NO179480B - Elektrode for iontoforese, samt fremgangsmåte for fremstilling av en slik elektrode - Google Patents

Description

Det henvises til søkerens samtidig inngitte patentsøkand med tittel "Elektrode for iontoforese", søknad nr. PCT/US89/04841 av Untereker m. fl., inngitt samme dato som denne søknad. Den nevnte søknad er tatt med i sin helhet som referanse. Det henvises også til tidligere inngitt US patentsøknad serienummer 154,566 med tittel "Iontophoretic drug delivery", inngitt 10. februar 1988 av Untereker m. fl.

Denne oppfinnelsen angår fremgangsmåter og apparater for transdermal medisintilførsel, og forbedringer av denne. Mer spesielt angår oppfinnelsen bedre fremgangsmåter og apparater for aktiv (i motsetning til passiv) transdermal, ambulatorisk medsintilførsel. Enda mer spesielt angår oppfinnelsen forbedring av effektiviteten til iontoforese-innretninger samt forbedring av fremgangsmåtene for fremstilling og bruk av slike innretninger.

I den senere tid har det vært det fornyet interesse for teknologien for iontoforese. Iontoforese har vært funnet å være nyttig i transdermal tilføring eller innføring av lidokain- hydroklorid, hydrokortison, eddiksyre, fluorid, penicillin, deksametason, natriumfosfat og mange andre medisiner. Kanskje den videste bruk av iontoforese er diagnostisering av systisk fibrose ved bruk av pilocarpin nitrat iontoforese.

I nå kjente iontoforese innretninger, brukes minst to elektroder. Begge disse elektrodene er anbrakt slik at de er i intim elektrisk kontakt med en del av huden. Den aktive elektroden er den elektroden fra hvilken den ioniske medisin blir tilført kroppen. Den nøytrale eller jordede elektrode tjener til å slutte den elektriske krets gjennom kroppen. Et batteri eller annen strømkilde er koblet til elektroden for å gi elektrisk kraft til å drive medisinen inn i kroppen. Hvis f. eks. den ioniske substans som skal drives inn i kroppen er positivt ladet, vil den positive elektrode (anoden) være den aktive elektrode, og den negative elektroden (katoden) vil tjene til å fullføre kretsen. Hvis den ioniske substans som skal tilføres er negativt ladet, vil den negative elektrode være den aktive elektrode, og den positive elektrode vil være den nøytrale elektrode. Samtidig levering av medisiner fra begge elektrodene er selvfølgelig også mulig.

I alminnelighet omfatter iontoforese-elektroder et reservoar av medisin, typisk sammensatt som et salt av medisinen, f.eks et fluorid eller sulfat. Disse reservoarene kan være i form av forutformede gel-legemer, så som beskrevet i US patent nr. 4,382,829, utstedt til Webster, faste klebende legemer som beskrevet i US patent nr. 4,416,274 utstedt til Jacobsen, eller fluidum-reservoarer som beskrevet i US patent nr. 4,250,878, utstedt til Jacobsen. Elektrisk strøm blir typisk tilført fluidum-reservoaret ved hjelp av en strømfordelingsdel, som kan ta form av en metallplate, et lag av folie, et ledende gitter eller en dispersjon av ledende partikler inne i medisin-reservoaret.

Strømfordelingsdelen i en typisk iontoforese-elektrode har vært konstruert av et inert materiale, så som rustfritt stål eller platina. Senere har man imidlertid diskutert bruk av offer-deler for strømfordeling, som oksiderer eller reduserer seg selv under tilførsel av medisin. Bruken av offer-deler for strømfordeling kan unngå pH-endringer og andre uheldige effekter forbundet med hydrolyse av vann som vanligvis følger bruken av inerte strømfordelingsdeler. Elektroder med offer-deler for strømfordeling er beskrevet i US patent nr. 4,744,787, utstedt til Phipps m. fl., som tas med her i sin helhet som referanse. Slike elektroder er også diskutert i den ovennenvte samtidige søknad av Untereker m. fl., også tatt med i sin helhet som referanse.

Fra US patent nr. 4,731,049 er kjent en elektrode for elektroforese, hvilken elektrode omfatter en ledende strøm-fordelingsdel, en anordning for å koble strømfordelingsdelen til en kilde for elektrisk strøm, et ionereservoar og et medisinreservoar, samt to membran-lag av ladningsselektivt materiale, den ene membranen beliggende mellom ione-reservoaret og medisinreservoarat, og den andre mellom medisinreservoaret og elektrodens kontaktoverflate med huden. Det bemerkes altså her at et ionereservoar befinner seg mellom en membran av ladningsselektivt materiale og strømfordelings-delen. Det er imidlertid en fordel dersom man kan unngå å benytte et slikt .separat ioneholdig reservoar.

En alternativ tilnærming for å unngå de uheldige effekter forbundet med hydrolyse av vann ved strømfordelingsdelen er beskrevet i PCT patentsøknad nr. WO87/04936, publisert 27. august 1987 av Sanderson m. fl., tilsvarende US patent nr. 4,722,72 6. Dette elektrodesystemet er også beskrevet i artikkelen "Noninvasive Delivery of a Novel Intropic Catechol-amine: Iontophoretic Versus Intravenous Infusion in Dogs" av Sanderson m. fl., publisert i Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 76 nr. 3, mars 1987 sidene 215 til 218. I dette elektrodesystemet er en inert strømfordelingsdel brukt, og elektroden er delt i et øvre kammer fylt med en buffer og et nedre kammer som inneholder den ioniske medisin. Det øvre kammeret er skilt fra det nedre kammeret ved hjelp av en ioneselektiv membran. Som beskrevet later det til å være ment at bufferoppløsningen i øvre kammer mildner effekten av hydrloysen av vann, og at den ioneselektive membranen isolerer medisinen fra innholdet i det øvre kammeret.

I elektroder som omfatter fluidum-reservoarer, som beskrevet L. J3S -patent nr. 4,250,878 utstedt til Jacobsen, skjer tilførselen av medisinen typisk gjennom en mikroporøs membran. Slike membraner er typisk permeable basert på størrelse, og må derfor være permeable for hvilket som helst ion som er lik eller mindre enn det medisinion som tenkes tilført. I US patent nr. 4,640,689, utstedt 3. februar 1987 til Sibalis, er det beskrevet en iontoforese-elektrode som omfatter et medisinreservoar av gel-typen utstyrt med en semipermeabel membran. Denne referansen foreslår også bruk av en "ioneselektiv holde-gel" mellom medisin-reservoaret og den semipermeable membran. Hvilket ion som skal holdes av gelen, er ikke diskutert.

Den foreliggende oppfinnelse angår en forbedring av elektroder for iontoforese. Oppfinnelsen er spesielt nyttig når den er utført i iontoforese-elektroder av den typen som benytter offer-katoder eller anoder som blir henholdsvis oksidert eller redusert under iontoforetisk medisin-tilførsel. Bruken av slike offer-deler for strømfordeling unngår elektro-lyse av vann, siden materialene som velges for strømforde-lingsdelene, blir oksidert eller redusert ved en lavere spenning enn den som kreves for hydrolyse av vann. Den positive elektrode (anoden) kan f.eks. være sølv, og den negative elektroden (katoden) kan være sølv/sølvklorid. Oppfinnelsen antas også å være nyttig når den er utført i iontoforese-elektroder som benytter inerte strømafordelings-deler.

I forbindelse med slike elektroder, frembringer den foreliggende oppfinnelse en forbedring i form av et belegg av et kation -eller anion-selektivt materiale som påføres direkte på strømfordelingsdelen. Et kation-selektivt materiale ville bli påført strømfordelingsdelen i katoden (negativ elektrode) og et anion-selektivt materiale ville bli påført strømforde-lingsdelen i anoden (positiv elektrode). Dette belegget vil hindre migrering av ioner som blir produsert under oksiderin-gen eller reduseringen av en offer-elektrode, inn i medisin-reservoaret. I tillegg vil det ladnings-selektive materiale hindre direkte kontakt mellom strømfordelingsdelen og medisin-lonene i reservoaret. Dette minimaliserer elektrokjemisk oksidering eller reduksjon av medisinen, og man tror at det er nyttig for å hindre nedbryting av medisinen.

Oppfinnelsen defineres nøyaktig i de vedføyde patent-kravene.

Oppfinnelsen skal i det følgende beskrives nærmere under henvisning til tegningene, hvor: Fig. 1 viser et snitt gjennom en elektrode ifølge den foreliggende oppfinnelse. Fig. 2 viser et snitt gjennom en annen utførelse av en elektrode ifølge den foreliggende oppfinnelse. Fig. 1 viser et snitt gjennom en aktiv iontoforese-elektrode ifølge den foreliggende oppfinnelse. Elektroden er utstyrt med et hus 10, som kan være fremstilt av et isolerende plastmateriale, så som polyvinylklorid eller polyetylen. En elektrisk snap-kontakt 12 strekker seg fra oversiden av huset 10 og er elektrisk koblet til et gitter 14 som tjener som strømfordelingsdel. Reservoaret 18 inneholder medisin som skal leveres, og som typisk er enten ionisk medisin eller en som lett kan bli ionisert inne i reservoaret. Gitteret 14 er fortrinnsvis fremstilt av et materiale som blir redusert eller oksidert ved et elektrisk potensial som er mindre enn det som kreves for hydrolyse av vann. Passende eksempler er f.eks., sølv for positive elektroder (anoder) og sølv/sølvklorid for negative elektroder (katoder). Alternativt kan gitteret 14 være fremstilt av et inert materiale så som platina eller rustfritt stål.

Rundt gitteret 14 er det et materiale 16 som er permeabelt for ioner med motsatt ladning av medisinen i reservoaret 18. Hvis f.eks. elektroden er en positiv elektrode som brukes til å levere en positivt ladet medisin, vil materialet 16 være et anion-selektivt materiale. På den annen side, hvis elektroden på fig. 1 er den negative elektroden, brukt til å levere en negativt ladet medisin, vil materialet 16 være et kation-selektivt materiale.

Eksempler på anion- og kation-selektive membraner er beskrevet i artikkelen "Acrylic Ion-Transfer Polymers", av Ballestrase m.fl., publisert i Journal of the Electrochemical Society, November 1987, vol. 134, nr. 11, sidene 2745 til 2749. En ytterligere egnet anion-utvekslingsmembran vil være kopolymer av styren og divinyl benzen reagert med trimetylamin for å frembringe en anion-utvekslingsmembran (se "Principles of polymer Systems", av F. Rodriquez, McGraw-Hill Book Co, 1979, siden 382 til 390). Disse artiklene er tatt med her i sin helhet for referanse. En ytterligere passende kation-permeabel membran for bruk i forbindelse med levering av en positiv ladet medisin vil være en sulfonært styren polymer eller en sulfonært fluorokarbon polymer, f. eks. membraner av handelsnavnet Nafion, et produkt fra DuPont.

Anordning av belegget 16 har flere viktige fordeler. For det første hindrer det gjensidig påvirking mellom den ioniske medisin og strømfordelingsdelen under lagring. Dette antas å være gunstig for utvidelse av lagrings-levetiden for iontoforese-elektroder, og muliggjør kombinasjoner av medisener og strømfordelingsdeler som ellers ikke ville gi en tilstrekkelig lagrings-levetid.

I forbindelse med lagringstid skal det nevnes at anordning av det anion-selektive materialet 16 i direkte kontakt med strømfordelingsdelen 14 er spesielt viktig. Skjønt anion-selektive materialer, som diskutert ovenfor, velger for negativt ladede ioner, vil positivt ladede ioner diffundere gjennom dem over en tid, i nærver av en konsentrasjons-gradient over materialet. Den ovennevnte Sanderson referanse foreslår f.eks. konstruksjon av en iontoforese-elektrode, i to kammere. hvor det øvre kammer inneholder strømfordelingsdelen som blir fylt med en bufferoppløsning, mens det nedre kammer blir fylt med en medisinoppløsning, og en anion-selektiv membran er anordnet mellom det øvre og det nedre kammer. Diffundering av positive ioner fra både det øver bufferkammer og det nedre medisinkammer ville forekomme over den anion-selektive membran, og ville forkomme ved tilstrekkelig mengde til alvorlig å begrense lagrings-levetiden for en slik elektode. Dette kunne medføre at elektroden måtte sammenmonteres en kort tid før bruk.

På grunn av at elektroden ifølge den foreliggende oppfinnelse har et ladnings-selektivt materiale 16 direkte påført strømfordelingsdelen, vil ikke diffusjon av medisin-loner over materialet forekomme i betydelige mengder. Dette tillater konstruksjon av elektroden på forhånd, mens man opprettholder et utvidet lagringsliv.

I utførelser hvor man benytter en offer-del for strøm-fordeling, er anordningen av et ioneselektivt belegg spesielt fordelaktig. I bruk vil en kilde for elektrisk strøm bli koblet til snap-kontakten 12, dermed til gitteret 14. Slike strømforsyningsenheter er typisk konstant strøm-enheter, og spenningsforskjellen mellom gitteret 14 og medisinreservoaret 18 vil derfor bli bestemt av spenningsforskjellen som kreves for å redusere eller oksidere materialet i gitteret 14.

Hvis medisinen som skal leveres er en positiv medisin, f.eks. litium, vil gitteret 14 bli fremstilt av et lett oksiderbart materiale så som sølv, materialet 16 ville ta form av et anion-selektivt- materiale, og medisinen ville fortrinnsvis bli sammensatt med et kontraion som reagerer med ionisk sølv til å danne en nøytralt ladet sammensetning. Et eksempel ville være litiumklorid. Når det kobles til strømforsyningsenheten, vil gitteret 14 bli oksydert til å generere sølvioner. Materialet 16 vil imidlertid i vesentlig grad redusere vandringen av sølvioner inn i reservoaret 18, hvor de ville vandre i konkurranse med litiumionene. I stedet vil klor-ioner vandre over et ioneselektivt materiale 16, og danne et sølvklorid-presipitat på gitteret. Dette gjør litium fritt til å vandre med redusert konkurranse fra andre positive ioner.

Hvis medisinen som skal leveres er et positivt ladet ion, ville gitteret 14 være fremstilt av et lett reduserbart materiale, så som sølv/sølvklorid, materialet 16 ville være et kation-selektivt materiale, og medisinen i reservoaret ville bli sammensatt med et kontraion som danner en nøytralt ladet sammensetning når den kombineres med ionisk klor. Eksempler på passende medisinsammenesetninger vill være kobber eller sølv salicylat, I bruk ville ionisk sølv i sølvklorid-delen av gitteret 14 bli redusert, og produsere mobile klorioner. Det kation-selektive materiale 16 ville i vesentlig grad redusere vandring av klorioner inn i reservoaret 18. I stedet villle positivt ladet kobber- eller sølvioner vandre over materialet 16 og danne et nøytralt ladet sølv- eller kobberklorid presipitat på gitteret 14. Dette gir salicylat-ionene frihet til å vandre med redusert konkurranse fra andre negative ioner.

Denne elektrodekonstruksjonen gir betydelige tilleggs-fordeler i forhold til tidligere iontoforese-elektroder. Denne konstruksjonen reduserer f. eks. toksiske effekter forbundet med bruken av en strømfordelingsdel av sølv, og kan muliggjøre bruk av slike materialer som bly, som ellers ikke ville være anbefalt. I tillegg tilater den bruk av materialer for strøm-fordelingsdelen 14 som i sin ioniserte tilstand ellers kunne reagere med den ioniske medisin i reservoaret 18 under bruk av elektroden.

Som nevnt ovenfor kan oppfinnelsen brukes i forbindelse med inerte strømfordelingsdeler. Denne tilnærmingen er spesielt verdifull i forbindelse med levering av medisiner i form av svake syrer eller svake baser. I disse elektrodene er hydrolyse av vann indusert med hensikt, idet hydrolyse-produktene kombinerer med medisinen som sammensatt for å produsere en ionisk mobil art. En svakt syrlig medisin D kan f.eks. plasseres i et medisinreservoar som omfatter en strømfordelingsdel av platina, som virker som anode for iontoforese-systemet. Hydrolyse av vann forekommer ved anoden, og overskudds-hydrogenioner kombinerer med medisinen for å produsere en ladet art DH+, som i det vesentlige er den eneste ladede art inne i reservoaret. Tilsvarende systemer som benytter svakt basiske medisiner kan også produseres. Slike systemer er beskrevet i mer detalj i den ovennevnte patentsøknad serienr. 154,566 av Untereker m. fl., tidligere tatt inn her som referanse.

Som fremstilt er det forventet at medisin-reservoaret 18 vil ta form av en fast eller halvfast gel. I dette tilfelle ville utløsnings-foringen 20 typisk bli anordnet for å forsegle medisinreservoaret 18 mot forurensning, og for å hindre at gelen i reservoaret 18 tørker ut over tid. Alternative utførelser, av oppfinnelsen kan benytte reservoar av flytende medisiner, omgitt av halvpermeable membraner.

Medisinreservoaret 18 er fortrinnsvis fritt for andre ioniske eller lett ioniserbare materialer enn medisinen som skal leveres. Matrisen kan f.eks. ta form av en polar, ikke-ionisk gel, så som en polyvinyl alkohol gel eller en gel som beskrevet i EPO patent nr. 0 060 451, utstedt 17. september 1986 til Lattin m. fl. Dette EPO-patent er tatt inn her i sin helhet som referanse.

Fig. 2 viser et riss i snitt av en alternativ utførelse av en iontoforese-elektrode ifølge den foreliggende oppfinnelse. Elektroden er anordnet med et hus 40, som kan være fremstilt av et isolerende plastmateriale så som polyvinylklorid eller polyetylen. En elektrisk snap-kontakt 42 strekker seg fra oversiden av huset 40, og er elektriske koblet til en metall-folie 44 som tjener som strømfordelingsdel. Folien 44 kan være fremstilt av et materiale så som sølv eller sølv-klorid, som blir redusert eller oksidert ved en elektrisk spenning som er lavere enn den som er nødvendig for hydrolyse av vann, eller den kan være av et inert materiale så som platina eller rustfritt stål. Et ioneselektivt materiale 46 påføres som et belegg eller lag direkte over folien 40, og tjener samme funksjon som det ioneselektive materiale 16, som diskutert i forbindelse med fig. 1. Iontoforese-medisinen for levering blir holdt inne i reservoaret 48, som vil ta form av en fast eller halvfast gel i den foretrukne utførelse. En utløsnings-foring 50 er anordnet for å forsegle medisin-reservoaret 48 mot forurensning, og for å hindre at reservoaret 18 tørker ut over en tid.

En elektrode ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også benytte en ladnings-selektiv ionepermeabel membran som grense-snitt mellom medisinreservoaret og huden, som beskrevet i den ovennevnte patentsøknd med tittelen "Elektrode for iontoforese" av Untereker m. fl. I et slikt tilfelle ville membranen mellom reservoaret og huden slippe gjennom ioner med samme ladning som den ioniske medisin som skal leveres.

t

Claims (5)

1. Elektrode for iontoforese, omfattende en ledende strømfordelingsdel; en anordning for å koble strømfordelingsdelen til en elektrisk strømkilde; et reservoar som er elektrisk forbundet med strømfor-delingsdelen og inneholdende en ionisk eller ioniserbar medisin som skal leveres; og et lag av et ladnings-selektivt materiale mellom strøm-fordelingsdelen og reservoaret, karakterisert ved at laget av ladnings-selektivt materiale er påført direkte på strømfordelingsdelen.

2. Elektrode for iontoforese, omfattende en strømfordelingsdel; en kontaktanordning for å forbinde strømfordelingsdelen med en elektrisk strømkilde; en reservoaranordning som er elektrisk koblet til strøm-fordelingsdelen, hvor reservoaranordningen inneholder en ionisk eller ioniserbar medisin som skal leveres; og et lag av ladnings-selektivt materiale mellom strøm-fordelingsdelen og reservoaranordningen, hvor strømfordelingsdelen er fremstilt av et materiale som lett oksideres eller reduseres ved en spenning som ligger under den nødvendige spenning for hydrolyse av vann; hvor laget av ladnings-selektivt materiale er selektivt for ioner med motsatt ladning som den ioniske medisinen; og hvor medisinen er blandet med et mot-ion som reagerer med materialet som strømfordelingsdelen er fremstilt av, etter at materialet er oksidert eller redusert, for å frembringe en blanding som er uoppløselig inne i reservoaret, karakterisert ved at laget av ladnings-selektivt materiale er påført direkte på strømfordelingsdelen.

3. Elektrode ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den innbefatter et andre lag av et ladnings-selektivt materiale som er selektivt gjennomtrengelig for ioner med samme ladning som medisinen som skal leveres, og er plassert mellom medisin-reservoaret og en legems-overflate som medisinen skal leveres gjennom.

4. Fremgangsmåte for fremstilling av en iontoforese-elektrode, omfattende de trinn å velge en ionisk eller ioniserbar medisin som skal leveres; å anbringe medisinen i et reservoar som er gjennomtrengelig for medisinen; å velge en ledende strømfordelingsdel og forbinde strømfordelingsdelen elektrisk med reservoaret; å velge et ladnings-selektivt materiale som er selektivt permeabelt for ioner med motsatt ladning i forhold til medisinens ladning; og å plassere det ladnings-selektive materialet mellom strømfordelingsdelen og reservoaret, karakterisert ved at det ladnings-selektive materialet påføres direkte på strømfordelingsdelen.

5. Fremgangsmåte for å fremstille en iontoforese-elektrode, omfattende de trinn å velge en ionisk eller ioniserbar medisin som skal leveres; å plassere medisinen i et reservoar som er gjennomtrengelig for medisinen; å velge en strømfordelingsdel; å plassere et ladnings-selektivt materiale som er permeabelt for ioner med motsatt ladning i forhold til den ioniske eller ioniserbare medisinens ladning, mellom strøm-fordelingsdelen og reservoaret, hvor strømfordelingsdelen fremstilles av et materiale som lett oksideres eller reduseres ved anvendelse av en spenning som er mindre enn den nødvendige spenning for hydrolyse av vann, og hvor den ioniske medisinen blandes med et mot-ion som reagerer med materialet som strømfordelingsdelen er fremstilt av, etter at materialet er oksidert eller redusert, for å danne en nøytral blanding, karakterisert ved at det ladnings-selektive materialet påføres direkte på det strømfordelende materialet.