NO300797B1 - Farmasöytisk kombinasjonsformulering inneholdende diltiazem og hydroklortiazid - Google Patents
Farmasöytisk kombinasjonsformulering inneholdende diltiazem og hydroklortiazid Download PDFInfo
- Publication number
- NO300797B1 NO300797B1 NO923127A NO923127A NO300797B1 NO 300797 B1 NO300797 B1 NO 300797B1 NO 923127 A NO923127 A NO 923127A NO 923127 A NO923127 A NO 923127A NO 300797 B1 NO300797 B1 NO 300797B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dosage form
- solid
- oral dosage
- diltiazem
- form according
- Prior art date
Links
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 title claims description 36
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 title claims description 35
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 26
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 title claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 31
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 27
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 25
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 6
- FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C=CC(=O)NN=1 FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 5
- 229960005316 diltiazem hydrochloride Drugs 0.000 claims description 5
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 4
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 16
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 9
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 7
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 6
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- -1 gums Polymers 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)O BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(12-hydroxyoctadecanoyloxy)propyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 239000012184 mineral wax Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/501—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse gjelder en fast, oral doseringsform. Nærmere bestemt gjelder den en fast, oral doseringsform som omfatter en kombinasjon av diltiazem og hydroklortiazid for behandling av hypertensjon.
Tiaziddiuretika, og særlig hydroklortiazid, benyttes hyppig i anti-hypertensjonsterapi. Diltiazem er en kalsium-antagonist som har vist seg anvendbar i behandlig av kronisk hjertesykdom, f.eks. angina og hypertensjon. Tilførsel av to doser pr. dag av diltiazem sammen med hydroklortiazid er rapportert å gi betydelige additive virkninger ved mild til moderat hypertensjon (se Burris et al., JAMA, 263, (11), 1507-12, 1990).
Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveie-bringe en kombinasjonsdoseringsform som omfatter diltiazem og hydroklortiazid, egnet for tilførsel én gang pr. dag ved behandling av hypertensjon.
Foreliggende oppfinnelse angår følgelig en fast, oral doseringsform som er kjennetegnet ved at den omfatter en kombinasjon av diltiazem eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette i kontrollert frigivingsform, og hydroklortiazid i øyeblikkelig frigivingsform.
Egnede farmasøytisk akseptable salter av diltiazem for bruk ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter farmasøyt-isk akseptable syreaddisjonssalter. Hydrokloridsaltet er spesielt foretrukket.
Doseringsformene ifølge oppfinnelsen benytter diltiazem eller dets farmasøytisk akseptable salter i kontrollert frigivingsform. Kjente systemer for kontrollert frigiving som kan benyttes ifølge oppfinnelsen, omfatter avleveringssystemer kontrollert av diffusjon, erosjon eller osmose. Oppløsning kan foregå gjennom en hastighetskontrollerende barriere eller fra et matrikssystem. Matrikser for kontrollert frigiving som inneholder svellbare polymerer som kan modifisere diffusjonen av den aktive bestanddel over barrieren, har også blitt beskrevet.
Erosjonskontrollerte frigjøringssystemer avleverer den aktive bestanddel ved langsom oppløsning eller oppbryt-ning av matriksen. Egnede hjelpestoffer, f.eks. hjelpestoffer som danner hydrofile geler eller hydrofobe hjelpestoffer, kan tilsettes. I en hydrofil matriks vil frigivingen av den aktive bestanddel kontrolleres av gellaget som dannes ved kontakt med vann eller fordøyelsesvæsker. Når hydrofobe hjelpestoffer benyttes, er det deres erosjon som kontrollerer frigivingshastigheten.
I osmotiske systemer kontrolleres avleveringen av den aktive bestanddel av membranens permeabilitet og det osmotiske trykk som dannes av kjernematriksen.
Alternativt kan frigiving av den. aktive bestanddel også være pH- eller tidskontrollert.
Egnede stoffer for tilsetning til en matriks for kontrollert frigiving omfatter f.eks.: (a) Hydrofile eller hydrofobe polymerer, f.eks. gummier, celluloseestere, celluloseetere, proteinavledede stoffer, nylon, akrylharpikser, polymelkesyre, poly-vinylklorid, stivelser, polyvinylpyrrolidoner og celluloseacetatftalat. Av disse polymerer foretrekkes celluloseetere, særlig substituerte celluloseetere som alkylcelluloser, og akrylharpikser (f.eks. met-akrylater som metakrylsyrekopolymerer). Kontrollert frigivingsmatriksen kan med fordel inneholde mellom 1% og 80% (vekt/vekt) av den hydrofile eller hydrofobe polymer. (b) Fordøyelige, langkjedede (CQ-C5o, særlig Ca-C*0), substituerte eller ikke-substituerte hydrokarboner, f.eks. fettsyrer, hydrogenerte, vegetabilske oljer som "Cutina", fettalkoholer, glyserylestere av fettsyrer, f.eks. glyserylmonostearat, mineraloljer og vokser (f.eks. bivoks, glykovoks, kastorvoks eller karnaubavoks). Hydrokarboner med et smeltepunkt på mellom 25°C og 90°C foretrekkes. Av disse langkjedede hydrokarbonforbindelser foretrekkes fettalkoholer (alifatiske). Matriksen kan inneholde opptil 60% (vekt/vekt) av minst ett fordøyelig, lang-kjedet hydrokarbon. (c) Polyalkylenglykoler. Matriksen kan inneholde opptil 60% (vekt/vekt) av minst én polyalkylenglykol.
En egnet matriks omfatter én eller flere celluloseetere eller akrylharpikser, én eller flere Cx2-C36, fortrinnsvis C14-C22, alifatiske alkoholer og/eller én eller flere hydrogenerte, vegetabilske oljer.
En spesielt egnet matriks omfatter én eller flere alkylcelluloser, én eller flere Ci2-C36 (fortrinnsvis Cx^-Cssz) alifatiske alkoholer, og om ønskelig, én eller flere polyalkylenglykoler.
Celluloseeteren er fortrinnsvis en substituert celluloseeter, f.eks. alkylcellulose, og er fortrinnsvis en substituert alkylcellulose, f.eks. etylcellulose eller en hydroksy-(Ci til C6)-alkylcellulose, f.eks. hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylmetyl-celluloseftalat, og spesielt hydroksyetylcellulose. Matriksen inneholder fortrinnsvis mellom 2% og 60%, helst mellom 3% og 50% (vekt/vekt) av celluloseeteren.
Akrylharpiksen er fortrinnsvis et metakrylat, f.eks. metakrylsyrekopolymer USNF type A ("Eudragit" L), type B ("Eudragit" S), type C ("Eudragit" L 100-55), "Eudragit" NE 30D, "Eudragit" E, "Eudragit" RL og "Eudragit" RS. Matriksen inneholder fortrinnsvis mellom 2% og 60% (vekt/vekt), helst mellom 3% og 50% (vekt/vekt) av akrylharpiksen.
Den alifatiske alkohol kan f.eks. være laurylalkohol, myristylalkohol eller stearylalkohol, men er fortrinnsvis cetylalkohol eller cetostearylalkohol. Mengden av alifatisk alkohol eller hydrogenert vegetabilsk olje vil bestemmes av den ønskede frigivingshastighet for diltiazem, og også av hvorvidt polyalkylenglykol er til stede eller ikke. I fravær av polyalkylenglykol inneholder matriksen fortrinnsvis mellom 8% og 40%, helst mellom 12% og 36% (vekt/vekt) av den alifatiske alkohol. Dersom polyalkylenglykol foreligger i den orale doseringsform, utgjør den samlede vekt av den alifatiske alkohol og polyalkylenglykolen fortrinnsvis mellom 2% og 40%, helst mellom 8% og 36% (vekt/vekt), av matriksen.
Polyalkylenglykolen kan f.eks. være polypropylen-glykol eller, noe som foretrekkes, polyetylenglykol. Den tallmessige gjennomsnittsmolekylvekt av polyalkylenglykolene, av hvilke minst én foreligger, er fortrinnsvis mellom 200 og 15.000, helst mellom 400 og 12.000.
I tillegg til bestanddelene nevnt ovenfor, kan matriksen for kontrollert frigiving også inneholde egnede mengder av andre stoffer, f.eks. fortynningsmidler, smøre-midler, bindemidler, granulerende hjelpestoffer, fargestoffer, overflateaktive stoffer, klebingshindrende stoffer, smaks-stoffer og glidestoffer som vanligvis benyttes innen farmasien.
Den diltiazemholdige matriks for kontrollert frigiving ifølge oppfinnelsen kan lett fremstilles ved dispersjon av den aktive bestanddel i systemet for kontrollert frigiving ved bruk av vanlige farmasøytiske teknikker, som våtgranuler-ing, tørrblanding, tørrgranulering eller kopresipitasjon.
I en foretrukket utførelse av foreliggende oppfinnelse omfatter kontrollert frigivingskomponenten et stort antall kuler som omfatter diltiazem eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette, og om ønskelig et kuleformende stoff.
Begrepet "kule" er vanlig benyttet innen farmasien, og betegner et kuleformet korn med en diameter på mellom 0,1 mm og 2,5 mm, helst mellom 0,5 mm og 2 mm. Omfattet innen dette er inerte kjerner som består av eksipienser og som er overtrukket med den aktive bestanddel. Egnede inerte eksipienser omfatter sukrose, stivelse og mikrokrystallinske celluloser. Fortrinnsvis omfatter imidlertid kulen sfæroider som inneholder den aktive bestanddel, og eventuelt et kuledannende stoff.
Kulene inneholder fortrinnsvis mellom 40% og 98%, mer foretrukket mellom 60% og 85%, særlig foretrukket mellom 70% og 85% (vekt/vekt) diltiazem eller dets farmasøytisk akseptable salter.
I en spesielt foretrukket utførelse av oppfinnelsen omfatter kontrollert frigjøringsbestanddelen et stort antall sfæroider som inneholder diltiazem eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette, og et kuledannende stoff.
Det kuledannende stoff kan være ethvert farmasøytisk akseptabelt stoff som kan danne kuler sammen med den aktive bestanddel, slik at sfæroide kjerner dannes. Et foretrukket
kuledannende stoff er mikrokrystallinsk cellulose. Den benyttede mikrokrystallinske cellulose kan f.eks. være "Avicel" PH 101 eller "Avicel" PH 102 (FMC Corporation). Når et kuledannende stoff er til stede, kan det med fordel utgjøre fra 1% til 60%, fortrinnsvis fra 15% til 40% (vekt/vekt), av den sfæroide kjerne.
I tillegg kan sfæroidene også inneholde et binde-middel. Egnede bindemidler som kan benyttes, er vel kjent innen faget og omfatter hydrofile polymerer eller hydrokollo-ider som cellulosepolymerer, særlig celluloseetere, akrylharpikser og gummier. Vannløselige, hydroksy-lavere alkylcelluloser som hydroksypropylcellulose, foretrekkes. Bindemidlet foreligger fortrinnsvis i en mengde fra 1% til 40% (vekt/vekt) av den sfæroide kjerne.
Om ønskelig kan den sfæroide kjerne også inneholde andre farmasøytisk akseptable eksipienser og fortynningsmidler som letter kuledannelse, som sukkere (f.eks. sukrose, dekstrose, maltose eller laktose) eller sukkeralkoholer (f.eks. mannitol, xylitol eller sorbitol). Fargestoffer kan også inngå i den sfæroide kjerne.
De sfæroide kjerner er fortrinnsvis overtrukket med en hinne av et stoff som tillater frigiving av diltiazem med kontrollert hastighet i et vandig medium. Egnede overtrekksstoffer omfatter vannuløselige vokser og polymerer som poly-metakrylater (f.eks. "Eudragit"-polymerer), eller fortrinnsvis vannuløselige celluloser, særlig etylcellulose. Denne hinne kan også omfatte vannløselige polymerer som polyvinylpyrrolidon, eller fortrinnsvis en vannløselig cellulose som hydroksypropylmetylcellulose og hydroksypropylcellulose. Det er åpenbart at forholdet mellom vannuløselige og vannløselige stoffer vil avhenge av den ønskede frigivingshastighet og løseligheten av de valgte stoffer. Forholdet mellom vannløse-lig polymer og vannuløselig polymer er fortrinnsvis 1:20 til 1:2. Overtrekket for kontrollert frigiving omfatter fortrinnsvis ett eller flere vanlig benyttede plastifiseringsmidler, som dietylftalat, men særlig dibutylsebacat, overflateaktive stoffer som sorbitantrioleat, sorbitanmonolaurat eller, fortrinnsvis polysorbat 80 ("Tween" 80), og bindeevne-regulerende stoffer som talkum, eller fortrinnsvis kolloidal, vannfri kisel.
Dersom et plastifiseringsmiddel foreligger, vil mengden avhenge av det valgte plastifiseringsmiddel. Generelt foreligger plastifiseringsmidlet i en mengde fra 1% til 25%
(vekt/vekt) av overtrekkshinnen for kontrollert frigiving. Det klebeevneendrende stoff, dersom et slikt foreligger, foreligger også i en mengde fra 1% til 25% (vekt/vekt) av overtrekkshinnen for kontrollert frigiving.
En foretrukket overtrekkshinne for kontrollert frigiving omfatter 50% til 95% etylcellulose, 5% til 15% kolloidal, vannfri kisel, 5% til 15% dibutylsebacat og 5% til 15% polysorbat 80 ("Tween" 80).
Overtrekkshinnen for kontrollert frigiving kan dannes på overflaten av den diltiazemholdige, sfæroide kjerne ved bruk av vanlige fremgangsmåter for overtrekking, f.eks. "fluidised bed"- eller panneovertrekking. Overtrekksstoffene kan innføres som en løsning eller suspensjon. Egnede løse-middel systemer omfatter vann, diklormetan, etanol, metanol, isopropylalkohol og aceton, eller en blanding av disse. Over-trekksløsningen eller -suspensjonen inneholder fortrinnsvis fra 2% til 60%, helst fra 2% til 20% (vekt/vekt), av over-trekksstof f ene .
Mengden overtrekksstoff for kontrollert frigiving vil avhenge av den ønskede frigivingshastighet, men ligger generelt i området fra 1% til 25%, fortrinnsvis fra 2% til 8%
(vekt/vekt) av den kontrollert frigivingsovertrukne sfæroid.
De diltiazemholdige sfæroider ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved: (a) granulering av en blanding som omfatter diltiazem eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette,
vann og, om ønskelig, et kuledannende stoff; (b) ekstrusjon av den granulerte blanding slik at et ekstrudat dannes;
(c) "sfæronisering" av ekstrudatet inntil sfæroide
kjerner dannes;
(d) tørking av de sfæroide kjerner, og om ønskelig (e) overtrekking av de sfæroide kjerner
Den faste, orale doseringsform ifølge oppfinnelsen kan utformes som en tolags tablett. I en foretrukket utfør-else omfatter den faste, orale doseringform en kjerne som inneholder diltiazem eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette i kontrollert frigivingsform, og et ytre overtrekkslag som omfatter hydroklortiazid for øyeblikkelig frigiving.
Det ytre overtrekkslag med hydroklortiazid omfatter med fordel en vannløselig, hydrofil polymer som en celluloseeter (f.eks. hydroksypropylcellulose eller hydroksypropylmetylcellulose), polyvinylpyrrolidon eller xantangummi. Forholdet mellom polymer og hydroklortiazid er fortrinnsvis fra 10:1 til 1:10. Andre overtrekkseksipienser som plastifiseringsmidler, overflateaktive stoffer, bindeevneendrende stoffer, dekkmidler og fargestoffer, kan også foreligge. Forholdet mellom hydroklortiazid og eksipienser er fortrinnsvis fra 10:1 til 1:10.
Det hydroklortiazidholdige ytre overtrekkslag kan dannes på den diltiazemhoIdige sfæroid for kontrollert frigiving ved bruk av vanlige overtrekksteknikker, f.eks. "fluidised bed"-overtrekking eller panneovertrekking. Egnede løsemidler for overtrekksløsningen omfatter vann, etanol, metanol, isopropanol eller diklormetan. Det vil forstås at mengden overtrekksstoff i overtrekksløsningen vil avhenge av forholdet mellom medikament og polymer, og løsningens viskos-itet. Overtrekksløsningen kan med fordel inneholde fra 1% til 60% (vekt/vekt) av overtrekksstoffer.
Vektforholdet mellom diltiazem og hydroklortiazid i doseringsformene ifølge oppfinnelsen ligger typisk i området fra tilnærmet 30:1 til 4:1, fortrinnsvis 20:1 til 6:1. Doseringsformen ifølge foreliggende oppfinnelse kan med fordel tilføres én eller to ganger daglig. For tilførsel én gang daglig inneholder doseringsformen med fordel 120 mg til 480 mg diltiazem eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette, fortrinnsvis diltiazemhydroklorid, og 6,25 mg til 25 mg hydroklortiazid. En foretrukket doseringsform ifølge oppfinnelsen for tilførsel én gang daglig inneholder 150 mg diltiazemhydroklorid og 12,5 mg hydroklortiazid.
For tilførsel to ganger daglig inneholder doseringsformen med fordel 60 mg til 240 mg diltiazem eller et farma-søytisk akseptabelt salt av dette, fortrinnsvis diltiazemhydroklorid, og 3,125 mg til 12,5 mg hydroklortiazid. En foretrukket doseringsform for tilførsel to ganger daglig inneholder 75 mg diltiazemhydroklorid og 6,25 mg hydroklortiazid.
Preparater ifølge oppfinnelsen kan fylles i kapsler eller puter, eller sammenpresses til tabletter ved bruk av vanlige farmasøytiske teknikker.
Når doseringsformen ifølge oppfinnelsen tilføres oralt, frigjøres hydroklortiazidet innført i det ytre overtrekkslag hurtig. Frigivings- og oppløsningshastighet for diltiazem i kjernen er kontrollert. Ved tilførsel gir doseringsformen hurtig diurese grunnet den hurtige frigiving av hydroklortiazid, men bibeholder også en anti-hypertensiv virkning i et lengre tidsrom grunnet den kontrollerte frigiving av diltiazem fra kjernen.
For å lette forståelsen av oppfinnelsen gis de følgende eksempler for å illustrere den.
Eksempel 1
Kapsler med følgende utforming ble fremstilt
Diltiazem og mikrokrystallinsk cellulose ble sammen-blandet ved bruk av en blandemaskin med høy forskyvnings-kraft. Blandingen ble våtgranulert og ekstrudert, og ekstrudatet ble "sfæronisert" og tørket i en "fluid bed"-tørker. Sfæroidene ble siktet for å gi en partikkelstørrelse på 0,85 til 1,7 mm.
Bestanddelene i overtrekkshinnen for kontrollert frigiving ble dispersert i løsemiddelsystemet diklormetan/- metanol og tilført de diltiazemholdige, sfæroide kjerner i en "fluid bed"-overtrekksmaskin. De resulterende, overtrukne sfæroider ble siktet. De diltiazemholdige sfæroider for kontrollert frigiving ble så overtrukket med dispersjonen av hydroklortiazid og hydroksypropylmetylcellulose i en "fluid bed"-overtrekksmaskin.
Oppløsningshastigheten av det resulterende produkt ble målt i et EP kurvapparat ved 100 rpm i EP fosfatbuffer, pH 4,5. De oppnådde resultater er gitt nedenfor.
Oppløsningshastighet for hydroklortiazid
10 minutter 100%
Oppløsningshastighet for diltiazem
Frigivingshastigheten for diltiazem ble ikke endret ved påføring av hydroklortiazidlaget.
Eksempel 2
Diltiazemkjerner for kontrollert frigiving med følgende sammensetninger ble også fremstilt.
De diltiazemholdige kjerner for kontrollert frigiving kan overtrekkes med hydroklortiazid ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1.
Claims (14)
1. Fast, oral doseringsform, karakterisert ved at den omfatter en kombinasjon av diltiazem eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette i kontrollert frigivingsform, og hydroklortiazid i øyeblikkelig frigivingsform.
2. Fast, oral doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at bestanddelen for kontrollert frigiving omfatter et stort antall kuler som inneholder diltiazem eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette.
3. Fast, oral doseringsform ifølge krav 2, karakterisert ved at diltiazem eller et far-masøytisk akseptabelt salt av dette foreligger i en mengde på fra 40% til 98% (vekt/vekt) av kulene.
4. Fast, oral doseringsform ifølge ethvert av kravene 2 til 3,
karakterisert ved at bestanddelen for kontrollert frigiving omfatter et stort antall sfæroider som inneholder diltiazem eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette, og et kuledannende stoff.
5. Fast, oral doseringsform ifølge krav 4, karakterisert ved at det kuledannende stoff omfatter mikrokrystallinsk cellulose.
6. Fast, oral doseringsform ifølge krav 4 eller 5, karakterisert ved at det kuledannende stoff foreligger i en mengde på fra 15% til 40% (vekt/vekt) av den sfæroide kjerne.
7. Fast, oral doseringsform ifølge ethvert av kravene 4 til 6,
karakterisert ved at sfæroidene er overtrukket med et stoff som danner en hinne som gir kontrollert frigiving.
8. Fast, oral doseringsform ifølge krav 7, karakterisert ved at overtrekkshinnen omfatter en vannuløselig polymer.
9. Fast, oral doseringsform ifølge krav 8, karakterisert ved at overtrekkshinnen omfatter etylcellulose.
10. Fast, oral doseringsform ifølge ethvert av kravene 7 til 9,
karakterisert ved at overtrekkshinnen videre omfatter ett eller flere plastifiseringsmidler, overflateaktive stoffer og klebeevneendrende stoffer.
11. Fast, oral doseringsform ifølge krav 10, karakterisert ved at overtrekkshinnen omfatter 50% til 95% etylcellulose, 5% til 15% kolloidal, vannfri kisel, 5% til 15% dibutylsebacat og 5% til 15% polysorbat 80.
12. Fast, oral doseringsform ifølge ethvert av kravene 1 til 11,
karakterisert ved at den omfatter en kjerne som inneholder diltiazem eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette i kontrollert frigivingsform, og et ytre overtrekkslag som inneholder hydroklortiazid i øyeblikkelig frigivingsform.
13. Fast, oral doseringsform ifølge ethvert av kravene 1 til 12,
karakterisert ved at vektforholdet mellom diltiazem eller dets farmasøytisk akseptable salt og hydroklortiazid er i området fra 30:1 til 4:1.
14. Fast, oral doseringsform ifølge krav 13, karakterisert ved at den omfatter 150 mg diltiazemhydroklorid og 12,5 mg hydroklortiazid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919117361A GB9117361D0 (en) | 1991-08-12 | 1991-08-12 | Oral dosage form |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO923127D0 NO923127D0 (no) | 1992-08-11 |
| NO923127L NO923127L (no) | 1993-02-15 |
| NO300797B1 true NO300797B1 (no) | 1997-07-28 |
Family
ID=10699854
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO923127A NO300797B1 (no) | 1991-08-12 | 1992-08-11 | Farmasöytisk kombinasjonsformulering inneholdende diltiazem og hydroklortiazid |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5508044A (no) |
| EP (1) | EP0527638A1 (no) |
| JP (1) | JPH05201866A (no) |
| KR (1) | KR930003905A (no) |
| CN (1) | CN1069191A (no) |
| AU (1) | AU658209B2 (no) |
| CA (1) | CA2075355A1 (no) |
| FI (1) | FI923581A (no) |
| GB (1) | GB9117361D0 (no) |
| IL (1) | IL102777A (no) |
| IN (2) | IN173839B (no) |
| NO (1) | NO300797B1 (no) |
| PH (1) | PH30666A (no) |
| ZA (2) | ZA926020B (no) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9301220D0 (sv) * | 1993-04-14 | 1993-04-14 | Kabi Pharmacia Ab | Manufacturing matrices |
| JPH08143450A (ja) * | 1994-11-14 | 1996-06-04 | Taiyo Yakuhin Kogyo Kk | 徐放化製剤 |
| US5834024A (en) * | 1995-01-05 | 1998-11-10 | Fh Faulding & Co. Limited | Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation |
| CN1103592C (zh) * | 1996-05-22 | 2003-03-26 | 永光制药有限公司 | 含有2－(苯基亚氨基)－3－苯基－1,3－全氢噻嗪的药物组合物及其应用和制备方法 |
| US6074669A (en) * | 1997-01-20 | 2000-06-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Controlled drug delivery system for diltiazem |
| FR2771291B1 (fr) * | 1997-11-21 | 2000-02-25 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
| PT1041987E (pt) | 1997-12-22 | 2006-07-31 | Euro Celtique Sa | Forma farmaceutica de dosagem oral, compreendendo uma combinacao de um agonista de opioide e naltrexona |
| US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
| US6524620B2 (en) | 1998-07-20 | 2003-02-25 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture |
| US6039979A (en) * | 1999-01-13 | 2000-03-21 | Laboratoires Prographarm | Multiparticulate pharmaceutical form with programmed and pulsed release and process for its preparation |
| FR2794646B1 (fr) * | 1999-06-09 | 2001-09-21 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules de sulfate de morphine, procede de preparation et composition les contenant |
| US6569456B2 (en) * | 2000-01-13 | 2003-05-27 | Osmotica Corp. | Osmotic device containing diltiazem and an ACE inhibitor or diuretic |
| GB0007419D0 (en) † | 2000-03-27 | 2000-05-17 | Smithkline Beecham Gmbh | Composition |
| GB0025208D0 (en) * | 2000-10-13 | 2000-11-29 | Euro Celtique Sa | Delayed release pharmaceutical formulations |
| EP1387673B1 (en) | 2001-05-11 | 2010-12-29 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form |
| ES2733051T1 (es) * | 2002-04-05 | 2019-11-27 | Euro Celtique Sa | Matriz para liberación sostenida, invariable e independiente de compuestos activos |
| AU2003225102A1 (en) * | 2002-04-23 | 2003-11-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Modified-release vasopeptidase inhibitor formulation, combinations and method |
| WO2004112756A1 (en) | 2003-06-26 | 2004-12-29 | Isa Odidi | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
| SI21637A (sl) * | 2003-12-23 | 2005-06-30 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem |
| EP1604666A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
| US8394409B2 (en) | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
| US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
| US20080096979A1 (en) * | 2004-11-08 | 2008-04-24 | Rubicon Research Pvt. Ltd. | Aqueous Pharmaceutical Coating |
| EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
| US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
| CA2648280C (en) * | 2006-04-03 | 2014-03-11 | Isa Odidi | Controlled release delivery device comprising an organosol coat |
| US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
| CA2671197A1 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Lab International Srl | Hydrophobic abuse deterrent delivery system |
| CA2703365A1 (en) * | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Yuka Yamanouchi | Nifedipine-containing press coated tablet and method of preparing the same |
| MY152279A (en) | 2009-03-10 | 2014-09-15 | Euro Celtique Sa | Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone |
| BRPI1007636A2 (pt) * | 2009-05-01 | 2015-09-01 | Aptalis Pharmatech Inc | Composição farmacêutica, forma de dosagem, método para a preparação da composição farmacêutica, método de preparação da forma de dosagem e método de tratamento da dor |
| GB201003766D0 (en) | 2010-03-05 | 2010-04-21 | Univ Strathclyde | Pulsatile drug release |
| GB201003731D0 (en) | 2010-03-05 | 2010-04-21 | Univ Strathclyde | Immediate/delayed drug delivery |
| GB201003734D0 (en) | 2010-03-05 | 2010-04-21 | Univ Strathclyde | Delayed prolonged drug delivery |
| MY183489A (en) | 2013-07-23 | 2021-02-22 | Euro Celtique Sa | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK152744C (da) * | 1982-08-13 | 1988-10-31 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat |
| IE56999B1 (en) * | 1983-12-22 | 1992-03-11 | Elan Corp Plc | Pharmaceutical formulation |
| US4728512A (en) * | 1985-05-06 | 1988-03-01 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
| IT1200217B (it) * | 1986-09-30 | 1989-01-05 | Valducci Roberto | Membrana per uso farmaceutico ed industriale |
| CA1323833C (en) * | 1987-04-28 | 1993-11-02 | Yatindra M. Joshi | Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method |
| IL88083A (en) * | 1987-11-06 | 1992-11-15 | Tanabe Seiyaku Co | Controlled release pharmaceutical dosage form and its preparation |
| FI101344B (fi) * | 1988-03-31 | 1998-06-15 | Tanabe Seiyaku Co | Menetelmä valmistaa valmiste, josta kontrolloidusti vapautuu farmaseut tisesti aktiivista ainetta |
| JPH0674206B2 (ja) * | 1989-12-28 | 1994-09-21 | 田辺製薬株式会社 | 放出制御型製剤およびその製法 |
| US5156850A (en) * | 1990-08-31 | 1992-10-20 | Alza Corporation | Dosage form for time-varying patterns of drug delivery |
| DK0565634T3 (da) * | 1990-12-14 | 1999-09-27 | Smithkline Beecham Corp | Angiotensin-II-receptorblokkersammensætninger |
| US5286497A (en) * | 1991-05-20 | 1994-02-15 | Carderm Capital L.P. | Diltiazem formulation |
-
1991
- 1991-08-12 GB GB919117361A patent/GB9117361D0/en active Pending
-
1992
- 1992-08-04 KR KR1019920013983A patent/KR930003905A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-08-05 IN IN476MA1992 patent/IN173839B/en unknown
- 1992-08-05 CA CA002075355A patent/CA2075355A1/en not_active Abandoned
- 1992-08-05 IN IN475MA1992 patent/IN173847B/en unknown
- 1992-08-06 AU AU20879/92A patent/AU658209B2/en not_active Ceased
- 1992-08-10 IL IL10277792A patent/IL102777A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-08-10 PH PH44789A patent/PH30666A/en unknown
- 1992-08-10 JP JP4234294A patent/JPH05201866A/ja active Pending
- 1992-08-11 EP EP19920307334 patent/EP0527638A1/en not_active Ceased
- 1992-08-11 ZA ZA926020A patent/ZA926020B/xx unknown
- 1992-08-11 NO NO923127A patent/NO300797B1/no unknown
- 1992-08-11 ZA ZA926019A patent/ZA926019B/xx unknown
- 1992-08-11 FI FI923581A patent/FI923581A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-08-12 CN CN92109398A patent/CN1069191A/zh active Pending
-
1994
- 1994-07-22 US US08/279,062 patent/US5508044A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA926020B (en) | 1993-03-10 |
| IN173847B (no) | 1994-07-23 |
| EP0527638A1 (en) | 1993-02-17 |
| NO923127L (no) | 1993-02-15 |
| CN1069191A (zh) | 1993-02-24 |
| US5508044A (en) | 1996-04-16 |
| CA2075355A1 (en) | 1993-02-13 |
| FI923581A (fi) | 1993-02-13 |
| PH30666A (en) | 1997-09-16 |
| GB9117361D0 (en) | 1991-09-25 |
| IL102777A (en) | 1996-05-14 |
| AU2087992A (en) | 1993-02-18 |
| NO923127D0 (no) | 1992-08-11 |
| KR930003905A (ko) | 1993-03-22 |
| JPH05201866A (ja) | 1993-08-10 |
| IN173839B (no) | 1994-07-23 |
| FI923581A0 (fi) | 1992-08-11 |
| AU658209B2 (en) | 1995-04-06 |
| ZA926019B (en) | 1993-03-10 |
| IL102777A0 (en) | 1993-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO300797B1 (no) | Farmasöytisk kombinasjonsformulering inneholdende diltiazem og hydroklortiazid | |
| EP0527637B1 (en) | Spheroids containing dittiazem and a spheronizing agent | |
| US4772475A (en) | Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation | |
| KR100348585B1 (ko) | 다리페나신을함유하는약학제제 | |
| US20040052844A1 (en) | Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins | |
| JP2004107351A (ja) | 有効成分を徐放するための多層マトリックス系 | |
| JP2004530676A (ja) | 持続放出性薬学的組成物のための新規コーティング | |
| ZA200101485B (en) | Multiple unit controlled food effect-independent release pharmaceutical preparations and method for preparing the same. | |
| EP0211991B1 (en) | Substained release tablets and method for preparation thereof | |
| JP2009543791A (ja) | 即放性形態および徐放性形態のトラマドールを有するマルチパーティキュレート処方物 | |
| CN102046155A (zh) | 包含多颗粒的具有双重释放特性的固体口服剂型 | |
| JPH082783B2 (ja) | 新規な投与形態 | |
| WO2020157730A1 (en) | A controlled release pharmaceutical composition of selexipag or it's active metabolite | |
| CZ2006269A3 (cs) | Pelety obsahující hydrochlorid venlafaxinu | |
| JPH02501744A (ja) | ブスピロンおよびその塩の経口投与用組成物 | |
| NO331480B1 (no) | Farmasoytiske sammensetninger med kontrollert frigivelse | |
| WO2005102272A2 (en) | Sustained-release dosage forms for cabergoline | |
| WO2021111419A1 (en) | Modified release pharmaceutical compositions of riociguat | |
| EP3892263A1 (en) | Oral dosage form | |
| GB2258810A (en) | Pharmaceutical combination formulation of diltiazem and hydrochlorothiazide | |
| CN106511293A (zh) | 含有达方吡啶的缓释口服制剂及其用途 | |
| JPH024575B2 (no) | ||
| JP3004663B2 (ja) | 徐放性フレカイニドアセテート製剤 | |
| GB2258613A (en) | Pharmaceutical diltiazem spheroid formulation |