NO175254B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av N-sulfonylindolin - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av N-sulfonylindolinInfo
- Publication number
- NO175254B NO175254B NO912970A NO912970A NO175254B NO 175254 B NO175254 B NO 175254B NO 912970 A NO912970 A NO 912970A NO 912970 A NO912970 A NO 912970A NO 175254 B NO175254 B NO 175254B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- dcm
- isomer
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 114
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- -1 5-dimethylamino-1-naphthyl Chemical group 0.000 abstract description 23
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 abstract description 12
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 abstract description 12
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 abstract description 12
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 abstract description 12
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 abstract 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 abstract 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 273
- 206010012812 Diffuse cutaneous mastocytosis Diseases 0.000 description 122
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 70
- 239000000047 product Substances 0.000 description 67
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 60
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 25
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 21
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- VXAUWWUXCIMFIM-UHFFFAOYSA-M aluminum;oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Al+3] VXAUWWUXCIMFIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 5
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HSSBHUQIWAODLW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-cyclohexyl-3-hydroxy-n-(3-methylbutyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-2h-indole-2-carboxamide Chemical compound CC(C)CCNC(=O)C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)C2=CC=C(Cl)C=C2C1(O)C1CCCCC1 HSSBHUQIWAODLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- DTNPYIYIFWRSNH-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-2-(cyclohexanecarbonyl)phenyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1CCCCC1 DTNPYIYIFWRSNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- RLUFBDIRFJGKLY-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1Cl RLUFBDIRFJGKLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSJSYCZYQNJQPY-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1OC RSJSYCZYQNJQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- LBIIBKFHFVKEMX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-hydroxy-2h-indole-2-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(O)(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C1C(N)=O LBIIBKFHFVKEMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPKHNEIBLDRQNR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-n,n-dimethyl-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-2h-indole-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)C2=CC=C(Cl)C=C2C1(O)C1=CC=CC=C1Cl VPKHNEIBLDRQNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWWQNFCTVXQJDM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-cyclohexyl-3-hydroxy-n,n-dimethyl-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-2h-indole-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)C2=CC=C(Cl)C=C2C1(O)C1CCCCC1 GWWQNFCTVXQJDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 238000006668 aldol addition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 2
- DIBHLCJAJIKHGB-UHFFFAOYSA-N dec-5-ene Chemical compound [CH2]CCCC=CCCCC DIBHLCJAJIKHGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PQXKHYXIUOZZFA-UHFFFAOYSA-M lithium fluoride Chemical compound [Li+].[F-] PQXKHYXIUOZZFA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRKSODVAGSAJIS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;hydrobromide Chemical compound Br.CN(C)C(C)=O BRKSODVAGSAJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVSMLPFOMULKPC-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-2-(2-chlorobenzoyl)phenyl]-3,4-dimethoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl HVSMLPFOMULKPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZMLKMBHGQTSAO-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-2-(2-chlorobenzoyl)phenyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl OZMLKMBHGQTSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZISIDJDSZNNRC-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-hydroxy-n-methyl-2h-indole-2-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(O)(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C1C(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1 WZISIDJDSZNNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NTAVWFQJXONMPA-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxyphenyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(CS(Cl)(=O)=O)C(OC)=C1 NTAVWFQJXONMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWZYIAJRFJVQDO-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-chlorophenyl)-(2-chlorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl KWZYIAJRFJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTGMXPIQRQSORU-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-chlorophenyl)-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F GTGMXPIQRQSORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTEHQPVGEHUXHI-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-nitrophenyl)-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F ZTEHQPVGEHUXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUZDOOGFBJOTNY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-5-chlorophenyl)hexan-1-one Chemical compound CCCCCC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1N BUZDOOGFBJOTNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSBQANYYIUNFLQ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(O)C(C(O)=O)CC2=C1 CSBQANYYIUNFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVONARZNQIKMGQ-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-n-trimethylsilylmethanamine Chemical compound C[Si](C)(C)NCC1=CC=CC=C1 OVONARZNQIKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPIOVNJLOVNTMW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CBr QPIOVNJLOVNTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWFNUAKKZHOW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(3-methylbutyl)acetamide Chemical compound CC(C)CCNC(=O)CBr HSFWFNUAKKZHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NABLVCQTWVXVDB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide;pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1.NC(=O)CBr NABLVCQTWVXVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOYWCEUVVIHJKD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(1h-pyrazol-5-yl)pyridine Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=CC=NN1 FOYWCEUVVIHJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWTBVKIGCDZRPL-LURJTMIESA-N 3-Methylbutanol Natural products CC[C@H](C)CCO IWTBVKIGCDZRPL-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- QHIYUCHMHDAPAT-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)CCOC(=O)CBr QHIYUCHMHDAPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQAIFXZCMVBDT-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CN(C)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 RTQAIFXZCMVBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMFYTQPPBBKHI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 DBMFYTQPPBBKHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVBNJKFLSGDAKM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-cyclohexyl-n-(3-methylbutyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-3-trimethylsilyloxy-2h-indole-2-carboxamide Chemical compound CC(C)CCNC(=O)C1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)C2=CC=C(Cl)C=C2C1(O[Si](C)(C)C)C1CCCCC1 XVBNJKFLSGDAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101100435109 Homo sapiens PRNP gene Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004279 Oxytocin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000876 Oxytocin receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004136 Vasopressin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000643 Vasopressin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- ZBXBIDFSOPZJPF-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-hydroxy-2h-indol-2-yl]-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(O)(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C1C(=O)N1CCCC1 ZBXBIDFSOPZJPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKOMXAFZTGTXKX-UHFFFAOYSA-N [6-amino-6-(trifluoromethyl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]-phenylmethanone Chemical class FC(F)(F)C1(N)C=CC=CC1C(=O)C1=CC=CC=C1 JKOMXAFZTGTXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIMXYMYMHUAZLW-UHFFFAOYSA-N [[[dimethyl(phenyl)silyl]amino]-dimethylsilyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C1=CC=CC=C1 HIMXYMYMHUAZLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000012435 analytical chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003160 antidiuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCS(Cl)(=O)=O WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMEGSGKCIWQRDB-UHFFFAOYSA-N butyl 2-bromoacetate Chemical compound CCCCOC(=O)CBr NMEGSGKCIWQRDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- HXTTZHXDHDKALM-UHFFFAOYSA-N lithium;(2,2,6,6-tetramethylcyclohexyl)azanide Chemical compound [Li+].CC1(C)CCCC(C)(C)C1[NH-] HXTTZHXDHDKALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPLJNJGKLNJWNZ-UHFFFAOYSA-N lithium;cyclohexylazanide Chemical compound [Li+].[NH-]C1CCCCC1 XPLJNJGKLNJWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- HZINFJJHSBVRBO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-chloro-2-hexanoyl-n-(4-methylphenyl)sulfonylanilino)acetate Chemical compound CCCCCC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1N(CC(=O)OC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HZINFJJHSBVRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVHXBZJAKXMJTN-UHFFFAOYSA-N methyl acetate;hydrobromide Chemical compound Br.COC(C)=O FVHXBZJAKXMJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQICSLUSXSHTLL-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-hexanoylphenyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CCCCCC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LQICSLUSXSHTLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLHRRPXJLCLGQY-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-2-(2-chlorobenzoyl)phenyl]-2,5-dimethoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(S(=O)(=O)NC=2C(=CC(Cl)=CC=2)C(=O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1 FLHRRPXJLCLGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJTQDPSCGKMOOO-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-2-(2-chlorobenzoyl)phenyl]-4-cyanobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 FJTQDPSCGKMOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMWXLSFWQHVSAX-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-2-(2-fluorobenzoyl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F NMWXLSFWQHVSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIBVVIAYYYFAAI-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-bromo-n-methylacetamide Chemical compound BrCC(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1 XIBVVIAYYYFAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)Cl)=CC=CC2=C1 DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- BLXAGSNYHSQSRC-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxybenzenesulfonate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O BLXAGSNYHSQSRC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MZSDGDXXBZSFTG-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MZSDGDXXBZSFTG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- SCXZATZIVUFOFT-UHFFFAOYSA-N undec-5-ene Chemical compound [CH2]CCCC=CCCCCC SCXZATZIVUFOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
- C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse har som mål å fremstille derivater av N-sulfonylindolin, deres fremstilling og blandingene som inneholder dem.
US-patent 3.838.167 beskriver visse derivater av N-sulfonylindc som tilsvarer formelen:
hvor
R<1>1representerer hydrogen, et alkyl eller et eventuelt
substituert fenyl;
R'2representerer et halogen, et alkyl, et alkoksy, et
nitro eller trifluormetyl;
R'3representerer et alkyl, et fenyl eller et alkylfenyl;
R'4representerer et alkyl, et fenyl, eventuelt substituert,
et alkoksy eller et fenoksy;
n' = 0, 1 eller 2.
Disse forbindelser (1)<1>er intermediater fra syntesen for fremstilling av indolderivater, som er aktive i sentralnervesystemet, med formel:
hvor R' representerer et alkyl, et eventuelt substituert fenyl eller et hydroksyl.
N-sulfonylindolin-derivatene som fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse har affinitet til reseptorene for vasopressin og ocytosin.
Vasopressin er et hormon kjent for sin anti-diuretiske virkning og sin virkning på reguleringen av arterietrykket. Det stimulerer flere respetortyper: V1, V2, V1a, V1bog utøver således kardiovaskulære, sentrale, hepatiske anti-diuretiske og aggrege-rende virkninger. Antagonistene til reseptorene for vasopressin kan intervenere på reguleringen av den sentrale og perifere sirkulasjon, særlig koronar-, nyre- og mavesirkulasjonen; likeledes som metabolismen av vann og frigjøringen av det adrenokortikotro-piske hormon (ACTH). Vasopressinreseptorene befinner seg som reseptorene for ocytosin således på den glatte uterusmuskel.Ocytosin har en peptidstruktur nær strukturen til vasopressin. Disse reseptorer befinner seg likeledes på de myoepiteliale celler i brystkjertelen og i sentralnervesystemet. (Presse Médicale,1987, 16 (10), 481-485, J. Lab. Clin. Med., 1989, 114(6), 617-632 og Pharmacol. Rev., 1991, 43 (1), 73-108).
Således anvendes forbindelsene som fremstilles i henhold
til oppfinnelsen særlig i behandling av lidelser i<*>sentralnervesystemet, det kardiovaskulære system og i maveregionen hos mennesket og hos dyr.
Foreliggende oppfinnelse har som mål å fremstille forbindelser med formel:
hvor
R1er et halogenatom, C,-C4-alkyl, C^-C^-alkoksy,
en trifluormetylgruppe, nitrogruppe eller aminogruppe;
R2er C1-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, eller f enyl som er ikke-substituert eller substituert én eller flere ganger med C,-C4-alkyl, C,-C4-alkoksy, halogen eller en trifluormetylgruppe; - R3er et hydrogenatom eller C.,-C4-alkyl;
R4er en karboksylgruppe, C.,-C6-alkoksykarbonylgruppe,
benzyloksykarbonylgruppe eller en karboksamidgruppe med formel CONR6R7;
R5er C,-C4-alkyl; 1-naftyl; 2-naftyl eller fenyl som er ikke-substituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt blant et halogenatom, C,-C4-alkyl, en trifluormetyl-gruppe, nitrogruppe, aminogruppe som er fri eller substituert med én eller to C^-C^-alkylgrupper, hydroksyl, C,-C4-alkoksy, C^-C^-alkenoksy, en trifluor-metoksygruppe, benzyloksygruppe
eller cyanogruppe;
R6og R7er hver uavhengig hydrogen, C^-C^-alkyl eller C,-C4-alkyl;
n er 0, 1 eller 2;
m er 0, 1 eller 2;
samt deres eventuelle salter.
Forbindelsene (I) presenterer en cis-trans isomeri rundt 2,3-bindingen i indolinet. De forskjellige isomerer utgjør en integrert del av oppfinnelsen.
Konvensjonelt kaller man forbindelsene (I) i hvilke R2og R4er fra samme side av ringen, cis-isomer.
Koonvensjonelt kaller man forbindelsene (I) i hvilke R2og R4er fra hver sin side av ringen, trans-isomer.
Faktisk presenterer de her beskrevne forbindelsenr 2 asymmetriske karbonatomer. De optiske isomerer av forbindelsene (I) hører også med.
I den foreliggende beskrivelse og i patentkravene som følger, forstår man med halogen et fluor-, klor-, brom- eller jod-atom; med alkylgruppe forstår man rettlinjede eller forgrenede hydrokarbon-grupper.
Av forbindelsene (I) foretrekkes slike hvor minst én av de følgende betingelser er tatt hensyn til: R1representerer et klor- eller bromatom eller en metoksy
gruppe, og n = 1;
R2representerer klorfenyl, metoksyfenyl eller cykloheksyl;
R3er hydrogen;
R4representerer et alkoksykarbonyl hvor alkylgruppen er C:- C6,
eller også representerer R4en karboksamidgruppe NR6R7hvor R6
og R7er C,-C6-alkyl;
R5representerer fenyl substituert i posisjon 3 og 4 eller i posisjon 2 og 4 med en metoksygruppe, eller også representerer
R5fenyl substituert i posisjon 4 med en metylgruppe;
- m er 0 .
Spesielt foretrukne er forbindelsene (I) i cis-isomer-form.
I beskrivelsen og i eksemplene blir følgende forkortelser anvendt.
DMC: diklormetan
Isoeter: isopropyleter
AcOEt: etylacetat
MeOH: metanol
EtOH: etanol
Eter: etyleter
DMF: dimetylformamid
THF: tetrahydrofuran
DMSO: dimetylsulfoksyd
DIPEA: diisopropyletylamin
DBU: l-8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en
TBD: triaza-1,5,7-bicyklo[4.4.0]dek-5-en
DBN: diaza-1,5-bicyklo[4.3.0]non-5-en
DMAP: dimetylamino-4-pyridin
DMPU: dimetyl-1,3-okso-2-heksahydropyrimid-inon TMEDA: tetrametyletylendiamin
LDA: litium-diisopropylamid
HMPA: heksametylfosforamid
HMDS: 1,1,1,3,3,3-disilazan-heksametyl
BOP: benzotriazolyloksy-trisdimetylaminofosfonium-heksa-fluorfosfat
Fc: smeltepunkt
Saltløsning: vann mettet med natriumklorid
Tørris: fast karbondioksyd
CCM: tynnsjiktkromatografering
HPLC: væskekromatografering ved høyt trykk
RMN: nukleær magnetisk resonnans
s: singlett
m: multiplett
s.e.: forstørret singlett
d: dublett
Saltsyrevann: fortynnet saltsyre, ca. IN
80% NaH: natriumhydrid-dispersjon i mineralolje (Janssen
Chemica)
Me: metyl
Et: etyl
Ph: f enyl
TA: romtemperatur.
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene (I) erkarakterisert vedat
a) man lar et 2-aminofenon-derivat med formelen:
hvor R1, R2og n har betegnelsene angitt ovenfor for I, reagere med
et sulfonylderivat med formel:
hvor
Hal representerer et halogen, fortrinnsvis klor eller brom, og R5har betegnelsen angitt ovenfor for (I);
b) den således oppnådde forbindelse med formel: -
behandles med et halogenderivat med formel:
hvor
Hal<1>representerer et halogen, fortrinnsvis brom, og R3og R4har betegnelsene angitt ovenfor for I;
c) den således oppnådde forbindelse med formel:
ringdannes i basisk miljø for å fremstille forbindelsen (I) i henhold til oppfinnelsen; d) man separerer eventuelt cis- og trans-isomerene av forbindelse (I), som man eventuelt overfører til et av deres salter.
2-aminofenonderivatene (II) er kjente eller fremstilles ved kjente fremgangsmåter, slik som dem beskrevet av A.K. Singh et al., Synth. Commun. 1986, 16(4), 485 og G.N. Walker J. Org. Chem., 1962, 27, 1929.
Halogensulfonylderivatene (III) er kjente eller fremstilles ved kjente fremgangsmåter. Således fremstilles f.eks. 4-dimetylamino-fenyl-sulfonylklorid i henhold til C.N. SUKENIK et al., J. Amer. Chem. Soc, 1977, 99, 851-858; p-benzyloksysulfonylklorid fremstilles i henhold til europeisk patentsøknad EP 229 566.
Alkyloksysulfonylklorid fremstilles av natriumalkyloksysulfonat, som i seg selv fremstilles ved innvirkning av et alkyl-halogenid på natriumhydroksyfenylsulfonat. 2-amino-2-trifluormetyl-benzofenoner og de andre trifluormetylderivater fremstilles i henhold til US-patent 3.341.592.
2,4-dimetoksybenzyl-sulfonylklorid fremstilles i henhold til
J. Am. Ghem. Soc. 1952, 74, 2008.
Halogenderivatene (V) er kjente eller fremstilles ved kjente fremgangsmåter, slik som dem beskrevet av A.I. Vogel: Text Book of Practical Organic Chemistry: Longman, 3. utg. 1956, s. 383, eller G. Kirchner et al., J. Am. Chem. Soc, 1985, 24, 7072.
Trinn a) i fremgangsmåten utføres i pyridin ved oppvarming ved en temperatur mellom romtemperatur og løsningsmidlets kokepunkt i en tidsperiode mellom noen timer og noen dager. Man kan eventuelt arbeide i nærvær av dimetylaminopyridin som man anvender i katalytisk eller støkiometrisk mengde.
Trinn b) i fremgangsmåten utføres mellom sulfonamidet (IV) og halogenderivatet i overskudd i et løsningsmiddel slik som dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, under inert atmosfære, ved en temperatur mellom 0°C og romtemperatur, i en tid mellom noen timer og 24 timer, i nærvær av natriumhydrid.
Trinn c) i fremgangsmåten viser seg ved en aldoliserings-reaksjon: CH-R3-gruppen i a i esteren eller amidet blir deprotoni-sert, så virker karbonylfunksjonen i fenonet som en indre elektrofil, hvilket fører til ringdannelse med fremkomst av to asymmetriske karboner (C*) .
Man kan skjematisere reaksjonen som følger:
Prinsippene for den aldoliske addisjonsreaksjon er undersøkt av C.H. Heathcock i Asymmetric Synthesis, vol. 3: Stereodifferentiating addition reactions, del B, 111-112; Academic Press, 1984, J. D. Morrison ed.
Det er kjent at aldolisk addisjon av anioner av achirale estere (eller amider) med achirale baser, fører til dannelse av 2 racemiske diastereoisomerer av /3-hydroksyestere (eller /?-hydroksyamider) i et forhold som i stor grad avhenger av de anvendte forsøksbetingelser. Blant disse betingelser kan man nevne: den anvendte uorganiske eller organiske bases natur, kationenes eller mot-ionenes natur, den eventuelle tilstedeværelse av tilsetningsstoffer i reaksjonsmiljøet, løsningsmidlet, reaksjonstemperaturen, likesom strukturen av forbindelsen som undergår denne reaksjon.
Når R4representerer en karboksamidgruppe CONR6R7hvor R6og R7har definisjonene gitt ovenfor for (I), kan man anvende natrium i vann, i nærvær av et ko-løsningsmiddel, sammen med eller uten tilsetning av en katalysator for faseoverføring.
For å utføre denne reaksjon kan man anvende organiske baser, f.eks.:
tertiære organiske baser slik som trietylamin,
guanidiner slik som triaza-1,5,7-bicyklo[4.4.0]dek-5-en, amidiner slik som diaza-1,8-bicyklo[5.4.0]undek-5-en eller
diaza-1,5-bicyklo[4.3.0]non-5-en,
i et løsningsmiddel eller en blanding av løsningsmidler valgt blant f.eks. benzen, THF, diklormetan, metanol, dimetylformamid; utføres reaksjonen under inert atmosfære mellom 25 og 110°C; den anvendte mengde av base er i det minste støkiometrisk; man kan likeledes utføre reaksjonen uten løsningsmiddel ved temperaturen i badet.
Man kan likeledes anvende et alkoholat av primær, sekundær eller tertiær alkohol med litium, natrium, kalium, kalsium eller magnesium.
Alkoholatet anvendes i katalytisk eller støkiometrisk mengde i et vannfritt løsningsmiddel, f.eks. en alkohol (eventuelt i nærvær av et ko-løsningsmiddel slik som THF) eller også i støkiometrisk mengde, i THF, DMF eller DMSO, eventuelt i nærvær av kronetere, f.eks. 18-dicykloheksyl-6-krone; reaksjonen utføres mellom 0 og 80°C. Man kan også anvende en base som natriumhydrid, litiumhydrid eller kalium-hydrid, i et løsningsmiddel, f.eks. etyleter, THF, benzen, DMF eller også alkaliske amider anvendt i et løsningsmiddel slik som ammoniakk, eter eller toluen, ved en temperatur mellom -30°C-og 110°C.
Anvendelse av amid av typen RR'NLi eller RR'NMgBr, hvor R og R' er monovalente radikaler, som deprotoniseringsmiddel, er en fremgangsmåte for dannelse av enolater av estere eller amider, intermediater fra aldoliseringsreaksjonen; denne fremgangsmåte er nylig blitt undersøkt av R.E. Ireland et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 650. Løsningsmidlet fra reaksjonen kan være benzen, heksan eller THF, anvendt vannfritt, under inert atmosfære. Man kan tilsette hjelpe-stoffer som LiF, LiCl, LiBr, Lii, LiBu, TMEDA, DMPU, HMPA eller kroneter. (M. Murakate et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1990, 1657). Man har studert innflytelsen av reaksjonsbetingelsene på forholdet mellom hver av de dannede isomerer. Som eksempel kan nevnes anvendelse av litiumdiisopropylamid ved -78°C i vannfritt THF, under inert atmosfære eller i THF i nærvær av tilsetningsstoffer slik som f.eks. tetrametylendiamin, DMPU eller HMPA. Andre kjente og anvendbare amider er f.eks. litiumcykloheksylamid, litium-2,2,6,6-tetrametylcykloheksylamid. Man kan likeledes fremstille andre amider, ved innvirkning av en nødvendig mengde av butyl-litium i heksan, på rettlinjede sekundære eller cykliske aminer, idet reaksjonen gjøres i et av løsningsmidlene nevnt ovenfor. Til slutt forskjellige publikasjoner som beskriver de optisk aktive sekundære aminamider: L. Duhamel et al., Bull. Soc. Chim., France, 1984, II, 421; J.K. Whitesell et al., J. Org. Chem., 1980, 45, 755; M. Murakate et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 199 0, 1657; M. Yamaguchi, Tetrahedron Lett., 1986, 27 (8), 959; P.J. Cox og N.S. Simpkins, Tetrahedron: Asymmetry, 1991, 2, (1), 1.
Litium-, natrium- eller kaliumsilylamidene utgjør en annen gruppe av anvendbare baser, blant hvilke man kan nevne:
(Me3Si)2NLi, (Me2PhSi)2NLi, (Et3<L>i)2NLi, (Me3Si) 2NK, (Me3Si)2NNa.
Man kan likeledes anvende blandede amider, slik som beskrevet av
Y. Yamamoto, Tetrahedron, 1990, 46, 4563, f.eks. litiumsaltet av N-(trimetylsilyl)-benzylamin, eller en analog hvor benzylaminet
er erstattet av et primært, chiralt amin slik som (R) eller (S) a-metylbenzylamin.
Når de chirale amider anvendes, kan 2-diastereoisomerene cis
og trans sammen eller den ene uavhengig av den annen, presentere en optisk aktivitet dannet ved asymmetrisk induksjon og enantiomer anrikning. Man bestemmer altså forholdet mellom hver av enantio-
merene ved dosering på en chiral HPLC-kolonne. - -
I trinn d) blir de 2 dannede isomerer av forbindelse (I) ekstrahert ved klassiske fremgangsmåter og separert ved kromatografering eller fraksjonskrystallisering.
Eventuelt separerer man de optiske isomerer av hver av cis- og trans-isomerene, f.eks. ved preparativ kromatografering på en chiral kolonne.
Når de 2 isomerer av forbindelse . (I) er vanskelige å separere ved vanlige fremgangsmåter, kan man like gjerne fremstille en for-bindelse med formel:
hvor R1, R2, R3, R4, R5, m og n har betegnelsene angitt ovenfor for I, ved innvirkning av heksametyldisilazan på den tilsvarende forbindelse (I). Reaksjonen utføres i nærvær av en katalytisk mengde av imidazol ved oppvarming til 60-120°C under inert atmosfære. Den silylerte
ester oppnås ved krystallisering i miljøet eller etter kromato-graf ering. De 2 isomerer av (VII) separeres ved kromatografering på silisumdioksyd, så hydrolyserer man hver isomer av (VII) i alkalisk miljø for å oppnå hver isomer av (I) .
For å differensiere og karakterisere cis-isomeren og trans-isomeren av en forbindelse (I) er flere fremgangsmåter mulige. Når R3er hydrogen, utfører man en komparativ analyse ved RMN ved høyt virkeområde (250 Mhz), avpasset f.eks. fra studie av Overhauser-effekten (N.O.E.) mellom f.eks. indolinprotonet (R3= H) og hydroksylprotonet.
Når R4representerer en karboksamidgruppe, er IR-spektrene av cis-isomeren og trans-isomeren i løsning i DCM forskjellige. Cis-isomeren viser oftest et sterkt absorpsjonsbånd, tynt og symmetrisk mot3550-3520 cm"<1>, forårsaket av vibrasjonen av hydroksylet, mens trans-isomeren ikke viser noe resolvert vibrasjonsbånd i dette område.
Takket være oppsamlede utbytter, har man konstatert at cis- isomeren hovedsakelig er mest mobil i CCM på en al-uminium-dioksyd-plate (60F254 nøytral, type E, Merck), idet man eluerer med DCM som inneholder variable mengder av AcOEt. På samme måte, ved kromato-graf ering på aluminiumdiksydkolonne (aluminium-dioksyd 90, korn-størrelse 0,063-0,200 mm), blir cis-isomeren oftest eluert først, idet elueringsmidlet er DCM som inneholder variable mengder av AcOEt eller MeOH).
Når R4er en estergruppe, kan man utføre CCM på en silisium-dioksydplate (Kieselgel 60F250, Merck) ved å eluere med DCM. Hovedsakelig er cis-isomeren den mest mobile, når CCM utføres på en blanding av isomerene.
Således kan cis- eller trans-isomeren av en forbindelse fremstilt (I) i henhold til oppfinnelsen oftest bestemmes ved en analytisk fremgangsmåte. Man går likeledes frem ved analogi mellom naboforbindelsene eller mellom forbindelsene fremstilt ut fra hverandre.
Forbindelsene (I) hvor R4representerer en karboksygruppe, fremstilles ved avbenzylering av forbindelsene (I) hvor R4representerer en benzyloksykarbonylgruppe ved å utføre en katalytisk hydrogenering, f.eks. i nærvær av palladium på karbon.
Forbindelsene (I) hvor R4representerer en karboksamidgruppe CONH2, kan fremstilles ut fra de tilsvarende forbindelser (I) hvor R4representerer en karboksygruppe, f.eks. ved en klassisk bindingsmetode for peptidsyntese, f.eks. i nærvær av BOP og DIPEA.
Man kan fremstille en forbindelse (I) hvor R1er en aminogruppe og/eller en forbindelse hvor R5representerer en fenylgruppe, substituert med et amin, ved transformering av en forbindelse (VI) oppnådd i trinn b) hvor R1er en nitrogruppe og/eller R5er en fenylgruppe, substituert med et nitro, idet de andre substituenter har de ønskede verdier for (I), ved katalytisk hydrogenering, f.eks. i nærvær av palladium på karbon eller rhodium på aluminiumdioksyd. Forbindelsene med formel (VI) oppnådd ved utløpet av trinn b) er nye og utgjør en del av oppfinnelsen.
Affiniteten for forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen for reseptorene for vasopressin er blitt bestemt in vitro ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i J. Biol. Chem., 1985,
260 (5), 2844-2851. Denne fremgangsmåte består i å studere erstat-ningen av tritiert vasopressin fiksert på Våseter på membraner fra
rottelever. De 50% inhiberende konsentrasjoner (CI-50) for fiksering av den tritierte vasopressin for forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er svake, idet det bare går opp til nanomolare verdier .■
Samtidig er affiniteten til forbindelsene (I) for ocytosin-reseptorene blitt bestemt in vitro ved erstatning av tritiert ocytosin fiksert på reseptorene i et membranpreparat av kjertler fra drektige rotter. CI50-verdiene for forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er svake, idet de går opp til bare10"<7>M.
Dessuten har man målt inhiberingen av blodplate-aggregering indusert av vasopressin på en human-plasma rik på blodplater (human PRP) ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Thrombosis Res., 1987, 45, 7-16. Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen inhiberer aggregering indusert av vasopressin 50 til 100 nM med de svake DI50-verdier (inhiberende doser) , idet de bare går opp til IO"<8>M. Disse resultater viser den antagonistiske virkning av reseptorer V, for forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen.
Affiniteten til forbindelsene (I) for reseptorene V2er blitt målt i henhold til en fremgangsmåte tillempet av P. Crause et al., Molecular and Cellular Endocrinology, 1982, 28, 529-541.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er aktive etter administrering via forskjellige veier, særlig via oral vei.
Ingen tegn på toksisitet er observert med disse forbindelser i farmakologisk aktive doser.
Likeledes kan forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen anvendes til behandling eller forebyggelse av forskjellige vasopressin-avhengige lidelser, særlig kardiovaskulære lidelser, som f.eks. hypertensjon, hjertesvikt eller koronar vasospasme, spesielt hos røkere; lidelser i sentralnervesystemet, hjerneødemer, psykotiske tilstander, hukommelsesproblemer; lidelser i nyresystemet, som renal vasospasme, nekrose i nyrecortex; lidelser i magesystemet, f.eks. mavesår eller også syndromet utilstrekkelig sekresjon av anti-diuretisk hormon (SIADH). Hos kvinner kan forbindelsene likeledes anvendes til å behandle menstruasjonsforstyrrelser eller for tidlige fødselsveer.
Forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan anvendes i farmasøytiske blandinger i en effektiv dose av selve forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt og de passende tilsetnings stoffer. De nevnte tilsetningsstoffer velges i henhold til den farmasøytiske form og den ønskede administreringsmåte.
I farmasøytiske blandinger for oral, sublingual, subkutan, intramuskulær, intravenøs, topisk, intratrakial, intranasal, transdermal eller rektal administrering kan de aktive bestanddeler med formel (I) ovenfor, eller deres eventuelle salter, administreres i enhetsformer for administrering, i blanding med klassiske farmasøytiske bærere, til dyr og til mennesker for profylakse eller behandling av lidelsene eller sykdommene ovenfor. De passende enhetsformer for administrering omfatter formene via oral vei slik som tabletter, kapsler, pulver, granulat og løsninger eller orale suspensjoner, de sublinguale, bukkale, intratrakiale, intranasale administreringsformer, de subkutane, intramuskulære eller intravenøse administeringsformer og de rektale administreringsformer. For topisk anvendelse kan forbindelsene anvendes i krem, salve eller lotion.
For å oppnå den ønskede profylaktiske eller terapeutiske virkning kan dosen av den aktive bestanddel variere mellom 0,01 og 50 mg pr. kg kroppsvekt og pr. dag.
Hver enhetsdose kan inneholde fra 0,5 til 1000 mg, fortrinnsvis fra 1 til 500 mg, av aktive bestanddeler i kombinasjon med en farma-søytisk bærer. Denne enhetsdose kan administreres 1 til 5 ganger daglig ved å administrere en daglig dose på 0,5 til 5000 mg, fortrinnsvis fra 1 til 2500 mg.
Når man fremstiller en fast blanding i form av tabletter, blander man den aktive hovedbestanddel med en farmasøytisk bærer slik som gelatin, amidon, laktose, magnesiumstearat, talkum, gummi arabicum eller analoger. Man kan overtrekke tablettene med sakkarose, et cellulosederivat, eller andre passende stoffer eller også kan man behandle dem på en slik måte at de har en forlenget eller forsinket aktivitet og at de på en kontinuerlig måte frigjør en forutbestemt mengde av aktiv bestanddel.
Man oppnår et preparat i kapsler ved å blande den aktive bestanddel med et fortynningsmiddel og ved å helle den oppnådde blanding i myke eller harde kapsler.
En fremstilling i form av sirup eller eliksir eller for administrering i form av dråper kan inneholde den aktive bestanddel sammen med et søtningsmiddel, fortrinnsvis kalorifritt, metylparaben og propylparaben som antiseptiske midler, slik som et middel som gir
smak og en passende farve. - -
Pulverne eller granulene som er dispergerbare i vann, kan inneholde den aktive bestanddel i blanding med dispersjonsmidler eller fuktighetsbevarende midler eller suspensjons-frembringende midler, f.eks. polyvinylpyrrolidon, sammen med søtningsmidler eller smakskorrigerende midler.
Til rektal administrering anvender man stikkpiller som fremstilles med bindemidler som smelter ved rektal temperatur, f.eks. kakaosmør eller polyetylenglykoler.
Til parenteral administrering anvender man vandige suspensjoner, isotone saltløsninger eller sterile og injiserbare løsninger som inneholder dispersjonsmidler og/eller fuktighetsbevarende farmakologisk forenlige midler, f.eks. propylenglykol eller butylenglykol.
Den aktive bestanddel kan likeledes utformes i form av mikro-kapsler, eventuelt sammen med én eller flere bærere eller tilsetningsstoffer .
De her beskrevne blandinger kan ved siden av.produktene med formel (I) ovenfor eller et av deres farmasøytisk akseptable salter inneholde andre aktive bestanddeler som kan anvendes i behandling av lidelsene eller sykdommene angitt ovenfor.
Eksempler 1 og 2
5-klor-3-cykloheksyl-3-hydroksy-l-(1-naftylsulfonyl)-2-indolin-metylkarboksylat, cis-isomer, trans-isomer.
A) 5-klor-2-[1-naftylsulfonyl)amino]cykloheksylfenon.
Man varmer i pyridin ved 100°C i 8 timer en blanding som inneholder 3 g 2-amino-5-klorcykloheksylfenon og 3,2 g 1-naftylsulfonyl-klorid. Man avdamper pyridinet, tilsetter vann, ekstraherer med etylacetat, filtrerer så på silisiumdioksyd idet man eluerer med diklormetan. Man får 4,27 g av det forventede produkt.
Etter omkrystallisering i en blanding av DCM/isoeter,
Fc = 140-142°C. B) 5-klor-2-[N-metoksykarbonylmetyl)-(N-l-naftylsulfonyl)amino]-cykloheksylfenon.
Man løser 4,27 g av produktet oppnådd i det foregående trinn i 20 ml vannfri DMF under argon. Man tilsetter ved 0°C, 320 mg 80% natriumhydrid, så etter 2 0 min. tilsetter man i løpet av 3 0 min., 6,] g etylbromacetat, og man lar det stå i 3 timer under røring ved romtemperatur. Etter ekstrahering blir det oppnådde råprodukt omkrystallisert r en blanding av DCM-isoeter, for å gi 2,45 g av det forventede produkt.
Fc = 130-132°C. C) 5-klor-3-cykloheksyl-3-hydroksy-l-(1-naftylsulfonyl)-2-indolin-metylkarboksylat. Man plasserer 2,4 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i suspensjon i 30 ml metanol under nitrogenatmosfære og man tilsetter ved 0°C 2 6 mg natrium-metylat og etter 10 min. ved romtemperatur på nytt 26 mg natrium-metylat, til slutt etter 45 min. tilsetter man 1 ml THF for å fullføre oppløsningen. Så, etter 1 time, danner man et presipitat ved tilsetning av tørris og vann. Presipitatet filtreres, tas igjen med etylacetat, vaskes med vann, saltvann og tørkes. Den oppnådde olje kromatograferes på silisiumdioksyd, idet man eluerer med DCM, så DCM som inneholder inntil 10% AcOEt, man separerer således de to isomerer: Forbindelsene inneholdt i hver av fraksjonene, blir videre omkrystallisert i en blanding av DCM-isoeter.
Fc = 155-157°C: cis-isomer
Fc = 141-142°C: trans-isomer.
. Eksempler 3 og 4
5-klor-3-(2-fluorfenyl)-3-hydroksy-l-(4-nitrofenylsulfonyl)-2-indolin-metylkarboksylat, cis-isomer, trans-isomer. A) 5-klor-2'-fluor-2-[(4-nitrofenylsulfonyl)amino]-benzofenon.
Man varmer under tilbakeløp i 10 timer i pyridin en blanding som inneholder 24,9 g 2-amino-5-klor-2'-fluorbenzofenon og 22,1 g 4-nitro-fenylsulfonylklorid. Man avdamper til tørrhet, så tilsetter man vann og etylacetat, vasker med vann, saltvann, tørker på magnesiumsulfat og avdamper under vakuum. Det forventede produkt presipiteres ved avdampning, man filtrerer og omkrystalliserer i en blanding av DCM/isoeter. Man får 20 g.
Fc = 155°C.
B) 5-klor-2 1 -f luor-2- [N- (metoksykarbonylmetyl) —(-N— 4-nitrof enyl-sulfonyl)amino]-benzofenon.
Man løser 5 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 20 ml DMF ved 0°C under argon, og man tilsetter 367 mg 80% natriumhydrid og etter 5 min. 3,5 g metylbromacetat, og på nytt 3,5 g metylbromacetat etter 1 time. Etter 5 timer ved romtemperatur heller man reaksjonsblandingen på isvann, så ekstraherer man 3 ganger med etylacetat, vasker3ganger med vann, med saltvann, så tørker man på magnesiumsulfat. Man kromatograferer på silisiumdioksydgel ved å eluere med DCM for å oppnå 6,1 g av den forventede forbindelse som blir fast i metanol. C) 3 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn blir bragt i suspensjon i 50 ml metanol og avkjølt i isbad. Man tilsetter 330 mg (0,1 ekv.) natrium-metylat og man lar den stå under røring i 3 0 min. ved å la temperaturen stige igjen til 10°C. Man tilsetter tørris,
så vann, og ekstraherer 3 ganger med etylacetat, så vasker man med vann, med saltvann, tørker og avdamper under vakuum. Råproduktet fra reaksjonen (6,1 g) kromatograferes på en silisiumdioksydkolonne fremstilt i DCM.
Ved eluering med DCM eluerer man de 2 isomerer suksessivt.
Den minst polare isomer: cis-isomeren.
Etter omkrystallisering i en blanding av DCM/isoeter,
Fc = 219-220°C
Den mest polare isomer: trans-isomeren.
Etter omkrystallisering i en blanding av DCM/metanol,
Fc = 203-204°C.
Eksempler 5 og6
1-(4-aminofenylsulfonyl)-5-klor-3-(2-fluorfenyl)-3-hydroksy-2-indolin-metylkarboksylat, trans-isomer, cis-isomer. A) 5-klor-2<1->fluor-[N-metoksykarbonylmetyl-N-(4-amino)-fenylsulfonyl]-2-aminobenzofenon.
5-klor-2<1->fluor-[N-metoksykarbonylmetyl-N-(4-nitro)-fenyl-sulf onyl]-2-aminobenzofenon fremstilt i eks. 2, trinn b, løses i 100 ml etylacetat og 5 ml metanol og man hydrogenerer ved vanlig trykk i
2 timer, i nærvær av 62 0 mg palladium på 10% karbon-, man observerer
1 CCM, eksistensen av 3 forbindelser (utgangsprodukt, intermediat-produkt og forventet produkt). Man filtrerer katalysatoren, avdamper løsningsmidlet og kromatograferer på silisiumdioksydgel. Den forventede forbindelse elueres ved DCM som inneholder 1% metanol. Etter omkrystallisering i DCM/isoeter.
Fc = 168-170°C.
B) Trans-isomer
Man løser 3,4 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 2 0 ml metanol og 2 0 ml THF ved 0°C, under nitrogen og man tilsetter 190 mg natrium-metylat. Etter 60 min. under røring ved 5°C heller man reaksjonsmiljøet i vann og ekstraherer med etylacetat. En for-bindelse krystalliseres, den omkrystalliseres i DCM som inneholder litt metanol.
Fc = 215-216°C.
Det dreier seg om trans-forbindelsen,. ifølge.studium av RMN-spektret, virkning NOE.
C) Cis-isomer
200 mg av forbindelse 2 fremstilt i eks. 3 løses i 10 ml etylacetat og 2 ml metanol og man hydrogenerer ved vanlig trykk i nærvær av 50 mg palladium på 10% karbon i 3 timer. Man filtrerer katalysatoren, avdamper til tørrhet, kromatograferer på silisiumdioksydgel ved å eluere med DCM som inneholder 1% metanol. Det oppnådde produkt omkrystalliseres i MeOH/isoeter. Man får 105 mg.
Fc = 186-190°C.
Eksempler 7 og 8
3-(2-fluorfenyl)-3-hydroksy-5-nitro-l-tosyl-2-indolin-metylkarboksylat, cis-isomer, trans-isomer.
A) 21 fluor-5-nitro-2-tosylamino-benzofenon.
Man tar under tilbakeløp i 50 ml pyridin i 24 timer en blanding som inneholder 10 g 2-amino-5-nitro-2'-fluorbenzofenon og 7,5 g tosylklorid. Man avdamper løsningsmidlet til tørrhet, tilsetter vann og etylacetat, filtrerer det uløselige, vasker den organiske fase med en løsning av fortynnet saltsyre, vann, saltvann, -så tørker man på magnesiumsulfat og avdamper. Resten kromatograferes på silisiumdioksydgel, og man eluerer det forventede produkt med DCM. B) 2'-fluor-2-[(N-metoksykarbonylmetyl-N-tosyl)amino]-5-nitrobenzofenon. 4 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn blir plassert i 40 ml vannfri DMF og behandlet ved 0°C med 320 mg 80% natriumhydrid, og etter 10 min. med 6 g metylbromacetat. Man lar det komme tilbake til romtemperatur, tilsetter vann og ekstraherer med etylacetat. Den oppnådde rest etter avdampning av løsningsmidlet renses ved kromatografering på silisiumdioksydgel. Den oppnådde olje ved eluering med DCM, og så DCM som inneholder inntil 2% AcOEt, blir helt fast.
Elementæranalyse: C23H19F N207S
Beregnet % C: 56,79, H: 3,94, N: 5,76
Funnet % C: 56,54, H: 3,88, . N: 5,54 C) En suspensjon som inneholder 1,70 g av produktet oppnådd i det foregående trinn i 30 ml metanol, avkjøles til 10°C under argon, behandles så med 100 mg natrium-metylat i 45 min. Man tilsetter et stort volum vann, ekstraherer med etylacetat, vasker den organiske fase med vann til nøytralitet, vasker med en saltløsning, tørker på magnesiumsullfat og avdamper under vakuum. Resten kromatograferes på silisiumdioksydgel. Den minst polare forbindelse elueres med ren DCM; man får 700 mg: cis-isomer.
Fc = 191-192°C. Etter omkrystallisering (DCM/isoeter).
Den mest polare forbindelse elueres med en blanding av DCM/etylacetat (95/5, v/v). Etter omkrystallisering med DCM/isoeter, får man 650 mg.
Fc = 206-207°C: trans-isomer.
Eksempel 9
5-amino-3-(2-fluorfenyl)-3-hydroksy-l-tosyl-2-indolin-metylkarboksylat: cis-isomer.
450 mg av cis-forbindelsen, oppnådd i eks. 4, blir oppløst i 13 ml av en blanding av etylacetat/metanol (10/3, v/v) og hydrogeneres
ved vanlig trykk og temperatur i nærvær av 100 mg -palladium på 10% karbon i 2 timer. Man filtrerer katalysatoren, avdamper løsnings-midlet og kromatograferer resten på silisiumdioksydgel ved å eluere med en blanding av DCM/etylacetat (1/1, v/v).
Etter triturering i en blanding av DCM/isoeter, får man et hvitt pulver.
Fc = 203°C (cis-isomer).
Eksempler 10 og 11
5-klor-3-cykloheksyl-3-hydroksy-l-(4-metoksyfenylsulfony1-2-indolinmetylkarboksylat, cis-isomer, trans-isomer.
A) 5-klor-l-[(4-metoksyfenylsulfonyl)-amino]-cykloheksylfenon.
Man varmer ved 100 °C i 1 natt i pyridin en blanding som inneholder 20 g (2-amino-5-klor)-fenylcykloheksylketon og 18 g 4-metoksy-fenylsulfonylklorid, man konsentrerer løsningsmidlet, tar det igjen med saltsyrevann, ekstraherer med DCM, tørker og konsentrerer. Resten omkrystalliseres i en blanding av isoeter/-cykloheksan, man utvinner 27 g av den forventede forbindelse som krystalliserer.
Fc = 78-80°C. B) 5-klor-l-[(N-metoksykarbonylmetyl-4-N-metoksyfenylsulfonyl)-amino]-fenylcykloheksylketon.
Forbindelsen oppnådd i det foregående trinn (27 g) behandles mec 2,2 g natriumhydrid i 150 ml DMF ved romtemperatur, under argon, i 3C min. Man tilsetter 50 g metylacetatbromid og lar det stå 1 natt under røring. Man avdamper DMF, tar det igjen med vann, ekstraherer i DCM, tørker og konsentrerer. Resten kromatograferes på silisiumdioksydgel, idet man eluerer med DCM, man utvinner 19,5 g av den forventede forbindelse som krystalliseres i metanol.
FC = 115-116°C.
C) Produktet oppnådd i det foregående trinn (10 g) løses i 350 ml metanol, og man tilsetter0,6 g natrium-metylat i 50 ml metanol. Etter 5 minutters kontakt ser man ved CCM at reaksjonen er avsluttet. Man avdamper metanolen etter å ha tilsatt det i tørris-miljø. Man ekstraherer med vann, ekstraherer i metylenklorid, og man utfører en
kromatografering på silisiumdioksyd ved å eluere i -metylenklorid.
De første fraksjoner inneholder den minst polare isomer, som omkrystalliseres i isopropyleter.
Fc - 100°C (cis-isomer).
Man utvinner videre den mest polare isomer.
Fc = 145°C (trans-isomer).
Eksempler 12 og 13
5-klor-3-hydroksy-3-pentyl-l-tosyl-2-indolinmetylkarboksylat: cis-isomer, trans-isomer.
A) 4-klor-2-heksanoyl-N-tosylanilin.
Man varmer ved 100 °C i 1 natt i 100 ml pyridin en blanding som inneholder 15 g 4-klor-2-heksanoylanilin og 10,5 g tosylklorid. Man avdamper løsningsmidlet, tar det igjen med saltsyrevann, ekstraherer med metylenklorid, tørker og konsentrerer.. Råproduktet fra reaksjonen krystalliseres i isopropyleter, man får 14,5 g.
Fc = 78-80°C.
B) 4-klor-2-heksanoyl-N-metoksykarbonylmetyl-N-tosylanilin.
14 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn behandles ved 0°C under argon med 1 g natriumhydrid i DMF. Etter 15 min. under røring tilsetter man 2,5 g metylbromacetat, og man lar det stå under røring i 1 natt ved romtemperatur. Etter avdampning av løsningsmidlet og av overskuddet av brom-derivat med vakuumpumpe, tar man det igjen med vann, ekstraherer i metylenklorid, tørker og konsentrerer, så
blir råproduktet fra reaksjonen kromatografert på silisiumdioksyd ved å eluere med en blanding av DCM/pentan (50/50, v/v). Man får 12,1 g av det forventede produkt.
Fc = 68-70°C.
C) 5 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn løses ved 0°C i 100 ml metanol og behandles med 600 mg natrium-metylat. Etter 10 min. ser man at utgangsproduktet forsvinner ved CCM. Man tilsetter tørris, avdamper delvis løsningsmidlet, tar det igjen i vann, ekstraherer med metylenklorid, tørker og konsentrerer. Råproduktet fra reaksjonen kromatograferes på silisiumdioksyd ved å eluere med
DCM som separerer de to isomerer. Den minst polare- isomer omkrystalliseres ved avkjøling i en blanding av eter/cykloheksan. Man får 0,85 g.
Fc •= 95-96°C: cis-isomer.
Den mest polare isomer omkrystalliseres i isoeter. Man får 2 g produkt.
Fc = 102-104°C: trans-isomer.
Eksempler 14 og 15
1-butylsulfonyl-5-klor-3-(2-klorfenyl)-3-hydroksy-2-indolin-metylkarboksylat, cis-isomer, trans-isomer.
A) 2-butylsulfonamid-2<1>,5-diklorbenzofenon.
Man rører i 9 dager ved romtemperatur 11 g 2<1>,5-dikloramino-benzofenon og 8,2 g n-butansulfonylklorid i 40 ml pyridin. Man avdamper pyridinet under vakuum, tilsetter, vann, ekstraherer med 3 volumer etylacetat, vasker den organiske fase med saltsyrevann, saltvann og tørker på magnesiumsulfat. Etter avdampning av løsningsmidlet kromatograferer man på silisiumdioksydgel ved å eluere det forventede produkt med en blanding av pentan/etylacetat (90/10, v/v). Man utvinner 4,4 g. B) (N-butylsulfonyl-N-metoksykarbonylmetyl)-2-amino-2<1>,5-diklor-benzof enon.
Man løser ved 0°C, under argon, i 40 ml vannfri DMF, 4 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn, man behandler med 320 mg 80% natriumhydrid i 15 min., så tilsetter man i løpet av 2 timer 6,5 g etylbromacetat, og man lar det stå i 6 timer ved romtemperatur. Man tilsetter vann, så ektraherer man reaksjonsproduktet, og man filtrerer på silisiumdioksydgel ved å eluere med DCM. Man oppnår det forventede produkt i form av en tykk olje.
C) 4,3 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn plasseres i 50 ml metanol ved 0°C og behandles i 3 timer med 54 mg natrium-metylat. Etter at utgangsproduktet er forsvunnet (verifisert ved CCM), heller man det i et stort volum vann, ekstraherer med 3 volumer etylacetat, vasker den organiske fase med vann, med saltvann, tørker på magnesiumsulfat, avdamper så losningsmidlet under vakuum. Resten kromatograferes på silisiumdioksydgel.
Den første isomer elueres med DCM.
Fc - 140-143°C: cis-isomer.
(omkrystallisering i DCM/isoeter).
Den andre isomer (trans-isomer) elueres med en blanding av DCM/isoeter.
Fc = 161-163°C: trans-isomer.
(omkrystallisering i DCM/isoeter).
Eksempler 16 og 17
5-klor-3-(2-klorfenyl)-1-(2,5-dimetoksyfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-indolinmetylkarboksylat, cis-isomer, trans-isomer.
A) 2',5-diklor-2-(2,5-dimetoksyfenylsulfonamido)-benzofenon.
Denne forbindelse fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i de foregående eksempler. B) 2<1>,5-diklor-(N-2,5-dimetoksyfenylsulfonyl-N-metoksykarbonylmetyl)-2-aminobenzofenon.
Man løser 8,2 g av forbindelsen fremstilt i det foregående trinn ved 0°C under argon i 60 ml vannfri DMF, og man tilsetter 550 mg 80% natriumhydrid, så etter15min. 8 g etylbromacetat, og man lar det stå under røring i10timer ved romtemperatur. Man heller reaksjons-miljøet i vann, filtrerer det dannede faste stoff, så løser man det i etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann, med saltvann, tørkes på magnesiumsulfat og avdampes under vakuum. Det faste stoff
omkrystalliseres i en blanding av DCM/isoeter.
Fc = 129-131°C. C) 5-klor-3-(2-klorfenyl)-2-(2,5-dimetoksyfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-indolinmetylkarboksylat.
Ringdannelsestrinnet kan utføres i nærvær av forskjellige reagenser.
a) Man løser ved 0°C 1 g av forbindelsen oppnådd i de foregående trinn i 10 ml DCM, man tilsetter 145 mg DBU, og man konserverer
reaksjonsmiljøet i 24 timer ved +5°C. Reaksjonsmiljøet helles
direkte på silisiumdioksydkolonne. Man eluerer med DCM.
Den først eluerte forbindelse (231 mg) omkrystalliseres i DCM/isoeter.
Fc - 168-169°C (cis-isomer).
Trans-isomeren elueres så.
Fc = 193-195°C. Omkrystallisering DCM/isoeter.
b) Man løser 800 mg av forbindelsen oppnådd i trinn B, i 5 ml vannfri THF, man tilsetter 0,8 ml HMPA, og man lar det stå ved -78°C
under argonatmosfære. Man tilsetter med sprøyte 1 ml av en løsning av LDA-komplekset, TFA (1,5M) i cykloheksan; etter 45 min. tilsetter man 0,3 ml LDA til, så tilsetter man vann ved
-78°C, og man ekstraherer med etylacetat.
RMN-analyse av det oppnådde produkt viser forekomst av cis-isomeren (39%) og av trans-isomeren (61%).
c) Man løser 400 mg av forbindelsen oppnådd i trinn B i 3 ml vannfri THF under argon, man avkjøler ved -78°C, så tilsetter man
0,9 ml av en molar løsning av LiHMDS .i THF, så 0,4 ml HMPA i 2 ml THF. Etter 60 min. under røring ved -78°C tilsetter man
0,3 ml LiHMDS til, og etter 10 min. tilsetter man vann ved
-78°C, så ekstraherer man i etylacetat.
RMN-analyse av det oppnådde produkt viser forekomst av cis-isomeren (60%) og trans-isomeren (40%).
d) Man løser 4 00 mg av forbindelsen oppnådd i trinn B i 3 ml vannfri THF, man avkjøler ved -78°C under argon, så tilsetter man
1,8 ml av en løsning av KHMDS (0,5M) i 1 ml toluen og 0,4 ml HMPA i 1 ml THF. Den oppnådde løsning opprettholdes ved -78°C i 20 min., så tilsetter man vann og ekstraherer i etylacetat.
RMN-analyse av det oppnådde produkt viser forekomst av cis-isomeren (32%) og av trans-isomeren (68%). e) Man avkjøler til -70°C under argon 2 ml THF og 0,4 ml HMPA, og man tilsetter LiHMDS i molar løsning i 0,9 ml THF; så dråpe for dråpe 400 mg av forbindelsen fremstilt i trinn B i 3 ml THF. Etter 1 time ved -70°C tilsetter man vann, så ekstraherer man etylacetatet. RMN-analyse av det oppnådde produkt viser
forekomst av cis-isomeren (63%) og av trans-isomeren (37%).
f) Man løser 1 g 1,3-difenyl-1,1,3,3-tetrametyldisilazan i 4 ml vannfri THF, og man tilsetter ved -10°C, under argon, 2,2 ml av
en løsning av 1,6M butyl-litium i heksan og 1,8 ml THF.
Parallelt loser man 400 mg av forbindelsen fremstilt i trinn B i 3 ml vannfri THF, ved -78 °C under argon, og man tilsetter i løpet av
5 min. 2,2 ml av løsningen fremstilt foran, så 0,4 ml HMPA. Etter
1 time tilsetter man på nytt 0,5 'ml av løsningen fremstilt foran, så lar man det stå i 1 time ved -78°C, til slutt tilsetter man vann og ekstraherer med eter.
RMN-analyse av det oppnådde produkt viser forekomst av cis-isomeren (57%) og av trans-isomeren (43%).
Eksempler 18, 19 og 20
5-klor-3-cykloheksyl-3-hydroksy-l-tosyl-2-indolinisopentyl-karboksylat, trans-isomer, cis-isomer, og 5-klor-3-cykloheksyl-3-trimetylsilyloksy-l-tosyl-2-indolin-isopentylkarboksylat, cis-isomer.
A) 5-klor-2-tosylaminofenylcykloheksylketon.
Denne forbindelse fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i de foregående eksempler. B) (N-tosyl-N-isopentyloksykarbonylmetyl)-2-amino-5-klor-fenylcykloheksylketon. Man løser 5,7 g av forbindelsen fremstilt i det foregående trinn i 50 ml vannfri DMF, man tilsetter420 mg 80% natriumhydrid, så etter 15 min. 12 g isopentylbromacetat, og man lar det stå under røring i 8 timer ved romtemperatur. Etter ekstrahering kromatograferer man på silisiumdioksydgel, og man eluerer en olje med blandingene pentan/DCM (20/80, v/v) i ren DCM. C) 5-klor-3-cykloheksyl-3-hydroksy-l-tosyl-2-indolinisopentyl-karboksylat, trans-isomer.
Man løser 1,6 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 10 ml vannfri 3-metylbutanol. Man avkjøler ved 0°C, og man tilsetter 7,mg natrium-metylat, så bringer man det til vanlig temperatur i løpet av 150 min. Man tilsetter tørris, vann, ekstraherer ved dekantering, vasker med vann, med saltvann og tørker på magnesium-sulf at. Man avdamper løsningsmidlet under vakuum, kromatograferer så på silisiumdioksydgel. Man eluerer med DCM en blanding av 2 isomerer
(1,6 g) , man omkrystalliserer i en blanding av DCM/-isoeter: SR 47275 (trans-isomer). D) 5-klor-3-cykloheksyl-3-trimetylsilyloksy-l-tosyl-2-indolin-isopentylkarboksylat, cis-isomer.
Utgangsvæskene for krystallisering av trans-isomeren (980 mg) løses under argon i 8 ml heksametyldisilazan i nærvær av 100 mg imidazol, og man varmer ved 120°C. Reaksjonen følges ved CCM på silisuimdioksydgel ved å eluere med DCM.
Etter 1 time viser det seg et hvitt polart produkt, og etter
1 natt en annen forbindelse litt mer polar enn den foregående. Man avdamper til tørrhet under vakuum, og kromatograferer resten på silisiumdioksydgel. Den minst polare forbindelse elueres med en blanding av DCM/pentan (50/50, v/v). Man utvinner 304 mg som omkrystalliseres i en blanding av DCM-isoeter.
Fc = 118-121"C. E) 5-klor-3-cykloheksyl-3-hydroksy-l-tosyl-2-indolin-isopentylkarboksylat, cis-isomer.
Til en suspensjon av utgangsvæskene for cis-isomeren isolert foran, (220 mg) i 1 ml vann og 3 ml THF tilsetter man 2,4 mg fast natrium. Etter 3 timer tilsetter man vann, avdamper en del av THF og ekstraherer under vakuum ved romtemperatur i henhold til vanlige fremgangsmåter. Resten kromatograferes på silisiumdioksydgel ved å eluere med en blanding av DCM/pentan (95/5, v/v). Den oppnådde forbindelse er i cis-form ved 87%, i henhold til RMN-spektre.
Eksempel 21
5-klor-3-cykloheksyl-3-hydroksy-l-tosyl-2-indolinbutyl-karboksylat.
Denne forbindelse fremstilles ved virkning av butyl-bromacetat på 5-klor-2-tosylamino-fenylcykloheksylketon, så ringdannelse i nærvær av natrium-metylat i butanol.
Den dannede forbindelse er trans-isomeren.
Fc = 115"C.
Eksempler 22 og 2 3 - -
5-klor-3-(2-klorfenyl)-3-hydroksy-2-metyl-l-tosyl-2-indolin-metylkarboksylat, cis-isomer, trans-isomer.
En blanding som inneholder 0,5 g 2',5-diklor-[N-l-metoksy-karbonyletyl)-N-tosyl]-2-aminobenzofenon, 0,1 g natrium-metylat og 2 ml DMF, plasseres under røring i 2 0 timer ved romtemperatur under nitrogen. Man konsentrerer under vakuum, tar det igjen med vann, tørker presipitatet og vasker i vann. Resten kromatograferes på silisiumdioksyd ved å eluere med DCM. Man får 6 mg cis-isomer og 250 mg trans-isomer.
Eksempel 2 4
5-klor-3-(2-klorfenyl)-1-(4-cyanofenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-indolinmetylkarboksylat, cis-isomer.
A) [N-(4-cyanofenylsulfonyl)]-2-amino-2',5-diklorbenzofenon.
Man varmer ved 100°C i 48 timer i pyridin, 10 g 2-amino-2<1>,5-diklorbenzofenon og 7,7 g 4-cyanofenylsulfonylklorid i nærvær av 4,6 g DMAP, man avdamper til tørrhet, tilsetter vann og etylacetat, vasker den organiske fase med fortynnet saltsyrevann, vann, saltvann, tørker på magnesiumsulfat og avdamper løsningsmidlet under vakuum. Det dannede presipitat filtreres, så omkrystalliserer man to ganger i en blanding av DCM/isoeter for å oppnå det forventede produkt.
Fc = 172-173°C. B) [N-(4-cyanofenylsulfonyl)-N-metoksykarbonylmetyl]-2-amino-2<1>,5-diklorbenzofenon.
Man løser ved 0°C i 70 ml DMF, under argon, 10 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn, så tilsetter man 740 mg 80% natriumhydrid og etter 15 min. 14 g metylbromacetat. Etter 24 timer tilsetter man vann, dekanterer den vandige fase, ekstraherer det oppnådde faste stoff med AcOEt, vasker den organiske fase med vann, saltvann, tørker på magnesiumsulfat og avdamper under vakuum. Man oppnår det forventede produkt som omkrystalliseres i DCM/isoeter.
FC = 186-188°C.
C) 2 g av forbindelsen foran blir bragt i suspensjon ved 0°C i
40 ml av en blanding av MeOH/THF (1/1, v/v) og behandles med 100 mg natrium-metylat. Etter 3 timer ved vanlig temperatur observerer man en total oppløsning. Man avdamper delvis løsningsmidlene under vakuum, tilsetter en stor mengde vann og ekstraherer i etylacetat. Man vasker i vann, saltvann, tørker på magnesiumsulfat og avdamper under vakuum. Resten kromatograferes på silisiumdioksydgel. Metylen-kloridet eluerer suksessivt de to isomerer.
Den minst polare isomer omkrystalliseres i DCM/isoeter.
Fc = 222-223°C (cis-isomer).
Eksempler 2 5 og 2 6
5-klor-3-(2-klorfenyl)-1-(3,4-dimetoksyfenylsulfonyl-3-hydroksy-2-indolinmetylkarboksylat, trans-isomer, cisrisomer.
A) 2',5-diklor-2-(3,4-dimetoksyfenylsulfonamido)-benzofenon.
Man varmer i pyridin i 1 natt ved 100°C, 5,6 g 2-amino-2<1>,5-diklorbenzofenon og 5 g 3,4-dimetoksyfenylsulfonylklorid. Man avdamper pyridinet til tørrhet, tilsetter vann, etylacetat som inneholder litt DCM og ekstraherer. Etter vaskinger med vann og tørking på natriumsulfatn avdamper man under vakuum og omkrystalliserer 7,7 g av det forventede produkt i en blanding av DCM/AcOEt.
Fc = 164°C.
B) 2',5-diklor-(N-3,4-dimetoksyfenylsulfonyl-N-metoksykarbonylmetyl)-2-aminobenzofenon.
Man løser 7,2 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn ved 0°C under nitrogen, i vannfri DMF. Man tilsetter 500 mg natriumhydrid og etter 10 min. 9,5 g etylbromacetat. Etter 1 natt tilsetter man et overskudd av vann og filtrerer det oppnådde presipitat. Man løser i DCM, tørker på magnesiumsulfat og avdamper løsningsmidlet. 7,7 g av det forventede produkt omkrystalliseres i en blanding av DCM/isoeter.
Fc -- 164°C.
C) Trans-isomer.
En suspensjon av 7 g av produktet oppnådd i det foregående trinn avkjøles- til 0°C under nitrogen i 90 ml metanol som inneholder 2 ml THF og behandles med 720 mg natrium-metylat. Etter 2 timer ved vanlig temperatur filtrerer man utgangsproduktet som ikke har reagert, tilsetter et stort volum vann, tørris og ekstraherer med etylacetat. Det viser seg 4 produkter på CCM. Det minst rikelige produkt omkrystalliseres 2 ganger i blandingen av DCM/isoeter.
Fc=184-185°C: trans-isomer.
D) Cis-isomer
Man løser ved 0°C i 13 ml DCM 1,3 g av forbindelsen oppnådd i trinn B, i nærvær av 18 0 mg DBU. Etter 1 natt under røring heller man direkte reaksjonsmiljøet på en silisiumdioksyd-kolonne fremstilt i DCM, og man separerer således ved DCM idet man eluerer blandingen av ringdannelsesforbindelser. Man utfører, videre.en kromatografering på aluminiumdioksyd ved å eluere med en blanding av DCM/isoeter (70/30, v/v). Man isolerer således cis-isomeren.
RMN-spektrum ved 2 00 MHz i DMSO, ved T 370°K.
Eksempler 27, 28, 29 og 30 - - 5-klor-3-(2-klorfenyl)-3-hydroksy-l-p-tosyl-2-indolinbenzyl-karboksylat, trans-isomer, cis-isomer og 5-klor-3-(2-klorfenyl)-3-hydroksy-l-p-tosyl-2-karboksylsyre, trans-isomer og cis-isomer. A) 2<1>,5-diklor-(N-tosyl-N-benzyloksykarbonylmetyl)-2-amino-benzofenon .
Man lar 20 g 2<1>,5-diklor-2-N-tosylaminobenzofenon (fremstilt i henhold til vanlig fremgangsmåte) og 1,6 g natriumhydrid i 100 ml DMF reagere. Etter15 minutters røring tilsetter man 34 g benzylbrom-acetat, og man lar det stå 1 natt ved romtemperatur. Man avdamper DMF, tar det igjen med vann, ekstraherer i metylenklorid, tørker og konsentrerer. Det oppnådde råprodukt kromatograferes på silisiumdioksydgel ved å eluere med DCM. Det oppnådde produkt, 14,39 g, omkrystalliseres i isoeter.
Fc = 99-101°C. B) 5-klor-3-(2-klorfenyl)-3-hydroksy-l-p-tosyl-2-indolinbenzyl-karboksylat, trans-isomer. 1 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn behandles ved -78°C i 1,2 mlLDA, konsentrert til1,5M i cykloheksan. Etter 3 timer tar man det igjen med vann, ekstraherer med DCM, tørker og konsentrerer. Råproduktet fra reaksjonen kromatograferes på silisiumdioksydgel ved å eluere med DCM, og man separerer blandingen av de to isomerer. Den mest polare isomer blir omkrystallisert 2 ganger i en blanding av DCM/isoeter. Man oppnår 600 mg trans-isomer.
Fc = 168-169°C (omkrystallisering i DCM/isoeter).
C) 5-klor-3-(2-klorfenyl)-3-hydroksy-l-p-tosyl-2-indolin-benzylkarboksylat, cis-isomer. 2 g av forbindelsen fremstilt i trinn A bringes i løsning ved 0°C i DCM, og man tilsetter 540 mg DBU. Etter 20 min. ved 0°C tilsetter man en løsning av kaliumsulfat, vann, så ekstraherer man, tørker og konsentrerer. Ved kromatografering på silisiumdioksyd ved å eluere med DCM får man 4 50 mg av det minst polare produkt (cis-isomer) og 700 mg av det mest polare produkt (trans-isomer).
Cis-isomeren oppnås i form av skum.
Elementæranalyse:
beregnet % C : 61,27 H : 4,05 N : 2,46
funnet % 61,29 4,20 2,48 D) 5-klor-3-(2-klorfenyl)-3-hydroksy-l-p-tosyl-2-indolin-karboksylsyre, trans-isomer.
Man løser 500 mg av trans-isomeren av forbindelsen fremstilt i trinn B i 300 ml etylacetat i nærvær av 100 mg palladium på karbon. Etter 10 minutters hydrolyse krystalliseres produktet. Man filtrerer palladium, så løser man krystallene med varm DMF. Man konsentrerer DMF, tar det igjen med et stort volum THF. Man konsentrerer, tilsetter metanol, produktet krystalliseres. Man konsentrerer 175 mg av det forventede produkt (trans-isomer).
RMN
På samme måte fremstilles cis-isomeren av syren ved hydrolyse av benzylesteren oppnådd i trinn C.
Fc = 209-212°C.
Eksempel 31
5-klor-3-(2-klorfenyl)-1-(3,4-dimetoksyfenylsulfonyl)-3- . hydroksy-2-indolinkarboksylsyre, cis-isomer.
Denne syre fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i det foregående eksempel, via benzylesteren av den nevnte syre.
Fc = 130-132°C.
Metylesterne med formel (I) er blitt fremstilt i henhold til analoge fremgangsmåter. De er beskrevet i tabellen nedenfor.
Eksempler 104 og 105
N,N-dimetyl-5-klor-3-cykloheksyl-3-hydroksy-l-tosyl-2-indolinkarboksamid: trans-isomer og cis-isomer.
A) 5-klor-2-tosylamino-fenylcykloheksylketon.
Denne forbindelse er den som er blitt fremstilt i eks. 18, trinn A.
B) Dimetylacetamidbromid.
Man avkjøler ved 0°C en løsning som inneholder 56 g bromacetylbromid i 100 ml DCM, og man lar dimetylamin i gassform boble gjennom til miljøet er blitt basisk. Man filtrerer, tørker og konsentrerer det oppnådde rå amid i form av en olje (22 g). C) (N-tosyl-N-dimetylkarbamoylmetyl)-2-amino-5-klorfenylcyklo-heksylketon.
4,3 g 5-klor-2-tosylaminofenylcykloheksylketon plasseres i 20 ml DMF i nærvær av 360 mg 80% natriumhydrid etter 15 min. ved romtemperatur, man tilsetter 5,4 g av forbindelsen fremstilt i trinn B, og man lar den stå under røring i 1 natt ved romtemperatur. Man heller reaksjonsmiljøet i vann, filterer presipitatet, så tar man igjen presipitatet med DCM, tørker og konsentrerer. Det forventede produkt krystalliseres i isopropyleter.
m = 3,9 g.
Fc = 184-187°C. D) N,N-dimetyl-5-klor-3-cykloheksyl-3-hydroksy-l-tosyl-2-indolinkarboksamid: trans-isomer. 1,5 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn holdes ved -78°C i 20 ml vannfri THF, man tilsetter 2,3 ml LDA i 1,5M løsning i cykloheksan og man lar det stå i 2 timer under røring ved -78°C. Man heller det i vann, ekstraherer i DCM, tørker og konsentrerer. Det oppnådde råprodukt kromatograferes på silisiumdioksyd, blandingen AcOEt/DCM (10/90; v/v) eluerer en forbindelse hvis RMN viser at den er trans-isomeren. Man omkrystalliserer i en blanding av isopropyleter/DCM.
Fc = 179-182°C. E) N-N-dimetyl-5-klor-3-cykloheksyl-3-hydroksy-l-tosyl-2-indolin-karboksamid: cis-isomer.
1,5 g av produktet oppnådd i trinn C behandles med 950 mg DBU i 10 ml DCM i 24timer ved romtemperatur. Man utfører så en kromato-graf ering på silsiumdioksyd i reaksjonsmiljøet ved å eluere med en blanding av DCM/AcOEt (95/5; v/v) for å oppnå den andre isomer (cis-isomer) . Man omkrystalliserer i isopropyleter.
m = 12 0 mg
Fc = 152-155°C.
Eksempler 106 og 107
N,N,dimetyl-5-klor-3-(2-klorfenyl)-3-hydroksy-l-tosyl-2-indolinkarboksamid: trans-isomer og cis-isomer.
A) 5,2'-diklor-2-tosylaminobenzofenon.
Denne forbindelse fremstilles i henhold til vanlig fremgangsmåte . B) (N-tosyl-N-dimetylkarbamoylmetyl)-2-amino-5,2<1->diklor-benzofenon.
8.4 g 5,2'-diklor-2-tosylaminobenzofenon bringes i løsning i
40 ml DMF og behandles med 0,7 g 80% natriumhydrid; etter 15 min. tilsetter man 10 g dimetylacetamidbromid, fremstilt i eks. 1, og man lar det stå 1 natt under røring ved romtemperatur. Man heller reaksjonsmiljøet i vann, filtrerer det dannede présipitat, tar det igjen i DCM, tørker og konsentrerer. Etter krystallisering i isoeter får man 9,2g av det forventede produkt.
Fc = 154-157°C. C) N,N-dimetyl-5-klor-3-(2-klorfenyl)-3-hydroksy-l-tosyl-2-indolinkarboksamid: trans-isomer.
1.5 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn behandles ved -78°C i 100 ml vannfri THF med 2,6 ml av 1,5M løsning av LDA i cykloheksan i 3 timer. Man heller det i vann, ekstraherer i DCM, tørker og konsentrerer. Man kromatograferer på silisiumdioksyd ved å eluere med en blanding av DCM/AcOEt (94/6; v/v). Man oppnår litt av den minst polare forbindelse, så blir den mest polare forbindelse eluert: trans-isomeren.
Man omkrystalliserer i en blanding av DCM/isoeter.
Fc = 232-2 33°C. D) N,N-dimetyl-5-klor-3-(2-klorfenyl)-3-hydroksy-l-tosyl-2-indolinkarboksamid: cis-isomer.
1,5 g av forbindelsen fremstilt i trinn B holdes under tilbake-løp i DCM i 24 timer, i nærvær av 900 mg DBU. Man kromatograferer på
silisiumdioksydkolonne ved å eluerer med en blanding av DCM/AcOEt (95/5; v/v). Etter omkrystallisering i isoeter får man 190 mg av det forventede produkt.
Fc = 220-221°C. E) Man løser forbindelen fra trinn B (1,0 g) i acetonitril (25 ml) og tilsetter 109 mg natrium i 2 ml vann. Miljøet er heterogent, man rører kraftig ved 4 5 °C i 1 time ved hjelp av en sentrifuge og under komprimert luft, enten i nærvær av 110 mg benzyltrietylammonium-klorid, eller uten tilsetning av dette reagens.
Etter ekstrahering bestemmer man det oppnådde produkt i form av en blanding av de to cis- og trans-isomerer. Forholdet mellom de to isomerer observert ved RMN ved 3 60 K i DMSO er 1/1.
Eksempel 108
N,N-dimetyl-1-(4-allyloksyfenylsulfonyl)-5-kIor-3-(2-klorfenyl)-3-hydroksy-2-indolinkarboksamid: cis-isomer.
A) Natrium-4-allyloksyfenylsulfonat.
Man løser i 60 ml etanol og 50 ml 15% natriumhydroksyd 30 g natriumfenylsulfonat, man tilsetter 20 g allylbromid og man holder det under tilbakeløp i 48 timer. Man konsentrerer etanolen og filtrerer det oppnådde presipitat, så tørker man presipitatet under vakuum i nærvær av fosforanhydrid. Man oppnår 2 3,3 g av det forventede produkt.
B) 4-allyloksyfenylsulfonylklorid.
Produktet oppnådd i det foregående trinn (23,3 g) behandles med 24 g pentaklorfosfor i 1 natt under tilbakeløp i 300 ml DCM. Man filtrerer miljøet, konsentrerer og man oppnår en olje (16,5 g).
C) 2-(N-4-allyloksy-fenylsulfonylamido)-2',5-diklorbenzofenon.
Man tilsetter sulfonylkloridet oppnådd i det foregående trinn til 19 g 2',5-diklor-2-aminobenzofenon i 200 ml pyridin. Etter 1 natt ved romtemperatur konsentrerer man pyridinet, tar det igjen med saltsyrevann, ekstraherer med DCM, tørker og konsentrerer. Råproduktet kromatograferes på silisiumdioksyd, blandingen av DCM/pentan (50/50; v/v) eluerer det forventede produkt, som man krystalliserer i en blanding av DCM/isoeter. Man får 8,5 g av det forventede produkt.
Fc = 96-97°C. D) [(N-4-allyloksyfenylsulfonyl)-N-(N',N<1->dimetylkarbamoyl-metyl)]-2-amino-2<1>,5-benzofenon. 4 g av produktet oppnådd i det foregående trinn løses i 20 ml DMF under nitrogen, man tilsetter 310 mg 80% natriumhydrid, rører i 15 min. ved romtemperatur, så tilsetter man 3,1 g brom-N,N-dimetyl-acetamid. Etter 1 natt ved romtemperatur heller man miljøet på vann, filtrerer produktet, tar det igjen i DCM, tørker og konsentrerer, så krystalliserer man i en -blanding av DCM/isoeter for å få 4 g av det forventede produkt, til slutt omkrystalliserer man i den samme blanding av løsningsmidler: Fc = 133-134°C. E) N,N-dimetyl-l-(4-allyloksyfenylsulfonyl)-5-klor-3-2-klorfenyl)-3-hydroksy-2-indolinkarboksamid, cis-isomer.
3,8 av produktet oppnådd i det foregående trinn behandles ved 30°C i 1,8 g DBU i 20 ml DCM i 3 timer. Miljøet kromatograferes på aluminiumdioksyd, DCM eluerer den minst polare forbindelse som man omkrystalliserer i en blanding av DCM/isoeter. Man får m =840 mg.
Fc = 181-182°C.
Eksempel 109
N-benzyl-N-metyl-5-klor-3-(2-klorfenyl)-3-hydroksy-l-(3,4-dimetoksyfenylsulfonyl)-2-indolinkarboksamid, cis-isomer.
A) N-metyl-N-benzylbromacetamid.
Ved 0°C tilsetter man 10 g bromacetylbromid i løsning i 20 ml DCM til en løsning av 6 g metylbenzylamin og 5 g trietylamin i 50 ml DCM. Etter én natt ved romtemperatur tilsetter man eter, filtrerer det dannede presipitat, konsentrerer, og man utvinner 12 g av det forventede råprodukt.
B) 2 1 ,5-diklor-2-(3,4-dimetoksyfenylsulfonamido)-benzofenon.
Denne forbindelse er blitt fremstilt i eks. 25, trinn A.
C) 2'5-diklor-[(N-3,4-dimetoksyfenylsulfonyl)-N-(N'-metyl-N<1->benzylkarbamoylmetyl]-2-aminobenzofenon.
5,5 g av forbindelsen beskrevet i trinn B blir bragt i løsning i 3 0 ml DMF, og behandlet med 4 00 mg natriumhydrid. Etter 15 min. tilsetter man 12 g av bromderivatet fremstilt i trinn A, og man lar det stå under røring ved romtemperatur i 24 timer. Man avdamper DMF, tar det igjen i vann, ekstraherer med DCM, tørker og konsentrerer. Råproduktet kromatograferes på silisiumdioksyd, det forventede produkt elueres med DCM.
m = 2 ,1 g
Fc = 148-150°C. D) N-benzyl-N-metyl-5-klor-3-(2-klorfenyl)-3-hydroksy-l-(3,4-di-metoksyfenylsulfonyl) -2-indolinkarbok'samid, cis-isomer.
Man behandler de 2,1 g av produktet oppnådd i det foregående trinn med 1 g DBU i 20 ml DCM i 3 dager. Man heller reaksjonsmiljøet på en aluminiumdioksydkolonne, DCM eluerer den minst polare isomer (870 mg) i oljeform. Etter tørking oppnår man et skumkarakterisertved RMN.
2,81 ppm : s : 3H : N-CH3
3,60 ppm : m : 8H : 20CH3+ N-CH2-C6H5
5,35 ppm : s : 1H : CH-(2-indolin)
6,20-7,80 ppm : m : 16H : aromatisk + OH
Eksempler 110 og 111
5-klor-3-(2-klorfenyl)-1-(3,4-dimetoksyfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-pyrrolidinkarbonylindolin, cis-isomer og trans-isomer.
Denne forbindelse fremstilles i henhold til den vanlige fremgangsmåte ved virkning av pyrrolidinbromacetamid på 2-(3,4-dimetoksy-fenylsulfonamid)-5,2'-diklorbenzofenon, så ringdannelse av det oppnådde produkt med DBU i kloroform. Det elueres et produkt på en aluminiumdioksydkolonne med DCM/AcOEt (90/10; v/v), det dreier seg om cis-isomeren.
Fc = 237°C.
AcOEt eluerer trans-isomeren som man omkrystalliserer videre i AcOEt.
Fc 23 0*C.
Eksempel 112
5-klor-3-(2-klorfenyl)-1-(3,4-dimetoksyfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-indolinkarboksamid, trans-isomer.
A) 2',5-diklor-2-(3,4-dimetoksyfenylsulfonamido)-benzofenon.
Man blander i 300 ml pyridin 114 g 2-amino-5,2<1->diklorbenzofenon og 100 g 3,4-dimetoksyfenylsulfonylklorid. Etter 4 dager ved romtemperatur avdamper man overskudd av pyridin, man tar det igjen med hydrokloridvann, man ekstraherer i DCM, tørker og konsentrerer. Det forventede produkt krystalliserer videre i en blanding av DCM/ isoeter.
m = 181 g
Fc = 159-161°C. B) 2',5-diklor-[N-(3,4-dimetoksyfenylsulfonyl)-N-
benzyloksykarbonylmetyl]-2-aminobenzofenon.
172 g av produktet som er fremstilt foran løses i 800 ml DCM og avkjøles til 0°C. Man tilsetter progressivt under nitrogen 11,7 g 80% natriumhydrid, så etter30min. tilsetter man 256 g benzylbrom-acetat, og man lar det stå i24timer under røring ved romtemperatur. Man avdamper DMF, tar det igjen med vann, ekstraherer i DCM, tørker og konsentrerer. Det forventede produkt krystalliseres i isoeter, så omkrystalliserer man i en blanding av DCM/isoeter.
m = 136,5 g
Fc = 102-104°C. C) 5-klor-3-(2-klorfenyl)-1-(3,4-dimetoksyfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-indolinbenzylkarboksylat, trans-isomer. 3 g av produktet oppnådd i det foregående trinn behandles med 74 0 mg TBD i 20 ml DCM ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsmiljøet kromatograferes på silisiumdioksyd, DCM eluerer den forventede forbindelse i form av trans-isomeren, som er den eneste isomer som dannes ved ringdannelsesreaksjonen.
Den oppnådde forbindelse omkrystalliseres i en blanding av DCM/isoeter.
m = 2 g
Fc = 190-192°C. D) 5-klor-3-(2-klorfenyl)-1-(3,4-dimetoksyfenylsulfonyl-3-hydroksy)-2-indolinkarboksylsyre, trans-isomer.
Benzylesteren oppnådd i det foregående trinn i 50 ml AcOEt behandles med hydrogen, i 3 0 min. i nærvær av 100 mg 10% Pd/C. Man filtrerer reaksjonsmiljøet på Celite<®>, vasker i varm etanol og konsentrerer. Det forventede produkt krystalliseres i en blanding av DCM/isoeter.
m = 1,5 g
Fc = 218-221°C. E) 5-klor-3-(2-klorfenyl)-1-(3,4-dimetoksyfenylsulfonyl)-3-hydroksy-2-indolinkarboksamid, trans-isomer.
180 mg av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 15 ml DCM behandles med 140 mg BOP i nærvær av en tilstrekkelig mengde DIPEA til å løseliggjøre syren. Etter 15 min. tilsetter man ammoniakk i gassform i 10 min. Man heller miljøet i en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, man ekstraherer, tørker og konsentrerer så. Råproduktet kromatograferes på silisiumdioksyd, idet men eluerer i en blanding av DCM/AcOEt (80/20; v/v) og man får da den forventede forbindelse som man videre omkrystalliserer i en blanding av DCM/isoeter.
m = 63 g
Fc = 183-185°C.
Eksempler 113 og 114
N-isopentyl-5-klor-3-cykloheksyl-3-hydroksy-l-tosyl-2-indolinkarboksamid, cis-isomer og trans-isomer.
I
\) Man fremstiller [(N-tosyl)-2-amino-5-klor]-fenylcyklo-heksylketon i henhold til den vanlige fremgangsmåte. B) [N,(N'-isopentyl)-karbamoylmetyl-N-tosyl]-2-amino-5-klorfenylcykloheksylketon. 7,2 g av forbindelsen oppnådd foran i 13 0 ml DMF avkjøles ved 0°C og plasseres under argon, man tilsetter 1,1 ekvivalent natriumhydrid og man lar det vende tilbake til romtemperatur. Man tilsetter så 15,2 g N-isopentyl-2-bromacetamid og man lar det stå i én natt ander røring ved romtemperatur. Man avdamper DMF, tar det igjen med rann, ekstraherer i DCM, tørker og konsentrerer. Råproduktet kromatograferes på silisiumdioksyd idet man eluerer med en blanding av eter/pentan (70/30; v/v). C) N-isopentyl-5-klor-3-cykloheksyl-3-hydroksy-l-tosyl-2-indolinkarboksamid, blanding av isomerer.
Til 3 g av det foregående produkt i 50 ml vannfri THF ved -20°C tilsetter man 2,1 ekv. LDA, så opprettholder man temperaturen ved +4°C i 30 min. Man heller miljøet på en mettet løsning av ammonium-klorid, ekstraherer, tørker og konsentrerer. Ved kromatografering på silisiumdioksyd, ved å eluere med metylenklorid, får man det forventede produkt i form av en blanding av 2 isomerer.
m = 2 g.
D) N-isopentyl-5-klor-3-cykloheksyl-3-trimetylsilyloksy-l-tosyl-2-indolinkarboksamid. 1 g av produktet oppnådd foran varmes ved 100°C under argon, i 5 g HMDS, i nærvær av 0,1 g imidazol i 12 timer. Man avdamper miljøet, tar det igjen med DCM og kromatograferer på silisiumdioksyd. DCM eluerer suksessivt den minst polare isomer som man omkrystalliserer i isoeter.
m = 34 5 mg
Fc = 137-138°C.
Man eluerer så den mest polare isomer. Man omkrystalliserer i isoeter:
m = 156 mg
Fc = 175-176°C.E) N-isopentyl-5-klor-3-cykloheksyl-3-hydroksy-l-tosyl-2-indolinkarboksamid, cis-isomer.
150 mg av den minst polare isomer oppnådd foran behandles med 10 mg natrium ved 0°C i 5 ml THF og 2 ml vann i 3 timer. Man tar det igjen med vann, ekstraherer i DCM, tørker og konsentrerer.Råproduktet omkrystalliseres i en blanding av DCM/isoeter.
m = 120 mg
Fc = 189-191'C.F) N-isopentyl-5-klor-3-cykloheksyl-3-hydroksy-l-tosyl-2-indolinkarboksamid, trans-isomer.
150 mg av den mest polare isomer oppnådd i trinn D behandles med10mg natriumhydroksyd i 5 ml THF og 2 ml vann, i 2 timer ved romtemperatur. Man tar det igjen med vann, ekstraherer i DCM, tørker og konsentrerer. Det forventede produkt omkrystalliseres i en blanding av DCM/isoeter.
m = 65 mg
FC = 195-196°C.
Ved å gå frem i henhold til eksemplene beskrevet ovenfor har mar fremstilt forbindelsene i henhold til oppfinnelsen beskrevet i tabell 2 nedenfor:
RMN-spektrum
Eks. 143: trans-isomer
0,2-1,8 ppm : m : 17H : 2CH3(etyl) 11H cykloheksyl
2,8-3,5 ppm : m : 4H : N-(CH2)2-
3,7 ppm : s : 3H : OCH3
3,75 ppm : s : 3H : 0CH3
4,7 ppm : s : 1H : H (indolin)
5,65 ppm : s : 1H : OH (indolin)
6,8-7,6 ppm : m : 6H : aromatiske
Eksempler 145 og 146
5-klor-3-(2-klorfenyl)-3-hydroksy-l-tosyl-2-indolin-metylkarboksylat: høyredreiende cis-isomer, venstredreiende cis-isomer.
De optiske isomerer av 5-klor-3-(2-klorfenyl)-3-hydroksy-l-tosyl-2-indolinmetylkarboksylat beskrevet i eks. 48 i tabell 1, er blitt separert ved preparativ kromatografering på chiral kolonne.
Man utfører først en analytisk kromatografering i superkritisk fase av produktet fra eks. 48.
Den anvendte kolonne er en Chiralcel OD<®->kolonne, forhandlet av DAICEL. Denne kolonne består av silisiumdioksydgel utvunnet fra cellulosekarbamat.
Elueringsmidlet er en blanding av karbondioksyd/2-propanol/- dietylamin (75/25/0,3; v/v) anvendt i en mengde på 2 ml/min. Utgang-strykket er på 160 atm., temperaturen er 32°C og UV-påvisningen utføres ved 226 nm.
Kromatogrammet presenterer to like overflatetopper, og for til-bakeholdelsestidene nær 4 min. og 5,4 min.
Til den preparative kromatografering anvender man likeledes en Chiralcel<®->kolonne.
Prøven av produktet som skal kromatograferes bringes i løsning i metanol (30 mg/ml) og 1 ml injiseres i kolonnen. Elueringsmidlet er en blanding av heksan/2-propanol (80/20; v/v) anvendt med en mengde på 1,5 ml/min. Man utfører en UV-påvisning ved 226 nm. Analysetiden er 45 min. Tolv fraksjoner ble oppsamlet og analysert i superkritisk fase.
Under de samme betingelser utfører man også 13 injeksjoner på 30
mg. De tilsvarende fraksjoner fra den første topp, oppsamlet mellom 16 og 24 min., blir omgruppert; de tilsvarende fraksjoner fra den andre topp, oppsamlet mellom 29 og 42 min., blir omgruppert. Etter plassering under en nitrogenstrøm blir hver del omkrystallisert i en blanding av DCM/isoeter/heksan.
Den første topp gir et produkt med kromatografisk renhet som er
over 99,9%, det er den høyredreiende cis-isomer.
aD<25>= +2 3 6 (kloroform)
Fc=174-177°C (etter omkrystallisering i DCM/heksan/isoeter)
m = 13 0 mg.
Den annen topp gir et produkt med kromatografisk renhet over
99,5%. Det er den venstredreiende cis-isomer.
aD<25>= -2 3 8 (kloroform)
Fc = 174-177°C (etter omkrystallisering i DCM/heksan/isoeter)
m = 8 3 mg.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel:R., er et halogenatom, C1-C4-alkyl, C,-C4-alkoksy, en trifluormetylgruppe, nitrogruppe eller aminogruppe; R2er C1-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, eller f enyl som er ikke- substituert eller substituert én eller flere ganger med C,-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy, halogen eller en trifluormetyl-gruppe; R3er et hydrogenatom eller C1-C4-alkyl; RA er en karboksylgruppe, C1-C6-alkoksykarbonylgruppe, benzyloksykarbonylgruppe eller en karboksamidgruppe med formel CONR6R7 ; R5er C,-C4-alkyl; 1-naftyl; 2-naftyl eller f enyl som er ikke- substituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt blant et halogenatom, C^-C^-alkyl, en trifluormetylgruppe, nitrogruppe, aminogruppe som er fri eller substituert med én eller to C^-C^-alkylgrupper, hydroksyl, C^-C^-alkoksy, C,-C4-alkenoksy, en trifluor-metoksygruppe, benzyloksygruppe eller cyanogruppe; R6og R7er hver uavhengig hydrogen, C,-C6-alkyl eller q-C^-alkyl ; n er 0, 1 eller 2; m er 0, 1 eller 2; samt deres eventuelle salter, karakterisert vedat: a) man lar et 2-aminofenonderivat med formel: C0-R2n/ nh2 hvor R1, R2og n har de betydninger som er angitt ovenfor, reagere med et sulfonylderivat med formel Hal - S02- (CH2)m-<R>5(III) hvor Hal representerer et halogen, fortrinnsvis klor eller brom, og R5har betegnelsen angitt ovenfor; b) den således oppnådde forbindelse med formel:S02(IV) (CH 2), R5 behandles med et halogenderivat med formel: Hal 1 - CH - R3 \ R4(v) hvor Hal' representerer et halogen, fortrinnsvis brom, og R3og R4har betegnelsene angitt ovenfor; c) den således oppnådde forbindelse med formel: C0R2 R4 (CH2)m R5 ringdannes i basisk miljø for å fremstille forbindelsen (I), d) 1 man separerer eventuelt cis- og trans-isomerene av for-bindelse (I), som man eventuelt overfører til et av deres salter.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9009778A FR2665441B1 (fr) | 1990-07-31 | 1990-07-31 | Derives de la n-sulfonyl indoline, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO912970D0 NO912970D0 (no) | 1991-07-30 |
NO912970L NO912970L (no) | 1992-02-03 |
NO175254B true NO175254B (no) | 1994-06-13 |
NO175254C NO175254C (no) | 1994-09-21 |
Family
ID=9399281
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO912970A NO175254C (no) | 1990-07-31 | 1991-07-30 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av N-sulfonylindolin |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0469984B1 (no) |
JP (1) | JP3195381B2 (no) |
KR (1) | KR100211434B1 (no) |
AT (1) | ATE129236T1 (no) |
AU (2) | AU645585B2 (no) |
CA (1) | CA2048139C (no) |
DE (1) | DE69113911T2 (no) |
ES (1) | ES2080922T3 (no) |
FI (1) | FI97224C (no) |
FR (1) | FR2665441B1 (no) |
HU (1) | HU220765B1 (no) |
IE (1) | IE73452B1 (no) |
IL (2) | IL99012A (no) |
NO (1) | NO175254C (no) |
NZ (1) | NZ239182A (no) |
PT (1) | PT98476B (no) |
ZA (1) | ZA916031B (no) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5481005A (en) * | 1990-07-31 | 1996-01-02 | Sanofi | N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present |
US5338755A (en) * | 1990-07-31 | 1994-08-16 | Elf Sanofi | N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present |
FR2679903B1 (fr) * | 1991-08-02 | 1993-12-03 | Elf Sanofi | Derives de la n-sulfonyl indoline portant une fonction amidique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
CA2166974A1 (en) * | 1993-07-16 | 1995-01-26 | Mark G. Bock | Substituted amide derivatives of piperizinylcamphor sulfonyl and carbonyl oxytocin antagonists |
ATE216580T1 (de) * | 1993-07-16 | 2002-05-15 | Merck & Co Inc | Benzoxazinon- und benzopyrimidinon- piperidinyl- verbindungen als tokolytische oxytocin-rezeptor- antagonisten |
FR2708606B1 (fr) * | 1993-07-30 | 1995-10-27 | Sanofi Sa | Dérivés du N-phénylalkylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
FR2714378B1 (fr) * | 1993-12-24 | 1996-03-15 | Sanofi Sa | Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
GB9918684D0 (en) * | 1999-08-09 | 1999-10-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2002032864A1 (en) | 2000-10-17 | 2002-04-25 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Pharmaceutically active sulfanilide derivatives |
GB0115515D0 (en) * | 2001-06-25 | 2001-08-15 | Ferring Bv | Oxytocin agonisys |
GB0116594D0 (en) | 2001-07-06 | 2001-08-29 | Cancer Res Ventures Ltd | Therapeutic compounds |
DE60207755T2 (de) | 2001-12-20 | 2006-07-27 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Triazole als oxytocin-antagonisten |
EP1507756B1 (en) * | 2002-05-24 | 2015-07-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Ccr9 inhibitors and methods of use thereof |
MXPA05006650A (es) * | 2002-12-20 | 2005-09-30 | Cancer Rec Tech Ltd | Compuestos de 4-(1-(sulfonil)-1h-indol-2-il)-4-(hidroxi)-ciclohexa-2,5-dienona y analogos de los mismos como agentes terapeuticos. |
FR2853650B1 (fr) * | 2003-04-10 | 2006-07-07 | Merck Sante Sas | Procede de dedoublement d'amines utiles pour le traitement de desordres associes au syndrome d'insulino-resistance |
FR2880023B1 (fr) | 2004-12-23 | 2007-02-23 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2927625B1 (fr) | 2008-02-19 | 2010-03-12 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2930249B1 (fr) | 2008-04-21 | 2010-05-14 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique. |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3838167A (en) * | 1972-08-01 | 1974-09-24 | Lilly Co Eli | Process for preparing indoles |
US4479963A (en) * | 1981-02-17 | 1984-10-30 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
DE3705934A1 (de) * | 1987-02-25 | 1988-09-08 | Nattermann A & Cie | Indolyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
GB8820129D0 (en) * | 1988-08-24 | 1988-09-28 | Schering Agrochemicals Ltd | Fungicides |
FR2679903B1 (fr) * | 1991-08-02 | 1993-12-03 | Elf Sanofi | Derives de la n-sulfonyl indoline portant une fonction amidique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
-
1990
- 1990-07-31 FR FR9009778A patent/FR2665441B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-07-29 FI FI913614A patent/FI97224C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-07-29 PT PT98476A patent/PT98476B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 AT AT91402123T patent/ATE129236T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 NO NO912970A patent/NO175254C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 EP EP91402123A patent/EP0469984B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-30 CA CA002048139A patent/CA2048139C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-30 IL IL9901291A patent/IL99012A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 ES ES91402123T patent/ES2080922T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-30 NZ NZ239182A patent/NZ239182A/en unknown
- 1991-07-30 DE DE69113911T patent/DE69113911T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-31 JP JP19207891A patent/JP3195381B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-31 HU HU9102552A patent/HU220765B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-07-31 KR KR1019910013249A patent/KR100211434B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-07-31 ZA ZA916031A patent/ZA916031B/xx unknown
- 1991-07-31 AU AU81478/91A patent/AU645585B2/en not_active Ceased
- 1991-07-31 IE IE269691A patent/IE73452B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-11-05 AU AU50473/93A patent/AU664491B2/en not_active Ceased
-
1995
- 1995-08-15 IL IL11493495A patent/IL114934A0/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO175254B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av N-sulfonylindolin | |
US5338755A (en) | N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present | |
CA2093221C (en) | N-sulfonylindoline derivatives carrying an amide functional group, their preparation, and the pharmaceutical compositions in which they are present | |
JP3545461B2 (ja) | 二環式ヘテロ環含有スルホンアミド誘導体 | |
US5481005A (en) | N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present | |
EP1643986A2 (en) | Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer s disease | |
NO301977B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av N-substituerte heterocykliske derivater, samt mellomprodukter for deres fremstilling | |
JPH07215947A (ja) | 1−ベンゼンスルホニル−1,3−ジヒドロ−2h−ベンズイミダゾール−2−オン誘導体 | |
JP2011523656A (ja) | Ampa受容体モジュレーターとしてのインダン誘導体 | |
IL203956A (en) | Indole-2-on-2 derivatives are positioned in position 3, their preparation and use for drug preparation | |
TW201000446A (en) | New compounds useful in pain therapy | |
Shahripour et al. | Structure-Based design of nonpeptide inhibitors of interleukin-1β converting enzyme (ICE, Caspase-1) | |
WO2014015125A1 (en) | Fused aminodihydrothiazine derivative salts and uses thereof | |
WO1994018165A1 (en) | Sulfonamide compounds as opioid k-receptor agonists | |
NZ248566A (en) | Sulphonic acid amide derivatives | |
IL114934A (en) | History of N-converted sulfonylaminobenzene | |
WO2004069999A2 (ja) | スクリーニング方法 | |
HU219351B (en) | Process for producing n-sulfonilamino phenyl ketone derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |