), 3,84 (3H, s), 4,67 (2H, s), 5,39 (1H, dd, J=14,5.8Hz), 6,85-7,00 (3H, m), 7,10-7,22 (2H, m), 7,22-7,44 (3H, m), 7,48 (1H, dd, J=(,4, 4,4Hz), 7,72 (1H, dd, J=8,4, 1,4Hz), 8,90 (1H, dd, J=4,4, 1,4Hz).
Eksempel 5: 6,7,8,9,10,11-heksahydr0-7-(2-metoksybenzyl)-5-(4-metylfenyl )-6,13-diokso-13H-[l,4]diazocino[2,1-g][1,7]naftyridin Forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 7 ble omsatt og behandlet på samme måte som i eksempel 1 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 235-235°C (omkrystallisert fra etylacetat).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,6-2,3 (4H, m), 2,46 (3H, s), 3,15-3,30 (1H, m), 3,38-3,65 (2H, m), 3,80 (3E, s), 4,24 (1H, d, J=15Hz), 5,04 (1H, d, J=15Hz), 5,13 (1H, dd, J=15, 6,4Hz), 6,25 (1H, dd, J=7,6, 1,4Hz), 6,63 (1H, dt, Jd=0,5Hz, Jt=7,6Hz), 6,82 (1H, d, J=7,4Hz), 6,96 (1H, dd, J=7,6, 2,0Hz), 7,11-7,34 (3H, m), 7,38-7,47 (1H, m), 7,47 (1H, dd, J=8,3, 4,3Hz), 7,62 (1H, dd, J=8,3, 1,7Hz), 8,90 (1H, dd, J=4,3, 1,7Hz).
Eksempel 6
7-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-5-(4-metyl fenyl)-6,14-diokso[l,4]diazonino[2 ,1-g][1,7]naftyridln
Forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 8 ble omsatt og behandlet på samme måte som i eksempel 1 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 177-179°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,45-1,95 (4H, m), 2,10 (2H, m), 2,33 (3H, s), 3,06-3,24 (1H, m), 3,32-3,56 (2H, m), 3,86 (1H, d, J=15Hz), 4,95 (1H, dt, Jd=15Hz, Jt=4,8Hz), 5,38 (1H, d, J=15Hz), 6,86 (1H, dd, J=8,0, 1,5Hz), 7,00 (1H, d, J=8,0Hz), 7,17 (1H, d, J=8,2Hz), 7,29 (1H, dd, J=8,2, 1,5Hz), 7,40-7,54 (2H, m), 7,44 (2H, s), 7,79 (1H, s), 8,89 (1H, dd, J=3,8, 2,0Hz ) .
Eksempel 7: 7 - [3 , 5-bis( trif luormetyl )benzyl] - 6 , 7 ,8,9 ,10 ,12-heksahydro-6.12- diokso-5-fenyl[1,4]diazepino[2,1-g][1,7]naftyridin Forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 9 ble omsatt og behandlet på samme måte som i eksempel 1 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 244-245°C (omkrystallisert fra etylacetat:THF:etyl).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,00-2,25 (2H, m), 3,25-3,70 (3H, m), 4,15 (1H, d, J=15Hz), 5,30 (1H, d, J=15Hz), 5,52 (1H, m), 7,05 (1H, d, J=7,4Hz), 7,3-7,7 (6H, m), 7,62 (2H, s), 7,84 (1H, s), 8,93 (1H, dd, J=4,2, 1,6Hz).
Eksempel 8: 7 - [3 , 5-bis (tr i f luormetyl )benzyl] - 6,7 ,8,9 ,10 ,11-heksahydro-6.13- diokso-5-fenyl-13H-[l,4]diazocino[2,1-g][1,7]naftyridin Forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 10 ble omsatt og behandlet på samme måte som i eksempel 1 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 205-206"C (omkrystallisert fra etylacetat:etyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,70-2,35 (4H, m), 3,18-3,36 (1H, m), 3,4-3,7 (2H, m), 3,98 (1H, d, J = 15Hz), 5,14 (1H, dd, J=14, 5,8Hz), 5,43 (1H, d, J=15Hz), 6,94 (1H, d, J=7,3Hz), 7,19 (1H, t, J=7,3Hz), 7,3-7,6 (5H, m), 7,44 (2H, s), 7,79 (1H, s), 8,91 (1H, dd, J=4,0, 1,8Hz).
Eksempel 9: 7 - [3 , 5-bis(trifluormetyl)benzyl]-6,7,8,9,10,ll-heksahydro-5-( 4-metylfenyl )-6 ,13-diokso-13H-[l ,4]diazociono[l ,2-b] [2,7]-naftyridin
Forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 11 ble omsatt og behandlet på samme måte som i eksempel 1 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 231-233°C (omkrystallisert fra THF-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,7-2,3 (4H, m), 2,37 (3H, s), 3,2-3,7 (3H, m), 4,00 (1H, d, J=15Hz), 5,05 (1H, dd, J = 15 , 6,2Hz), 5,44 (1H, d, J=15Hz), 6,83 (1H, dd, J=7,8, 1,6Hz), 6,98 (1H, d, J=5,4Hz), 7,04 (1H, d, J=7,8Hz), 7,25 (1H, d, J=7,8Hz), 7,33 (1H, dd, J=7,8, 1,6Hz), 7,46 (2H, s), 7,81 (1H, s), 8,64 (1H, d, J=5,4Hz), 9,68 (1H, s).
Eksempel 10: 7-[3,5-bis (tr i fluormetyl )benzyl]-1,2,3,4,6,7,8,9,10,11-dekahydro-2-metyl-5-(4-metylfenyl)-6,13-diokso-13H-[1,4]-diazocino[l,2-b][2,7]naftyridin
En blanding av forbindelsen (250 mg) som fremstilt i eksempel 9, jodmetan (3 ml) og etylacetat (6 ml) ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 1,5 timer. Efter at oppløsningsmidlet var fjernet ved destillasjon ble resten oppløst i metanol (15 ml). Natriumborhydrid (50 mg) ble satt til den resulterende oppløsningen ved 0°C under omrøring og blandingen ble så ytterligere omrørt ved 0°C i 1 time og derefter konsentrert. Etylacetat ble satt til det resulterende konsentratet som så ble vasket med vann og tørket. Så ble oppløsnings-midlet fjernet ved destillasjon. Resten ble oppløst i metanol (15 ml) og 10$ palladiumkarbon (50$ vandig) (100 mg) ble satt dertil og omrørt i hydrogenatmosfaere og romtemperatur i
3 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og oppløsningsmidlet ble fjernet fra filtratet ved destillasjon. Resten ble underkastet kolonnekromatografi [etylacetat : (etylacetat:metanol) 4:1] ved anvendelse av silikagel og tittelforbindelsen ble oppnådd som blekt gule krystaller (150 mg).
Smp. 233-235°C (omkrystallisert fra THF:etylacetat:isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDClg) ppm: 1,7-2,6 (8H, m), 2,31 (3H, s), 2,47 (3H, s), 3,1-3,8 (5H, m), 3,95 (1H, d, J=15Hz), 4,93 (1H, dd, J=14, 6,2Hz), 5,41 (1H, d, J=15Hz), 6,72 (1H, d, J=7,8Hz), 6,98 (1H, d, J=7,8Hz), 7,19 (2H, s), 7,42 (2H, s), 7,78 (1H, s).
Eksempel 11: 4-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-5-okso-6-fenylpyrido[3,2-f][1,4]oksazepin
Natriumhydrid (60% olje) (60 mg) ble satt til en THF(15 ml) oppløsning av N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-2-klor-N-(2-hydroksetyl)-4-fenyl-3-pyridinkarboksamid (referanseeksempel 12) (348 mg) og blandingen ble omrørt i 2 timer under tilbakeløp. Etylacetat ble satt til reaksjonsblandingen som så ble vasket med vann og tørket. Derefter ble oppløsnings-midlet fjernet ved destillering, tittelforbindelsen ble oppnådd som farveløse krystaller (278 mg).
Smp. 200-201°C (omkrystallisert fra etanol:heksan).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 3,70 (2H, t, J=5,8Hz), 4,47 (2H, t, J=5,8Hz), 4,88 (2H, s), 7,24 (1H, d, J=5,2Hz), 7,25-7,55 (5H, m), 7,80 (2H, s), 7,86 (1H, s), 8,44 (1H, d, J=5,2Hz).
EI-MS m/z: 466 (M<+>) [(C23H16N202F6)<+>].
Eksempel 12
( 9 R ) -7- [3 , 5-bis( trif luormetyl )benzy 1 ]-6 ,7 ,8 , 9 ,10 ,12-heksahydro-9-metyl-5-(4-metylfenyl)-6,12-diokso[l,4]diazepino[2,1-g][1,7]naftyridin
En blanding av forbindelsen (700 mg) som fremstilt i referanseeksempel 13, trietylamin (0,41 ml), metansulfonylklorid (0,224 ml) og THF (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og en mettet vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning (15 ml) ble satt til denne og igjen omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat, ekstraktet vasket med fortynnet saltsyre og en mettet vandig natriumkloridoppløs-ning og saltvann, og oppløsningsmidlet fjernet ved destillering. Resten ble oppløst i THF (15 ml) og natriumhydrid (60% i olje) (76 mg) tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med fortynnet saltsyre, vandig natriumkarbonat og en mettet vandig natriumkloridoppløsning og så tørket, og oppløsningsmiddel fjernet ved destillasjon. Resten ble underkastet kolonnekromatografi (etylacetat:-metanol = 9:1) ved bruk av silikagel og tittelforbindelsen ble oppnådd som farveløse krystaller (408 mg).
Smp. 179-180°C (omkrystallisering fra etylacetat:isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,05 (2Hx2/3, d, J=7,0Hz), 1,22 (3Hxl/3, d, J=7,0Hz), 2,39 (3Hxl/3, s), 2,42 (3Hx2/3, s), 2,52 (1H, m), 3,0-3,3 (2H, m), 3,48 (lHx2/d, dd, J=14, 4,6Hz), 3,71 (lHxl/3, dd, J=16, 5,2Hz), 4,06 (lHxl/3, d, J = 15Hz), 4,12 (1HX2/3, d, J=15Hz), 5,28-5,65 (2H, m), 6,83 (lHxl/3, d, J=7,4Hz), 6,96 (lHx2/3, d, J=7,6Hz), 7,09 (lHxl/3, d, J=7,4Hz), 7,20 (lHx2/3, d, J=7,6Hz), 7,35 (2H, m), 7,42-7,75 (4H, m), 7,83 (1H, s), 8,92 (1H, d, J=3,6Hz).
Elementanalyse for C29<H>23<N>3O2F6:
Beregnet (%): C, 62,25; H, 4,14; N, 7,51. Funnet (%): C, 62,00; H, 4,08; N, 7,24.
[a]D: -60,2° (c = 0,348, MeOH).
Eksempel 13: ( 9S ) -7- [3 , 5-bis( trif luormetyl )benzyl ]-6 ,7 ,8, 9 ,10 ,12-heksahydro- 9-mety1-6,12-diokso-5-fenyl[1,4]diazepino[2,1-g][1,7]-naftyridin
Forbindelsen som fremstilt i referanseeksempel 14 ble omsatt og behandlet på samme måte som i eksempel 12 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 150-152°C (omkrystallisering fra etylacetat:isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,06 (3Hx2/3, d, J=7,0Hz), 1,21 (3Hxl/3, d, J=7,0Hz), 2,50 (1H, m), 3,05-3,30 (2H, m), 3,49 (1HX2/3, dd, J=14, 4,6Hz), 3,72 (lHxl/3, dd, J=16, 5,4Hz) , 4,07 (lHxl/3, d, J=15Hz), 4,14 (1Hx2/3, d, J=15Hz), 5,25-5,62 (2H, m), 6,94 (lHxl/3, d, J=7,6Hz), 7,08 (1Hx2/3, d, J=7,4Hz), 7,2-7,7 (8H, m), 7,83 (1H, s), 8,93 (1H, dd, J=4,3, 1,7Hz ).
Elementanalyse for 028^21^362^6:
Beregnet (%): C, 61,65; H, 3,88; N, 7,70.
Funnet (%) : C, 61,33; H, 3,89; N, 7,51.
[a]D: +69,8° (c = 0,353, MeOH).
Eksempel 14: ( 9S )-7 - [3 , 5-bis( trif luormetyl )benzyl]-6 ,7 ,8,9 ,10 ,12-heksahydro-9-metyl-5-(4-metylfenyl)-6,12-diokso[1,4]diazepino[2,1-g][1,7]natyridin
Forbindelsen som fremstilt i referanseeksempel 15 ble omsatt og behandlet på samme måte som i eksempel 12 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 179-180°C (omkrystallisering fra etylacetat:isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: Samme spektrum som for forbindelsen ifølge eksempel 12.
Elementanalyse for C29<H>23<N>3O2F5:
Beregnet (%) : C, 62,25; H, 4,14; N, 7,51. Funnet: C, 61,94; H, 4,16; N, 7,24.
[a]D: +58,20 (c = 0,353, MeOH).
Eksempel 15: (+/-)-7-[3,5-bis(tri fluormetyl )benzyl]-6,7,8,9,10,ll-heksahydro-9-metyl-6 ,13-diokso-5-fenyl-13H-[l,4]diazocino-[2,l-g][l,7]naftyridin
Metansulfonyklorid (0,29 ml) ble satt til en THF(15 ml^opp-løsning av forbindelsen (830 mg) som fremstilt i referanseeksempel 16 og trietylamin (0,56 ml) under omrøring og avkjøling med is. Den resulterende blanding ble omrørt i 50 minutter mens den enda var avkjølt med is, og så ble en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning (15 ml) tilsatt og igjen ble det omrørt i 40 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med fortynnet saltsyre og en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørket og opp-løsningsmiddel ble så fjernet ved destillasjon. Resten ble oppløst i THF (25 ml) og natriumhydrid (60% i olje) (90 mg) ble tilsatt og det hele omrørt i 1 time under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med fortynnet saltsyre, vandig natriumkarbonat og en mettet natriumkloridoppløsning og så tørket. Efter at oppløsnings-midlet var fjernet ved destillasjon, ble tittelforbindelsen oppnådd som farveløse krystaller (460 mg).
Smp. 257-258°C (omkrystallisering fra etylacetat:etyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 0,92 (3H, d, J=6,6Hz), 1,73 (1H, m), 1,95-2,40 (2H, m), 2,98 (1H, d, J=15Hz), 3,30-3,65 (2H, m), 3,97 (1H, d, J=15Hz), 5,11 (1H, dd, J=14, 5,9Hz), 5,43 (1H, d, J=15Hz), 6,93 (1H, d, J=7,6Hz), 7,19 (1H, dd, J=7,6, 7,0Hz), 7,3-7,6 (7H, m), 7,81 (1H, s), 8,91 (1H, dd, J=4,0, 2,0Hz ).
Elementanalyse for C29H23N3<O>2<F>6<:>
Beregnet (%): C, 62,25; H, 4,14; N, 7,51.
Funnet: C, 61,93; H, 4,05; N, 7,57.
Eksempel 16: (+/-)-7-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-6,7,8,9,10,ll-heksahydro-9-metyl -5 -( 4-metylfenyl )-6 ,13-diokso-13H-[1,4] - diazocino[2,1-g][1,7]naftyridin
Forbindelsen som oppnådd i referanseeksempel 17 ble omsatt og behandlet på samme måte som i eksempel 15 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 280-281°C (omkrystallisert fra etylacetat:THF:isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 0,91 (3H, d, J=6,8Hz), 1,73 (1H, m), 1,95-2,40 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,97 (1H, d, J=15Hz), 3,35-3,62 (2H, m), 3,99 (1H, d, J=15Hz), 5,10 (1H, dd, J=14, 5,3Hz), 5,46 (1H, d, J=15Hz), 6,83 (1H, dd, J=7,8, 1,6Hz), 7,05 (1H, d, J=7,8Hz), 7,25 (1H, d, J=7,8Hz), 7,34 (1H, dd, J=7,8, 1,6Hz), 7,46 (1H, dd, J=8,4, 4,2Hz), 7,47 (2H, s), 7,55 (1H, dd, J=8,4, 1,8Hz), 7,81 (1H, s), 8,91 (1H, dd, J=4,2, 1,8Hz).
Elementanalyse for C30<H>25<N>3O2F6:
Beregnet {%) : C, 62,83; H, 4,39; N, 7,33.
Funnet (%): C, 62,61; H, 4,21; N, 7,12.
Eksempel 17: ( 9R )-7 - [3 , 5-bis( trif luormetyl )benzyl]-6 ,7 ,8,9,10,11-heksahydro-9-metyl-6,13-diokso-5-fenyl-13H-[1,4]diazocino[2,l-g][1,7]naftyridin.
Forbindelsen som oppnådd i referanseeksempel 18 ble omsatt og behandlet på samme måte som i eksempel 15 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 280-281°C (rekrystallisert fra etylacetat:isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: Samme spektrum som for forbindelsen ifølge eksempel 15.
[a]D: +133,8° (c = 0,51, MeOH).
Elementanalyse for C29H23N3O2F6: Beregnet (%): C, 62,25; H, 4,14; N, 7,51.
Funnet {%) : C, 62,13; H, 4,13; N, 7,40.
Eksempel 18
( 9R)-7-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-6,7 ,8 , 9 ,10 ,11-heksahydro-9-metyl-5-(4-metylfenyl )-6,13-diokso-13H-[l ,4]diazo-cino[2,1-g][1,7]naftyridin
Forbindelsen som oppnådd i referanseeksempel 19 ble omsatt og behandlet på samme måte som i eksempel 15 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 226-228°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: Samme spektrum som for forbindelsen ifølge eksempel 16.
[a]D: +109,4° (c = 0,541, MeOH).
Elementanalyse for C3qH25N302F^, :
Beregnet (%): C, 62,83; H, 4,39; N, 7,33.
Funnet (%): C, 62,55; H, 4,56; N, 7,10.
Eksempel 19: ( 9S )-7 - [3 , 5-bis( trif luormetyl )benzyl]-6,7 ,8,9,10 ,11-heksahydro-9-metyl-5-(4-metylfenyl)-6,13-diokso-5-fenyl-13H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naftyridin
Forbindelsen som oppnådd i referanseeksempel 20 ble omsatt og behandlet på samme måte som i eksempel 15 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 242-244°C (rekrystallisert fra etylacetat:isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: Samme spektrum som for forbindelsen ifølge eksempel 15.
[a]D: -130,4° (c = 0,496, MeOH).
Elementanalyse for C29H23N3O2F6:
Beregnet (%): C, 62,25; H, 4,14; N, 7,51.
Funnet (%) : C, 62,07; H, 4,15; N; 7,36.
Eksempel 20: ( 9S )-7 - [3 , 5-bis( trif luormetyl )benzyl ]-6 ,7 ,8,9 ,10 ,11-heksahydro-9-metyl-5-( 4-metylfenyl )-6 ,13-diokso-13H-[l ,4]diazo-cino[2,1-g][1,7]naftyridin
Forbindelsen som oppnådd i referanseeksempel 21 ble omsatt og behandlet på samme måte som i eksempel 15 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 227-228"C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: Samme spektrum som for forbindelsen ifølge eksempel 15.
[a]D: -107,1° (c = 0,521, MeOH).
Elementanalyse for C30H25N3O2F6<:>
Beregnet (%): C, 62,83; H, 4,39; N, 7,33.
Funnet (%): C, 62,55; H, 4,40; N, 7,13.
Eksempel 21: 4-[3,5-bis(trifluormetyl )benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-5-okso-6-fenyl-lH-pyrido[2,3-e][1,4]diazepino
En blanding av forbindelsen (370 mg) som fremstilt i referanseeksempel 22, vannfri kaliumkarbonat (200 mg) og xylen (10 ml) ble omrørt i 9 timer under tilbakeløp. Efter at reaksjonsblandingen var avkjølt ble vann tilsatt. Så ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstraheringsmidlet ble vasket med vann og tørket og oppløsningsmiddel ble fjernet ved destillering. Tittelforbindelsen ble således oppnådd som farveløse krystaller.
Smp. 242-243°C (omkrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 3,60-380 (4H, m), 4,81 (2H, s), 4,86 (1H, s), 6,87 (1H, d, J=5,2Hz), 7,30-7,50 (6H, m), 7,79 (2H, s), 7,85 (1H, s), 8,21 (1H, d, J=5,2Hz).
Elementanalyse for C23H17N3OF6:
Beregnet {%) : C, 59,36; H, 3,68; N, 9,03. Funnet {%) : C , 59 ,24; H, 3 ,66; N , 9 , 06. EI-MS m/z: 465 (M<+>) [(C23H17<N>30F6)<+>].
Eksempel 22: 5-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-2,3,4, 5-tetrahydro-6-okso-7-fenyl-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oksazocln
Forbindelsen som fremstilt i referanseeksempel 23 ble omsatt og behandlet på samme måte som i eksempel 11 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 188-189°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,65-1,88 (1H, m), 2,18-2,45 (1H, m), 3,36 (1H, dd, J=15,2Hz), 3,73 (1H, m), 4,17 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,32 (1H, dt, J=12,6, 3,6Hz), 4,67 (1H, ddd, J=12,6, 5,6, 2,4Hz), 5,50 (1H, d, J=15,2Hz), 7,16 (1H, d, J=5,2Hz), 7,20-7,45 (5H, m), 7,71 (2H, s), 7,83 (1H, s), 8,41 (1H, d, J=5,2Hz).
Elementanalyse for Cg^ig^OgF^,:
Beregnet (%): C, 60,00; H, 3,78; N, 5,83.
Funnet (#): C, 59,92; H, 3,76; N, 5,89.
Eksempel 23: 4- [3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-7-metyl-5- okso-6-fenylpyrido[3,2-f][1,4]oksazepin
Forbindelsen som fremstilt i referanseeksempel 24 ble omsatt og behandlet på samme måte som i eksempel 11 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 179-181°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,13 (3H, s), 3,57 (2H, t, J=5,8Hz), 4,42 (2H, t, J=5,8Hz), 4,80 (2H, s), 7,16 (2H, m), 7,47 (3H, m), 7,65 (2H, s), 7,81 (1H, s), 8,32 (1H, s).
Eksempel 24: 5- [3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-8-metyl-6- okso-7-fenyl-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oksazocin Forbindelsen som fremstilt i referanseeksempel 25 ble omsatt og behandlet på samme måte som i eksempel 11 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 180-182°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,71 (1H, m), 2,07 (3H, m), 2,28 (1H, m), 3,24 (1H, dd, J=15,2, 3,8 Hz), 3,64 (1H, dd, J=15,2, 12,0Hz), 4,05 (1H, d, J=15,6Hz), 4,27 (1H, dt, J=12,6, 3,8Hz), 4,63 (1H, ddd, J=12,6, 5,4, 2, 0Hz) , 5,45 (1H, d, J = 15,6Hz), 7,38 (5H, m), 7,54 (2H, s), 7,78 (1H, s), 8,29 (1H, s).
Eksempel 25: (+/-)-7-[3,5-bis(trifluormetyl )benzyl]-6,7,8,9,10,12-heksahydro-9-hydroksy-5-(4-metylfeyl)-6,12-diokso[1,4]diaze-pino
Forbindelsen som fremstilt i referanseeksempel 26 ble omsatt og behandlet på samme måte som i eksempel 11 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 282-283°C (omkrystallisert aceton:etyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,43 (3H, s), 3,35-3,63 (3H, m), 4,02 (1HX3/8, d, J=3,5Hz, -0H), 4,21 (lHx3/8, d, J=15Hz), 4,30 (1HX5/8, d, J=3,5Hz, -0H), 4,38 (lHx5/8, d, J=15Hz), 4,60 (1H, m), 5,24 (lHx3/8, d, J=15Hz), 5,61 (lHx5/8, d, J=15Hz), 5,68 (1H, m), 6,92 (1H, t-like, J=3,8Hz), 7,19-7,86 (8H, m), 8,95 (1H, d, J=4Hz).
Elementanalyse for C28<H>21<N>3°3F6'1/4H2°:
Beregnet (%): C, 59,42; H, 3,83; N, 7,42.
Funnet (%): C, 59,45; H, 3,74; N, 7,39.
EI-MS m/z: 561 (M<+>) [(C28H21N303F6)<+>].
Eksempel 26: 7-benzyl-6 ,7,8,9,10,12-heksahydro-6 ,12-diokso-5-fenyl [1,4] - diazepino[2,1-g][1,7]naftyridin N-benzyl - 7 ,8-dihydro-7- ( 3-hydroksypropyl )-8-okso-5-fenyl-6-pyrido[3,4-b]pyridinkarboksamid (denne ble oppnådd ved å omsette forbindelsen som oppnådd i referanseeksempel 27 med 3-amino-l-propanol og behandlet på samme måte som i referanseeksempel 13) ble omsatt og behandlet på samme måte som i eksempel 12 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 210-212°C (omkrystallisert fra etylacetat:etyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,7-2,2 (2H, m), 3,2-3,6 (3H, m), 4,30 (1H, d, J=14Hz), 4,89 (1H, d, J=14Hz), 5,43 (1H, dd, J=14, 5,7Hz), 7,0-7,7 (11H, m), 7,70 (1H, dd, J=8,4, 1,6Hz), 8,92 (1H, dd, J=4,4, 1,6Hz).
Eksempel 27: 7-benzyl-6 ,7,8,9,10 , ll-heksahydro-6 ,13-diokso-5-fenyl-13H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naftyridin
N-benzyl - 7 , 8-dihydro-7- ( 5-hydroksybutyl )-8-okso-5-fenyl-6-pyrido[3,4-b]pyridinkarboksamid (denne ble oppnådd ved å omsette forbindelsen som oppnådd i referanseeksempel 27 med 4- amino-l-butanol og behandlet på samme måte som i referanseeksempel 16) ble omsatt og behandlet på samme måte som i eksempel 15 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 243-244°C (omkrystallisert fra aceton:etyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,6-2,3 (4H, m), 3,15 (1H, m), 3,35-3,65 (2H, m), 3,76 (1H, d, J=15Hz), 5,15 (1H, dd, J=14, 5, 7Hz), 5,42 (1H, d, J=15Hz), 6,64 (2H, d, J=6,2Hz), 7,0-7,3 (4H, m), 7,3-7,7 (6H, m), 8,91 (1H, dd, J=4,2, 1,8Hz).
Eksempel 28: 7-benzyl-6 ,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,14-diokso-5-fenyl-[1,4]diazoclno[2,1-g][1,7]naftyridin
N-benzy 1 - 7 ,8-dihydro-7- ( 5 -hydroksybutyl )-8-okso-5-f enyl-6-pyrido[3,4-b]pyridinkarboksamid (denne ble oppnådd ved å omsette forbindelsen som oppnådd i referanseeksempel 27 med 5- amino-l-pentanol og behandlet på samme måte som i referanseeksempel 16) ble omsatt og behandlet på samme måte som i eksempel 15 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller. Smp. 224-226°C (omkrystallisert fra etylacetat:etyleter). NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,3-1,9 (4H, m), 2,09 (2H, m), 2,85-3,05 (1H, m), 3,15-3,40 (1H, m), 3,50 (1H, dt, Jd=15Hz, Jt=6,4Hz, 3,64 (1H, d, J=15Hz), 4,97 (1H, dt, Jd=15Hz, Jt=4,8Hz), 5,48 (1H, d, J=15Hz), 6,43 (2H, d, J=7,2Hz), 7,05-7,25 (4H, m), 7,3-7,7 (6H, m), 8,91 (1H, dd, J=4,2, 1,8Hz).
Eksempel 29: 7-(3 , 4-diklorbenzyl)-6,7,8,9,10,12-heksahydro-6,12-diokso-5-fenyl[1,4]diazepino[2,1-g][1,7]naftyridin
N-(3,4-diklorbenzyl)-7,8-dihydro-7-(3-hydroksypropyl)-8-okso-5-fenyl-6-pyrido[3,4-b]pyridinkarboksamid (denne ble oppnådd ved å omsette forbindelsen som ble oppnådd i referanseeksempel 28 med 3-amino-l-propanol og behandlet på samme måte som i referanseeksempel 13) ble omsatt og behandlet på samme måte som i eksempel 12 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 224-226°C (omkrystallisert fra etylacetat-etyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,9-2,3 (2H, m), 3,2-3,6 (3H, m), 4.01 (1H, d, J=15Hz), 5,05 (1H, d, J=15Hz), 5,49 (1H, dd, J = 13, 5,0Hz), 6,9-7,1 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,38 (1H, d, J=8,6Hz), 7,3-7,8 (6H, m), 8,93 (1H, d, J=4,0Hz).
Eksempel 30: 7-(3 , 4-diklorbenzyl)-6,7,8,9,10,ll-heksahydro-6,13-diokso-5-fenyl-13H-[l,4]diazocino[2,1-g][1,7]naftyridin N-(3 , 4-diklorbenzyl)-7,8-dihydro-7-(5-hydroksybutyl)-8-okso-5-fenyl-6-pyrido[3,4-]pyridinkarboksamid (denne ble oppnådd ved å omsette forbindelsen som ble oppnådd i referanseeksempel 28 med 4-amino-l-butanol og behandlet på samme måte som i referanseeksempel 16) ble omsatt og behandlet på samme måte som i eksempel 15 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 236-238°C (omkrystallisert fra aceton:etyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,7-2,3 (4H, m), 3,14 (1H, m), 3,39-3,60 (2H, m), 3,70 (1H d, J=15Hz), 5,14 (1H, dd, J = 15, 5,9Hz), 5,35 (1H, d, J=15Hz), 6,35 (1H, dd, J=8,4, 2, 0Hz), 7.02 (2H, m), 7,18 (1H, d, J=8,4Hz), 7,3-7,6 (6H, m), 8,91 (1H, dd, J=4,0, 1,8Hz).
Eksempel 31: (S )-5 - [3 , 5-bis(trifluormetyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,8-dimetyl-6-okso-7-fenyl-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oksazocino Forbindelsen som oppnådd i referanseeksempel 29 ble omsatt og behandlet på samme måte som i eksempel 11 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 147-148°C (omkrystallisert fra etylacetat:heksan ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 0,83 (3H, d, J=7,4Hz), 2,07 (3H, s), 2,39 (1H, m), 2,97 (1H, d, J=15,4Hz), 3,48 (1H, m), 3,87 (1H, dd, J=10,4, 12,4Hz), 4,06 (1H, d, J=15,6Hz), 4,59 (1H, dd, J=5,2, 12,4Hz), 5,44 (1H, d, J=15,4Hz), 7,37 (2H, s), 7,53 (2H, s), 7,78 (1H, s), 8,29 (1H, s).
Elementanalyse for C26H22N2O2<F>6<:>
Beregnet (%) : C, 61,42, H, 4,36, N, 5,51.
Funnet {%) : C, 61,30; H, 4,52, N, 5,70.
[a]D<20>: -106,8° (c = 0,257, CHCI3).
Eksempel 32: (R )-5 - [3 , 5-bis(trifluormetyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3,8-dimetyl-6-okso-7-fenyl-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oksazocin Forbindelsen som oppnådd i referanseeksempel 30 ble omsatt og behandlet på samme måte som i eksempel 11 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 147-149°C (omkrystallisert fra etylacetat:heksan).
NMR (200MHz, CDCI3) ppm: Samme som spekteret fra forbindelsen i eksempel 31.
Elementanalyse for ^ 2b^- 22^ 2^ 2^ bl
Beregnet (%): C, 61,42, H, 4,36, N, 5,51.
Funnet (%): C, 61,26, H, 4,33, N, 5,69.
[a]D2<0>: +102,5° (c = 0,573, CHCI3).
Eksempel 33: 4- [3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-8-metyl-5- okso-6-fenylpyrido[3,2-f][1,4]oksazepin Forbindelsen som ble oppnådd i referanseeksempel 31 ble omsatt og behandlet på samme måte som i eksempel 11 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 151-153°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,58 (3H, s), 3,69 (2H, t, J=5,4Hz), 4,47 (2H, d, J=5,4Hz), 4,87 (2H, s), 7,11 (1H, s), 7,17-7,56 (5H, m), 7,80 (2H, s), 7,86 (1H, s). Elementanalyse for C24HigN202F6* 1/4 H2O:
Beregnet (%) : C, 59,44, H, 3,85, N, 5,78.
Funnet (#): C, 5 9,42; H, 3,82, N, 5,84.
Eksempel 34: 5- [3,5-bis( trifluormetyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-9-metyl-6- okso-7-fenyl-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oksazocino Forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 32 ble omsatt og behandlet på samme måte som i eksempel 11 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 164-165°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter ).
NMR (200MHz, CDCI3) ppm: 1,79 (1H, m), 2,30 (1H, m), 2,56 (3H, s), 3,35 (1H, m), 3,77 (1H, m), 4,14 (1H, d, J=15,2Hz), 4,31 (1H, m), 4,65 (1H, m), 5,49 (1H, d, J=15,2Hz), 7,02 (1H, s), 7,20-7,50 (5H, m), 7,72 (2H, s), 7,83 (1H, s).
Elementanalyse for C25<H>2o<N>202F6:
Beregnet (%): C, 60,73, H, 4,08, N, 5,68.
Funnet (56): C, 60,43, H, 4,04, N, 5,74.
Eksempel 35: 4- [3,5-bis( trifluormetyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-8-metyl-5- okso-6-fenylpyrido[3,2-f][1,4]oksazepin 9-oksyd m-klorperbenzosyre (870 mg) ble satt til en kloroform(30 ml)-oppløsning av forbindelsen (1,20 g) som fremstilt i eksempel 33 og omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmiddel ble fjernet ved destillasjon og vandig kaliumkarbonatoppløs-ning ble satt til resten som så ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vandig kaliumkarbonat-oppløsning og tørket og oppløsningsmiddel ble fjernet ved destillasjon. Tittelforbindelsen ble således oppnådd som farveløse krystaller (1,10 g).
Smp. 181-183°C (omkrystallisert fra THF:isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,62 (3H, s), 3,72 (2H, m), 4,65 (2H, m), 4,89 (2H, s), 7,18 (1H, s), 7,20-7,50 (5H, m), 7,79 (2H, s), 7,87 (1H, s).
Elementanalyse for C24H18<N>203F6•1/2H20:
Beregnet (%) : C, 57,03, H, 3,79, N, 5,54.
Funnet (%) : C, 57,15, H, 3,77, N, 5,16.
Eksempel 36: 5- [3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-9-metyl-6- okso-7-fenyl-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oksazocino 10-oksyd Forbindelsen som oppnådd i eksempel 34 ble omsatt og behandlet på samme måte som i eksempel 35 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller (727 mg).
Smp. 116-118°C (omkrystallisert fra etanol:etyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,60-1,82 (1H, m), 2,42 (1H, m), 2,61 (3H, s), 3,43 (1H, dd, J=6,0, 17,0Hz), 3,81 (1H, m), 4,18 (1H, d, J015,4Hz), 4,25 (1H, m), 4,78 (1H, dd, J=5,2, 12,6Hz), 5,52 (1H, d, J=15,4Hz), 7,16 (1H, s), 7,18-7,50 (5H, m), 7,71 (2H, s), 7,84 (1H, s).
Elementanalyse for C25H20<N>2O3'1/2H20:
Beregnet (%): C, 58,31, H, 4,01, N, 5,44.
Funnet (%): C, 58,17, H, 4,38, N, 5,31.
Eksempel 37: 8-acetoksymetyl-4-[3,5-bis(trifluormetyl )benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-5-okso-6-fenylpyrido[3,2-f][1,4]oksazepin En blanding av forbindelsen (939 mg) oppnådd i eksempel 35 og eddiksyreanhydrid (25 ml) ble oppvarmet med tilbakeløpskjø-ling i 20 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon og vandig kaliumkarbonatoppløsning ble satt til resten som så ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket og oppløsningsmiddel ble fjernet ved destillasjon. Tittelforbindelsen ble således oppnådd som farveløse krystaller (740 mg). Smp. 122-124°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,18 (3H, s), 3,71 (2H, t, J=5,6Hz), 4,50 (2H, t, J=5,6Hz), 4,88 (2H, s), 5,21 (2H, s), 7,18-7,50 (6H, m), 7,79 (2H, s), 7,87 (1H, s). Elementanalyse for C26H20N2O4F6<:>Beregnet (56): C, 58,00, H, 3,74, N, 5,20.
Funnet (*): C, 57,60, H, 4,02, N, 5,09.
Eksempel 38: 9-acetoksyrnetyl-5 -[3,5-bi s(tri fluormetyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-6-okso-7-fenyl-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oksazocino Forbindelsen som ble oppnådd i eksempel 36 ble omsatt og behandlet på samme måte som i eksempel 37 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller (479 mg).
Smp. 156-157°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,60-1,95 (1H, m), 2,00-2,20 (1H, m), 2,17 (3H, s), 3,36 (1H, m), 3,75 (1H, m), 4,14 (1H, d, J=15,2Hz), 4,31 (1H, m), 4,61 (1H, m), 5,20 (2H, s), 5,48 (1H, d, J=15,2Hz), 7,18 (1H, s), 7,20-7,50 (5H, m), 7,70 (2H, s), 7,83 (1H, s).
Elementanalyse for C27<H>22<N>2O4F5:
Beregnet (%) : C, 58,70, H, 4,01, N, 5,07.
Funnet (#): C, 58,81, H, 4,11, N, 5,17.
Eksempel 39: 4-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-8-klormetyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-okso-6-fenylpyrido[3,2-f][1,4]oksazepin Fosforoksyklorid (1,24 ml) og trietylamin (1,85 ml) ble dråpevis og samtidig satt til en diklormetan(100 ml Opp-løsning av forbindelsen (4,40 g) som oppnådd i eksempel 35 under omrøring ved romtemperatur. Den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time og så ble oppløs-ningsmidlet fjernet ved destillasjon. Vandig kaliumkar-bonatoppløsning ble satt til resten som så ble ekstrahert med etylacetat-THF. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket og oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon. Tittelforbindelsen ble således oppnådd som farveløse krystaller (1,44 g).
Smp. 183-184°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 3,73 (2H, t, J=5,4Hz), 4,51 (2H, t, J=5,4Hz), 4,66 (2H, s), 4,89 (2H, s), 7,27 (1H, s), 7,30-7,55 (5H, m), 7,81 (2H, s), 7,88 (1H, s).
Elementanalyse for C24H17<N>2O2F6CI:
Beregnet (%): C, 55,99, H, 3,33, N, 5,44.
Funnet (%): C, 55,75, H, 3,53, N, 5,27.
Eksempel 40: 4-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-2,3,4, 5-tet r ahy dro-8-metoksymetyl-5-okso-6-fenylpyrido[3,2-f][1,4]oksazepin En blanding av forbindelsen (151 mg) som oppnådd i eksempel 39, THF (2 ml), metanol (1 ml) og 28% natr iummetoksyd-metanoloppløsning (1 ml) ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon og vann ble satt til resten som så ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket, og oppløsnings-middel ble fjernet ved destillasjon. Tittelforbindelsen ble således oppnådd som farveløse krystaller (118 mg).
Smp. 139-140°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 3,51 (3H, s), 3,71 (2H, t, J=5,6Hz), 4,49 (2H, t, J=5,6Hz), 4,58 (2H, s), 4,89 (2H, s), 7,27 (1H, s), 7,30-7,52 (5H, m), 7,81 (2H, s), 7,87 (1H, s). Elementanalyse for C25<H>20<N>2O3F6:
Beregnet (%): C, 58,83; H, 3,95; N, 5,49.
Funnet (%): C, 58,73; H, 3,95; N, 5,57.
Eksempel 41: 4-[3,5-bis(tr ifluormetyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-8-( 1-metyletoksymetyl)-5-okso-6-fenylpyrido[3,2-f][1,4]oksazepin En blanding av forbindelsen (150 mg) som fremstilt i eksempel 39, THF (1 ml), isopropanol (10 ml) og natriumhydrid (60% olje) (120 mg) ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmiddel ble fjernet ved destillasjon og vann ble satt til resten som så ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket og oppløsningsmiddel ble fjernet ved destillasjon. Resten ble renset ved kolonne-kromatograf i (heksan:etylacetat = 1:1) ved anvendelse av silikagel for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller (74 mg).
Smp. 134-136°C (omkrystallisert fra etylacetat:heksan).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,26 (6H, d, J=6,0Hz), 3,60-3,90 (3H, m), 4,48 (2H, t, J=5,4Hz), 4,63 (2H, s), 4,89 (2H, s), 7,27 (1H, s), 7,30-7,55 (5H, m), 7,81 (2H, s), 7,87 (1H, s). Elementanalyse for C27<H>24<N>2O3F5:
Beregnet (%): C, 60,22; H, 4,49; N, 5,20.
Funnet (%): C, 60,00; H, 4,61; N, 5,07.
Eksempel 42: 4-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-2,3,4, 5 -tetrahydro-8-metyltiometyl-5-okso-6-fenylpyrido[3,2-f][1,4]oksazepin En blanding av forbindelsen (125 mg) som oppnådd i eksempel 39, metanol (5 ml) og vandig 15% natriummetylmerkaptanoppløs-ning (1 ml) ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon og vann ble satt til resten som så ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket og oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon. Tittelforbindelsen ble således oppnådd som farveløse krystaller (103 mg).
Smp. 165-166°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,14 (3H, s), 3,72 (2H, t, J=5,4Hz), 3,79 (2H, s), 4,49 (2H, t, J=5,4Hz), 4,89 (2H, s), 7,30-7,50 (5H, m), 7,34 (1H, s), 7,81 (2H, s), 7,87 (1H, s). Elementanalyse for C25<H>20<N>2O2SF6•I/6H2O: Beregnet (%): C, 56,71; H, 3,87; N, 5,29. Funnet (%): C, 56 ,67; H; 3,87; N , 5 ,23. Eksempel 43: 8-aminometyl-4-[3 ,5-bis(tr i f luo rmetyl ) benzyl ] -2,3,4,5-tetrahydro-5-okso-6-fenylpyrido[3,2-f][1,4]oksazepin
En blanding av forbindelsen (500 mg) som oppnådd i eksempel 39, THF (10 ml) og vandig 25% ammoniakk (10 ml) ble oppvarmet i et forseglet rør ved 120°C i 1 time. Efter avkjøling ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum og vann ble satt til resten som så ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket og oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon. Tittelforbindelsen ble således oppnådd som farveløse krystaller (443 mg).
Smp. 188-191°C (omkrystallisert fra THF:etyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 3,71 (2H, t, J=5,6Hz), 4,00 (2H, s), 4,50 (2H, t, J=5,6Hz), 4,89 (2H, s), 7,20-7,60 (6H, m), 7,81 (2H, s), 7,87 (1H, s).
Elementanalyse for C24<H>19<N>3O2<F>6<:>
Beregnet (%): C, 58,19; H, 3,87; N, 8,48.
Funnet (%): C, 58,36; H, 3,81; N, 8,00.
Eksempel 44: 4-[3 ,5-bis(trifluormetyl )benzyl]-2,3,4, 5 - tet rahydro-8-metylaminometyl-5-okso-6-fenylpyrido[3,2-f][1,4]oksazepin En blanding av forbindelsen (150 mg) som oppnådd i eksempel 39 og 40% metylamin-metanoloppløsning ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon og vann ble satt til resten som så ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket og oppløsningsmiddel ble fjernet ved destillasjon. Tittelforbindelsen ble således oppnådd som farveløse krystaller (115 mg).
Smp. 152-154°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,50 (3H, s), 3,70 (2H, t, J=5,6Hz), 3,89 (2H, s), 4,48 (2H, t, J = 5,6Hz), 4,88 (2H, ts ) , 7,22-7,50 (6H, m), 7,80 (2H, s), 7,86 (1H, s).
Elementanalyse for C25H21N3O2<F>5<:>
Beregnet (56): C, 58,94; H, 4,15; N, 8,25.
Funnet (%): C, 58,71; H, 4,25; N, 8,35.
Eksempel 45: 4-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-8-dimetylaminometyl-2,3,4,5-tetrahydro-5.okso-6-fenylpyrido[3,2-f][1,4]oksazepin
Dimetylamin (1 ml) ble satt til en THF( 3 ml )oppløsning av forbindelse (150 mg) som fremstilt i eksempel 39 og ble så omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon og vann satt til resten som så ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket og oppløsningsmiddel ble fjernet ved destillasjon. Tittelforbindelsen ble således oppnådd som farveløse krystaller (128 mg).
Smp. 186-188°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,33 (6H, s), 3,60 (2H, s), 3,71 (2H, t, J=5,6Hz), 4,49 (2H, t, J=5,6Hz), 4,89 (2H, s), 7,26 (1H, s), 7,30-7,50 (5H, m), 7,81 (2H, s), 7,86 (1H, s). Elementanalyse for C26H23N3O2F5<:>
Beregnet C, 59,66; H, 4,43; N, 8,03.
Funnet (tf): C, 59,43; H, 4,49; N, 7,84.
Eksempel 46: 4-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-8-cyklopropylaminometyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-okso-6-fenylpyrido[3,2-f][1,4]oksazepin Cyklopropylamin (0,5 ml) ble satt til en THF (10 ml) oppløsning av forbindelsen (155 mg) som oppnådd i eksempel 39 og ble så oppvarmet under tilbakeløp i 15 timer. Oppløsnings-middel ble fjernet ved destillasjon og vann ble satt til resten som så ble ekstrahert med etylacetat.
Ekstraktet ble vasket med vann og tørket og oppløsningsmiddel ble fjernet ved destillasjon. Resten ble underkastet kolonne-kromatograf i (etylacetat:metanol = 9:1) ved anvendelse av silikagel for derved å separere og rense produktet. Tittel forbindelsen ble således oppnådd som farveløse krystaller (127 mg).
Smp. 129-131°C (omkrystallisert fra etylacetat:heksan).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0,44 (4H, m), 2,19 (1H, m), 3,69 (2H, t, J=5,6Hz), 3,97 (2H, s), 4,48 (2H, t, J=5,6Hz), 4,87 (2H, s), 7,25 (1H, s), 7,26-7,55 (5H, m), 7,79 (2H, s), 7,86 (1H, s).
Elementanalyse for C27<H>23<N>3O2F5•I/6H2O:
Beregnet (%) : C, 60,22; H, 4,37; N, 7,80.
Funnet (*): C, 59,98; H, 4,40; N, 7,85.
Eksempel 47: 4-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-8-(N-metylpiperazinometyl )-5-okso-6-f enyl py r i do [3 ,2-f] [1 , 4] - oksazepin
N-metylpiperazin (1 ml) ble satt til en THF (1 ml) oppløsning av forbindelsen (150 mg) som oppnådd i eksempel 39, og så omrørt i 15 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon og vann ble satt til resten som så ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket og oppløsningsmiddel ble fjernet under vakuum. Tittelforbindelsen ble således oppnådd som farveløse krystaller (105 mg).
Smp. 181-182°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,30 (3H, s), 2,48 (4H, br), 2,59 (4H, br), 3,68 (2H, s), 3,71 (2H, t, J=5,6Hz), 4,48 (2H, t, J=5,6Hz), 4,89 (2H, s), 7,27 (1H, s), 7,30-7,50 (5H, m), 7,81 (2H, m), 7,87 (1H, s).
Elementanalyse for C2(,H2gN402F6:
Beregnet (#): C, 60,20; H, 4,88; N, 9,68.
Funnet (*): C, 59,96; H, 5,00; N, 9,51.
Eksempel 48: 8-acetylaminometyl-4-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-5-okso-6-fenylpyrido[3,2-f][1,4]oksazepin Eddiksyreanhydrid (1 ml) ble satt til en pyridin(3 ml)-oppløsning av forbindelsen (150 mg) som ble oppnådd i referanseeksempel 43, og ble så omrørt i 20 minutter ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon og etylacetatet ble satt til resten. Den resulterende blandingen ble vasket med IN saltsyre og vann og tørket og oppløsningsmiddel ble så fjernet ved destillasjon. Tittelforbindelsen ble således oppnådd som farveløse krystaller (113 mg).
Smp. 223-224°C (omkrystallisert fra THF-etyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,07 (3H, s), 3,72 (2H, t, J=5,4Hz), 4,49 (2H, t, J=5,4Hz), 4,56 (2H, d, J=5,4Hz), 4,88 (2H, s), 6,62 (1H, br), 7,21 (1H, s), 7,22-7,55 (5H, m), 7,80 (2H, s), 7,87 (1H, s).
Elementanalyse for C26H21N3O3<F>6<:>
Beregnet C, 58,10; H, 3,94; N, 7,82.
Funnet (*): C, 58,06; H, 3,97; N, 7,99.
Eksempel 49: 4-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-2,3,4, 5 - tetrahydro-8-metansulfonylaminometyl-5-okso-6-fenylpyrido[3,2-f][l,4]-oksazepin
Trietylamin (0,085 ml) og metansulfonylklorid (0,050 ml) ble satt til en THF(5 ml)oppløsning av forbindelsen (150 mg) som oppnådd i referanseeksempel 43 og dette ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Oppløsningsmiddel ble fjernet ved destillasjon og etylacetat ble satt til resten. Den resulterende blandingen ble vasket med vandig kaliumkarbonat-oppløsning og vann og tørket og så ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon. Tittelforbindelsen ble således oppnådd som farveløse krystaller (108 mg). Smp. 194-195°C (omkrystallisert fra THF:isopropyleter). NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,99 (3H, s), 3,72 (2H, t, J=5,4Hz), 4,44 (2H, d, J=6,0Hz), 4,48 (2H, t, J=5,4Hz), 4,88
(2H, s), 5,55 (1H, t, J=6,0Hz), 7,26 (1H, s), 7,27-7,50 (5H, m), 7,80 (2H, s), 7,87 (1H, s).
Elementanalyse for C25H21<N>304SF6•1/2H20:
Beregnet (%): C, 51,55; H, 3,80; N, 7,21.
Funnet (%): C, 51,43; E, 3,78; N, 7,07.
Eksempel 50: 6-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-5,6,7,8,9,10-heksahydro-3,9-dimetyl-5,10-diokso-4-fenylpyrido[2,3-f][1,4]diazocin
Trietylamin (0,42 ml) og metansulfonylklorid (0,24 ml) ble satt til en THF (15 ml) oppløsning av forbindelsen (370 mg) som oppnådd i referanseeksempel 33 og så omrørt i 1 time ved romtemperatur. Vandig mettet natriumhydrogenkarbonatoppløs-ning (15 ml) ble satt til reaksjonsblandingen og den ble ytterligere omrørt i 40 minutter ved romtemperatur. Så ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med fortynnet saltsyre og mettet saltvannsoppløsning og tørket og så ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon. Resten ble oppløst i THF (30 ml) og natriumhydrid (60% i olje) (84 mg) ble tilsatt og blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 40 minutter. Den resulterende reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, så vasket med fortynnet saltsyre, vandig natriumkarbonatoppløsning og mettet saltvannsoppløsning og derefter ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon. Tittelforbindelsen ble således oppnådd som farveløse krystaller (213 mg).
Smp. 203-205°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,72 (1H, dd, J=15, 7,2Hz), 2,18 (3H, s), 2,75 (1H, m), 3,04 (3H, s), 3,54 (3H, m), 4,09 (1H, dd, J=14, 7,2Hz), 7,2-7,6 (5H, m), 7,48 (2H, s), 7,74 (1H, s), 8,69 (1H, s).
Elementanalyse for C26H21N302F£, • 0 , 2H20 :
Beregnet (%): C, 59,48; H, 4,11; N, 8,00. Funnet: C , 59 ,39; H, 4,13; N, 7,83.
EI-MS m/z: 521 (M+) [(C26H21N302F6)<+>]
Eksempel 51: 6 - [3 , 5-bi s( tr i f luormetyl )benzyl] -5 ,6 ,7 ,8,9,10-heksahydro-9-metyl-5,10-diokso-4-fenylpyrido[2,3-f][1,4]diazocin Forbindelsen som ble oppnådd i referanseeksempel 1 ble reagert og behandlet på samme måte som i eksempel 50 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 167-169°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,05 (1H, m), 2,87 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,36 (1H, d, J=14Hz), 3,48 (1H, d, J=14Hz), 3,97 (1H, m), 4,26 (1H, dd, J=15, 7,1Hz), 7,35 (3H, m), 7,53 (5H, m), 7,71 (1H, s), 8,81 (1H, d, J=5,0Hz).
Elementanalyse for C25H19<N>3O2F6:
Beregnet {%) : C, 59,18; H, 3,77; N, 8,28.
Funnet (56): C, 58,90; H, 3,81; N, 8,05.
Eksempel 52: 6-benzyl-5,6,7,8,9,10-heksahydro-3 ,9-dimetyl-5 ,10-diokso-4-fenylpyrido[2,3-f][1,4]diazocin
N-benzyl -N- ( 2-hydroksyetyl )-5-metyl-2-metylaminokarbonyl-4-fenyl-3-pyridinkarboksamid (denne ble fremstilt ved å omsette forbindelsen som oppnådd i referanseeksempel 35 med metylamin og behandlet på samme måte som i trinn 4 i referanseeksempel 33) ble omsatt og behandlet på samme måte som i eksempel 50 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 183-184°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,46 (1H, dd, J=15, 8, 1Hz) , 2,17 (3H, s), 2,69 (1H, m), 3,02 (3H, s), 3,27 (1H, d, J=13Hz), 3,44 (1H, d, J=13Hz), 3,56 (1H, m), 4,00 (1H, m), 7,01 (2H, m), 7,2-7,6 (8H, m), 8,68 (1H, s).
Elementanalyse for C24<H>23<N>3O2:
Beregnet (56): C, 74,78; H, 6,01; N, 10,09.
Funnet {%) : C, 74,52; H, 6,13; N, 10,82.
Eksempel 53: 6-[3,5-bis(tr i fluormetyl )benzyl]-9-etyl-5,6,7,8,9,10-heksahydro-3-metyl-5,10-diokso-4-fenylpyrIdo[2,3-f][1,4]-diazocin N-[3,5-bis( tr i f luormetyl ) benzyl ] -2-etylaminokarbonyl-N-(2-hydroksyetyl)-5-metyl-4-fenyl-3-pyridinkarboksamid (denne ble fremstilt ved å omsette forbindelsen som ble oppnådd i trinn 3 i referanseeksempel 33 med etylamin og behandlet på samme måte som i trinn 4 i referanseeksempel 33) ble omsatt og behandlet på samme måte som i referanseeksempel 50 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 228-229°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,33 (3H, t, J=7,0Hz), 1,51 (1H, dd, J=15, 7,6Hz), 2,18 (3H, s), 2,72 (1H, m), 3,39 (1H, m), 3,42 (1H, d, J=14Hz), 3,57 (1H, d, J=14Hz), 3,57 (1H, m), 3,77 (1H, m), 4,03 (1H, dd, J=15, 7,6Hz), 7,2-7,6 (5H, m), 7,48 (2H, s), 7,74 (1H, s), 8,69 (1H, s).
Elementanalyse for C27H23N3O2F6:
Beregnet (%): C, 60,56; H, 4,33; N, 7,85.
Funnet (%) : C, 60,28; H, 4,51; N, 7,65.
Eksempel 54: 6-[3,5-bis( tr i f luormetyl )benzyl] -6,7,8,9 ,10 ,11-heksahydro-3 ,10-dimetyl-5 ,ll-diokso-4-fenyl-5H-pyrido[2,3-g][1,5]diazo-nin
Forbindelsen som ble oppnådd i referanseeksempel 36 ble omsatt og behandlet på samme måte som i eksempel 50, for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 247-249°C (omkrystallisert fra THF:etylacetat:isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,2-1,4 (1H, m), 1,8-2,3 (1H, m), 2,15 (3H, s), 3,0-3,6 (4H, m), 3,04 (3H, s), 3,91 (1H, d, J = 15Hz), 5,32 (1H, d, J=15Hz), 7,0-7,5 (7H, m), 7,75 (1H, ts) , 8,59 (1H, s).
Elementanalyse for C27H23<N>3O2F6<:>
Beregnet (%): C, 60,56; H, 4,33; N, 7,85.
Funnet: C, 60,41; H, 4,46; N, 7,87.
EI-MS m/z: 535 (M<+>) [(C27H23N302<F>6)<+>]
Eksempel 55: 4-[3,5-bis(tr i fluormetyl)benzyl]-8-hydroksynretyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-okso-6-fenylpyrido[3,2-f][1,4]oksazepin
En blanding av 8-acetoksymetyl-4-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-5-okso-6-fenylpyr ido[3,2-f][1,4]-oksazepin (eksempel 37) (4,51 g), etanol (50 ml) og 4N-Na0H (50 ml) ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur. Ef ter avdamping av oppløsningsmidlet ble vann satt til resten. pH-verdien i blandingen ble justert til ca. 8 ved anvendelse av fortynnet saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og avdampet for å gi forbindelsen i tittelen som farveløse krystaller (4,10 g). Smp. 199-201°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 3,10 (1H, b), 3,71 (2H, t, J=5,6Hz), 4,50 (2H, t, J=5,6Hz), 4,78 (2H, s), 4,88 (2H, s), 7,20-7,50 (6H, m), 7,80 (2H, m), 7,87 (1H, s).
Eksempel 56: 4-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-5-okso-6-fenylpyrido[3,2-f][1,4]oksazepin-8-karboksylsyre
En blanding av 4-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-8-hydroksy-metyl-2,3,4, 5- tet r ahy dr o-5 -okso-6-f enylpyr i do [3 ,2-f ] [1,4]-oksazepin (eksempel 55) (3,49 g), 2N-NaOH (100 ml) kaliumper-manganat (2,22 g) ble omrørt i 45 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt mettet vandig natriumtiosul-fat (10 ml). Derefter ble pH-verdien i blandingen justert til ca. 3 ved anvendelse av saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat:THF 1:2. Ekstraktet ble vasket med vandig natriumkloridoppløsning, tørket og avdampet for å gi tittelforbindelsen som farveløse krystaller (2,74 g).
Smp. 119-123°C (omkrystallisert fra metanol:etyleter).
NMR (200 MHz, DMS0-d6) ppm: 3,94 (2H, b), 4,46 (2H, b), 4,91
(2H, s), 7,25-7,55 (5H, m), 7,90 (1H, s), 8,06 (2H, s), 8,12 (1H, s).
Eksempel 57: 4-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-5-okso-6-fenylpyrido[3,2-f][1,4]oksazepin-8-karboksamid En blanding av 4-[3 ,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-5- okso-6-f enylpyr ido[3,2-f][1,4]oksazepin-8-karboksylsyre (eksempel 56) (220 mg), THF (15 ml), DMF (katalytisk mengde) og tionylklorid (0,087 ml) ble omrørt i 2,5 timer under tilbakeløp. Oppløsningsmiddel ble dampet av og resten ble oppløst i THF (10 ml). Oppløsningen ble tilsatt vandig ammoniakk (2 ml). Ef ter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble blandingen konsentrert. Til konsentratet ble det satt vann og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og dampet av for å gi tittelforbindelsen som farveløse krystaller (163 mg).
Smp. 221-222°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 3,74 (2H, t, J=5,6Hz), 4,50 (2H, t, J=5,6Hz), 4,92 (2H, s), 5,80 (1H, b), 7,30-7,55 (6H, m), 7,83 (2H, s), 7,89 (1H, s), 8,20 (1H, s).
Forbindelsene i eksempel 58 til 63 ble fremstilt på samme måte ved omsetning og opparbeidelse som beskrevet i eksempel 57 ved anendelse av 4-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-5-okso-6-fenylpyrido[3 ,2-f] [1 ,4]oksazepin-8-karboksylsyre (eksempel 56) (via syrekloridet) og substituerte aminer (metylamin, dimetylamin, n-butylamin, piperidin, morfolin og 1-metylpiperazin). De fysikalsk-kjemiske data er beskrevet nedenfor.
Eksempel 58: 4- [3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-5- okso-6-fenylpyrido[3,2-f][1,4]oksazepin-8-karboksamid Smp. 145"C (dekomponert) (omkrystallisert fra THF:etyleter ). NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 3,04 (3H, d, J=5,2Hz), 3,73 (2H, t, J=5,4Hz), 4,48 (2H, t, J=5,4Hz), 4,90 (2H, s), 7,25-7,60 (5H, m), 7,65-7,95 (1H, b), 7,81 (2H, s), 7,87 (1H, s), 8,17 (1H, s).
Eksempel 59: 4-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N,N-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro - 5 -okso - 6-f enyl pyr ido [3,2-f] [l,4]oksazepin-8-karboksamid
Smp. 235-236°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 3,11 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,72 (2H, t, J=5,6Hz), 4,47 (2H, t, J=5,6Hz), 4,90 (2H, s), 7,25-7,50 (5H, m), 7,60 (1H, s), 7,82 (2H, s), 7,88 (1H, s).
Eksempel 60: 4-[3,5-bis(tr i fluormetyl)benzyl]-N-n-butyl-2,3,4,5-tetra-hydro-5-okso-6-fenylpyrido[3,2-f][1,4]oksazepin-8-karboksamid Smp. 194-196°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0,96 (3H, t, J=7,2Hz), 1,20-1,80 (6H, m), 4,78 (2H, m), 3,73 (2H, t, J=5,6Hz), 4,49 (2H, t, J=5,6Hz), 4,91 (2H, s), 7,30-7,58 (5H, m), 7,82 (2H, s), 7,88 (1H, s), 8,18 (1H, s).
Eksempel 61: 4-[3,5-bis(trifluormetyl )benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-5-okso-6-fenyl-8-piperidinokarbonylpyrido[3,2-f][1,4]oksazepin.
Smp. 218-220°C (omkrystallisert fra THF:isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,60 (2H, b), 1,69 (4H, b), 3,44 (2H, t, J=5,6Hz), 3,72 (4H, m), 4,46 (2H, t, J=5,6Hz), 4,89 (2H, s), 7,20-7,60 (6H, m), 7,81 (2H, s), 7,87 (1H, s). Eksempel 62: 4-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-2,3,4, 5-tetrahydro-8-morfolinokarbonyl-5-okso-6-fenylpyrido[3,2-f][1,4]oksazepin Smp. 265-266°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 3,55-3,90 (10H, m), 4,46 (2H, t, J=5,6Hz), 4,89 (2H, s), 7,25-7,52 (5H, m), 7,59 (1H, s), 7,81 (2H, s), 7,88 (1H, s).
Eksempel 63: 4-[3 , 5-bis (trifluormetyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-8-[l-(4-metylpiperazinyl )karbonyl]-5-okso-6-fenyl-pyrido[3,2-f][1,4]oksazepin-8-karboksamid
Smp. 196-198°C (omkrystallisert fra THF-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,35 (3H, s), 2,45 (2H, m), 2,54 (2H, m), 3,61 (2H, m), 3,72 (2H, t, J=5,6Hz), 3,84 (2H, m), 4,46 (2H, t, J=5,6Hz), 4,89 (2H, s), 7,25-7,50 (5H, m), 7,54 (1H, s), 7,81 (2H, s), 7,88 (1H, s).
Forbindelsene som beskrevet i eksemplene 64 til 72 ble oppnådd som farveløse krystaller fra forbindelsene fra referanseeksempel 37 til 45 ved hovedsakelig samme reaksjon og opparbeidelse som eksempel 11 (det vil si ved cyklisering i nærvær av natriumhydrid i THF). De fysikalsk-kjemiske dataene er beskrevet nedenfor.
Eksempel 64: 2,3,4,5-tetrahydro-5-okso-6-f enyl-4-(3,4, 5-trimetoksyben-zyl)pyrido[3,2-f][1,4]oksazepin
Smp. 177-179°C (omkrystallisert fra aceton:etyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 3,70 (2H, t, J=5,6Hz), 3,85 (6H, s), 3,87 (3H, s), 4,34 (2H, t, J=5,6Hz), 4,72 (2H, s), 6,60 (2H, s), 7,24 (1H, d, J=5,2Hz), 7,30-7,55 (5H, m), 8,42 (1H, d, J=5,2Hz). Eksempel 65: 4-(3,4-diklorbenzyl)-2,3 ,4-5-tetrahydro-5-okso-6-fenyl-pyrido[3,2-f][1,4]oksazepin
Smp. 189-192°C (omkrystallisert fra THF:etyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 3,67 (2H, t, J=5,4Hz), 4,42 (2H, t, J=5,4Hz), 4,71 (2H, s), 7,10-7,70 (9H, m), 8,43 (1H, d, J=5,2Hz ) .
Eksempel 66: 4 - ( 3 , 4 - dimetoksybenzyl ) - 2 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-5-okso-6-f enyl-pyrido[3,2-f][1,4]oksazepin
Smp. 175-176"C (omkrystallisert fra THF:etyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 3,67 (2H, t, J=5,4Hz), 3,85 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,29 (2H, t, J=5,4Hz), 4,72 (2H, s), 6,80-7,00 (3H, m), 7,22 (1H, d, J=5,2Hz), 7,30-7,50 (5H, m), 8,40 (1H, d, J=5,2Hz).
Eksempel 67: 4-benzyl-2 ,3 ,4 , 5-tetrahydro-5-okso-6-fenylpyrido[3,2-f][1,4]oksazepin
Smp. 209-211°C (omkrystallisert fra metanol:etyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 3,64 (2H, t, J=5,6Hz), 4,33 (2H, t, J=5,6Hz), 4,77 (2H, s), 7,22 (1H, d, J=5,2Hz), 7,30-7,55 (5H, m), 8,39 (1H, d, J=5,2Hz).
Eksempel 68: 2,3,4,5-tetrahydro-6-okso-7-fenyl-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl )-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oksazepin
Smp. 155-156°C (omkrystallisert fra etylacetat:etyleter). NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,65-1,85 (1H, m), 2,29 (1H, m), 3,40-3,75 (2H, m), 3,77 (6H, s), 3,87 (3H, s), 4,07 (1H, d, J=14,2Hz), 4,27 (1H, m), 4,66 (1H, m), 5,22 (1H, d, J=14,2Hz), 6,53 (2H, s), 7,15 (1H, d, J=5,2Hz), 7,35 (5H, m), 8,40 (1H, d, J=5,2Hz). Eksempel 69: ( S ) - 5 -benzyl -2 ,3,4, 5 - tetrahydro-3-metyl-6-okso-7-f enyl-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oksazocin
Smp. 139-141°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 0,84 (3H, d, J=7, 0Hz) , 2,43 (1H, m), 3,12 (1H, d, J=14,8Hz), 3,39 (1H, dd, J=15, 4&10, 2Hz) , 3,72-4,00 (2H, m), 4,60 (1H, dd, J=12,4&5,2Hz), 5,51 (1H, d, J=14,8Hz), 7,16 (1H, d, J=5,0Hz), 7,20-7,50 (10H, m), 8,39 (1H, d, J=5,0Hz).
Eksempel 70: (R )-5-benzyl-2 ,3,4, 5-tetrahydro-3-metyl-6-okso-7-fenyl-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oksazocino
Smp. 139-140°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: Det samme spektrert som for forbindelsen i eksempel 69.
Eksempel 71: (S )-5-[3 , 5-bis( trif luormetyl )benzyl] -2 ,3,4,5-tetrahydro-3-metyl-6-okso-7-fenyl-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oksazocin Smp. 142-143°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0,87 (3H, d, J=7,0Hz), 2,46 (1H, m), 3,10 (1H, d, J = 15,4Hz), 3,59 (1H, dd, J = 15, 0&10, 6Hz), 3,92 (1H, dd, J = 12,6&10,4Hz), 4,20 (1H, d, J=15,4Hz), 4,63 (1H, dd, J=12,6&5,2Hz), 5,50 (1H, d, J=15,4Hz), 7,18 (1H, d, J=5,0Hz, 7,20-7,50 (5H, m), 7,72 (2H, s), 7,84 (1H, s), 8,43 (1H, d, J=5,0Hz).
Eksempel 72: (R )-5 - [3 , 5-bis( trif luormetyl )benzyl] -2 ,3 ,4 ,5-tetrahydro-3-metyl-6-okso-7-fenyl-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oksazocin Smp. 142-143°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: Det samme som spektret for forbindelsen i eksempel 71.
Eksempel 73: 7-benzyl-6,7,8,9,10,11-heksahydro-5-(4-metylfenyl)-6,13-diokso-13H-[l,4]diazocino[2,1-g][1,7]naftyridin Forbindelsen som oppnådd i referanseeksempel 46 ble omsatt og behandlet på samme måte som eksempel 15.
Smp. 239-241°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,6-2,1 (4H, m), 2,50 (3H, s), 3,14 (1H, dd, J=15&3,8Hz), 3,3-3,7 (2H, m), 3,77 (1H, d, J=15Hz), 5,14 (1H, dd, J=14&5,9Hz), 5,42 (1H, d, J=15Hz), 6,67 (2H, d, J=7,0Hz), 6,92 (1H, dd, J=7,6&1,8Hz), 7,1-7,5 (6H, m), 7,46 (1H, dd, J=8,4&4,4Hz), 7,60 (1H, dd, J=8,4&1,8Hz), 8,90 (1H, dd, J=4,4&l,8Hz).
Eksempel 74: ( 9R )-7-benzyl-6 ,7,8,9,10 , ll-heksahydro-9-metyl-5-(4-metylfenyl )-6 ,13-diokso-13H-[l,4]diazocino[2,1-g][1,7]naftyridin Forbindelsen som ble oppnådd i referanseeksempel 47 ble omsatt og behandlet på samme måte som eksempel 15.
Smp. 218-22CC (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0,85 (3H, d, J=7,0Hz), 1,50-1,75 (1H, m), 1,90-2,35 (2H, m), 2,50 (3H, s), 2,89 (1H, d, J=15Hz), 3,26 (1H, dd, J=14&10Hz), 3,59 (1H, dd, J=14&llHz), 3,75 (1H, d, J=15Hz), 5,10 (1H, dd, J=14&6,lHz), 5,42 (1H, d, J=15Hz), 6,69 (2H, d, J=6,8Hz), 6,91 (1H, dd, J=7,8&1,8Hz), 7,1-7,5 (6H, m), 7,46 (1H, dd, J=8, 4&4 , 2Hz) , 7,60 (1H, dd, J=8,4&1,8Hz), 8,90 (1H, dd, J=4,2&1,8Hz).
Eksempel 75: ( 9S )-7-benzyl-6 ,7,8,9,10 ,11-heksahydro-9-metyl-5-(4-metylfenyl )-6,13-diokso-13H-[l,4]diazocino[2,1-g][1,7]naftyridin Forbindelsen som ble oppnådd i referanseeksempel 48 ble omsatt og behandlet på samme måte som eksempel 15.
Smp. 218-220°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: Det samme spektret som forbindelsen i eksempel 74.
Eksempel 76: (9R )-6 , 7 ,8 ,9,10,ll-heksahydro-9-metyl-5-(4-metylfenyl)-6,13-diokso-7-(3,4, 5-trimetoksybenzyl)-13H-[1,4]diazocino[2 ,1-g] [1,7]naftyridin
Forbindelsen som ble oppnådd i referanseeksempel 49 ble omsatt og behandlet på samme måte som eksempel 15.
Hvitt pulver.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0,90 (3H, d, J=6,6Hz), 1,5-1,8 (1H, m), 1,9-2,5 (2H, m), 2,41 (3H, s), 3,11 (1H, d, J=15Hz), 3,35 (1H, dd, J=15&llHz), 3,56 (1H, dd, J=14&llHz), 3,7-3,9 (1H, m), 3,75 (6H, s), 3,87 (3H, s), 5,07 (1H, dd, J=14&5,9Hz), 5,19 (1H, d, J=15Hz), 6,30 (2H, s), 6,77 (1H, d, J=8,0Hz), 6,97 (1H, d, J=8,0Hz), 7,29 (1H, d, J=8,2Hz), 7,37 (1H, d, J=8,2Hz), 7,45 (1H, dd, J=8, 4&4, 0Hz) , 7,58 (1H, dd, J=8,4&1,4Hz), 8,89 (1H, dd, J=4,0&1,4Hz ).
Eksempel 77: (9S )-6 , 7 ,8,9,10,ll-heksahydro-9-metyl-5-(4-metylfenyl)-6,13-diokso-7-(3,4,5-tr imetoksybenzyl)-13H-[l,4]diazocino[2 ,1-g][1,7]naftyridin
Forbindelsen som ble oppnådd i referanseeksempel 50 ble omsatt og behandlet på samme måte som eksempel 15.
Hvitt pulver.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: Det samme spektret som forbindelsen i eksempel 76.
Eksempel 78: ( 9R)-7-(3 , 5-dimetoksybenzyl)-6,7,8,9,10,ll-heksahydro-9-metyl - 5- ( 4-metylfenyl ) -6 ,13-diokso-13H-[l ,4]diazocino[2,l-g][1,7]naftyridin
Forbindelsen som ble oppnådd i referanseeksempel 51 ble omsatt og behandlet på samme måte som i eksempel 15.
Smp. 206-208°C (omkrystallisert fra etanol:isopropyleter). NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0,87 (3H, d, J=7,0Hz), 1,67 (1H, m), 1,9-2,4 (2H, m), 2,42 (3H, s), 3,05 (1H, d, J015Hz), 3,24-3,40 (1H, m), 3,45-3,85 (2H, m), 3,74 (6H, s), 5,08 (1H, dd, J014&5,8Hz), 5,26 (1H, d, J=14Hz), 6,12 (2H, d, J=2,0Hz ), 6,38 (1H, t, J=2,0Hz), 6,84 (1H, d, J=7,0Hz), 7,09 (1H, d, J=7,0Hz), 7,29 (1H, d, J=9,2Hz), 7,38 (1H, d, J=9,2Hz), 7,46 (1H, dd, J=8,2&4,2Hz), 7,62 (1H, dd, J=8,2&1,6Hz), 8,89 (1H, dd, J=4,2&1,6Hz).
Forbindelsene som beskrevet i referanseeksempel 37 til 45 ble oppnådd som blekt gule stoffer ved anvendelse av 2-klor-4-fenyl-3-pyridinkarboksylsyre og N-substituert-N-(substituert )benzylaminer (det vil si N-(2-hydroksyetyl)-N-(3,4 ,5-trimetoksybenzyl)amin, N-(3,4-diklorbenzyl)-N-(2-hydroksyetyl )amin, N-(3,4-dimetoksybenzyl)-N-(2-hydroksyetyl)amin, N-benzyl-N-(2-hydroksyetyl)amin, N-(3-hydroksypropyl)-N-(3,4,5-trimetoksybenzyl)amin, N-benzyl-N-[(S)-3-hydroksy-2-metylpro-pyl]amin, N-benzyl-N-[(R)-3-hydroksy-2-metylpropyl]amin, N-[3,5-bis( tr i fluormetyl)benzyl]-N-[(S)-3-hydroksy-2-metylpro-pyl]amin, og N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[(R)-3-hydroksy-2-metylpropyl]amin) ved hovedsakelig samme reaksjon og opparbeidelse som referanseeksempel 12 - trinn 2. De fysikalsk-kjemiske data er vist nedenfor.
Forbindelsene som beskrevet i eksempel 78 til 82 ble oppnådd som farveløse krystaller fra forbindelsene for referanseeksemplene 52 til 55 ved hovedsakelig samme reaksjon og opparbeidelse som eksempel 11 (det vil si ved cyklisering i nærvær av natriumhydrid i THF). De fysikalsk kjemiske data er beskrevet nedenfor.
Eksempel 79: 4-benzyl -2 ,3,4, 5- tetrahydro-5- okso-6-(4-metylfenyl )pyrido-[3,2-f][1,4]oksazepin
Smp. 203-204°C (omkrystallisert fra metanol:etyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,41 (3H, s), 3,64 (2H, t, J=5,4Hz), 4,32 (2H, t, J=5,4Hz), 4,78 (2H, s), 7,21 (1H, d, J=5,2Hz), 7,25 (4H, s), 7,38 (5H, s), 8,37 (1H, d, J=5,2Hz).
Eksempel 80: 4-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-5-okso-6-(4-metylfenyl )pyrido[3,2-f][1,4]oksazepin
Smp. 212-213°C (omkrystallisert fra aceton:isopropyleter). NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,40 (3H, s), 3,70 (2H, t, J=5,6Hz), 4,47 (2H, t, J=5,6Hz), 4,89 (2H, s), 7,24 (totalt 5H, m), 7,81 (2H, s), 7,87 (1H, s), 8,41 (1H, d, J=5,2Hz).
Eksempel 81: ( S )-5-benzyl-2 ,3,4 , 5 - tet rahydro-3-metyl-7-( 4-metylfenyl )-6-okso-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oksazocin
Smp. 148-149°C (omkrystallisert fra aceton:etyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0,83 (3H, d, J=7,4Hz), 2,30-2,60 (1H, b), 2,42 (3H, s), 3,11 (1H, d, J=15,4Hz), 3,40 (1H, dd, J = 15,4, 10,4Hz), 3,75-4,00 (2H, m), 4,59 (1H, dd, J=12,4, 4,8Hz), 5,50 (1H, d, J=15,0Hz), 7,15 (1H, d, J=4,8Hz), 7,20-7,40 (totalt 9H, m), 8,37 (1H, d, J=4,8Hz).
Eksempel 82: ( S )-5- [3 , 5-bis( trif luormetyl )benzyl] -2,3,4, 5-tetrahydro-3-metyl-7-(4-metylfenyl)-6-okso-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oksazocin Smp. 159-160°C (omkrystallisert fra aceton:isopropyleter). NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0,86 (3H, d, J=7,0Hz), 2,20-2,60 (1H, b), 2,37 (3H, s), 3,09 (1H, d, J=15,4Hz), 3,58 (1H, dd, J-15,4,, 10,4Hz), 3,89 (1H, t, J=ll,6Hz), 4,18 (1H, d, J=15,4Hz), 4,62 (1H, dd, J=12,2, 5,2Hz), 5,53 (1H, d, J=15,4Hz), 7,17 (totalt 5H, m), 7,72 (2H, s), 7,84 (1H, s), 8,40 (1H, d, J=5,2Hz).
Referanseeksempel 1: N-[3,5-bis( tr i f luormetyl )benzyl] -7 ,8-dihydro-7-( 2-hydroksyetyl )-5 -(4-metyl f enyl)-8-okso-6-pyrido[3,4-b]pyridinkar-boksamid
(Trinn 1)
Jod (katalytisk mengde) ble satt til en THF(30 ml )suspensjon av magnesium (2,4 g) i en nitrogenatmosfære ved romtemperatur under omrøring og så ble en THF(20 ml )oppløsning av 4-bromtoluen (17,1 g) satt dråpevis til denne og dette ble omrørt i 1 time. Den resulterende blandingen ble satt til en THF(50 ml )oppløsning av 2,3-pyridindikarboksylsyreanhydrid (12,7 g) ved 0-5°C under omrøring og dette ble omrørt i ytterligere 30 minutter som det var og så i 1 time ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet fra reaksjonsblandingen ved destillasjon og vann (30 ml) ble satt til resten som så ble justert til pH 1,0 med saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan og vasket med vann og tørket. Så ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon. Diklormetan (omkring 10 ml) ble satt til resten og så ble isopropyleter (omkring 70 ml) satt til dette. Dette ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur og 3-(4-metylbenzoyl)-2-pyridin-karboksylsyre ble oppnådd som farveløse krystaller (5,0 g). Smp. 168-170°C (omkrystallisert fra diklormetan:etylacetat). NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,41 (3H, s), 7,24 (2H, d, J=8,4Hz), 7,62 (2H, d, J=8,4Hz), 7,70 (1H, dd, J=8,0, 4,8Hz), 7,85 (1H, dd, J=8,0, 1,5Hz), 8,77 (1H, dd, J=4,8, 1,5Hz).
(Trinn 2)
En blanding av forbindelsen (6,0 g) som oppnådd i trinn 1, DMF (katalytisk mengde), tionylklorid (10 ml), THF (50 ml) og dikloretan (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Efter at oppløsningsmidlet var fjernet ved destillasjon ble resten oppløst i diklormetan (100 ml). Iminodiacetonitril (3,0 g) og trietylamin (10 ml) ble satt til den resulterende oppløsningen og omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Så ble reaksjonsblandingen vasket med vann, fortynnet saltsyre, vandig natriumhydrogenkarbonat og vann i den rekkefølgen og tørket. Efter at oppløsningsmidlet var fjernet ved destillasjon ble det oppnådd N,N-bis(cyanometyl)-3-(4-metylbenzoyl )-2-pyridinkarboksamid som blekt brune krystaller (4,3 g).
Smp. 166-168°C (omkrystallisert fra etylacetat:etyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,44 (3H, s), 4,55 (2H, s), 4,69 (2H, s), 7,31 (2H, d, J=8,lHz), 7,56 (1H, dd, J=7,9, 4,9Hz), 7,69 (2H, d, J=8,lHz), 7,94 (1H, dd, J=7,9, 1,6Hz), 8,78 (1H, dd, J=4,9, 1,6Hz).
Elementanalyse for C^gH^N^g:
Beregnet {%) : C, 67,92; H, 4,43; N, 17,60.
Funnet (*): C, 67,76; H, 4,54; N, 17,62.
(Trinn 3)
En blanding av forbindelsen (0,86 g) som oppnådd i trinn 2, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen (DBU) (1 ml) og toluen (40 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, så vasket med vann, fortynnet saltsyre, vandig natriumhydrogenkarbonat og vann i den rekkefølgen, og tørket. Efter at oppløsningsmidlet var fjernet ved destillasjon ble det oppnådd 7-cyanometyl-7,8-d i hy dr 0-5- ( 4-metylfenyl )-8-okso-6-pyrido[3 ,4-b]pyridinkar-bonitril som blekt brune krystaller (765 mg).
Smp. 229-231°C (omkrystallisert fra etylacetat).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,48 (3H, s), 5,28 (2H, s), 7,31 (2H, d, J=8,2Hz), 7,40 (2H, d, J=8,2Hz), 7,64 (1H, dd, J=8,2, 4,4Hz), 7,80 (1H, dd, J=8,2, 1,4Hz), 9,06 (1H, dd, J=4,4, 1,4Hz ).
Elementanalyse for C1gH^2^40' 0 ,2^0:
Beregnet {%) : C, 71,14; H, 4,11; N, 18,43.
Funnet (%) : C, 71,20; H, 4,26; N, 18,20.
(Trinn 4)
En blanding av forbindelsen (2,35 g) som oppnådd i trinn 3, saltsyre (25 ml) og eddiksyre (25 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer. Efter at oppløsningsmidlet var fjernet ved destillasjon ble vann satt til resten og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det resulterende ekstraktet ble vasket med en mettet saltvanns-oppløsning og så tørket. Efter at oppløsningsmidlet var fjernet ved destillasjon, ble det oppnådd 7-karboksymetyl-7 ,8-di hy dro-5- ( 4-metylfenyl )-8-okso-6-pyrido[3 ,4-b]pyridin-karbonitril som farveløse krystaller (1,62 g).
Smp. 253-254°C (omkrystallisert fra etylacetat).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,46 (3H, s), 5,22 (2H, s), 6,64 (1H, bs, -C02H), 7,32 (2H, d, J=(,2Hz), 7,37 (2H, d, J=8,2Hz), 7,62 (1H, dd, J=8,4, 4,4Hz), 7,82 (1H, d, J=8,4Hz), 9,09 (1H, d, J=4,4Hz).
Elementanalyse for C-LgH-^NgOg • 0 , 1H20 :
Beregnet (%) : C, 67,33; H, 4,14; N, 13,09.
Funnet (%): C, 67,28; H, 4,19; N, 13,00.
(Trinn 5)
Hydroksybenzotriazol (770 mg) og 1,3-dicykloheksylkarbodiimid (1,23 g) ble satt til en THF (50 ml) oppløsning av forbindelsen (1,54 g) som oppnådd i trinn 4 og omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Derefter ble natriumborhydrid (550 mg) satt til reaksjonsblandingen og blandingen omrørt i 20 minutter ved romtemperatur. Den resulterende reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, så vasket med vann og tørket og oppløsningsmiddel ble fjernet ved destillasjon. Diklormetan ble satt til resten, det uoppløselige stoffet fjernet ved filtrering og oppløsningsmiddel ble fjernet ved destillasjon. Saltsyre (50 ml) ble satt til resten og blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Oppløs-ningsmiddel ble fjernet ved destillasjon og vann med is ble satt til resten. Så ble dette gjort alkalisk med vandig kaliumkarbonat og derefter ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket og oppløsningsmiddel ble fjernet ved destillasjon. Det ble således oppnådd 6,8,9,11-tetrahydro-5-(4-metylfenyl)-6,11-diokso[1,4] oksazino[3,4-g][1,7]naftyridin som farveløse krystaller (0,86 g).
Smp. 247-249°C (omkrystallisert fra etylacetat).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,45 (3H, s), 4,48-4,72 (4H, m), 7,12 (2H, d, J=8,0Hz), 7,32 (2H, d, J=8,0Hz), 7,55 (1H, dd, J=8,4, 4,4Hz), 7,68 (1H, dd, J=8,4, 1,6Hz), 9,01 (1H, dd, J=4,4, 1,6Hz).
Elementanalyse for CigH^NgOg' 0 , 2H2O:
Beregnet (%) : C, 69,76; H, 4,68; N, 9,04.
Funnet (%): C, 69,64; H, 4,86; N, 8,95.
(Trinn 6)
En blanding av forbindelsen (410 mg) som oppnådd i trinn 5 og 3,5-bis(trifluormetyl)benzylamin (1,2 g) ble oppvarmet i under argonatmosfære ved 150"C i 2,5 timer. Efter at dette ble avkjølt til romtemperatur ble isopropyleter tilsatt og tittelforbindelsen ble oppnådd som farveløse krystaller (441 mg).
Smp. 123-125°C (omkrystallisert fra etylacetat).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,28 (3H, s), 3,71 (2H, m), 3,97 (2H, m), 4,46 (2H, d, J=5,2Hz), 7,00-7,20 (4H, m), 7,37 (1H, dd, J=8,4, 4,2Hz), 7,52 (1H, dd, J=8,4, 1, 6Hz) , 7,66 (2H, s), 7,76 (1H, s), 8,51 (1H, bs), 8,61 (1H, dd, J=4,2, 1,6Hz). Elementanalyse for C27H21N3O3<F>5<:>
Beregnet (%): C, 59,02; H, 3,85; N, 7,65.
Funnet (%): C, 58,95; H, 3,95; N, 7,52.
Referanseeksempel 2: N-[3,5-bis(trifluormetyl )benzy 1 ] -7-( 3-klorpropyl )-7 ,8-dihydro-5- ( 4-metylfenyl )-8-okso-6-pyrido[3 ,4-b]pyridinkar-boksamid
(Trinn 1)
En blanding av 3-(4-metylbenzoyl)-2-pyridinkarboksylsyre (13,9 ml), dietylbrommalonat (15,4 g), trietylamin (9,1 ml) og THF (120 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer. Oppløsningsmiddel ble fjernet ved destillasjon og etylacetat ble satt til resten som så ble vasket med vann, fortynnet saltsyre og mettet saltvannsoppløsning i denne rekkefølgen og så tørket. Efter at oppløsningsmidlet var fjernet ved destillasjon ble den oljeaktige resten (20,5 g) oppløst i THF
(120 ml). DBU (4,2 ml) ble så tilsatt ved -78°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 15 minutter og så ble oppløsningsmidlet konsentrert. Det resulterende konsentratet ble heilt i 2N HC1 og så justert til pH på omkring 10 med natriumhydrogenkarbonat. Så ble denne blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket og så ble oppløs-ningsmiddel fjernet ved destillasjon. Således ble det oppnådd dietyl 5,6-dihydro-5-hydroksy-5-(4-metylfenyl)-8-okso-8H-pyrano[3,4-b]pyridin-6,6-dikarboksylat som farveløse krystaller (14,1 g).
Smp. 148-149°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,06 (3H, t, J=7.1Hz), 1,21 (3H, t, J=7,lHz), 2,31 (3H, s), 3,95-4,30 (4H, m), 4,65 (1H, s), 7,15 (2H, d, J=8,3Hz), 7,55 (1H, dd, J=8,0, 4,8Hz), 7,65 (2H, d, J=8,3Hz), 8,47 (1H, dd, J=8,0, 1, 4Hz), 8,86 (1H, dd, J=4,8, 1,4Hz).
Elementanalyse for C21H21NO7<:>
Beregnet (%): C, 63,15; H, 5,30; N, 3,51.
Funnet (%): C, 63,09; H, 5,16; N, 3,47.
Den samme forbindelsen ble alternative oppnådd ved fremgangsmåten beskrevet nedenfor.
En blanding av 3-(4-metylbenzoyl)-2-pyridinkarboksylsyre (3,0
g), DMF (1 dråpe), tionylklorid (4,5 ml) og THF (30 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningsmiddel ble
dampet av og den krystallinske resten ble oppløst i THF (50 ml). Til oppløsningen ble det satt dietylhydroksymalonat (4,1 g) og så ble det dråpevis tilsatt natriumhydrid (60% i olje) (646 mg) under omrøring og avkjøling ved -10°C. Efter omrøring i 30 minutter ved -10°C ble reaksjonsblandingen satt til en oppløsning av etylacetat (100 ml) og vann (100 ml). Det organiske laget ble separert og det vandige la<*>get ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget og ekstraktet ble slått sammen, vasket med vann og vandig natriumkloridoppløsning, tørket og dampet inn for å gi den
ovenfor beskrevne forbindelsen som farveløse krystaller (4,0
g)<.>
(Trinn 2)
En blanding av forbindelsen (14,1 g) som oppnådd i trinn 1, eddiksyre (100 ml) og saltsyre (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Oppløsningsmiddel ble fjernet ved destillasjon og vann ble satt til resten. Således ble det oppnådd 5-(4-metylfenyl )-8-okso-8H-pyrano[3,4-b]pyridin-6-karboksylsyre som farveløse krystaller (8,45 g).
Smp. 274-27VC (ble brun ved omkring 240°C).
(omkrystallisert fra THF:isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCl3-DMS0-d6) ppm: 2,43 (3H, s), 6,10 (1H, bs, -C02H), 7,16 (2H, d, J=8,0Hz), 7,29 (2H, d, J=8,0Hz), 7,50-7,70 (2H, m), 8,94 (1H, m).
Elementanalyse for C15<H>11N04•0,lHgO:
Beregnet (%): C, 67,89; H, 3,99; N, 4,95.
Funnet (%): C, 67,70; H, 4,06; N, 4,83.
(Trinn 3)
En THF(5 ml)oppløsning av 5-(4-metylfenyl)-8-okso-8H-pyrano[3,4-b]pyridin-6-karboksylsyre (150 mg) ble dråpevis tilsatt til en blanding av 3-brompropylamin hydrobromid (1,5
g), trietylamin (2,0 ml) og metanol (5 ml), og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Så ble oppløsningsmidlet fjernet ved
destillasjon. Saltsyre (10 ml) ble satt til resten, blandingen omrørt i 14 timer ved romtemperatur og så konsentrert. Det resulterende konsentratet ble justert til pH 1 med 1 N NaOH. De således utfelte krystallene ble tatt ut ved filtrering og vasket med vann for å oppnå 7-(3-brompropyl)-7 ,8-dihydro-5 - ( 4 -metyl f enyl )-8-okso-6-pyrido[3 ,4-b]pyridin-karboksylsyre som farveløse krystaller (131 mg).
Smp. 194-196°C (omkrystallisert fra THF:isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCl3-DMS0-d6) ppm: 2,30-2,60 (2H, m), 2,42 (3H, s), 3,54 (2H, t, J=6,8Hz), 4,29 (2H, t, J=7,2Hz), 5,42 (1H, bs, -C02H), 7,20-7,40 (4H, m), 7,50 (1H, m), 7,64 (1H, d, J=8,0Hz), 8,88 (1H, m).
(Trinn 4)
En blanding av forbindelsen (110 mg) som oppnådd i trinn 3, DMF (katalytisk mengde), tionylklorid (0,3 ml), 1,2-dikloretan (3 ml) og THF (3 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 40 minutter og så ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon. En blanding av THF (5 ml), 3,5-bis(trifluormetyl)-benzylamin (82 mg), trietylamin (0,12 ml) og THF (2 ml) ble satt til resten og det hele omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Etylacetat ble tilsatt reaksjonsblandingen som ble vasket med vann, fortynnet saltsyre, vandig natriumhydrogenkarbonat og vann i denne rekkefølgen og så tørket. Efter at oppløsningsmidlet var fjernet ved destillasjon, ble tittelforbindelsen oppnådd som farveløse krystaller (79 mg).
Smp. 227-229°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,10-2,40 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,4-3,7 (4H, m), 4,49 (2H, d, J=5,8Hz), 7,07 (2H, d, J=7,6Hz), 7,24 (2H, d, J=7,6Hz), 7,40 (1H, dd, J=8,4, 4,2Hz), 7,54 (1H, dd, J=8,4, 1,4Hz), 7,67 (2H, s), 7,78 (1H, s), 8,06 (1H, bt), 8,70 (1H, dd, J=4,2, 1,4Hz).
Elementanalyse for C28<H>22<N>302C1F6■0,2H20:
Beregnet (*): C, 57,43; H, 3,86; N, 7,18.
Funnet (* ): C, 57 ,29; H, 3 , 98; N, 7,07.
Referanseeksempel 3: N-[3 , 5-bis(trifluormetyl)benzyl]-5-(4-metylfenyl)-8-okso-8H-pyrano[3,4-b]pyridin-6-karboksamid
Forbindelsen som ble oppnådd i trinn 2 i referanseeksempel 2 ble omsatt med 3,5-(bistrifluormetyl)benzylamin og behandlet på samme måte som i trinn 4 i referanseeksempel 2 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 182-183°C (omkrystallisert fra etylacetat:eter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,44 (3H, s), 4,63 (2H,~ d, J=6,4Hz), 7,17 (2H, d, J=8,lHz), 7,34 (2H, d, J=8,lHz), 7,50-7,65 (3H, m), 7,73 (2H, s), 7,80 (1H, s), 8,96 (1H, m). Elementanalyse for Cj^<H->i^Nj^Ffc:
Beregnet (%) : C, 59,30; H, 3,18; N, 5,53.
Funnet (%) : C, 59,42; H, 3,30; N, 5,45.
Referanseeksempel 4: N- ( 2-metoksybenzyl ) - 5- ( 4-metylfenyl )-8-okso-8H-pyrano[3 ,4-b]pyridin-6-karboksamid
N- ( 2-metoksybenzyl ) - 5- ( 4-metylfenyl ) -8-okso-8H-pyrano[3 ,4-b]pyridin-6-karboksamid
Forbindelsen som-ble oppnådd i trinn 2 i referanseeksempel 2 ble omsatt med 2-metoksybenzylamin og behandlet på samme måte som i trinn 4 i referanseeksempel 2 for å få tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 189-190°C (omkrystallisert fra etylacetat).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,44 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,48 (2H, d, J=5,8Hz), 6,85-6,95 (2H, m), 7,10-7,35 (6H, m), 7,43 (1H, bt), 7,50-7,63 (2H, m), 8,93 (1H, m).
Referanseeksempel 5: N-[3,5-bis( tr i f luormetyl )benzyl] -7 ,8-dihydro-7-(4-hydroksybutyl)-5-(4-metylfenyl)-8-okso-6-pyrido[3,4-b]pyridinkar-boksamid
4-amino-l-butanol (0,5 ml) ble satt til en THF(5 ml )-metanol(10 ml) oppløsning av forbindelsen (200 mg) som oppnådd i referanseeksempel 3 ved 0°C og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmiddel ble fjernet fra reaksjonsblandingen ved destillasjon og saltsyre (15 ml) ble satt til resten og det hele omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble heilt i vandig kaliumkarbonat med is og så ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket og oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon. Tittelforbindelsen ble således oppnådd som farveløse krystaller (144 mg).
Smp. 187-188°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,3-1,5 (2H, m), 1,6-1,9 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,82 (1H, bs), 3,55 (2H, t, J=5,7Hz), 3,69 (2H, m), 4,48 (2H, d, J=5,8Hz), 7,08 (2H, d, J=8,lHz), 7,21 (2H, d, J=8,lHz), 7,29 (1H, dd, J=8,4, 4, 2Hz) , 7,52 (1H, dd, J=8,4, 1,4Hz), 7,68 (2H, s), 7,78 (1H, s), 8,39 (1H, bt), 8,61 (1H, dd, J=4,2, 1,4Hz ).
Referanseeksempel 6: 7 ,8-dihydro-7-( 3-hydroksypropyl )-N-( 2-metoksybenzyl )-5-(4-metylfenyl)-8-okso-6-pyrido[3,4-b]pyridinkarboksamid Forbindelsen som ble oppnådd i referanseeksempel 4 ble omsatt med 3-amino-l-propanol og behandlet på samme måte som i referanseeksempel 5, for å gi tittelforbindelsen. Denne forbindelsen ble benyttet i eksempel 4 uten å bli ytterligere renset.
Referanseeksempel 7: 7,8-dihydro-7-(4-hydroksybutyl)-N-(2-metoksybenzyl)-5-( 4-metylfenyl)-8-okso-6-pyrido[3,4-b]pyridinkarboksamid Forbindelsen som ble oppnådd i referanseeksempel 4 ble omsatt med 3-amino-l-butanol og behandlet som i referanseeksempel 5 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 205-206°C (omkrystallisert fra metanol-etyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,57 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,71 (1H, bs), 3,66 (2H, t, J=6,0Hz), 3,75 (3H, s), 4,00-4,15 (2H, m), 4,29 (2H, d, J=6,2Hz), 6,59 (1H, bt) , 6,71-6,92 (3H, m), 7,04-7,30 (5H, m), 7,41 (1H, dd, J=8,4, 4,4Hz), 7,62 (1H, dd, J=8,4, 1, 4Hz) , 8,82 (1H, dd, J=4,4, 1,4Hz ) .
Referanseeksempel 8: N-[3,5-bis( tr i f luormetyl )benzyl] -7 ,8-dihydro-7-( 5-hydroksy-pentyl )-5-( 4-metylfenyl )-8-okso-6-pyrido[3 ,4-b]pyridinkar-boksamid
Forbindelsen som ble oppnådd i referanseeksempel 3 ble omsatt med 5-amino-l-pentanol og behandlet på samme måte "som i referanseeksempel 5, for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 136-137°C (omkrystallisert fra etylacetat:etyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,10-1,35 (2H, m), 1,35-1,55 (2H, m), 1,6-1,9 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,50-3,70 (4H, m), 4,47 (2H, d, J=5,8Hz), 7,06 (2H, d, J=8,0Hz) , 7,19 (2H, d, J=8,0Hz), 7,35 (1H, dd, J=8,3, 4,4Hz), 7,50 (1H, d, J=8,3, 1,4Hz), 7,69 (2H, s), 7,78 (1H, s), 8,29 (1H, bt), 8,64 (1H, dd, J=4,4, 1,4Hz).
Referanseeksempel 9: N- [3 , 5-bis( tr i f luormetyl )benzyl] -7 ,8-dihydro-7- (3-hydroksypropyl)-8-okso-5-fenyl-6-pyrldo[3,4-b]pyridinkarboksamid 3-benzoyl-2-pyridinkarboksylsyre ble benyttet i stedet for 3-(4-metylbenzoyl)-2-pyridinkarboksylsyre i trinn 1 i referanseeksempel 2, omsatt og behandlet på samme måte som i trinn 1 i referanseeksempel 2, for å oppnå dietyl 5,6-dihydro-5-hydroksy-8-okso-5-f enyl-8H-pyrano[3 ,4-b]pyridin-6,6-dikarboksylat som farveløse krystaller.
Smp. 146-147°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,07 (3H, t, J=7,2Hz), 1,18 (3H, t, J=7,2Hz), 4,00-4,25 (4H, m), 4,70 (1H, s), 7,30-7,40 (3H, m), 7,56 (1H, dd, J=8,0, 4,8Hz), 7,74-7,85 (2H, m), 8,48 (1H, dd, J=8,0, 1,5Hz), 8,87 (1H, dd, J=4,8, 1,5Hz ).
(Trinn 2)
Forbindelsen som ble oppnådd i trinn 1 ble omsatt med eddiksyre og saltsyre og behandlet på samme måte som i trinn 2 i referanseeksempel 2 for å gi 8-okso-5-fenyl-8H-pyrano-[3,4-b]pyridin-6-karboksylsyre som farveløse krystaller.
Smp. 288-290°C (omkrystallisert fra THF:metanoleter).
NMR (200 MHz, DMS0-d6) ppm: 7,28-7,60 (6H, m), 7,81 (1H, dd, J=8,2, 4,4Hz), 8,95 (1H, dd, J=4,4, 1,6Hz).
(Trinn 3)
Forbindelsen som ble oppnådd i trinn 2 ble omsatt med 3,5-bis(trifluormetyl)benzylamin og behandlet på samme måte som i referanseeksempel 3, for å oppnå N-[3,5-bis(trifluormetyl)- benzyl] - 8-okso-5-fenyl-8H-pyrano[3,4-b]pyridin-6-karboksamid som farveløse krystaller.
Smp. 182-183°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 4,61 (2H, t, J=6,2Hz), 7,24-7,34 (2H, m), 7,49-7,67 (6H, m), 7,72 (2H, s), 7,79 (1H, s), 8,96 (1H, dd, J=4,2, 1,6Hz).
(Trinn 4)
Forbindelsen som ble oppnådd i trinn 3 ble omsatt med 3-amino-l-propanol og behandlet på samme måte som i referanseeksempel 5, for å gi forbindelsen i tittelen som farveløse krystaller.
Smp. 129-13CC (omkrystallisert fra etylacetat:etyleter). NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,91 (2H, m), 3,45 (2H, t, J=5,4Hz), 3,70 (2H, m), 4,46 (2H, d, J=6,0Hz), 7,2-7,4 (5H, m), 7,44 (1H, dd, J=8,4, 4,4Hz), 7,59 (1H, dd, J=8,4, 1,6Hz), 7,61 (2H, s), 7,78 (1H, s), 8,25 (1H, bt) , 8,70 (1H, dd, J=4,4, 1,6Hz).
Referanseeksempel 10: N-[3,5-bis( tr i f luormetyl )benzyl] -7 ,8-dihydro-7-(4-hydroksybutyl)-8-okso-5-fenyl-6-pyrido[3,4-b]pyridinkarboksamid Forbindelsen som ble oppnådd i trinn 3 i referanseeksempel 9 ble omsatt med 4-amino-l-butanol og behandlet på samme måte som i referanseeksempel 5, for å oppnå forbindelsen i tittelen som farveløse krystaller.
Smp. 155-157°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,45 (2H, m), 1,83 (2H, m), 3,58 (2H, t, J=5,8Hz), 3,73 (2H, m), 4,44 (2H, d, J=5,8Hz), 7,2-7,4 (6H, m), 7,54 (1H, dd, J=8,l, 1,1Hz), 7,60 (2H, s), 7,77 (1H, s), 8,05 (1H, bt), 8,66 (1H, dd, J=4,1, 1,1Hz). Referanseeksempel 11: N-[3,5-bis( trif luormetyl )benzyl]-1, 2-dihydro-2-(4-hydroksy butyl)-4-(4-metylf enyl)-1-okso-3-pyrido[3,4-c]pyridinkar-boksamid
(Trinn 1)
4-(4-metylbenzoyl)-3-pyridinkarboksylsyre ble benyttet i stedet for 3-(4-metylbenzoyl)-2-pyridinkarboksylsyre i trinn 1 i referanseeksempel 2, omsatt og behandlet på samme måte
som i trinn 1 i referanseeksempel 2 for å oppnå dietyl 3,4-dihydro-4-hydroksy-4-(4-metylfenyl)-l-okso-lH-pyrano[3,4-c]pyridin-3,3-dikarboksylat som en gul olje.
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,08 (3H,.t, J=7,1Hz), 1,21 (3H, t, J=7,2Hz), 2,31 (3H, s), 4,00-4,40 (4H, m), 4,72 (1H, bs) , 7,14 (2H, d, J=8,4Hz), 7,64 (2H, d, J=8,4Hz ) , 8 , 05 (1H, d, J=5,3Hz), 8,85 (1H, d, J=5,3Hz), 9,12 (1H, s).
(Trinn 2)
Forbindelsen som oppnådd i trinn 1 ble omsatt med eddiksyre og saltsyre og behandlet på samme måte som i trinn 2 i referanseeksempel 2 for å gi 4-(4-metylfenyl)-l-okso-lH-pyrano[3,4-c]pyridin-3-karboksylsyre som farveløse krystaller .
Smp. 254-256°C (omkrystallisert fra THF:isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCl3+d6-DMS0) ppm: 2,43 (3H, s), 5,31 (1H, bs, COOH), 7,04 (1H, d, J=5,5Hz), 7,16 (2H, d, J=7,8Hz), 7,29 (2H, d, J=7,8Hz), 8,81 (1H, d, J=5,5Hz), 9,54 (1H, s).
(Trinn 3)
Forbindelsen som oppnådd i trinn 2 ble omsatt med 3,5-bis(trifluormetyl)benzylamin og behandlet på samme måte som i referanseeksempel 3 for å gi N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-4-(4-metylfenyl)-l-okso-lH-pyrano[3,4-c]pyridin-3-karboksamid som farveløse krystaller.
Smp. 188-189°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,44 (3H, s), 4,61 (2H, d, J=6,2Hz), 7,05 (1H, d, J=5,3Hz), 7,15 (2H, d, J=8,1Hz), 7,32
(2H, d, J=8,lHz), 7,43 (1H, bt), 7,70 (2H, s), 7,80 (1H, s), 8,85 (1H, d, J=5,3Hz), 9,56 (1H, s).
(Trinn 4 )
Forbindelsen som oppnådd i trinn 3 ble omsatt med 4-amino-l-butanol og behandlet på samme måte som i referanseeksempel 5 for å gi forbindelsen i tittelen som farveløse krystaller. Smp. 128-131°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,45-1,70 (2H, m), 1,75-2,05 (2H, m), 2,31 (3H, s), 3,65 (2H, t, J=5,9Hz), 3,98 (2H, m), 4,36 (2H, d, J=6,0Hz), 7,00 (1H, d, J=5,7Hz), 7,12 (2H, d, J=8,lHz), 7,18 (2H, d, J=8,lHz), 7,56 (2H, s), 7,80 (1H, s), 8,47 (1H, d, J=5,7Hz), 9,41 (1H, s).
Referanseeksempel 12: N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-2-klor-N-(2-hydroksyetyl)-4-fenyl-3-pyridinkarboksamid
(Trinn 1)
3,5-bis (trif luormetyl )benzylbromid (1,1 ml) ble satt til en THF(30 ml)oppløsning av 2-aminoetanol (3,6 ml) under avkjøling på is. Den resulterende blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, etylacetat (30 ml) ble tilsatt og dette ble vasket med vann og en mettet vandig natriumklorid-oppløsning. Det organiske laget ble tørket og oppløsningsmid-del ble fjernet ved destillasjon. Således ble det fremstilt en N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-82-hydroksyetyl)amin som farveløse krystaller (1,48 g).
Smp. 107-108°C (omkrystallisert fra etanol:etyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,83 (2H, t, J=5,4Hz), 3,72 (2H, t, J=5,4Hz), 3,96 (2H, s), 7,78 (1H, s), 7,82 (2H, s).
(Trinn 2)
Tionylklorid (0,7 ml) og DMF (katalytisk mengde) ble satt til en THF(10 ml)oppløsning av 2-klor-4-fenyl-3-pyridinkar-boksylsyre (318 mg) og oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon og resten ble oppløst i THF (5 ml). Den resulterende oppløsningen ble satt til en blanding av N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-(2-hydroksyetyl)amin (391 mg) som var oppnådd i trinn 1, trietylamin (0,57 ml) og THF (10 ml) under avkjøling på is og så omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon og vann ble satt til resten og det hele ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket og oppløsningsmiddel ble fjernet ved destillasjon. Resten ble separert og renset ved kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:1) ved bruk av silikagel og tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje (551 mg) (forhold av cis-trans-isomerer med hensyn på amidbinding = omkring 2:1).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,82-3,92 (4H, m), 4,16 (lxHxl/3, d, J=16,0Hz), 4,41 (lHxl/3, d, J=16,0Hz), 4,73 (1Hx2/3, d, J=15,0Hz), 4,87 (1HX2/3, d, J=15,0Hz), 7,20-8,85 (9H, m), 8,43 (1H, m).
Ref eranseeksempel 13: (S)-N-[3,5-bis(trifluormetyl ) benzyl] -7 ,8-dihydro-7- ( 3-hydroksy-2-metylpropyl)-5-(4-metylfenyl)-8-okso-6-pyrido[3,4-b]pyridinkarboksamid
(S)-3-amino-2-metyl-l-propanol (307 mg) ble satt til en THF(10 ml )-metanol(7,5 ml) oppløsning av forbindelsen (1,0
g) som ble oppnådd i referanseeksempel 3, og omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Fortynnet saltsyre ble satt til
reaksjonsblandingen som så ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet saltvannsoppløsning og så tørket og oppløsningsmiddel ble fjernet ved destillasjon. Acetonitril (3 ml), toluen (21 ml) og DBU (0,42 ml) ble satt til resten og blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Efter avkjøling ble blandingen fortynnet med etylacetat og vasket med vann, fortynnet saltsyre og mettet saltvanns-oppløsning i denne rekkefølgen. Det organiske laget ble tørket og oppløsningsmiddel ble fjernet ved destillasjon. Tittelforbindelsen ble således fremstilt som krystaller.
Smp. 123-125"C (efter å ha smeltet en gang, ble denne igjen stivnet), 215-216°C (igjen smeltet) (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter).
[a]D: +11,1° (c = 0,350, CHC13).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0,79 (3H, d, J=7, 0Hz), 2,13 (1H, m), 2,28 (3H, s), 3,10-3,70 (4H, m), 4,48 (2H, d, J=6,2Hz), 7,00-7,25 (4H, m), 7,43 (1H, dd, J=8,4, 4,2Hz), 7,59 (1H, dd, J=8,4, 1,6Hz), 7,69 (2H, s), 7,79 (1H, s), 8,38 (1H, bt) , 8,70 (1H, dd, J=4,2, 1,6Hz).
Elementanalyse beregnet for C29<H>25<N>3O3F5•0,5H2O:
Beregnet (#): C, 59,39; H, 4,47; N, 7,16.
Funnet (#): C, 59,64; H, 4,31; N, 7,01.
Referanseeksempel 14: (R)-N-[3,5-bis( tr i f luormetyl ) benzyl] - 7 ,8-dihydro-7-( 3-hydroksy-2-metylpropyl ) - 8-okso-5-f enyl-6-pyr i do [3 ,4-b]pyri-dinkarboksamid
Forbindelsen som oppnådd i trinn 3 i referanseeksempel 9 ble omsatt med (R )-3-amino-2-metyl-l-propanol og behandlet på samme måte som i referanseeksempel 13, for å gi forbindelsen i tittelen som farveløse krystaller.
Smp. 101-103°C (omkrystallisert fra etyleter:isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0,77 (3H, d, J=6,6Hz), 2,14 (1H, m), 3,10-3,70 (4H, m), 4,47 (2H, d, J=5,8Hz), 7,1-7,4 (5H, m), 7,45 (1H, dd, J=8,4, 4,2Hz),7,60 (1H, d, J=8,4Hz), 7,65 (2H, s), 7,78 (1H, s), 8,60 (1H, bt), 8,69 (1H, d, J=4,2Hz).
[oc]D: -5,4° (c = 0,512, CHCI3).
Referanseeksempel 15: (R)-N-[3,5-bis( tr i f luormetyl ) benzyl] -7 ,8-dihydro-7-( 3-hydroksy-2-metylpropyl)-5-(4-metylfenyl)-8-okso-6-pyrido[3,4-b]pyridinkarboksamid
Forbindelsen som ble oppnådd i referanseeksempel 13 ble omsatt med (R)-3-amino-2-metyl-l-propanol og behandlet på samme måte som i referanseeksempel 13 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 123-125° C (efter å ha smeltet en gang, ble denne igjen stiv), 215-216°C (igjen smeltet) (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: Samme spektrum som for forbindelsen i referanseeksempel 13.
[«Id: -9,0° (c = 0,346, CHCI3).
Referanseeksempel 16: (+/-)-N-[3,5-bis(tri fluormetyl)benzyl]-7,8-dihydro-7-(4-hydroksy-3-metylbutyl)-8-okso-5-fenyl-6-pyrido[3,4-b]pyridin-karboksamid
Forbindelsen som oppnådd i trinn 3 i referanseeksempel 9 ble omsatt med 4-amino-2-metyl-l-butanol og behandlet på samme måte som i referanseeksempel 13 for å gi tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 217-219°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter ).
Ref eranseeksempel 17: (+/-)-N-[3,5-bis(trifluormetyl)-benzyl]-7,8-dihydro-7-(4-hydroksy-3-metylbutyl)-5-(4-metylfenyl)-8-okso-6-pyrido[3,4-b]pyridinkarboksamid
Forbindelsen som ble oppnådd i referanseeksempel 3 ble omsatt med 4-amino-2-metyl-l-butanol og behandlet på samme måte som i referanseeksempel 13 for å gi tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 129-130°C (efter å ha smeltet en gang, ble denne igjen stiv), 188-190°C (igjen smeltet) (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0,79 (3H, d, J=6,6Hz), 1,4-1,8 (3H, m), 2,28 (3H, s), 3,03 (1H, t, J=6,6Hz, -0H) , 3,2-3,7 (4H, m), 4,49 (2H, d, J=5,8Hz), 7,0-7,3 (4H, m), 7,30 (1H, dd, J=8,4, 4,4Hz), 7,53 (1H, dd, J=8,4, 1,4Hz), 7,68 (2H, s), 7,78 (1H, s), 8,48 (1H, t, J=6,0Hz), 8,61 (1H, dd, J=4,4, 1,4Hz). Referanseeksempel 18: (R)-N-[3,5-bis( tr i f luormetyl ) benzyl] -7 ,8-dihydro-7- ( 4 - hydroksy-3-metylbutyl)-8-okso-5-fenyl-6-pyrido[3, 4-b]pyridin-karboksamld
Forbindelsen som oppnådd i trinn 4 i referanseeksempel 9 ble omsatt med (R)-4-amino-2-metyl-l-butanol tetrahydropyranyl (THF) eter og behandlet på samme måte som i referanseeksempel 13, for å gi THP eter av tittelforbindelsen som en blekt orange olje. Denne forbindelsen ble omsatt med p-toluensulfonsyre i metanol ved romtemperatur for derved å fjerne THP gruppen og tittelforbindelsen ble oppnådd som farveløse krystaller.
Smp. 213-215°C (omkrystallisert fra etylacetat:etyleter). NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: Samme spektrum som for forbindelsen ifølge referanseeksempel 16).
[a]D: +1,0° (c = 0,519, CHCI3).
Referanseeksempel 19: (R)-N-[3,5-bis(trifluormetyl ) benzyl] - 7 , 8-dihydro-7-(4-hydroksy-3-metylbutyl)-5-(4-metylfenyl)-8-okso-6-pyrido[3,4-b]pyridinkarboksamid
Forbindelsen som oppnådd i referanseeksempel 3 ble omsatt med (R)-4-amino-2-metyl-l-butanol THF-eter og behandlet på samme måte som i referanseeksempel 13 for å gi THP-eteren av tittelforbindelsen som en blekt orange olje. Denne forbindelsen ble omsatt med p-toluensulfonsyre i metanol ved romtemperatur for derved å fjerne THP-gruppen og tittelforbindelsen ble oppnådd som farveløse krystaller.
Smp. 123-125°C (efter å ha smeltet en gang, ble denne igjen stiv), 205-206°C (igjen smeltet) (omkrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: Samme spektrum som for forbindelsen i referanseeksempel 17.
[a]D: +1,2° (c = 0,471, CHCI3).
Referanseeksempel 20: (S)-N-[3,5-bis(trifluormetyl ) benzyl] -7 ,8-dihydro-7- ( 4-hydroksy-3-metylbutyl)-8-okso-5-fenyl-6-pyrido[3,4-b]pyridin-karboksamid
(S)-4-amino-4-metyl-butanol THP eter ble anvendt i stedet for (R)-4-amino-2-metyl-l-butanol THP eter i referanseeksempel 18 og omsatt og behandlet på samme måte som i referanseeksempel 18 for å gi tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 213-214°C (omkrystallisert fra etylacetat:etyleter). NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: Det samme spektrum som i forbindelsen i referanseeksempel 16.
[a]D: -1,5° (c = 0,492, CHCI3).
Referanseksempel 21: (S)-N-[3,5-bis(trifluormetyl ) benzyl] -7 ,8-dihydro-7-( 4-hydroksy-3-metylbutyl)-5-(4-metylfenyl)-8-okso-6-pyrido[3,4-b]pyridinkarboksamid
(S)-4-amino-2-metyl-l-butanol THP eter ble benyttet i stedet for (R)-4-amino-2-metyl-l-butanol THP eter i referanseeksempel 19 og omsatt og behandlet på samme måte som i referanseeksempel 19 for å gi tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 213-215° C (efter å ha smeltet en gang, ble denne igjen stiv), 207-208°C (igjen smeltet) (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: Samme spektrum som for forbindelsen i referanseeksempel 17.
[a]D: -2,7° (c = 0,391, CHCI3).
Referanseeksempel 22: N-(2-aminoetyl )-N-[3,5-bis (tr i f luormetyl )benzyl] -2-klor-4-fenyl-3-pyridinkarboksamid
Tionylklorid (0,15 ml) og DMF (katalytisk mengde) ble satt til en THF(5 ml)oppløsning av 2-klor-4-fenyl-3-pyridinkar-boksylsyre (145 mg) og oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningsmiddel ble fjernet ved destillasjon og resten ble oppløst i THF (5 ml). Den resulterende oppløsningen ble satt til en blanding av N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-tert-butoksykarbonyletylendiamin (240 mg), trietylamin (0,26 ml) og THF (10 ml) under avkjøling med is og omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Det N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-tert-butoksykarbonyletylendiamin som ble benyttet her var fremstilt som en oljeforbindelse ved å omsette etylendiamin med 3,5-bis(trifluormetyl)benzylmetansulfonat i THF for å gi en oljeforbindelse av N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]etylendiamin, fulgt av ytterligere omsetning av forbindelsen med di-tert-butyldikarbonat i nærvær av trietylamin i THF.
Oppløsningsmiddel ble fjernet fra reaksjonsblandingen og vann ble satt til resten, og dette ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket og oppløsnings-middel ble fjernet ved destillasjon. Det ble således fremstilt N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[2-(tert-butoksykarbonylamino )etyl] -2-klor-4-fenyl-3-pyridinkarboks-amid som blek gul olje.
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,20-1,60 (totalt 9H, m), 2,70-4,90 (totalt 7H, m), 7,20-8,00 (totalt 9H, m), 8,46 (1H, d, J=5,2Hz).
(Trinn 2)
En 4N-HC1 /etylacetatoppløsning (10 ml) ble satt til forbindelsen som fremstilt i trinn 1 og omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Oppløsningsmiddel ble fjernet ved destillasjon og vandig natriumhydrogenkarbonat ble satt til resten og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket, oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon. Tittelforbindelsen ble således fremstilt som en blekt gul olje (349 mg).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,30-3,70 (4H, m), 4,15 (1Hx2/5, d, J=16,2Hz), 4,38 (1HX2/5, d, J=16,2Hz), 4,65 (1Hx3/5, d, J=15,2Hz), 4,84 (1Hx3/5, d, J=15,2Hz), 7,20-7,60 (6H, m), 7,65-7,80 (6H, m), 8,47 (1H, m).
Referanseeksempel 23: N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-2-klor-N-(3-hydroksypropyl)-4-fenyl-3-pyridinkarboksamid
(Trinn 1)
3-amino-l-propanol ble anvendt i stedet for 2-aminoetanol i trinn 1 i referanseeksempel 12, omsatt og behandlet på samme måte som i trinn 1 i referanseeksempel 12 for å oppnå N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-(3-hydroksypropyl)amin som farveløse krystaller.
Smp. 57-58°C (omkrystallisert fra etyleter:heksan).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,77 (2H, kvintett, J=5,8Hz), 2,89 (2H, t, J=5,8Hz), 3,82 (2H, t, J=5,8Hz), 3,93 (2H, s), 7,89 (3H, s).
Elementanalyse for C-j^H-j^NOFfc:
Beregnet (%): C, 47,85; H, 4,35; N, 4,65.
Funnet (%): C, 47,76; H, 4,32; N, 4,65.
(Trinn 2)
Aminet oppnådd i trinn 1 ble benyttet i stedet for N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-(2-hydroksyetyl)amin i trinn 2 i referanseeksempel 12, omsatt og behandlet på samme måte som i trinn 2 i referanseeksempel 12 for å oppnå forbindelsen i tittelen som farveløse krystaller (forhold av cis-trans-isomerer hva angår amidbindingen, var omkring 3:1).
Smp. 121-122°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,00-1,70 (2H, m), 2,75-3,20 (2H, m), 3,35-3,55 (3H, m), 4,06 (lHxzl/4, d, J=16,2Hz), 4,31 (lHxl/4, d, J=16,2Hz), 4,65 (1Hx3/4, d, J=15,2Hz), 4,76 (1HX3/4, d, J=15,2Hz), 7,20-7,55 (6H, m), 7,72 (2H, s), 7,80 (1H, s), 8,47 (1H, d, J=5,2Hz).
Elementanalyse for Cg^igNgOgF^Cl:
Beregnet (%): C, 55,77; H, 3,71; N, 5,42.
Funnet (%): C, 55,65; H, 3,70; N, 5,57.
Referanseeksempel 24: N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-2-klor-N-(2-hydroksyetyl )-5-metyl-4-fenyl-3-pyridinkarboksamid
2-klor-5-metyl-4-fenyl-3-pyridinkarboksylsyre ble benyttet i steden for 2-klor-4-fenyl-3-pyridinkarboksylsyre i trinn 2 i referanseeksempel 12, omsatt og behandlet på samme måte som i trinn 2 i referanseeksempel 12 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 146-148°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,09 (3H, s), 3,02 (1H, dt, J=15,0, 5,6Hz), 3,25 (1H, dt, J=15,0, 5,6Hz), 3,60 (2H, m), 4,57 (1H, d, J=15,2Hz), 4,79 (1H, d, J=15,2Hz), 7,05-7,50 (5H, m), 7,62 (2H, s), 7,76 (1H, s), 8,33 (1H, s).
Referanseeksempel 25: N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-2-klor-N-(3-hydroksypropyl)-5-metyl-4-fenyl-3-pyridinkarboksamid
2-klor-5-metyl-4-fenyl-3-pyridinkarboksylsyre ble benyttet i steden for 2-klor-4-fenyl-3-pyridinkarboksylsyre i trinn 2 i referanseeksempel 12, omsatt med N-[3,5-bis(trifluormetyl)-benzyl]-N-(3-hydroksypropyl)amin som var oppnådd i trinn 1 i referanseeksempel 23, i stedet for N-[3,5-bis(trifluormetyl)-benzyl]-N-(2-hydroksyetyl)amin, og behandlet på samme måte som i trinn 2 i referanseeksempel 12, for å oppnå forbindelsen i tittelen som en blekt gul olje.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,10-1,80 (2H, m), 2,06 (3Hxl/2, s), 2,08 (3HX1/2, s), 2,80-3,30 (3H, m), 3,35-3,70 (1H, m), 4,08 (lHxl/2, d, J=16,4Hz), 4,39 (lHxl/s, d, J=15,0Hz), 4,47 (lHxl/2, d, J=16,4Hz), 4,70 (lHxl/2, d, J=15,0Hz), 6,90-7,62 (7H, m), 7,72 (lHxl/2, s), 7,77 (lHxl/2, s), 8,28 (lHxl/2, s), 8,31 (lHxl/2, s).
Referanseeksempel 26: (+/- )-N- [3 , 5-bis (trif luormetyl )benzyl]-7 ,8-dihydro-7-(2 ,3-dihydropropyl ) -5- ( 4-metylfenyl )-8-okso-6-pyrido[3 ,4-b]pyri-dinkarboksamid
Forbindelsen som ble oppnådd i referanseeksempel 3 ble omsatt med (+/-)-3-amino-l,2-propandiol og behandlet på samme måte som i referanseeksempel 13, for å gi tittelforbindelsen som et blekt gult skum.
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,20 (3H, s), 3,50 (2H, m), 4,02-4,30 (5H, m), 4,75 (1H, b), 5,35 (1H, b), 6,92-7,46 (6H, m), 7,55 (2H, s), 7,70 (1H, s), 8,63 (1H, m), 8,83 (1H, b).
Referanseeksempel 27: N-benzyl-8-okso-5-fenyl-8H-pyrano[3,4-b]pyridin-6-karboksamid Forbindelsen som ble oppnådd i trinn 2 i referanseeksempel 9 ble omsatt med benzylamin og behandlet på samme måte som referanseeksempel 3, for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 188-189°C (omkrystallisert fra aceton:etyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 4,48 (2h, d, J=5,4Hz), 7,2-7,4 (8H, m), 7,49-7,65 (5H, m), 8,95 (1H, dd, J=4,4, 2,0Hz ).
Referanseeksempel 28: N-(3 , 4-diklorbenzyl)-8-okso-5-fenyl-8H-pyrano[3,4-b]pyridin-6-karboksamid
Forbindelsen som ble oppnådd i trinn 2 i referanseeksempel 9 ble omsatt med 3,4-diklorbenzylamin og behandlet på samme måte som i referanseeksempel 3 for å oppnå tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 198-200°C (omkrystallisert fra aceton:etyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 4,44 (2H, d, J=6,0Hz), 7,10 (1H, dd, J=8,2, 2,0Hz), 7,25-7,70 (10H, m), 8,96 (1H, dd, J=4,3, 1,7Hz).
Referanseeksempel 29: N- [3 , 5-bis(trifluormetyl)benzyl]-2-klor-N-[(S)-3-hydroksy-2-metylpropyl]-5-metyl-4-fenyl-3-pyridinkarboksamid
Den samme prosessen som i trinn 2 i referanseeksempel 12 ble gjentatt bortsett fra at 2-klor-5-metyl-4-fenyl-3-pyridinkar-boksylsyre ble omsatt med N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[(S)-3-hydroksy-2-metylpropyl)amin [denne var fremstilt ved å omsette 3,5-bis(trifluormetyl )benzylmetansulfonat med (S)-3-amino-2-metylpropanol i THF, og dette er et farveløst oljeaktig stoff og ble identifisert ved NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 0,86 (3H, d, J=6,8Hz), 1,98 (1H, m), 2,63 (1H, dd, J=9,4, 11,8Hz), 2,70-2,90 (3H, m), 3,56 (1H, dd, J=8,6, 10,6Hz), 3,71 (1H, ddd, J=l,4, 4,0, 10,6Hz), 3,87 (1H, d, J=13,8Hz), i stedet for å omsette 2-klor-4-fenyl-3-pyridin-karboksylsyre med N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-(2-hydroksyetyl)amin, for å oppnå forbindelsen i tittelen som et farveløst oljeaktig stoff.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0,60-0,82 (3H, m), 1,50-2,00 (1H, m), 2,00-2,15 (3H, m), 2,15-3,92 (4H, m), 4,05-4,92 (2H, m), 7,00-7,85 (8H, m), 8,34 (1H, m).
Referanseeksempel 30: N-[3 , 5-bis(trifluormetyl)benzyl]-2-klor-N-[(R)-3-hydroksy-2-metylpropyl]-5-mety1-4-fenyl-3-pyridinkarboksamid N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[(R )-3-hydroksy-2-metylpropyl]amin ble omsatt og behandlet på samme måte som i referanseeksempel 29, i stedet for N-[3,5-bis(trifluormetyl )benzyl]-N-[(S)-3-hydroksy-2-metylpropyl]amin i referanseeksempel 29 for å oppnå tittelforbindelsen som et farveløse oljeaktig stoff. NMR-spekteret (200 MHz, CDCI3) til forbindelsen fremstilt her var den samme som forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 29.
Referanseeksempel 31: N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-2-klor-N-(2-hydroksyetyl)-6-metyl-4-fenyl-3-pyridinkarboksamid
(Trinn 1)
En blanding av etyl 2-klor-6-metyl-4-fenyl-3-pyridinkarboksy-lat (15,43 g), etanol (70 ml) og vandig 4N natriumhydrok-sydoppløsning (70 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og det resulterende konsentratet gjort surt (pH 3) ved tilsetning av saltsyre og det hele ble så ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vandig natriumkloridoppløsning og tørket og oppløsningsmiddel ble fjernet ved destillasjon. Således ble det fremstilt 2-klor-6-metyl-4-fenyl-3-pyridin-karboksylsyre som farveløse krystaller (11,2 g).
Smp. 191-194°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,59 (3H, s), 7,16 (1H, s), 7,45 (5H, s), 9,53 (1H, b).
(Trinn 2)
I stedet for 2-klor-4-fenyl-3-pyridinkarboksylsyre i trinn 2 i referanseeksempel 12 ble 2-klor-6-metyl-4-fenyl-3-pyridin-karboksylsyre (som fremstilt i det foregående trinn 1) omsatt og behandlet på samme måte som i trinn 2 i referanseeksempel 12 for å gi tittelforbindelsen som et blekt gult, oljeaktig stoff.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,95-3,80 (4H, m), 2,58 (3H, s), 4,15 (1HX2/5, d, J=16,2Hz), 4,41 (lHx2/5, d, J=16,2Hz), 4,75 (1HX3/5, d, J=15,0Hz), 4,85 (1Hx3/5, d, J=15,0Hz), 7,15 (1HX3/5, s), 7,17 (1HX2/5, d, J=15,0Hz), 7,23-7,58 (5H, m), 7,74 (2H, s), 7,78 (1H).
Referanseeksempel 32: N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-2-klor-N-(3-hydroksypropyl)-6-metyl-4-fenyl-3-pyridinkarboksamid
Den samme prosessen som i trinn 2 i referanseeksempel 12 ble gjentatt, bortsett fra at 2-klor-6-metyl-4-fenyl-3-pyridin-karboksylsyre ble omsatt med N-[3,5-bis(trifluormetylben-zyl] -N-( 3-hydroksypropyl )amin i stedet for å omsette 2-klor-4-fenyl-3-pyridinkarboksylsyre med N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-(2-hydroksyetyl)amin, for å oppnå forbindelsen i tittelen som blekt gult oljeaktig stoff.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,15-1,65 (2H, m), 2,59 (3H, s), 2,75-3,20 (2H, m), 4,06 (1Hx2/5, d, J=15,4Hz), 4,31 (1Hx2/5, d, J=15,4Hz), 4,65 (1Hx3/5, d, J=15,2Hz), 4,74 (lHx3/5,~d, J = 15,2Hz), 7,16 (1H, s), 7,20-7,60 (5H, m), 7,72 (2H, s), 7,78 (1H, s).
Referanseeksempel 33: N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-(2-hydroksyetyl) -5-metyl-2-metylaminokarbonyl-4-fenyl-3-pyridinkarboksamid
(Trinn 1)
En blanding av dietyl 5-metyl-4-fenyl-2,3-pyridinkarboksylat (13,0 g) [dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i JP-PS 62-106081, og har et smeltepunkt på 73-74°C (efter omkrystallisering fra etyleter-isopropyleter)], kaliumhydroksyd (20 g) og 70% etanol(200 ml) ble oppvarmet under tilbake-løp i 3 timer. Oppløsningsmiddel ble fjernet ved destillasjon og resten ble fortynnet med vann og så vasket med etyleter. pH-verdien i det vandige laget ble justert til 2-3 ved tilsetning av 2N saltsyre og derefter ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet saltvanns-oppløsning og tørket og oppløsningsmiddel ble fjernet ved destillasjon. 5-metyl-4-fenyl-2,3-pyridindikarboksylsyre ble således oppnådd som blekt gule krystaller (3,06 g).
Smp. 187-188°C (omkrystallisert fra THF:etyleter).
NMR (200 MHz, DMS0-d6) ppm: 2,10 (3H, s), 7,20-7,30 (2H, m), 7,40-7,55 (3H, m), 8,65 (1H, s).
(Trinn 2)
Forbindelsen (2,9 g) som oppnådd i det foregående trinn 1 ble oppvarmet i eddiksyreanhydrid (50 ml) under tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon og etanol (50 ml) ble satt til resten og omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Derefter ble oppløsningsmiddel fjernet ved destillasjon og resten ble oppløst i etylacetat. Den resulterende oppløsningen ble vasket med mettet saltvanns-oppløsning og tørket og oppløsningsmiddel ble fjernet ved destillasjon. Det ble således oppnådd en blanding av 2-etylester og 3-etylester (omkring 3:2) av 5-metyl-4-fenyl-2,3-pyridindikarboksylsyre som et blekt brunt oljeaktig stoff (3,39 g).
(Trinn 3)
DMF (3 dråper) og oksalylklor id (2,0 ml) ble satt til en THF(30 ml )oppløsning av det oljeaktige stoffet (1,94 g) som oppnådd i trinn 2 og dette ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Oppløsningsmiddel ble fjernet ved destillering og resten ble oppløst i THF (40 ml). N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-(2-hydroksyetyl)amin (2,2 g) og trietylamin (2,0 ml) ble satt til den resulterende oppløsningen og dette ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, så vasket med vann, fortynnet saltsyre, vandig kaliumkarbonatoppløsning og mettet salt-vannsoppløsning og tørket. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon og resten ble renset ved kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:2) ved anvendelse av silikagel for å oppnå N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-2-etoksykarbonyl-N-(2-hydroksyetyl )-5-metyl-4-fenyl-3-pyridinkarboksamid som farveløse krystaller (1,31 g).
Smp. 138-139'C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDClg) ppm: 1,45 (3Hxl/4, t, J=7,lHz), 1,46 (3HX3/4, t, J=7,lHz), 2,18 (3Hx3/4, s), 2,19 (3Hxl/4, s), 2.82 (1H, m), 3,2-3,7 (3H, m), 4,15-4,62 (4H, m), 7,05-7,80 (8H, m), 8,65 (1Hx3/4, s), 8,68 (lHxl/4, s).
(Trinn 4)
40% metylamin-metanoloppløsning (15 ml) ble satt til en THF (5 ml) oppløsning av forbindelsen (377 mg) som oppnådd i trinn 3 og omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Oppløsnings-middel ble fjernet ved destillasjon og forbindelsen i tittelen ble oppnådd som et blekt gult, oljeaktig stoff (370 mg).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,12 (3Hx2/3, s), 2,14 (3Hxl/3, s), 2.83 (1H, m), 3,03 (3Hxl/3, d, J = 5,2Hz), 3,04 (3Hx2/3, d, J=4,8Hz), 3,25-3,80 (3H, m), 4,30 (1Hx2/3, d, J=15Hz), 4,36 (lHxl/3, d, J=15Hz), 4,59 (lHxl/3, d, J=15Hz), 4,86 (1Hx2/3, d, J=15Hz), 7,0-7,9 (8H, m), 8,02 (1H, 2/3, bd), 8,17 (lHxl/3, bd), 8,46 (1H, s).
Referanseeksempel 34: N-[3,5-bis( tr i fluormetyl )-benzyl]-N-(2-hydroksyetyl) - 2-metylaminokarbonyl-4-fenyl-3-pyridinkarboksamid
(Trinn 1)
I stedet for dietyl 5-metyl-4-fenyl-2,3-pyridindikarboksylat i trinn 1 i referanseeksempel 33 ble dietyl 4-fenyl-2,3-pyridindikarboksylat (se JP-PS 62-106081) omsatt og behandlet på samme måte som i trinn 1 i referanseeksempel 33, for å oppnå 4-fenyl-2,3-pyridindikarboksylsyre som blekt gule krystaller.
Smp. 146-148°C (omkrystallisert fra THF:isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13+ DMS0-d6) ppm: 7,3-7,6 (6H, m), 8,69 (1H, d, J=5,0Hz).
(Trinn 2)
Forbindelsen som oppnådd i trinn 1 ble omsatt og behandlet på samme måte som i trinn 2 i referanseeksempel 33, for å oppnå en blanding av 2-etylester og 3-pyridindikarboksylsyre som et blekt brunt oljeaktig stoff.
(Trinn 3)
Det oljeaktige stoffet oppnådd i trinn 2 ble omsatt og behandlet på samme måte som i trinn 3 i referanseeksempel 33, for å oppnå N-[3 ,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-2-etoksykar-bonyl-N-(2-hydroksyetyl)-4-fenyl-3-pyridinkarboksamid som et blekt gult oljeaktig stoff.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,48 (3H, t, J=7,lHz), 2,71 (1H, m), 3,1-3,7 (3H, m), 4,1-4,9 (4H, m), 7,18-7,52 (6H, m), 7,65-7,82 (3H, m), 8,78 (1Hx3,4, d, J=4,8Hz), 8,80 (lHxl/4, d, J=4,8Hz).
(Trinn 4)
Forbindelsen som oppnådd i trinn 3 ble omsatt og behandlet på samme måte som i trinn 4 i referanseeksempel 33, for å oppnå tittelforbindelsen som et blekt gult oljeaktig stoff. NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,73 (1H, m), 3,05 (3Hxl/3, d, J = 5,0Hz), 3,06 (3Hx2/3, d, J=5,0Hz), 3,1-3,9 (3H, m), 4,29 (lHxl/3, d, J=16Hz), 4,52 (1Hx2/3, d, J=15Hz), 4,54 (lHxl/3, d, J=16Hz), 4,93 (1HX2/3, d, J=15Hz), 7,0-7,9 (9H, m), 7,95 (1HX2/3, bd), 8,19 (lHxl/3, bd), 8,59 (1H, d, J=5,2Hz).
Referanseeksempel 35: N-benzy1-2-etoksykarbonyl-N-(2-hydroksyetyl)-5-metyl-4-fenyl-3-pyridinkarboksamid
Det oljeaktige stoffet oppnådd i trinn 2 i referanseeksempel 33 ble omsatt med N-benzyl-N-(2-hydroksyetyl)amin og behandlet på samme måte som i trinn 3 i referanseeksempel 33 for å oppnå tittelforbindelsen som et blekt gult oljeaktig stoff.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,44 (3Hxl/4, t, J=7,2Hz), 1,46 (3Hx3/4, t, J07,lHz), 2,15 (3Hx3/4, s), 2,19 (3Hxl/4, s), 2,6-3,7 (4H, m9; 3,96 (1Hx3/4, d, J=15Hz), 4,00 (lHxl/4, d, J015Hz), 4,4-4,6 (2H+lHxl/4, m), 5,37 (1Hx3/4, d, J=15Hz), 6,48 (2Hx3/4, m), 6,82 (2Hxl/4, m), 7,0-7,6 (8H, m), 8,65 (1Hx3,4, s), 8,66 (lHxl/4, s).
Referanseeksempel 36: N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-(3-hydroksypropyl)-5-metyl-2-metylaminokarbonyl-4-fenyl-3-pyridinkarboksamid
(Trinn 1)
Det oljeaktige stoffet som oppnådd i trinn 2 i referanseeksempel 33 ble omsatt med N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-(3-hydroksypropyl)amin og behandlet på samme måte som i trinn 3 i referanseeksempel 33 for å gi N-[3,5-bis(trifluormetyl )benzyl]-5-metyl-4-fenyl-3-pyridinkarboksamid som et blekt gult oljeaktig stoff.
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,44 (3Hxl/4, t, J=7, 1Hz) , 1,45 (3Hx3/4, t, J=7,lHz), 1,60 (2H, m), 2,17 (3Hx3/4, s), 2,18 (3Hxl/4, s), 2,7-3,7 (4H, m), 3,96 (lHxl/4, d, J=16Hz), 4~35-4,60 (3H+1HX3/4, m), 7,10-7,80 (8H, m), 8,64 (1Hx3/4, s), 8,68 (lHxl/4, s).
(Trinn 2)
Forbindelsen som oppnådd i trinn 1 ble omsatt og behandlet på samme måte som i trinn 4 i referanseeksempel 33 for å oppnå tittelforbindelsen som et blekt gult oljeaktig stoff. NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,3-1,9 (2H, m), 2,11 (3Hx3/5, s), 2,14 (3Hxl/5, s), 2,7-3,8 (4H, m), 3,02 (3Hx3/5, d, J=5,2Hz), 3,03 (3Hx2/5, d, J=5,2Hz), 4,04 (1Hx2/5, d, J=16Hz), 4,28 (1HX3/5, d, J=15Hz), 4,46 (1Hx2/5, d, J=16Hz), 4,82 (1Hx3/5, d, J=15Hz), 7,0-7,6 (5H, m), 7,a63 (2Hx3/5, s), 7,67 (2Hx2/5, s), 7,73 (1H, s), 7,96 (lHx3/5, bd), 8,06 (1Hx2/5, bd), 8,45 (1HX3/5, s), 8,48 (1Hx2/5, s).
Refanseeksempel 37: 2- klor-N-(2-hydroksyetyl)-4-fenyl-N-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3- pyridinkarboksamid
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,05-2,50 (2H, m), 2,80-4,00 (12H, m), 4,00-4,40 (1Hx3/s, m), 4,93 (lHxl/2, d, J=14,2Hz), 6,22 (2Hxl/2, s), 6,55 (2Hxl/2, s), 7,25-7,70 (6H, m), 8,42 (lHxl/2, d, J=6,2Hz), 8,48 (lHxl/s, d, J=5,8Hz) (en 1:1 blanding av amidrotamerene).
Referanseeksempel 38: 2-klor-N-(3,4-diklorbenzyl)-N-(2-hydroksyetyl)-4-fenyl-3-pyridinkarboksamid
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,80-3,85 (5H, m), 3,96 (1Hx4/9, d, J=16,0Hz), 4,24 (1HX4/9, d, J=16,0Hz), 4,44 (1Hx5/9, d, J=15,2Hz), 4,92 (1Hx5/9, d, J=15,2Hz), 6,50-6,85 (2H, m), 7,10-7,70 (7H, m), 8,46 (1H, m), (en 5:4 blanding av amidrotamerene).
Referanseeksempel 39: 2-klor-N- ( 3,4-dimetoksybenzyl)-N-(2-hydroksyetyl)-4-fenyl-3-pyridinkarboksamid
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,70-4,30 (12H, m), 4,53 (lHxl/2, d, J=14,8Hz), 4,74 (lHxl/s, d, J=14,8Hz), 6,30-7,00 (3H, m), 7,20-7,65 (6H, m), 8,39 (lHxl/2, d, J=5,0Hz), 8,46 (lHxl/2, d, J=5,2Hz) (en 1:1 blanding av amidrotamerene). Referanseeksempel 40: N-benzyl-2-klor-N-(2-hydroksyetyl)-4-fenyl-3-pyridinkar-boksamid
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,27 (lHxl/2, b), 2,60 (lHxl/2, b), 2,75-3,15 (1H, m), 3,25-3,65 (3H, m), 3,90 (lHxl/2, d, J015,4Hz), 4,26 (lHxl/2, d, J=15,4Hz), 4,49 (lHxl/2, d, J015,0Hz), 4,95 (lHxl/2, d, J=15,0Hz), 6,74 (2Hxl/2, m), 6,92 (2Hxl/2, m), 7,10-7,65 (9H, m), 8,42 (1H, m) (en 1:1 blanding av amidrotamerene).
Referanseeksempel 41: 2-klor-N-( 3-hydroksypropyl )-4-fenyl-N-(3,4 ,5-trimetoksyben-zyl)-3-pyridinkarboksamid
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,10-2,30 (3H, m), 2,70-4,30 (14H+1HX3/7, m), 4,88 (1Hx4/7, d, J=14,8Hz), 6,18 (2Hx4/7, s), 6,52 (2Hx3/7, s), 7,20-7,60 (6H, m), 8,47 (1H, m) (en 4:3 blanding av amidrotamerene).
Referanseeksempel 42: N-benzyl - 2-klor-N - [ (S ) -3-hydroksy-2-metylpropyl] -4-fenyl-3-pyridinkarboksamid
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0,50-0,85 (3H, m), 1,40-1,85 (1H, m), 2,20-3,75 (5H, m), 3,80-5,15 (2H, m), 6,60-7,65 (11H, m), 8,42 (1H, m) (en 2:1 blanding av amidrotamerer).
Referanseeksempel 43: N-benzyl - 2-klor-N - [ (R )-3-hydroksy-2-metylpropyl] -4-fenyl-3-pyridinkarboksamid
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: Det samme spektrum som i forbindelsen i referanseksempel 42.
Referanseeksempel 44: N-[3,5-bis( trifluormetyl)benzyl]-2-klor-N-[(S)-3-hydroksy-2-metylpropy1]-4-fenyl-3-pyridinkarboksamid
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0,53 (3Hxl/4, d, J=7, 0Hz), 0,63 (3Hxl/4, d, J=7,0Hz), 0,75 (3Hxl/4, d, J=6,8Hz), 0,81 (3H,
1/4, d, J=6,8Hz), 1,50-1,90 (1H, m), 2,42-3,80 (5H, m), 4,00-4,95 (2H, m), 7,10-7,90 (9H, m), 8,42 (1H, m) (en 1:1 blanding av amidrotamerer).
Referanseeksempel 4 5: N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-2-klor-N-[(R)-3-hydroksy-2-metylpropy1]-4-fenyl-3-pyridinkarboksamid
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: Det samme spektrum som forbindelsen i referanseeksempel 44.
Referanseeksempel 46: N-benzyl-7,8-dihydro-7-(4-hydroksybutyl)-5-(4-metylfenyl )-8-okso-6-pyrido[3,4-b]pyridinkarboksamid
(Trinn 1)
Ved anvendelse av forbindelsen som oppnådd i referanseeksempel 2 - trinn 2 og benzylamin, ble hovedsakelig den samme reaksjon og opparbeidelsen som i referanseeksempel 2-trinn 4 utført for å gi N-benzyl-5-(4-metylfenyl)-8-okso-8H-pyrano[3,4-b]pyridin-6-karboksamid som farveløse krystaller. Smp. 208-209°C (omkrystallisert fra aceton-isopropyleter ). NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,45 (3H, s), 4,48 (2H, d, J=5,6Hz), 7,10-7,40 (10H, m), 7,58 (2H, m), 8,94 (1H, dd, J=3,6&2,2Hz).
(Trinn 2)
Ved anvendelse av forbindelsen som oppnådd i trinn 1 og 4-amino-l-butanol ble hovedsakelig den samme reaksjonen og opparbeidelsen som i referanseeksempel 13 utført for å gi tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 205-207°C (omkrystallisert fra aceton:isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,48 (2H, m), 1,83 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,86 (1H, b), 3,57 (2H, t, J=5,9Hz), 3,85 (2H, m), 4,34 (2H, d, J=6,0Hz), 6,8-7,1 (2H, m), 7,10-7,35 (8H, m), 7,50 (1H, m), 7,55 (1H, dd, J=8, 4&1, 4Hz) , 8,60 (1H, "dd, J=4,0&l,4Hz).
Referanseeksempel 47: (R )-N-benzyl-7 ,8-dihydro-7-( 4-hydroksy-3-metylbutyl )-5-(4-metylfenyl)-8-okso-6-pyrido[3,4-b]pyridinkarboksamid Med utgangspunkt i forbindelsen som oppnådd i referanseeksempel 46 - trinn 1 og THP eteren av (R )-4-amino-2-metyl-l-butanol, ble hovedsakelig samme reaksjonen og opparbeidelsen som referanseeksempel 19 utført for å gi tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 226-227°C (omkrystallisert fra aceton:etyleter)
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 0,81 (3H, d, J=6,6Hz), 1,5-2,0 (3H, m), 2,44 (3H, s), 3,20-3,55 (3H, m), 3,93 (2H, m), 4,31 (2H, d, J=5,4Hz), 6,75-6,90 (2H, m), 7,1-7,3 (8H, m), 7,39 (1H, dd, J=8,2&4,2Hz), 7,61 (1H, d, J=8,2Hz), 8,68 (1H, d, J=4,2Hz ).
Referanseeksempel 48: ( S )-N-benzyl-7 ,8-dihydro-7-( 4-hydroksy-3-metylbutyl )-5-( 4-metylfenyl)-8-okso-6-pyrido[3,4-b]pyridinkarboksamid Med utgangspunkt i forbindelsen som oppnådd i referanseeksempel 48 - trinn 1 og THP-eteren av (S)-4-amino-2-metyl-l-butanol, ble hovedsakelig samme reaksjonen og opparbeidelsen som referanseeksempel 19 utført for å gi tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 226-227°C (omkrystallisert fra aceton-etyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: Det samme spektrum som for forbindelsen fra referanseeksempel 47.
Referanseeksempel 49: (R)-7,8-dihydro-7-(4-hydroksy-3-metylbutyl)-5-(4-metylfenyl)-8-okso-N-(3, 4-tr imetoksybenzyl ) -6-pyr ido [3 ,4-b] pyr idinkar-boksamid
(Trinn 1)
Ved anvendelse av forbindelsen som fremstilt i referanseeksempel 2 - trinn 2 og 3,4,5-trimetoksybenzylamin, ble hovedsakelig den samme reaksjonen og opparbeidelsen som i referanseeksempel 2 - trinn 4 utført for å gi 5-(4-metyl fenyl )-8-okso-N-(3,4, 5-tr imetoksybenzyl) -8H-pyrano[3,4-b]pyridin-6-karboksamid som farveløse krystaller.
Smp. 195-196°C (omkrystallisert fra aceton:isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,45 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,85 (6H, s), 4,40 (2H, d, J=5,8Hz), 6,50 (2H, s), 7,17 (2H, d, J=8,0Hz), 7,27 (1H, b), 7,32 (2H, d, J=8,0Hz), 7,58 (2H, m), 8,94 (1H, dd, J=4,0&2,2Hz).
(Trinn 2)
Med utgangspunkt i forbindelsen som oppnådd i trinn 1 og THP-eteren av (R )-4-amino-2-metyl-l-butanol, ble hovedsakelig den samme reaksjonen og opparbeidelsen som i referanseeksempel 19 utført for å gi tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 194-195°C (omkrystallisert fra aceton:etyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0,84 (3H, d, J=6,8Hz), 1,5-2,0 (3H, m), 2,38 (3H, s), 3,2-3,6 (3H, m), 3,65-3,95 (2H, m), 3,80 (6H, s), 3,82 (3H, s), 4,23 (2H, d, J=6,0Hz), 6,40 (2H, s), 7,05-7,40 (4H, m), 7,32 (1H, dd, J=8,2&4,2Hz), 7,56 (1H, dd, J=8,2&1,6Hz), 7,80 (1H, m), 8,63 (1H, dd, J=4,2&1,6Hz ).
Referanseeksempel 50: (S)-7,8-dihydro-7-(4-hydroksy-3-metylbutyl)-5-(4-metylfenyl)-8-okso-N-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-6-pyrido[3,4-b]pyridinkar-boksamid
Med utgangspunkt i forbindelsen som oppnådd i referanseeksempel 49 - trinn 1 og THP-eteren av (S)-4-amino-2-metyl-l-butanol, ble hovedsakelig den samme reaksjonen og opparbeidelsen som referanseeksempel 19 utført for å gi tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Smp. 194-195°C (omkrystallisert fra aceton:etyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: Det samme spektrum som for forbindelsen i referanseeksempel 49.
Referanseeksempel 51: (R )-N-(3, 5-dimetoksybenzyl)-7,8-dihydro-7-(4-hydroksy-3-metyl bu tyl )-5-( 4-metylfenyl )-8-okso-6-pyr i do [3,4-b] py r idin-karboksamid
(Trinn 1)
Ved anvendelse av forbindelsen som fremstilt i referanseeksempel 2 - trinn 2 og 3,5-dimetoksybenzylamin, ble hovedsakelig den samme reaksjonen og opparbeidelsen som i referanseeksempel 2 - trinn 4 utført for å gi N-(3,5-dimetoksybenzyl)-5-(4-metylfenyl)-8-okso-8H-pyrano[3,4-b]pyridin-6-karboksamid som farveløse krystaller.
Smp. 154-155°C (omkrystallisert fra etylacetat:isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,45 (3H, s), 3,78 (6H, s), 4,41 (2H, d, J=5,4Hz), 6,41 (3H, m), 7,17 (2H, d, J=8,0Hz), 7,23 (1H, b), 7,33 (2H, d, J=8,0Hz), 7,58 (2H, m), 8,94 (1H, dd, J=4,0&2,2Hz ).
(Trinn 2)
Med utgangspunkt fra forbindelsen som fremstilt i trinn 1 og THP-eteren av (R)-4-amino-2-metyl-l-butanol, ble hovedsakelig den samme reaksjonen og opparbeidelsen som referanseeksempel 19 utført for å gi forbindelsen i tittelen som farveløse krystaller.
Smp. 169-172°C (omkrystallisert fra aceton:isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0,85 (3H, d, J=6,8Hz), 1,62 (1H, m), 1,79 (2H, m), 2,40 (3H, s), 3,11 (1H, b), 3,25-3,60 (2H, m), 3,76 (6H, s), 3,86 (2H, m), 4,23 (2H, d, J=5,6Hz), 6,25 (2H, d, J=2,2Hz), 6,35 (1H, t, J=2,2Hz), 7,15-7,35 (4H, m), 7,30 (1H, dd, J=8,4&4,2Hz), 7,44 (1H, m), 7,56 (1H, dd, J08.4&1,6Hz), 8,65 (1H, dd, J=4,2&1,6Hz).
Forbindelsene som ble beskrevet i referanseeksemplene 52-55 ble oppnådd som blekt gule oljeaktige stoffer ved anvendelse av 2-klor-4-(4-metylfenyl)-3-pyridinkarboksylsyre [fremstilt fra 2-cyano-3-metyl-3-84-metylfenyl)propen-syreetylester ved kondensering med N,N-dimetylacetamid dimetylacetal, fulgt av cyklisering ved anvendelse av hydrogenklorid og alkalisk hydrolyse av estergruppen: smp. 205-208°C (dekomponert)] og N-substituert-N-(substituert)benzylamin (det vil si N-benzyl-N-(2-hydroksyetyl)amin, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-(2-hydroksyetyl)amin, N-benzyl-N-[(S)-3-hydroksy-2-metylpropyl]amin, og N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-3-N-[(S)-3-hydroksy-2-metylpropyl]amin) ved hovedsakelig samme reaksjonen og opparbeidelsen som referanseeksempel 12 - trinn 2. De fysikalsk-kjemiske data er beskrevet nedenfor.
Referanseeksempel 52: N-benzyl - 2-klor-N - ( 2-hydroksyetyl ) - 4 - ( 4-metylfenyl )-3-pyridinkarboksamid
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,43 (3Hxl/2, s), 2,46 (3Hxl/2, s), 2,70-3,80 (totalt 4H, m), 3,90 (lHxl/2, d, J=15,4Hz), 4,24 (lHxl/2, d, J=15,4Hz), 4,51 (lHxl/2, d, J=15,2Hz), 4,94 (lHxl/2, d, J015,2Hz), 6,74 (1H, m), 6,97 (1H, m), 7,10-7,55 (8H, m), 8,40 (1H, m) (en 1:1 blanding av amidrotamerene).
Referanseeksempel 53: N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-2-klor-N-(2-hydroksyetyl)-4-(4-metylfenyl)-3-pyridinkarboksamid
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,36 (3Hx7/ll, s), 2,44 (3Hx4/ll, s), 2,80-3,80 (totalt 4H, m), 4,16 (lHx4/ll, d, J=16,2Hz), 4.41 (1HX4/11, d, J=16,2Hz), 4,77 (1Hx7/11, d, J=15,0Hz), 4,90 (1HX7/11, d, J=15,0Hz), 7,10-7,50 (6H, m), 7,76 (2H, m), 8.42 (1H, m), (en 7:4 blanding av amidrotamerene).
Referanseeksempel 54: N-benzyl-2-klor-N-[(S) - 3-hy dr ok sy-2-me tyl pr opyl] - 4- ( 4-metylfenyl)-3-pyridinkarboksamid
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0,59 (3Hxl/4, d, J=7,0Hz), 0,66 (3Hxl/4, d, J=7,0Hz), 0,77 (3Hxl/4, d, J=3,8Hz), 0",80 (3Hxl/4, d, J=3,8Hz), 1,40-1,90 (1H, m), 2,30-2,50 (3H, m), 2,50-3,80 (totalt 5H, m), 3,80-4,42 (2Hx3/4, m), 5,05
(2Hxl/4, m), 6,60-7,50 (totalt 10H, m), 8,40 (1H, m) (en 1:1 blanding av amidrotamerene).
Referanseeksempel 55: N-[3 , 5-bis(trifluormetyl)benzyl]-2-klor-N-[(S)-3-hydroksy-2-metylpropyl]-4-(4-metylfenyl)-3-pyridinkarboksamid NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 0,54 (3Hxl/4, d, J=7,0Hz), 0,63 (3Hxl/4, d, J=7,0Hz), 0,79 (3Hxl/4, d, J=7,0Hz), 0,84 (3Hxl/4, d, J07,0Hz), 1,50-1,90 (1H, m), 2,25-2,45 (3H, m), 2,45-3,90 (totalt 5H, m), 4,05-4,45 (1H, m), 4,50-4,95 (1H, m), 7,00-7,20 (1H, m), 7,20-7,50 (totalt 5H, m), 7,70-7,85 (2H, m), 8,42 (1H, m) (en 1:1 blanding av amidrotamerene).
Formuleringseksempel 1:
En blanding av 10,0 mg av forbindelsen som oppnådd i eksempel 2, 60,0 mg laktose og 35,0 mg maisstivelse ble granulert sammen med 0,03 ml av en vandig oppløsning av 10 vekt-% hydroksypropylmetylcellulose (inneholdende 3,0 mg hydroksypropylmetylcellulose), så tørket ved 40°C og siktet. De oppnådde korn ble blandet med 2,0 mg magnesiumstearat og tablettert. Den således oppnådde grønne tablett ble sukker-belagt med vandig suspensjon omfattende sukrose, titan-dioksyd, talkum og gummiarabikum. Den således belagte tabletten ble glassert med bivoks for å oppnå en endelig belagt tablett.
Formuleringseksempel 2:
10,0 mg av forbindelsen oppnådd i eksempel 2 og 3,0 mg magnesiumstearat ble granulert sammen med 0,07 ml vandig oppløsning av oppløselig stivelse (inneholdende 7,0 mg oppløselig stivelse), så tørket og blandet med 70,0 mg laktose og 50,0 mg maisstivelse. Blandingen ble tablettert til en tablett.
RAdioljgandreseptorbindingshemmende aktivitet. bindingsinhibitorisk aktivitet ved anvendelse av reseptor fra humane lvmfoblastceller ( IM- 9)
Fremgangsmåten ifølge M.A. Cascieri et al., "Molecular Pharmacology 42, s. 458 (1992)" ble modifisert og benyttet. Reseptoren ble preparert fra humane lymfoblastceller (IM-9). IM-9 celler (2 x IO<3>celler/ml) ble inokulert og inkubert i 3 dager (1 liter), som så ble underkastet sentrifugering i 5 minutter ved 500 x g for å oppnå cellepelleter. Pelletene ble vasket 1 gang med fosfatbuffer (Flow Laboratories, CAT. Nr. 28-103-05), og ble så knust ved anvendelse av polytron-homogenisator "Kinematika, Tyskland" i 30 ml 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7,4) inneholdende 120 mM natriumklorid, 5 mM bacitracin, 5 ug/ml fosforamidon, 0,5 mM fenylmetylsulfonylfluorid, 1 mM etylendiamintetraeddiksyre, som ble underkastet sentrifugering ved 40000 x g i 20 minutter. Resten ble vasket med 2 x 30 ml av den ovenfor nevnte buffer og ble så konservert dypfryst (-80°C) som en prøve på reseptoren.
Prøven ble suspendert i reaksjonsbuffer (50 mM Tris-HCl buffer (pH 7,4), 0,02% bovinserum-albumin, 1 mM fenylmetyl-sulf onylf luorid, 3 mM manganklorid) og 100 jjI porsjoner av suspensjonen ble benyttet i reaksjonen. Efter tilsetning av prøven og<125>I-BHSP (0,46 KBq), fikk reaksjonen løpe i 0,2 ml reaksjonsbuffer ved 25°C i 30 minutter. Mengden ikke-spesifikk binding ble bestemt ved tilsetning av substans P til en endelig konsentrasjon på 2 x 10~^M. Etter reaksjonen, ble ved hurtigfiltrering utført ved hjelp av en cellehøster (290 PHD, Cambridge Technology, Inc., U.S.A.), gjennom et glassfilter (GF/B, Whatman, U.S.A.) for å stoppe reaksjonen. Efter vasking tre ganger med 250 jjI 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7,4), inneholdende 0,02% bovinserum-albumin, ble radioaktiviteten som ble igjen på filteret bestemt med en y-teller. Før bruk, ble filteret neddykket i 0,1% polyetylen-imin i 24 timer og lufttørket. Den antagonistiske aktiviteten for hvert testmedikament, uttrykt ved den konsentrasjonen som var nødvendig for å gi 50% hemming (IC50) under de ovenfor nevnte betingelser som angitt i nM [Tabell 1] . (Radioligand betyr substans P merket med ^^ 1.). Fra resultatene er det tydelig at forbindelsen (I) og (Ia) eller salter derav ifølge foreliggende oppfinnelse har en utmerket substans P-reseptorantagonistisk effekt.
Bindingsinhibitorisk effekt mot human NKp- reseptor
Første tråds cDNA syntetisert ved revers transkripsjon ved 48° C i 1 time fra 2 jig humant mave poly A<+>RNA (Contech Laboratories, Inc., U.S.A.) med Superscript RNase H~ revers transkriptase (GIBCO BRL Life Technologies, Inc., U.S.A.) og en genspesifikk 3'-primer (5•CTAACCCCTACCTCCCAACACTGCC-ACATTGGG-3') ble konstruert ifølge den publiserte nukleotidsekvensen som koder for human NKg-reseptor som rapportert av A. Graham, B. Hopkins, S.J. Powell, P. Danks og I. Briggs [Biochemical and Biophysical Research Communications 177, s. 8-16 (1991)]. Polymerasekjedereaksjon (PCR) ble utført ved 95°C i 1 minutt, 55°C i 2 minutter, 72°C i 3 minutter i 5 0 cykler ved anvendelse av en taq DNA polymerase (Takara Shuzoh, Shiga, Japan), den ovenfor nevnte 3'-primeren og en genspesifikk 5'-primer (5 * GAGCCAGGTCCTTTGTTCCAGACCCAGAAGCAG-3') som også var utformet ifølge den publiserte nukleotidsekvensen for human NKg-reseptor cCNA som rapportert av A. Graham et al., beskrevet ovenfor. Det resulterende PCR-produkt, 1,3 kilobase-par DNA fragment, ble klonet inn i Hincll-setet på pBluescript II SK<+>(Stratagene, U.S.A.).
Identiteten til den oppnådde klonen ble bekreftet ved nukleotidsekvensanalyse. For å oppnå en ekspresjonsvektor ble 1,3 kilobase-par DNA-fragmentet av human NKg-reseptor cDNA plassert nedstrøms for SRa-promotoren [Y. Takebe, M. Seiki, J. Fujisawa, P. Hoy, K. Ykota, K. Arai, M. Yshida, og N. Arai "Molecular and Cellular Biology 8, s. 466-472 (1988)"].
C0S-7 celler ble dyrket i DMEM medium (ICN Biomedicals, Inc., U.S.A. ) supplementert med 10% fetalt bovint serum ved en densitet på 3 x IO<6>pr. 175 cm<2>flaske (Nunc, Danmark) i 1 dag. Cellene ble transfektert med 30 jjg av den ovenfor nevnte ekspresjonsvektoren og 150 ug transfektam (BioSepra, Inc., U.S.A. ) ved 37°C i 5 timer. Efter 3 dager ble cellene vasket med fosfatbuffer (ICN Biomedicals, Inc., Cat. nr. 2810305, U.S.A.) inneholdende 0,1% etylendiamintetraeddiksyre, løsnet fra flasken og sentrifugert ved 170 x g i 5 minutter for å oppnå cellepellets. Cellepelletene ble suspendert i 50 mM tris-HCl buffer (pH 7,4) (inneholdende 120 mM natriumklorid, 5 mM kaliumklorid, 2 ug/ml cymostatin, 40 jjg/ml bacitracin, 5 jjg/ml fosf oramidon, 0,5 mM f enylmetylsulfonylf luorid og 1 mM etylendiamintetraeddiksyre), og ble så revet i stykker av en Physicotron mikrohomogenisator NS-310E (Nichi-on-i Rikakiki Seisakusho, Chiba, Japan), hvor blandingen så ble sentrifugert ved 40000 x g i 60 minutter. Den resulterende pelleten ble vasket to ganger med den ovenfor nevnte buffer og ble så konservert frosset ved -80°C som en prøve på reseptoren.
Prøven ble suspendert i reaksjonsbuffer (50 mM Tris-HCl buffer (pH 7,4) inneholdende 0,02% bovint serumalbumin, 1 mM fenylmetylsulfonylfluorid, 2 pg/ml chymostatin, 40 ug/ml bacitracin og 3 mM manganklorid) for å gi en proteinkon-sentrasjon på 0,6 mg/ml, og 0,1 ml porsjoner av suspensjonen ble benyttet i reaksjonen. Efter tilsetning av testforbindelse og (2-[125I]jodhistidyl<1>)Neurokinin A (Amersham, UK)
(74 TBq/mmol), 1,48 KBq, endelig konsentrasjon på 0,1 nM) til et endelig volum på 0,2 ml, ble blandingen inkubert ved romtemperatur i 60 minutter i 96-brønners plate. Blandingen ble så filtrert gjennom et glassfiberfilter (UniFilter-96, GF/B, Packard Instrument, Inc., U.S.A. ) under redusert trykk på en Filter Mate Cell Harvester (Packard Instrument, Inc., U.S.A.). Efter vasking av filteret tre ganger med 0,3 ml av den ovenfor nevnte reaksjonsbuffer, ble radioaktiviteten som forble på filteret bestemt på en TopCound Micro Scintillation Counter (Packard Instrument, Inc., U.S.A.). Den ikke-spesifikke bindingen ble definert som bindingsaktiviteten i nærvær av 10 x IO"<6>M av neurokinin A (Peptide Instituted, Osaka, Japan). Filtrene ble forhåndsdynket over natten i 0,5%
bovinserum-albumin. Den antagonistiske aktiviteten av hver testforbindelse ble uttrykt i nM av konsentrasjonen som er nødvendig for å forårsake 50% hemming (ICgg) under de ovenfor beskrevne betingelsene (tabell 2).
Fra tabell 2 er det tydelig at forbindelsen (I) eller salter derav ifølge foreliggende oppfinnelse har utmerket inhibitorisk aktivitet mot human NKg-reseptor.
[Inhibitorisk effekt på plasmaekstravasjon indusert av kapsaicin i trakea til marsvin]
Marsvin (Hartley type hvite hannkjønns marsvin), (n=6) ble bedøvet med 35 mg/kg pentabarbital injisert intraperitonealt (i.p.), så ble testforbindelsen administrert intravenøst (i.v.). Efter 5 minutter ble en blandet oppløsning av kapsaicin (150 jjg/kg) og Evans blått farvestoff (20 mg/kg) administrert intravenøst for å forårsake reaksjon. 10 minutter senere ble testdyr avlivet ved kutting av aorta, så perfusert gjennom den pulmonare arterien med 50 ml fysiologisk saltvann. Trakea ble tatt ut og dets nettovekt målt. Trakea ble inkubert ved romtemperatur i 1 ml aceton-0,3% natriumsulfat (7:3) over natten og Evans blått farvestoff ble ekstrahert fra trakea. Ekstraktoppløsningen ble sentrifugert ved 2800 omdreininger pr. minutt i 5 minutter. Mengden av Evan's blue farvestoff i supernatanten ble kvantifisert ved måling av absorbans ved 620 nm.
Plasmaekstravasjon ble uttrykt som mengden Evans blått farvestoff (jjg) i forhold til vekten av trakea (g). Effek- tiviteten av medimentet ble evaluert ved beregning av % hemming ifølge den følgende formel, eller uttrykt som
A: Mengden Evans blått farvestoff (jjg/g) i testdyret.
B: Gjennomsnittlig mengde av Evans blått farvestoff (jjg/g) i gruppen som ikke var behandlet med kapsaikin.
C: Gjennomsnittlig mengde Evans blått farvestoff (pg/g) til kontrollgruppen
dosen (pg/kg) som er nødvendig for å forårsake 50% hemming (ID50) under de ovenfor nevnte betingelsene [tabell 3].
a) Dunnetts test:<*>p<0,05,<**>p<0,01,<***>p<0,001
b) ID50verdier er gitt i parantes.
Fra tabell 3, er det tydelig at forbindelsene (I) eller
salter derav ifølge foreliggende oppfinnelse har utmerket inhibitorisk virkning på plasmaekstravasjon indusert av kapsaikin.

Claims (13)

1. Forbindelse,karakterisert vedformelen:
der ringen M er en heterocyklisk ring der -X Y< er en av -N=C< elier -CO-N< ; Ra og R<b>er bundet til hverandre under dannelse av en ring Å, eller de er like eller forskjellige og uavhengig betyr
(1) et hydrogen- eller et halogenatom,
(2) en C^-£,-alkylgruppe som eventuelt har 1 til 5 substituenter valgt blant (a) en hydroksylgruppe, (b) en C^_^-alkoksygruppe, (c) en C^_f,-alkyltiogruppe, (d) en aminogruppe, (e) en C^_7-acylaminogruppe, (f) en mono- eller di-C^_^-alkylaminogruppe, (g) en mono- eller di-Cg.g-cykloalkylaminogruppe, (h) en eventuelt med C-^^-alkylsubstituert piperazinogruppe, (i) en C^_4-alkylsulfonylaminogruppe, (j ) en Cj.fc-alkylkarbonyloksygruppe og (k) et halogenatom,
(3) en aminokarbonylgruppe,
(4) en mono- eller di-C^.^-alkylaminokarbonylgruppe,
(5) en piperidinokarbonylgruppe, en morfolinokarbonyl-gruppe eller en eventuelt med en C^_(,-alkylsubsti-tuert piperazinokarbonylgruppe,
(6) en karboksylgruppe; ringen A er en pyridinring som eventuelt er substituert med C-j^-alkyl eller fenyl, ringen B er en fenylring som eventuelt er substituert med cl-6-alkvl• ringen C er en eventuelt med halogen, CF3eller C^_4~alkoksy substituert fenylring, ringen Z er en ring med formelen
der D er (i) en C^_7-alkylengruppe som eventuelt er substituert med C^_£j-alkyl, hydroksy eller okso, (ii) en C^_7-oksyalkylengruppe som eventuelt er substituert med Ci_6-alkyl eller (iii) en C^_7-iminoalkylengruppe som eventuelt er substi tuert med C-L_£-alkyl og/eller okso, og E er en C^.g-alkylengruppe med en oxogruppe; og n er et helt tall fra 1 til 6; eller et salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat D er en C^_7-alkylengruppe som eventuelt har en oksogruppe.
3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat -X Y< er -CO-N< og n er 1.
4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Ra og R<*>er bundet til hverandre under dannelse av en usubstituert pyridinring og -X Y< er -CO-N<.
5. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat ringen Z er
der m og p er like eller forskjellige og uavhengig betyr et helt tall fra 1 til 5, Z<1>og Z<2>er like eller forskjellige og uavhengig betyr et hydrogenatom, en C^_4-alkylgruppe eller en hydroksylgruppe og Y har den samme betydning som i krav 1.
6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er ( 9S )-7-[3 , 5-bis( trif luormetyl )benzyl]-6 ,7 ,8,9 ,10 ,12-heksahydro-9-metyl-6,12-diokso-5-fenyl[l,4]diazepino[2,1-g][1,7]-naftyridin, ( 9S )-7-[3 , 5-bis (trif luormetyl )benzyl]-6 ,7 ,8,9 ,10 ,12-heksahydro-9-metyl-5-(4-metylfenyl)-6,12-diokso[l,4]diazepino[2,1-g][1,7]naftyridin, ( 9R )-7-[3 ,5-bis( trif luormetyl )benzyl]-6 ,7 ,8,9 ,10 ,11-heksahydro-9-metyl-6,13-diokso-5-fenyl-13H-[l,4]diazocino[2 ,1-g][1,7]naftyridin, eller ( 9R )-7- [3 , 5-bis (trif luormetyl )benzyl]-6 ,7 ,8,9 ,10 ,11-heksahydro-9-metyl -5- ( 4-metylfenyl )-6 ,13-diokso-13H-[l ,4]diaze-cino[2,1-g][1,7]naftyridin.
7 . Preparat for antagonisering av takykininreseptor,karakterisert vedat det inneholder en forbindelse ifølge krav 1.
8. Farmasøytisk preparat for prevensjon eller terapi av astma, reumatoid artrit, osteoartrit, smerte, migrene, hoste, irritabel tarmsyndrom eller micturisering,karakterisert vedat det inneholder en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et preparat for antagonisering av en takykininreseptor.
10. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av micturiserings-mangler, astma, irritabelt tarmsyndrom, smerte eller hoste.
11. Forbindelse,karakterisert vedat den er (R)-N-[3,5-bis( tr i f luormetyl ) benzyl] -7 ,8-dihydro-7-(4-hydroksy-3-metylbutyl)-5-(4-metylfenyl)-8-okso-6-pyrido[3,4-b]pyridinkarboksamid eller et salt derav.
12. Farmasøytisk preparat for prevensjon eller terapi av emesis-mangler,karakterisert vedat det inneholder en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
13. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av emesis-mangler. i
NO961160A 1995-03-24 1996-03-21 Cykliske forbindelser, preparater inneholdende forbindelsene samt mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene NO309272B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9143695 1995-03-24
JP20755395 1995-07-20
JP26472795 1995-09-18
JP3003396 1996-01-23

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO961160D0 NO961160D0 (no) 1996-03-21
NO961160L NO961160L (no) 1996-09-25
NO309272B1 true NO309272B1 (no) 2001-01-08

Family

ID=27459171

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO961160A NO309272B1 (no) 1995-03-24 1996-03-21 Cykliske forbindelser, preparater inneholdende forbindelsene samt mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene

Country Status (17)

Country Link
US (3) US5786352A (no)
EP (1) EP0733632B1 (no)
KR (1) KR960034203A (no)
CN (1) CN1140172A (no)
AR (1) AR003937A1 (no)
AT (1) ATE242243T1 (no)
AU (1) AU699611B2 (no)
BR (1) BR9601125A (no)
CA (1) CA2172421A1 (no)
DE (1) DE69628484T2 (no)
ES (1) ES2194937T3 (no)
HU (1) HUP9600732A3 (no)
IL (1) IL117631A (no)
MX (1) MX9601072A (no)
NO (1) NO309272B1 (no)
NZ (1) NZ286256A (no)
TW (1) TW394773B (no)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5972938A (en) * 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
KR20010041991A (ko) * 1998-03-19 2001-05-25 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 복소환식 화합물, 그의 제조법 및 타키키닌 수용체길항약으로서의 용도
WO2000012503A1 (fr) * 1998-08-26 2000-03-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Derives de naphthyridine et leur procede de preparation
AU1409100A (en) * 1998-11-27 2000-06-19 Takeda Chemical Industries Ltd. Drugs
ATE496032T1 (de) * 1999-02-24 2011-02-15 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivate und deren verwendung als nk-1 rezeptorantagonisten
SI1157005T1 (en) * 1999-02-24 2005-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-phenylpyridine derivatives and their use as nk-1 receptor antagonists
RU2309953C2 (ru) 1999-11-03 2007-11-10 Эймр Текнолоджи, Инк. Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
PT1103545E (pt) * 1999-11-29 2004-03-31 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-o-totil-piridin-3-il)-isobutiramida
BR0112350A (pt) 2000-07-11 2003-06-24 Albany Molecular Res Inc Composto, composição farmacêutica, e, método de tratar um animal afligido por um distúrbio neurológico ou psicológico
EP1323429A4 (en) * 2000-09-26 2006-03-22 Takeda Pharmaceutical PREVENTION AND / OR REMEDY AGENTS IN RELATION TO AFFECTIVE DISORDERS
US20040058914A1 (en) * 2000-12-22 2004-03-25 Takayuki Doi Combination drugs
KR20040012851A (ko) 2001-05-22 2004-02-11 뉴로젠 코포레이션 멜라닌 농축성 호르몬 수용체 리간드: 치환된1-벤질-4-아릴 피페라진 유사체
WO2003029254A1 (fr) * 2001-09-28 2003-04-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Procede de preparation de composes tricycliques
WO2003050123A1 (fr) * 2001-12-10 2003-06-19 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives bicycliques fusionnes de pyridine en tant qu'antagonistes du recepteur de la tachykinine
EP1473295B1 (en) 2002-01-18 2009-04-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Fused bicyclic pyrimidine derivatives
CN1310922C (zh) * 2002-03-26 2007-04-18 杏林制药株式会社 作为速激肽受体拮抗剂的稠合双环吡啶衍生物
CA2514547A1 (en) 2003-01-28 2004-08-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor agonists
TWI280239B (en) 2003-07-15 2007-05-01 Hoffmann La Roche Process for preparation of pyridine derivatives
US20070142367A1 (en) * 2003-11-10 2007-06-21 Lundeen James E Method and medicine for treating gastrointestinal disorder including fecal incontinence
US20060148783A1 (en) * 2003-11-10 2006-07-06 Lundeen James E Method and medicine for treating gastrointestinal disorder including fecal incontinence
US20060148782A1 (en) * 2003-11-10 2006-07-06 Lundeen James E Method and medicine for treating a mammal presenting urinary incontinence, urinary urgency, or both
US20050113365A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Sir Isaac Newton Enterprises Llc Method and medicine for treating gastrointestinal disorder including irritable bowel syndrome
US20060148781A1 (en) * 2003-11-10 2006-07-06 Lundeen James E Method and medicine for treating gastrointestinal disorder in a non-human mammal
NZ552397A (en) 2004-07-15 2011-04-29 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
EP1904069B1 (en) 2005-07-15 2018-06-13 Albany Molecular Research, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
DK1928427T3 (da) 2005-09-23 2010-03-08 Hoffmann La Roche Hidtil ukendt dosisformulering
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
AU2008204380B2 (en) 2007-01-10 2013-08-15 Msd Italia S.R.L. Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors
US8389553B2 (en) 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
US20110136788A1 (en) * 2008-08-07 2011-06-09 Minoru Maruyama Therapeutic agent for irritable bowel syndrome
EP2413932A4 (en) 2009-04-01 2012-09-19 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF AKT ACTIVITY
NZ596104A (en) 2009-05-12 2014-01-31 Albany Molecular Res Inc 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
KR20120023072A (ko) 2009-05-12 2012-03-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 （Ｓ）-7-（〔1,2,4〕트리아졸〔1,5-ａ〕피리딘-6-일）-4-（3,4-디클로로페닐）-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 결정형 및 이의 용도
BR112012008849A2 (pt) 2009-10-14 2015-09-22 Schering Corp composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
JP6043285B2 (ja) 2010-08-02 2016-12-14 サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｉｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたカテニン（カドヘリン結合型タンパク質）β１（ＣＴＮＮＢ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
HUE044815T2 (hu) 2010-08-17 2019-11-28 Sirna Therapeutics Inc Hepatitisz B vírus (HBV) génexpressziójának RNS-interferencia közvetített gátlása, rövid interferáló nukleinsav (SINS) alkalmazásával
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012036997A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Schering Corporation Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
US9260471B2 (en) 2010-10-29 2016-02-16 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (siNA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012131539A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Pfizer Inc. Novel bicyclic pyridinones
US20140045847A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
UA110688C2 (uk) 2012-09-21 2016-01-25 Пфайзер Інк. Біциклічні піридинони
US9233979B2 (en) 2012-09-28 2016-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
BR112015012295A8 (pt) 2012-11-28 2023-03-14 Merck Sharp & Dohme Uso de um inibidor de wee1, e, kit para identificar um paciente com câncer
BR112015013611A2 (pt) 2012-12-20 2017-11-14 Merck Sharp & Dohme composto, e, composição farmacêutica
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2015116904A1 (en) 2014-02-03 2015-08-06 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma
SI3207043T1 (sl) 2014-10-14 2019-04-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihidropirolopiridinovi inhibitorji za ROR-gama
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
AU2016214102B2 (en) 2015-02-03 2018-09-27 Pfizer Inc. Novel cyclopropabenzofuranyl pyridopyrazinediones
EP3331876B1 (en) 2015-08-05 2020-10-07 Vitae Pharmaceuticals, LLC Modulators of ror-gamma
MA53943A (fr) 2015-11-20 2021-08-25 Vitae Pharmaceuticals Llc Modulateurs de ror-gamma
TWI757266B (zh) 2016-01-29 2022-03-11 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
CN111225914B (zh) 2017-07-24 2022-10-11 生命医药有限责任公司 RORγ的抑制剂
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2357253A1 (de) * 1973-11-16 1975-05-22 Thomae Gmbh Dr K Neue chinolinderivate
ES431307A1 (es) * 1973-11-16 1976-09-01 Thomae Gmbh Dr K Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de quinoleina.
DE2617101A1 (de) * 1976-04-17 1977-11-17 Thomae Gmbh Dr K Neue naphthyridine
DE2638828A1 (de) * 1976-08-28 1978-03-09 Thomae Gmbh Dr K Neue thieno-pyridine
DE2722416A1 (de) * 1977-05-18 1978-11-30 Thomae Gmbh Dr K Neue thiazolo-pyridine
US4746657A (en) * 1987-07-13 1988-05-24 A. H. Robins Company, Incorporated Fused aromatic tetrahydroazepinones (and thiones)
TW241258B (no) * 1992-04-15 1995-02-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5482967A (en) * 1992-09-04 1996-01-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use
EP0634402A1 (en) * 1993-07-14 1995-01-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Isochinolinone derivatives, their production and use
TW263498B (no) * 1993-11-10 1995-11-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd

Also Published As

Publication number Publication date
CN1140172A (zh) 1997-01-15
CA2172421A1 (en) 1996-09-25
ES2194937T3 (es) 2003-12-01
DE69628484D1 (de) 2003-07-10
ATE242243T1 (de) 2003-06-15
IL117631A (en) 2000-11-21
AR003937A1 (es) 1998-09-30
EP0733632A1 (en) 1996-09-25
US6489315B1 (en) 2002-12-03
EP0733632B1 (en) 2003-06-04
AU699611B2 (en) 1998-12-10
NO961160L (no) 1996-09-25
TW394773B (en) 2000-06-21
DE69628484T2 (de) 2004-05-19
US5786352A (en) 1998-07-28
IL117631A0 (en) 1996-07-23
HUP9600732A3 (en) 2000-03-28
MX9601072A (es) 1997-03-29
NO961160D0 (no) 1996-03-21
KR960034203A (ko) 1996-10-22
AU4826196A (en) 1996-10-03
NZ286256A (en) 1999-05-28
BR9601125A (pt) 1998-01-06
HUP9600732A2 (en) 1997-03-28
HU9600732D0 (en) 1996-05-28
US6147071A (en) 2000-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO309272B1 (no) Cykliske forbindelser, preparater inneholdende forbindelsene samt mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene
US5366972A (en) 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2&#39;,3&#39;-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection
CA2558026C (en) Hiv integrase inhibitors
EP0652218B1 (en) Heterocyclic compounds, their production and use
EP0429987B1 (en) 5,11-Dihydro-6H-dipyrido[3,2-b:2&#39;,3&#39;-e] [1,4]diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection
US5770590A (en) Cyclic compounds, their prudiction and use
CA3091486A1 (en) Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors
CZ224897A3 (cs) Tricyklické diazepinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
CZ114593A3 (en) Imidazopyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
TW201144323A (en) Amino-oxazines and amino-dihydrothiazine compounds as Beta-secretase modulators and methods of use
US20020132817A1 (en) Heterocyclic compounds, their production and use
AU2853299A (en) Heterocyclic compounds, their production and use as tachykinin receptor antagonists
JPH08337583A (ja) 複素環化合物およびその製造法
NO840068L (no) Heterocyklisk paakondenserte pyrazolo(3,4-d)pyridin-3-ioner
JP2010529143A (ja) 治療用ピラゾロキノリン誘導体
SK17722002A3 (sk) Nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
WO2013013816A1 (en) Substituted bicyclic aromatic carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands
JP2976097B2 (ja) 環状化合物、その製造法および剤
JP3993264B2 (ja) 環状化合物、その製造法および剤
DK170670B1 (da) Kondenserede diazepinoner, fremgangsmåde til deresfremstilling, lægemidler indeholdende en sådan diazepinon, samt anvendelse af sådanne diazepinoner til fremstilling af lægemidler
JP4738172B2 (ja) 抗感染薬
NO162188B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoliner.
JPH11322748A (ja) 複素環化合物、その製造法および用途
JP2007277260A (ja) 環状化合物、その製造法および剤
MXPA00008092A (en) Heterocyclic compounds, their production and use

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees