NO149353B - Fremgangsmaate ved fremstilling av 6-klor-alfa-metylkarbazol-2-eddiksyre - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av 6-klor-alfa-metylkarbazol-2-eddiksyre Download PDFInfo
- Publication number
- NO149353B NO149353B NO792126A NO792126A NO149353B NO 149353 B NO149353 B NO 149353B NO 792126 A NO792126 A NO 792126A NO 792126 A NO792126 A NO 792126A NO 149353 B NO149353 B NO 149353B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- chloro
- acetic acid
- acid
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Substances OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- -1 methyl Grignard reagent Chemical class 0.000 description 6
- SDSSKDHMEVUOPE-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-9h-carbazol-2-yl)-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC=C(C(O)(C(O)=O)C)C=C3NC2=C1 SDSSKDHMEVUOPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 4
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- PUXBGTOOZJQSKH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3NC2=C1 PUXBGTOOZJQSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- CADSTRJVECIIAT-UHFFFAOYSA-N 1-carbazol-9-ylethanone Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)C)C3=CC=CC=C3C2=C1 CADSTRJVECIIAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVRVWSZJXFFHNN-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-9h-carbazol-2-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC=C(C(=C)C(=O)O)C=C3NC2=C1 VVRVWSZJXFFHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2 XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000001716 carbazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/86—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Paper (AREA)
- Coloring (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av 6-klor-a-metylkarbazol-2-eddiksyre hvilken omfatter
a) behandling av forbindelsen med formelen
med et dehydratiseringsmiddel i et organiskt løsnings-middel og b) hydrogenering av den erholdte forbindelse med formelen og isolering av produktet fra trinn b) med formelen
Trinn a) og b) ( Illb — IV — v
6-klor-a-hydroksy-a-metylkarbazol-2-eddiksyren med formel Illb behandles med et dehydratiseringsmiddel, f.eks. en uorganisk syre så som saltsyre eller svovelsyre i et inert organisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran. Dehydrati-seringen utføres gjerne ved tilbakeløpstemperaturen til
reaksjonsblandingen. Deretter behandles den resulterende 6-klor-ct-metylen-2-karbazol-eddiksyre med et hydrogenerings-middel så som hydrogen og platinaoksyd i en alkanol så som metanol eller etanol hvilket gir 6-klor-a-metylkarbazol-2-eddiksyre med formel V.
Forbindelsen med formel V som er anvendlig som et anti-in-flammatorisk analgetisk middel kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved vanlig separasjonsmetoder så som filtrering.
Den ovennevnte forbindelsen med formel Illb, kan fremstilles ved
a) klorering av en forbindelse med formelen
hvor R"'" er lavere alkyl, og enten
b) behandling av den erholdte forbindelse med formel
hvor R<1> er som ovenfor angitt, med et metyl Grignard reagens
eller med metyllitium og
c) behandling av den erholdte forbindelse med formel
hvor R<1> er som ovenfor angitt, med en base, eller
d) behandling av esteren med formel lic med en base og
e) behandling av den erholdte syre med formelen
med en metyl Grignard reagens eller med metyllitium.
Trinn a) ( Ub — > lic)
Den lavere alkylester av karbazol-2-oksalsyre med formel Ilb kloreres eller behandles med kloreringsmiddel så som sulfuryl-klorid i et inert organisk løsningsmiddel så som dimetylform-amid eller 1,2-dikloretan. Kloreringen kan utføres ved tilbake-løpstemperaturen for reaksjonsblandingen eller ved lavere temperaturer, f.eks. i området fra -70°C til tilbakeløp, fortrinnsvis ved en temperatur i området fra -40°C til -60°C. Ved lave temperaturer opptrer selektiv klorering i 6-stillingen.
Trinn b) og c) ( lic — > Illa — > Illb)
Den lavere alkylester av 6-klorkarbazol-2-oksalsyre med formel lic omsettes med en metyl Grignard reagens, f.eks. et metyl-magnesium halogenid så som metylmagnesiumjodid eller bromid, eller metyllitium, i nærvær av et inert organisk løsningsmid-del så som tetrahydorfuran eller eter, fortrinnsvis ved lav temperatur, f.eks. i området 0 - 10°C.
Den resulterende lavere alkylester av 6- klor-a-hydroksy-a-metylkarbazol-2-eddiksyre med formel Illa hydrolyseres med base, f.eks. med et alkalimetallhydroksyd, så som natrium eller kaliumhydroksyd, i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. i en alkanol så som etanol eller metanol, og gir 6-klor-a-hydroksy-a-metylkarbazol-2-eddiksyre med formel Illb.
4
Hydrolysen utføres gjerne ved tilbakeløpstemperatur for reaksjonsblandingen.
Trinn d) og e) ( lic - > Ild Illb)
Den lavere alkylester av 6-klorkarbazol-2-oksalsyre med formel lic kan først hydrolyseres som beskrevet ovenfor for forbindelsen med formel Illa hvilket gir 6-klorkarbazol-2-oksalsyre med formel Ild, som så kan behandles med et metyl Grignard reagens eller metyl-litium som ovenfor omtalt under overføringen av forbindelsen med formel lic til forbindelsen med formel Illa. Den erholdte 6-klor-a-hydroksy-a-metylkarbazol-2-eddiksyre med formel Illb kan separeres ved konvensjonelle metoder eller kan anvendes in situ i reakjsonstrinnet som følger.
Den ovennevnte forbindelsen med formel Ub kan fremstilles
ved en fremgansmåte hvilken omfatter
a) alkanoylering av karbazol (R er lavere alkanoyl),
b) overføring av det erholdte 9-lavere alkanoylkarbazol med
formel
hver R cr lavere alkanoyl, i den tilsvarende den 9-lavere alkanoylkarbazol-2-oksalsyre-lavere alkyl ester, og c) dealkanoylering, R er lavere alkanoyl, av den erholdte forbindelse med formel
5
hvor R er som ovenfor og R"'" er lavere alkyl.
Trinn a) ( karbazol I)
Karbazol behandles med et lavere alkanoyleringsmiddel, f.eks.
et alkansyre anhydrid, så som eddiksyre eller propionsyre anhydrid i et inert organisk løsningsmiddel f.eks. et halogenert alkan så som metylenklorid eller kloroform i nærvær av en uorganisk syre, f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre eller svovelsyre. Reaksjonen utføres gjerne ved reaksjonsblandingens tilbakeløps-temperatur.
Trinn b) ( I —> Ila)
Det 9-lavere alkanoylkarbazol med formel I overføres til det tilsvarende oksalat med formel Ila ved å anvende, f.eks. et lavere alkyl oksalylhalogenid, så som etyloksalyl klorid, i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. et halogenert alkan, så
som metylenklorid, i nærvær av en Lewis syre, f.eks. aluminium klorid, titan tetraklorid eller bortrifluorid. Reaksjonstempe-raturen i dette trinnet er fortrinnsvis i området fra ca. 0 til 50°C, helst i området fra ca. 0 til 25°C.
Trinn c) ( Ila - » Ub)
Den lavere alkylester av 9-lavere alkanoylkarbazol-2-oksalsyre med formel Ila deacyleres ved anvendelse av, f.eks. en uorganisk syre, så sam svovelsyre eller saltsyre i en alkanol så som metanol eller etanol og gir den tilsvarende karbazol-2-oksal-syre lavere alkylester med formel Ub. Deacyleringen utføres fortrinnsvis ved en temperatur i området ca. 10 til 80°C.
I hvert av reaksjonstrinnene i de ovennevnte fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsen med formeler Ub, Illb og V kan mellomproduktene som fremkommer separeres eller omsettes in situ i den neste reaksjonstrinn. Forholdet mellom reaktanten er heller ikke kritisk. Fortrinnsvis anvendes imidlertid ekvimolære for-hold.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:
Ved foreliggende oppfinnelse fremstilles den kjente forbindelse med formel V som var kjent fra US patent nr. 3.896.145 ut fra den nye forbindelsen med formel III b) over det nye mellomprodukt med formel IV.
Ved fremgangsmåten var det ikke å vente at utelukkende den exocykliske metylengruppe og ikke samtidig dobbeltbinding-ene i karbazoldelen ville hydrogeneres henholdsvis klor-atomet i 6-stilling reduktivt avspaltes under hydrogener-ingen av forbindelsen IV i fremgangsmåtetrinn b). Dette medfører også et teknisk fremskritt. Fra den ovenfor nevnte US patent (eksempel 5 og 6) fremstilles nemlig forbindelsen
f) som tilsvarer den foreliggende forbindelse V (eksempel 6) ut fra tetrahydrokarbazol,d) over esteren e). Derunder
er utbyttet for reaksjonen d —>e 43,2 % og for reaksjonen e —> f (eller V) 98,2 %. Produktet V må ytteligere renses. Totalutbyttet av rent produkt V i den tidligere kjente fremgangsmåte d —>e —>V er 33 I.
Ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse (eksempel 3) overføres derimot 75,43 g 6-klorkarbazol-2-oksal-syre-etylester (en forbindelse med formel lic) gjennom 5-klor-ct-hydroksy-a-metylkarbazol-2-eddiksyre (formel Illb)
og 6-klor-a-metylkarbazcl-2-eddiksyre (formel IV) i 65 g rått 6-klor-a-metylkarbazol-2-eddiksyre (formel V). Utbytte for reaksjonsserien lic —> Illb —> IV —er dermed 95 %. Råproduktet V kan med et utbytte på 81 % overføres i rent V, slik at totalutbytte av rent produkt Vxi prosessen Ile —> Illb —^ IV —>V er 77 % og derfor den krevde fremgangsmåte Illb —> IV —>V mer enn 77 %.
En ytterligere fordel ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen overfor fremgangsmåten som er beskrevet i US patent nr. 3.896.145, består i at forbindelsen Illb som anvendes i foreliggende fremgangsmåte kan fremstilles ut fra det usubstituerte karbazol som forefinnes i store mengder, henholdsvis er lett tilgjengelig.
A. Fremstilling av utgangsmateriale
a) En omrørt oppløsning av 5 g karbazol, 50 ml kloroform, 5 ml eddiksyre-anhydrid og 3 dråper konsentrert svovelsyre ble oppvarmet under tilbakeløp (tørr nitrogenatmosfære) i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og resten ble fordelt mellom eter og vann. Etter vannet var skilt fra, ble den organiske fasen vasket ved ekstraksjon med vann, fortynnet natriumbikarbonat og vann igjen. Etter tørking av eterløsningen over vannfritt magnesiumsulfat ble tørkemiddelet fjernet ved filtrering og eteren fordampet. Dette ga 6,1 g 9-acetylkarbazol, smeltepunkt 76-77°C. b) ri<p>pet av 2 timer ble en oppløsning av 20 g 9-acetylkarbazol, 16 g etyloksalylklorid og 120 ml metylenklorid satt dråpevis til en omrørt, avkjølt (+3°C) blanding av 60 g vannfritt alu-miniumklorid og 200 ml metylenklorid under en atmosfære av tørr nitrogen. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen rørt i 1 time mens temperturen varierte fra +3 til +10°C, oppvarmet ved tilbakeløp en 1/2 time og helt på en blanding av is og konsentrert saltsyre. Den vandige blandingen ble ekstrahert med 1200 ml metylenklorid. De samlede ekstrakter ble vasket ved ekstraksjon med 1600 ml vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter frafiltrering av tørkemiddelet og inndampning av metylen-kloridet, fikk man en rest på 28,3 g. Resten ble revet med eter, filtrert og tørket hvilket ga 21,2 g (71,4%) 9-acetylkarbazol-2-oksalsyreetylester, smeltepunkt 101-107°C. c) En omrørt løsning av 6 g 9-acetylkarbazol-2-oksalsyre etylester, 150 ml metanol og 2 ml konsentrert saltsyre (12N) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 5 timer og konsentrert under redusert trykk til tørrhet. Resten ble krystallisert fra metanol og ga 4,6 g (93,6%) karbazol-2-oksalsyre metylester, smeltepunkt 191-193°C. d) En oppløsning av 1,] ml sulf urylklorid og 60 ml 1,2-dikloretan ble tilsatt dråpevis til en omrørt, tilbakeløpskokende oppløs-ning av 2,8 g karbazol-2-oksalsyre metylester i 300 ml 1,2-dikloretan (under en atmosfære av tørt nitrogen). Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen tilbakeløpskokt og rørt 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom eter og vann. Etter etersjiktet var fraskilt, ble det vasket ved ekstraksjon med vann, og fortynnet natriumbikarbonat og igjen vann. Etter tørking av eterløsningen over vannfritt magnsiumsulfat, ble tørkemiddelet fjernet ved filtrering og eteren fordampet hvilket ga 3,0 g. Omkrystallinsering fra kloroform ga 1,75 g (54,8%).
En andre omkrystallisering fra metanol ga 1,3 g 6-klorkarbazol-2-oks^alsyre metylester, smeltepunkt 191-193°C. e) I løpet av 1 time ble en oppløsning av 2,9 g metylmagnesiumjodid fremstilt fra 0,42 g magnesium og 4,2 gmetyljodid (overskudd, i 40 ml eter) satt dråpevis til en avkjølt (+2°C) omrørt oppløsning av 2 g 6-klorkarbazol-2-oksalsyremetylester i 100 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen rørt uten kjøling i 1 time , oppvarmet ved tilbakeløp i 30 minutter og igjen avkjølt i et isvannbad. Vann (60 ml) innehold-ende 4 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble mettet med natriumklorid ogekstrahert med eter (5 x lOOml) .
De samlede eterekstrakter ble vasket ved ekstraksjon med vann
og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter frafiltrering av tørkemiddel og inndampning av eteren ble en rest på 2,5 g tilbake. Resten ble oppløst i 100 ml etanol og 20 ml 3N nat-riumhydroksyd ble tilsatt. Etter oppvarming ved tilbakeløp i 1 time, ble reaksjonsløsningen konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble oppløst i 900 ml vann og filtrert.
Et lite overskudd saltsyre ble satt til filtratet og den fri-gjorte syre ekstrahert med eter (3 x 200 ml). Det samlede eterekstrakt ble vasket ved ekstraksjon med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter frafiltrering av tørkemiddel og inndampning av eteren, ble 1,5 g fast stoff tilbake. Det.
faste stoff ble revet med kloroform og filtrert og ga 1,2 g (59,6%) . Omkrystallisering- fra 400 mg rå syre ga 206 mg 6-klor-a-hydroksy-a-metylkarbazol-2-eddiksyre, smeltepunkt 218-220°C.
B. Fremstilling av produktet
a) En omrørt oppløsning av 0,4" g 6-klor-a-hydroksy-a-metylkarbazol
-2-eddiksyre, 20 ml tetrahydrofuran og 0,8 ml konsentrert svovelsyre ble oppvarmet ved tilbakeløp i 22 timer. Reaksjonsblandingen
ble helt på en blanding av is og vann og ekstrahert med 300 ml eter. Eterekstraktet ble vasket ved ekstraksjon med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Eterekstraktet ble vasket ved ekstraksjon med vann og tørket over vannfritt magne-siumsulf at. Frafiltrering av tørkemiddelet, avdampning av eteren og krystallisasjon fra etylacetat ga 0,1 g (12%) produkt. Omkrystallisering fra metanol ga 45 mg 6-klor-a-metylenkarbazol
-2-eddiksyre, smeltepunkt 233-234°C (spaltning).
b) En blanding av 40 mg 6-klor-a-metylenkarbazol-2-eddiksyre, 50 ml etanol og 20 mg platinaoksyd ble rystet i en
atmosfære av hydrogen ved romtemperatur. Etter 7 timer ble katalysatoren filtrert fra blandingen og etter fordampning av etanolen ble resten krystallisert fra kloroformen hvilket ga 13 mg (32,3 %) 6-klor-a-metylkarbazol-2-eddiksyre, smeltepunkt 184-186°C (spaltning).
Claims (1)
- Fremgangsmåte ved fremstilling av 6-klor-a-metylkarbazol-2-eddiksyre, karakterisert ved at man a) behandler forbindelsen med formel med et dehydratiseringsmiddel i et inert organisk løsnings-middel og b) hydrogenerer den erholdte forbindelse med formel og isolerer produktet fra trinn b) med formelen
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/919,010 US4150031A (en) | 1978-06-26 | 1978-06-26 | Hydroxy methyl carbazole acetic acid and esters |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO792126L NO792126L (no) | 1979-12-28 |
| NO149353B true NO149353B (no) | 1983-12-27 |
| NO149353C NO149353C (no) | 1984-04-04 |
Family
ID=25441338
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO792126A NO149353C (no) | 1978-06-26 | 1979-06-25 | Fremgangsmaate ved fremstilling av 6-klor-alfa-metylkarbazol-2-eddiksyre |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4150031A (no) |
| EP (1) | EP0006606B1 (no) |
| JP (2) | JPS6040421B2 (no) |
| AT (1) | ATE2144T1 (no) |
| CA (1) | CA1107745A (no) |
| DK (1) | DK247279A (no) |
| ES (2) | ES481882A1 (no) |
| FI (1) | FI792007A (no) |
| GR (1) | GR72469B (no) |
| HU (1) | HU178581B (no) |
| NO (1) | NO149353C (no) |
| PT (1) | PT69814A (no) |
| YU (1) | YU149079A (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK12785A (da) * | 1984-02-07 | 1985-08-08 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmaade til fremstilling af carbazolderivater |
| JPH0451260Y2 (no) * | 1987-07-13 | 1992-12-02 | ||
| JPH0413006U (no) * | 1990-05-16 | 1992-02-03 | ||
| US6268526B1 (en) | 1998-12-16 | 2001-07-31 | Albemarle Corporation | Palladium catalyzed carbonylation process utilizing aromatic substituted alcohols and/or aromatic substituted alkyl halides |
| US9611217B2 (en) | 2015-05-06 | 2017-04-04 | Chemwerth, Inc. | Synthetic processes of carprofen |
| CN106187860A (zh) * | 2016-05-13 | 2016-12-07 | 凯默斯股份有限公司 | 卡洛芬的合成方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR205331A1 (es) * | 1972-07-24 | 1976-04-30 | Hoffmann La Roche | Procedimiento para la preparacion de carbazoles |
| US3896145A (en) * | 1972-07-24 | 1975-07-22 | Hoffmann La Roche | Carbazoles |
| US4057640A (en) * | 1973-07-18 | 1977-11-08 | Schering Aktiengesellschaft | 5,6,7,8:Tetrahydrocarbazole-1-carboxylic acid derivatives |
-
1978
- 1978-06-26 US US05/919,010 patent/US4150031A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-06-13 DK DK247279A patent/DK247279A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-06-22 HU HU79HO2161A patent/HU178581B/hu unknown
- 1979-06-23 GR GR59410A patent/GR72469B/el unknown
- 1979-06-25 FI FI792007A patent/FI792007A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-06-25 NO NO792126A patent/NO149353C/no unknown
- 1979-06-25 CA CA330,453A patent/CA1107745A/en not_active Expired
- 1979-06-25 JP JP54079239A patent/JPS6040421B2/ja not_active Expired
- 1979-06-25 ES ES481882A patent/ES481882A1/es not_active Expired
- 1979-06-25 YU YU01490/79A patent/YU149079A/xx unknown
- 1979-06-25 PT PT69814A patent/PT69814A/pt unknown
- 1979-06-26 AT AT79102111T patent/ATE2144T1/de active
- 1979-06-26 EP EP79102111A patent/EP0006606B1/en not_active Expired
-
1980
- 1980-03-15 ES ES489612A patent/ES8102555A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-07-23 JP JP59151464A patent/JPS6034946A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES481882A1 (es) | 1980-06-16 |
| YU149079A (en) | 1983-10-31 |
| GR72469B (no) | 1983-11-10 |
| CA1107745A (en) | 1981-08-25 |
| DK247279A (da) | 1979-12-27 |
| NO792126L (no) | 1979-12-28 |
| ES489612A0 (es) | 1981-02-16 |
| JPS5522667A (en) | 1980-02-18 |
| HU178581B (en) | 1982-05-28 |
| EP0006606B1 (en) | 1982-12-29 |
| ATE2144T1 (de) | 1983-01-15 |
| NO149353C (no) | 1984-04-04 |
| JPS6034946A (ja) | 1985-02-22 |
| US4150031A (en) | 1979-04-17 |
| PT69814A (en) | 1979-07-01 |
| FI792007A (fi) | 1979-12-27 |
| EP0006606A1 (en) | 1980-01-09 |
| JPS6040421B2 (ja) | 1985-09-11 |
| ES8102555A1 (es) | 1981-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO140069B (no) | Pulverformet, lagringsbestandig vaskemiddelblanding | |
| NO172577B (no) | Fremgangsmaate og mellomprodukter ved fremstilling av substituerte indolinonderivater | |
| NO149353B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 6-klor-alfa-metylkarbazol-2-eddiksyre | |
| NO162665B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av ursodeoxycholsyre av hoey renhet. | |
| US4284797A (en) | Process for separating mixtures of 3- and 4-nitrophthalic acid | |
| US3975432A (en) | Process for preparing 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid | |
| SU1240363A3 (ru) | Способ получени ( @ )-5-(2-бромвинил)уридина | |
| EP0000301B1 (fr) | Procédé de préparation de thiéno(2,3-c) et thiéno(3,2-c) pyridines | |
| Kiang et al. | 268. The action of acyl cyanides on 2-and 1: 2-substituted indoles. Part II. Derivatives of 2-o-aminophenylindole | |
| DE2731259A1 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten benzaldehyden | |
| Bell | 179. The replacement of “obstacle” groups in optically active diphenyls | |
| JPS6031823B2 (ja) | カルバゾ−ル誘導体の製造方法 | |
| NO137093B (no) | Fremgangsm}te til fremstilling av 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner | |
| JPS61152673A (ja) | ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体の製造法 | |
| White et al. | Bis homologation of a naphthalene to a dihydroheptalene via carbenoid addition | |
| US2832770A (en) | Preparation of alpha-bromo and alpha- | |
| JPS5919545B2 (ja) | 新規三環式かご状アミン化合物 | |
| US4339593A (en) | Process for the manufacture of 3,6-dialkyl resorcylic acid esters | |
| HU204783B (en) | Process for producing 2,4,5-tribromopyrrol-3-carbonitrile derivatives | |
| Yajima et al. | Synthesis of 2-and 4-Bromoquinolines With a New Brominating Reagent, PBr3-DMF | |
| US7501515B2 (en) | Polymorphic form of 17-β-(N-ter. butyl carbamoyl)-4-aza-5-α-androst-1-en-3-one | |
| Abarca et al. | Triazolopyridines. Part 9. The synthesis of7-amino (1, 2, 3) triazolo (1, 5-a) pyridines | |
| PL192111B1 (pl) | Sposób otrzymywania wysokiej czystości 4-(3,4-dwuchloro-fenylo)-3,4-dwuwodoro-1(2H)-naftalen-1-onu | |
| EP0041576B1 (en) | 1-(2,6-dichlorophenyl)-2-quinolinoneimine-3-carboxylic acid, production process therefor and anti-inflammatory and analgesic composition containing the compound | |
| JPH06200175A (ja) | フタロシアニンの製造方法 |