NO175255B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive alkylestere av 2-(4-(2-piperidino-etoksy)-benzoyl)-benzosyre med forgrenet kjede - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører f reinstill ingen av nye, terapeutisk aktive alkylestere av 2-[4-(2-piperidino-etoksy)-benzoyl]-benzosyre med forgrenet kjede og farmasøytisk akseptable salter derav.

Estere av 2-[4-(2-piperidino-etoksy)-benzoyl]-benzosyre av formel I (R^ = laverealkyl) er i U.S. patent nr. 2 681 340 beskrevet som antispasmodiske midler, hvori betydningen av R^ som en laverealkylgruppe har en meget begrenset definisjon.

I den nevnte definisjonen innbefatter R^ laverealkylgrupper, beskrivelsen omtaler imidlertid bare fremstillingen av rettkjedet metyl, etyl og n-butylestere, og i kravene er bare metyl og etylestere av de nevnte forbindelsene omfattet.

I dag er ingen estere av formel I med forgrenet kjede kjente.

Pitofenon (formel II) er en representativ forbindelse fra

serien som er beskrevet i det ovenfor omtalte U.S. patent nr.

2 681 340 og benyttes alene eller i kombinasjon med metamizol i antispasmodiske preparater som "Baralgan". Når pitofenon administreres intravenøst, viser det potent antispasmodisk aktivitet. Når det imidlertid administreres oralt, reduseres aktiviteten betydelig, hvilket tilskrives rask metabolisme av metylesteren til den tilsvarende syren.

Det vil være meget fordelaktig å ha et oralt aktivt antispasmodisk preparat.

Foreliggende oppfinnelse beskriver fremstillingen av nye alkylestere av 2-[4-(2-piperdino-etoksy)-benzoyl]-benzosyre med forgrenet kjede som overraskende ikke bare er mer potente spasmolytiske midler enn pitofenon og forbindelsene av klassen beskrevet i U.S. patent nr. 2 681 340, men er også mer stabile overfor hydrolyse ved enzymer, lengervirkende, og metabolisk mer stabile når de administreres enteralt eller parenteralt til pattedyr. Disse egenskapene bidrar til å gjøre forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse spesielt nyttige for medikamenter som kan administreres oralt som spasmolyttiske midler.

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med generell formel III,

og deres farmasøytisk akseptable salter.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med generell formel III ved en fremgangsmåte som er kjennetegnet ved at

a) en forbindelse med formel IV

behandles med et 2-piperidinoetylderivat som bærer en lett avspaltbar gruppe;

b) en forbindelse med formel VI

forestres med en isopropylalkohol

eller

c) karboksylatsaltet av syren av formel VI omsettes med et alkylhalogenid.

En karboksylsyre av formel IV, kan f.eks. avledes ved karboksylgruppen ved kjente fremgangsmåter [E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", (J.F.W. McOmie, Red.), side 183. Plenum Press, London (1973), og E. Haslam, Tetrahedron, 1980, 36, 2409, og de referansene som der er sitert].

Disse reaksjonene kan i noen tilfeller utføres i ren tilstand, eller i organiske oppløsningsmidler eller "blandinger derav som ikke påvirker reaksjonen, så som f. eks. ketoner, som aceton eller butan-2-on, N,N-disubstituerte amider, som N,N-dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid, halogenerte hydrokarboner, som karbontetraklorid, kloroform, metylenklorid, etere som dietyleter, diisopropyleter eller metyl-tert.-butyleter, aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen, estere som etylacetat eller butylacetat, dimetylsulfoksyd eller heksametylfosforsyretriamid. Videre kan blandinger av disse oppløsningsmidlene med vann anvendes. Når faseoverføringskatalysatorer anvendes, er katalysatorer som metyltrioktylammoniumklorid (f.eks. "Aliquat 336") eller tetrabutylammoniumbromid egnede.

Under egnede betingelser kan videre reaktantalkoholen anvendes som et oppløsningsmiddel.

Reaksjonene kan utføres ved temperaturer mellom -20°C og kokepunktet for det anvendte oppløsningsmidlet.

For omvandlingen av forbindelse IV til forbindelse III kan en base tilsettes for å forkorte reaksjonstiden. Som base kan det anvendes et metallhydroksyd som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd eller magnesiumhydroksyd, et metallkarbonat, som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, et bikarbonat, som natriumbikarbonat eller kaliumbikarbonat, et alkoholat som natriummetoksyd eller natriumetoksyd, eller en organisk base som tertiære aminer så som trietylamin, N,N-dietylanilin eller pyridin.

Forbindelsen av formel III kan eksistere som en fri base eller i form av et farmasøytisk akseptabel salt med en organisk eller uorganisk syre så som saltsyre, svovelsyre, eddiksyre, malonsyre, maleinsyre, vinsyre eller sitronsyre. Foretrukket er salter med saltsyre.

Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen viser følgende spesielle egenskaper:

1) Lave esterasehydrolysehastigheter.

2) Potent og langvarig antispasmodisk virkning in vitro og in vivo. 3) Forøket biotilgjengelig ved oral administrering til pattedyr, som demonstrert i forsøkene beskrevet nedenfor ved å anvende følgende forsøksforbindelser: Forsøksforbindelse I: Metyl-2-[4-(2-piperdino-etoksy)-benzoyl]-benzoat hydroklorid (pitofenon).

Forsøksforbindelse II: Isopropyl-2-[4-(2-piperidino-etoksy)-benzoyl]-benzoat hydroklorid.

Forsøksforbindelse III:

2-[4-(2-piperidino-etoksy)-benzoyl]-benzosyre.

Forsøk 1 -

Enzymatiske hydrolysehastigheter for forsøksforbindelser: Svineleveresterase (0,5 U = 2 pg) ble forinkubert i 40 mM Tris-HCl-buffer, pH 8,0, ved 37°C i 5 minutter. Reaksjonen ble initiert med tilsats av forsøksforbindelsen (endelig konsentrasjon, 1 mM) i det endelige volumet på 250 pl. Enzymreaksjonen ble terminert ved forskjellige tidsintervaller ved tilsatsen av 60 pl av 1 M eddiksyre. Oppløsningen ble gjort alkalisk (pH 10,5) ved tilsats av 0,4 M NaOH, og den alkaliske oppløsningen ble raskt ekstrahert (3 ganger) med 2,5 ml kloroform. En porsjon av den vandige supernatan-ten ble fortynnet med dobbeltdestillert vann, og absorbansen ble målt ved 290 nm. Mengden av forsøksforbindelse III dannet (molar ekstinksjon = 14400) ble beregnet. Resultatene er gjengitt i tabell I.

Forsøk 2 -

Antispamodisk aktivitet i modellen med isolert marsvinileum: Tynntarmer fra nylig avlivede marsvin (vektområde, 200-400 g) av begge kjønn ble renset og lagret i tyrodeoppløsning. Et stykke ileum ble montert i organbad inneholdende tyrodeopp-løsning ved 37°C og holdt ved en spenning på 0,5 til 1,0 g. Oppløsningen ble kontinuerlig beluftet med komprimert luft. Etter en innledende ekvilibreringsperiode, ble en dose av acetylkolin under den maksimalt påkrevede for måling av kontraksjon standardisert. Spenningsområdet ble overvåket ved anvendelse av en isotonisk belastningsinnretning festet til vevet og responsen ble registrert på en skriver.

Antispasmodisk aktivitet for forsøksforbindelsen ved forskjellige konsentrasjoner ble fulgt, og IC^g-verdiene ble beregnet fra doseresponskurver. Resultatene er vist i tabell 2.

Forsøk 3 -

Antispasmodisk aktivitet i bedøvet hund:

Fremgangsmåte:

Hannhunder av blandingsrase med vektområde 10 til 15 kg ble bedøvet med pentobarbitonnatrium (35 mg/kg, i.v.)- Langsom i.v. infusjon av pentobarbiton (5 mg/kg/time) ble gitt for å opprettholde bedøvelsen. Endotrakealrør ble innført for å lette spontanpusting. I både femoralarterien og venen ble det innsatt kanyler for hhv. å registrere blodtrykk og administrere legemidler. Etter laparotomi, ble en liten del av tynntarmen lengst borte fra duodenum isolert, og en saltvannsfylt ballong ble innført og åpningen ble sydd sammen. En fin polyetylenkanyle ble deretter innført i den mesenteriske arterien som fører til området av tarmen inneholdende ballongen for injeksjon av karbakol eller acetylkolin. En Statham-trykk-transducer ble deretter festet til ballongkanylen for registrering av både sirkulære og longitudinelle muskelkontraksjoner. Alle parameterene ble registrert på en 4 kanals "Nihon-Kohden" skriver. Tarmkon-traksjonene ble registrert etter administrering av en standard dose av karbakol eller acetylkolin (0,5 til 3 pg).

Intra- duodenal administrering:

Forsøksforbindelse I og II ble gitt ved forskjellige doser på 3, 10 og 20 mg/kg intra-duodenalt og spasmolytisk aktivitet ble vurdert ved forskjellige tidsintervaller. Anti-spasmodisk aktivitet ble fastslått ved å beregne prosent reduksjon i agonistinduserte kontraksjoner og også å registrere starten og varigheten av aktiviteten. Forsøksfor-bindelsene ble oppløst i destillert vann (1$ oppløsning). Resultater, se tabell 3.

Tabell 3

Spasmolytisk aktivitet etter intra-duodenal administrering i bedøvet hund:

Intravenøs administrering:

Forsøksforbindelser I og II ble gitt ved forskjellige doser (10, 30, 100, 300 og 1000 jjg/kg) intravenøst og spasmolytisk aktivitet ble vurdert ved forskjellige tidsintervaller.

Anti-spasmodisk aktivitet ble vurdert ved å beregne prosent reduksjon i agonist-induserte kontraksjoner. ID5Q-verdien ble beregnet fra dose-responskurven. Resultatene fremgår av tabell 4.

Tabell 4

Spasmolytisk aktivitet etter intravenøs administrering i bedøvede hunder:

Forsøk 4

Fremgangsmåte:

Ref.: J.M.A. Zwagemakers og V. Claassen, Arzneim-Forsch/Drug Res. 30 (II) Nr. 9, side 1517 (1980).

Forsøksforbindelsene I og II ble tilført oralt ved tilførsel i et område på 10 til 100 mg/kg doser 30 minutter før trekullsuspensjon (0,2 ml/dyr, 10$ trekull i 5$ akasiagummi) til mus som hadde fastet i 18 timer (hann- eller hunnmus, vektområde 18 til 25 g). 30 minutter etter administrering av trekull ble dyrene avlivet og omfanget av propulsjonen i tynntarmen ble målt. Inhiberingsaktiviteten for forsøksfor-bindelsen på trekulltransport ble bedømt som prosent inhibering sammenlignet med lengden av tarm. For kontroll-gruppe ble 10 ml/kg saltvann tilført. Resultatene er angitt i tabell 5.

Tabell 5

Virkning på gastrointestinal propulsjon i mus:

Forsøk 5

Virkninger av forsøksforbindelse II (isopropyl-2-[4-(2-piperidino-etoksy)-benzoyl]-benzoat hydroklorid) på motiliteten av tynntarmen i bevisst hund:

Fremgangsmåter:

Hannhunder (THG Tierhandelsgesellschaft Rodenbach, Hoe:BEAK (Beagle)) med vekt 15-20 kg ble benyttet i alle forsøk. Minst 4 uker før forsøket var dyrene blitt utstyrt med miniatyriserte spenningsmålingskrafttransducere (T1-T3) (2x4 mm), festet på tarmen ved posisjonene angitt nedenfor. Kablene fra transducerne var innstøpt i en kanyle som hadde en plugg for ytre elektrisk tilkobling. Den kanylen av rustfritt stål ble implantert i bukveggen, like nedenfor ribbensbuen. Hver transducer var koblet til en målebro. Signalene ble lagret "on line" ved anvendelse av en HP 9835 Å datamaskin, hvilket tillot senere analyse av data. 18 timer før forsøket ble dyrene fratatt næring, vann sto til fri disposisjon. Alle forsøk startet mellom 0800 og 0900 am.

Følgende motilitetsparametere ble bestemt:

Integralet under konsentrasjonskurvene ved 10 minutters intervaller (mNxlO min. ) som en indeks for fase I + II aktivitet.

Varigheten av legemiddelvirkning (min.)

Varigheten av det interdigestive migrerende komplekset (IMC)

(min.) som et mål for fase III aktivitet.

Behandl inger:

Forsøksforbindelse II ble gitt i doser på 0,2 og 0,5 mg/kg i.v. eller 0,5 mg/kg i.g., oppløst i saltvann, i et volum på 1 ml/kg (i.v.) eller 2 ml/kg (i.g.), n = 3-6. Kontroll n = 26.

Referansestoffer: Buscopan, pitofenon.

Buscopan ble gitt ved doser på 0,3 og 1 mg/kg i.v., oppløst i saltvann, i et volum på 1 ml/kg, n = 4-6.

Pitofenon ble gitt ved doser på 1 mg/kg i.v., oppløst i saltvann, i et volum på 1 ml/kg, n = 8.

Statistiske fremgangsmåter:

ID5Q-verdier ble bestemt grafisk.

Resultater: Tabeller 6-8, figurer 1-2.

Oppsummering:

Alle tre forbindelser inhiberte den spontane motiliteten av tynntarmen i bevisst hund (tabeller 6-7). Rekkefølgen av potens var:

Forsøksforbindelse II > buscopan > pitofenon.

De intravenøse IC^Q-verdiene bestemt fra maksimal inhibering (tabell 7) var:

Inhiberingseffekten av en i .v.-injeksjon av 0^5 mg/kg av forsøksforbindelse II varte ca. 1 time, mens buscopan ved en dose på 1 mg/kg i.v. bare hadde en virkningsvarighet på 30 minutter (tabell 6).

Når forsøksforbindelse II ble gitt intragastrisk, 5 mg/kg, kunne en uttalt inhibering av fase III aktivitet overvåkes (tabell 8, fig. 1,2).

Tabell 8

Virkning på tynntarmmotilitet i bevisst hund (fase III aktivitet)

Intragastrisk tilførsel

Forsøk 6

Virkning på motiliteten av tykktarmen i bevisste hunder.

Fremgangsmåter:

Hannhunder (THG Tierhandelsgesellschaft Rodenbach, HoerBEÅK (Beagle)) med vekt 15-20 kg ble benyttet i alle forsøk.

Minst 4 uker før forsøket var hundene blitt utstyrt med miniatyriserte spenningsmålerkrafttransducere (T1-T2) (2x4 mm), sydd på tarmen ved posisjonene angitt nedenfor. Kablene for transducerne var innstøpt i en kanyle som hadde en plugg for ytre elektrisk tilkobling. Denne kanylen av rustfritt stål ble implantert i bukveggen, like nedenfor ribbensbuen. Hver transducer var koblet til en målebro. Signalene ble lagret "on line" ved anvendelse av en HP 9835 A datamaskin, hvilket tillot senere analyse av data.

Tl: Kolonascendens 10 cm borte fra ileoceval-klaffen

(ICV)

T2: Kolontransversum 25 cm borte fra ICV

18 timer før forsøket ble maten fjernet fra dyrene, vann sto til fri disposisjon. Alle forsøk startet mellom 0800 og 0900 a .m.

Følgende parametere ble bestemt:

Varigheten av cyklen (min.)

Varigheten av det koloniske motoriske komplekset (CMC) (min.) Maksimalhøyde av konsentrasjonene (AU: tilfeldige enheter).

Data fra de to registreringsposisjonene (T1-T2) ble oppsam-let.

Behandlinger:

Forsøksforbindelse II ble tilført i en dose på 3 mg/kg i.g., oppløst i saltvann, i et volum på 2 ml/kg, n = 5, kontroll n = 23.

Statistiske fremgangsmåter: For deteksjon av signifikante forskjeller (p < 0,05) ble den uparede t-testen anvendt. Bare signifikante forskjeller ble indikert ved <*.>

Resultater: Tabell 9, fig. 3.

Oppsummer ing:

Forsøksforbindelse II, 4 mg/kg i.g., inhiberte kolonisk motilitet (CMC) i den bevisst hunden fullstendig i ca. 2 timer. 1 mg/kg i.g. var ineffektivt. Buscopan hadde ved doser på 3 og 10 mg/kg i.g. ingen effekt på kolonisk motilitet i den bevisst hunden.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen og deres salter har verdifulle spasmolyttiske egenskaper og er egnede for behandlingen av alle typer spasmer, milde og akutte. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen og deres salter kan også benyttes i kombinasjon med andre farmakologisk aktive stoffer, f.eks. antiinflammatoriske, analgesiske midler, anti-angstmidler, CNS undertrykkende midler og andre slike terapeutiske midler som er farmakologisk akseptable i kombinasjon med spasmolyttiske midler.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen og deres fysiologisk tålbare salter kan administreres oralt, parenteralt (intramuskulært, intravenøst, subkutant), rektalt eller topisk, eventuelt i form av en aerosol.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen og deres fysiologisk tålbare salter kan administreres enten per se eller i blanding eller forbindelse med en farmasøytisk egnet bærer. For oral administrering kan de aktive forbindelsene blandes med bæreren og overføres til de vanlige administrer-ingsformene, f.eks. tabletter, kapsler, vandige alkoholiske eller oljeformige suspensjoner eller oppløsninger. Egnede bærermaterialer er f.eks. magnesiumkarbonat, melkesukker, maisstivelse og magnesiumstearat. Sammensetningene kan fremstilles i form av tørre eller fuktige korn. En oljefor-mig bærer eller oppløsningsmidler kan være en vegetabilsk eller animalsk olje, f.eks. solsikkeolje eller torskelever-olje.

De aktive forbindelsene kan administreres intravenøst. For dette formålet oppløses generelt en forbindelse med formel III eller et fysiologisk tålbart salt derav, så fremt det har tilstrekkelig oppløselighet, i et av de vanlige hjelpestof-fene, som også kan virke som en oppløsningsformidler eller buffer.

Oppløsningsmidlene for intravenøs administrering er f.eks. vann, fysiologisk natriumkloridoppløsning og fortynnede alkoholer, f.eks. etanol, propandiol og glycerol; videre sukkeroppløsninger, f.eks. glukose og mannitoloppløsninger, eller en blanding av to eller flere av de nevnte oppløsnings-midlene .

De farmasøytiske preparatene er fortrinnsvis i enhetsdose-f orm.

De følgende eksemplene skal illustrere oppfinnelsen nærmere.

EKSEMPEL I

Isopropyl-2-[4-(2-piperdino-etoksy)-benzoyl]-benzoat

Fremgangsmåte I:

Til 2-(4-hydroksy-benzoyl)-benzosyre (60 g, 0,25 mol) ble det tilsatt 2-propanol (1020 ml) og konsentrert E2SO4 (25 ml) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. 2-propanol ble deretter avdestillert under vakuum. Resten ble oppløst i etylacetat (1000 ml), avkjølt og vasket med natriumbikarbonatoppløsning (2 x 500 ml) etterfulgt av vann (750 ml), tørket og konsentrert slik at man fikk 70 g isopropylester som en mørk olje, som kunne krystalliseres fra diisopropyleter slik at man fikk hvite krystaller, smp. 95-97°C.

En blanding av isopropylesteren (28,4 g, 0,1 mol), 2-piperidinoetylklorid (23,6 g, 0,16 mol) og vannfritt K2C03 (57 g, 0,38 mol) i tørr 2-butanon (1000 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under vakuum. Blandingen ble helt i vann (800 ml) og ekstrahert med etylacetat (1,1 liter). Etylacetatlaget ble vasket med 1% vandig KOH-oppløsning, etterfulgt av vann (2 x 500 ml), tørket over vannfritt NagSC^ og konsentrert slik at man fikk 36 g av en mørk viskøs olje. "Flash<M->kromatografi (silikagel, CHCl3-EtOAc-CH3OH, 74:20:6) ga 33 g ( 83%) av forbindelsen i overskriften som en viskøs olje som kunne krystalliseres fra n-pentan ved ca -6°C slik at man fikk hvite krystaller, smp. 34-35"C.

Alternativt ble en blanding av isopropylesteren (28,4 g, 0,1 mol), 2-piperidinoetylklorid hydroklorid (25,9 g, 0,14 mol), vannfritt K2C03 (38,7 g, 0,28 mol) i 2-butanon (215 ml) inneholdende vann (9,5 ml) oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Etter opparbeidelse som beskrevet ovenfor, ble det oppnådd 34,5 g av forbindelsen i overskriften, dvs. utbytte 87%.

IR (ren): 3000, 2950, 1720, 1670, 1600 cm-<1>,

NMR (CDC13): S 7,92 - 8,02 (m, 1H, 7,19-7,7 (m, 5H), 6,72-6,92 (m, 2H), 4,96 (h, 1H, 5,8Hz), 4,12 (t, 2H, 6,5 Hz), 2,78 (t, 2H, 6,5Hz), 2,40-2,60 (m, 4H), 1,40-1,75 (m, 6H), 1,06 (d, 6H, 5,8 Hz).

Fremgangsmåte II:

En blanding av 2-[4-(2-piperidino-etoksy)-benzoyl]-benzosyre (14,8 g, 0,04 mol), tørr 2-propanol (300 ml) og 14,8 ml konsentrert H2SO4 ble oppvarmet under tilbakeløp i 9 timer. 2-propanol ble avdestillert i vakuum. Vandig kaliumkarbonat ble tilsatt til den avkjølte reaksjonsblandingen og den ble ekstrahert med eter (3 x 200 ml). Eterlaget ble vasket med vann, tørket og konsentrert slik at man fikk 10,8 g av en olje. "Flash"-kromatografi (silikagel, CHC13 - EtOAc-CH3OH, 74:20:6) ga 6,7 g (4156) av forbindelsen i overskriften som en viskøs olje, identisk når det gjelder fysikalske egenskaper med produktet fra eksempel 1, fremgangsmåte I. Fremgangsmåte III: 2-[4-(2-piperidino-etoksy)-benzoyl]-benzosyre (23,4 g, 0,07 mol) ble suspendert i 2-propanol (400 ml) ved -5°C. Tionylklorid (67 ml) ble tilsatt dråpevis iløpet av et tidsrom på 30 minutter, mens temperaturen ble holdt mellom -5 og -10°C. Den klare oppløsningen ble oppvarmet til tilbake-løp i 4,5 timer og avkjølt. Tionylklorid og 2-propanol ble avdestillert under vakuum. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en mettet oppløsning av NaHC03 inntil pH nådde 8, og blandingen ble ekstrahert med eter (250 ml x 3). Eterlaget ble vasket med vann (200 ml x 2), saltvannsoppløsning (200 ml x 2), tørket over vannfritt Na2SC>4 og konsentrert slik at man fikk 21,4 g av råolje. "Flash"-kromatografi (silikagel, CHCl3-EtOAc-lVIeOH) ga 12,1 g (46$) av forbindelsen i overskriften som en viskøs olje identisk når det gjelder fysikalske egenskaper med produktet fra eksempel 1, fremgangsmåte I.

Fremgangsmåte IV:

En blanding av 2-[4-(2-piperidino-etoksy)-benzoyl]-benzosyre (1,05 g, 0,003 mol), 20 ml HMPA og en oppløsning av NaoH (0,18 g, 0,0045 mol) i 1,5 ml vann ble omrørt i 30 minutter og 2-brompropan (1,22 ml, 0,012 mol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Den ble deretter helt i vann (150 ml) og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket flere ganger med vann, tørket over vannfritt Na2S04 og konsentrert i vakuum, slik at man fikk 1,3 g av en viskøs olje. "Flash"-kromatografi (silikagel, CECI3 - CH3OH) ga 0,72 g (62$) av forbindelsen i overskriften som en olje, med fysikalske egenskaper identiske med de for produktet fra eksempel 1, fremgangsmåte I.

Fremgangsmåte V:

Til en blanding av 2-brompropan (0,62 g, 5 mmol) og "Aliquat 336" (0,22 g, 0,54 mmol) ble det tilsatt tørt pulverisert kaliumsalt av 2-[4-(2-piperidino-etoksy)-benzoyl]-benzosyre

(2,15 g, 5,4 mmol). Kolben ble utstyrt med et CaCl2~ stengningsrør og ristet i 15 minutter. Det ble deretter filtrert med en tilbakeløpskjøler og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C (badtemperatur) i 25 timer. Produktet ble triturert med 25% EtOAc-petroleumseter (25 ml) og filtrert over et sjikt av nøytralt aluminiumoksyd (40 g, kvalitet I) etterfulgt av eluering med 25% EtOAc-petroleumseter (150 ml). Det kombinerte filtratet ble konsentrert slik at man fikk 1,5 g ( 75%) av forbindelsen i overskriften som en fargeløs viskøs olje, identisk når det gjelder fysikalske egenskaper med produktet fra eksempel 1, fremgangsmåte I.

EKSEMPEL 2

Isopropyl-2-[4-(2-piperidino-etoksy )-benzoyl]-benzoat hydroklorid

5,54 g av isopropyl-2-[4-(2-piperidino-étoksy)-benzoyl]-benzoat ble oppløst i 40 ml tørr CB^Clg. Eterformig HC1 ble tilsatt dråpevis inntil pH var mellom 2 og 3. Overskudd av HC1 ble fjernet på et dampbad. Oppløsningsmidlet ble avdestillert i vakuum slik at man fikk en klebrig brun rest som ble krystallisert fra EtOH-Et20. De resulterende hvite krystallene av forbindelsen i overskriften ble filtrert og vasket med 2% Et0H-Et20.

Utbytte: 3,31 g (5896).

Smp.: 110°-112°C; Analyse, Beregnet for C24<E>3oClN04:

C, 65,37; H, 7,09; N, 3,18; Cl, 8,04.

Funnet: C, 65,62; H, 7,13; N, 3,16; Cl, 8,38.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel III og deres farmasøytisk akseptable salter, karakterisert ved at a) en forbindelse med formel IV behandles med et 2-piperidinoetylderivat som bærer en lett avspaltbar gruppe; b) en forbindelse med formel VI forestres med en isopropylalkohol

   eller c) karboksylatsaltet av syren av formel VI omsettes med et alkylhalogenid.