NO301977B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av N-substituerte heterocykliske derivater, samt mellomprodukter for deres fremstilling - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av N-substituerte heterocykliske derivater, samt mellomprodukter for deres fremstilling Download PDF

Info

Publication number
NO301977B1
NO301977B1 NO914528A NO914528A NO301977B1 NO 301977 B1 NO301977 B1 NO 301977B1 NO 914528 A NO914528 A NO 914528A NO 914528 A NO914528 A NO 914528A NO 301977 B1 NO301977 B1 NO 301977B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
ppm
phenyl
formula
group
Prior art date
Application number
NO914528A
Other languages
English (en)
Other versions
NO914528L (no
NO914528D0 (no
Inventor
Claude Bernhart
Jean-Claude Breliere
Jacques Clement
Dino Nisato
Pierre Perreaut
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26227935&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO301977(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR9003563A external-priority patent/FR2659967B1/fr
Priority claimed from FR9010144A external-priority patent/FR2665702B1/fr
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of NO914528D0 publication Critical patent/NO914528D0/no
Publication of NO914528L publication Critical patent/NO914528L/no
Publication of NO301977B1 publication Critical patent/NO301977B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

hvor alkylet er C1-C3, Ci-C-alkylkarbonyl, Ci-C-halogenalkyl-
karbonyl, et Ci-C6-polyhalogenalkylkarbonyl, et benzoyl, et alfa-aminoacyl eller en N-beskyttende gruppe, eller R4og R5
sammen med karbonatomet som de er bundet til, utgjør et indan eller et adamantan; p + g = m; n er et helt tall mellom 2 og 5, X er et oksygenatom eller et svovelatom; z og t er null eller den ene er null og den andre er 1; og deres salter.
Anvendelse: antagonister mot angiotensin II.
Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse, som er--et N-substituert heterocyklisk derivat.
Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen virker antagonistisk mot innvirkningen av angiotensin II som er et peptidhormon med formel:
H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH
Angiotensin II er et sterkt vasopressormiddel som er det biologisk aktive produkt fra renin-angiotensin-systemet: renin virker på angiotensinogen i plasma så det produseres angiotensin I, hvilket blir omdannet til angiotensin II ved virkning av omdannelsesenzymet for angiotensin I.
Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er ikke-peptidforbindelser, antagonister mot angiotensin II. Idet de inhiberer virkningen av angiotensin II på dens reseptorer, for-hindrer forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen særlig forøkelse av blodtrykk produsert ved hormon-reseptor-veksel-virkning, og de har likeledes andre fysiologiske virkninger på sentralnervesystemnivå.
Således anvendes forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen til behandling av kardiovaskulære lidelser som hyper-tensjon, hjertesvikt, likeledes til behandling av lidelser i sentralnervesystemet og behandling av glaukom og diabetisk retino-pati.
Ved oppfinnelsen fremstilles forbindelser med formel (I):
hvor:
R1og R2er like eller forskjellige og representerer hver,
uavhengig, hydrogen eller en gruppe valgt blant karboksy, alkoksykarbonyl, hvor alkoksy er C1-C4, cyano, tetrazolyl,
metyltetrazolyl, metyltetrazolyl, trifluormetylsulfonylamino, trifluormetylsulfonylaminometyl, N-cyanokarbamoyl, N-hydroksykarbamoyl, N- ((4-karboksy) -1, 3-tiazo.l-2-yl) - karbamoyl, ureido, 2-cyanoguanidinkarbonyl, 2-cyano-guanidinmetyl, 1-imidazol-yl-karbonyl, 3-cyano-2-metyl-isotioureidometyl, under den betingelse at minst én av
substituentene R, eller R2er forskjellige fra hydrogen;
R3representerer hydrogen, C^-Cg-alkyl, ikke-substituert eller substituert med ett eller flere halogenatomer, C -C - alkenyl, C3-C7-cykloalkyl, fenyl, fenyl(C2~c3)-alkyl, hvor
fenylgruppen er usubstituert;
R4og R5representerer hver, uavhengig, C^-Cg-alkyl, fenyl,
hvor de nevnte grupper alkyl og fenyl er ikke-substituerte eller substituert med ett eller flere halogenatomer eller med
perfluor(C^-C^)-alkyl; eller
R4og R5sammen danner en gruppe med formel =CR7Rg, hvor
R^representerer hydrogen, C^-C4~alkyl eller fenyl, og
R0representerer C-C.-alkyl eller fenyl; eller også
R4og R5tatt sammen kan representere en gruppe med formel
(CH_) eller en gruppe med formel (CH_) Y(CH„) hvor Y enten
2 n 2 p 2 q
er et oksygenatom eller et karbonatom substituert med en C1-C4~alkylgruppe eller fenyl eller en gruppe N-Rg hvor
Rg representerer hydrogen, C-^- C^ alkylkarbonyl, polyhalogen-C1~C4-alkylkarbonyl, benzoyl, a-aminoacyl eller en N-beskyttende gruppe valgt blant gruppene tert.-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, fluorenylmetyloksykarbonyl eller benzyl, eller R4og R5 tatt sammen med karbonatomet som
de er bundet til, utgjør indan eller adamantan;
p + q = m;
n er et helt tall på2til 11;
m er et helt tall på 2 til 5; - X er et oksygen- eller svovelatom;
z og t er null eller det ene er null og det annet er 1;
og deres salter.
Når en forbindelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen fremviser et asymmetrisk karbon, omfatter oppfinnelsen fremstilling av de to optiske isomerer av denne forbindelse.
Saltene av forbindelsene med formel (I) omfatter saltene med de uorganiske eller organiske syrer som tillater en separasjon eller en passende krystallisering av forbindelsene med formel (I), slik som pikrinsyre, oksalsyre eller en optisk-aktiv syre, f.eks. en mandelinsyre eller en kamfosulfonsyre, og de som danner farma-søytisk akseptable salter slik som klorhydratet, bromhydratet, sulfatet, hydrogensulfatet, dihydrogenfosfatet, metansulfonatet, metylsulfatet, maleatet, fumaratet, 2-naftalensulfonatet.
Saltene av forbindelsene med formel (I) omfatter likeledes saltene med de organiske eller uorganiske baser, f.eks. alkali-metallsaltene eller alkalijordmetallsaltene slik som natrium-, kalium- og kalsiumsaltene, idet natrium- og kaliumsaltene er foretrukne, eller med et tertiært amin slik som trometamol, eller også saltene av arginin, lysin, eller ethvert akseptabelt fysiologisk amin.
I den foreliggende beskrivelse og i patentkravene som følger, mener man med halogenatom et bromaton, kloratom eller fluoratom; med N-beskyttende gruppe (likeledes betegnet med Pr) mener man en gruppe som klassisk anvendt i peptidkjemien for å muliggjøre en midlertidig beskyttelse av aminfunksjonen, f.eks. en gruppe Boe, Z, Fmoc eller en benzylgruppe; med en forestret karboksygruppe mener man en labil ester under passende betingelser, som f.eks. en metyl-, etyl-, benzyl- eller tert.-butylester. Med "alkyl" betegner man de mettete alifatiske hydrokarbidrester, rettlinjete eller forgrenete.
Forbindelsene med formel I hvor R1er i orto og representerer en karboksy- eller tetrazolylgruppe og R2er hydrogen, er de foretrukne forbindelser.
Forbindelsene med formel (I) hvor R4og R5bundet sammen, sammen med karbonet som de er bundet til, utgjør et cyklopentan eller et cykloheksan, er foretrukne forbindelser.
På samme måte er forbindelsene med formel (I) hvor R3representerer en C.,-C6-rettlinjet alkylgruppe, foretrukne forbindelser.
Forbindelsene med formel (I) hvor X representerer et oksygenatom, er likeledes foretrukne forbindelser.
Til" slutt er forbindelsene med formel (I) hvor z = t = 0, foretrukne forbindelser.
De følgende forkortelser er anvendt i beskrivelsen og i eksemplene:
Et : Etyl
nBu, tBu : n-butyl, tert-butyl
DMF : dimetylformamid
THF : tetrahydrofuran
DCM : diklormetan
NBS : N-brom-suksinimid
DCC : dicykloheksylkarbodiimid
DIPEA : diisopropyletylamin
Ether : etyleter
TFA : trifluoreddiksyre
Z : benzyloksykarbonyl
Boe : tert-butoksykarbonyl
BOP : benzotriazolyloksytrisdimetylaminofosfonium-heksafluorfosfat
Fmoc : fluorenylmetyloksykarbonyl
I henhold til oppfinnelsen er fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene (I)karakterisert vedat:
al) man lar et heterocyklisk derivat med formel:
hvor z, t, R3, R4og R5har betydningene angitt ovenfor for (I) reagere med et (4-bifenyl-yl)metylderivat med formel: hvor Hal representerer: et halogenatom og R<1>, og R'2representerer henholdsvis enten R1og R2, eller en forløpergruppe for R., og R2; bl) eventuelt blir den således oppnådde forbindelse med formel: behandlet med Lawesson-reagenset [2,4-bis(4-metoksyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid]; cl) forbindelsen oppnådd i al) eller i bl) med formel:
hvor X representerer et oksygenatom eller et svovelatom, blir behandlet for å fremstille forbindelsen (I) ved omdannelse av gruppene R'., og/eller R'2til henholdsvis gruppene R1
og/eller R2; eller
a2) man lar en aminosyre med formel:
hvor z, t, R4og R5har betydningene angitt ovenfor for (I) og hvis aminfunksjon er beskyttet av gruppen Pr, reagere med et (4-bifenyl-yl)metylaminderivat med formel: hvor R'., og R'2representerer henholdsvis enten R1og R2eller en forløpergruppe for R1og R2; b2) etter avbeskyttelse av aminet blir den således oppnådde forbindelse med formel: videre behandlet med en alkylortoester med formel R3C(OR)3(10) hvor R3har betydningen angitt foran for (I) og R er et C,-C4-alkyl ; c2) eventuelt blir den således oppnådde forbindelse med formel: behandlet med Lawesson-reagenset [2,4-bis(4-metoksyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid]; d2) den således oppnådde forbindelse i b2 eller i c2 med formel:
blir videre behandlet under de passende betingelser for å fremstille forbindelse (I) ved omdannelse av R1., og/eller R'2-gruppene til henholdsvis R1og/eller R2; eller
a3) omsetter med et imidazolderivat med formel:
hvor R3, R4og R5har betegnelsene angitt ovenfor for (I) , med et (4-bifenyl-yl)metylderivat med formel: hvor Hal representerer et halogenatom og R<1>, og R'2representerer henholdsvis enten R, og R2eller en forløpergruppe for R1og R2, i nærvær av oksygen og UV-bestråling, i basisk milj ø; b3) eventuelt blir den således oppnådde forbindelse med formel: behandlet med Lawesson-reagenset [2,4-bis[4-metoksyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid]; c3) den således oppnådde forbindelse i b3 eller i c3 med formel:
blir videre behandlet under passende betingelser for å fremstille forbindelsen (I) ved omdannelse av R'i~og/eller R'2-gruppene til henholdsvis R.,- og/eller R2-gruppene.
Til slutt omdannes forbindelsen oppnådd i cl), d2) eller c3) eventuelt til et av sine salter med syrer eller baser.
Videre vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel (II):
hvor:
R3er hydrogen, C.,-C6-alkyl, ikke-substituert eller substituert med ett eller flere halogenatomer, C2-C6-alkenyl, C3-C7-cykloalkyl, fenyl, fenyl (C,-C3) -alkyl, idet
fenylgruppen er ikke-substituert;
R4og R5hver, uavhengig er C^-C^-alkyl, fenyl, idet alkyl-gruppene, fenylgruppene og fenylalkylgruppene er ikke-substituert eller substituert med ett eller flere halogenatomer eller med perfluor (C^-CJ-alkyl;
eller R4og R5danner sammen en gruppe med formel =CR7R8,
hvor R_, er hydrogen, C,-C4-alkyl eller fenyl, og Rg er C|-C4-alkyl eller fenyl;
eller R4og R5tatt sammen, er en gruppe med formel (CH2)neller en gruppe med formel (CH2) pY (CH2) q, hvor Y kan være et oksygenatom eller et karbonatom som er substituert med C,-C4-alkyl eller fenyl, eller en gruppe N-Rg hvor Rg er hydrogen, 0.,-C^-alkylkarbonyl, polyhalogen (C,-C4) -alkylkarbonyl,
benzoyl, a-aminoacyl eller en N-beskyttende gruppe, valgt blant gruppene Boe, Z, Fmoc eller benzyl, eller R4og R5, sammen med karbonatomet som de er knyttet til, utgjør indan
eller adamantan;
p + q = rn;
n er et helt tall på 2 til 11;
m er et helt tall på 2 til 5;
X er et oksygen- eller svovelatom;
z og t er null eller den ene er null og den annen er 1;
med den begrensning at
når z og t er null og X er oksygen, så er R4og R5noe annet enn C,-C6-alkyl eller fenyl, hvor alkyl og fenyl er ikke-substituert eller substituert med ett eller flere halogenatomer eller med perfluor(C^-CJ - alkyl;
eller R4og R,., tatt sammen, er noe annet enn en gruppe
NR6hvor Rg er hydrogen,
n er forskjellig fra 6; eller når
z = 1 og R3er fenyl, så er R4og R5forskjellig fra metyl.
Blant derivatene (II) er forbindelsene hvor z = t = 0 og R4og R5sammen med karbonatomet som de er bundet til, utgjør et cyklopentan, de foretrukne forbindelser. Disse forbindelser tilsvarer formelen:
hvor X representerer et oksygenatom eller et svovelatom og R3representerer et hydrogen, et C,-C6-alkyl, ikke-substituert eller substituert med ett eller flere halogenatomer, et C2-C6-alkenyl, et C3-C7-cykloalkyl, et fenyl, et fenylalkyl, hvor alkylet er C.,-C3, et fenylalkenyl hvor alkenylet er C2-C3, idet de nevnte fenylgrupper er ikke-substituerte eller substituerte én eller flere ganger med et halogenatom, et C,-C4-alkyl, et C,-C4-halogen-alkyl, et C.,-C4-polyhalogenalkyl, et hydroksyl eller et C,-C4-alkoksy.
Forbindelsene (II) hvor z = 0 og t = 1 med formel:
hvor R3, " R4, R5og X har definisjonene gitt ovenfor for (II), er foretrukne forbindelser.
Til slutt;forbindelsene (II) hvor z = 1 og t = 0 med formel:
hvor R3, RA, R5, p, q, n, m, X, z og t er som definert ovenfor f oi (II), er foretrukne forbindelser.
Derivatene 2 fremstilles ved kjente fremgangsmåter. F.eks. kan man anvende fremgangsmåten beskrevet av Jacquier og al. (Bull Soc. Chim. France, 1971, 3, 1040-1051) og av Brunken og Bach (Chem. Ber., 1956, 89, 1363-1373) og la et alkylimidat reagere me en aminosyre eller dens ester i henhold til følgende reaksjons-skj erna:
hvor R representerer et C^-C^-alkyl, R<1>representerer hydrogen eller et 0.,-C^-alkyl og R3, RA, R5, z og t er slik som definert foran for (I).
Denne reaksjon utføres i surt miljø, ved oppvarming i et inert løsningsmiddel slik som xylen eller toluen.
I henhold til en annen operasjonsmåte kan forbindelse 2 frem stilles ved innvirkning i surt miljø av et aminoalkylamid (5'') p en alkylorto-ester (10) i henhold til følgende reaksjonsskjerna:
hvor R representerer et C,-C4-alkyl.
Ved å anvende en fremgangsmåte beskrevet av H. Takenaka et al. (Heterocycles, 1989, 29 (6), 1185-89) kan man likeledes fremstille forbindelse 2, ved å la et syrehalogenid med formel
hvor Hal representerer et halogen, fortrinnsvis klor, reagere med 5'<1->derivatet.
Reaksjonen utføres i basisk miljø.
Mer spesielt kan forbindelse 2 fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med formel:
hvor A representerer en OH-gruppe, en NH2-gruppe eller en OR'-gruppe, idet R<1>er hydrogen eller et C,-C4-alkyl, med en forbindelse med formel: hvor B representerer: en C (OR),-gruppe
eller
en COHal-gruppe.
hvor R er et C,-C4-alkyl og Hal betegner et halogenatom, fortrinnsvis klor; og
så eventuelt blir den således oppnådde forbindelse behandlet med Lawesson-reagenset 2,4-(bis/4-metoksyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfo-fetan-disulfid.
Derivatet av (4-bifenyl-yl)metyl (3) fremstilles i henhold til en fremgangsmåte beskrevet i EP-patentsøknad, publ.nr. 324 377.
Omdannelsen av en gruppe R'., og/eller R'2til en-.gruppe R1og/eller R2utføres ved godt kjente fremgangsmåter for fagmannen på området. Således, når forbindelse (I) som skal fremstilles har en R., og/eller R2= karboksygruppe, representerer. R1 og/eller R2en forestret karboksygruppe. Når forbindelse (I) som skal fremstilles, har en R1og/eller R2= tetrazolylgruppe, kan R., og/eller R2representere enten et tetrazolyl beskyttet f.eks. med en trityl-gruppe, eller en cyanogruppe som videre vil bli erstattet med en tetrazolylgruppe, eventuelt beskyttet med et trityl. Omdannelsen av cyanogruppen til et tetrazolyl kan utføres ved hjelp av et azid, f.eks. tributyltinnazid eller med natriumazid.
Man kan likeledes anvende R<1>!- og/eller R'2-grupper slik som gruppene, nitro, karboksy, cyano eller syreklorid og videre omdanne dem ved reaksjoner som er godt kjent for fagmannen på området for å få R1og/eller R2-grupper slik som definert for forbindelse (I).
Således, når R<1.>, og/eller R'2representerer en karboksy, kan den omdannes til R1og/eller R2som representerer et 1-imidazol-yl-karbonyl, eller også til N-[(4-karboksy)-1,3-tiazol-yl-2)]-karbamoyl.
R'., og/eller R'2-gruppen som representerer et syreklorid, kan omdannes til R1og/eller R2som representerer N-hydroksy-karbamoyl, N-cyano-karbamoyl, ureido eller 2-cyanoguanidinkarbonyl.
R<1>, og/eller R<*>2-gruppen som representerer et nitro, kan overføres til amino ut i fra hvilket man fremstiller R1og/eller R2slik som metylsulfonylamino, trifluormetylsulfonylamino og trifluormetylsulfonylaminometyl. ;R1., og/eller R'2-gruppen som representerer et cyano, kan omdannes til aminometyl ut i fra hvilket man fremstiller et 3-cyano-2-metylisotioureidometyl (i henhold til C. Gordon et al., J. Org. Chem., 1970, 35 (6), 2067-2069), og 2-cyano-guanidinmetyl (i henhold til R.W. Turner, Synthesis, 1975, 332). ;Trinn al) utføres i et inert løsningsmiddel slik som DMF, DMSO eller THF, i basisk miljø, f.eks. i nærvær av kalium, et metallalkoholat, metallhydrid, kalsiumkarbonat eller trietylamin. ;Trinn bl) utføres ved oppvarming under nitrogen i et løsningsmiddel slik som toluen, i henhold til fremgangsmåten beskrevet av M.P. Cava og al., Tetrahedron, 1985, 41, 22, 5061. ;I beskrivelsen nedenfor er fremgangsmåten som .omfatter trinn al, bl og cl kalt fremgangsmåte 1. ;Forbindelsene 7 er kjente eller fremstilles ved kjente fremgangsmåter (Chemistry of the Amino Acids, Greenstein and Winitz, John Wiley ed., 1061, vol. I, s. 697). ;Forbindelsene 8 fremstilles i henhold til EP-patentsøknad, publ. nr. 324 377. Trinn a2) utføres under vanlige betingelser for binding av en syre på et amin, f.eks. i nærvær av BOP og DIPEA. ;Trinn b2) som er ringdannelse av forbindelse 9 i nærvær av 10, utføres i henhold til Jacquier m.fl. (Bull. Soc. Chim. France, 1971 (3), 1040-1051) og i henhold til Bach (Chem. Ber., 1956, 89, 1363-1373). ;I beskrivelsen nedenfor er fremgangsmåten som omfatter trinn a2 til d2, kalt fremgangsmåte 2. ;I henhold til en variant av fremgangsmåte 2 i trinn b2) kan man eventuelt isolere et mellomprodukt 9' med formel: ; så fremstille forbindelse 4 ved ringdannelse i surt miljø. ;I henhold til en annen variant av fremgangsmåte 2 og for å fremstille en forbindelse (I) hvor R4R5representerer en gruppe =CR7R8, kan man la reagere i surt miljø, ;en aminosyre med formel: ; med et aldehyd eller et keton med formel: hvor R7og R8har betydningene gitt ovenfor for (I), så ved virkning av forbindelse 8 får man en forbindelse med formel: ; Ringdannelsen av denne forbindelse i surt miljø fører til forbindelse 4. I denne fremgangsmåte, for å fremstille en forbindelse (I) hvor R1og/eller R2er en karboksygruppe, representerer substituenten R1og/eller R2fortrinnsvis en tert.-butoksy-karbonylgruppe. ;Et siste alternativ for fremstilling av forbindelser (I) hvor2og t = 0, foregår ved hjelp av fotooksydasjon som beskrevet som a3), b3) og c3) ovenfor. ;Imida2olderivatet 11 er enten kommersielt, eller kjent, eller fremstilt ved kjente fremgangsmåter, angitt ovenfor for fremstilling av forbindelser 2. ;Trinn a3) utføres i et inert løsningsmiddel slik som f.eks. DMF; for å forenkle reaksjonen kan man tilsette et fotosensitivi-serende produkt slik som metylenblått. ;I beskrivelsen nedenfor er fremgangsmåten som omfatter trinn a3) til c3) kalt fremgangsmåte 3. ;Forbindelsene (I) som fremstilles i henhold til oppfinnelsen hvor R4og R5bundet sammen representerer en gruppe med formel (CH2) pY (CH2) hvor Y er en NH-gruppe, kan fremstilles ved katalytisk hydrogenolyse av en tilsvarende forbindelse (I) hvor Y er en N-R6-gruppe, idet R6er et ben2yl. ;Affiniteten hos forbindelsen som fremstilles ved oppfinnelsen for angiotensin II-reseptorene er blitt studert på et forsøk for binding av angiotensin II merket med jod 125 til membranreseptorer fra rottelever. Den anvendte fremgangsmåte er den som er beskrevet av S. Keppens m.fl., i Biochem. J., 1982, 208, 809-817. ;Man måler CI50: konsentrasjonen som gir 50% forflytning av merket angiotensin II, bundet spesifikt til reseptoren. CI50for forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er lavere enn 10"<6>M. ;Dessuten er antagonistvirkningen til angiotensin II av forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen blitt konstatert på forskjellige dyreprøver hvor renin-angiotensin-systemet på forhånd er blitt aktivert (C. Lacour og al., J. Hypertension, 1989, 7 (suppl. 2), S33-S35). ;Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er aktive etter administrering via forskjellige veier, særlig via oral vei. ;Intet tegn på toksisitet er observert med disse forbindelser i farmakologisk aktive doser. ;Således kan forbindelsene anvendes i behandling av forskjellige kardiovaskulære lidelser, særlig hypertension, hjertesvikt, veneinsuffisiens, likeledes som behandling av glaukom, diabetiske retinopatier og forskjellige lidelser i sentralnervesystemet, angst, depresjon, hukommelsessvikt-tilstander eller Alzheimers sykdom f.eks. ;For dette formål vil farmasøytiske preparater inneholde en effektiv dose av en forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen eller av et farmasøytisk akseptabelt salt og passende tilsetningsstoffer. De nevnte tilsetningsstoffer velges i henhold til den ønskete farmasøytiske form og administreringsmåte. ;I slike farmasøytiske preparater for oral, sublingual, sub-kutan, intramuskulær, intravenøs, topisk, intratrakeal, intra-nasal, transdermal eller rektal administrering kan de aktive bestanddeler med forbindelser av formel I ovenfor eller deres eventuelle salter, administreres i enhetsformer for administrering, i blanding med klassiske farmaøsytiske bærere, til dyr og til mennesker for profylakse eller behandling av lidelsene eller sykdommene ovenfor. De passende enhetsformer for administrering omfatter formene via oral vei slik som tabletter, kapsler, pulvere, granula og orale løsninger eller suspensjoner, de sublinguale, bukale, intratrakeale, intranasale administreringsformer, de subkutane, intramuskulære eller intravenøse administreringsformer og de rektale administreringsformer. For topisk påføring kan man anvende forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen i kremer, pomader eller lotioner. ;For å få den ønskete profylaktiske eller terapeutiske virkning kan dosen av aktiv bestanddel variere mellom 0,01 og 50 mg pr. kg kroppsvekt og pr. dag. ;Hver enhetsdose kan inneholde fra 0,1 tir 1000 mg, fortrinnsvis fra 1 til 500 mg av aktive bestanddeler i kombinasjon med en farmasøytisk bærer. Denne enhetsdose kan administreres 1-5 ganger om dagen for å administrere en daglig dose på 0,5 til 5000 mg, fortrinnsvis fra 1 til 2500 mg. ;Når man fremstiller et fast preparat i form av tabletter, blander man den aktive bestanddel med en farmasøytisk bærer slik som gelatin, amidon, laktose, magnesiumstearat, talkum, gummi arabicum eller analoger. Man kan innkapsle tablettene med sakkarose, et cellulosederivat eller med andre passende stoffer eller også kan man behandle dem på en slik måte at de har en forlenget eller forsinket virkning og slik at de på en konti-nuerlig måte frigjør en forutbestemt mengde av aktiv bestanddel. ;Man får et preparat i kapsler ved å blande den aktive bestanddel med et fortynningsmiddel og helle den oppnådde blanding i bløte eller harde kapsler. ;Et preparat i form av sirup eller eliksir eller til administrering i form av dråper kan inneholde den aktive bestanddel sammen med ét søtningsmiddel, fortrinnsvis kalorifritt, metyl-paraben og propylparaben som antiseptiske midler, likeles som et middel som gir smak, og et passende fargestoff. ;Pulver og granulat som er dispergerbart i vann kan inneholde den aktive bestanddel i blanding med dispersjonsmidler eller fuktighetsbevarende midler eller suspensjonsmidler, slik som polyvinylpyrrolidon, sammen med søtningsmidler eller smaks-korrigerende midler. ;Til rektal administrering tyr man til stikkpiller som fremstilles med bindemidler som smelter ved rektal temperatur, f.eks. kakaosmør eller polyetylenglykoler. ;Til parenteral administrering anvender man vandige suspensjoner, isotone saltløsninger eller sterile og injiserbare løsninger som inneholder dispersjonsmidler og/eller farmakologisk forenlige fuktighetsbevarende midler, f.eks. propylenglykol eller butylenglykol. ;Den aktive bestanddel kan likeledes utformes som mikro-kapsler, eventuelt med én eller flere bærere eller tilsetningsstoffer. ;Forbindelsene som fremstilles i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan ved siden av produkter med formel I ovenfor eller et av de farmasøytisk akseptable salter, inneholde andre aktive bestanddeler slik som f.eks. beroligende midler eller andre medikamenter som kan anvendes i behandling av lidelsene eller sykdommene angitt ovenfor. ;Således kan det lages farmasøytiske preparater som inneholder flere aktive bestanddeler i kombinasjon, hvorav én er en forbindelse er fremstilt i henhold til oppfinnelsen og den eller de andre kan være en beta-blokkerende forbindelse, en kalsium-antagonist, et diuretisk middel, et anti-inflammatorisk, ikke-steroid middel eller et beroligende middel. ;De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. I disse eksempler anvender man følgende forkortelser: d betegner tetthet, TA betegner romtemperatur, KHS04-K2S04betegner en vandig løsning som inneholder 16,6 g kaliumbisulfat og 33,3 g kaliumsulfat i 1 liter. ;Smeltepunktene (smp) er gitt i grader Celsius; bortsett fra motsatt angivelse er de målt uten omkrystallisering av produktet. ;Renheten av produktene er verifisert ved tynnsjikt-kromatografering (CCM) eller ved HPLC. Produktene erkarakterisertved sitt RMN-spektrum registrert ved 2 00 MHz i deuterisert DMSO, idet den interne referanse er tetrametylsilan. ;For å tolke RMN-spektrene, anvender man: ;s for singlett ;s.e. for forstørret singlett ;d for dublett ;t for triplett ;q for kvadriplett ;quint for kvintuplett ;sext for sekstuplett ;m for massiv eller multiplett ;Dessuten betegner im imidazol. ;På klassisk måte er hydrogenatomene nummerert på bifenylylet som representert i følgende formel: ; I følgende forbindelser er z og t null, bortsett fra når den fremstilte forbindelse er et pyrimidinon. ;Eksempel 1 ;2-n-butyl-4-spirocyklopentan-l-[(2'-tert-butoksykarbonyl-4-bifenyl-yl)metyl]-2-imidazolin-5-on. ;og 2-n-butyl-l-[(2'-karboksy-4-bifenyl-yl)metyl]-4-spiro-cyklopentan-2-imidazolin-5-on-trifluoracetat - Fremgangsmåte 2 ;A) N-Fmoc amino-l-cyklopentankarboksylsyre fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Chi-Deu Chang et al. (Int. J. Peptide protein Res., 1980, 15, 59-66). Sm.p. = 89-91°C. B) N-(2<1->tert-butoksykarbonyl-4-bifenyl-yl-metyl)l-(N-Fmoc-amino)-1-cyklopentankarboksamid. 7 00 mg produkt fremstilt i det foregående trinn løses i 8 ml DMF, og man tilsetter suksessivt 576 mg 4-aminometyl-(2<1->tert-butoksykarbonyl)bifenyl, 97 0 mg BOP og en tilstrekkelig mengde DIPEA for å bringe det til pH = 6. ;Etter 1 times røring blir reaksjonsmiljøet fortynnet med ;100 ml etylacetat og 20 ml vann; den organiske fase vaskes suksessivt med en mettet løsning av natriumbikarbonat, så med en KHS04-K2S04~løsning, til slutt med en mettet løsning av natriumklorid. Etter tørking på natriumsulfat blir løsningen avdampet til tørrhet. Man får en olje m = 1,2 g. C) N-(2'-tert-butoksykarbonyl-4-bifenyl-yl-metyl)-(1-amino-l)-1-cyklopentankarboksamid. ;Produktet oppnådd i det foregående trinn løses i- 10 ml DMF, så tilsetter man 1 ml dietylamin, og man rører i 1 time og 15 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsmiljøet tas igjen med 100 ml etylacetat og 2 0 ml vann, så vaskes den organiske fase én gang i vann, én gang med en mettet løsning av natriumklorid, tørkes så på natriumsulfat og avdampes til tørrhet. ;Resten kromatograferes på silisiumdioksydgel ved å eluere med en blanding av etylacetat/metanol/30% ammoniakk (99/1/0,5; v/v/v). Man får 600 mg av det forventete produkt. ;IR (CHC13) ;3350 cm"<1>: H (amid og amin) ;1700 cm"<1>: C = 0 (C02<t>Bu) ;1650cm"1:C = O (CONH) ;RMN-spektrum: ;1,24 ppm: s: 9H: tBu ;2,15-1,40 ppm: m: 10H: (C5H8, NH2) ;4,40 ppm: d: 2H: CH2-NH ;7,15-7,75 ppm: m: 8H: bifenyl ;8,60 ppm: t: 1H: NH - CH2;D) 2-n-butyl-4-spirocyklopentan-l-(2<1->tert-butoksykarbonyl-4-bifenyl-yl-metyl)]-2-imidazolin-5-on. ;394 mg av produktet fremstilt i det foregående trinn og 250 mg etylortovalerat blandes i 2 ml DCM. Man tilsetter 1 dråpe eddiksyre, så varmer man det til 90°C idet man lar DCM avdampes. Etter 1 time og 15 minutter tas reaksjonsmiljøet igjen i 50 ml etylacetat, 10 ml vann og 1 ml mettet natriumbikarbonatløsning. Den organiske fase blir videre vasket med en mettet natriumkloridløsning, så tørket på natriumsulfat og avdampet til tørrhet. Resten kromatograferes på silisiumdioksydgel ved å eluere med en blanding av etylacetat/toluen (1/2, v/v). Man får 390 mg av det forventete produkt som krystalliseres. Sm.p. = 63-65°C. ;IR (CHC13) : ;1710-1720 cm"<1>: C = O, C = O (ester og imidazolin) ;1625 cm"<1>: C = N ;RMN-spektrum: ;0,88 ppm: t: 3H: CH3(nBu) ;1,2 0 ppm: s: 9H: tBu 1,35 ppm: sext: 2H: CH3-CH2- ;1,58 ppm: quint: 2H: CH3-CH2-CH2- ;1,95-1,65 ppm: m: 8H: cyklopentan ;2,42 ppm: t: 2H: CH3-CH2-CH2-CH2- ;4,78 ppm: s: 2H: CH2-C6<H>4- ;7,20-7,8 0 ppm: m: 8H: H aromatiske massespektrum: ;MH+: 461 E) 2-n-butyl-l-[(2'-karboksy-4-bifenyl-yl)metyl]-4-spiro-cyklopentan-2-imidazolin-5-on. ;180 mg av produktet fremstilt i det foregående trinn behandles med 3 ml DCM og 4 ml TFA i 45 minutter. Etter avdampnin under vakuum tas resten igjen i eter. Man får et fast, hvitt stof som filtreres, vaskes med eter, så tørkes under vakuum, m = 155 mg. Sm.p. = 176-178°C. ;RMN-spektrum: ;0,7 8 ppm: t: 3H: CH3(nBu) ;1,25 ppm: sext: 2H: CH3-CH2;1,50 ppm: quint: 2H: CH3-CH2-CH2;1,75-2,00: m, 8H: cyklopentan ;2,65 ppm: t: 2H: CH3-CH2-CH2-CH2- ;4,83 ppm: s: 2H: CH2-C6H4- ;7,20-7,75 ppm: m: 8H: aromatisk massespektrum: ;MH" : 4 05 ;Eksempel 2 ;2-n-butyl-l[(2'-karboksy-4-bifenyl-yl)metyl]4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on-trifluoracetat. Fremgangsmåte 1. ;A) 2-n-butyl-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on. ;Etylesteren av 1-aminocyklopentankarboksylsyre fremstilles i henhold "til Adkins og Billica (J. Amer. Chem. Soc. , 1948, 70, 3121) . ;Etylvalerimidatet fremstilles i henhold til Mac Elvain (J. Amer. Chem. Soc, 1942, 64, 1825-1827), frigjøres så fra klorhydratet ved virkning av kaliumkarbonat og ekstrahering med DCM. ;Etylesteren av 1-aminocyklopentankarboksylsyre (-1,57 g) og etylvalerimidat (1,56 g) løses i 12 ml xylen som inneholder 6 dråper eddiksyre. Etter 6,5 timers varming under tilbakeløp konsentreres reaksjonsmiljøet under vakuum, så kromatograferes resten på silisiumdioksydgel ved å eluere med en blanding av kloroform/metanol/eddiksyre (94/4/2; v/v/v). Fraksjonen som inneholder det forventete produkt, avdampes flere ganger i nærvær av xylen, så benzen, for å eliminere eddiksyren. Man får 1,91 g produkt i form av en tykk olje. ;IR (CHC13) : ;1720 cm"<1>: C = 0 ;1635 cm"<1>:C = N ;Merk: det faktum at man ikke ser noe bånd mellom 1500 og 1600 cm"<1>indikerer at i kloroformløsning er produktet et 5-imidazolinon. ;RMN-spektrum: ;0,92 ppm: t: 3H: CH3(nBu) ;1,3 5 ppm: sext: 2H: CH3-CH2- ;1,50-1,93 ppm: m: 10H: CH3-CH2-CH2og cyklopentan 2,33 ppm: t: 2H: CH3-CH2-CH2-CH2- ;10,7 pm: m: NH ;massespektrum: MH<+>: 195 ;2-n-butyl-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on fremstilt i trinn A, kan likeledes oppnås i henhold til en annen fremgangsmåte beskrevet nedenfor, ved å anvende cyklopentanon som utgangsprodukt. ;a) 1-aminocyklopentannitril. ;Dette trinn utføres i henhold til A. Strecker (Org. Synth., ;1955, 3) . ;I en kolbe løser man 1,97 g natriumcyanid i 3,9 ml vann, og man tilsetter en løsning som inneholder 2,3 3 g ammoniumklorid i 5,9 ml vann og 3,5 ml 20% ammoniakk, til slutt tilsetter man i kolben 3 g cyklopentanon i 3,8 ml metanol. Etter 1,5 timer under røring holder man det ved 60°C i 4 5 minutter, så stopper man varmingen, opprettholder røringen i 45 minutter, avkjøler så til 25°C. Man ekstraherer flere ganger med metylenklorid. Man tørker på natriumsulfat, filtrerer og konsentrerer under vakuum. Man får 4 g av det forventete produkt i oljeform. ;Det oppnådde 1-aminocyklopentannitril bringes i løsning i ;3 00 ml aceton, og man tilsetter under røring en løsning av 2,25 g dihydratisert oksalsyre i 2 00 ml aceton. Det dannete presipitat tørkes, vaskes med aceton, tørkes så. ;m = 4,71 g ;Sm.p. = 220°C ;Denne forbindelse er hemioksalatet av 1-aminocyklopentannitril . ;b) 1-aminocyklopentankarboksamid. ;Dette trinn utføres i henhold til J. Zabicky (The Chemistry ;of Amides, Intersciences, New York, 1970, 119). ;5,1 g av oksalatet oppnådd i det foregående trinn behandles i 45 minutter og under røring ed 7,65 ml konsentrert svovelsyre (d = 1,84). Man observerer gassutvikling, temperaturen øker til 100°C. Man avkjøler det til 35°C og heller det på en blanding av is-konsentrert ammoniakk (10 g/2,8 ml). Den dannete suspensjon ekstraheres 6 ganger på rad med kloroform som inneholder 5% metanol. Man tilsetter 3 ml ammoniakk (d = 0,92) til den vandige fase og ekstraherer på nytt med kloroform som inneholder metanol (1/0,5; v/v). ;De forente organiske faser tørkes på natriumsulfat, man filtrerer og konsentrerer. Det forventete produkt oppnås i form av et hvitt, fast stoff. ;m = 3,79 g ;Sm.p. = 95°C. ;Resultatene fra analysen og IR-spektret muliggjør bekreftelse av strukturen. ;c) 2-n-butyl-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on ;Dette trinn utføres i henhold til H. Takenaka et al., ;Heterocykles, 1989, 29 (6), 1185-89. ;3 g av forbindelsen fremstilt i det foregående trinn plasseres i 70 ml vannfri THF og 3,3 ml trietylamin, og man til-setter under røring 3 ml valerylklorid i 10 ml vannfri THF. Det dannes en hvit suspensjon. Mellomproduktforbindelsen som er dannet, men ikke isolert, er (N-valeryl)-1-aminocyklopentankarboksamid. Man til-setter 6 g kalium i tablettform, 7 ml vann og 16 ml metanol. Man varmer under tilbakeløp i 2,5 timer, så tilsetter man 9 g ammonium-klorid. Etter 15 minutters røring konsentrerer man under vakuum. Den oppnådde rest tas igjen med 4 0 ml vann og ekstraheres med 10 ml etylacetat, så 2 ganger 5 ml etylacetat. De forente organiske faser tørkes på natriumsulfat og filtreres. Filtratet konsentreres til tørrhet.-Man får 4,85 g av det forventete produkt. RMN-spektret er lik det som er beskrevet foran. Man kan fremstille hydrokloridet av denne forbindelse ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Hydrokloridet smelter ved 240°C idet det sublimerer. B) n-butyl-4-spirocyklopentan-l-[(2'-tert-butoksykarbonyl-4-bifenyl-yl)metyl]-2-imidazolin-5-on. ;970 mg av produktet oppnådd i trinn A) løses i 10 ml DMF. Man tilsetter 270 mg natriummetylat og lar det stå under røring i 15 minutter ved romtemperatur. Man tilsetter 2,08 g 4-brommetyl-(2'-tert-butoksykarbonyl)bifenyl til suspensjonen, så, etter 30 minutter, varmer man det ved 40°C under nitrogen i 3,5 timer. Reaksjonsmiljøet taes igjen med en blanding som inneholder 100 ml etylacetat, 10 ml vann og 1 ml mettet natriumbikarbonatløsning. Den organiske fase vaskes med en mettet natriumkloridløsning, tørkes så på natriumsulfat og avdampes til tørrhet. Resten kromatograferes på silisiumdioksydgel ved å eluere med en blanding av etylacetat/toluen (1/2; v/v). Man får 1,25 g av det forventete produkt som krystalliseres. Sm.p. = 63-66°C. ;IR-spektret, RMN-spektret og massespektret likeledes som Rf er identiske med de som ble oppnådd i trinn D) i eksempel 1. C) 2-n-butyl-l-[(2'-karboksy-4-bifenyl-yl)metyl]-4-spiro-cyklopentan-2-imidazolin-5-on-trifluoracetat. ;1,22 g av produktet fra det foregående trinn røres i 40 minutter i en løsning som inneholder 6 ml DCM og 8 ml TFA. Etter konsentrasjon under vakuum tas resten igjen i etyleter; det dannete, hvite presipitat filtreres, vaskes med eter, tørkes så under vakuum. Man får 1,15 g av det forventete produkt. Sm.p. = 176-178°C. ;IR-spektret, RMN-spektret og massespektret er identiske med dem som ble oppnådd i eksempel 1E, på samme måte er den observerte Rf i CCM "identisk. ;Eksempel 3 ;2-n-butyl-l-[(2<1->karboksy-4-bifenyl-yl)metyl]-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on-trifluoracetat. Fremgangsmåte 3. A) Man fremstiller 2-n-butylbenzimidazol i henhold til W.O. Pool (J. Amer. Chem. Soc, 1937, 59, 178), så fremstiller man 2-n-butyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol i henhold til M. Hartmann og L. Panizzon (Hel. Chim. Acta, 1938, 21, 1692-1694). ;Sm.p. = 145°C. ;RMN-spektrum: ;0,8 2 ppm: t: 3H: CH3(nBu) ;1.2 3 ppm: sext: 2H: CH3-CH2- ;1,5 0 ppm: quint: 2H: CH3-CH2-CH2- ;I, 65 ppm: s: 4H: H5, H6(tetrahydrobenzimidazol) ;2.3 5 ppm: s: 4H: H4, H7(tetrahydrobenzimidasol) ;2.4 5 ppm: t: 2H: CH3-CH2-CH2-CH2- ;II, 1 ppm: m: NH ;- massespektrum: M<+>: 17 8 ;B) 2-n-butyl-4-spirocyklopentan-l-[(2'-tert-butoksykarbonyl-4-bifenyl-yl)metyl]-2-imidazolin-5-on. 1 g av produktet fremstilt i det foregående trinn løses i 45 ml DMF med 3 03 mg natriummetylat og noen mg metylenblått. Man lar oksygen boble i reaksjonsmiljøet, som belyses med en UV-lampe. Etter 15 minutter tilsetter man 2,14 g 4-brommetyl-(2'tert.-butoksykarbonyl)bifenyl, så, etter en time, tas reaksjonsmiljøet i 3 00 ml etylacetat tilsatt 50 ml vann og 5 ml mettet natrium-bikarbonatløsning. Den organiske fase blir videre vasket med en mettet natriumkloridløsning, så tørket på natriumsulfat og avdampet til tørrhet. Resten kromatograferes på silisiumdioksydgel ved å eluere med en blanding av etylacetat/toluen (1/2, v/v). Man får 610 mg av det forventete produkt som krystalliseres. ;Sm.p. = 62-65°C. ;IR-spektret, RMN-spektret, massespektret, på samme måte som Rf, er identiske med de oppnådd foran for den samme forbindelse. C) 2-n-butyl-l-[(2'-karboksy-4-bifenyl-yl)metyl]-4-spiro-cyklopentan-2-imidazolin-5-on-trifluoracetat. ;Denne forbindelse oppnås ved behandling i surt miljø som beskrevet i det siste trinn i eksempel 1 og i eksempel 2. De fysiokjemiske data er identiske med dem som bl-e oppnådd for den samme forbindelse fremstilt ved fremgangsmåter 1 eller 2. ;Eksempel 4 ;2-n-butyl-4,4-dimetyl-l-[(2'-tert-butoksykarbonyl-4-bifenyl-yl) metyl ]-2-imidazolin-5-on. ;2-n-butyl-l-[(2<1->karboksy-4-bifenyl-yl)metyl]-4,4-dimetyl-2-imidazolin-5-on-trifluoracetat - Fremgangsmåte 1. ;A) 2-n-butyl-4,4-dimetyl-2-imidazolin-5-on. ;Man fremstiller etylesteren av alfa-aminoisosmørsyre i henhold til R. Jacquier et al. (Bull. Soc. Chim., France, 1971, 3, 1040-1051). 650 mg av denne forbindelse og 780 mg etylvalerimidat løses i 8 ml xylen som inneholder 4 dråper eddiksyre, og man varmer det under tilbakeløp i 7 timer. Reaksjonsmiljøet blir så konsentrert under vakuum, og resten kromatograferes på silisiumdioksydgel ved å eluere med en blanding av kloroform/metanol/ eddiksyre (95/5/2, v/v/v). Etter flere avdampninger med xylen, så med benzen for å eliminere eddiksyren, får man 560 mg av det forventete produkt som krystalliseres. Sm.p. = 35-38°C. ;IR (CHC13) ;1725cm"<1>:C = O ;1635 cm"1:C = N ;Merk: fraværet av signal mellom1500 og 1600 cm"<1>bekrefter at forbindelsen tilstede i kloroformløsningen er et 2-imidazolin-5-on. ;RMN-spektrum: ;0,92 ppm: t: 3H: CH3(nBu) ;1,2 0 ppm: s: 6H: C (CH3)2;1,38 ppm: sext: 2H: CH3-CH2;1,63 ppm: quint: 2H: CH3-CH2-CH2- ;2,38 ppm: t: 2H: CH3-CH2-CH2-CH2- ;10,"7 ppm: m: 1H: N-H ;massespektrum: MH+: 169 ;B) 2-n-butyl-4,4-dimetyl-l-[(2<1->tert-butoksykarbonyl-4-bifenyl-yl) metyl]-2-imidazolin-5-on. ;520 mg av produktet fremstilt i det foregående trinn løses i 10 ml DMF. Man tilsetter 167 mg natriummetylat, man rører under nitrogen i 15 minutter. Man tilsetter så 1,25 g 4-brommetyl-(2'-tert-butoksykarbonyl)bifenyl og man lar det stå under røring ved 40°C i 3,5 timer. Reaksjonsmiljøet tas igjen i 150 ml etylacetat, så i 2 0 ml vann og 2 ml mettet natriumbikarbonatløsning. Den organiske fase vaskes med en mettet natriumkloridløsning, tørkes på natriumsulfat og avdampes til tørrhet. Resten kromatograferes på silisiumdioksydgel ved å eluere med en blanding av etylacetat/ toluen (1,2/2; v/v). Man får 570 mg av det forventete produkt som krystalliseres. Sm.p. = 98-100°C. ;IR (CHC13) : ;1710-1720 cm"<1>: C = 0, C = 0 (imidazolinon, ester) ;1625 cm"<1>:C = N ;RMN-spektrum: ;0,78 ppm: t: 3H: CH3(nBu) ;1,08 ppm: s: 9H: C(CH3)3;1,15 ppm: s: C (CH3) og 1,2 0 ppm: sext: CH3-CH2~) 8H ;1,4 5 ppm: quint: 2H: CH3-CH2-CH2- ;2,3 0 ppm: t: 2H: CH3-CH2-CH2-CH2- ;4,65 ppm: s: 2H: CHj-C^- ;7,15-7,65 ppm: m: 8H: H aromatiske ;N.O.E.-studium (Nuclear Overhauser Effeet) bekrefter posisjonen av substitusjonene 5-on og 4,4-dimetyl på imidazolinon. massespektrum: MH.: 435 C) 2-n-butyl-l-[(2'-karboksy-4-bifenyl-yl)metyl]-4,4-dimetyl-2-imidazolin-5-on-trifluoracetat. 4 60 mg av produktet fremstilt i det foregående trinn behandles med 3 ml DCM og 4 ml TFA i 4 5 minutter. Etter konsentrasjon under vakuum tas resten igjen i eter, og det dannete presipitat filtreres, vaskes i eter, tørkes så under vakuum. Man får 450 mg av det forventete produkt i form av et hvitt, fast stoff. Sm.p. = 168-171°C. ;RMN-spektrum: ;0,82 ppm: t: 3H: CH3(nBu) ;1,30 ppm: sext: CH3-CH2-) ;1,3 5 ppm: s: C(CH3)2<->) 8H ;1.55 ppm: quint: 2H: CH3-CH2-CH2- ;2,62 ppm: t: 2H: CH3-CH2-CH2-CH2- ;4,82 ppm: s: 2H: CH2-C64- ;7,20-7,75: m: 8H aromatiske ;massespektrum: MH+: 3 79 ;Eksempel 5 ;1-[(2<1->cyano-4-bifenyl-yl)metyl]-2-n-butyl-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on, ;og 2-n-butyl-4-spirocyklopentan-l-[(2<1>(5<1>tetrazolyl)-4-bifenyl-yl ) metyl ] -2-imidazolin-5-on . Fremgangsmåte 1. A) 1-[(2<1->cyano-4-bifenyl-yl)metyl]-2-n-butyl-4-spirocyklo-pentan-2-imidazolin-5-on. ;Man fremstiller under nitrogenatmosfære en blanding som inneholder 250 mg natriumhydrid (dispergert til 80% i mineralolje) og 5 ml DMF og man tilsetter dråpe for dråpe en løsning som inneholder 0,97 g 2-n-butyl-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on (fremstilt i eksempel 2, trinn A) i 10 ml DMF. Man rører 3 0 minutter ved romtemperatur, så tilsetter man en løsning av 1,5 g 4-brommetyl-2'-cyanobifenyl i 10 ml DMF. Etter 1 times røring ved romtemperatur avdamper man DMF under redusert trykk, så tar man igjen resten med etylacetat, vasker den organiske fase med vann, tørker så på natriumsulfat, filtrerer og avdamper. Resten kromatograferes på silisiumdioksydgel ved å eluere med en blanding av DCM/etylacetat (9/1, v/v). Man utvinner 1,68 g av det forventete produkt. Sm.p.= 92-93°C. B) 2-n-butyl-4-spirocyklopentan-l-[21 -(5-trifenylmetyltetra-zolyl)-4-bifenyl-yl-metyl]-2-imidazolin-5-on. ;1.56 g av det foregående produkt, 2,6 g tributyl-tinnazid og 30 ml xylen varmes under tilbakeløp i 66 timer. Xylenet blir videre avdampet, og resten løses i 20 ml DCM og 5 ml THF, idet man tilsetter 0,8 ml 10N natriumhydroksyd og etter 3 0 minutters røring 2,5 g tritylklorid, og man lar det stå under røring i 26 timer. ;Etter avdampning av løsningsmidlene tas resten igjen med etylacetat og vaskes i vann, så med en 3% løsning av surt kaliumsulfat og vann. Man tørker og avdamper. Resten kromatograferes på aluminiumdioksyd ved å eluere med en blanding av heksan/etylacetat (9/1; v/v). Man får 1,97 g av det forventete produkt. ;Sm.p.= 150-152°C. C) 2-n-butyl-4-spirocyklopentan-l-[2'-(5-tetrazolyl)-4-bifenyl-yl)metyl]-2-imidazolin-5-on. ;1,96 g av produktet fremstilt i det foregående trinn løses i 10 ml metanol og 10 ml THF. Etter avkjøling av reaksjonsmiljøet til 5°C tilsetter man 1,5 ml 4N saltsyre og man rører det i 3 timer ved romtemperatur og 1 time ved 30°C. Etter avdampning av løsningsmidlene tas resten igjen med vann, og man bringer det til pH 12 ved tilsetning av ION natriumhydroksyd. Den vandige fase ekstraheres med eter, toluen og på nytt med eter. Man surgjør den vandige fase til pH 2 ved tilsetning av IN saltsyre, så ekstraherer man i etylacetat, tørker og avdamper. Det oppnådde hvite, faste stoff tørkes ved 50°C under 0,05 mm kvikksølv. Man får 850 mg av det forventete produkt. Sm.p. = 180-181°C. ;RMN-spektrum: ;0,75 ppm: t: 3H: CH3(nBu) ;1,10 ppm: sext: 2H: CH3-CH2- ;1,2 0 ppm: quint: 2H: CH3-CH2-CH2- ;1,5-2 ppm: m: 8H: -C5H8;2,2 ppm: t: 2H: CH3-CH2-CH2-CH2- ;4,6 ppm: s: 2H: CH2-C6H4<->;7 ppm: s: 4H: CH^C^- ;7,35-7,7 ppm: m: 4H: H3, 4, 5, 6, aromatiske ;N.O.E.-studiet bekrefter posisjonen av 5-on-substitusjonen på imidazolet. D) Kaliumsaltet av 2-n-butyl-4-spirocyklopentan-l-[(2<1>(5-tetrazolyl)-4-bifenyl-yl)metyl]-2-imidazolin-5-on. ;Man løser 970 mg av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 40 ml av en blanding av isopropanol-metanol (1/1, v/v), man justerer til pH 12 ved tilsetning av en 85% kaliumløsning i en blanding av metanol-vann (20/1, v/v). Man avdamper, tar igjen resten med isopropanol og avdamper på nytt. Resten løses i 20 ml isopropanol ved lett oppvarming, så lar man det vende tilbake til romtemperatur. Man lar det dekantere, avdamper filtratet, tar så igjen resten med heptan. Etter trituréring blir produktet fast; man filtrerer det, vasker så på nytt med heptan og tørker under vakuum. Man får 945 g av det forventete kaliumsalt. Sm.p. = 142-144°C. ;Elementæranalyse: C25<H>27KN60, H20 ;Beregnet: C: 61,95 H: 6,03 N: 17,34 ;Funnet % 62,02 6,13 17,14 ;Eksempel 6 ;2-n-butyl-l-[(2<1->karboksy-4-bifenyl-yl)metyl]-4-(4-spirotetra-hydropyran)-2-imidazolin-5-on-trifluoracetat, ;og 2-n-butyl-4-(4-spirotetrahydropyran)-1-[(2<1->tert-butoksykarbon-4-bifenyl-yl)metyl]-2-imidazolin-5-on. Fremgangsmåte 2. A) 4-amino-4-tetrahydropyrankarboksylsyre fremstilles ut i fra 4-tetrahydropyrannon i henhold til fremgangsmåten beskrevet i det tyske patent DE-2 215 721. B) 4-(N-benzyloksykarbonylamino)-4-karboksytetrahydropyran. ;1,015 g av forbindelsen i trinn A plasseres i 12 ml vann og behandles ved 10°C med 1,22 ml diisopropyletylamin, så 3,33 g N-(benzyloksykarbonyloksy)suksinimid løst i 12 ml acetonitril. Etter 1 time og 15 minutter fortynnes reaksjonsmiljøet med 70 ml etylacetat og 10 ml vann, og man bringer det til pH 2 ved en mettet kaliumbisulfatløsning. ;Etter dekantering vaskes den organiske fase med en mettet natriumkloridløsning, tørkes på natriumsulfat, avdampes så under vakuum. Resten fortynnes i 60 ml eter, så tilsetter man 7 mmol dicykloheksylamin. Det dannete presipitat filtreres og vaskes med eter; man løser det videre i en blanding av etylacetat-vann, og man bringer det til pH 1,5 ved hjelp av en mettet kaliumbisulfat-løsning. Den organiske fase dekanteres, vaskes med en mettet natriumkloridløsning, avdampes under vakuum, og man får 1,9 g av et hvitt, fast stoff. Sm.p. = 110-115°C. ;C) N-(2'-tert-butoksykarbonyl-4-bifenyl-yl-metyl)-4-(N-benzyloksykarbonylamino)-4-tetrahydropyrankarboksamid. 850 mg av forbindelsen fremstilt i trinn B løses i 15 ml DMF, og man tilsetter ekvimolare mengder av 4-aminometyl-(2'-tert-butoksykarbonyl)bisfenyl, DIPEA, så BOP (10% overskudd). Etter 40 minutter tas miljøet igjen med 200 ml etylacetat og 200 ml vann. Den organiske fase dekanteres, vaskes så to ganger med en mettet natriumbikarbonatløsning, to ganger med en 5% løsning av natrium-bisulfat, så én gang med en mettet natriumkloridløsning. Etter tørking på natriumsulfat avdampes den organiske fase under vakuum. Man får 1,8 g av det forventete produkt. D) N-(2<1->tert-butoksykarbonyl-4-bifenyl-yl-metyl)-4-amino-4-tetrahydropyrankarboksamid. ;Produktet oppnådd i trinn C løses i 30 ml metanol. Man til-setter 400 mg 10% palladium på karbon og hydrogen ved atmosfærisk trykk. Etter 1 time filtreres katalysatoren, så konsentreres filtratet under vakuum. Resten kromatograferes på silisiumdioksyd ved å eluere med en blanding av etylacetat-metanol-3 3% ammoniakk (99/1/0,5, v/v/v). Man får 0,93 g av det forventete produkt i form av et hvitt, fast stoff. Sm.p. = 125-127°C. ;RMN-spektrum: ;7,05-7,60 ppm: m: 8H: H aromatiske ;7,60-7,05 ppm: m: 8H: H aromatiske ;4,25 ppm: d: 2H: CH2-C6H4- ;3,70-3,50 ppm: m: 4H: CH2i 2 og 6 i tetrahydropyran 2,00-1,80 ppm: m: 4H: CH2i 3 og 5 i tetrahydropyran 1,05 ppm: s: 9H: tBu E) 2-n-butyl-4-(4-spirotetrahydropyran)-1-[(2<1->tert-butoksykarbonyl-4-bifenyl-yl)metyl]-2-imidazolin-5-on. ;Man varmer i 3 timer ved 110°C en blanding som inneholder 0,9 g av forbindelsen oppnådd i trinn D, 327 mg metylortovalerat og 2 dråper eddiksyre. Reaksjonsmiljøet tas igjen med 100 ml etylacetat, så vasker man det med en mettet natriumbikarbonatløsning, en mettet natriumkloridløsning, tørker det så på natriumsulfat og avdamper etylacetatet. Den oppnådde rest kromatograferes på silisiumdioksyd ved å eluere med en blanding av etylacetat/toluen ;(2/1, v/v). Man får 550 mg av det forventete produkt i form av voks. ;RMN-spektrum: ;7,05-7,60 ppm: m: 8H: H aromatiske ;4,63 ppm: s: 2H: CH2-C6H4- ;3,85-3,55 ppm: m: 4H, CH2i 2 og 6 i tetrahydropyran 2,3 0 ppm: t: 2H: CH2-C3H7;1,05-1,80 ppm: m: 8H: CH2-CH2-CH2-CH3og CH2;i 3 og 5 i tetrahydropyran ;1.03 ppm: s: 9H: tBu ;0,75 ppm: t: 3H: (CH2)3-CH3;IR (CHC13) ;1710-1720 CH2: C = O, C = O ;1625 cm"<1>:C = N F) 2-n-butyl-4-(4-spirotetrahydropyran)-l-[(2<1->tert-butoksykarbonyl-4-bifenyl-yl)metyl]-2-imidazolin-5-on-trifluoracetat. 53 0 mg av produktet oppnådd i det foregående trinn behandles med 4 ml diklormetan og 5 ml TFA i 4 5 minutter. Etter avdampning under vakuum tas resten igjen i eter, det dannete presipitat filtreres, vaskes i eter, tørkes så under vakuum. Man får 510 mg av det forventete produkt. Sm.p. = 159-162°C. ;RMN-spektrum: ;7,80-7,10 ppm: m: 8H: H aromatiske ;4,8 0 ppm: s: 2H: CH2-C6H4- ;4,00-3,75 ppm: m: 4H, CH2i 2 og 6 i tetrahydropyran 2,60 ppm: t: 2H: CH2-C3H7;1.4 5-2,00 ppm: m: 6H: CH2-CH2-CH2-CH3og CH2;i 3 og 5 i tetrahydropyran ;1,3 0 ppm: sext: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3;0,8 0 ppm: t: 3H: (CH2)3-CH3;Eksempel 7 ;2-n-butyl-l-[(2'-karboksy-4-bifenyl-yl)metyl]-4-[spiro-(1-benzyl-4-piperidin)]-2-imidazolin-5-on-trifluoracetat, ;og 2-n-butyl-4-[spiro(l-benzyl-4-piperidin)]-l-[(2<1->tert.-butoksykarbonyl-4-bifenyl-yl)metyl]-2-imidazolin-5-on. Fremgangsmåte 1. A) 4-amino-l-benzyl-4-piperidinkarboksylsyre fremstilles ut i fra N-benzyl-4-piperidon i henhold til fremgangsmåten beskrevet i tysk patent DE-2 215 721. ;B) 4-etyl-4-amino-l-benzyl-piperidinkarboksylat. ;3,80 g av forbindelsen fremstilt i trinn A tilsettes til en løsning av 13 g saltsyre i 50 ml etanol ved 0°C, så holder man det under tilbakeløp i 5 timer. Etter konsentrasjon under vakuum vaskes resten med eter, løses så i en blanding av eter-vann til hvilken man tilsetter en mettet kaliumkarbonatløsning for å nå pH 9. Eter-fasen dekanteres, vaskes med en mettet natriumkloridløsning, tørkes på natriumsulfat, avdampes så til tørrhet. Man får 3,50 g av det forventete produkt i form av olje. ;RMN-spektrum: ;7,20-7,40 ppm: m: 5H: H aromatiske ;4,10 ppm: q: 2H: CH2-CH3;3,45 ppm: s: 2H: CH2i benzyl ;2,25-2,60 ppm: m: 4H: CH2i 2 og 6 i piperidin 1,80-2,05 ppm: m: 2H: CH2i 3 og 5 i piperidin 1,20-1,40 ppm: m 2H: ;1,12 ppm: t: 3H: CH3-CH2- ;C) 2-n-butyl-4-[spiro(1-benzyl-4-piperidin)]-2-imidazolin-5-on. ;Etylvalerimidat fremstilles som i eksempel 2, trinn A. Man blander 2,06 g etylvalerimidat, 3,40 g av forbindelsen fremstilt i trinn B og 8 dråper eddiksyre i 15 ml xylen, og man varmer det under tilbakeløp i 6 timer. Etter konsentrasjon under vakuum kromatograferes resten på silisiumdioksydgel ved å eluere med en blanding av kloroform/metanol/eddiksyre (82/15/3, v/v/v). Man får 2,80 g av det forventete produkt etter ekstrahering med kloroform ved pH 9 for å eliminere eddiksyren. Sm.p. = 170-172°C. ;IR (kloroform) ;1725cm"<1>:C = O ;1640cm"<1>:C = N ;RMN-spektrum: ;7,10-7,30 ppm: m: 5H: H aromatiske ;3,4 5 ppm: s: 2H: -CH2-C6H5;1,10-2,75 ppm: 5m, 14H: CH2i 2,3,5,6 i piperidin og ;(CH2)3-CH3;0,80 ppm: t: 3H: (CH2)3-CH3;D) 2-n-butyl-4-[spiro(l-benzyl-4-piperidin)]-l-[(2'-tert-butoksykarbonyl-4-bifenyl-yl)metyl]-2-imidazolin-5-on. ;Til 2,78 g av forbindelsen oppnådd i trinn C, løst i 25 ml DMF, tilsetter man 513 mg natriummetylat og etter 15 minutter 4,16 g 4-brommetyl-(2'-tert-butoksykarbonyl)bifenyl. Man varmer det ved 40°C i 5 timer, så tas reaksjonsmiljøet igjen med 300 ml etyl-acetet, 50 ml vann og 5 ml mettet natriumbikarbonatløsning. Den organiske fase dekanteres, vaskes én gang til med en mettet natriumkloridløsning, tørkes på natriumsulfat og avdampes til tørrhet. Resten kromatograferes på silisiumdioksyd ved å eluere med en blanding av etylacetat/metanol (95/5, v/v). Man får 0,98 g av det forventete produkt. Sm.p. = 103-106°C. ;IR (CHC13) ;1710-1725 cm"<1>: C = O, C = O (imidazolin, ester) ;1630cm"<1>:C = N ;RMN-spektrum: ;7,70-7,10 ppm: m: 13H: H aromatiske ;4,70 ppm: s: 2H: CH2-C6H4- ;3,55 ppm: s: 2H: CH2-C6<H>5;1,20-2,75 ppm: 5m: 14H: CH2i 2,3,5,6 i piperidin og (CH2)3-CH3;1,15 ppm: s: 9H: tBu ;0,85 ppm: t: 3H: (CH23-CH3;E) 2-n-butyl-l-[(2<1->karboksy-4-bifenyl-yl)metyl]-4-[spiro(1-benzy1-4-piperidin)]-2-imidazolin-5-on-trifluoracetat. ;350 mg av forbindelsen oppnådd i trinn D løses i 4 ml diklormetan og 5 ml TFA. Etter 4 5 minutter konsentreres miljøet under vakuum, så tas resten igjen i en blanding av eter-heksan, det dannete, presipitat filtreres, vaskes med eter og tørkes under vakuum. "Man får 350 mg av det forventete produkt. ;Sm.p. = 198-200°C. ;RMN-spektrum: ;7,05-7,75 ppm: m: 13H: H aromatiske ;4,7 5 ppm: s: 2H: CH2-<C>6<H>4- ;4,4 0 ppm: s: 2H: CH2-C6-H5;3.2 0-3,60 ppm: m: 4H: CH2i 2 og 6, fra piperidin 2.3 5 ppm: t: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3;2,20-1,40 ppm: 3 massiver: CH2i 3 og 5 fra piperidin og ch2—ch2—CHq—ch3 ;1,25 ppm: sext: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3;0,8 0 ppm: t: 3H: (CH2)3;Eksempel 8 ;2-n-butyl-l-[(2<1->karboksy-4-bifenyl-yl)metyl]-4-(4-spiropipe-ridin)-2-imidazolin-5-on-ditrifluoracetat, ;og 2-n-butyl-4-[4-spiropiperidin]-1-[(2'-tert-butoksykarbonyl-4-bifenyl-yl)metyl]-2-imidazolin-5-on. A) 2-n-butyl-4-(4-spiropiperidin)-1-[(2<1->tert-butoksykarbonyl-4-bifenyl-yl)metyl]-2-imidazolin-5-on. ;300 mg av forbindelsen fra eksempel 7, trinn D, løses i 10 ml metanol. Man tilsetter 180 mg 10% palladium på karbon, og man hydrogenerer det i 3 timer ved atmosfærisk trykk. Man filtrerer katalysatoren, og filtratet konsentreres under vakuum. Man får 2 00 mg av det forventete produkt. ;RMN-spektrum: ;7,20-7,75 ppm: m: 8H: H aromatiske ;4,75 ppm: s: 2H: CH2-C6<H>4- ;3,00-1,70 ppm: 3 massiver for de 4 CH2i piperidin 2.4 0 ppm: t: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3;1,60 ppm: quint: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3;1,3 5 ppm: sext: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3;1,2 0 ppm: s: 9H: tBu ;0,90 ppm: t: 3H: (CH2)3-CH3;B) 2-n-butyl-l-[(2<1->karboksy-4-bifenyl-yl)metyl]-4-(4-spiro-piperidin) -2-imidazolin-5-on-ditrifluoracetat. ;160 mg av produktet oppnådd i trinn A røres i 3 ml diklor- ;metan og 4 ml trifluoreddiksyre i 4 5 minutter. Man konsentrerer under vakuum, resten tas igjen i eter. Man får en gummi, så et skum etter tørking under vakuum (150 mg). Sm.p. = 80-85°C. ;RMN-spektrum: ;7,15-7,80 ppm: m: 8H: H aromatiske ;4,75 ppm: s: 2H: CH2-C6H4- ;3,20-1,60 ppm: 3 massiver: 4 CH2fra piperidin 2,4 0 ppm: t: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3;1,50 ppm: quint: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3;1,3 0 ppm: sext: 2H: CH2-CH2-CH3;0,80 ppm: t: 3H: (CH2)3-CH3;Eksempel 9 ;2-n-butyl-l-[(2<1->karboksy-4-bifenyl-yl)metyl]-4,4-difenyl-2-imidazolin-5-on-trifluoracetat, ;og 2-n-butyl-4,4-difenyl-1-[(2<1->tert-butoksykarbonyl-4-bifenyl-yl) metyl ] -2-imidazolin-5-on . Fremgangsmåte 1. ;A) Valeramidinklorhydrat. ;6 g etylvalerimidatklorhydrat tilsettes til en løsning av 6,75 g ammoniakk i 80 ml metanol ved 0°C. Etter 18 timer konsentreres reaksjonsmiljøet under vakuum, og man får det forventete produkt i form av et hvitt, fast stoff. ;B) 2-n-butyl-4,4-difenyl-2-imidazolin-5-on. ;Denne forbindelse fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet av J. Nyitrai og K. Lempert i Tetrahedron, 1969, 25, 4265-4275, ut i fra benzyl og valeramidinklorhydrat. Sm.p. = 135°C. ;IR (CHClj) ;1725 cm"<1>: C = O ;1640 cm"<1>:C=N ;RMN-spektrum: ;7,20-7,50 ppm: m: 10H: H aromatiske ;2,50 ppm: t: 2H: CH2-CH2CH2CH3;1,65 ppm: quint: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3;1,3 5 ppm: sext: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3;0,90 ppm: t: 3H: CH2-CH2-CH2-CH3;11 ppm: s.e.: NH ;C) 2-n-butyl-4,4-difenyl-1-[(2'-tert-butoksykarbonyl-4-bifenyl-yl) metyl]-2-imidazolin-5-on. ;Denne forbindelse fremstilles i henhold til den vanlige fremgangsmåte ved omsetning av forbindelsen fremstilt- i trinn B og 4-brommetyl-(2'-tert-butoksykarbonyl)bifenyl, i nærvær av natriummetylat i DMF. ;IR (CHCI3) ;1715-1725 cm"<1>:C =0, C = 0 (ester, imidazolinon) ;1635cm"<1>:C = N ;RMN-spektrum: ;7,25-7,80 ppm: m: 18H: H aromatiske ;4,85 ppm: s: 2H: N-CH2-C64- ;2,60 ppm: t: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3;1,7 5 ppm: quint: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3;1,40 ppm: sext: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3;1,15 ppm: s: 9H: tBu ;0,9 0 ppm: t: 3H: CH3fra n-butyl ;D) 2-n-butyl-l-[(2'-karboksy-4-bifenyl-yl)metyl]-4,4-difenyl-2-imidazolin-5-on-trifluoracetat. ;500 mg av produktet fremstilt i trinn C behandles med 2,5 ml diklormetan og 2,5 ml trifluoreddiksyre ved 20°C i 40 minutter. Etter konsentrasjon under vakuum tas resten igjen med en blanding av eter-heksan, det dannete presipitat filtreres, vaskes i heksan og tørkes. Man får 440 mg av det forventete produkt. Sm.p. = 55-60°C. ;RMN-spektrum: ;7,15-7,80 ppm: m: 18H: H aromatiske ;4,85 ppm: s: 2H: N-CH2-C6H4- ;2,60 ppm: t: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3;1,7 0 ppm: quint: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3;1,4 0 ppm: sext: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3;0,90 ppm: t: 3H: CH3i butyl. ;Eksempel 10 ;2-n-butyl-3-[(2'-karboksy-4-bifenyl-yl)metyl]-6-spirocyklopentan-5,6-dihydro-lH-4-pyrimidinon-trifluoracetat. ;A) (1-aminocyklopentyl)eddiksyre. ;Cyklopentilydeneddiksyren fremstilles i henhold til G.A.R. Kon og R.P. Linstead, J. Chem. Soc., 1925, 127, 616. I en autoklav plasserer man 740 mg av denne syre og 5 ml 20% ammoniakk, og man varmer det ved 150°C i 24 timer. Etter avdampning av løsnings-midlene kromatograferer man resten på en silisiumdioksydkolonne ved å eluere med en blanding av DCM-metanol-2 0% vandig ammoniakk-løsning (70/30/1, v/v/v). Man får 330 mg av den forventete syre. ;B) (1-aminocyklopentyl)etylacetat. ;Man løser 330 mg syre i 10 ml etanol. Man avkjøler det i isbad, og man metter det med saltsyre i gassform. Etter 24 timers tilbakeløp avdamper man reaksjonsmiljøet, tar igjen resten med en natriumkarbonatløsning, og ekstraherer det med etylacetat, så tørker man det på natriumsulfat, filtrerer og avdamper. Man får 312 mg av den forventete ester. C) 2-n-butyl-6-spirocyklopentan-5,6-dihydro-lH-4-pyrimidinon. ;Man holder under tilbakeløp en blanding som inneholder 310 mg av forbindelsen oppnådd i trinn B, 348 mg etylvalerimidat, 10 ml xylen og 6 dråper eddiksyre. Man tilsetter på nytt etter 2 timer og 18 timer 348 mg etylvalerimidat, og etter 24 timers tilbakeløp totalt avdamper man reaksjonsmiljøet, så kromatograferer man på silisiumdioksyd ved å eluere med en blanding DCM-metanol (97/3, v/v). Man får 153 mg av det forventete produkt. D) 2-n-butyl-6-spirocyklopentan-3-[(2<1->tert-butoksykarbonyl-4-bifenyl-yl)metyl]-5,6-dihydro-lH-4-pyrimidinon. Man fremstiller under nitrogenatmosfære en blanding av 10 ml DMF og 40 mg 80% natriumhydrid i olje. Man tilsetter dråpe for dråpe ved romtemperatur 144 mg av forbindelsen fremstilt i trinn C, løst i 5 ml DMF. Etter 3 0 minutter under røring tilsetter man 288 mg 4-brommetyl-2<1->tert-butoksykarbonyl-bifenyl løst i 5 ml DMF. Man lar det stå 2 timer under røring, så avdamper man, tar igjen resten med vann og ekstraherer det i etylacetat. Man tørker det på natriumsulfat, filtrerer og avdamper, så renser man det ved kromatografering på kolonne, ved å eluere med en blanding heksan-etylacetat (85/5, v/v). Man får 174 mg av det forventete produkt. E) Man avkjøler 10 ml trifluoreddiksyre ved hjelp av et isvannbad og man tilsetter 161 mg av forbindelsen fremstilt i trinn D. Man lar det stå under røring i 3 0 minutter, så avdamper man. Man tar igjen resten med etyleter, så avdamper man på nytt. Denne operasjon gjentas, så tørker man resten under vakuum. Man får 14 0 mg av den forventete forbindelse, i form av et amorft pulver. Sm.p = 108-115'C. ;RMN-spektrum: ;0,9 ppm: t: 3H: (CH2)3-CH3;1.1- 2,1 ppm: m: 12H: cyklopentan og CH2-CH2-CH2-CH3;2,7 ppm: t: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3;3,1 ppm: s: 2H: CH2-C0 ;5,1 ppm: s: 2H: N-CH2-C6<H>5;7.2- 7,8 ppm: m: 8H: H aromatiske ;Eksempel 11 ;2-n-butyl-4-spirocyklopentan-l-[(2<1->tert-butoksykarbonyl-4-bifenyl-yl)metyl]-2-imidazolin-5-tion ;og 2-n-butyl-l-[(2'-karboksy-4-bifenyl-yl)metyl]-4-spirocyklo-pentan-2-imidazolin-5-tion-trifluoracetat. A) 2-n-butyl-4-spirocyklopentan-l-[(2'-tert-butoksykarbonyl-4-bifenyl-yl)metyl]-2-imidazolin-5-tion. ;5,63 g av forbindelsen fremstilt i eksempel 1, trinn D, bringes i løsning i 40 ml vannfri toluen og behandles ved 80°C under nitrogen med 3 g Lawesson-reagens. Etter 6 timer blir reaksjonsmiljøet filtrert og konsentrert. Man kromatograferer på silisiumdioksyd ved å eluere med en blanding DCM-etylacetat (95/5, v/v). Man får det forventete produkt i form av en olje som krystalliserer ved kulde, m = 4,5 g. Sm.p. = 77-79"C. ;RMN-spektrum: ;0,90 ppm: t: 3H: CH3(n-Bu) ;1,20 ppm: s: 9H: tBu ;1,3 5 ppm: sext: 2H: CH3-CH2- ;1,60 ppm: quint: 2H: CH3-CH2-CH2- ;1,80-2,10 ppm: m: 8H: cyklopentan ;2,60 ppm: t: 2H: CH3-CH2-CH2-CH2;5,35 ppm: s: 2H: CH2-C6H4- ;7,25-7,80 ppm: m: 8H: H aromatiske ;B) 2-n-butyl-l-[(2'-karboksy-4-bifenyl-yl)metyl]-4-spiro-cyklopentan-2-imidazolin-5-tion-trifluoracetat. ;225 mg av forbindelsen oppnådd i trinn A behandles med 5 ml DCM og 5 ml TFA i 3 0 minutter. Etter konsentrasjon tas resten igjen i eter. Den forventete forbindelse oppnås i form av et gult pulver som tørkes, så renses med heksan. m = 160 mg. Sm.p. = 185-190°C. ;Massespektrum: MH<+>: 421 ;RMN-spektrum: ;0,78 ppm: t: 3H: CH3(n-Bu) ;1,2 0 ppm: sext: 2H: CH3-CH2;1,50 ppm: quint: 2H: CH3-CH2-CH2- ;1,75-2,00 ppm: m: 8H: cyklopentan ;2,4 0 ppm: t: 2H: CH3-CH2-CH2-CH2;5,2 0 ppm: s: 2H: CH2-C6H4- ;7,00-7,65 ppm: m: 8H: H aromatiske ;Eksempel12;2-n-butyl-4-(2-spiroindan)-1-[(2'-tert-butoksykarbonyl-4-bifenyl-yl) metyl ]-2-imidazolin-5-on, ;og 2-n-butyl-l-[(2'-karboksy-4-bifenyl-yl)metyl]-4-(2-spiroindan)-2-imidazolin-5-on. Fremgangsmåte 1. A) 2-amino-2-indankarboksylsyre fremstilles i henhold til R.M. Pinder, J. Med. Chem., 1971, 14, 9, 892 og den tilsvarende etylester blir videre, fremstilt i henhold til Adkins (referanse nevnt i eksempel 2A). ;B) 2-n-butyl-4-(2-spiroindan)-2-imidazolin-5-on. ;2,78 g etylester, fremstilt i trinn A og 2,5 g etylvalerimidat bringes i løsning i 20 ml xylen i nærvær av 60/Ltl eddiksyre og holdes under tilbakeløp i 3 timer. Man tilsetter på ;nytt 500 mg etylvalerimidat og holder det under tilbakeløp i 3 timer til. Reaksjonsmiljøet konsentreres, kromatograferes så på silisiumdioksyd ved å eluere med en blanding av heksan-etylacetat-eddiksyre (3/8/0,3; v/v/v). De rene fraksjoner blir gjenforent og avdampet med toluen. Man får 3,07 g av det forventete produkt i form av et hvitt, fast stoff. Sm.p. = 148-150°C. ;RMN-spektrum: ;0,90 ppm: t: 3H: CH3(n-Bu) ;1,2-1,7 ppm: m: 4H: CH2-CH2-CH3;2,4 ppm: t: 2H: CH2-(CH2) 2-CH3 ;2.8- 3,2 ppm: q: 4H: 2CH2(indan) ;4,9 0 ppm: s, 2H: CH2-C6H4- ;7,2 ppm: m: 4H: H aromatiske ;C) 2-n-butyl-4-(2-spirondan)-1-[(2'-tert-butoksykarbonyl-4-bifenyl-yl)metyl]-2-imidazolin-5-on. ;Forbindelsen oppnådd i det foregående trinn bringes i løsning i 20 ml vannfri DMF og behandles med 4 50 mg natriummetylat under nitrogen. Etter 20 minutter ved romtemperatur tilsetter man 3,6 g 4-brommetyl-(21-tert-butoksykarbonyl) bifenyl og man lar det stå under røring ved 40 "C i 6 timer. Reaksjonsmiljøet konsentreres, så utfører man de vanlige vaskinger, og man kromatograferer på silisiumdioksyd ved å eluere med diklormetan-etylacetat (95/5, v/v) for å få den forventete forbindelse i form av et skum (m = 1,84 g). ;RMN-spektrum ;0,8 0 ppm: t: 3H: CH3n-Bu ;1,2 0 ppm: s: 9H: tBu ;1,2 0-1,60 ppm: m: 4H: CH2-CH2-CH3;2,4 0 ppm: t: 2H: CH2-(CH2) 2-CH3 ;2.9- 3,3 ppm: q: 4H: 2CH2(indan) ;4,8 0 ppm: s: 2H: N-CH2-C6<H>4- ;7,20-7,80 ppm: m: 12H: H aromatiske ;D) 2-n-butyl-l-[(2<1->karboksy-4-bifenyl-yl)metyl)-4-(2-spiro-indan) -2-imidazolin-5-on. ;1,7<*>1 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn bringes i løsning i 15 mg DCM og behandles med 2 0 ml TFA. Etter 30 minutter
blir reaksjonsmiljøet konsentrert, så tatt igjen med eter. Etter triturering blir det oppnådde faste stoff tørket, skyllet med eter og tørket. Man får 1,42 g av det forventete produkt. Sm.p. = 217-218°C.
RMN-spektrum:
0,70 ppm: t: 3H: CH3(n-Bu)
1,10-1,50 ppm: m: 4H: CH2-CH2-CH3
2,30 ppm: t: 2H: CH2-(CH2) 2-CH3
2,8-3,3 ppm: q: 4H: 2 CH2(indan)
4,70 ppm: s: 2H: N-CH2-C6<H>4-
7,1-7,7 ppm: m: 12H: H aromatiske
Andre forbindelser er blitt fremstilt i henhold til en av fremgangsmåtene i henhold til oppfinnelsen beskrevet ovenfor. De er samlet i tabell 1. Strukturen til hver av disse forbindelser er bekreftet ved analyse av deres RMN-spektrum.
Eksempel 13
2-n-butyl-l-[21 -(1-imidazolylkarbonyl)-4-bifenyl-yl)metyl]-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on.
CR4R5= cyklopentan, X =O)
Man rører ved romtemperatur i 72 timer en blanding som inneholder 4 04 mg av forbindelsen fremstilt i eksempel 2, trinn E, 15 ml THF og 260 mg karbonyldiimidazol. Reaksjonsmiljøet avdampes, tas igjen med etylacetat, vaskes med vann, så med en natriumklorid-løsning, man får 420 mg produkt som renses ved kromatografering på silisiumdioksyd ved å eluere med en blanding av DCM-etylacetat (70/30, v/v) for å få den forventete forbindelse.
m = 230 mg
Sm.p. = 120°
Eksempel 14
2-h-butyl-l-[21 -(3-cyano-2-metyl-isotioureidometyl)-4-bifenyl-yl) metyl]-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on~.
A) 1-[(2'-aminometyl-4-bifenyl-yl)metyl]-2-n-butyl-4-spiro-cyklopentan-2-imidazolin-5-on.
Denne forbindelse oppnås ved hydrogenering av forbindelsen fremstilt i eksempel 5. 1 g av forbindelsen fremstilt i eksempel 5, trinn A, plasseres i 15 ml absolutt metanol og 2,3 ml etanol i nærvær av (0,5 g) 5% palladium på karbon, og man hydrogenerer ved romtemperatur i 2 4 timer. Etter behandling får man 73 0 mg av det forventete produkt i oljeform. B) Man holder under tilbakeløp i 24 timer en blanding som inneholder 3 00 mg av forbindelsen fremstilt i det foregående trinn og 113 mg N-cyanimido-S,S-dimetyl-ditiokarbonat i 3 ml etanol. Etter vanlig behandling blir reaksjonsmiljøet renset ved kromatografering på silisiumdioksyd ved å eluere med en blanding DCM-etylacetat (50/50, v/v). Det forventete produkt isoleres i form av et hvitt, fast stoff.
m = 307 mg
Sm.p. = 83°C
Eksempel 15
2-n-butyl-l-[2'-(2-cyanoguanidinmetyl)-4-bifenyl-yl)metyl]-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on.
Denne forbindelse oppnås ut i fra forbindelsen fremstilt i det foregående eksempel. Man tar 200 mg av forbindelsen i 10 ml absolutt etanol, man metter med ammoniakk mot 10°C, så varmer man ved 80°C i autoklav i én natt. Etter konsentrasjon til tørrhet av reaksjonsmiljøet utfører man en kromatografering på silisiumdioksyd ved å eluere med en blanding DCM-metanol (95/5, v/v). Man får 13 0 mg av det forventete produkt.
Sm.p. = 100°C.
Eksempel 16
2-n-butyl-4-spirocyklopentan-l-[(2'-trifluormetylsulfonylamino-4-bifenyl-yl)metyl)]-2-imidazolin-5-on-trifluormetylsulfonat.
(I: R, = -NHS02C<F>3, R2= H, R3= n-C4H9, CR4R5= cyklopentan,
X = O)
A) 4-metyl-2'-nitrobifenyl.
Man blander 11,2 g 2-nitrobrombenzen og 15 g 4-jodtoluen, man varmer det til 195°C og man lar det stå under røring ved denne temperatur i 3,5 timer. Etter at det har vendt tilbake til romtemperatur, tar man det igjen i DCM, holder det under tilbakeløp og filtrerer den varme løsning på Celite<®>, så avdamper man DCM.
m = 6, 5 g
Eb = 80-120°C under 0,2 mm Hg, nD24 = 1,6042.
B) 4-brommetyl-2<1->nitrobifenyl.
Man holder under tilbakeløp i 5 timer en blanding som inneholder 6,5 g 4-metyl-2'-nitrobifenyl, 5,42 g NBS, 118 mg azo-bis-isobutyronitril og 500 ml tetraklorkarbon. Man avkjøler til 0°C, tørker og konsentrerer filtratet for å få 9 g av et oljeprodukt, anvendt slik som i følgende trinn. C) 2-n-butyl-l-[(2'-nitro-4-bifenyl-yl)metyl]-4-spirocyklo-pentan-2-imidazolin-5-on.
Man fremstiller en blanding som inneholder 260 mg 80% natriumhydrid i 5 ml DMF, og man tilsetter ved romtemperatur under nitrogen 500 mg 2-n-butyl-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on, fremstilt i eksempel 2 trinn A. Etter 15 minutter under røring tilsetter man 901 mg 4-brommetyl-2'-nitrobifenyl i 5 ml DMF, og man holder det under røring i 24 timer. Reaksjonsmiljøet konsentreres til tørrhet, tas igjen med en blanding av vann-etylacetat. Den organiske fase dekanteres, tørkes på natriumsulfat og filtreres, så avdamper man etylacetatet. Det oppnådde produkt kromatograferes på silisiumdioksyd ved å eluere med en blanding DCM/etylacetat (9/1, v/v). Man får 500 mg av det forventete produkt. D) l-[(2<1->amino-4-bifenyl-yl)metyl]-2-n-butyl-4-spirocyklo-pentan-2-imidazolin-5-on. 450 mg av produktet oppnådd i det foregående trinn plasseres i 10 ml metanol, i nærvær av 5% palladium på karbon, ved romtemperatur for å hydrogeneres. Etter filtrering av katalysatoren og avdampning får man 24 0 mg av det forventete produkt. E) I 4 ml DCM blander man 225 mg av produktet oppnådd i det foregående trinn, 0,1 ml trietylamin og man tilsetter under argon ved -78°C 0,2 ml trifluormetylsulfonsyreanhydrid, så lar man det vende tilbake til romtemperatur. Reaksjonsmiljøet vaskes med vann, en løsning av surt natriumkarbonat, tørkes så og konsentreres. Man får 150 mg av et hvitt, amorft, fast stoff.
RMN-spektrum:
0,4-1,3 ppm: m, 7H: CH3-CH2-CH2-
1,4-2,3 ppm: m, 10H: CH3-CH2-CH2-CH2og cyklopentan 4-4,8 ppm: system AB, 2H: N-CH2-C6H4-
7-7,6 ppm: m: 8H: aromatiske
8,3 ppm: s, 1H: -NH
10 ppm: s.e. , 1H: CF3S03H
Eksempel 17
2-n-butyl-4-spirocyklopentan-l-[(2'-trifluormetylsulfonylaminometyl-4-bifenyl-yl)metyl]-2-imidazolin-5-on-trifluor-metyl-sulfonat .
(I:<R>1<=>CH2NHS02CF3,R2= H, R3<=>n-C4H9, CR4R5<=>cyklopentan, "X = O)
Fremstillingen utføres ut i fra l-[(2<1->aminometyl-4-bifenyl- yl)metyl]-2-n-butyl-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on, fremstilt i eksempel 14 trinn A. 322 mg av denne forbindelse og 0,122 ml etylamin plasseres i 3,4 ml DCM ved -70°C, og man tilsetter 0,294 ml trifluormetylsulfonsyreanhydrid. Man lar det vende tilbake til romtemperatur, heller det i fortynnet eddiksyre, man ekstraherer med DCM, man tørker på det natriumsulfat, filtrerer og avdamper DCM. Resten kromatograferes to ganger på silisiumdioksyd ved å eluere med DCM-etylacetat (95/5, v/v), så 99,5/0,5; v/v).
Man får m = 90 mg
Sm.p. = 90°C.
RMN-spektrum:
0,4-1,2 ppm: m, 7H: CH2-CH2-CH3
1,3-2,45 ppm: m, 10H: CH2-CH2-CH2-CH3og cyklopentan 4,1-5 ppm: m 4H: N-CH2-C6H4- og NH-CH2-C6H4-
7,1-7,7 ppm: m, 8H: H aromatiske
8,4 ppm: s, 1H: NH
Eksempel 18
2-n-butyl-l-[((2•-N-hydroksy-karbamoyl)-4-bifenyl-yl)metyl]-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on.
(I: R1= -CO-NHOH, R2= H, R3= n-<C>4H9, CRAR4= cyklopentan,
X = O) .
Forbindelsen fremstilt i eksempel 2 frigjøres fra sitt salt av trifluoreddiksyre ved å ta denne forbindelse igjen i en blanding av etylacetat-vann og ved å føre løsningen til pH 6 ved tilsetning av en mettet løsning av surt natriumkarbonat. Den organiske fase vaskes med en mettet natriumkloridløsning, tørkes på natriumsulfat, filtreres og konsentreres for å gi den frie base i form av et hvitt, fast stoff.
450 mg av denne forbindelse bringes i løsning i kloroform, man tilsetter 860 ml tionylklorid ved 0°C, og man lar det stå under røring ved romtemperatur i 2 timer. Løsningen konsentreres, og sporene av tionylklorid elimineres ved azeotrop destillering med toluen. Det således oppnådde syreklorid tilsettes dråpe for dråpe i løsning i DMF til en løsning som inneholder 2 00 mg hydroksyl-aminhydroklorid og 7 00/il DIPEA i 10 ml DMF. Etter 2 timer
ved 0°C konsentreres reaksjonsmiljøet, tas igjen med 100 ml DCM og 50 ml vann. Man fører det til pH 7, ekstraherer den organiske fase, så tørker man det på natriumsulfat. Etter filtrering konsentreres løsningen. Det oppnådde produkt omkrystalliseres i en blanding av etylacetat-etyleter-heksan.
m = 3 60 mg
Sm.p. = 8 5°C.
Eksempel 19
2-n-butyl-4-spirocyklopentan-l-](2'-ureido-4-bifenyl-yl)metyl]-2-imidazolin-5-on.
(I: R1= NHC0N<H>2, R2= H, R3= n-C4H9, CR4R5= cyklopentan,
X = 0) .
Denne forbindelse fremstilles ved å anvende fremgangsmåten beskrevet av B.B. Kobu m.fl. i Org. Synth., 1957, 37, 52 ut i fra [(2'-amino-4-bifenyl-yl)metyl]-2-n-butyl-4-spiro-cyklopentan-2-imidazolin-5-on, fremstilt i eksempel 14 trinn A. 1 g av den sistnevnte bringes i løsning i 50 ml 6N saltsyre og behandles med kaliumisocyanat i 1 time ved 5°C. Reaksjons-mil j øet konsentreres, tas igjen med etylacetat, vaskes med surt natriumkarbonat, så med en mettet natriumkloridløsning. Etter tørking på natriumsulfat og filtrering konsentreres løsningen og den oppnådde olje renses ved kromatografering på silisiumdioksyd ved å eluere med en blanding DCM-metanol (9/1, v/v).
m = 600 mg
RMN-spektrum:
0,85 ppm: t, 3H: CH2-CH3
1.3 5 ppm: sext, 2H: CH2-CH3
1,6 ppm: quint, 2H: CH2-CH2-CH3
1,7-2 ppm: m, 8H: cyklopentan
2.4 5 ppm: t, 2H: CH2-CH2-CH2-CH3
4,8 ppm: s, 2H: -CH2-C6<H>4-
6.05 ppm: s, 2H: NH2
7-8 ppm: m, 9H: 8 H aromatiske + NHCO
Eksempel 2 0 og 21
1- [(21-karboksy-4-bifenyl-yl)metyl]-2-n-propyl-4-spirocykloheksan-2- imidazolin-5-on,
°g 1_[(2'-N-cyanokarbamoyl-4-bifenyl-yl)metyl]-2-n-propyl-4-spirocykloheksan-2-imidazolin-5-on.
(I: R^= CO-NH-CN, R2= H, R3<=>n-C3H7, CR4R5= cykloheksan,
X = 0) .
A) Klorhydrat av etylbutyrimidat.
Denne forbindelse fremstilles i henhold til Mc Elvain (J. Amer. Chem. Soc., 1942, 64, 1825-1827).
Til en løsning av 10,6 g saltsyre i gassform i 20 ml vannfri etanol tilsetter man ved 0°C 23 ml butyrnitril, så, etter å ha latt reaksjonsmiljøet stå i 4 dager ved 0°C, heller man det under røring på 2 00 ml vannfri eter ved 0°C; det dannete presipitat filtreres, vaskes med eter, tørkes så under vakuum. Man får 25,8 g av det forventete produkt.
B) Etylbutyrimidat.
16 g imidat oppnådd i trinn A løses i 100 ml diklormetan og 50 ml vann, og man tilsetter 15 g kaliumkarbonat. Etter dekantering tørkes diklormetanet på kaliumkarbonat, avdampes sås til tørrhet uten å varme det. C) Etylester av 1-aminocykloheksankarboksylsyre.
1-aminocykloheksankarboksylsyren er kommersiell. 15 g av denne aminosyre tilsettes ved 0°C til en løsning av 23 g saltsyre i gassform i 150 ml vannfri etanol. Man varmer under tilbakeløp i 5 timer, så konsentrerer man reaksjonsmiljøet til tørrhet, og man tar det igjen med eter. Det oppnådde, hvite, faste stoff filtreres, vaskes i eter, løses så i en blanding av 3 00 ml av eter og 100 ml vann. Man fører det til pH 9 ved tilsetning av en kaliumkarbonat-løsning. Den organiske fase dekanteres, vaskes med en mettet natriumkloridløsning, tørkes på natriumsulfat, avdampes så til tørrhet. Man får 14 g av det forventete produkt i form av en olje.
D) 2-n-propyl-4-spirocykloheksan-2-imidazolin-5-on.
14 g av produktet oppnådd i trinn C løses i 2 00 ml xylen som inneholder 0,6 ml eddiksyre. Man tilsetter halvparten, av imidatet oppnådd i trinn B, og man varmer det under til-bakeløp. Etter 1,5 time tilsetter man halvparten av det resterende imidat, så den siste fjerdedel etter 4 timer. Etter totalt 7 timer under tilbakeløp blir miljøet avdampet til tørrhet. Det oppnådde faste stoff tas igjen i heksan, filtreres, vaskes i eter, tørkes så.
Man får 10,3 g av det forventete imidazolinon.
Sm.p. = 124-125°C
IR (CHClj)
1715 cm"<1>:C = O
1635 cm'<1>: C = N
Merk: Forbindelsen tilstede i løsningen er gjerne et 5-imidazolinon, ifølge verdiene til IR-båndene. E) 2-n-propyl-4-spirocykloheksan-l-[(2'-tert-butoksykarbonyl-4-bifenyl-yl)metyl]-2-imidazolin-5-on. Til 0,24 g 80% natriumhydrid i olje i suspensjon i 10 ml dimetylformamid tilsetter man 970 mg imidazolinon oppnådd i trinn D. Etter 20 minutters røring under nitrogen tilsetter man i 5 minutter 1,91 g 4-brommetyl-2<1->tertbutoksykarbonyl-bifenyl, fremstilt i henhold til europeisk patentsøknad 324 377. Etter 1 times røring blir miljøet konsentrert under vakuum en halv gang og tatt igjen med 100 ml etylacetat, så med 2 0 ml vann. Den organiske fase dekanteres, vaskes med en mettet natriumklorid-løsning, tørkes på natriumsulfat, konsentreres så under vakuum. Resten kromatograferes på silisiumdioksyd ved å eluere med en blanding etylacetat-toluen. Man får 2,10 g av det forventete produkt i form av voks.
IR (CHC13)
1705-1715 cm"<1>: C = 0, C = 0 (ester, imidazolinon)
1635cm"1:C = N
Analyse av RMN-spektret bekrefter strukturen.
F) l-[ (2 '-karboksy-4-bifenyl-yl) metyl]-2-n-propyl-4-spi.ro-cykloheksan-2-imidazolin-5-on. (Eksempel 20).
1,25 g av tert-butylesteren oppnådd i trinn E røres i 45 minutter i en blanding av 11 ml diklormetan og 15 ml trifluoreddiksyre. Etter konsentrasjon under vakuum tas resten igjen i eter. Det dannete faste stoff filtreres, vaskes i eter, tørkes så. Man får 1,04 g av et hvitt, fast stoff.
Sm.p. = 170-172°C
RMN-spektrum:
7,10-7,80 ppm: m, 8H: aromatiske
4,90 ppm: s, 2H: N-CH2-C6<H>4-
2,45 ppm: t, 2H: CH3-CH2-CH2-
1,40-1,80 ppm: m, 12H: spirocykloheksan + CH3-CH2-CH2-
0,90 ppm: t, 3H: CH3-CH2-CH2-
1,60 g trifluoracetat oppnådd foran løses i 150 ml etylacetat pluss 20 ml vann. Man tilsetter IN natriumhydroksyd for å få pH 5,0. Den organiske fase dekanteres, vaskes med en mettet natrium-kloridløsning, tørkes på natriumsulfat, avdampes så til tørrhet. Den faste rest tas igjen i etyleter, filtreres og tørkes.
m = 1,14 g
Sm.p. = 208-210°C
G) [1-(2<1->N-cyanokarbamoyl-4-bifenyl-yl)metyl]-2-propyl-4-spirocykloheksan-2-imidazolin-5-on. (Eksempel 21)
Til 300 mg av forbindelsen fremstilt i det foregående trinn i suspensjon i 5 ml DCM tilsetter man 0,54 ml tionylklorid. Etter 1,5 time konsentreres reaksjonsmiljøet under vakuum, avdampes så to ganger med benzen. Det således oppnådde syreklorid løses i 2 ml dioksan og tilsettes til 42 mg cyanamid i løsning i 1 ml dioksan som inneholder 0,2 ml ION natriumhydroksyd. Etter 1,5 time fortynnes reaksjonsmiljøet med 150 ml etylacetat, 2 0 ml vann, og man fører det til pH 5 ved hjelp av eddiksyre, den organiske fase dekanteres, vaskes med en mettet natriumkloridløsning, tørkes på natriumsulfat, avdampes så til tørrhet. Resten kromatograferes på silisiumdioksyd ved å eluere med en blanding av kloroform/metanol/ eddiksyre (90/8/2, v/v). Man får 160 mg av det forventete produkt i fast form.
IR (KBr)
2150 cm"<1>:C = N
Massespektrum:
MH<+>: 429
RMN-spektrum:
7,20-7,70 ppm: m, 8H: aromatiske
4,75 ppm: s, 2H: N-CH2-C6H4-
2,40 ppm: t, 2H: CH3-CH2-CH2-
1,3 0-1,80 ppm: m, 12H: CH3-CH2-CH2- og spirocykloheksan 0,85 ppm: t, 3H: CH3-CH2-CH2
Eksempel 22
1-[(N-2'-(4-karboksy-l,3-tiazol-2-yl-karbamoyl)-4-bifenyl-yl-metyl ] -2-n-propyl-4-spirocykloheksan-2-imdiazolin-5-on .
CR4R5= cykloheksan, X =0
Denne forbindelse fremstilles ut i fra forbindelsen oppnådd i eksempel 20.
2-amino-4-etoksykarbonyl-l,3-tiazol fremstilles i henhold til B. Plouvier m.fl., J. Heterocykl. Chem., 1989, 26 (6), 1646. A) l-[2'-(N-(4-karbetoksy)2-1,3-tiazol-yl)-karbamoyl-4-bifenyl-4-yl)metyl]-2-n-propyl-4-spirocykloheksan-2-imidazolin-5-on.
Til en løsning av 404 mg av forbindelsen fremstilt i eksempel 20 og 190 mg av tiazolderivatet i 4 ml DCM og 1 ml DMF tilsetter man 500 mg BOP og 0,14 ml trietylamin. Man rører det i 40 timer ved romtemperatur, så 7 timer ved 50°C. Reaksjonsmiljøet tas igjen i 50 ml etylacetat, og man vasker det to ganger med en løsning KHS04-K2S04, så to ganger med en mettet natriumbikarbonatløsning, så én gang med en mettet natriumkloridløsning. Etter tørking på natrium-sul fat konsentreres den organiske fase under vakuum, og resten kromatograferes på silisiumdioksyd ved å eluere med en blanding kromatograferes på silisiumdioksyd ved å eluere med en blanding etylacetat-toluen. Man får120 mg av det forventete produkt.
Sm.p = 96-98°C.
B) Til 110 mg av produktet oppnådd i det foregående trinn, løst i 1 ml metanol og 1 ml dioksan, tilsetter man 0,5 ml 2N natriumhydroksyd. Etter 3 5 minutters røring fortynnet reaksjonsmiljøet med 10 ml vann og 60 ml etylacetat, og man fører det til pH 5 ved tilsetning av IN saltsyre. Den organiske fase dekanteres, vaskes med en mettet natriumkloridløsning, tørkes på natriumsulfat, konsentreres så. Resten tas igjen i eter, filtreres og tørkes.
m = 100 mg
Sm.p. = 145-148°C
RMN-spektrum:
8,0 ppm: s, 1H: H i 5 av tiazol
7.1- 7,7 ppm: m, 8H: H aromatiske
4,7 ppm: s, 2H: N-CH2-C6H4-
2,2 5 ppm: t, 2H: CH2-CH2-CH3
1.2- 1,8 ppm: m, 12H: cykloheksan og CH2-CH2-CH3
0,8 5 ppm: t, 3H: CH2-CH2-CH_3
Eksempel 23
2-n-butyl-l-[2•-(2-cyanoguanidinkarbonyl)-4-bifenyl-yl)metyl]-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on.
Man fremstiller syrekloridet av forbindelsen oppnådd i eksempel 2: 1 g av denne forbindelse plasseres i 20 ml DCM i nærvær av 1,8 ml tionylklorid og røres ved romtemperatur i 2 timer. Etter konsentrasjon av miljøet tar man det igjen med benzen, konsentrerer så på nytt. Det isolerte råprodukt blir så anvendt. Man blander det med 417 mg dicyandiamid, 0,5 ml 10N natriumhydroksyd, 0,5 ml vann og 10 ml dioksan, så lar man det stå under røring i 5 timer. Reaksjonsmiljøet tas igjen med vann og etylacetat, man tilsetter kaliumkarbonat, konsentrerer så. Den oppnådde rest kromatograferes på silisiumdioksyd ved å eluere med en blanding DCM-metanol (95/5, v/v). Man isolerer 100 mg av det forventete produkt.
Sm.p. = 105°C.
Eksempel 24
4-benzyliden-2-n-butyl-l-[(2'-karboksy)-4-bifenyl-yl-metyl]-2-imidazolin-5-on-trifluoracetat.
(I: R, = C02H, R2= H, R3= n-C4H9, R4<R>5,<=><=>CH-C6H5, X = 0) .
A) 4-(1-benzyliden-l-valerylamino-metylamidometyl)-2'-bifenyl-tert-butylkarboksylat.
Ut i fra N-Boc a-dehydro (L) fenylalanin fremstiller man N-karboksyanhydridet av a-dehydro (L) fenylalanin i henhold til
R. Jacguier m.fl., Tetrahedron Lett., 1984, 25 (26), 2775. p.
Til 430 mg av denne forbindelse i løsning i 5 ml THF tilsetter man 644 mg 4-aminometyl-2<1->bifenyl-tert-butylkarboksylat, man rører det i 2 timer ved romtemperatur, så tilsetter man 1 ml metylortovalerat og avdamper det til tørrhet, under vakuum uten å varme det. Resten varmes i 3 timer ved 100°C, konsentreres under vakuum, kromato-graf eres så på silisiumdioksyd ved å eluere med en blanding av heksan-etylacetat (4/1, v/v). Man får 580 mg av et hvitt, fast stoff.
Sm.p. = 154°C
RMN-spektrum:
1.3 ppm: s, 9H: t-Bu
0,65 ppm: t, 3H: CH3(n-Bu)
2 ppm: t, 2H: CH3-CH2-CH2-CH2-CO
4.4 ppm: d, 1H: CH2-NH
6,8 ppm: s, 1H: CH (=CH-C6H5)
B) 4-benzyliden-2-n-butyl-l-[(2<1->tert-butoksykarbonyl-4-bifenyl-yl ) metyl ] -2 -imidazol in-5-on .
440 mg av forbindelsen oppnådd i trinn A løses i 1 ml eddiksyre og varmes i 3 0 minutter ved 100°C.
Man avdamper det til tørrhet under vakuum og kromatograferer resten på silisiumdioksyd ved å eluere med en blanding heksan-etylacetat (4/1, v/v). Man får 130 mg av det forventete produkt i oljeform.
RMN-spektrum:
4,9 ppm: s, 2H: CH2(N-CH2-C6H4-)
C) Man løser 100 mg av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 1 ml DCM, og man tilsetter 1 ml trifluoreddiksyre, så lar man det stå under røring i 40 minutter i romtemperatur og avdamper under vakuum. Man tar det igjen flere ganger med DCM, avdamper så. Ved tilsetning av etyleter presipiteres et hvitt, fast stoff.
m = 101 mg
Sm.p. = 85°C
Massespektrum:
MH<+>: 439
RMN-spektrum:
0,8 2 ppm: t, 3H: CH3(n-Bu)
1,3 ppm: sext, 2H: CH3-CH2-
1,6 ppm: m, 2H: CH3-CH2-CH2-
2,6 ppm: t, 2H: CH3-CH2-CH2-CH2-
4,82 ppm: s, 2H: CH2-C6H4-
7,05 ppm: s, 1H: =CH-C6H5
7,2-8,2 ppm: m, 13H: aromatiske
Eksempel 25
4-benzyliden-l-[(2'-karboksy)-4-bifenyl-yl-metyl]-2-fenyl-2-imidazolin-5-on.
(I: Rt = C02H, R2= H, R3= C6H5, R4<R>5<=><=>CH-C6H5, X = 0) .
A) 4-benzyliden-2-fenyl-5-oksazolon-5.
Man løser 1,8 g hippursyre og 0,4 g kaliumbikarbonat i 4 ml eddiksyreanhydrid, man varmer det noen minutter ved 50°C, så avkjøler man det til romtemperatur, og man tilsetter 1,49 g benzaldehyd. Etter 1 time ved romtemperatur tilsetter man 20 ml destillert vann ved 80°C. Det faste stoff som presipiteres, tørkes, vaskes i vann, i etanol, tørkes så. Man får 1,24 g av det forventete produkt i form av et gult, fast stoff."
Sm.p = 215°C.
RMN-spektrum:
7,4 ppm: s, 1H: =CH-C6H5
8,1-8,4 ppm: m, 10H: aromatiske
B) 4-(1-benzoylamino-l-benzyliden-metylamidometyl)-2'-bifenyl-tert-butylkarboksylat.
Man varmer ved 110°C i 3 timer en blanding som inneholder 500 mg av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn, 570 mg 4-aminometyl-2<1->bifenyl-tert-butylkarboksylat og 10 ml pyridin. Man avdamper under vakuum, tar det igjen med kloroform, avdamper så på nytt. Resten kromatograferes på silisiumdioksyd ved å eluere med en blanding av heksan-etylacetat (3/1, så 2/1, v/v). Man får 106 mg av det forventete produkt i form av et gult, fast stoff.
RMN-spektrum:
1,1 ppm: s, 9H: t-Bu
4,35 ppm: t, 2H: -CH2-NH
7,05-7,06 ppm: m, 19H: H aromatiske + C6H5-CH=
8,65 ppm: t, 1H: NH-CH2
9,9 ppm: s, 1H: NH-CH=
C) Man varmer i 6 timer under tilbakeløp i 5 ml eddiksyre en blanding av 1,2 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn og 1,1 g nylig smeltet natriumacetat. Man lar det avkjøles, så presipiterer man et uløselig stoff ved tilsetning av kloroform. Filtratet avdampes, og resten kromatograferes på silisiumdioksyd ved å eluere med en blanding av kloroform-metanol (98/2, v/v). Det oppnådde faste stoff omkrystalliseres i etyleter.
m = 692 mg
Sm.p. = 120°C
RMN-spektrum:
4,95 ppm: s, 2H: CH2-C6H4-
7,1-8,3 ppm: m, 19H: H aromatiske + =CH-C6H5
Eksempler 26 og 27
2-n-butyl-l-[(2<1>(2-metyl-5-tetrazol-yl)-4-bifenyl-yl)metyl]-4-spirocyklopentan-2-imidazolin-5-on, (eksempel 26),
og 2-n-butyl-l-[2'(l-metyl-5-tetrazol-yl)-4-bifenyl-yl)metyl]-4-spir<q>cyklopentan-2-imidazolin-5-on (eksempel 27).
I 10 ml DMF blander man 500 mg av forbindelsen fremstilt i eksempel 5, og 58 mg natriumhydrid, man rører det i 3 0 minutter, så tilsetter man 179 mg metyljodid og 2 ml DMF, og man lar det stå under røring ved romtemperatur i 4 timer. Man konsentrerer reaksjonsmiljøet, tar det igjen i vann, ekstraherer så med etyl-'acetat. Man tørker det på natriumsulfat, filtrerer og avdamper løsningsmiddelet. Resten kromatograferes på silisiumdioksyd ved å eluere med en blanding av heksan-etylacetat (6/4, v/v). Man isolerer to fraksjoner:
90 mg av forbindelsen fra eksempel 26 og
184 mg av forbindelsen fra eksempel 27.
RMN-spektret:
Eksempel 2 6
0,7 ppm: t, 3H: CH3- (n-Bu)
1,2 ppm: sext, 2H: CH3-CH2-
1,4 ppm: quint, 2H: CH3-CH2-CH2-
1,5-1,9 ppm: m, 8H: cyklopentan
2,25 ppm: t, 2H: CH3-CH2-CH2-CH2-
4,15 ppm: s, 3H: N-CH3
4,6 ppm: s, 2H: -N-CH2-C6H4-
7 ppm: system AA', BB', 4H: CH2-C6H4-
7.3- 7,75 ppm: m, 4H: C^-C^-C^-
Eksempel 2 7
0,7 ppm: t, 3H: CH3(n-Bu)
1,15 ppm: sext, 2H: CH3-CH2-
1,38 ppm: quint, 2H: CH3-CH2-CH2-
1,5-1,9 ppm: m, 8H: cyklopentan
2,2 ppm: t, 2H: CH3-CH2-CH2-CH2-
3,35 ppm: s, 3H: N-CH3
4,6 ppm: s, 2H: N-CH2-<C>6H4
7 ppm: system AA1 , BB', 4H: N-CH2-C6<H>4-
7.4- 7,8 ppm: m, 4H: CH^-C^-C^
Eksempel 28
2-n-butyl-6-spirocyklopentan-3-[2'-(5-tetrazolyl)-4-bifenyl-yl) metyl ]-4(1H)-5,6-dihydro-4-pyrimidinon.
A) Cyklopentyliden-etylacetat.
I 40 ml benzen har man 6 g 80% natriumhydrid, og man tilsetter dråpe for dråpe 57,1 ml trietyletylfosfonacetat ved en temperatur lavere enn 3 5°C. Etter 1 time ved romtemperatur tilsetter man dråpe for dråpe 24,3 ml cyklopentanon. Man varmer det ved 65°C i 15 minutter, så avkjøler man til romtemperatur og dekanterer det ovenpåliggende væskelag. Man tilsetter 25 ml benzen, varmer ved 65°C i 15 minutter, avkjøler, dekanterer, så utvinner man den ovenpåliggende væske. Operasjonen gjentas én gang. Ved avdampning av væskene får man 42 g av det forventete produkt som destilleres.
Kokepunkt = 102°C under 11 mm kvikksølv
m = 22,8 g
B) (1-aminocyklopentyl)acetamid.
Man tilsetter 150 ml ammoniakk i gassform til 20 g etyl-cyklopentylidenacetat fremstilt foran og man varmer det ved 150°C i 72 timer. Produktet oppnådd etter avdampning renses ved kromatografering på silisiumdioksyd ved å eluere med en blanding av DCM-metanol-20% ammoniakk (90/10/1, v/v/v). Det oppnådde produkt løses i DCM, tørkes på natriumsulfat. Man filtrerer og avdamper DCM for å få 7,2 g av det forventete produkt. C) 2-n-butyl-6-spirocyklopentan-4(1H)-5,6-dihydro-4-pyrimidinon.
Man varmer ved 100°C i 18 timer en blanding som inneholder 4,57 g (1-aminocyklopentyl)acetamid fremstilt foran, 2 5 ml metylortovalerat og noen dråper eddiksyre. Etter avdampning av orto-valeratet i overskudd tas resten igjen med en blanding av etylacetat-natriumbikarbonat, vaskes så med en vandig løsning av natriumklorid, tørkes på natriumsulfat, renses så ved kromatografering på silisiumdioksyd ved å eluere med en blanding av DCM-metanol (98/2, v/v),
m = 5 g
RMN-spektrum:
0. 75 ppm: t, 3H: CH3(nBu)
1,2 ppm: sext, 2H: CH3-CH2-
1, _3-1,8 ppm: m, 10H: CH3-CH2-CH2og cyklopentan 2 ppm: t, 2H: CH3-CH2-CH2-CH2-
2,15 ppm: s, 2H: CH2-CO
9,95 ppm: s.e., 1H: NH
Denne forbindelse er den som ble oppnådd i eksempel 10, trinn C.
D) 2-n-butyl-4-spirocyklopentan-l-[2'-(trifenylmety1-5-tetrazolyl)-4-bifenyl-yl-metyl]-6-pyrimidinon.
Man blander i 30 minutter under nitrogen 327 mg 80% natriumhydrid i 30 ml DMF og 1,5 g av pyrimidinonet fremstilt foran, og man tilsetter 5,27 g 4-brommetyl-2'-(5-trifenylmetyltetrazolyl)-bifenyl. Etter 4 timer under røring ved romtemperatur avdamper man løsningsmidlene, tar dem igjen med etylacetat og vann, tørker på natriumsulfat og konsentrerer. Det oppnådde produkt renses ved kromatografering på silisiumdioksyd ved å eluere med en blanding av etylacetat-heksan (3/7, v/v).
m = 3,2 g
E) 3 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn plasseres i 15 ml metanol, og man avkjøler det med et vann-isbad, man tilsetter 2,2 ml 4N HC1, og man lar det stå i 5 timer under røring ved romtemperatur. Etter avdampning tar man det igjen med etylacetat og med vann, tilsetter så natriumhydroksyd for å nå en basisk pH (pH 11). Man lar det dekantere, vasker den vandige fase med etyleter og toluen, så på nytt med eter. Man fører denne vandige fase til pH 5 ved tilsetning av fortynnet saltsyre, så ekstraherer man med etylacetat, tørker og konsentrerer. Det oppnådde produkt renses på silisiumdioksyd ved å eluere med en blanding av DCM-metanol (95/5, v/v). Man får 800 mg av det forventete produkt.
RMN-spektrum:
0,85 ppm: t, 3H: CH3(nBu)
1,30 ppm: sext, 2H: CH3-CH2
1,40-1,95 ppm: m, 10H: cyklopentan og CH2-CH2-CH2-CH3
2,30 ppm: t, 2H: CH2-CH2-CH2-CH3
2,55 ppm: s, 2H: CH2-CO
4,95 ppm: s, 2H: N-CH2-C6HA-
7,05 ppm: m, 4H: CH2-C6H4-
7,55-7,82 ppm: m, 4H: CH2-C6H4-C6HA-
Eksempel 29
2-n-butyl-3-[(2'-karboksy-4-bifenyl-yl)metyl]-5-spirocyklopentan-5(1H)-5,6-dihydro-4-pyrimidinon-trifluoracetat.
A) l-cyanocyklopentanetylkarboksylat.
Denne forbindelse fremstilles i henhold til Heiv. Chim. Acta, 1952, 35 (7), 2561.
Man løser 9,2 g natrium i 2 00 cm<3>absolutt etanol. Halvparten av den dannete natriumetylatløsning helles i en kolbe. Til den resterende halvpart tilsetter man 24,88 g etylcyanoacetat, og man holder det under tilbakeløp.
I en annen ampulle heller man 4 3,19 g 1,4-dibrombutan, man tilsetter dråpe for dråpe og samtidig i reaksjonsmiljøet natrium-etylatløsningen og 1,4-dibrombutan. Etter slutten av tilsetningen holder man det under tilbakeløp i 2 timer. Man avdamper, tar det igjen med en blanding av etyleter-vann, vasker med en mettet natriumkloridløsning, tørker så. Det oppnådde produkt destilleres ved 115-120°C under 11 mm kvikksølv.
m = 24 g.
B) l-aminometylcyklopentanetylkarboksylat.
Denne forbindelse fremstilles ved katalytisk hydrogenering av 1-cyanocyklopentanetylkarboksylat. 20 g 1-cyanocyklopentanetylkarboksylat plasseres i 200 ml etanol med 10% ammoniakk og hydrogeneres ved 60°C under et trykk på 100 bar i nærvær av rhodium på aluminiumdioksyd i 72 timer. Etter filtrering på Celite<®>og avdampning kromatograferes resten på silisiumdioksyd ved å eluere med en blanding av DCM-metanol-20% ammoniakk (98/2/0,5; v/v/v). m = 12,8 g C) 2-n-butyl-5-spirocyklopentan-4(1H)-5,6-dihydro-4-pyrimidinon.
Man holder under tilbakeløp i 13 timer en blanding som inneholder 13,12 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn og 13,5 g etylvalerimidat i100 ml xylen som inneholder noen dråper eddiksyre. Man avdamper reaksjonsmiljøet, tar det igjen med etylacetat og en 10% natriumkarbonatløsning, tørker så og konsentrerer.
m = 14 g
Sm.p. = 89-91°C.
RMN-spektrum:
0,80 ppm: t, 3H: CH3(nBu)
1,10-1,80 ppm: m, 12H: CH3-CH2-CH2- og cyklopentan 2,05 ppm: t, 2H: CH3-CH2-CH2-CH2-
3,20 ppm: s, 2H: CH2(pyrimidinon)
10 ppm: 1H, s: NH-CO
D) 2-n-butyl-5-spirocyklopentan-3-[(2'-tert-butoksykarbonyl-4-bifenyl-yl)metyl]-4(1H)-5,6-dihydro-4-pyrimidinon.
500 mg av produktet oppnådd i det foregående trinn plasseres i 40 ml DMF, i nærvær av 115 mg 80% natriumhydrid i olje, under argon og røres ved romtemperatur i en halvtime. Man tilsetter 1,08 g 4-brommetyl-2'-tert-butoksykarbonylbifenyl og man holder det i 2 timer under røring. Etter avdampning tas resten igjen med en blanding av etylaceta-vann, vaskes med en mettet natriumklorid-løsning, tørkes så, konsentreres og kromatograferes på silisiumdioksyd ved å eluere med en blanding av etylacetat-heksan (3/7, v/v) .
m = 280 mg
E) 250 ml av tert-butylesteren fremstilt i det foregående trinn løses i 10 ml DCM. Man avkjøler det i et isvannbad, tilsetter så 5 ml kald trifluoreddiksyre og lar det stå i 1 time under røring i kulde, så 1 time ved romtemperatur. Man avdamper under redusert trykk. Resten tas igjen med etyleter, avdampes så. Operasjonen gjentas tre ganger, så tar man igjen resten fra avdampning med heksan, triturerer, dekanterer så heksanet. Man tar det igjen med etyleter og filtrerer presipitatet.
ni = 19 0 mg
Sm.p. = 153-155°C
RMN-spektrum:
0,85 ppm: t, 3H: CH3(nBu)
1,35 ppm: sext, 2H: CH3-CH2-
1,4 5-2,2 0 ppm: m, 10H: CH3-CH2-CH2- og cyklopentan 2,8 0 ppm: t, 2H: CH3-CH2-CH2-CH2-
3,80 ppm: s, 2H: CH2(pyrimidinon)
5,15 ppm: s, 2H: N-CH2-
7,2 5 ppm: m, 8H: aromatiske

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse (I)
hvor: R±og R2er like eller forskjellige og hver representerer, uavhengig, hydrogen eller en gruppe valgt blant karboksy, C^-C^-alkoksykarbonyl, cyano, tetrazolyl, metyltetrazolyl, trifluormetylsulfonylamino, trifluormetylsulfonylaminometyl, N-cyanokarbamoyl, N-hydroksykarbamoyl, N-((4-karboksy)-1,3-tiazol-2-yl)karbamoyl, ureido, 2-cyano-guanidinkarbonyl, 2 -cyanoguanidinmetyl, 1-imidazol-yl-karbonyl, 3-cyano-2-metylisotioureidometyl, på den betingelse at minst én av substituentene R.^eller R2er forskjellige fra hydrogen; R3representerer hydrogen, C^-Cg-alkyl, ikke-substituert eller substituert med ett eller flere halogenatomer, C,-C^-alkenyl, C3-C7-cykloalkyl, fenyl, fenyl(C^-C^)-alkyl, hvor fenylgruppen er usubstituert; R4og R5representerer hver, uavhengig, C^-Cg-alkyl, fenyl, hvor de nevnte grupper alkyl og fenyl er ikke-substituerte eller substituert med ett eller flere halogenatomer eller med perfluor(C1~C4)-alkyl; eller R4og Rj. sammen danner en gruppe med formel =CR7Rg, hvor R7representerer hydrogen, C^-C^-alkyl eller fenyl, og Rg representerer C^-C^-alkyl eller fenyl; eller også R4og R,, tatt sammen kan representere en gruppe med formel (CH2)n eller en gruppe med formel (CH2)pY(CH2) hvor Y enten er et oksygenatom eller et karbonatom substituert med en C1-C4-alkylgruppe eller fenyl eller en gruppe N-Rg hvor Rg" representerer hydrogen, C1-C4alkylkarbonyl, polyhalogen-C^-C4-alkylkarbonyl, benzoyl, a-aminoacyl eller en N- beskyttende gruppe valgt blant gruppene tert.-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, fluorenylmetyloksykarbonyl eller benzyl, eller R4og R tatt sammen med karbonatomet som de er bundet til, utgjør indan eller adamantan; p + q = rn; n er et helt tall på 2 til 11; m er et helt tall på 2 til 5; X er et oksygen- eller svovelatom; z og t er null eller det ene er null og det annet er 1; og deres salter,karakterisert ved: al) å omsette et heterocyklisk derivat med formel:
hvor z, t, R^, R4og R^ har de foran angitte betydninger for formel (I), med et (4-bifenyl-yl)metyl-derivat med formel:
hvor Hal representerer et halogenatom og R'^og R'2representerer henholdsvis R1og R2, eller en forløper-gruppe for R og R2 ; bl) eventuelt å behandle den således oppnådde forbindelse med
med Lawesson-reagenset [2,4-bis(4-metoksyfenyl)-1,3-ditia-2,4-disfosfetan-2,4-disulfid]; cl) å behandle den forbindelse som er oppnådd i al) eller i bl) hvor X representerer et oksygen- eller svovelatom, for å fremstille forbindelse (I) ved å omdanne gruppene og/eller R'2til henholdsvis gruppene R1og/eller R2; eller a2) å omsette en aminosyre med formel:
hvor z, t, R4og R5har de ovenfor angitte betydninger for formel (I), og hvis aminfunksjon er beskyttet med gruppen Pr, med et (4-bifenyl-yl)metylamin-derivat med formel:
hvor R^ og R'2 representerer henholdsvis R og R2, eller en forløpergruppe for R^og R2; b2) etter avbeskyttelse av aminet å behandle den således oppnådde forbindelse med formel:
med en alkyl-ortoester med formel R3C(OR)3(10) hvor R3har den betydning som er angitt for formel (I) , og R er et c-i_"c4~ alkyl; c2) eventuelt å behandle den således oppnådde forbindelse med formel:
med Lawesson-reagenset [2,4-bis(4-metoksyfenyl)-1,3-ditia-2,4 - difosfetan-2,4-disulfid]; d2) deretter å behandle den således oppnådde forbindelse i b2 eller i c2 med formel:
under passende betingelser for å fremstille forbindelse (I) ved omdannelse av gruppene R'2og/eller R'^til henholdsvis gruppene R2og/eller R1; eller a3) å omsette et imidazolderivat med formel:
hvor R3, R4, R5har de betydninger som er angitt for formel (I) ovenfor, med et (4-bifenyl-yl)metyl-derivat med formel:
hvor Hal representerer et halogenatom og R'^og R'2representerer henholdsvis R1og R2, eller en forløpergruppe for R1 og R2, i nærvær av oksygen og UV-bestråling, i basisk miljø; b3) eventuelt å behandle den således oppnådde forbindelse med formel:
med Lawesson-reagenset [2,4-bis[4-metoksyfenyl)-1,3-ditia-2,4 difosfetan-2,4-disulfid]; c3) å behandle den således oppnådde forbindelse i b3 eller i c3 med formel:
under passende betingelser for å fremstille forbindelse (I) ved omdannelse av gruppene R'^og/eller R'2til henholdsvis gruppene R1og/eller R2; idet forbindelsen oppnådd i cl), d2) eller c3) deretter eventuelt omdannes til et av sine salter med syrer eller baser.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat det anvendes en forbindelse med formel 2, (10) eller 11. hvor R, er en rettkjedet C.- C,-alkyl - gruppe, og ved at det anvendes en forbindelse, med formel 3 eller 8. hvor R'^ er i orto-posisjon og representerer en karboksygruppe eller tetrazolylgruppe, og R'2er hydrogen.
3. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 og 2,karakterisert vedat det anvendes en forbindelse med formel 2, 7. eller .11 hvor R4og R5sammen med karbonatomet som de er knyttet til, danner et cyklopentan eller et cykloheksan.
4. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 3,karakterisert vedå omsette en forbindelse med formel 2. hvor R4og R5tatt sammen utgjør en gruppe -(CH2)4-, z = t=0 og R3er gruppen n-butyl, med en forbindelse med formel 3. hvor R2 'er hydrogen og R^ ' er en tetrazolyl-f orløpergruppe, gruppen R-j_ ' omdannes til tetrazolylgruppen, og den oppnådde forbindelse omdannes eventuelt til et av sine salter med syrer eller baser for å danne 2-n-butyl-4-spirocyklopentan-l-[(2'-(5-tetrazolyl)-4-bifenyl-yl)metyl]-2-imidazolin-5-on eller ett av dens salter med syrer eller baser.
5. Forbindelse,karakterisert vedat den har følgende formel:
hvor: R3er hydrogen, C1-C6-alkyl, ikke-substituert eller substituert med ett eller flere halogenatomer, C2-C6-alkenyl, C3-C7-cykloalkyl, fenyl, fenyl (C1-C3)-alkyl, idet fenylgruppen er ikke-substituert; R4og R5hver, uavhengig er C^-Cg-alkyl, fenyl, idet alkyl- gruppene, fenylgruppene og fenylalkylgruppene er ikke-substituert eller substituert med ett eller flere halogenatomer eller med perfluor( C±- C4)-alkyl; eller R^og R^ danner sammen en gruppe med formel =CR7R8, hvor R7er hydrogen, C±- C4-alkyl eller fenyl, og RQer Cx- C4-alkyl eller fenyl; eller R4og R^ tatt sammen, er en gruppe med formel (CH2)n eller en gruppe med formel (CH2) pY (CH2) q, hvor Y kan være et oksygenatom eller et karbonatom som er substituert med Cx- C^-alkyl eller fenyl, eller en gruppe N-Rg hvor Rg er hydrogen, C1-C4-alkylkarbonyl, polyhalogen (C1-C4) -alkylkarbonyl, benzoyl, a-aminoacyl eller en N-beskyttende gruppe, valgt blant gruppene Boe, Z, Fmoc eller benzyl, eller R4og R5, sammen med karbonatomet som de er knyttet til, utgjør indan eller adamantan; p + q = m; n er et helt tall på 2 til 11; m er et helt tall på 2 til 5; X er et oksygen- eller svovelatom; z og t er null eller den ene er null og den annen er 1; med de begrensninger at: A når z og t er null, og X er oksygen, så er 1) R4 og Rj. noe annet enn C-L-Cg-alkyl; fenyl, fenyl { C±-C3)alkyl, hvor de nevnte alkyl, fenyl og fenylalkyl er ikke-substituert eller substituert med ett eller flere halogenatomer eller med en gruppe valgt blant perfluor-(ci~C4)-alkyl, hydroksyl, C^-C^-alkoksy; eller 2) R4 og Rj-, tatt sammen, er noe annet enn en gruppe NR6hvor Rg er hydrogen, C1-C4-alkyl, fenyl { C-^- Cz) alkyl; eller 3) R4og R5, tatt sammen, er forskjellige fra gruppen = CR7R8når R3er hydrogen, fenyl, metylfenyl. eller benzyl; 4_) n er forskjellig fra 6 ; 5) R4og R5, tatt sammen, er noe annet enn en gruppe (CH2)nhvor n ligger mellom 3 og 5, når R3er en substituert fenylgruppe; B når z = 1 og R3er fenyl, så er R4og R5forskjellig fra metyl; C når z og t er 0, og X er svovel, så er 1) R4og R5noe annet enn fenyl når R3er metyl, fenyl, klorfenyl, metoksyfenyl eller metylfenyl; eller 2) R4og R5noe annet enn<C>1-C3-alkyl når R3er metyl eller fenyl; eller 3) R4og R5noe annet enn metoksyfenyl eller klorfenyl når R3er fenyl; eller 4) R4og R6noe annet enn klorfenyl når R3er metyl.
6. Forbindelse som angitt i krav 5,karakterisert vedat z = t = 0; R 3 er n-butyl; R4og R5tatt sammen danner gruppen -(CI^^-; X er oksygen.
7. Forbindelse som angitt i krav 6,karakterisert vedat den er i form av sitt klorhydrat.
NO914528A 1990-03-20 1991-11-19 Analogifremgangsmåte for fremstilling av N-substituerte heterocykliske derivater, samt mellomprodukter for deres fremstilling NO301977B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9003563A FR2659967B1 (fr) 1990-03-20 1990-03-20 Derives d'imidazolinone n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR9010144A FR2665702B1 (fr) 1990-08-08 1990-08-08 Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
PCT/FR1991/000224 WO1991014679A1 (fr) 1990-03-20 1991-03-20 Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compostions pharmaceutiques en contenant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO914528D0 NO914528D0 (no) 1991-11-19
NO914528L NO914528L (no) 1992-01-17
NO301977B1 true NO301977B1 (no) 1998-01-05

Family

ID=26227935

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO914528A NO301977B1 (no) 1990-03-20 1991-11-19 Analogifremgangsmåte for fremstilling av N-substituerte heterocykliske derivater, samt mellomprodukter for deres fremstilling
NO1998021C NO1998021I1 (no) 1990-03-20 1998-09-16 Irbesartan
NO1999025C NO1999025I1 (no) 1990-03-20 1999-12-09 Irbesartan+hydroklorotiazid

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1998021C NO1998021I1 (no) 1990-03-20 1998-09-16 Irbesartan
NO1999025C NO1999025I1 (no) 1990-03-20 1999-12-09 Irbesartan+hydroklorotiazid

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0454511B1 (no)
JP (2) JP2868313B2 (no)
KR (1) KR0175310B1 (no)
AT (1) ATE167475T1 (no)
AU (1) AU641005B2 (no)
CA (1) CA2057913C (no)
CZ (2) CZ287064B6 (no)
DE (2) DE69129606T2 (no)
DK (1) DK0454511T3 (no)
ES (1) ES2119764T3 (no)
FI (1) FI103407B (no)
HK (1) HK1008918A1 (no)
HU (3) HUT67648A (no)
IE (1) IE910913A1 (no)
IL (3) IL110820A (no)
LU (2) LU90279I2 (no)
LV (1) LV10439B (no)
MX (1) MX9203586A (no)
MY (1) MY115638A (no)
NL (2) NL980039I2 (no)
NO (3) NO301977B1 (no)
NZ (1) NZ237476A (no)
PL (3) PL166403B1 (no)
PT (1) PT97078B (no)
RU (1) RU2099331C1 (no)
SG (1) SG49053A1 (no)
SK (2) SK280096B6 (no)
TW (1) TW201738B (no)
UA (1) UA42669A (no)
WO (1) WO1991014679A1 (no)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH30484A (en) * 1990-02-19 1997-05-28 Ciba Geigy Acy compounds pharmaceutical composition containing said compound and method of use thereof
DE69131021T2 (de) * 1990-12-14 1999-08-12 Smithkline Beecham Corp Angiotensin-ii-rezeptor blockierende zusammensetzungen
FR2673427B1 (fr) * 1991-03-01 1993-06-18 Sanofi Elf Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
IL101860A0 (en) * 1991-05-31 1992-12-30 Ici Plc Heterocyclic derivatives
IL102183A (en) * 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them
AU2496492A (en) * 1991-08-19 1993-03-16 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives
AU2494792A (en) * 1991-08-19 1993-03-16 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives
US5182288A (en) * 1991-11-13 1993-01-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted n-biphenylyl lactams
FR2685328B1 (fr) * 1991-12-20 1995-12-01 Rhone Poulenc Agrochimie Derives de 2-imidazoline-5-ones et 2-imidazoline-5-thiones fongicides.
ZA931063B (en) * 1992-02-17 1993-09-23 Ciba Geigy Treatment of glaucoma.
WO1993017681A1 (en) * 1992-03-02 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
FR2688781B1 (fr) * 1992-03-23 1994-07-01 Sanofi Elf Imidazolines n-substituees par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
EP0577025A3 (de) * 1992-07-01 1998-02-04 Hoechst Aktiengesellschaft Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten zur Behandlung und Prophylaxe von koronaren Herzerkrankungen
GB9218449D0 (en) 1992-08-29 1992-10-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
ATE204276T1 (de) * 1992-12-22 2001-09-15 Takeda Chemical Industries Ltd Heterocyclische verbindungen mit angiotensin-ii- antagonistischer wirkung und ihre anwendung
FR2711367B1 (fr) * 1993-10-19 1995-12-01 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus.
US5338740A (en) * 1993-07-13 1994-08-16 Pfizer Inc. Angiotensin II receptor antagonists
US5411641A (en) * 1993-11-22 1995-05-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Electrochemical conversion of anhydrous hydrogen halide to halogen gas using a cation-transporting membrane
US5994348A (en) * 1995-06-07 1999-11-30 Sanofi Pharmaceutical compositions containing irbesartan
TW442301B (en) * 1995-06-07 2001-06-23 Sanofi Synthelabo Pharmaceutical compositions containing irbesartan
AU7213296A (en) * 1995-10-06 1997-04-30 Ciba-Geigy Ag At1-receptor antagonists for preventing and treating postischemic renal failure and for protecting ischemic kidneys
CA2196263C (en) * 1996-02-09 2004-10-26 Barry Jackson Process for the preparation of 4-oxoimidazolinium salts
AU1791497A (en) 1996-02-29 1997-09-16 Novartis Ag At1 receptor antagonist for the stimulation of apoptosis
NZ331143A (en) * 1996-03-14 2001-06-29 Warner Lambert Co Substituted cyclic amino acids as pharmaceutical agents
HU218681B (hu) 1997-07-25 2000-10-30 Sanofi-Synthelabo Eljárás 1,3-diaza-spiro(4,4)non-1-én-4-on-származékok előállitására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek
US6162922A (en) * 1998-01-30 2000-12-19 Bristol-Myers Squibb Co. Method for preparing N-substituted heterocyclic derivatives using a phase-transfer catalyst
US6063934A (en) * 1998-03-25 2000-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Imidazolone anorectic agents: 1. 2-substituted-3,5-dihydro-5,5-diphenyl-4H-imidazol-4-ones
FR2780403B3 (fr) * 1998-06-24 2000-07-21 Sanofi Sa Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
WO2000038676A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Novartis Ag Use of at-1 receptor antagonist or at-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of at-1 or at-2 receptors
US6211217B1 (en) 1999-03-16 2001-04-03 Novartis Ag Method for reducing pericardial fibrosis and adhesion formation
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
AR033390A1 (es) 2000-08-22 2003-12-17 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
FR2831446B1 (fr) * 2001-10-26 2004-03-05 Sanofi Synthelabo Utilisation de l'irbesartan pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention ou le traitement de l'hypertension pulmonaire
US7232828B2 (en) 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
WO2005051298A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0402262D0 (en) 2004-02-02 2004-03-10 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
US20080161321A1 (en) 2004-03-17 2008-07-03 David Louis Feldman Use of Renin Inhibitors in Therapy
ATE493973T1 (de) 2004-06-04 2011-01-15 Teva Pharma Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
WO2005122699A2 (en) * 2004-06-16 2005-12-29 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of n-substituted hetero cyclic derivatives
SI21849A (sl) 2004-07-29 2006-02-28 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Priprava hidrokloridnih soli tetrazolskega derivata
TWI346108B (en) * 2004-08-23 2011-08-01 Bristol Myers Squibb Co A method for preparing irbesartan and intermediates thereof
KR20130048281A (ko) 2004-10-08 2013-05-09 노파르티스 아게 확장기 기능장애 또는 확장기 심부전의 예방 또는 치료를 위한 레닌 억제제의 용도
GB2419592A (en) 2004-10-26 2006-05-03 Cipla Ltd Process for the preparation of irbesartan hydrochloride
KR101021828B1 (ko) 2004-10-27 2011-03-17 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 2 이상의 치환기를 갖는 벤젠 화합물
FR2886642B1 (fr) * 2005-06-06 2008-05-30 Sanofi Aventis Sa Sels alcalino-terreux d'irbesartan et leur preparation
EP1749828A1 (en) 2005-08-04 2007-02-07 Farmaprojects S.L. Process for preparing an angiotensin II receptor antagonist
EP1948641A1 (en) 2005-10-28 2008-07-30 Alembic Limited An improved process for preparation of irbesartan
DE602006013261D1 (de) 2006-01-09 2010-05-12 Krka D D Irbesartan enthaltende feste Zubereitung
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
EP1918288A1 (en) 2006-11-02 2008-05-07 Cadila Pharmaceuticals Limited A novel and improved process for the preparation of Irbesartan, an angiotensin-II receptor antagonist for the treatment of hypertension
ZA200905537B (en) 2007-03-01 2010-10-27 Probiodrug Ag New use of glutaminyl cyclase inhibitors
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2212295A2 (en) 2007-10-16 2010-08-04 Novartis AG 4-phenyl-5-oxo-imidazole derivatives, pharmaceutical compositions and uses therof
PL2065035T3 (pl) 2007-11-28 2011-02-28 Lesvi Laboratorios Sl Preparaty farmaceutyczne zawierające irbesartan
EP3239170B1 (en) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2009149734A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Ratiopharm Gmbh Process for the preparation of irbesartan and intermediate products
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2194050A1 (en) 2008-12-08 2010-06-09 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto A new process for the preparation of irbesartan
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
MX2012002993A (es) 2009-09-11 2012-04-19 Probiodrug Ag Derivados heterociclicos como inhibidores de ciclasa glutaminilo.
HUP0900788A2 (en) 2009-12-16 2011-11-28 Sanofi Aventis Process for producing 4-bromomethyl-biphenyl derivatives
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
MX2012010470A (es) 2010-03-10 2012-10-09 Probiodrug Ag Inhibidores heterociclicos d ciclasa de glutaminilo (qc, ec .3 2. 5).
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012123563A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Probiodrug Ag Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2013090196A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Combinations of azilsartan and chlorthalidone for treating hypertension black patients
PL223830B1 (pl) 2012-04-03 2016-11-30 Univ Jagielloński Pochodne aromatycznych imidazolidynonów i ich zastosowanie
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
ES2847904T3 (es) 2013-07-23 2021-08-04 Daiichi Sankyo Co Ltd Medicamento para la prevención o el tratamiento de la hipertensión
EP3434284A4 (en) 2016-03-24 2019-11-13 Daiichi Sankyo Company, Limited MEDICINE FOR THE TREATMENT OF KIDNEY DISEASE
EA202090205A1 (ru) 2017-07-07 2020-06-02 Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх Антагонист рецептора ангиотензина ii для предотвращения или лечения системных заболеваний у котов
EP3461819B1 (en) 2017-09-29 2020-05-27 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3340595A1 (de) * 1983-11-10 1985-05-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Imidazolinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung im pflanzenschutz
DE3545597A1 (de) * 1985-12-21 1987-07-02 Celamerck Gmbh & Co Kg Neue herbizid wirksame imidazolinone
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
EP0303863A3 (en) * 1987-08-17 1991-10-23 American Cyanamid Company Benzenesulfonyl carboxamide compounds, intermediate compounds and methods of preparation thereof and use of said compounds and intermediate compounds as herbicidal agents
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
EP0407342A3 (en) * 1989-07-06 1991-07-10 Ciba-Geigy Ag Pyrimidine derivatives
DE69024556T2 (de) * 1989-07-28 1996-10-17 Merck & Co Inc Substituierte Triazolinone, Triazolinthione und Triazolinimine als Angiotensin II-Antagonisten
ATE113281T1 (de) * 1989-08-02 1994-11-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und anwendung.
US5100897A (en) * 1989-08-28 1992-03-31 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidinones as angiotensin ii antagonists
IL99372A0 (en) * 1990-09-10 1992-08-18 Ciba Geigy Ag Azacyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CS74591A3 (en) 1991-11-12
PT97078A (pt) 1991-11-29
NL990006I1 (nl) 1999-05-03
CZ287225B6 (cs) 2000-10-11
IL110820A0 (en) 1994-11-11
PL293015A1 (no) 1993-02-08
DE69129606T2 (de) 1998-12-17
IL110820A (en) 1995-11-27
SK280096B6 (sk) 1999-08-06
HU913603D0 (en) 1992-07-28
AU7561091A (en) 1991-10-21
TW201738B (no) 1993-03-11
HU9302497D0 (en) 1993-11-29
NO914528L (no) 1992-01-17
LV10439B (en) 1995-08-20
KR920702349A (ko) 1992-09-03
CA2057913A1 (en) 1991-09-21
CA2057913C (en) 1997-07-08
AU641005B2 (en) 1993-09-09
LU90371I2 (fr) 1999-05-12
NL980039I2 (nl) 1999-09-01
DE69129606D1 (de) 1998-07-23
DK0454511T3 (da) 1999-04-06
FI103407B1 (fi) 1999-06-30
CZ287064B6 (cs) 2000-08-16
PL165945B1 (pl) 1995-03-31
EP0454511A1 (fr) 1991-10-30
NZ237476A (en) 1994-01-26
KR0175310B1 (ko) 1999-02-18
HUT61284A (en) 1992-12-28
ES2119764T3 (es) 1998-10-16
MY115638A (en) 2003-08-30
RU2099331C1 (ru) 1997-12-20
IL97612A0 (en) 1992-06-21
HU221188B1 (en) 2002-08-28
NO1998021I1 (no) 1998-10-05
JPH10279566A (ja) 1998-10-20
JPH04506222A (ja) 1992-10-29
HK1008918A1 (en) 1999-05-21
WO1991014679A1 (fr) 1991-10-03
ATE167475T1 (de) 1998-07-15
SG49053A1 (en) 1998-05-18
PT97078B (pt) 1997-07-31
PL166403B1 (pl) 1995-05-31
LU90279I2 (fr) 1998-10-21
MX9203586A (es) 1992-07-01
NO914528D0 (no) 1991-11-19
HU223141B1 (hu) 2004-03-29
PL166581B1 (pl) 1995-06-30
EP0454511B1 (fr) 1998-06-17
FI915458A0 (fi) 1991-11-19
SK283197B6 (sk) 2003-03-04
UA42669A (uk) 2001-11-15
JP2868313B2 (ja) 1999-03-10
IL97612A (en) 1995-08-31
HUT67648A (en) 1995-04-28
NL980039I1 (nl) 1999-02-01
DE19975029I2 (de) 2002-05-08
FI103407B (fi) 1999-06-30
NO1999025I1 (no) 1999-12-09
LV10439A (lv) 1995-02-20
IE910913A1 (en) 1991-09-25
NL990006I2 (nl) 1999-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO301977B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av N-substituerte heterocykliske derivater, samt mellomprodukter for deres fremstilling
US5352788A (en) N-substituted heterocyclic derivatives
US5618833A (en) 1-benzyl-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
US5663431A (en) 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US5849780A (en) 1-benzenesulfonyl-1-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
RU2141476C1 (ru) Производные 1-бензолсульфонил-1,3-дигидро-индол-2-она, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
US5726322A (en) 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
CZ288173B6 (en) Indoline derivatives, process of their preparation, intermediates for this process and pharmaceutical preparation in which these derivatives are comprised
JPH07215947A (ja) １−ベンゼンスルホニル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン誘導体
SK105393A3 (en) N-sulphonyl-2-oxoindole derivatives, their preparation and their pharmaceutical agents with the content of those
JPH05132467A (ja) Ｎ−ビフエニルメチル置換二窒素複素環誘導体、製法および医薬組成物
JPH0873439A (ja) １−ベンジル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン誘導体、これらの調製およびこれらを含有する薬学的組成物
NO180678B (no) N-substituerte heterocykliske forbindelser og farmasöytisk preparat
US5434167A (en) Imidazolines N-substituted by a biphenylmethyl group, their medical use and the pharmaceutical compositions therefor
LT3376B (en) N-substituted heterocyclic derivatives, process fof their preparation, intermediates, process for their preparation and pharmaceutical composition
KR20050019896A (ko) 아실옥시피롤리딘 유도체, 및 ｖ1ｂ 수용체 또는 ｖ1ｂ 및ｖ1ａ 수용체 모두의 리간드로서의 그의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees
ERR Erratum

Free format text: I PATENTTIDENDE NR. 53/04 BLE PATENT NR. 301977 VED EN FEIL KUNNGJORT TRADT UT AV KRAFT. PATENTET ER FORTSATT I KRAFT.

MK1K Patent expired