NO174346B - Fremgangsmaate for fremstilling av 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-(1,2- a)- pyrrol-1-carboxylsyrer og alkylestere og salter derav - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-(1,2- a)- pyrrol-1-carboxylsyrer og alkylestere og salter derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO174346B NO174346B NO903994A NO903994A NO174346B NO 174346 B NO174346 B NO 174346B NO 903994 A NO903994 A NO 903994A NO 903994 A NO903994 A NO 903994A NO 174346 B NO174346 B NO 174346B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pyrrole
- alkyl
- pyrrolo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 39
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 20
- FDDQRDMHICUGQC-UHFFFAOYSA-N pyrrole-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)N1C=CC=C1 FDDQRDMHICUGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 72
- -1 3-pyrryl Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 67
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 40
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- 239000002585 base Substances 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 2-Bromoacetaldehyde Chemical compound BrCC=O NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 11
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 11
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 11
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- YVNBPFCIKDDTSM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1,7-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2C(C(=O)O)CCN21 YVNBPFCIKDDTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UWNKAFVMCAEKRB-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylbenzoyl)-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C2N1CCC2C(O)=O UWNKAFVMCAEKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- RQGPLDBZHMVWCH-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-b]pyrrole Chemical group C1=NC2=CC=NC2=C1 RQGPLDBZHMVWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- XHHPPESHFGNBLU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-iodoethyl)pyrrole Chemical compound ICCN1C=CC=C1 XHHPPESHFGNBLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RNJOKCPFLQMDEC-UHFFFAOYSA-N 4(R),8-dimethyl-trans-2-nonenoyl-CoA Chemical compound COC(=O)CC(=O)CC(=O)OC RNJOKCPFLQMDEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DZIUBZBUCNXSDD-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1,7-dicarboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=C2C(C(=O)OC)CCN21 DZIUBZBUCNXSDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 3-Oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CC(O)=O OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULKWBVNMJZUEBD-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ULKWBVNMJZUEBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- HZKXABCPABDVLS-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC(C)C)CCN21 HZKXABCPABDVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 230000029219 regulation of pH Effects 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- UXPDRIMBYCEVCO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(Br)CBr UXPDRIMBYCEVCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSIUFWMDOOFBSP-UHFFFAOYSA-N 2-azanylethanol Chemical compound NCCO.NCCO BSIUFWMDOOFBSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-L 3-oxopentanedioate Chemical compound [O-]C(=O)CC(=O)CC([O-])=O OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEOZYYOUKGGSBJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxybenzoyl)-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C2N1CCC2C(O)=O HEOZYYOUKGGSBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100264657 Enterobacteria phage T4 y12D gene Proteins 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJJNLQCUBJCVDW-UHFFFAOYSA-M potassium;5-(4-methylbenzoyl)-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylate Chemical compound [K+].C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C2N1CCC2C([O-])=O VJJNLQCUBJCVDW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- WHEKAHHSTWMPOM-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-(4-methylbenzoyl)-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 WHEKAHHSTWMPOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- PRXHANOJNVGVGC-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(4-ethoxyphenyl)thiourea Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1NC(=S)NC1=CC=C(OCC)C=C1 PRXHANOJNVGVGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTXUTPWZJZHRJC-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrole Chemical compound C=CN1C=CC=C1 CTXUTPWZJZHRJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEXQXFAIXKFODY-UHFFFAOYSA-N 2-(carboxymethyl)-1-ethenylpyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC1=C(C(O)=O)C=CN1C=C JEXQXFAIXKFODY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- FUSFWUFSEJXMRQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(CBr)OC FUSFWUFSEJXMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZUQPOLAEFBJJH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1Cl SZUQPOLAEFBJJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEZAHTYEQSVVEH-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1F GEZAHTYEQSVVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBWYZLANPMFDMN-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)N(C)C ZBWYZLANPMFDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGEIMYMVLYZNRJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 CGEIMYMVLYZNRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTBUOELAGCAPRA-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CCCCC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 LTBUOELAGCAPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSXDHOISXRKLGG-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 JSXDHOISXRKLGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKUPPISUFOVTKA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 GKUPPISUFOVTKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHBNHSFOTDRNQW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutyl 5-(4-methylbenzoyl)-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)CCOC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 RHBNHSFOTDRNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRRVYBRXLUEEJP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 BRRVYBRXLUEEJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FARSXMMESQDZMY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FARSXMMESQDZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGCZZBNYWGNPFS-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CCOC1=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C1 BGCZZBNYWGNPFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXAPQNRCIDEHAG-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CCC1=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C1 CXAPQNRCIDEHAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUOGEPIJFRZXIN-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 NUOGEPIJFRZXIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- KRCIIKGJQIJBLX-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-2-carbonyl)-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylic acid Chemical class C1C2=CC=CN2CC1C(=O)C1=CC=C2N1CCC2C(=O)O KRCIIKGJQIJBLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical class [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100264655 Enterobacteria phage T4 y12B gene Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical class [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical class [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000023 Kugelrohr distillation Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical class [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229950004699 anirolac Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZSSOQIAFMCRQE-UHFFFAOYSA-L calcium;5-(4-methylbenzoyl)-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylate Chemical compound [Ca+2].C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C2N1CCC2C([O-])=O.C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C2N1CCC2C([O-])=O BZSSOQIAFMCRQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N manganese(3+) Chemical class [Mn+3] MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N methanimine Chemical compound N=C WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N methanolamine Chemical compound NCO XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GREBGQSAVFHEAD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-benzoyl-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 GREBGQSAVFHEAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LVALCNRQGAWRFC-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1C LVALCNRQGAWRFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWYVHBPXKKDGLL-UHFFFAOYSA-N n,n,3-trimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(C)=C1 SWYVHBPXKKDGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDYLADKOFBOXAS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-propylbenzamide Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1C(=O)N(C)C IDYLADKOFBOXAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPYGPDMHNDKHGY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-propan-2-yloxybenzamide Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C1 QPYGPDMHNDKHGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CBEWTTUMSGTDSZ-UHFFFAOYSA-M sodium;5-benzoyl-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 CBEWTTUMSGTDSZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011269 tar Substances 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av 5-aroyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-car-boxylsyrer og alkylestere og salter derav.
5-aroyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-car-boxylsyrer, som også betegnes 5-aroyl-l,2-dihydro-3H-pyrroli-zin-l-carboxylsyrer, og som har formelen I: 6 7
Ar^ lÅ 1 COOH
3 2
og de i farmakologisk henseende aksepterbare salter og estere derav, er anvendelige som analgetiske, antiinflammatoriske og antipyretiske midler for behandling av mennesker og pattedyr.
De virker også som avspenningsmidler for glatte muskler. To eksempler på forbindelser som for tiden undersøkes klinisk på mennesker, er ketorolac, 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylsyre, (I, Ar = C6H5) og anirolac, 5-p-anisoyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo- [ 1, 2-a] -pyrrol-l-carboxylsyre,
(I, Ar = p-CH30-C6H5), som begge er beskrevet i US patentskrift nr. 4.089.969. Andre forbindelser, hvor 5-aroylsubstituenten er substituert eller usubstituert benzoyl, furoyl, thenoyl eller pyrroyl, og hvor pyrrolo-pyrrolkjernens 6-stilling eventuelt er substituert med lavere alkyl eller halogen, og anven-delsesområder for disse forbindelser, er beskrevet i en rekke patentskrifter i navnet Syntex (U.S.A.) Inc., nemlig i US patentskrifter nr. 4.089.969, 4.087.539, 4.097.579, 4.140.698, 4.232.038, 4.344.943, 4.347.186, 4.458.081, 4.347.187,
4.454.326, 4.347.185, 4.505.927, 4.456.759, 4.353.829,
4.397.862, 4.457.941 og 4.454.151. I US patentskrifter nr. 4.511.724 og 4.536.512, i navnet Merck & Co., beskrives henholdsvis 5-(substituert pyrrol-2-oyl)-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylsyrederivater og 5-(1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-2-oyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a] - pyrrol-l-carboxylsyrederivater, mens det i US patentskrift nr. 4.533.671, som likeledes er i navnet Merck & Co., beskrives
5-(1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-2-oyl)-2-pyrrolalkan-syrer og analoge forbindelser.
Mange fremgangsmåter for fremstilling av disse pyrrolo-pyrroler er eksemplifisert i patentlitteraturen og den kjemiske litteratur, og mange av disse gjør bruk av et felles mellomprodukt, 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre, (II, R = H), eller dennes dialkylester,
hvis fremstilling fra dimetyl-1,3-aceton-dicarboxylat, ethanolamin og halogenacetaldehyd er beskrevet f.eks. i US patentskrift nr. 4.089.969.
Reaksjonsskjemaet som er angitt i dette patentskrift, nemlig:
inkluderer omsetning av ekvimolare mengder ethanolamin (III) og dimethyl-1,3-acetondicarboxylat (IV) for dannelse av en oppløsning av hydroxyenaminet (V), som så, fortrinnsvis in situ, behandles i et egnet organisk oppløsningsmiddel (det er gitt eksempler på aprotiske oppløsningsmidler som f.eks. acetonitril, diklormethan, osv.) og under vannfrie betingelser, med et 2-halogenacetaldehyd ved forhøyede temperaturer for dannelse av N-(2-hydroxyethyl)-pyrrolen (VI). Forbindelsen (VI) forestres med methansulfonylklorid for fremstilling av mesylatet (VII), som eventuelt overføres til N-(2-jodethyl)-pyrrolen (VIII) ved omsetning med natriumjodid. Den ene eller den andre av forbindelsene (VII) og (VIII) kan overføres til dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1 ,2-a]-pyrrol-1 ,7-dicarboxylat (II, R = CH3) ved å behandles med natriumhydrid
i dimethylformamid. Det derved erholdte dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a1-pyrrol-1,7-dicarboxylat kan så selektivt 7-decarboxyleres og 5-aroyleres etter metoder som dem beskrevet i de ovennevnte patentskrifter og i US patentskrift nr. 4 496 741, hvorved det fåes en 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylsyre (I). Ved en lignende fremgangsmåte, som involverer omsetning av ethanolamin, dimethyl-1,3-acetondicarboxylat og et halogenmethylalkylketon, går man utenom hydroxyenaminet (V), og 4-alkylanalogen av (VI) fåes direkte. Denne forbindelse kan overføres til pyrrolo-pyrrolen på samme måte som ovenfor angitt for den 4-usubstituerte forbindelse.
En rekke metoder for fremstilling av pyrroler er eksemplifisert i patentlitteraturen og den kjemiske litteratur. Fremgangsmåter for fremstilling av 5-aroyl-N-R-pyrrol-2-eddiksyre, hvor R er H, lavere alkyl eller benzyl, og analoge forbindelser er beskrevet i US patentskrifter nr.
3 752 826, 3 865 840 og 3 952 012 (Carson). De innbefatter - for de 4-alkylsubstituerte forbindelser, men ikke for de 4-usubstituerte forbindelser - reaksjon mellom et lavere alkylamin, et di-(lavere alkyl)-1,3-acetondicarboxylat og et klormethyl-lavere-alkyl-keton, "fortrinnsvis i et vandig medium", med påfølgende helling av reaksjonsblandingen over i iskald saltsyre, hvorved det fåes forbindelser med formel (IX), hvor hver av substituentene R, R' og R" er lavere alkyl.
En lignende fremgangsmåte for fremstilling av de 4-usubstituerte forbindelser (IX, R' = H), hvor det benyttes klor-acetaldehyd, er beskrevet i US patentskrift nr. 4 048 191.
I britisk patentsøknad nr. 2 034 304 A, i navnet Mallinckrodt, Inc., beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (IX), hvor R' kan være hydrogen eller alkyl, ved at man enten (a) danner et to-fase-reaksjonsmedium av en vandig oppløsning av alkylaminet og et inert, med vann ikke blandbart organisk oppløsnings-middel og tilsetter dicarboxylatet og ketonet (eller aldehy-det) praktisk talt samtidig, eller (b) tilsetter dicarboxylatet og ketonet praktisk talt samtidig, med ketonet i overskudd, til et vandig alkylamin. Fortrinnsvis settes dicar-boxy latet og ketonet i overskudd til en alkylamindispersjon.
I en rekke patentskrifter i navnet Ethyl Corpora-tion, deriblant US patentskrifter 4 565 878, 4 565 879,
4 374 255, 4 388 468, 4 383 117, 4 455 433 og 4 333 878, beskrives andre modifikasjoner av Carson-syntesene. I US patentskrift nr. 4 565 878 redegjøres det for tilsetning av et med vann ikke blandbart ko-oppløsningsmiddel [et halo-genert hydrocarbon med god oppløselighet for både di-(lavere-alkyl)-1,3-acetondicarboxylatet og produktet] til blandingen av klormethyl-lavere-alkyl-keton, dicarboxylat og vandig lavere alkylamin. I US patentskrift nr. 4 565 789 omtales bruk av et aromatisk hydrocarbon som ko-oppløsningsmiddel. I US patentskrift nr. 4 374 255 omtales tilsetning av "en mengde av en lavere alkanol som hindrer dannelse av faste stoffer" til blandingen av keton, dicarboxylat og vandig alkylamin. Reaksjonen utføres vanligvis i nærvær av et ko-oppløsnings-middel, slik som i US patentskrift nr. 4 565 878 eller 4 565 879. I US patentskrift nr. 4 388 468 beskrives en to-trinns fremgangsmåte hvor (a) ketonet settes til en forhånds-blandet, kjølt oppløsning av alkylaminet og dicarboxylatet i et' egnet oppløsningsmiddel (f.eks. aromatiske hydrocarboner, klorerte hydrocarboner, vann eller blandinger derav) ved en temperatur under 60°C, hvoretter (b) reaksjonsblandingen oppvarmes til 70-100°C. I US patentskrift nr. 4 383 117 beskrives anvendelse av et vannfritt lavere alkylamin i stedet for en vandig oppløsning, samt bruk av et ikke-vandig enkeltfase-reaksjonsmedium. I US patentskrift nr. 4 455 433 beskrives tilsetning av "en utbytteforbedrende mengde av en syre med en dissosiasjonskonstant på minst 1,3 x 10~<5> ved 25°C" til en blanding av keton, dicarboxylat og (fortrinnsvis vannfritt) lavere alkylamin, fortrinnsvis i et organisk opp-løsningsmiddel. I US patentskrift nr; 4 333 878 redegjøres det for fremstilling av forbindelser med formel (IX) ved omsetning av et enamin (X)
med et 2-carboxy-1-nitroalkan (XI, R<*> = lavere alkyl, tolyl eller benzyl). Enaminet kan fremstilles ved omsetning av et di-(lavere-alkyl)-1,3-acetondicarboxylat med et lavere alkylamin i "et egnet oppløsningsmiddel, som f.eks. ethanol eller methanol", med påfølgende avdamping av oppløsnings-midlet og oppvarming for å dehydratisere det således dannede carbinolamin til det tilsvarende enamin.
I US patentskrift nr. 4 363 918 beskrives fremstillingen av forbindelser med formel IX hvor R er lavere alkyl, R' er hydrogen eller lavere alkyl, og R" er H, ved omsetning av 1,3-acetondicarboxylsyre med CICH2COR og et lavere alkylamin, fortrinnsvis ved langsom tilsetning av en vandig opp-løsning av det lavere alkylamin til en vandig oppløsning av syren, med påfølgende langsom tilsetning av 1-klor-2-alkano-net, idet begge tilsetninger fortrinnsvis foretas ved temperatur under 20°C.
I europeiske patentsøknader nr. 92 487 og 105 664, i navnet Montedison S.p.A., beskrives fremstillingen av forbindelser med formel IX hvor R er CH3 og R" er H, og R' er CH3 (EP92487) eller H (EP105664) ved omsetning av 1,3-acetondicarboxylsyre eller et alkalimetallsalt derav med methylen-amin og et halogen-(keton eller aldehyd) i vandig oppløs-ning, fortrinnsvis ved tilsetning av halogenketonet til en vandig blanding av methylaminet og dicarboxylsyren.
De kjente fremgangsmåter for fremstilling av pyrrolo-pyrroler krever store volumer organiske oppløsnings-midler, har tendens til å føre til dannelse av tjærer og er vanskelige å oppskalere til produksjonsmengder. Det er nu funnet frem til en fremgangsmåte for fremstilling av visse pyrrolo-pyrroler som utføres under anvendelse av vandige opp-løsningsmidler i meget større utstrekning enn de tidligere kjente fremgangsmåter, og som lett lar seg anvende for fremstilling i produksjonsmålestokk.
Med oppfinnelsen tilveiebringes det således en fremgangsmåte for fremstilling av 5-aroyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylsyrer med den generelle formel:
hvor Ar er substituert eller usubstituert fenyl, 2- eller 3-furyl, 2- eller 3-thienyl, eller 2- eller 3-pyrryl, hvilke grupper - dersom de er substituert - kan ha én eller flere lavere alkyl-, lavere alkoxy- eller halogengrupper i en hvilken som helst tilgjengelig stilling på ringen, og i farmasøytisk henseende aksepterbare salter og alkylestere av disse forbindelser, hvor alkylgruppen i estergruppen har 1-12 carbonatomer, hvilken fremgangsmåte har de trekk til felles med tidligere kjente fremgangsmåter at man
(a) forestrer en forbindelse med formelen:
for dannelse av en forbindelse med den generelle formel XVIII:
hvor R er alkyl med 1-12 carbonatomer,
(b) decarboxylerer forbindelsen med formel (XVIII) til en forbindelse med den generelle formel (IX):
hvor R er som ovenfor angitt, og
(c) aroylerer forbindelsen med formel (IX) med et amid eller morfolid til en forbindelse med formel (I) eller den tilsvarende alkylester hvor alkylgruppen i estergruppen har 1-12 carbonatomer,
og at man, når nødvendig, utfører ett eller flere av de følgende trinn: (i) overføring av en forbindelse med formel (I) til et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt, (ii) overføring av et salt av en forbindelse med formel (I) til den tilsvarende frie forbindelse med formel
(I),
(iii) forestring av en forbindelse med formel (I) til en alkylester hvor alkylgruppen i estergruppen har 1-12 carbonatomer, (iv) overføring av en alkylester til den tilsvarende frie forbindelse med formel (I). Disse trekk er kjent blant annet fra norske patentskrifter nr. 147563 og 147564.
Den nye fremgangsmåte er karakteristisk ved at forbindelsen med formelen (XII') fremstilles ved at:
(1) en forbindelse med den generelle formel XVI:
hvor R' er lavere alkyl, og X er Br eller Cl, ringsluttes med
et lithiumbeskyttet amin i et aprotisk, polart oppløsningsmid-del, fortrinnsvis hexan og tetrahydrofuran, og den dannede diester med formel (XII):
hvor R' er som ovenfor angitt, forsåpes til forbindelsen med formel (XII'),
eller
(2) en forbindelse med den generelle formel XVII:
hvor R' er lavere alkyl, omsettes i vandig oppløsning med et 2-halogenactaldehyd, XCH2CHO, hvor X er halogen, og at den dannede diester med den ovenstående formel (XII) forsåpes til forbindelsen med formel (XII').
Definisjoner
Med mindre annet er angitt har de følgende betegnelser som benyttes i beskrivelsen og kravene, de følgende betyd-ninger : Med "lavere alkyl" menes rettkjedede, forgrenede eller sykliske, mettede hydrocarbonradikaler med 1-6 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, t-butyl, cyclopropylmethyl, pentyl, hexyl, cyclo-hexyl, o.l. Foretrukne lavere alkylradikaler er methyl,
ethyl og n-propyl, og et særlig foretrukket lavere alkylradikal er methyl. Dersom mer enn ett alkylradikal er tilstede i et gitt molekyl, kan hvert av dem, uavhengig av de øvrige, være valgt blant "lavere alkyl", med mindre annet er angitt.
Med "lavere alkoxyd", "lavere alkanol", "lavere alkylamin", "lavere alkylester" og lignende betegnelser menes alkoxyder, alkanoler, alkylaminer, alkylestere osv., hvor alkylradikalet eller hvert alkylradikal er et "lavere alkyl"-radikal, som ovenfor definert.
Med "halogen", som vanligvis betegnes med X, menes klor, brom eller jod. Foretrukne halogener er klor og brom.
Betegnelsen "aprotisk polart oppløsningsmiddel" innbefatter organiske oppløsningsmidler som kan være enten ikke-blandbare med vann, som f.eks. halogenerte hydrocarboner, f.eks. methylenklorid, kloroform, osv., eller blandbare med vann, som f.eks. tetrahydrofuran, dimethoxyethan, bis-(2-methoxyethyl)-ether (også kjent under betegnelsen diglyme), dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxyd, osv. Oppløsningsmidlet kan også inneholde mindre mengder aprotiske ikke-polare oppløsningsmidler, som f.eks. hydrocarboner, f.eks. cyclohexan, toluen o.l., forutsatt at oppløsningsmid-delegenskapene i stor utstrekning bestemmes av det polare oppløsningsmiddel.
Betegnelsen "svak base" refererer seg til alkali-metall- eller jordalkalimetallsaltet av en svak syre, f.eks. natriumacetat, kaliumbicarbonat, osv., eller til en buffer-blanding (som f .eks. NaH2P04/Na2HPC<4) som gir en tilsvarende pH-verdi.
Betegnelsen "sterk base" refererer seg til baser som f.eks. alkalimetallhydroxyder, lavere alkoxyder, sterisk hindrede aminer som f.eks. di(lavere-alkyl)-aminer og bis-(tri-lavere-alkylsilyl)-aminer, hydrider o.l., som inneholder alkalimetaller inklusive lithium, natrium, kalium, rubidium og cesium, f.eks. natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, kaliummethoxyd, natriummethoxyd, kaliumethoxyd, natriumethoxyd, natriumhydrid, lithium-di-(isopropyl)-amin, lithium-bis-(trimethylsilyl)-amin, osv.
"Mesyl" eller "mesylat" angitt ved Ms, refererer seg spesielt til methansulfonyl, men innbefatter også andre ekvivalente alkyl- eller arylsulfonylforbindelser, som f.eks. ethansulfonyl, benzensulfonyl, p-toluensulfonyl o.l.
"Aryl" eller "AR" refererer seg til et substituert eller usubstituert, enverdig, umettet radikal, f.eks. fenyl, 2- eller 3-furyl, 2- eller 3-thienyl, eller 2- eller 3-pyrryl, som, dersom det er substituert, kan ha én eller flere lavere-alkyl-, lavere-alkoxy- eller halogengrupper i en hvilken som helst tilgjengelig stilling på ringen. Fenyl og p-methoxyfenyl foretrekkes.
Uttrykket "med vann blandbart ko-oppløsningsmiddel" innbefatter lavere alkanoler, di-(lavere alkyl)-ketoner, tetrahydrofuran, dioxan, sulfolan, dimethylformamid, o.l. Foretrukne ko-oppløsningsmidler er methanol, aceton og lignende C-j - eller C2-alkylalkoholer og -ketoner.
Uttrykket "i farmasøytisk henseende aksepterbart salt" refererer seg til salter avledet fra uorganiske baser, og som innbefatter salter av natrium, kalium, lithium, ammonium, kalsium, magnesium, jern(II), sink, kobber, mangan(II), aluminium, jern(III), mangan(III) o.l. Særlig foretrukne er ammonium-, kalium-, natrium-, kalsium- og magnesiumsaltene. Salter avledet fra i farmasøytisk henseende aksepterbare organiske, ikke-toksiske baser innbefatter salter av primære, sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer, inklusive naturlig forekommende substituerte aminer, sykliske aminer og basiske ionebytteharpikser, som f.eks. isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, triethyl-amin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylaminoethanol, 2-di-ethylaminoethanol, tromethamin, dicyclohexylamin, lysin, arginin, histidin, caffein, procain, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glucosamin, methylglucamin, theobromin, puriner, piperazin, piperidin, N-ethylpiperidin, polyamin-harpikser, o.l. Særlig foretrukne organiske, ikke toksiske baser er isopropylamin, diethylamin, ethanolamin, piperidin, tromethamin, dicyclohexylamin, cholin og caffein.
Uttrykket "i farmasøytisk henseende aksepterbare estere" refererer seg til alkylestere avledet fra forgrenede eller rettkjedede hydrocarboner med 1-12 carbonatomer. Typiske alkylestergrupper er f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isoamyl, pentyl, isopentyl,
hexyl, octyl, nonyl, isodecyl, 6-methyldecyl og dodecyl.
Forbindelsene med formler (XVI) og (XVII) som anvendes som utgangsmaterialer ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles som vist i Reaksjonsskjerna 1.
Dimethyl-1,3-acetondicarboxylat er å få i handelen (Aldrich), og det er likeledes 1,3-acetondicarboxylsyre, som o.gså er kjent under betegnelsen 3-oxopentandisyre. Andre di-(lavere alkyl)-1,3-acetondicarboxylater kan lett fremstilles enten fra dimethylesteren eller - hvilket foretrekkes - fra disyren, ved hjelp av forestringsmetoder som er velkjente i faget. Imidlertid oppnås der ingen spesielle fordeler med å variere alkylgruppene, slik at dimethylesteren (R = CH3) foretrekkes.
Forbindelsene med formler (XIII), (XIV), (XV) og (XVI) kan om ønskes isoleres, under anvendelse av konvensjonelle teknikker som innbefatter, men ikke er begrenset til, filtrering, destillasjon, krystallisasjon, kromatografering og lignende. Disse materialer kan karakteriseres på vanlig måte, f.eks. ved hjelp av fysikalske konstanter og spektraldata.
Fremstillingstrinnene i Reaksjonsskjema 1.
I trinn 1 fremstilles et di-(lavere alkyl)-3-(2-halogenethylamino)-2-pentendioat ("halogenamin") fra et di-(lavere alkyl)-1,3-acetondicarboxylat, enten ved direkte omsetning med et 2-halogenethylamin-hydrohalogenidsalt eller ved omsetning med 2-hydroxyethylamin (2-aminoethanol) med påfølgende erstatning av hydroxygruppen med et halogenid.
I trinn 1, alternativ I (som foretrekkes) behandles di-(lavere alkyl)-1,3-acetonidicarboxylatet med et 2-halogenethylamin-hydrohalogenidsalt i vandig oppløsning. Oppløsningen har fortrinnsvis en pH på mellom 5 og 12, mer foretrukket mellom 5 og 8. Vanligvis reguleres pH-verdien ved at det benyttes en vandig oppløsning av en svak base, f.eks. natriumacetat, som reaksjonsoppløsningsmiddel, men også andre pH-reguleringesmetoder kan benyttes, om så ønskes. Reaktantene kan tilsettes samtidig eller etter hverandre, dersom dette ønskes, men det er ønskelig at 2-halogenethylamin-hydrohalo-genidet ikke anbringes i basis oppløsning, med mindre denne oppløsning allerede inneholder acetondicarboxylat, for å
unngå dannelse av aziridiner. Vanligvis blir 2-halogenethylamin-hydrohalogenidet og acetondicarboxylatet oppløst, enten samtidig eller i den angitte rekkefølge, i vann, hvoretter
det tilsettes en svak base i fast form for å danne reaksjonsblandingen. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur mellom 0 og 35 °C, mer foretrukket ved omtrent romtemperatur, dvs. ved en temperatur mellom 20 og 30°C, i løpet av et tidsrom som fortrinnsvis er på fra 15 minutter til 24 timer, mer foretrukket fra 4 til 18 timer. Mellomproduktet di-(lavere alkyl)-3-(2-halogenethylamino)-2-pentendioat "halogenamin" krystalliserer vanligvis ut og kan isoleres ved filtrering, som en blanding av E- og Z-isomerene. Hver R er fortrinnsvis methyl, mens X fortrinnsvis er Br eller Cl, og natriumacetat blir fortrinnsvis benyttet for regulering av pH-verdien.
I henhold til alternativet II av trinn 1 behandles di-(lavere alkyl)-1,3-acetondicarboxylatet med 2-hydroxyethylamin-(2-aminoethanol) i et aprotisk, polart oppløsnings-middel for å danne hydroxyenaminet (XIV), som så overføres til halogenenaminet (XIII) via mesylenaminet (XV). Omdannelsen kan stoppe ved mesylenamin-trinnet, og mesylenaminet kan ringsluttes direkte (trinn 2, alternativ II), om så ønskes. Vanligvis oppløses dicarboxylatet i oppløsningsmidlet, hvoretter 2-hydroxyethylaminet tilsettes langsomt til den resulterende oppløsning og vannet som dannes under reaksjonen, fjernes ved azeotropdestillasjon. Skjønt "hydroxyenaminet kan dannes under mindre strenge betingelser (se f.eks. US patentskrift nr. 4 089 969), er det nødvendig med en vannfri opp-løsning av hydroxyenaminet for den neste reaksjon, og det er derfor hensiktsmessig å danne hydroxyenaminet i et aprotisk medium. Den resulterende oppløsning inneholder en blanding av E- og Z-isomerene av hydroxyenaminet og kan benyttes uten rensning i det neste trinn. På samme måte som i trinn 1, alternativ I er en foretrukken R methyl. Et foretrukket opp-løsningsmiddel er diklormethan.
Forestring av hydroxyenaminet (XIV) med mesylklorid i nærvær av en organisk base, som f.eks. et tertiært amin, eventuelt i nærvær av et aprotisk, polart oppløsningsmiddel, finner sted ved en temperatur mellom -10°C og romtemperatur, fortrinnsvis mellom 0°C og 10°C. Det er hensiktsmessig å sette det tertiære amin til oppløsningen fra den foregående reaksjon, etter at denne er blitt avkjølt til den passende temperatur, og mesylkloridet settes langsomt til den resulterende oppløsning i løpet av fra 30 minutter til 10 timer, vanligvis i løpet av 2-5 timer. Oppløsningen av det resulterende mesylenamin (XV) tilsettes vann for å stoppe reaksjonen, og oppløsningsmiddel fjernes fra den organiske fase, hvorved det fåes en blanding av E- og Z-isomerene av mesylenaminet (XV), som kan anvendes uten ytterligere rensning i den neste reaksjon, ennskjønt det foretrekkes å foreta rensning dersom mesylenaminet skal ringsluttes direkte og ikke først overføres til halogenenaminet.
Mesylenaminet (XV). overføres til det tilsvarende halogenenamin (XIII) ved omsetning med vannfritt alkali-metallhalogenid, fortrinnsvis et bromid eller jodid, som f.eks. natriumjodid, lithiumbromid, osv., i et aprotisk, polart oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom romtemperatur og oppløsningsmidlet tilbakeløpstemperatur, f.eks. ved en temperatur mellom 30 og 100°C, i 1-30 timer, f.eks. i 5-20 timer, idet tiden avhenger av reagensene og reaksjonstemperaturen. Halogenenaminet (XIII) kan lett isoleres ved tilsetning av vann til reaksjonsblandingen, vasking av den organiske fase og fjerning av oppløsningsmidlet, hvorved det fåes en blanding av E- og Z-isomerene av "halogenenaminet,
som hensiktsmessig lar seg rense ved omkrystallisering.
I trinn 2 ringsluttes halogenenaminet (XIII) eller mesylenaminet (XV) fra trinn 1 med en sterk base i et aprotisk, polart oppløsningsmiddel.
I trinn 2 (alternativ I) behandles halogenenaminet (XIII) med et 2-halogenacetaldehyd, XCH2CHO, hvor X er som ovenfor angitt. Fremgangsmåten utføres fortrinnsvis i vandig oppløsning ved pH mellom 4,5 og 10, fortrinnsvis mellom 5 og 8,5. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved temperatur mellom 0 og 65°C, mer foretrukket ved omtrent romtemperatur, i 1-48 timer, fortrinnsvis i 6-24 timer. X er fortrinnsvis Br, og pH-regulering foretas fortrinnsvis gjennom tilstedeværelse av en svak base, f.eks. natriumacetat eller natriumbicarbonat, i oppløsningen. Fremgangsmåten utføres fortrinnsvis i nærvær av 10-50 vol% av et med vann blandbart ko-oppløsningsmiddel,
som f.eks. aceton.
Til en vandig oppløsning av en svak base og 2-halogenacetaldehyd settes halogenenaminet (XIII). Det tilsettes fortrinnsvis også et med vann blandbart ko-oppløs-ningsmiddel. Blandingen omrøres i den tid som er nødvendig,
og N-(2-halogenethyl)-pyrrolen (XVI) frafiltreres. 2-halogenacetaldehydet kan skaffes i handelen, eller det kan fremstilles på en hvilken som helst ønsket måte. Hva angår det foretrukne 2-bromacetaldehyd kan det som eksempler på fremstillingsmetoder nevnes sur hydrolyse av et 2-bromacetaldehyd-di-(lavere alkyl)-acetal, en lavere-alkyl-1,2-dibromethyl-ether, 1,2-dibromethylacetat, osv. Hver av disse metoder resulterer i en vandig oppløsning av 2-bromacetaldehyd, til hvilken den svake base kan settes.
I alternativ II av trinn 2 (som foretrekkes) blir halogenenaminet vanligvis oppløst i oppløsningsmidlet, og det tilsettes fra 1 til 2 ekvivalenter, fortrinnsvis fra 1,1 til 1,5 ekvivalenter, av den sterke base i fast form. Dersom
.basen ikke er oppløselig i oppløsningsmidlet, kan det være ønskelig å tilsette en faseoverføringskatalysator, f.eks. et tetraalkylammoniumhalogenid, osv., for å øke reaksjonshastig-heten. Reaksjonen finner fortrinnsvis sted ved temperatur mellom 15 og 35°C, mer foretrukket ved omtrent romtempera-
tur, i løpet av fra 1 til 30 timer. Det resulterende sykliske enamin (XVII) kan isoleres, f.eks. ved ekstraksjon av opp-løsningen med vann og inndampning av oppløsningsmidlet, og det lar seg hensiktsmessig renses ved destillasjon (f.eks. Kugelrohr-destillasjon) og/eller omkrystallisering.
X er fortrinnsvis Br, og foretrukne sterke baser og oppløs-ningsmidler er natriummethoxyd i diklormethan, natriumhydroxyd i tetrahydrofuran eller dimethylsulfoxyd, natriumhydrid i tetrahydrofuran, osv. E- og Z-isomerene kan, om ønskes, skilles fra hverandre, men det er unødvendig å gjøre dette, da de begge er anvendelige som utgangsmaterialer ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
I trinn 2, alternativ III (ringslutting av mesylenaminet (XV)) utføres en fremgangsmåte lik den beskrevet ovenfor, men de benyttede mengder base er vanligvis større, f.eks. inntil 6 ekvivalenter beregnet på mesylenaminet, og reaksjonsbetingelsene er strengere (høyere temperaturer, f.eks. temperaturer opp til oppløsningsmidlet tilbakeløps-temperatur, samt lengre reaksjonstider). En foretrukket base/oppløsningsmiddel-kombinasjon er vandig natriumhydroxyd/ diklormethan, med bruk av en faseoverføringskatalysator.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av 5-aroyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxyl-syrer med den generelle formel (I) er vist skjematisk i Reaksjonsskjema 2 nedenfor.
hvor R, R', X og Ar er som ovenfor angitt.
I trinn 1, alternativ 1,ringsluttes N-(2-halogen-ethyl)-pyrrolen (XVI) med fra 1 til 2 ekvivalenter, fortrinnsvis fra 1,1 til 1,5 ekvivalenter, av en sterk base i et aprotisk, polart oppløsningsmiddel. Den oppnådde pyrrolo-pyr-roldiester (XII) forsåpes deretter i trinn 2 til dicarboxylsyren (XII'). Forsåpningen kan hensiktsmessig utføres i opp-løsningen av diesteren som fås fra ringslutningsprosessen.
En foretrukken X er Br eller Cl. Den sterke base
er fortrinnsvis et sterisk hindret lithiumamin, som f.eks. lithium-di-(isopropyl)-amin eller lithium-bis-(trimethyl-silyl)-amin, og oppløsningsmidlet er fortrinnsvis tetrahydrofuran. Andre eksempler på egnede kombinasjoner av sterk base
og oppløsningsmiddel er natriumhydroxyd i dimethylsulfoxyd
-og kaliummethoxyd i methanol (skjønt sistnevnte har en
tendens til å gi en øket mengde av N-vinylpyrrolforurensnin-gen). Bruk av natriumhydrid i dimethylformamid for ringslut-ning av N-(2-jodethyl)-pyrrolen er kjent fra f.eks. US patentskrift nr. 4 089 969.
Forbindelsen med formel (XVI) oppløses i det aprotiske, polare oppløsningsmiddel, og en oppløsning av den sterke base tilsettes langsomt (dvs. i løpet av fra 1 til 24 timer, f.eks. fra 2 til 8 timer) ved en temperatur på fra
-10°C til 35°C, f.eks. ved romtemperatur, og den resulterende oppløsning omrøres for å tilveiebringe en oppløsning av pyrrolo-pyrroldiesteren (XII). Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis fra 0 til 10°C når X = Br, og fra 15 til 30°C når
X = Cl, når den sterke base er lithium-di-(isopropyl)-amin. Forbindelse (XII) kan utvinnes fra oppløsningen ved fjerning
av oppløsningsmidlet og rensing ved hjelp av konvensjonelle metoder innenfor den organiske kjemi og kan - hvilket vanligvis gjøres - overføres direkte til dicarboxylsyren (XII') i trinn 2.
I trinn 1, alternativ 2, dannes pyrrolo-pyrrolens pyrrolring ved omsetning av det sykliske enamin (XVII) med
et 2-halogenacetaldehyd, XCH2CHO, hvor X er som ovenfor angitt. Fremgangsmåten utføres fortrinnsvis i vandig oppløs-ning ved en pH-verdi mellom 4,5 og 10, fortrinnsvis mellom 5
og 8,5. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved mellom 15 og
35°C, mer foretrukket ved omtrent romtemperatur, i 1-10
timer, fortrinnsvis i 2-5 timer. X er fortrinnsvis Br, og pH-regulering foretas fortrinnsvis gjennom tilstedeværelse av en svak base, f.eks. natriumacetat eller natriumbicarbonat,
i oppløsningen. Fremgangsmåten utføres fortrinnsvis i nærvær av fra 10 til 50 vol% av et med vann blandbart ko-oppløsnings-middel, f.eks. methanol.
I typiske tilfeller settes det sykliske enamin
(XVII) til en vandig oppløsning av 2-halogenacetaldehydet og
en svak base. Det tilsettes fortrinnsvis også et med vann blandbart ko-oppløsningsmiddel. Blandingen omrøres i den tid som er nødvendig, og den resulterende forbindelse med formel (XII) kan isoleres fra reaksjonsblandingen, f.eks. ved avdampning av oppløsningsmidlet, og renses etter ønske. 2-halogenacetaldehydet kan kjøpes inn, eller det kan fremstilles på en hvilken som helst måte. Hva angår det foretrukne 2-bromacetaldehyd kan det som eksempler på fremstillingsmetoder nevnes sur hydrolyse av et 2-bromacetaldehyd-di-(lavere alkyl)-acetal, en lavere-alkyl-1,2-dibromethylether, 1,2-dibromethylacetat, osv. Hver av disse metoder resulterer i en vandig oppløsning av 2-bromacetaldehyd.
Dicarboxylsyren (XII<1>) fås ved forsåpning av forbindelsen med formel (XII) i trinn 2 ved ved hjelp av konvensjonelle kjemiske metoder, dvs. ved omsetning med en sterk base for å fjerne estergruppene og behandling med syre for å danne dicarboxylsyren. Diesteren oppløses i en vandig oppløsning av alkalimetallhydroxyd eller -carbonat, f.eks. en natriumhydroxyd-oppløsning, som også kan inneholde et med vann blandbart ko-oppløsningsmiddel, f.eks. methanol, ved en temperatur mellom romtemperatur og oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i et tidsrom av fra 30 minutter til 24 timer, f.eks. i 1-4
timer. Den avkjølte oppløsning surgjøres så med en vandig, sterk syre, f.eks. 35%-ig saltsyre, og dicarboxylsyren felles ut og utvinnes eventuelt ved å frafiltreres. Dicarboxylsyren kan renses på i og for seg konvensjonell måte. Spesielt er det hensiktsmessig å foreta omkrystallisering
fra vandig oppløsning. Forsåpningen kan utføres på isolert
materiale, men den kan også hensiktsmessig utføres på opp-løsningen som fåes ved den ovenfor beskrevne ringslutnings-reaksjon. Eksempelvis kan vann settes til oppløsningen, det aprotiske, polare oppløsningsmiddel fjernes i det minste delvis ved destillasjon og en sterk base, f.eks. natriumhydroxyd, settes direkte til den resulterende oppløsning av pyrrolo-pyrroldiesteren, oppløsningsmidlet ytterligere fjernes delvis (om ønsket eller om nødvendig) og en vandig, sterk syre, f.eks. 35%-ig saltsyre, tilsettes. Dicarboxylsyren faller ut fra oppløsningen og kan utvinnes ved filtrering. Dicarboxylsyren kan renses ved hjelp av konvensjonelle kjemiske metoder. Særlig hensiktsmessig er det å foreta omkrystallisering fra vandig oppløsning.
Syregruppen ved C-l i den resulterende dicarboxylsyre (XII<1>) kan så i trinn 3 forestres selektivt ved behandling med en lavere alifatisk alkohol, f.eks. methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol o.l., i nærvær av hydrogenklorid, for dannelse av den tilsvarende alkyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat-7-carboxylsyre med formel (XVIII). Reaksjonen utføres ved en temperatur på fra 0°C til 50°C i
1-4 timer.
I trinn 4 foretas decarboxylering av de monoforestrede forbindelser (XVIII) til de tilsvarende forbindelser med formel (IX) ved oppvarmning (XVIII) ved forhøyet temperatur av størrelsesorden 230-280°C i tilstrekkelig lang tid til at reaksjonen fullføres. Reaksjonsforløpet kan følges ved hjelp av mengden av carbondioxyd som utvikles, og ved hjelp av tynnskiktkromatografering. Decarboxyleringen er vanligvis fullført i løpet av fra 45 til 90 minutter. Reaksjonsproduktet, dvs. alkyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat og derivatene derav (XI), kan renses etter kroma-tografiske metoder. Alternativt, og spesielt ved decarboxylering av mindre porsjoner av forbindelse (IX), kan reaksjonsproduktet (IX) destilleres direkte fra reaksjonsbeholderen.
Kondensering av en forbindelse med formel (IX) kan utføres på én av to måter, nemlig med et amid eller med et morfolid.
Kondensering av en forbindelse med formel (IX) med et amid med formelen
hvor R<1> er én av de ovenfor definerte substituenter, gir det tilsvarende alkyl-5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-al-pyrrol-1-carboxylat (IA). Denne reaksjon utføres i et inert, organisk, aprotisk oppløsningsmiddel og i nærvær av fosforoxyklorid, ved tilbakeløpstemperatur i 1-175 timer, under inert atmosfære, med påfølgende ytterligere tilbakeløpskoking i nærvær av natriumacetat i 2-10 timer. Alternativt kan det istedenfor fosforoxyklorid anvendes andre syreklorider, som f.eks. fosgen eller oxalylklorid. I den foretrukne utførelse utføres denne kondensering ved at en oppløsning av forbindelse (IX) i et egnet oppløsningsmiddel settes til en på forhånd tilbakeløpskokt blanding av 1,1-5 molekvivalenter av både det ønskede amid og fosforoxyklorid i det samme oppløs-ningsmiddel, hvoretter den således erholdte reaksjonsblanding kokes med tilbakeløpskjøling i 6-72 timer under argonatmosfære. Det settes så til reaksjonsblandingen fra 3 til 10 molekvivalenter natriumacetat, hvoretter det foretas ytterligere tilbakeløpskoking i 4-6 timer. Egnede oppløs-ningsmidler for denne reaksjon er de halogenerte hydrocarboner, som f.eks. diklormethan, 1,2-diklorethan, kloroform, carbontetraklorid o.l., dimethoxyethan og tetrahydrofuran. Det foretrukne oppløsningsmiddel er 1,2-diklorethan.
Representative blant N,N-dimethylarylamidene som kan benyttes, er: N,N-dimethyl-benzamid, N,N-dimethyl-o-toluamid, N,N-dimethyl-m-toluamid, N,N-dimethyl-p-toluamid, N,N-dimethyl-p-ethylbenzamid, N,N-dimethyl-o-propyl-benzamid, N,N-dimethyl-m-butyl-benzamid, N,N-dimethyl-o-methoxy-benz-amid, N,N-dimethyl-m-methoxy-benzamid, N,N-dimethyl-p-ethoxy-benzamid, N,N-dimethyl-p-isopropoxy-benzamid, N,N-dimethyl-o-klor-benzamid, N,N-dimethyl-m-klor-benzamid, N,N-dimethyl-p-klor-benzamid, N,N-dimethyl-o-fluor-benzamid, N,N-dimethyl-p-fluor-benzamid, N,N-dimethyl-m-brom-benzamid og N,N-di-methyl-p-brom-benzamid. Disse amider er kjente forbindelser som fåes i handelen, eller som kan fremstilles på konvensjonell måte fra de tilsvarende syrer, f.eks. ved overføring av disse til syrekloridene og påfølgende behandling med di-methylamin.
Dersom det benyttes et aroylmorfolid, behandles forbindelsen med formel (IX) med et aroylmorfolid med formelen:
hvor Ar er som ovenfor definert, i nærvær av et uorganisk syrehalogenid, som f.eks. POCI3, P0Br2' S02cl2 o.l., fortrinnsvis POCI3. Mengdeforholdene er ikke av avgjørende betydning. Eventuelt kan et inert organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. ethandiklorid, kloroform eller carbontetraklorid, men fortrinnsvis methylenklorid, innlemmes i denne blanding. Tilstedeværelsen av oppløsningsmidlet er imidlertid ikke spesielt fordelaktig i alle tilfeller. Blandingen blir satt i bevegelse, fortrinnsvis omrørt, i 0,5-36 timer, fortrinnsvis 1-5 timer, ved 30-50°C, fortrinnsvis ved 40-45°C.
En oppløsning av pyrrolo-pyrrol-forbindelsen med formel (IX) i et inert oppløsningsmiddel, mest foretrukket CH2CI2 settes så til den ovenfor omtalte blanding. Heller ikke her er mengdeforholdet mellom reaktantene av avgjørende betydning, men det foretrekkes at den molare mengde av forbindelsen med formel (IX) er litt mindre enn den molare mengde av den reaktant som er tilstede i minst mengde i den tilberedte morfolid/halogenid-blanding. Den resulterende reaksjonsblanding holdes ved 30-70°C, fortrinnsvis 40-45°C, inntil den ønskede reaksjon har funnet sted, hvilket vanligvis tar fra 1 til 8 timer, som oftest fra 1,5 til 3 timer.
Hele prosedyren frem til dette punkt utføres i en inert atmosfære for å utelukke vann. En eventuell vannfri gass vil kunne benyttes, men det foretrekkes å benytte nitrogen. Når reaksjonen utføres i større målestokk, blir problemet med vann i den omgivende luft mindre, fordi det tilgjengelige overflateareal relativt sett blir mindre. Imidlertid har det vist seg å være en god rutine å benytte nitrogen.
Mellomproduktet som dannes på dette punkt, kan
ikke isoleres på noen bekvem måte, men må hydrolyseres enten til alkylesteren av syren med formel (I) eller til den frie syre med formel (I).
Dersom det ønskes å fremstille en fri syre med formel (I), foretrekkes en ett-trinns fremgangsmåte. I denne utførelse helles reaksjonsblandingen over i en oppløsning av et polart oppløsningsmiddel, fortrinnsvis vandig, av en sterk base, som f.eks. et mineralsk hydroxyd eller carbonat, fortrinnsvis natriumhydroxyd. Det benyttes et stort overskudd av basen. Blandingen holdes deretter ved 30-100°C, fortrinnsvis ved 40-60°C, inntil reaksjonen er fullført.
Alternativt kan man - dersom to-trinns prosedyren skal anvendes, eller en alkylester av syren med formel (I) skal fremstilles - sette fra 3 til 10 molekvivalenter natriumacetat eller annen svak base direkte til reaksjonsblandingen, med påfølgende ytterligere reaksjosntid på 4-6 timer, hvor-under blandingen kokes med tilbakeløpskjøling. Etter dette tidsrom er alkylesteren av syren med formel (I) blitt dannet.
Dersom det deretter ønskes overføring til syren med formel (I), foretas ytterligere hydrolyse på konvensjonell måte med et alkalimetallhydroxyd eller -carbonat i en vandig oppløsning eller en vandig oppløsning av lavere alifatisk alkohol (methanol, ethanol, osv.). Temperaturen er fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen, og reaksjonstiden er fra 15 minutter til 3 timer. Fortrinnsvis utføres hydrolysen med vandig, methanolisk kaliumcarbonat ved tilbakeløpstempera-turer og i ca. 30 minutter.
Etter alkalisk hydrolyse av alkylestergruppen i en alkylester av syren med formel (I) fås den tilsvarende frie syre med formel (I). Denne hydrolyse utføres på konvensjonell måte, med et alkalimetallhydroxyd eller alkalimetallcarbonat, f.eks. natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, natriumcarbonat, kaliumcarbonat o.l., i en vandig, lavere alifatisk alkohol, f.eks. methanol, ethanol o.l., ved en temperatur fra romtem-peraturen til tilbakeløpstemperaturen, i et tidsrom av fra 15 minutter til 2 timer, under en inert atmosfære. I den foretrukne utførelse foretas denne hydrolyse med vandig, methanolisk kaliumcarbonat, ved tilbakeløpstemperatur og i ca. 30 minutter.
De frie syrer med formel (I) kan overføres til
andre alkylestere med 1-12 carbonatomer etter konvensjonelle metoder, f.eks. ved behandling med (a) alkoholen svarende til den ønskede ester, i nærvær av en sterk mineralsyre, (b)
et etherisk dazoalkan eller (c) det ønskede alkyljodid i nærvær av lithiumcarbonat.
Saltderivatene av forbindelsene med formel (I) fremstilles ved behandling av de frie syrer med en egnet mengde av en i farmasøytisk henseende aksepterbar base. Reaksjonen utføres i vann eller i en kombinasjon av vann med et inert, med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel, ved en temperatur fra 0°C til 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Typiske inerte, med vann blandbare organiske oppløsnings-midler er methanol, ethanol, isopropanol, butanol, aceton, dioxan og tetrahydrofuran. Molforholdet mellom forbindelsene med formel (I) og basen som benyttes, velges slik at man opp-når det mengdeforhold som ønskes for saltet som skal fremstilles .
Det er å merke at trinnene 2-5 beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel I er tidligere beskrevet i f.eks. norske patentskrifter nr. 147563 og 147564 og i US patentskrifter nr. 4.089.969 og 4.353.829.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen illustreres i de nedenstående eksempler.
Konkrete utførelseseksempler på fremstillingen av de benyttede utgangsmaterialer med formler (XVI) og (XVII) vil finnes i henholdsvis norsk patentskrift nr. 169.124 og norsk patentsøknad nr. 903995.
Eksempel 1. Fremstilling av 5- p- toluoyl- l, 2- dihydro- 3H- pvr-rolo- fl, 2- al- pyrrol- l- carboxylsyre ( I) og alkylestere og salter av denne.
A. Fremstilling av 1, 2-dihydro-3H-pyrrolo-[1, 2-a] -pyrrol-1, 7-dicarboxylsyre (XII') (Trinn 1 og 2 = kravets karakteris-tikk) .
Al. Fra en forbindelse med formel (XVI) (Alt. 1 av trinn 1).
Under nitrogenatmosfære ble 75 ml 1,3M n-butyllithium (98 mmol) i hexan tilsatt langsomt og under omrøring ved temperatur fra -5 til 0°C til en oppløsning av 13,8 ml (10,0 g; 98 mmol) diisopropylamin i 50 ml tørt tetrahydrofuran. Den resulterende oppløsning ble overført til en tilsetningstrakt og tilsatt, under nitrogen og ved temperatur fra 0 til 5°C, til en omrørt oppslemning av 20,0 g (66 mmol) methyl-N-(2-bromethyl-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolacetat i 100 ml tørt tetrahydrofuran. Det fant sted en svak temperaturøkning, og fullstendig oppløsning fant sted etter tilsetning av ca. to tred-jedeler av lithium-di-(isopropyl)-aminoppløsningen. Den resulterende oppløsning ble omrørt i to timer, under oppvarmning til 10°C, og ble deretter fortynnet med 100 ml vann under svak varmeutvikling. Oppløsningsmidlene ble avdampet ved destillasjon ved atmosfæretrykk. 240 ml ble oppsamlet, med en bunntemperatur på 80°C, hvorved man fikk en oppløsning av di-methyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo- [1, 2-a] -pyrrol-1,7-dicarboxylat. Diesteren kan isoleres på dette tidspunkt ved tilsetning av vann, ekstraksjon over i et organisk oppløsningsmiddel som f.eks. ethylacetat og avdampning av oppløsningsmidlet, med påfølgende rensning etter konvensjonelle metoder. Imidlertid er det også hensiktsmessig å forsåpe diesteren til dicarboxylsyren, uten isolering fra oppløsningen.
Den ovenfor oppnådde bunn-oppløsning ble avkjølt til 50°C, og 6,0 g (150 mmol) natriumhydroxyd ble tilsatt. Deretter ble methanol fjernet ved destillasjon ved atmosfæretrykk inntil en bunntemperatur på 97°C. Bunn-oppløsningen ble kjølt til 5°C og surgjort med 18 ml 12M saltsyre (216 mmol), hvilket resulterte i en økning av temperaturen til 15"C. Den resulterende blanding ble kjølt til 5°C og filtrert, og utfeiningen ble vasket med 50 ml kaldt vann og tørket, hvorved det ble erholdt 11,4 g uren 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre. En undersøkelse av det urene materiale viste at det inneholdt 91,4% 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre (og 7,0% N-vinyl-3-carboxy-2-pyrroleddik-syre).
A2. Fra en forbindelse med formel (XVI) (Alt. 1 av trinn 1).
295,5 ml 2,6M n-butyllithium (0,77 mol) i hexan ble dryppet ved 0-3°C og under omrøring til en oppløsning av 109,3 ml diisopropylamin (78,9 g; 0,78 mol) i 200 ml nylig destil-lert tetrahydrofuran. Den resulterende oppløsning ble overført til en tilsetningstrakt og deretter tilsatt dråpevis og ved romtemperatur til en omrørt oppløsning av 150,0 g (0,58 mol) N-(2-klorethyl)-3-methoxy-carbonyl-2-pyrrolacetat i 750 ml tørt teterahydrofuran. Tilsetningen tok fire timer, og temperaturen ble holdt i området fra 23 til 27 °C. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 16 timer og deretter fortynnet med 500 ml vann fordelt over 10 minutter, med en ledsagende svak varmeutvikling. Oppløsningsmidlene ble avdampet ved destillasjon ved atmosfæretrykk til en bunntemperatur på 75"C. Bunn-oppløs-ningen ble avkjølt til 50°C, og 53,0 g (1,33 mol) natriumhydroxyd ble tilsatt. Deretter ble methanol fjernet ved destillasjon ved atmosfæretrykk til en bunntemperatur på 95°C. Totalt ble 1370 ml oppløsningsmidler oppsamlet. Bunnoppløsnin-gen ble kjølt til i området fra -3 til 0°C og surgjort med 180 ml 12M saltsyre (216 mmol), hvilket resulterte i en økning av temperaturen til 18°C. Den resulterende blanding ble kjølt til i området fra -3 til 0°C, aldret i 30 minutter ved denne temperatur og filtrert, og utfeiningen ble vasket med 300 ml is-kaldt vann og tørket, hvorved det ble erholdt 107,8 g uren 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre. En undersøkelse av det urene materiale indikerte at det inneholdt 96,6% 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre.
A3. Fra en forbindelse med formel (XVII) (Alt. 2 av trinn 1).
1,70 g (10 mmol) 2-bromacetaldehyddimethylacetal, 0,25 ml 48,5%-ig hydrobromsyre (2 mmol) og 2,5 ml vann ble kokt med tilbakeløpskjøling i 75 minutter, hvorved det ble erholdt en oppløsning av 2-bromacetaldehyd. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, og 0,50 g natriumacetat ble tilsatt. Den resulterende oppløsning ble i løpet av tre timer tilsatt til en omrørt oppløsning av 1,00 g (5 mmol) methyl-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidencarboxylat, 3,10 g natriumacetat, og 2 ml vann i 10 ml methanol. Blandingen ble omrørt i ytterligere én time, og mesteparten av oppløsningsmidlene ble fjernet ved avdampning i vakuum. Residuet ble oppløst i 100 ml diklormethan, og oppløsningen ble vasket med 2 x 25 ml vandig natriumbicarbonat og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Ved fjerning av oppløsningsmidlet ved fordampning ble det erholdt 1,26 g dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylat.
1,26 g (5 mmol) dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylat og 1,00 g (25 mmol) natriumhydroxyd ble kokt med tilbakeløpskjøling i 10 ml vann i én time. Den resulterende oppløsning ble kjølt til 0°C og surgjort med 21M saltsyre til pH 1. 0,70 g 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1, 7-dicarboxylsyre (71,4% utbytte) ble frafiltrert og tør-ket.
B. Fremstilling av isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre (XVIII) (Trinn 3 = kravets trinn (a)).
En oppløsning av 1,34 g 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre i 50 ml isopropanol, kjølt i et isbad, mettes med gassformig hydrogenklorid, idet reaksjons-blandingens temperatur holdes lavere enn 50°C. Isbadet fjernes deretter, og reaksjonsblandingen omrøres i 1,5 timer ved romtemperatur og inndampes til tørrhet under redusert trykk. 10 ml benzen settes til residuet, og oppløsningen inndampes nok en gang under vakuum. Denne prosess gjentas totalt tre ganger, for fullstendig å fjerne overskuddet av hydrogenklorid. Det erholdes derved 1,58 g isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre (96%), som etter krystallisering fra methanol-ethylacetat har et smeltepunkt på 144-145°C. C. Fremstilling av isopropyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo-[1, 2-a] - pyrrol-l-carboxylat (IX) (Trinn 4 = kravets trinn (b)). 1,054 g isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre oppvarmes til 240-250°C i en tørr 10 ml's rundkolbe, idet reaksjonsproduktet destilleres direkte fra reaksjonskolben. På denne måte fås 745 mg isopropyl-1 , 2-dihydro-3H-pyrrolo- [ 1 , 2-a] -pyrrol-l-carboxylat (87%) i form av en blekgul olje med de følgende fysikalske konstanter: 07 Xmtks 215 ™ (£ 6020)' IR V<maks3> 1725 cm"1 ' NMR ^Ms'3 ^22 (d. J= 7 Hz, 6H), 2,40-2,90 (m, 2H), 3,60-4,20 (m, 2H), 4,65-5,2 (m, 1H), 5,73-5,92 (m, 1H), 6,10 (t, J= 3 Hz, 1H), 6,43-6,53 ppm (m, 1H). D. Fremstilling av 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylsyre (I) (Trinn 5 = kravets trinn (c)).
En oppløsning av 179 mg N,N-dimethyl-p-toluamid og 0,11 ml fosforoxyklorid i 2 ml 1,2-diklorethan kokes med til-bakeløpskjøling i 30 minutter. Til denne oppløsning settes en oppløsning av 193 mg isopropyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo-[l, 2-a]-pyrrol-l-carboxylat i 2 ml 1,2-diklorethan. Reaksjonsblandingen kokes med tilbakeløpskjøling under argonatmosfære i åtte timer, behandles med 405 mg natriumacetat og kokes med til-bakeløpskjøling i ytterligere fem timer. Den resulterende blanding inndampes deretter til tørrhet, og residuet kromato-graferes på 12 g silikagel under eluering med hexan:ethylacetat (3:1), hvorved det fås 208 mg isopropyl-5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat (66%) i form av en olje og med de følgende fysikalske konstanter: UV Aj^g 256, 312 nm (e 8700, 19 500), IR 1735, 1620,
1605 cm-1, NMR 6% jj£} 3 1,23 (d, J = 7, Hz, 6H), 2,38 (s, 3H),
2,5-3,0 (m, 2H), 3,75-4,10 (m, 1H), 4,2-4,60 (m, 2H), 4,85-
5,20 (m, 1H), 5,95 (d, J= 4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 4 Kz, 1K), 7,10 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,60 ppm (d, J = 8 Hz, 2H).
En oppløsning av 336 mg isopropyl-5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat i 10 ml methanol behandles med en oppløsning av 690 mg kaliumcarbonat i 5 ml vann. Reaksjonsblandingen kokes med tilbakeløpskjøling under nitrogenatmosfære i 30 minutter, avkjøles og inndampes til tørrhet. Residuet tas opp i 10 ml 10%-ig vandig saltsyre og 50 ml vann, og den resulterende blanding ekstraheres med 2 x 50 ml ethylacetat. De sammenslåtte ekstrakter tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Ved krystallisering av residuet fra ethylacetat-hexan fås 238 mg 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-car-boxylsyre (89%) med smeltepunkt 182-183°C.
E. Fremstilling av alkylestere og salter av 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylsyre (I).
En oppløsning av 300 mg 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylsyre i 5 ml isoamylalkohol mettes med hydrogenklorid. Etter 24 timer avdestilleres overskuddet av alkohol i vakuum, og residuet renses ved kromatografering på aluminiumoxyd, hvorved isoamyl-5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat fås.
Til en oppløsning av 300 mg 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylsyre i 5 ml methanol settes 1 molekvivalent natriumhydroxyd, i form av en 0,1N oppløs-ning. Oppløsningsmidlet avdampes deretter under redusert trykk, og residuet tas opp i 2 ml methanol, hvoretter det foretas utfeining med ether, hvorved det fås et urent natrium-5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat som kan krystalliseres fra ethylacetathexan.
Til en oppløsning av 175 mg 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylsyre i 5 ml methanol settes 1 molekvivalent kaliumhydroxyd, i form av en 0,1N oppløs-ning, hvorved det fås en oppløsning inneholdende kalium-5-p-toluoyl-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylat. En oppløsning av 40 mg kalsiumcarbonat oppløst i den minste mengde IN saltsyre som er nødvendig for å oppløse kalsiumcar-bonatet, bufres med 100 mg fast ammoniumklorid, hvoretter det tilsettes ytterligere 5 ml vann. Den således erholdte bufrede kalsiumoppløsning settes deretter til oppløsningen av kalium-5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxy-lat, og utfeiningen som dannes, frafiltreres, vaskes med vann og tørkes i luft, hvorved kalsium-5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat fås.
En oppløsning av 200 mg 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylsyre i 15 ml varmt benzen behandles med 60 mg isopropylamin. Oppløsningen tillates å avkjøles til romtemperatur, og produktet frafiltreres, vaskes med ether og tørkes, hvorved isopropylaminsaltet av 5-p-toluoyl-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylsyre fås.
Eksempel 2. Fremstilling av 5- benzoyl- l, 2- dihvdro- 3H- pyrrolo- Tl, 2- al- pyrrol- l- carboxylsyre ( I).
Ved at man går frem som angitt i eksempel 1, A-D, men anvender 1,1-5 molekvivalenter N,N-dimethyl-benzamid istedenfor N,N-dimethyl-p-toluamid under punkt D og overvåker reaksjonsforløpet ved tynnsjiktkromatografering fås isopropyl-5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1, 2-a]-pyrrol-l-carboxylat, en lysegul olje med de følgende fysikalske konstanter: UV AMepK 245, 311 nm (e 7230, 17 800), IR v CHC13 1735
maks maKS
1620 cm"<1>, NMR 6^°g<l3> 1,24 [d, 6H, (CH3)2CH1, 2,50-3,13
(m, 2H, H-3), 3,97 (dd, 1H, H-1), 4,18-4,70 (m, 2H, H-3),
5,00 [sept., 1H, (CH3)2CH], 6,00 (d, 1H, H-7), 6,86 (d, 1H, H-6), 7,10-7,90 ppm (m, 5H, fenylprotoner), M.S.: m/e 297
(M+) .
Etter hydrolyse av isopropylestergruppen på tilsvarende måte som i eksempel ID fås 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylsyre, med smeltepunkt 160-161°C.
Fremstilling av en alkylester.
En oppløsning av 200 mg 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-l-carboxylsyre i 5 ml diklormethan behandles med et overskudd av etherisk diazomethan, og reaksjonsblandingen holdes ved romtemperatur i 30 minutter. Oppløs-ningsmidlene og overskudd av reagens fjernes under redusert trykk, og residuet krystalliseres fra ethylacetat-methanol, hvorved methyl-5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat fås.
Fremstilling av den frie syre.
100 mg natrium-5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat oppløses i 50 ml vann. 10 ml konsen-trert saltsyre tilsettes under omrøring ved romtemperatur. Den vandige oppløsning ekstraheres deretter med 2 x 50 ml ethylacetat, hvoretter de organiske ekstrakter slås sammen, tørkes og inndampes. Produktet, 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylsyre, omkrystalliseres fra ethanol/- ether. Smeltepunkt 160-161°C.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av 5-aroyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylsyrer med den generelle formel:hvor Ar er substituert eller usubstituert fenyl, 2- eller 3-furyl, 2- eller 3-thienyl, eller 2- eller 3-pyrryl, hvilke grupper - dersom de er substituert - kan ha én eller flere lavere alkyl-, lavere alkoxy- eller halogengrupper i en hvilken som helst tilgjengelig stilling på ringen, og i farmasøytisk henseende aksepterbare salter og alkylestere av disse forbindelser, hvor alkylgruppen i estergruppen har 1-12 carbonatomer,hvor man: (a) forestrer en forbindelse med formelen:for dannelse av en forbindelse med den generelle formel XVIII:hvor R er alkyl med 1-12 carbonatomer, (b) decarboxylerer forbindelsen med formel (XVIII) til en forbindelse med den generelle formel (IX):hvor R er som ovenfor angitt, og (c) aroylerer forbindelsen med formel (IX) med et amid eller morfolid til en forbindelse med formel (I) eller den tilsvarende alkylester hvor alkylgruppen i estergruppen har 1-12 carbonatomer,og at man, når nødvendig, utfører ett eller flere av de følgende trinn: (i) overføring av en forbindelse med formel (I) til et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt, (ii) overføring av et salt av en forbindelse med formel (I) til den tilsvarende frie forbindelse med formel (I), (iii) forestring av en forbindelse med formel (I) til en alkylester hvor alkylgruppen i estergruppen har 1-12 carbonatomer, (iv) overføring av en alkylester til den tilsvarende frie forbindelse med formel (I),karakterisert ved at forbindelsen med formelen (XII') fremstilles ved at: (1) en forbindelse med den generelle formel XVI:hvor R' er lavere alkyl, og X er Br eller Cl, ringsluttes med et lithiumbeskyttet amin i et aprotisk, polart oppløsningsmid-del, fortrinnsvis hexan og tetrahydrofuran, og den dannede diester med formel (XII):hvor R' er som ovenfor angitt, forsåpes til forbindelsen med formel (XII'),eller (2) en forbindelse med den generelle formel XVII:hvor R' er lavere alkyl, omsettes i vandig oppløsning med et 2-halogenactaldehyd, XCH2CHO, hvor X er halogen, og at den dannede diester med den ovenstående formel (XII) forsåpes til forbindelsen med formel (XII').
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO903994A NO174346C (no) | 1987-01-14 | 1990-09-13 | Fremgangsmåte for fremstilling av 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer og alkylestere og salter derav |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/003,104 US4849526A (en) | 1987-01-14 | 1987-01-14 | Process for preparing (±)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
| US07/003,162 US4835288A (en) | 1987-01-14 | 1987-01-14 | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
| NO880127A NO169124C (no) | 1987-01-14 | 1988-01-13 | Fremgangsmaate for fremstilling av 1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre og dennes lavere dialkylestere |
| NO903994A NO174346C (no) | 1987-01-14 | 1990-09-13 | Fremgangsmåte for fremstilling av 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer og alkylestere og salter derav |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO903994L NO903994L (no) | 1988-07-15 |
| NO903994D0 NO903994D0 (no) | 1990-09-13 |
| NO174346B true NO174346B (no) | 1994-01-10 |
| NO174346C NO174346C (no) | 1994-04-20 |
Family
ID=27484169
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO903994A NO174346C (no) | 1987-01-14 | 1990-09-13 | Fremgangsmåte for fremstilling av 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer og alkylestere og salter derav |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO174346C (no) |
-
1990
- 1990-09-13 NO NO903994A patent/NO174346C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO174346C (no) | 1994-04-20 |
| NO903994D0 (no) | 1990-09-13 |
| NO903994L (no) | 1988-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Buon et al. | Synthesis of 3-Substituted and 2, 3-Disubstituted-4H-1, 4-Benzoxazines | |
| JP2014516072A (ja) | アピキサバン製造方法 | |
| DK161966B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 5-aroylerede 1,2-dihydro-3h-pyrrolooe1,2-aaapyrrol-1-carboxylsyrer eller estere eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| JPS6159313B2 (no) | ||
| EP0284076B1 (en) | Process for preparing (+)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid and related compounds | |
| NO167922B (no) | Imidazolderivater | |
| KR20010089751A (ko) | Ｎ6-치환된 데아자-아데노신 유도체의 제조방법 | |
| SE450383B (sv) | Indolo/2,3-a/kinolizinderivat, framstellning och farmaceutiska beredningar derav | |
| US4644062A (en) | Process for the production of β-carbolines by dehydrogenation | |
| NO174346B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-(1,2- a)- pyrrol-1-carboxylsyrer og alkylestere og salter derav | |
| DK175516B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af pyrrolderivater | |
| US4873340A (en) | Process for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,1-dicarboxylates | |
| US5082951A (en) | Process for preparing 5-aroyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1,1-dicarboxylates (I) and intermediates therefor | |
| US4062869A (en) | Process for preparation of tryptophols | |
| US4988822A (en) | Intermediates for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-A)pyrrole-1,1-dicarboxylates | |
| US4835288A (en) | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
| US5621115A (en) | Methods for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-A]pyrrole-1-carboxylic acids | |
| US4849526A (en) | Process for preparing (±)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
| US4937368A (en) | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
| NO301276B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av fysostigminkarbamatderivater fra fysostigmin | |
| US4874872A (en) | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
| NO173828B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre og dennes lavere dialkylestere | |
| NO174583B (no) | Nye pyrrolidinderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| US5142091A (en) | α, β-unsaturated ketones and ketoxime derivatives | |
| US4299968A (en) | Novel thiophene compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |