NO173828B - Fremgangsmaate for fremstilling av 1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre og dennes lavere dialkylestere - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av 1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre og dennes lavere dialkylestere Download PDFInfo
- Publication number
- NO173828B NO173828B NO90903995A NO903995A NO173828B NO 173828 B NO173828 B NO 173828B NO 90903995 A NO90903995 A NO 90903995A NO 903995 A NO903995 A NO 903995A NO 173828 B NO173828 B NO 173828B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyrrolo
- dihydro
- lower alkyl
- solvent
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- YVNBPFCIKDDTSM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1,7-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2C(C(=O)O)CCN21 YVNBPFCIKDDTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- -1 pyrroyl Chemical group 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 10
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 9
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 2-Bromoacetaldehyde Chemical compound BrCC=O NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 7
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- RNJOKCPFLQMDEC-UHFFFAOYSA-N 4(R),8-dimethyl-trans-2-nonenoyl-CoA Chemical compound COC(=O)CC(=O)CC(=O)OC RNJOKCPFLQMDEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 6
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- RQGPLDBZHMVWCH-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-b]pyrrole Chemical group C1=NC2=CC=NC2=C1 RQGPLDBZHMVWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- DZIUBZBUCNXSDD-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1,7-dicarboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=C2C(C(=O)OC)CCN21 DZIUBZBUCNXSDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHHPPESHFGNBLU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-iodoethyl)pyrrole Chemical compound ICCN1C=CC=C1 XHHPPESHFGNBLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 3-Oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CC(O)=O OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- IHNUPTVSVQDSHW-UHFFFAOYSA-N dimethyl 3-(2-methylsulfonylethylamino)pent-2-enedioate Chemical compound COC(=O)CC(=CC(=O)OC)NCCS(C)(=O)=O IHNUPTVSVQDSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- BSIUFWMDOOFBSP-UHFFFAOYSA-N 2-azanylethanol Chemical compound NCCO.NCCO BSIUFWMDOOFBSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-L 3-oxopentanedioate Chemical compound [O-]C(=O)CC(=O)CC([O-])=O OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEOZYYOUKGGSBJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxybenzoyl)-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C2N1CCC2C(O)=O HEOZYYOUKGGSBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000023 Kugelrohr distillation Methods 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000029219 regulation of pH Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- UXPDRIMBYCEVCO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(Br)CBr UXPDRIMBYCEVCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUSFWUFSEJXMRQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(CBr)OC FUSFWUFSEJXMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CCCl ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229950004699 anirolac Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- XTJHMNIHFZWZIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 3-(2-chloroethylamino)pent-2-enedioate Chemical compound COC(=O)CC(NCCCl)=CC(=O)OC XTJHMNIHFZWZIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDODTTVSWQHXIO-UHFFFAOYSA-N dimethyl 3-(2-hydroxyethylamino)pent-2-enedioate Chemical compound COC(=O)CC(NCCO)=CC(=O)OC RDODTTVSWQHXIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFFBLJGBVFYMOE-UHFFFAOYSA-N dimethyl 3-(aziridin-1-yl)pent-2-enedioate Chemical compound COC(=O)CC(=CC(=O)OC)N1CC1 FFFBLJGBVFYMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N methanimine Chemical compound N=C WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N methanolamine Chemical compound NCO XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011269 tar Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l,7-dicarboxylsyre og dennes lavere dialkylestere, med den generelle formel XII:
hvor begge substituenter R er hydrogen, eller hver av substituentene R uavhengig av hverandre er lavere alkyl.
Forbindelsene er anvendelige som mellomprodukter ved fremstilling av 5-aroyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylsyrer, som også betegnes 5-aroyl-l,2-dihydro-3H-pyr-rolizin-l-carboxylsyrer, og som har formelen I:
hvor Ar betegner aryl,
og de i farmakologisk henseende aksepterbare salter og estere derav. Disse forbindelser er anvendelige som analgetiske, antiinflammatoriske og antipyretiske midler for behandling av mennesker og pattedyr. De virker også som avspenningsmidler for glatte muskler. To eksempler på forbindelser som for tiden undersøkes klinisk på mennesker, er ketorolac, 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylsyre, (I, Ar = C6H5) og anirolac, 5-p-anisoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylsyre, (I, Ar = p-CH30-C6H5), som begge er beskrevet i US patentskrift nr. 4 089 969. Andre forbindelser, hvor 5-aroylsubstituenten er substituert eller usubstituert benzoyl, furoyl, thenoyl eller pyrroyl, og hvor pyrrolo-pyr-rolkjernens 6-stilling eventuelt er substituert med lavere alkyl eller halogen, og anvendelsesområder for disse forbin-
deiser, er beskrevet i en rekke patentskrifter i navnet Syntex (U.S.A. ) Inc., nemlig i US patentskrifter nr. 4 089 969, 4 087 539, 4 097 579, 4 140 698, 4 232 038, 4 344 943, 4 347 186, 4 458 081, 4 347 187, 4 454 326, 4 347 185, 4 505 927, 4 456 759, 4 353 829, 4 397 862, 4 457 941 og 4 454 151. I US patentskrifter nr. 4 511 724 og 4 536 512, i navnet Merck & Co., beskrives henholdsvis 5-(substituert pyrrol-2-oyl )-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo-[ 1, 2-a] -pyrrol-l-car-boxylsyrederivater og 5-(1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyr-rol-2-oyl )-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo- [1, 2-a] -pyrrol-l-carboxyl-syrederivater, mens det i US patentskrift nr. 4 533 671, som likeledes er i navnet Merck & Co., beskrives 5-(1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[ 1, 2-a] -pyrrol-2-oyl)-2-pyrrolalkansyrer og analoge forbindelser. Mange fremgangsmåter for fremstilling av disse pyrrolo-pyrroler med formel I er eksemplifisert i patentlitteraturen og den kjemiske litteratur, og mange av disse gjør bruk av et felles mellomprodukt, 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1, 2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre, (II, R = H), eller dennes dialkylester,
hvis fremstilling fra dimethyl-1,3-aceton-dicarboxylat, ethanolamin og halogenacetaldehyd er beskrevet f.eks. i US patentskrift nr. 4 089 969.
Reaksjonsskjemaet ifølge dette patentskrift er som følger:
Reaksjonsskjemaet omfatter omsetning av ekvimolare mengder ethanolamin (III) og dimethyl-1,3-acetondicarboxylat (IV) for dannelse av en oppløsning av hydroxyenaminet (V), som så, fortrinnsvis in situ, behandles i et egnet organisk oppløsnings-middel (det er gitt eksempler på aprotiske oppløsningsmidler som f.eks. acetonitril, diklormethan, osv.) og under vannfrie betingelser, med et 2-halogenacetaldehyd ved forhøyede temperaturer for dannelse av N-(2-hydroxyethyl)-pyrrolen (VI). Forbindelsen (VI) forestres med methansulfonylklorid for fremstilling av mesylatet (VII), som eventuelt overføres til N-(2-jodethyl)-pyrrolen (VIII) ved omsetning med natriumjodid. Den ene eller den andre av forbindelsene (VII) og (VIII) kan over-føres til dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylat (II, R = CH3) ved å behandles med natriumhydrid i dimethylformamid. Det derved erholdte dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylat kan så selektivt 7-decarboxylerés og 5-aroyleres etter metoder som dem beskrevet i de ovennevnte patentskrifter og i US patentskrift nr.
4 496 741, hvorved det fåes en 5-aroyl-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylsyre (I). Ved en lignende fremgangsmåte, som involverer omsetning av ethanolamin, dimethyl-1,3-acetondicarboxylat og et halogenmethylalkylketon, går man utenom hydroxyenaminet (V), og 4-alkylanalogen av (VI) fåes
l direkte. Denne forbindelse kan overføres til pyrrolo-pyrrolen på samme måte som ovenfor angitt for den 4-usubstituerte forbindelse.
En rekke metoder for fremstilling av pyrroler er eksemplifisert i patentlitteraturen og den kjemiske litteratur. Fremgangsmåter for fremstilling av 5-aroyl-N-R-pyrrol-2-eddiksyre, hvor R er H, lavere alkyl eller benzyl, og analoge forbindelser er beskrevet i US patentskrifter nr. 3 752 826,
3 865 840 og 3 952 012 (Carson). De innbefatter - for de 4-alkylsubstituerte forbindelser, men ikke for de 4-usubstituerte forbindelser - reaksjon mellom et lavere alkylamin, et di-(lavere alkyl)-1,3-acetondicarboxylat og et klormethyl-lavere-alkyl-keton, "fortrinnsvis i et vandig medium", med påfølgende helling av reaksjonsblandingen over i iskald saltsyre, hvorved det fåes forbindelser med formel (IX), hvor hver av substituentene R, R' og R" er lavere alkyl.
En lignende fremgangsmåte for fremstilling av de 4-usubstituerte forbindelser (IX, R<*> = H), hvor det benyttes kloracet-aldehyd, er beskrevet i US patentskrift nr. 4 048 191. ;I britisk patentsøknad nr. 2 034 304 A, i navnet Mal-linckrodt, Inc., beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (IX), hvor R' kan være hydrogen eller alkyl, ved at man enten (a) danner et to-fase-reaksjonsmedium av en vandig oppløsning av alkylaminet og et inert, med vann ikke blandbart organisk oppløsningsmiddel og tilsetter dicarboxylatet og ketonet (eller aldehydet) praktisk talt samtidig, eller (b) tilsetter dicarboxylatet og ketonet praktisk talt samtidig, med ketonet i overskudd, til et vandig alkylamin. Fortrinnsvis settes dicarboxylatet og ketonet i overskudd til en alkylamindispersjon. ;I en rekke patentskrifter i navnet Ethyl Corporation, deriblant US patentskrifter 4 565 878, 4 565 879, 4 374 255, ;4 388 468, 4 383 117, 4 455 433 og 4 333 878, beskrives andre modifikasjoner av Carson-syntesene. I US patentskrift nr. 4 565 878 redegjøres det for tilsetning av et med vann ikke blandbart ko-oppløsningsmiddel [et halogenert hydrocarbon med god oppløselighet for både di-(lavere-alkyl)-1,3-acetondicarboxylatet og produktet] til blandingen av klormethyl-lavere-alkyl-keton, dicarboxylat og vandig lavere alkylamin. I US patentskrift nr. 4 565 789 omtales bruk av et aromatisk hydrocarbon som ko-oppløsningsmiddel. I US patentskrift nr.. 4 374 255 omtales tilsetning av "en mengde av en lavere alkanol som hindrer dannelse av faste stoffer" til blandingen av keton, dicarboxylat og vandig alkylamin. Reaksjonen utføres vanligvis i nærvær av et ko-oppløsningsmiddel, slik som i US patentskrift nr. 4 565 878 eller 4 565 879. I US patentskrift nr. 4 388 468 beskrives en to-trinns fremgangsmåte hvor (a) ketonet settes til en forhåndsblandet, kjølt oppløsning av alkylaminet og dicarboxylatet i et egnet oppløsningsmiddel (f.eks. aromatiske hydrocarboner, klorerte hydrocarboner, vann eller blandinger derav) ved en temperatur under 60°C, hvoretter (b) reaksjonsblandingen oppvarmes til 70-100°C. I US patentskrift nr. 4 383 117 beskrives anvendelse av et vannfritt lavere alkylamin i stedet for en vandig oppløsning, samt bruk av et ikke-vandig enkeltfase-reaksjonsmedium. I US patentskrift nr. 4 455 433 beskrives tilsetning av "en utbyt-teforbedrende mengde av en syre med en dissosiasjonskonstant på minst 1,3 x 10"<5> ved 25°C" til en blanding av keton, dicarboxylat og (fortrinnsvis vannfritt) lavere alkylamin, fortrinnsvis i et organisk oppløsningsmiddel. I US patentskrift nr. 4 333 878 redegjøres det for fremstilling av forbindelser med formel (IX) ved omsetning av et enamin (X) ;med et 2-carboxy-l-nitroalkan (XI, R<*> = lavere alkyl, tolyl eller benzyl). Enaminet kan fremstilles ved omsetning av et di-(lavere-alkyl)-l,3-acetondicarboxylat med et lavere alkylamin i "et egnet oppløsningsmiddel, som f.eks. ethanol eller methanol", med påfølgende avdamping av oppløsningsmidlet og oppvarming for å dehydratisere det således dannede car-binolamin til det tilsvarende enamin.
I US patentskrift nr. 4 363 918 beskrives fremstillingen av forbindelser med formel IX hvor R er lavere alkyl, R' er hydrogen eller lavere alkyl, og R" er H, ved omsetning av 1,3-acetondicarboxylsyre med C1CH2C0R og et lavere alkylamin, fortrinnsvis ved langsom tilsetning av en vandig oppløs-ning av det lavere alkylamin til en vandig oppløsning av syren, med påfølgende langsom tilsetning av l-klor-2-alkano-net, idet begge tilsetninger fortrinnsvis foretas ved temperatur under 20°C.
I europeiske patentsøknader nr. 92 487 og 105 664, i navnet Montedison S.p.A., beskrives fremstillingen av forbindelser med formel IX hvor R er CH3 og R" er H, og R' er CH3 (EP92487) eller H (EP105664) ved omsetning av 1,3-acetondicarboxylsyre eller et alkalimetallsalt derav med methylenamin og et halogen-(keton eller aldehyd) i vandig oppløsning, fortrinnsvis ved tilsetning av halogenketonet til en vandig blanding av methylaminet og dicarboxylsyren.
De kjente fremgangsmåter for fremstilling av pyrrolo-pyrroler krever store volumer organiske oppløsningsmidler, har tendens til å føre til dannelse av tjærer og er vanskelige å oppskalere til produksjonsmengder. Det er nu funnet frem til en fremgangsmåte for fremstilling av pyrrolo-pyrroler som ut-føres under anvendelse av vandige oppløsningsmidler i meget større utstrekning enn de tidligere kjente fremgangsmåter, og som lett lar seg anvende for fremstilling i produksjonsmåle-stokk.
Med oppfinnelsen tilveiebringes det nu en fremgangsmåte for fremstilling av 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre og lavere dialkylestere derav, med den generelle formel XII: hvor begge substituenter R er hydrogen, eller hver av substituentene R uavhengig av hverandre er lavere alkyl. Fremgangsmåten er særpreget ved at en forbindelse med den generelle formel XVII:
hvor R' er lavere alkyl, omsettes i vandig oppløsning med et 2-halogenacetaldehyd, XCH2CHO, hvor X er halogen, og at den dannede diester med formel (XII) når nødvendig forsåpes til den tilsvarende disyre.
Fremstillingen av forbindelsene med den generelle formel XII og fremstillingen av de terapeutisk aktive slutt-produkter fra disse vil bli nærmere beskrevet nedenfor.
Definisjoner
Med mindre annet er angitt har de følgende betegnelser som benyttes i beskrivelsen og kravene, de følgende betydninger: Med "lavere alkyl" som vanligvis angis ved R (som også kan stå for hydrogen, skjønt hydrogen ikke skal oppfattes som "lavere alkyl"), refererer seg til rettkjedede, forgrenede eller sykliske, mettede hydrocarbonradikaler med 1-6 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, t-butyl, cyclopropylmethyl, pentyl, hexyl, cyclo-hexyl, o.l. Foretrukne lavere alkylradikaler er methyl,
ethyl og n-propyl, og et særlig foretrukket lavere alkylradikal er methyl. Dersom mer enn ett alkylradikal er tilstede i et gitt molekyl, kan hvert av dem, uavhengig av de øvrige, være valgt blant "lavere alkyl", med mindre annet er angitt.
Med "lavere alkoxyd", "lavere alkanol", "lavere alkylamin", "lavere alkylester" og lignende betegnelser menes alkoxyder, alkanoler, alkylaminer, alkylestere osv., hvor alkylradikalet eller hvert alkylradikal er et "lavere alkyl"-radikal, som ovenfor definert.
Med "halogen", som vanligvis betegnes med X, menes klor, brom eller jod. Foretrukne halogener er klor og brom.
Betegnelsen "aprotisk polart oppløsningsmiddel" innbefatter organiske oppløsningsmidler som kan være enten ikke-blandbare med vann, som f.eks. halogenerte hydrocarboner, f.eks. methylenklorid, kloroform, osv., eller blandbare med vann, som f.eks. tetrahydrofuran, dimethoxyethan, bis-(2-methoxyethyl)-ether (også kjent under betegnelsen diglyme), dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxyd, osv. Oppløsningsmidlet kan også inneholde mindre mengder aprotiske ikke-polare oppløsningsmidler, som f.eks. hydrocarboner, f.eks. cyclohexan, toluen o.l., forutsatt at oppløsningsmid-delegenskapene i stor utstrekning bestemmes av det polare oppløsningsmiddel.
Betegnelsen "svak base" refererer seg til alkali-metall- eller jordalkalimetallsaltet av en svak syre, f.eks. natriumacetat, kaliumbicarbonat, osv., eller til en buffer-blanding (som f .eks. NaH2PC>4/Na2HP04) som gir en tilsvarende pH-verdi.
Betegnelsen "sterk base" refererer seg til baser som f.eks. alkalimetallhydroxyder, lavere alkoxyder, sterisk hind-rede aminer som f.eks. di(lavere-alkyl)-aminer og bis-(tri-lavere-alkylsilyl)-aminer, hydrider o.l., som inneholder alka-limetaller inklusive lithium, natrium, kalium, rubidium og cesium, f.eks. natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, kaliummetho-xyd, natriummethoxyd, kaliumethoxyd, natriumethoxyd, natriumhydrid, lithium-di-(isopropyl)-amin, lithium-bis-(trime-thylsilyl)-amin, osv.
"Mesyi" eller "mesylat" angitt ved Ms, refererer seg spesielt til methansulfonyl, men innbefatter også andre ek-vivalente alkyl- eller arylsulfonylforbindelser, som f.eks. ethansulfonyl, benzensulfonyl, p-toluensulfonyl o.l.
"Aryl" eller "Ar" refererer seg til et substituert eller usubstituert, enverdig, umettet radikal, f.eks. fenyl, 2- eller 3-furyl, 2- eller 3-thienyl, eller 2- eller 3-pyrryl, som, dersom det er substituert, kan ha én eller flere lavere-alkyl-, lavere-alkoxy- eller halogengrupper i en hvilken som helst tilgjengelig stilling på ringen. Fenyl og p-methoxyfenyl foretrekkes.
Uttrykket "med vann blandbart ko-oppløsningsmiddel" innbefatter lavere alkanoler, di-(lavere alkyl)-ketoner, . tetrahydrofuran, dioxan, sulfolan, dimethylformamid, o.l. Foretrukne ko-oppløsningsmidler er methanol, aceton og lignende C^-eller C2-alkylalkoholer og -ketoner.
Fremstillingen av forbindelsene med den generelle formel (XII) kan representeres skjematisk som følger, idet trinn 1 og 2 viser fremstillingen av utgangsmaterialer og trinn 3 viser fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. I reaksjonsskjemaet er R som ovenfor angitt, mens Ms er mesyl, og X er Br eller Cl.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen dannes pyrrolrin-gen i forbindelsen (XII) ved omsetning av det sykliske enamin (XVII) med et 2-halogenacetaldehyd, XCH2CHO, hvor X er som ovenfor angitt. Fremgangsmåten utføres fortrinnsvis i vandig oppløs-ning ved en pH-verdi mellom 4,5 og 10, fortrinnsvis mellom 5 og 8,5. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved mellom 15 og 35°C, mer foretrukket ved omtrent romtemperatur, i 1-10
timer, fortrinnsvis i 2-5 timer. X er fortrinnsvis Br, og pH-regulering foretas fortrinnsvis gjennom tilstedeværelse av en svak base, f.eks. natriumacetat eller natriumbicarbonat, i oppløsningen. Fremgangsmåten utføres fortrinnsvis i nærvær av fra 10 til 50 vol% av et med vann blandbart ko-oppløsnings-middel, f.eks. methanol.
I typiske tilfeller settes det sykliske enamin
(XVII) til en vandig oppløsning av 2-halogenacetaldehydet og en svak base. Det tilsettes fortrinnsvis også et med vann blandbart ko-oppløsningsmiddel. Blandingen omrøres i den tid som er nødvendig, og den resulterende forbindelse med formel (XII) kan isoleres fra reaksjonsblandingen, f.eks. ved avdampning av oppløsningsmidlet, og renses etter ønske. 2-halogenacetaldehydet kan kjøpes inn, eller det kan fremstilles på en hvilken som helst måte. Hva angår det foretrukne 2-bromacetaldehyd kan det som eksempler på fremstillingsmetoder nevnes sur hydrolyse av et 2-bromacetaldehyd-di-(lavere alkyl)-acetal, en lavere-alkyl-1,2-dibromethylether, 1,2-dibromethylacetat, osv. Hver av disse metoder resulterer i en vandig oppløsning av 2-bromacetaldehyd.
Dersom dicarboxylsyren, (XII, R = H), ønskes, kan diesteren forsåpes ved hjelp av konvensjonelle kjemiske metoder, dvs. ved omsetning med en sterk base for å fjerne estergruppene og behandling med syre for å danne dicarboxylsyren. Diesteren oppløses i en vandig oppløsning av alkali-metallhydroxyd eller -carbonat, f.eks. en natriumhydroxyd-oppløsning, som også kan inneholde et med vann blandbart ko-oppløsningsmiddel, f.eks. methanol, ved en temperatur mellom romtemperatur og oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i et tidsrom av fra 30 minutter til 24 timer, f.eks. i 1-4 timer. Den avkjølte oppløsning surgjøres så med en vandig, sterk syre, f.eks. 35%-ig saltsyre, og dicarboxylsyren felles ut og utvinnes eventuelt ved å frafiltreres. Dicarboxylsyren kan renses på i og for seg konvensjonell måte. Spesielt er det hensiktsmessig å foreta omkrystallisering
fra vandig oppløsning. Forsåpningen kan utføres på isolert materiale, men den kan også hensiktsmessig utføres på opp-løsningen som fåes ved den ovenfor beskrevne ringslutnings-reaksjon. Eksempelvis kan vann settes til oppløsningen, det aprotiske, polare oppløsningsmiddel fjernes i det minste delvis ved destillasjon og en sterk base, f.eks. natriumhydroxyd, settes direkte til den resulterende oppløsning av pyrrolo-pyrroldiesteren, oppløsningsmidlet ytterligere fjernes delvis (om ønsket eller om nødvendig) og en vandig, sterk syre, f.eks. 35%-ig saltsyre, tilsettes. Dicarboxylsyren faller ut fra oppløsningen og kan utvinnes ved filtrering. Dicarboxylsyren kan renses ved hjelp av konvensjonelle kjemiske metoder. Særlig hensiktsmessig er det å foreta omkrystallisering fra vandig oppløsning.
Fremstilling av utqanqsmaterialene med formel ( XVII).
I trinn 1 i Reaksjonsskjerna 1 fremstilles et di-(lavere alkyl)-3-(2-halogenethylamino)-2-pentendioat ("halogenamin") fra et di-(lavere alkyl)-l,3-acetondicarboxylat, enten ved direkte omsetning med et 2-halogenethylamin-hydro-halogenidsalt eller ved omsetning med 2-hydroxyethylamin (2-aminoethanol) med påfølgende erstatning av hydroxygruppen med et halogenid.
I trinn 1, alternativ I (som foretrekkes) behandles di-(lavere alkyl)-1,3-acetonidicarboxylatet med et 2-halogen-ethylamin-hydrohalogenidsalt i vandig oppløsning. Oppløsningen har fortrinnsvis en pH på mellom 5 og 12, mer foretrukket mellom 5 og 8. Vanligvis reguleres pH-verdien ved at det benyttes en vandig oppløsning av en svak base, f.eks. natriumacetat, som reaksjonsoppløsningsmiddel, men også andre pH-reguleringesmetoder kan benyttes, om så ønskes. Reaktantene kan tilsettes samtidig eller etter hverandre, dersom dette ønskes, men det er ønskelig at 2-halogenethylamin-hydrohalo-genidet ikke anbringes i basis oppløsning, med mindre denne oppløsning allerede inneholder acetondicarboxylat, for å unngå dannelse av aziridiner. Vanligvis blir 2-halogenethyl-amin-hydrohalogenidet og acetondicarboxylatet oppløst, enten samtidig eller i den angitte rekkefølge, i vann, hvoretter det tilsettes en svak base i fast form for å danne reak-sj onsblandingen. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur mellom 0 og 35°C, mer foretrukket ved omtrent romtemperatur, dvs. ved en temperatur mellom 20 og 30°C, i løpet av et tidsrom som fortrinnsvis er på fra 15 minutter til 24 timer, mer foretrukket fra 4 til 18 timer. Mellompro-duktet di-(lavere alkyl)-3-(2-halogenethylamino)-2-pentendioat "halogenamin" krystalliserer vanligvis ut og kan isoleres ved filtrering, som en blanding av E- og Z-isomerene. Hver R er fortrinnsvis methyl, mens X fortrinnsvis er Br eller Cl,
og natriumacetat blir fortrinnsvis benyttet for regulering av pH-verdien.
I henhold til alternativet II av trinn 1 behandles di-(lavere alkyl)-1,3-acetondicarboxylatet med 2-hydroxyethylamin-(2-aminoethanol) i et aprotisk, polart oppløsnings-middel for å danne hydroxyenaminet (XIV), som så overføres til halogenenaminet (XIII) via mesylenaminet (XV). Omdannelsen kan stoppe ved mesylenamin-trinnet, og mesylenaminet kan ringsluttes direkte (trinn 2, alternativ II), om så ønskes. Vanligvis oppløses dicarboxylatet i oppløsningsmidlet, hvoretter 2-hydroxyethylaminet tilsettes langsomt til den resulterende oppløsning og vannet som dannes under reaksjonen, fjernes ved azeotropdestillasjon. Skjønt hydroxyenaminet kan dannes under mindre strenge betingelser (se f.eks. US patentskrift nr. 4 089 969), er det nødvendig med en vannfri opp-løsning av hydroxyenaminet for den neste reaksjon, og det er derfor hensiktsmessig å danne hydroxyenaminet i et aprotisk medium. Den resulterende oppløsning inneholder en blanding av E- og Z-isomerene av hydroxyenaminet og kan benyttes uten rensning i det neste trinn. På samme måte som i trinn 1, alternativ I er en foretrukken R methyl. Et foretrukket opp-løsningsmiddel er diklormethan.
Forestring av hydroxyenaminet (XIV) med mesylklorid i nærvær av en organisk base, som f.eks. et tertiært amin, eventuelt i nærvær av et aprotisk, polart oppløsningsmiddel, finner sted ved en temperatur mellom -10°C og romtemperatur, fortrinnsvis mellom 0°C og 10°C. Det er hensiktsmessig å sette det tertiære amin til oppløsningen fra den foregående reaksjon, etter at denne er blitt avkjølt til den passende temperatur, og mesylkloridet settes langsomt til den resulterende oppløsning i løpet av fra 30 minutter til 10 timer, vanligvis i løpet av 2-5 timer. Oppløsningen av det resulterende mesylenamin (XV) tilsettes vann for å stoppe reaksjonen, og oppløsningsmiddel fjernes fra den organiske fase, hvorved det fåes en blanding av E- og Z-isomerene av mesylenaminet (XV), som kan anvendes uten ytterligere rensning i den neste reaksjon, ennskjønt det foretrekkes å foreta rensning dersom mesylenaminet skal ringsluttes direkte og ikke først overføres til halogenenaminet.
Mesylenaminet (XV) overføres til det tilsvarende halogenenamin (XIII) ved omsetning med vannfritt alkali-metallhalogenid, fortrinnsvis et bromid eller jodid, som f.eks. natriumjodid, lithiumbromid, osv., i et aprotisk, polart oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom romtemperatur og oppløsningsmidlet tilbakeløpstemperatur, f.eks. ved en temperatur mellom 30 og 100°C, i 1-30 timer, f.eks. i 5-20 timer, idet tiden avhenger av reagensene og reaksjonstem-peraturen. Halogenenaminet (XIII) kan lett isoleres ved tilsetning av vann til reaksjonsblandingen, vasking av den organiske fase og fjerning av oppløsningsmidlet, hvorved det fåes en blanding av E- og Z-isomerene av halogenenaminet,
som hensiktsmessig lar seg rense ved omkrystallisering.
I trinn 2 ringsluttes halogenenaminet (XIII) eller mesylenaminet (XV) fra trinn 1 med en sterk base i et aprotisk, polart oppløsningsmiddel.
I alternativ I av trinn 2 blir halogenenaminet (XIII) vanligvis oppløst i oppløsningsmidlet, og det tilsettes fra 1 til 2 ekvivalenter, fortrinnsvis fra 1,1 til 1,5 ekvivalenter, av den sterke base i fast form. Dersom basen ikke er oppløselig i oppløsningsmidlet, kan det være ønskelig å tilsette en faseoverføringskatalysator, f.eks. et tetraalkylammoniumhalogenid, osv., for å øke reaksjonshastig-heten. Reaksjonen finner fortrinnsvis sted ved temperatur mellom 15 og 35°C, mer foretrukket ved omtrent romtemperatur, i løpet av fra 1 til 30 timer. Det resulterende sykliske enamin (XVII) kan isoleres, f.eks. ved ekstraksjon av opp-løsningen med vann og inndampning av oppløsningsmidlet, og det lar seg hensiktsmessig renses ved destillasjon (f.eks. Kugelrohr-destillasjon) og/eller omkrystallisering. E- og Z-isomerene kan, om ønskes, skilles fra hverandre, men det er unødvendig å gjøre dette, da de begge reagerer i trinn 3. X
er fortrinnsvis Br, og foretrukne sterke baser og oppløs-ningsmidler er natriummethoxyd i diklormethan, natriumhydroxyd i tetrahydrofuran eller dimethylsulfoxyd, natriumhydrid i tetrahydrofuran, osv.
I trinn 2, alternativ II (ringslutting av mesylenaminet (XV)) utføres en fremgangsmåte lik den beskrevet ovenfor, men de benyttede mengder base er vanligvis større, f.eks. inntil 6 ekvivalenter beregnet på mesylenaminet, og reaksjonsbetingelsene er strengere (høyere temperaturer,
f.eks. temperaturer opp til oppløsningsmidlet tilbakeløps-temperatur, samt lengre reaksjonstider). En foretrukket base/oppløsningsmiddel-kombinasjon er vandig natriumhydroxyd/ diklormethan, med bruk av en faseoverføringskatalysator.
Dimethyl-1,3-acetondicarboxylat er å få i handelen (Aldrich), og det er likeledes 1,3-acetondicarboxylsyre, som også er kjent under betegnelsen 3-oxopentandisyre. Andre di-(lavere alkyl)-1,3-acetondicarboxylater kan lett fremstilles enten fra dimethylesteren eller - hvilket foretrekkes - fra disyren, ved hjelp av forestringsmetoder som er velkjente i faget. Imidlertid oppnås der ingen spesielle fordeler med å variere alkylgruppene, slik at dimethylesteren (R = CH3) fore-
trekkes.
Utgangsmaterialene og mellomproduktene med formler (XIII), (XIV), (XV) og (XVII) kan om ønskes isoleres, under anvendelse av konvensjonelle teknikker som innbefatter, men ikke er begrenset til, filtrering, destillasjon, krystallisa-sjon, kromatografering og lignende. Disse materialer kan kara-kteriseres på vanlig måte, f.eks. ved hjelp av fysikalske kon-stanter og spektraldata.
De fremstilte forbindelser med formel (XII) er som nevnt anvendelige for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser med den ovenfor angitte generelle formel I, etter en fremgangsmåte som er vist skjematisk i Reaksjonsskjerna 2. hvor R er som tidligere angitt, og R' er substituert eller usubstituert fenyl, 2- eller 3-furyl, 2- eller 3-thienyl, eller 2- eller 3-pyrryl, hvilke grupper - dersom de er substituert - kan ha én eller flere lavere alkyl-, lavere alkoxy-eller halogengrupper i hvilke som helst tilgjengelige stil-linger på ringen.
Fremstillingen foretas ved at man:
(a) forestrer en forbindelse med formel (XII) hvor begge grupper R er hydrogen, for dannelse av en forbindelse med formel (XVIII) hvor gruppen R i 1-stilling er alkyl, (b) decarboxylerer en forbindelse med formel (XVIII) til en forbindelse med formel (IX), og (c) aroylerer en forbindelse med formel (IX) med et amid eller morfolid til en forbindelse med formel (I) eller
(IA):
hvor Ar er substituert eller usubstituert fenyl, 2- eller 3-furyl, 2- eller 3-thienyl, eller 2- eller 3-pyrryl, hvilke grupper - dersom de er substituert - kan ha én eller flere lavere alkyl-, lavere alkoxy- eller halogengrupper i en hvilken som helst tilgjengelig stilling på ringen, og R er hydrogen (formel I) eller alkyl med 1-12 carbonatomer (formel IA).
Fremstillingen av de terapeutisk virksomme forbindelser med formel 1 fra forbidnelser med formel XII er nærmere beskrevet f.eks. i US patentskrifter nr. 4.089.969 og 4.353.829.
Nedenfor illustreres fremstillingen av noen utgangsmaterialer.
Fremstilling av utqanqsmaterialer.
I. Fremstilling av dimethyl-3-(2-bromethylamino)-2-pentendioat (XIII). (Trinn 1 - alternativ I).
A. 12,35 g (60 mmol) 2-bromethylamin-hydrobromid ble oppløst under omrøring i 30 ml vann ved romtemperatur (20°C), og 10,0 g (57 mmol) 1,3-acetondicarboxylat ble tilsatt. Etter 5-10 minutter ble det tilsatt 14,35 g (175 mmol) fast, vannfritt natriumacetat, og omrøringen ble fortsatt. Etter omtrent 80 minutter begynte utfeining av dimethyl-3-(2-bromethyl-amino)-2-pentendioat å finne sted, og oppløsningen ble omrørt i 17 timer ved romtemperatur. Den tykke oppslemning ble for-tynnet med 20 ml kaldt vann og aldret ved 0-5°C i 30 minutter, hvoretter den ble filtrert. Utfeiningen ble vasket med 50 ml kaldt (0-5°C) vann og tørret til konstant vekt, hvorved det ble erholdt 13,9 g (86% utbytte) dimethyl-3-(2-bromethyl-amino)-2-pentendioat i form av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 71-72°C.
NMR (CDC13): 6: 8,80 (1H, bred singlett), 4,60 (1H, singlett), 3,85 (3H, singlett), 3,77 (3H, singlett), 3,35 - 3,72 (4H, bred multiplett), 3,25 (2H, singlett).
B. Ved å benytte 7,0 g (60 mmol) 2-klorethylamin-hydroklorid istedenfor 2-bromethylamin-hydrobromidet ved fremgangsmåten beskrevet i del A av dette eksempel, fikk man 10,8 g (80% utbytte) dimethyl-3-(2-klorethylamino)-2-pentendioat som et hvitt, faststoff. Smeltepunkt 75-76°C.
NMR (CDCI3): 6: 8,80 (1H, bred singlett), 4,60 (1H, singlett), 3,75 (3H, singlett), 3,65 (3H, singlett), 3,60 (4H, multiplett), 3,27 (2H, singlett). II. Fremstilling av dimethyl-3-(2-bromethylamino)-2-penten-dioat (XIII). (Trinn 1 - alternativ II).
A. 196,1 g (1,13 mol) dimethyl-1,3-acetondicarboxylat ble anbragt i en 3 1 trehalset kolbe som inneholdt en rørestav og var utstyrt med et termometer, en tilbakeløpskon-densator med vannekstraktor, og en tilsetningstrakt. Kolben ble renset med nitrogen. Ekstraktoren ble fylt med diklormethan, og 800 ml diklormethan ble fylt på kolben. 68,8 g (1,13 mol) ethanolamin ble tilsatt via tilsetningstrakten i løpet av 10 minutter, og blandingen ble oppvarmet til 30°C. Blandingen ble så kokt med tilbakeløpskjøling i 24 timer, etter hvilken tid det viste seg ved tynnskiktkromatografering at bare meget små restmengder av dicarboxylat var tilbake, og at 20 ml vann var blitt oppsamlet i ekstraktoren.
Oppløsningen av dimethyl-3-(2-hydroxyethylamino)-2-pentendioat ble kjølt til 0°C, og 235 ml (170,6 g; 1,69 mol) triethylamin ble tilsatt i én porsjon. 168,8 g (1,47 mol) methansulfonylklorid ble tilsatt dråpevis via en tilsetningstrakt i løpet av 3,75 timer, hvilket førte til en temperatur-økning til 5-7°C. Oppslemningens mellomgule farge mørknet til gul-orange da de siste 10 ml methansulfonylklorid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0°C i ytterligere to timer, og 250 ml vann ble tilsatt. Den organiske fase ble vasket med 4 x 500 ml vann og 250 ml saltoppløsning og ble tørret natten over over vannfritt magnesiumsulfat. Etter at det var foretatt filtrering ble oppløsningsmidlene avdampet i en roterende inndamper under redusert trykk ved 50°C, hvorved man fikk 310,0 g (93% utbytte) dimethyl-3-(2-methansulfonylethylamino)-2-pen-tendioat som en rød olje. Mesylenaminet kan renses på dette punkt, om nødvendig eller om ønsket, og det kan overføres til halogenenaminet ved hjelp av den følgende metode.
156,3 g (529 mmol) dimethyl-3-(2-methansulfonylethyl-amino ) -2-pentendioat ble satt til en 2 1 tre-halset kolbe utstyrt med en mekanisk rører, termometer og tilbakeløpskonden-sator. 750 ml diklormethan ble tilsatt, og blandingen ble om-rørt inntil mesylatet var blitt fullstendig oppløst. Det ble så tilsatt 69,0 g (794 mmol) vannfritt lithiumbromid, og blandingen ble omrørt ved 35°C i 19 timer. Blandingen ble kjølt til 0°C, og 250 ml vann ble tilsatt, hvoretter det ble foretatt omrøring i 5 minutter og fasene ble skilt fra hverandre. Den organiske fase ble vasket med 3 x 250 ml vann og 150 ml saltoppløsning og tørret over vannfritt kaliumcarbonat i 15 minutter. Fjerning av oppløsningsmidlet i en roterende inndamper under redusert trykk (50°C) ga 128,4 g urent dimethyl-3-(2-bromethylamino)-2-pentendioat som en gul olje som raskt herdet til et gult, fast stoff. Det urene materiale ble renset ved å ekstraheres over i 5 x 750 ml kokende hexan og omkrys-talliseres fra hexan. Residuene ble ekstrahert og omkrystal-lisert, hvorved det ble erholdt totalt 90,8 g (61,2% utbytte) dimethyl-3-(2-bromethylamino)-2-pentendioat i form av hvite nåler. Et NMR-spektrum i CDC13 indikerte et mengdeforhold mellom Z-isomer og E-isomer på 19:1, og fornyet måling utført på CDCl3-oppløsningen etter tre dager indikerte et mengdeforhold mellom Z-isomer og E-isomer på 4:1. De to isomerer ble ikke skilt fra hverandre. III. Fremstilling av methyl-3-methoxycarbonyl-2-pyrro-lidinylidencarboxylat (XVII). (Trinn 2 - alternativ I).
5,00 g (17,8 mmol) dimethyl-3-(2-bromethylamino)-2-pentendioat ble satt til en 100 ml's kolbe som inneholdt en rørestav. 50 ml diklormethan ble så
tilsatt, og blandingen ble omrørt inntil alt var fullstendig oppløst. 1,92 g (35,5 mmol) natriummethoxyd ble tilsatt i porsjoner i løpet av 18 minutter, hvorunder det fant sted en viss varmeutvikling. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 23 timer og deretter ekstrahert med 4 x 50
ml vann og 50 ml saltoppløsning og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fjerning av oppløsningsmidlene i en roterende inndamper ble det erholdt 2,27 g av et blekgult faststoff, som ved preparativ tynnskiktkromatografering ble separert i tre bestanddeler. Hovedproduktet ble omkrystal-lisert fra hexan, hvorved det ble erholdt krystallinsk methyl-(Z)-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidencarboxylat med smeltepunkt 84-85°C.
NMR (CDC13): 6: 7,8 - 8,0 (1H, bred singlett), 4,70 (1H, dublett, J = 0,67 Hz), 3,75 (3H, singlett), 3,64 (3H, singlett), 3,5 - 3,8 (3H, multiplett), 2,1 - 2,5 (2H, multiplett). Et produkt som ble erholdt i mindre mengde, ble isolert som en olje. Denne besto av methyl-(E)-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidencarboxylat.
NMR (CDCI3): 6: 7,8 - 8,0 (1H, bred singlett), 4,64 (1H, singlett), 4,08 (1H, dublett, J = 11 Hz), 3,77 (3H, singlett), 3,65 (3H, singlett), 3,55 (1H, dublett, J = 11 Hz), 3,5 - 3,9 (1H, multiplett), 2,0 - 2,4 (2H, multiplett).
Et produkt som ble erholdt i en meget liten mengde, ble likeledes isolert som en olje. Dette produkt besto av dimethyl-3- (1-aziridinyl)-2-pentendioat.
IV. Fremstilling av en blanding av methyl-(Z)- og (E)-3-methoxyarbonyl-2-pyrrolidinylidencarboxylater
(XVII).
Til en nitrogenrenset trehalset 1 1 kolbe
som inneholdt en roterende stav, og som var utstyrt med en tilbakeløpskondensator, ble det satt 32,00 g (800 mmol) natriumhydroxyd og 32,0 ml vann, og det hele ble omrørt inntil en fullstendig oppløsning var blitt oppnådd.
640 ml diklormethan ble så tilsatt, etterfulgt av 40,12 g (136 mmol) dimethyl-3-(2-methansulfonylethylamino)-2-penten-dioat og 6,57 g (20 mmol) tetrabutylammoniumbromid. Reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i syv timer, etter hvilken tid det ved tynnskiktkromatografering ble påvist tilstedeværelse av en liten mengde av de som utgangs-materiale benyttede mesylenamin. Reaksjonsblandingen ble derfor omrørt i ytterligere 14 timer ved romtemperatur,
etter hvilken tid det ikke kunne påvises rester av mesylenamin ved tynnskiktkromatografering. Reaksjonsblandingen ble så vasket med 3 x 200 ml vann og 200 ml saltoppløsning og tørret over vannfritt magnesiumsulfat, hvorved det ble erholdt en gul oppløsning. Etter fjerning av oppløsningsmidlet i en roterende inndamper under redusert trykk ble det erholdt en rød, lettbevegelig væske, som ble destillert (Kugelrohr-destillasjon, ved 0,3 mm Hg og 50-55°C), hvorved det ble erholdt 19,74 g (72,9% utbytte, destillert) av en blanding av methyl-(Z)- og (E)-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolidinyliden-carboxylater i form av en klar, farveløs olje.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1♦ Fremstilling av dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylat og 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre
(XII).
1,70 g (10 mmol) 2-brom-acetaldehyddimethylacetal, 0,25 ml 48,5%-ig hydrobromsyre (2 mmol) og 2,5 ml vann ble kokt med tilbakeløpskjøling i 75 minutter, hvorved det ble erholdt en oppløsning av 2-brom-acetaldehyd. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, og 0,50 g natriumacetat ble til-
satt. Den resulterende oppløsning ble i løpet av tre timer tilsatt til en omrørt oppløsning av 1,00 g (5 mmol) methyl-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidencarboxylat, 3,10 g natriumacetat, og 2 ml vann i 10 ml methanol. Blandingen ble om-rørt i ytterligere én time, og mesteparten av oppløsningsmid-lene ble fjernet ved avdampning i vakuum. Residuet ble oppløst i 100 ml diklormethan, og oppløsningen ble vasket med 2 x 25 ml vandig natriumbicarbonat og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Ved fjerning av oppløsningsmidlet ved fordampning ble det erholdt 1,26 g dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylat.
Eksempel 2. Fremstilling av 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre (XII).
A. 1,26 g (5 mmol) dimethyl-1 ,2-dihydro-3H-pyrrolo-t1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylat og 1,00 g (25 mmol) natriumhydroxyd ble kokt med tilbakeløpskjøling i 10 ml vann i én time. Den resulterende oppløsning ble kjølt til 0°C og surgjort med 12M saltsyre til pH 1. 0,70 g 1 ,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre (71,4% utbytte)
ble frafiltrert og tørret.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre og dennes lavere dialkylestere, med den generelle formel XII:hvor begge substituenter R er hydrogen, eller hver av substituentene R uavhengig av hverandre er lavere alkyl, karakterisert ved at en forbidnelse med den generelle formel XVII:hvor R' er lavere alkyl, omsettes i vandig oppløsning med et 2-halogenacetaldehyd, XCH2CHO, hvor X er halogen, og at den dannede diester med formel (XII) når nødvendig forsåpes til den tilsvarende disyre.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO903995A NO173828C (no) | 1987-01-14 | 1990-09-13 | Fremgangsmaate for fremstilling av 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre og dennes lavere dialkylestere |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/003,104 US4849526A (en) | 1987-01-14 | 1987-01-14 | Process for preparing (±)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
| US07/003,162 US4835288A (en) | 1987-01-14 | 1987-01-14 | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
| NO880127A NO169124C (no) | 1987-01-14 | 1988-01-13 | Fremgangsmaate for fremstilling av 1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre og dennes lavere dialkylestere |
| NO903995A NO173828C (no) | 1987-01-14 | 1990-09-13 | Fremgangsmaate for fremstilling av 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre og dennes lavere dialkylestere |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO903995L NO903995L (no) | 1988-07-15 |
| NO903995D0 NO903995D0 (no) | 1990-09-13 |
| NO173828B true NO173828B (no) | 1993-11-01 |
| NO173828C NO173828C (no) | 1994-02-09 |
Family
ID=27484170
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO903995A NO173828C (no) | 1987-01-14 | 1990-09-13 | Fremgangsmaate for fremstilling av 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre og dennes lavere dialkylestere |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO173828C (no) |
-
1990
- 1990-09-13 NO NO903995A patent/NO173828C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO903995L (no) | 1988-07-15 |
| NO903995D0 (no) | 1990-09-13 |
| NO173828C (no) | 1994-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU474981A3 (ru) | Способ получени 9(1-замещенный-4пиперидилиден)-тиоксантенов или их солей | |
| JP2690329B2 (ja) | イソオキサゾール−β−カルボリン−誘導体、その製法及びこれを含有する中枢神経作用剤 | |
| RU2752384C2 (ru) | Способ получения триазолопиридинового соединения | |
| KR20020033617A (ko) | 2,2-디메틸-1,3-디옥산 중간체의 염 및 그것의 제조방법 | |
| NO177995B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-dioksanderivater | |
| SE450383B (sv) | Indolo/2,3-a/kinolizinderivat, framstellning och farmaceutiska beredningar derav | |
| NO173828B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre og dennes lavere dialkylestere | |
| JP2003527381A (ja) | スピロ環式テトロン酸誘導体の製造方法 | |
| NO169124B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre og dennes lavere dialkylestere | |
| US4434296A (en) | Process for preparing intermediates for antiatherosclerotic compounds | |
| NO174583B (no) | Nye pyrrolidinderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| US4988822A (en) | Intermediates for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-A)pyrrole-1,1-dicarboxylates | |
| RU2295521C2 (ru) | Фотохромные оксазиновые соединения и способы их производства | |
| US4849526A (en) | Process for preparing (±)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
| US4709048A (en) | Production of substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-acetic acid derivatives | |
| US3518283A (en) | Pivaloyl and undecanoyl esters of griseofulvol | |
| US4835288A (en) | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
| US4874872A (en) | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
| US3113950A (en) | Process for the preparation of cyclohepta [b] pyrrol-8(1h)-one derivatives | |
| US4937368A (en) | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
| NO174346B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-(1,2- a)- pyrrol-1-carboxylsyrer og alkylestere og salter derav | |
| SU953980A3 (ru) | Способ получени замещенных производных хинолизидина или индолизидина ,или их солей, или четвертичных солей | |
| US5162534A (en) | Process for the preparation of thiazoline derivatives | |
| FI91148B (fi) | Alkyyli-3-alkoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksylaatteja ja menetelmä niiden valmistamiseksi | |
| US5142091A (en) | α, β-unsaturated ketones and ketoxime derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |