HU207306B

HU207306B - Process for producing branched alkyl-ester of 2/4-/2-piperidino-ethoxy/-benzoyl/-benzoic acid and pharmaceutical composition containing them

Info

Publication number: HU207306B
Application number: HU895383A
Authority: HU
Inventors: Swati Bal-Tembe; Juergen Blumbach; Alihussein Nomanbha Dohadwalla; Bansi Lal; Narayan Sudhindra Punekar; Ramanujam Rajgopalan; Richard Helmut Rupp; Martin Bickel
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1988-10-21
Filing date: 1989-10-20
Publication date: 1993-03-29
Also published as: EP0364941B1; CZ596189A3; KR0163567B1; EP0364941A1; RU1782232C; NZ231087A; NO894184D0; DK168012B1; EG19053A; HU895383D0; NO894184L; AU628404B2; DK522789D0; AU4356489A; IE66246B1; SK279536B6; DK522789A; HUT52081A; CN1025615C; JPH02169585A

Description

A találmány tárgya eljárás 2-[4-(2-piperidino-etoxi)benzoilj-benzoesav elágazó szén láncú alkil-észtere és ezt hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására.

A 2 681 340 számú USA-beli szabadalmi leírás szerint az (I) általános képletű 2-[4-(2-piperidino-etoxi)benzoilj-benzoesav-észterek, ahol

Rí jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, görcsoldó hatással rendelkeznek, ahol azonban R, jelentése nagyon korlátozott. BárR, jelentése a definíció szerint rövidszénláncú alkilcsoport, a leírásban csak egyenes szénláncú metil-, etil- és n-butil-észterek szerepelnek, és az igénypontok előnyös vegyületként csak a metil- és etil-észtert említik.

Az (I) általános képletű vegyületek elágazó szcnláncú észterei nem ismertek.

A 2681 340 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek előnyös képviselője a (II) képletű pitofenon, amelyet önmagában vagy metamizollal kombinálva görcsoldó készítményben, például a Baralgan nevű készítményben alkalmaznak. Ha a pitofenont intravénásán adagolják, potenciális görcsoldó hatással rendelkezik. Ha azonban orálisan adagolják, az aktivitása lényegesen alacsonyabb, ami annak köszönhető, hogy a metil-észter igen gyorsan a megfelelő savra bomlik.

Szükség van tehát olyan készítmények kidolgozására, amelyek orális adagolás esetén is megfelelő görcsoldó hatással rendelkeznek.

Azt találtuk, hogy a 2-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoilj-benzoesav új elágazó szénláncú alkil-észterei meglepő módon lényegesen jobb görcsoldó hatással rendelkeznek, mint a pitofenon és a 2681 340 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett többi vegyület, és emellett enzimes hidrolízissel szemben nagyobb stabilitást, továbbá hosszabb hatást és emlősöknek enterálisan vagy parenterálisan adagolva a metabolizmussal szemben nagyobb stabilitást mutatnak. A fenti tulajdonságoknak köszönhetően az új vegyületek előnyösen alkalmazhatók orálisan adagolható görcsoldó készítmények hatóanyagaként.

A találmány tárgya tehát eljárás (III) általános képletű 2-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-benzoesav-észterek előállítására, a képletben

R₄és R_s jelentése azonos vagy különböző, 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₆ jelentése hidrogénatom.

Az oltalmi kör kiterjed a (III) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóinak előállítására is.

Az R₄ és Rj jelentésében szereplő 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet például metilcsoport, etilcsoport, npropilcsoport, izopropilcsoport, n-bu ti lesöpört, izobutilcsoport, szek-butilcsoport és terc-butilcsoport, valamint ezek lehetséges racemátjai és optikai izomerjei. R₄ és R_s előnyös jelentése metilcsoport vagy etilcsoport.

Különösen előnyös az a (III) általános képletű vegyület, amelynek képletében R₄ és R₅ jelentése metilcsoport, R₆ jelentése hidrogénatom.

A (III) általános képletű vegyületek különböző eljárásokkal előállíthatók.

így például valamely (IV) általános képletű karbonsavat (R jelentése hidrogénatom) karboxilcsoportján az ismert módszerekkel származékká alakítunk (E. Hasiam: Protective Groups in Organic Chemistry, J. E W, MCOmie Ed., Plenum Press, London, 1973, 183 és E. Hasiam: Tetrahedron, 36, 2409, 1980) és a kapott (IV) általános képletű fenol-észtert, a képletben R jelentése (V) általános képletű csoport, ahol

R₄, Rj és R₆ jelentése a fenti, megfelelő lehasadó csoportot tartalmazó 2-piperidinoetil-származékkal vagy ennek sójával, így 2-piperidino-etil-halogéniddel, például 2-piperidino-etil-kloriddal vagy 2-piperidino-etil-klorid-hidrokloriddal reagáltatjuk bázis jelenlétében, amelynek során (III) általános képletű vegyületet kapunk.

Eljárhatunk úgy is, hogy (VI) képletű savat a megfelelő alkohollal kondenzálószer jelenlétében közvetlenül észterezünk.

Kondenzálószerként alkalmazható például koncentrált kénsav, trifluor-ecetsavanhidrid és tionil-klorid.

Végül eljárhatunk úgy is, hogy a (VI) általános képletű sav karboxilát sóját önmagában ismert módon a megfelelő alkil-halogeniddel kezelve (III) általános képletű vegyületté alakítjuk.

A fenti eljárások során kívánt esetben valamely inért szerves oldószer jelenlétében dolgozunk. Oldószerként alkalmazhatók például ketonok, így aceton vagy bután-2-on, Ν,Ν-diszubsztituált amidok, így Ν,Ν-dimeti-formamid vagy N,N-dimetil-acetamid, halogénezett szénhidrogének, így széntetraklorid, kloroform vagy metilén-klorid, éterek, így dietil-éter, diizopropil-éter vagy metil-terc-butil-éter, aromás szénhidrogének, így benzol, toluol vagy xilol, észterek, így etil-acetát vagy butil-acetát, valamint dimetil-szulfoxid, hexametil-foszforsav-triamid vagy ezek elegyei önmagukban vagy vízzel. Többfázisú oldószer-rendszer felhasználása esetén kívánt esetben fázistranszfer katalizátort, így metil-trioktil-ammónium-kloridot (például Aliquat 336) vagy tetrabutil-ammónium-bromidot alkalmazunk.

Megfelelő körülmények esetén a kiindulási anyagként alkalmazott alkohol is felhasználható oldószerként.

Az eljárás során általában -20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozunk.

Ha R helyén (V) általános képletű csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyületté alakítunk, a reakcióidő rövidítésére bázist alkalmazhatunk. Bázisként felhasználható valamely fém-hidroxid, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kalcium-hidroxid vagy magnézium-hidroxid, fém-karbonát. így nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát, hidrogén-karbonát, így nátrium-hidrogén-karbonát, vagy kálium-hidrogén-karbonát, -alkoholát, így nátrium-metoxid vagy nátrium-etoxid, valamint szerves bázis, így tercieramin, például trietilamin, N,N-dietilanilin vagy piridin.

HU 207 306 Β

A (Ili) általános képletű vegyületek felhasználhatók szabad bázis vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós só formájában. Ez utóbbiakhoz alkalmazhatók szerves vagy szervetlen savak, így sósav, kénsav, ecetsav, malonsav, maleinsav, borkősav vagy citromsav, ezen belül előnyösen sósav.

Az új (III) általános képletű vegyületek az alábbi előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek:

1. észterázok hatására alacsony hidrolízis arány,

2. potenciális és hosszan tartó in vitro és in vivő görcsoldó hatás és

3. emlősöknél orális adagolás esetén javított biohasznosíthatóság.

Ezeket az előnyös tulajdonságokat az alábbi vegyületek vonatkozásában a következő kísérleti eredményekkel mutatjuk be:

1. vegyület: metil-2-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]benzoát-h idrok 1 orid (p i tofenon),

2. vegyület: izopropil-2-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-benzoát-hidroklorid,

3. vegyület: 2-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-benzoesav.

A) példa

Enzimatikus hidrolízis μg (0,5 U) sertés máj-észterázt 40 mmól/1 triszHC1 pufferben (pH=8,0) 37 °C hőmérsékleten 5 percen keresztül inkubálunk. 250 μΐ elegyhez 1 mmól/1 koncentrációban adjuk a vizsgált hatóanyagokat, majd az enzimes reakciót különböző időintervallumokban 60 μΐ 1 mól/1 ecetsav hozzáadásával leállítjuk. Az oldatot 0,4 mól/1 nátrium-hidiOxiddal pH= 10,5 értékre állítjuk, majd a lúgos oldatot gyorsan háromszor 2,5 ml kloroformmal extraháljuk. A vizes felíilúszó alikvot részét kétszeresen desztillált vízzel hígítjuk és 290 nmnél vizsgáljuk az elnyelést. A mérési eredményekből számoljuk a képződött 3. vegyület mennyiségét (moláris extinkció = 14400). A mérési eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.

1. táblázat

Idő (h)	Képződött 3. vegyüld 1 mg/ml fehérjére vonatkoztatva
1. vegyület	2. vegyiilet
0,0	0,00	0,00
0,5	0,50	0,05
2,0	1,62	0,10
3,5	2,78	0,10

B) példa

Görcsoldó hatás izolált tengerimalac-ileumon .Frissen elölt tetszőleges nemű tengerimalacból (testtömeg 200-400 g) nyert vékonybelet megtisztítunk és tirode oldatban tárolunk. Az ileum egy darabját tirode oldatot tartalmazó szervfürdőben 37 °C hőmérsékleten és 0,5-1,0 g tenzió mellett tároljuk. Az oldatot sűrített levegővel folyamatosan levegőztetjük. Egy kezdeti kiegyenlítő periódus után a maximálisnál valamivel kisebb dózisú acetilkolinnal mérhető összehúzódást váltunk ki. A tenzió változását a szövethez kapcsolt izotóniás sablon segítségével mérjük és a választ detektáljuk.

A vizsgált hatóanyagok görcsoldó hatását különböző koncentrációban mérjük, és a kapott görbékből kiszámoljuk az IC₅₀ értéket. A mérési eredményeket a 2. táblázat tartalmazza.

2. táblázat

Vegyület száma	R	Tengeri malac-ileum
•Cjo (pg/ml)	A hatás ideje (perc)
1.	-CH₃	1,00	<1,5
2.	-CH(CH₃)₂	0,01	>7,0

C) példa

Görcsoldó hatás elaltatott kutyákon mg/kg iv. pentobarbiton-nátriummal elaltatott ΙΟΙ 5 kg testtömegű hím korcs kutyáknak óránként 5 mg/kg pentobarbiton iv. infúziót adunk az anasztetikus állapot fenntartásához. A spontán légzés elősegítésére endotracheális csövet vezetünk be. A vérnyomás mérésére és a hatóanyagok adagolására a combi artériába és vénába injekciós tűt vezetünk be. A has felnyitása után a vékonybélnek a duodétumtól távol eső kis darabját izoláljuk, sóoldattal töltött ballont építünk be és a felnyitást elvarrjuk. A karbachol vagy acetilkolin befecskendezésére finom polietilén kanült vezetünk be a ballont tartalmazó vékonybélszakaszt ellátó bélfodorartériába. A körkörös és hosszanti izomösszehúzódás detektálására a ballon kanüljéhez Statham-féle nyomástranzisztort illesztünk. A mért paramétereket négy csatornás Nihon-Kohden-féle rekorderen jegyezzük. A vékonybél összehúzódását standard dózis karbachol vagy acetilkolin (0,5-3 pg) adagolása után mérjük.

Intraduodenális adagolás:

Intraduodenálisan 3,10 és 20 mg/kg I. és 2. vegyületet adagolunk és különböző időintervallumokban mérjük a görcsoldó hatást. A görcsoldó hatást a primer izomban kiváltott összehúzódás százalékos csökkentése alapján számoljuk, emellett feljegyezzük az aktivitás kezdetét és időtartamát. A vizsgált anyagokat desztillált vízben oldjuk. A mérési eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg.

3. táblázat

Görcsoldó hatás intraduodenális adagolásnál

Vegyület szám	Dózis (mg/kg)	Gátlás (%)	A hatás kezdete (perc)	A hatás tartama (perc)
2.	3	54	7	35
10	83	6,5	78
1.	10	N.A.	N.A.	N.A.
20	63	20	40

N. A. = nem aktív

Intravénás adagolás:

A vizsgált hatóanyagokat 10, 30, 100, 300 és

HU 207 306 Β

1000 pg/kg dózisban intravénásán adagoljuk és a görcsoldó hatást különböző időintervallumokban vizsgáljuk. A görcsoldó hatást a printer izomban kiváltott összehúzódás csökkentése alapján számoljuk. Az ID₅₀ értéket a különböző dózisoknál felvett görbék alapján számoljuk. A mérési eredményeket a 4. táblázatban adjuk meg.

4. táblázat

Görcsoldó hatás intravénás adagolásnál

Vegyület száma	lD_5tl (mg/kg iv.)	A hatás tartama (perc)
1.	0,140	10-30
2.	0,010	60 felett

D) példa

Az orvosi szén áthaladását .1. M. A. Zwagenmakers és V. Claassen módszerével [Arzneim-Forsch/Drug Rés. 30 (II). 9. szám, 15-17. 1980] mérjük.

órán keresztül lekötözött egereknek (hím és nőstény, 18-25 g testtömeg) szondán keresztül orálisan 1. és 2. vegyületet adagolunk 10-100 mg/kg dózisban, majd 30 perc elteltével 0,2 ml orvosi szén szuszpenziőt (10 tömeg% orvosi szén 5 tömeg% akáciagiimiban) adunk. Az orvosi szén adagolása után 30 perccel az állatokat leöljük és a vékonybélben mérjük az orvosi szén áthaladását. A vizsgált hatóanyagok gátlóhatásának megállapításához az orvosi szén transzportját százalékosan a vékonybél hosszához hasonlítjuk. A kotrollcsoportnak 10 mg/kg sóoldatot adunk. A mérési eredményeket az 5. táblázatban adjuk meg.

5. táblciz.at

A gasztrointesztinális transz.poort gátlása

Vegyület száma	Dózis (mg/kg, po.)	Gátlás í%)	Állatok száma
kontroll	10 ml/kg	12,7±1,2	40
2.	10	38,0±4,0	20
30	41,0±3,0	20
60	46,0±5,0*	20
1.	60	24.0±3,0	16
100	30,0±4,3	13

*. P-0,001 60 mg/kg piiofcnolkil összehasonlítva

E) példa

A 2. vegyület hatása éber kutya vékonybelének mozgékonyságára

15-20 kg testtömegű Beagle kutyákat (THG Tierhandelsgesellschaft Rodenbach, Hoe: BEÁK) legalább négy héttel a vizsgálat előtt miniatürizált húzóerő-transzdukterrel (T1-T3, 2x4 mm) látunk el, amelyet a bél ismertetett környezetébe ültetünk be. A transzdukter vezetékét egy kanülbe ültetjük, amely a külső elektromos csatlakozáshoz szükséges dugaszt tartalmaz. Ezt a rozsdamentes acél kanült az abdominális falba ültetjük közvetlenül a bordaív alatt. A transzduktereket mérőhídhoz kapcsoljuk, és a jeleket HP 9835 A komputeren on line tároljuk az adatok későbbi analíziséig.

TI: proximális jejunum T2: disztális jejunum T3: ileum

A kísérlet előtt 18 órával megszüntetjük az állatok etetését, vizet tetszés szerinti mennyiségben adagolunk. A vizsgálatot délelőtt 8 és 9 óra között kezdjük.

A vizsgálatok során az alábbi mozgékonysági paramétereket határozzuk meg:

perces intervallumokban felvett koncentráció20 görbe alatti terület I + II fázisú aktivitás indexeként, a hatás időtartama (perc), az interdigesztív migrációs komplex (IMC) tartama (perc) mint a III fázisú aktivitás jelzése.

A 2. vegyületet 0,2 és 0,5 mg/kg iv., vagy 5 mg/kg ig. dózisban adagoljuk, sóoldatban oldva 1 ml/kg (iv.) vagy 2 ml/kg (ig.) térfogatban, párhuzamos mérések száma: 3-6, kontrol lmérések száma: 26.

Összehasonlító anyagként Buscopant adagolunk 0,3 és 1 mg/kg iv. dózisban sóoldatban oldva 1 ml/kg térfo30 gatban, párhuzamos mérések száma: 4-6, valamint pitofenont adagolunk 1 mg/kg iv, dózisban sóoldatban oldva 1 ml/kg térfogatban, párhuzamos mérések száma: 8.

Az ID₅₀ értéket grafikusan határozzuk meg.

A mérési eredményeket a 6-8. táblázatok, valamint az 1-2. ábrák tartalmazzák.

A mérési eredmények szerint mind a három vizsgált vegyület gátolja a vékonybél spontán mozgékonyságát, ahol a legerősebb gátló hatást a 2. vegyület, ezután a Buscopan, majd a pitofen mutatja. A maximális gátlás alapján a következő intravénás IC₅₀ értékek határozhatók meg.

2. vegyület 220 pg/kg

Buscopan 600pg/kg pitofenon lOOOpg/kg.

A 0,5 mg/kg dózisú iv. injektált 2. vegyület mintegy 1 órán keresztül gátló hatást fejt ki, míg az 1 mg/kg iv. dózisú Buscopan hatásának időtartama 30 perc. 5 mg/kg ig. dózisú 2. vegyülettei III fázisú aktivitás mérhető.

6. táblázat

Vékonybél mozgékonyságának gátlása (l és II fázisú aktivitás) (koncentráció görbe alatti terület mNxJO perc értékben)

	Dózis mg/kg	n	Adagolás elölt (perc)	Adagolás után (perc)
-20-0	10	20	30	40	50	60
2. vegyület	0,2	4	2,15	1,54	1,42	1,88	1,77	1,78	2,19
		±0,70	+0,36	+0,52	+1,04	+0,86	+0,68	±1,13
0,5	6	2,62	0,54	0,50	0,99	1,17	1.61	2,46

HU 207 306 Β

	Dózis mg/kg	n	Adagolás előtt (perc)	Adagolás után (perc)
-20 -0	10	20	30	40	50	60
2. vegyiilet			±1,39	±0,69	±0,57	±0,80	±0,73	±1,16	±2,23
Pitofenon	1	8	2,96	1,58	2,01	2,59	2,29	3,16	3,64
		±2,0	±1,84	±1,45	±1,59	±1,92	±1,12	±2,42
Buscopan	0,3	6	2,09	1,78	1,74	2,17	2,15	1,80	1,60
		±0,81	±0,86	±1,28	±0,98	±0,69	±0,67	±0,82
1	4	2,03	0,85	0,86	1,23	2,03	2,09	1,99
		±0,49	±0,57	+0,53	±0,21	±1,10	±0,89	±0,70

eredmény: átlag ± SD

7. táblázat

Vékonybél mozgékonyságának gátlása (I és II fázisú aktivitás) (koncentráció görbe alatti terület mN'X.IO perc értékben)

Vegyűlet száma	Dózis (mg/kg)	Gátlás (%)	A hatás időtart. (perc)^a
maximum	átlag	minimum	ID₅o (mg/kg)
1.	0,2	34	22+4	50
				0,26
0,5	81	54±I 1	60
pitofenon	1	47	29+7	40	1
Buscopan	0,3	29	23±6	20
				0,6
1	58	52±6	30

eredmény: állag ± SD a - az adagolás utáni érték meghaladja az adagolás előtti érték 90%-át

8. táblázat

Vékonybél mozgékonyságának gátlása (III fázisú aktivitás lg. adagolásnál)

Vegyiilet száma	Dózis (mg/kg)	n	A ciklusok időtartama (perc)
kontroll	-	26	121±7
2. vegyiilet	5	3	298+18*

eredmény: átlag ± SD * - p 0,05 konroll 45

F) példa

Vastagbél mozgékonyságának gátlása éber kutyákon

15-20 kg testtömegű Beagle kutyákat (THG Tierhan- 50 delsgesellschaft Rodenbach, Hoe: BEÁK) legalább négy héttel a vizsgálat előtt miniatürizált húzóerő-transzdukterrel (T1-T3, 2x4 mm) látunk el, amelyet a bél ismertetett környezetébe ültetünk be. A transzdukter vezetékét egy kanülbe ültetjük, amely a külső elektromos csatlako- 55 záshoz szükséges dugaszt tartalmaz. Ezt a rozsdamentes acél kanült az abdominális falba ültetjük közvetlenül a bordaív alatt. A transzduktereketmérőhídhoz kapcsoljuk, és a jeleket HP 9835 A komputeren on line tároljuk az adatok későbbi analíziséig. 60

TI: felszálló vastagbél, 10 cm, a vakbél szeleptől (ICV) távolodva.

T2: keresztirányú vastagbél, 25. cm, az ICV-tol távolodva.

A kísérletek megkezdése előtt 18 órával megszüntetjük az állatok etetését, vizet tetszés szerinti mennyiségben kapnak. A vizsgálatokat délelőtt 8 és 9 óra között kezdjük.

A következő paramétereket mérjük: ciklus időtartama (perc), kólón motorikus komplex (CMC) időtartama (perc), koncentráció maximális magassága (AU, tetszőleges egység).

A két mérési hely (T1-T2) adatait egyesítjük.

A 2. vegyületet 3 mg/kg ig. dózisban adagoljuk sóoldatban oldva 2 mg/kg térfogatban, párhuzamos mérések száma: 5, kontrol Imérések száma: 23.

A statisztikai módszerhez a szignifikáns differenciát (p 0,05) páratlan t-teszt alapján határozzuk meg, a csillaggal jelölt adatok szignifikáns differenciát mutatnak. A mérési eredményeket a 9. táblázat és a 3. ábra mutatja.

HU 207 306 B

9. táblázat

Vegy. sz.	Dózis (mg/kg)	n^a	n^b	Időtartam	Magasság	Csúcsok száma (n/CMC)
ciklus (perc)	CMC (perc)	(AU)
konroll	-	28	112	39±10	10±3	50±25	5,5±1,7
2.	1	4	4	28±11	6±2	50+25	5,6±1,7
	3	14	14	136+42*	11±3	40±23	5,5±l,0
Buscopan	3	6	6	35±19	6+4	35±17	-
	10	4	4	32±5	5+1	35± 10	-

^a - mérések száma ⁸ - ciklusok száma

A 4 mg/kg ig. dózisban adagolt 2. vegyüiet éber kutyákon mintegy 2 órán keresztül teljes mértékben gátolja a vastagbél mozgékonyságát (CMC). 1 mg/kg ig. dózis hatástalan. A Buscopan 3 és 10 mg/kg ig. dózisban éber kutyák vastagbél mozgékonyságára hatást nem fejt ki.

Az új hatóanyagok és savaddíciós sói értékes görcsoldó hatással rendelkeznek és különböző típusú heveny és akut görcsök kezelésére felhasználhatók. A hatóanyagok és sói más farmakológiai hatású vegyületekkel, például gyulladásgátlókkal, analgetikumokkal, félelem elleni szerekkel, a központi idegrendszerre ható szerekkel és más terápiás szerekkel kombinálhatok. Az új hatóanyagok és fiziológiailag alkalmazható sói orálisan, parenterálisan (intramuszkulárisan, intravénásán, szubkután), rektálisan és topikusan adagolhatok, előnyösen aeroszol formájában.

Az új hatóanyagokat és fiziológiailag alkalmazható sóikat felhasználáshoz gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Orális adagoláshoz a hatóanyagot megfelelő hordozóanyaggal keverjük, és agadolásra alkalmas készítménnyé, például tablettává, kapszulává, vizes-alkoholos vagy olajos szuszpenzióvá vagy oldattá alakítjuk. Hordozóanyagként alkalmazható például magnéziumkarbonát, tejcukor, kukoricakeményítő, és magnéziumsztearát. A készítmény előállítható száraz vagy nedves granulálással. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként alkalmazhatók növényi vagy állati olajok, például napraforgóolaj vagy csukamájolaj.

Intravénás adagoláshoz a hatóanyagot vagy fiziológiailag alkalmazható sóját megfelelő oldószerben oldjuk. Oldószerként alkalmazható például víz, fiziológiás konyhasó oldat és hígított alkohol, így etanol, propándiol és glicerol, továbbá cukoroldat, például glükózvagy mannitololdat, valamint ezek elegyei.

A gyógyszerkészítményt általában dózisegység formájában szereljük ki.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal világítjuk meg anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.

/. példa

Izopropil-2-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-benzoát

I. módszer g (0,2-5 mól) 2-(4-hidroxi-benzoil)-benzoesavhoz 1020 ml 2-propanolt és 25 ml koncentrált kénsavat adunk és a reakcióelegyet 24 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A 2-propanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 1000 ml etil-acetátban oldjuk, lehűtjük, kétszer 500 ml nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 750 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 70 g izopropil-észtert kapunk sötét olaj formájában, amely diizopropil-éterből átkristályosítható. A kapott fehér kristályok olvadáspontja 95-97 °C.

28,4 g (0,1 mól) izopropil-észter, 23,6 g (0,16 mól) 2-piperidino-etil-klorid és 57 g (0,38 mól) vízmentes kálium-karbonát 1000 ml száraz 2-butanonban felvett elegyét 6 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 800 ml vízre öntjük és 1,1 liter etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist 500 ml 1 tömeg%-os vizes kálium-hidroxid oldattal, majd 500 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott 36 g sötét viszkózus olajat szilikagélen kloroform/etil-acetát/metanol 74:20:6 eleggyel flash-kromatográfiásan tisztítva 33 g (83%) cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj formájában, amely n-pentánból mintegy -6 °C hőmérsékleten kristályosítható. A kapott fehér kristályok olvadáspontja 34-35 °C.

Eljárhatunk úgy is, hogy 28,4 g (0,1 mól) izopropilészter, 25,9 g (0,14 mól) 2-piperidino-etil-klorid-hidroklorid, 38,7 g (0,28 mól) vízmentes kálium-karbonát 215 ml 2-butanon és 9,5 ml víz elegyében felvett keverékét 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A fenti feldolgozás után 34,5 g cím szerinti vegyületet kapunk 87%-os kitermeléssel.

IR (neat): 3000, 2950, 1720, 1670, 1600 cmNMR (CDC1₃) δ: 7,92-8,02, (m, 1H), 7,19-7,7 (m,

5H), 6,72-6,92 (m, 2H), 4,96 (h, 1H, 5,8 Hz), 4,12 (t, 2H, 6,5 Hz), 2,78 (t, 2H, 6,5 Hz), 2,40-2,60 (m,

4H), 1,40-1,75 (m,6H), 1,06 (d, 6H, 5,8 Hz).

II. módszer

14,8 g (0,04 mól) 2-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]benzoesav, 300 ml száraz 2-propanol és 14,8 ml koncentrált. kénsav elegyét 9 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A 2-propanolt vákuumban ledesztilláljuk, a lehűtött reakcióelegyhez vizes kálium-karbonátot adunk és háromszor 200 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 10,8 g olajat kapunk, amelyet szilikagélen klöroform/etil-acetát/meta1

HU 207 306 B nol 74:20:6 eleggyel flash-kromatográfiásan tisztítva 6,7 g (41%) cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj formájában. A fizikai adatok azonosak az I. módszernél mért adatokkal.

III. módszer

23,4 g (0,07 mól) 2-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-benzoesavat -5 °C hőmérsékleten 400 ml 2-propanolban szuszpendálunk. Cseppenként 30 perc alatt 67 ml tionil-kloridot adunk hozzá, miközben a hőmérsékleten -5 és -10 °C között tartjuk. A tiszta oldatot 4,5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük. A tionil-kloridot és a 2-propanolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot telített nátriumhidrogén-karbonát oldatot adva az elegyet pH=8 értékre állítjuk, majd háromszor 250 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázist kétszer 200 ml vízzel és kétszer 200 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott 21,4 g nyers olajat szilikagélen kloroform/etil-acetát/metanol eleggyel flash-kromatográfiásan tisztítva 12,1 g (46%) cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj formájában, amelynek fizikai adatai azonosak az I. módszernél megadott adatokkal.

IV. módszer

1,05 g (0,003 mól) 2-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-benzoesav, 20 ml HMPA és 0,18 g (0,0045 mól) nátrium-hidroxid 1,5 ml vízben felvett oldatának elegyét 30 percen keresztül kevertetjük, majd hozzáadunk 1,22 ml (0,012 mól) 2-bróm-propánt. A reakcióelegyet órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 150 ml vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk, A szerves fázist vízzel többször mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 1,3 g viszkózus olajat szilikagélen kloroform/metanol eleggyel flash kromatográfiásan tisztítva 0,72 g (62%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában, amelynek fizikai adatai azonosak az I. módszernél megadott adatokkal.

V. módszer

0,62 g (5 mmól) 2-bróm-propán és 0,22 g (0,54 mmól) Aliquat 336 elegyéhez 2,15 g (5,4 mmól) száraz porított 2-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-benzoesav-káliumsót adunk. A reakcióedényt kalcium-klorid csővel látjuk el és 15 percen keresztül rázzuk. Ezután a reakclóedényhez visszafolyóhűtőt csatlakoztatunk és a reakcióelegyet 60 °C hőmérsékletű fürdőn órán keresztül melegítjük. A terméket 25 ml 25 tömeg%-os etil-acetát/petroléter eleggyel eldörzsöljük, 40 g I fokozatú semleges alumínium-oxidon szűrjük, majd 150 ml 25 tömeg%-os etil-acetát/petroléterrel eluáljuk. Az egyesített szűrleteket bepárolva 1,5 g (75%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen viszkózus olaj formájában, amelynek fizikai adatai azonosak az I. módszernél megadott adatokkal.

2. példa

Izopropil-2-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-benzoát-hidroklorid

5,54 g izopropil-2-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]benzoátot 40 ml száraz metilén-kloridban oldunk, cseppenként éteres sósavval pH = 2-3 értékre állítjuk, és a sósav feleslegét gőzfürdőben eltávolítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztillálva ragacsos barna maradékot kapunk, amely etanol/etil-éter eiegyből átkristályosítható. A kapott fehér kristályokat szűrjük és 2 tömeg%-os etanol/etil-éter eleggyel mossuk. Kitermelés 3,31 g (58%).

Olvadáspont: 110-112 °C.

Elemanalízis a C₂₄H₃₀ClNO₄ összegképlet alapján: számított: C 65,37% H 7,09% N 3,18% Cl 8,04% talált: C 65,62% H7,13% N3,16% Cl 8,38%.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás a 2-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-benzoesav (III) általános képletű elágazó szénláncú alkilésztereinek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóinak előállítására, a képletben

R⁴ és R⁵ jelentése azonos vagy különböző, 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy

a) egy (IV) általános képletű vegyületet, a képletben R jelentése (V) általános képletű csoport, ahol

R₄, R_s és R₆ jelentése a tárgyi körben megadott, lehasadó csoportot tartalmazó 2-piperidino-etil-származékkal reagáltatunk, vagy

b) egy (VI) képletű vegyületet (VII) általános képletű alkohollal észterezünk, a képletben

R₄, R₅ és R₆ jelentése a tárgyi körben megadott, vagy

c) (VI) képletű sav karboxilátsóját alkil-halogeniddel reagáltatjuk, majd egy bármely fenti módon kapott vegyületet gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (III) általános képletű képletű vegyületek előállítására, amelynek képletében

R₄ és R₅ jelentése azonos vagy különböző, metilcsoport vagy etilcsoport,

R₆ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.

3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-benzoesav (III) általános képletű elágazó szénláncú alkil-észterét vagy farmakológiailag alkalmazható sóját, a képletben R₄, R₅ és R₆ jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal keverjük össze és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.