NO170974B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk brukbare ((((3-pyridinyl)metylen)amino)oksy)alkansyrer og estere derav samt mellomprodukt for anvendelse ved fremgangsmaaten - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk brukbare ((((3-pyridinyl)metylen)amino)oksy)alkansyrer og estere derav samt mellomprodukt for anvendelse ved fremgangsmaaten Download PDF

Info

Publication number
NO170974B
NO170974B NO864379A NO864379A NO170974B NO 170974 B NO170974 B NO 170974B NO 864379 A NO864379 A NO 864379A NO 864379 A NO864379 A NO 864379A NO 170974 B NO170974 B NO 170974B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyridinyl
parts
formula
compounds
amino
Prior art date
Application number
NO864379A
Other languages
English (en)
Other versions
NO170974C (no
NO864379L (no
NO864379D0 (no
Inventor
Eddy Jean Edgard Freyne
Alfons Herman Marg Raeymaekers
Victor Sipido
Marc Gaston Venet
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO864379D0 publication Critical patent/NO864379D0/no
Publication of NO864379L publication Critical patent/NO864379L/no
Publication of NO170974B publication Critical patent/NO170974B/no
Publication of NO170974C publication Critical patent/NO170974C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk brukbare [[[(3-pyridinyl)-metylen]amino]oksy]alkansyrer og estere derav.
Oppfinnelsen angår også mellomprodukter for anvendelse ved denne fremgangsmåte.
Et antall [[(3-pyridinyl)metylen]amino]oksyderivater er beskrevet i "J. Chem. Soc", Perkin Trans. I, (3), 984-987
(1981) og i "J. Med. Chem.", 7 (6), 824-826 (1964) som mellomprodukter eller som forbindelser med plantevekst-inhiberende og vitamin K-aktivitet.
I CH-PS 616.406 er det beskrevet et antall [[(3-pyridinyl)-metylen]amino]oksyderivater som er brukbare som lipidsenkende og plantebeskyttende midler.
I US-PS 4.518.602 er det beskrevet et antall vinylkarboksyl-syrederivater med tromboksan Å2-syntetaseinhiberende egenskaper.
I EP-publ. 0.175.304 er det beskrevet [[(metylen)amino]-oksy]propansyrer.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen skiller seg fra de angitte kjente forbindelser ved evnen til spesifikt å inhibere den enzymatiske syntese av tromboksan Å£ og ved arten av substituentene bundet til [(metylen)amino]oksy-gruppen.
Som nevnt ovenfor angår oppfinnelsen en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk brukbare [[[(3-pyridinyl)-metylen]amino]oksy]alkansyrer og estere derav med formelen: farmasøytisk akseptable syreaddisjons- eller metallsubstitu-sjonssaltformer og stereokjemisk isomere former derav, der: R er hydrogen, Ci_ioalkyl, trifluormetyl, Ar eller (Ar)Ci_ løalkyl der Ar er fenyl, naftyl, pyridinyl eller tienyl hvorved fenyl eventuelt er substituert med opptil 3 substituenter uavhengig valgt blant C^.^alkyl, Ci.^alkoksy, mono-eller di(C^.^alkoksy)metyl, amino, Ci^alkylkarbonylamino, formyl, halogen, nitro og trifluormetyl;
R<1> er hydrogen eller C^.^alkyl; og
Alk er en C2_ioalkandiylrest» forutsatt at [[(3-pyridinyl)-metylen]amino]oksyresten og COOR<*> resten ikke er bundet til samme karbonatom.
I den foregående definisjon er uttrykket halogen ment å omfatte fluor, klor, brom og jod; "C^.^-alkyl" er ment å inkludere rette og forgrenede mettede hydrokarbonrester med fra 1-6 karbonatomer som for eksempel metyl, etyl, 1-metyl-etyl, 1,1-dimetyletyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl og lignende; "Ci_io-alkyl" er ment å inkludere rette og forgrenede hydrokarbonrester med fra 1-10 karbonatomer; og
"C2_io-alkandiyl" er ment å inkludere toverdige rette eller forgrenede alkandiylrester med fra 2-10 karbonatomer.
N-oksydene av forbindelsene med formel I er ment å omfatte disse forbindelser med formel I der ett eller flere nitrogen-atomer, fortrinnsvis pyridinnitrogenatomer, er oksydert til den såkalte N-oksydform.
Foretrukne forbindelser innenfor oppfinnelsens ramme er de der [[(3-pyridinyl)metylen]amino]oksyrest og -COOR^-rest er adskilt med minst 3 og høyst 6 karbonatomer.
Spesielt foretrukne forbindelser er de der R er År eller Ar(C1_4-alkyl).
Mer spesielt foretrukne forbindelser er de spesielt foretrukne der R<1> er hydrogen og R er fenyl eller naftalenyl, hvori fenyl og naftalenyl hver eventuelt er substituert med opptil 2 substituenter som hver uavhengig er C^.^-alkyl, Ci_£,-alkyloksy, di(Ci_^,-alkyloksy )metyl, formyl, halogen eller trifluormetyl.
Helt spesielt foretrukne forbindelser innenfor oppfinnelsens ramme er de spesielt foretrukne forbindelser hvori pyridin-ringen og -0-Alk-COOR<1->substituentene på oksimdelen er i trans-konfigurasjon.
De mest foretrukne forbindelser er valgt blant (E)-5-[[[(3-pyridinyl) [3-( trif luormetyl) fenyl] metyl en] amino] oksy] pentan-syre og (E)-5-[[[(3-metylfenyl)(3-pyridinyl)metylen]amino]-oksy]pentansyre samt farmasøytisk akseptable salter og N-oksydformen derav.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved
O-alkylering av et oksim med formelen
eller et metallsalt derav, med et mellomprodukt med formelen W-Alk-COOR<1> (III), der W betyr halogen, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel; og eventuelt omdanning av forbindelsene med formel I i hverandre ved å følge kjente funksjonell-gruppe-transformasjonsreaksjoner som (i) omdanning av forbindelsene der R<1> er Cj^alkyl til forbindelser med formel I der R<*> er hydrogen ved hydrolyse i et surt eller basisk vandig medium; (ii) omdanning av forbindelsene med formel I der R<1> er hydrogen til forbindelser med formel I der R<*> er C]_(,alkyl ved forestring med et C^.^alkanol i nærvær av en sur katalysator; (lii) redusering av forbindelsene med formel I der R er nitrofenyl til forbindelser med formel I der R er aminofenyl ved reduksjon med natriumditionitt i en vandig alkohol; (iv) N-acylering av forbindelsene med formel I der R er aminofenyl til forbindelser med formel I der R er Ci_6alkylkarbonylaminofenyl ved omsetning med et
Ci_£,alkylsyreanhydrid; og, hvis ønskelig,
omdanning av forbindelsene med formel I til et syreaddisjons-eller metallsubstitusjonssalt ved behandling med en egnet syre eller base; og, hvis ønskelig,
fremstilling av stereokjemisk isomere former derav.
O-alkyleringsreaksjonene gjennomføres hensiktsmessig i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel eller en blanding av slike. Et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel kan for eksempel være et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; en laverealkanol som metanol, etanol, 1-butanol og lignende; et keton som 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende; en eter som 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende; et polart aprotisk oppløsningsmiddel, for eksempel N,N-dimetyl-formamid (DMF), N,N-dimetylacetamid (DMA), heksametyl-fosforsyretriamid (HMPT), dimetylsulfoksyd (DMSO), nitro-benzen, l-metyl-2-pyrrolidinon og lignende. Tilsetningen av en egnet base som for eksempel et alkalimetallkarbonat eller
-hydrogenkarbonat, natriumhydrid eller en organisk base som for eksempel N,N-dietyletanamin eller N-(1-metyletyl)-2-propanamin kan benyttes for å fange opp syre som settes fri
linder reaksjonen. Noe forhøyede temperaturer kan øke reaksjonshastigheten.
Det kan være hensiktsmessig på forhånd å omdanne oksimet med formel II til en metallsaltform derav, fortrinnsvis alkali-metallsaltformen, ved å omsette utgangsoksimet med for eksempel et alkalimetallhydrid eller et jordalkalimetall-hydrid, for eksempel natriumhydrid, kalsiumhydrid og lignende, eller et alkalimetallhydroksyd, for eksempel natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og lignende, og derefter å benytte metallsaltformen i reaksjonen med III.
I alle de foregående og de følgende preparater kan reaksjons-produktene isoleres fra reaksjonsblandingen og, hvis nødven-dig, renses ytterligere i henhold til generelt kjente metoder.
Fra formel I er det åpenbart at forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan være til stede som E- eller Z-former, idet E- og Z-angivelsen er i overensstemmelse med de regler som er gitt i "International Union of Pure og Applied Chemistry: Tentative Rules for the Nomenclature of Organic Chemistry. Section E. Fundamental Stereochemistry" i "J. Org. Chem.", 35» 2849-2867 (1970).
Avhengig av arten av substituentene på oksimdelen kan det være fordelaktig å underkaste en gitt blanding av E- og Z-isomerer en isomeriseringsreaksjon før separering av de rene geometriske isomerer. Isomeriseringsreaksjonen er en like-vektsreaksjon som generelt gjennomføres i nærvær av en mineralsyre.
Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel I og mellomprodukter med formel II kan oppnås ved anvendelse av kjente separeringsmetoder som selektiv krystallisering og kromatografiteknikker slik som motstrømsfordeling, kolonnekromatografi, høyytelses-væskekromatografi og lignende. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel I ligger naturligvis innenfor oppfinnelsens ramme.
Forbindelsene med formel I kan omdannes til sine terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med egnede syrer, som for eksempel uorganiske syrer som hydrogen-halogensyrer som saltsyre, hydrobromsyre og lignende, og svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller organiske syrer som for eksempel eddik-, propan-, hydroksy-eddik-, 2-hydroksy-propan-, 2-oksopropan-, etandion-, propandion-, butandion-, (Z )-2-butendion-, (E)-2-butendion-, 2-hydroksybutandion-, 2,3-dihydroksybutandion-, 2-hydroksy-1,2,3-propantrikarboksyl-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, 4-metylbenzensulfon-, cykloheksansulfamin-, benzo-, 3-fenyl-2-propen-, a-hydroksybenzeneddik-,
2-hydroksybenzo-, 4-amino-2-hydroksyenzo- og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alikali til den frie baseform.
Forbindelsene med formel I inneholdende et eller flere sure protoner kan også omdannes til sine terapeutisk aktive ikke-toksiske metall- eller amin-substitusjonssaltformer ved behandling med egnede organiske eller uorganiske baser. Egnede uorganiske baser kan for eksempel være ammoniakk eller baser avledet fra alkali- eller jordalkalimetaller som alkalimetall- eller jordalkalimetalloksyder eller —hydrok-syder som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, magnesiumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, kalsiumoksyd og lignende; alkalimetall- eller jordalkalimetallhydrider som natriumhydrid eller kaliumhydrid og lignende; alkalimetall-hydrogenkarbonater eller -karbonater, for eksempel natrium-eller kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kalsium-karbonat og lignende. Egnede organiske baser kan f.eks være primære, sekundære eller tertiære alifatiske eller aromatiske aminer som for eksempel metylamin, etylamin, propylamin, isopropylamin, de fire butylamin-isomerer, dimetylamin, dietylamin, dietanolamin, dipropylamin, diisopropylamin, di-n-butylamin, pyrrolidin, piperidin, morfolin, N-metyl-morfolin, trimetylamin, tripropylamin, kinuklidin, pyridin, kinolin, isokinolin, dietanolamin og 1,4-diazabicyklo-[2,2,2]oktan; eller kvaternære ammoniumbaser som tetrametyl-ammonlumhydroksyd, trimetylbenzylajnmoniumhydroksyd, trletyl-benzylammoniumhydroksyd, tetraetylammonlumhydroksyd og trimetyletylammoniumhydroksyd. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med syre til fri syreform.
Som nevnt ovenfor angår oppfinnelsen også et mellomprodukt for anvendelse ved fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med formel I, og dette mellomprodukt karakte-riseres ved formelen:
eller en stereokjemisk isomer form derav, der R er fenyl substituert med opptil 2 substituenter valgt blant Ci.fcalkyl, Cj^alkoksy, di(Ci_(,alkoksy )metyl, halogen og trifluormetyl, forutsatt at R er forskjellig fra 4-butyl-fenyl, 2-klorfenyl og 2,5-dimetylfenyl.
Mellomproduktene med formel II kan fremstilles fra de tilsvarende karbonylforbindelser med formel IV eller N-oksydet derav ved omsetning av det sistnevnte med hydroksylamin, IX, eller et syreaddisjonssalt derav:
Forbindelsene med formel I, deres N-oksydformer, syreaddisjons-, metall- eller aminsubstitusjonssalter eller stereokjemisk isomere former har brukbare farmakologiske egenskaper. De brukbare farmakologiske egenskaper kan for eksempel vises ved "platemalondialdehyd (MDA) produksjon"-prøven, beskrevet nedenfor, og som viser tromboksan-syntetase inhiberende egenskaper for forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen.
I tillegg til det ovenfor angitte kan den selektive inhibi-toriske virkning på biosyntesen av tromboksan Ag og den økende virkning på fremstillingen av prostacyklin og prostaglandin Dg, Eg og F2a, for eksempel vises ved blodplateaggre-geringsforsøk ved bruk av forskjellige induktører slik som for eksempel kollagen, arachidonsyre og lignende; eller i forsøk som måler mellomproduktene i arachidonsyremetabolismen ved bruk av merket arachidonsyre eller radioimmunoanalyse.
Forbindelsene med formel I, deres N-oksyder, deres farmasøy-tisk aksepterbare syreaddisjons-, metall- eller amin-sustitu-sjonssalter og deres mulige stereokjemisk isomere former, viser en selektiv inhiberende virkning på biosyntesen av tromboksan Ag og også en økende virkning på fremstilling av prostacyklin og prostaglandin Dg, Eg og Fga, og virker like godt på blodplatene som på karveggen.
I lys av evnen til selektivt å inhibere biosyntesen av tromboksan Ag, og den økende virkning på produksjon av prostacyklin og prostaglandin Dg, Eg og Fga, kan forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen benyttes som inhibitorer på vasokonstriksjon og på blodplateaggregering, hvilke virkninger er kjent og frembringes av tromboksan Ag, prostacyklin og/eller prostaglandin Dg, Eg og Fga ("Science", 193. 1135-1137 (1976), "Pharmacolog. Rev.", 30, 293-331
(1979).
Fagmannen på behandling av disse kliniske tilstander vil lett bestemme den effektive mengde ut fra prøveresultatene som her gis. Det er generelt ansett at en effektiv mengde vil ligge innen området 0,005 - 20 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis fra 0,01 - 10 mg/kg.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen uten å begrense den, hvis ikke annet er sagt, er alle deler angitt på vektbasis.
EKSPERIMENTELL DEL
A. FREMSTILLING AV MELLOMPRODUKTER
Eksempel 1
Til en omrørt og til -78° C avkjølt blanding av 50 deler 1-brom-2-(dimetoksymetyl)benzen og 245 deler 1,1'-oksybisetan ble det dråpevis tilsatt 59 deler av en 2,5M 1-butyllitium-oppløsning i heksan. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 10 minutter ved romtemperatur. En oppløsning av 23,1 deler 3-pyridinkarboksaldehyd i 42 deler 1,1'-oksybisetan ble dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen. Efter ferdig tilsetning ble blandingen tillatt å nå romtemperatur. Blandingen ble tatt opp i isvann og produktet ekstrahert med 1,1'-oksybisetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet, og man oppnådde 56 deler (99, 9S6) a-[2-(dimetoksy-metyl)fenyl]-3-pyridinmetanol som en rest (mellomprodukt 1).
På samme måte ble det også fremstilt: a-[3-(dimetoksymetyl)fenyl]-3-pyridinmetanol som en rest (mellomprodukt 2).
Eksempel 2
Til en omrørt og til ca. -70 - 80°C avkjølt oppløsning av 71,4 deler av en 1,6M l-butyllitiumoppløsnlng i heksan i 105 deler 1,1'-oksybisetan ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 40,6 deler 3-brompyridin i 70 deler 1,1'-oksybisetan. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 15 minutter og en oppløsning av 30 deler 2-(trifluormetyl)benzonitril i 35 deler 1,1'-oksybisetan ble tilsatt dråpevis ved denne lave temperatur. Efter ferdig tilsetning ble blandingen omrørt i 3 timer ved denne lave temperatur. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og helt i 84 deler ION saltsyreoppløsning og noe knust is. Det vandige sjikt ble separert og oppvarmet til kokepunktet. Efter avkjøling ble blandingen gjort alkalisk med en ammoniumhydroksydoppløsning og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved filtrering over silikagel ved bruk av triklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble konsentrert og man oppnådde 27,8 deler (63*) (3-pyridinyl)[2-(trifluormetyl ) fenyl ] met anon som en oljeaktig rest (mellomprodukt 3).
På samme måte ble det også fremstilt: [3,5-bis(trifluormetyl)fenyl](3-pyridinyl)metanon som en rest (mellomprodukt 4).
Eksempel 3
Til en omrørt oppløsning av 12 deler magnesium og 70 deler 1,1'-oksybisetan ble det dråpevis tilsatt 88 deler 1-brom-oktan under avkjøling og under en nitrogenatmosfære. Efter ferdig tilsetning ble blandingen oppvarmet i en time under tilbakeløpstemperatur. 1,1'-oksybisetan ble fjernet og en blanding av 40 deler 3-pyridinkarbonitril og 180 deler benzen ble tilsatt. Det hele ble oppvarmet i 2 timer under tilbake-løp og efter avkjøling ble blandingen helt i 400 deler isvann. Den separert vandige fase ble behandlet med ammoniumhydroksyd og produktet ekstrahert tre ganger med 150 deler triklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 70,7 deler (83 , 956) l-(3-pyridinyl)-l-nonanon som en rest (mellomprodukt 5).
Eksempel 4
En blanding av 19 deler a-[3-(dimetoksymetyl)fenyl]-3-pyridinmetano, 36 deler aktivert mangan(IV)oksyd og 280 deler diklormetan ble omrørt i helgen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert over silikagel og filtratet filtrert igjen over diatomejord og silikagel. Filtratet ble fordampet og resten destillert i vakuum. Den ønskede fraksjon ble samlet og man oppnådde 15,7 deler (82*) [3-(dimetoksymetyl)-fenyl](3-pyridinyl)metanon (mellomprodukt 6).
På samme måte ble det også fremstilt: [2-(dimetoksymetyl)fenyl](3-pyridinyl)metanon; kokepunkt 142-147°C (mellomprodukt 7).
Eksempel 5
Til en omrørt og til 0°C avkjølt oppløsning av 70 deler 2-fenyl-l-(3-pyridinyl)etanon i 225 deler N,N-dimetylformamid ble det dråpevis tilsatt 46,9 deler 2-metyl-2-propanol, kaliumsalt under nitrogen. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 30 minutter ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble tillatt å innta romtemperatur og det ble tilsatt 70 deler jodmetan. Reaksjonsblandingen ble tillatt å stå ved romtemperatur i 8 timer. Blandingen ble helt i vann og produktet ekstrahert med 1,1'-oksybisetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet til tørr tilstand hvorved man oppnådde 30 deler (40*) 2-fenyl-l-(3-pyridinyl)-l-propanon som en rest (mellomprodukt 8).
Eksempel 6
En blanding av 27,6 deler [3-(trifluormetyl)fenyl]-(3-pyridinyl)etanon, 8,3 deler hydroksylaminhydroklorid, 6,4 deler natriumkarbonat og 160 deler etanol ble omrørt i 24 timer ved tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling ble utfelt produkt filtrert av, satt til side og vasket med vann. Etanolsjiktet ble konsentrert og den gjenværende rest ble også vasket med vann, kombinert med den første fraksjon som ble satt til side (se ovenfor) og krystallisert fra 120 deler 4-metyl-2-pentanon. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 20 deler (68*) (E+Z)-(3-pyridinyl)[3-(trifluormetyl)fenyl]metanon,oksim; smeltepunkt 185,4°C (mellomprodukt 9).
På samme måte ble det også fremstilt:
Eksempel 7
En blanding av 70 deler l-(3-pyridinyl)-l-nonanon, 44,8 deler hydroksylaminhydroklorid, 88,2 deler kaliumkarbonat og 320 deler etanol ble omrørt i 2 timer ved tilbakeløpstemperatur. Efter fordamping til tørr tilstand ble resten helt i 1000 deler vann og produktet ekstrahert tre ganger med 105 deler 1,1'-oksybisetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 68,5 deler (91,6*) 1-(3-pyridinyl)-l-nonanon,oksim som en rest (mellomprodukt 18).
På samme måte ble det også fremstilt:
l-(3-pyridinyl)-l-heptanon,oksim som en rest
(mellomprodukt 19); og
(E+Z)-2-fenyl-l-(3-pyridinyl)-l-propanon,oksim (mellomprodukt 20).
Eksempel 8
Til en omrørt blanding av 4,3 deler (4-metoksyfenyl)-(3-pyridinyl)etanon, 1,53 deler hydroksylaminhydroklorid og 80 deler etanol ble det dråpevis tilsatt 2,1 deler N,N-dietyl-etanamin ved romtemperatur. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natten under tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble tatt opp i vann under omrøring. Produktet ble filtrert av, vasket med vann og krystallisert to ganger: først fra acetonitril og så fra etylacetat. Produktet ble filtrert av, vasket med etylacetat og 2,2'-oksybispropan og tørket under vakuum ved 60"c, noe som ga 1,68 deler (36,8*) (E+Z )-(4-metoksyfenyl)(3-pyridinyl)metanon,oksim; smeltepunkt 176,0°C
(mellomprodukt 21).
Eksempel 9
Til en omrørt blanding av 54,2 deler (3-metylfenyl) (3-pyridinyl)metanon, 25,2 deler natriumhydrogenkarbonat og 480 deler etanol ble det tilsatt 20,8 deler hydroksylaminhydroklorid. Omrøringen ble fortsatt over natten under tilbake-løpstemperatur. Utfelt produkt ble filtrert av, filtratet ble satt til side, og omrørt i vann. Filtratet som ble satt til side (se ovenfor) ble fordampet. Resten ble omrørt i vann. De vandige oppløsninger ble kombinert. Produktet ble filtrert av, vasket med vann og 2,2'-oksybispropan og tørket under vakuum ved 65" C, noe som ga 52,1 deler (89,3*) (E+Z)-(3-metylfenyl)(3-pyridinyl)metanon,oksim; smeltepunkt 167,0"C (mellomprodukt 22).
På samme måte ble det også fremstilt: ( E )-[2-(dimetoksyrnetyl )fenyl](3-pyridinyl)metanon,oksim; smeltepunkt 124,2<0>C (mellomprodukt 23); og
(E+Z)-[3-(dimetoksymetyl )fenyl](3-pyridinyl)metanon,oksim; smeltepunkt 80,6°C (mellomprodukt 24).
Eksempel 10
En blanding av 9 deler [3,5-bis(trifluormetyl)fenyl](3-pyridinyl)metanon, 2,09 deler hydroksylaminhydroklorid, 2,46 deler natriumacetat, 60 deler metanol og 50 deler vann ble omrørt i 8 timer under tilbakeløpstemperatur. Etanolsjiktet ble fordampet. Utfelt produkt ble filtrert av, vasket suksessivt med vann, 2-propanol og 2,2'-oksybispropan og tørket, noe som ga 7,6 deler (81*) [3,5-bis(trifluormetyl)-fenyl](3-pyridinyl)metanon,oksim; smeltepunkt 188°C (mellomprodukt 25).
På samme måte ble det også fremstilt: (E+Z)-(3-pyridinyl)[2-(trifluormetyl)fenyl]metanon,oksim som en rest (mellomprodukt 26).
Eksempel 11
En blanding av 40 deler 2-fenyl-l-(3-pyridinyl)etanon, 36,8 deler 1-bromheksan, 25 deler 2-metyl-2-propanol, kaliumsalt og 200 deler dimetylsulfoksyd ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur under nitrogen. Produktet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med en fortynnet natrium-hydrogenkarbonatoppløsning, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble tatt opp i 160 deler etanol og 32 deler hydroksylaminhydroklorid ble tilsatt. Efter omrøring i en time ved 50°C ble blandingen fordampet og produktet ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet, noe som ga 7,8 deler (13*) (E+Z)-2-fenyl-l-(3-pyridinyl)-l-oktanon,oksim som en rest (mellomprodukt 27).
B. FREMSTILLING AV SLUTTFORBINDELSER
Eksempel 12
Til en omrørt blanding av 5 deler (E)-3-pyridinkarboksaldehyd,oksim og 90 deler N,N-dimetylformamid ble det porsjonsvis tilsatt 4,02 deler 50 *-ig natriumhydrid-dispersjon ved romtemperatur. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt ved 40"C inntil hydrogengassutviklingen ga seg. Efter avkjøling ble en oppløsning av 8,3 deler 6-bromheksansyre I 13,5 deler N,N-dimetylformamid tilsatt dråpevis ved 15°C. Efter ferdig tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt I 30 minutter. Den ble helt i vann og surgjort med saltsyre til pH - 5. Det utfelte produkt ble filtrert av og krystallisert fra en blanding av vann og 2-propanol, hvorved man oppnådde 6,37 deler (65,9*) (E)-6-[C[(3-pyridinyl)metylen]amino]oksy]heksansyre; smeltepunkt 117,1°C (forbindelse 1).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: (E)-5-[[[(3-pyridinyl)metylen]amino]oksy]pentansyre, smeltepunkt 126,3°C (forbindelse 2); og (E)-3-[[[(3-pyridinyl)metylen]amino]oksy]propansyre, smeltepunkt 155,5<*>C (forbindelse 3).
Eksempel 13
Til en omrørt blanding av 8 deler (E+Z)-fenyl(3-pyridinyl)-metanon,oksim og 108 deler N,N-dimetylformamid ble det porsjonsvis tilsatt 4,0 deler av en 50 *-ig natriumhydrid-dispersjon ved romtemperatur. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt inntil hydrogengassutviklingen ga seg. En oppløsning av 8,3 deler 5-brompentansyre i 18 deler N,N-dimetylformamid ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Efter ferdig tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt og oppvarmet over natten ved 80°C. Oppløsningsmidlet ble fordampet. Resten ble tatt opp i en natriumhydrogenkarbonatoppløsning i vann og ekstrahert tre ganger med diklormetan. pH-verdien for den separerte vandige/NaHC03~fase ble bragt til 5 ved hjelp av saltsyreoppløsning. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetanrmetanol i volumforholdet 98:2. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble tatt opp i 2-propanol og det sistnevnte fordampet. Resten ble omrørt i en blanding av etylacetat og 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av (filtratet satt til side), vasket med 2,2'-oksybispropan og tørket i vakuum ved 70"C, noe som ga en første fraksjon på 4,3 deler (35,8*) (E+Z)-5-[[[fenyl-(3-pyridinyl)metylen]amino]oksy]pentansyre; smeltepunkt 97,4°C. Filtratet som ble satt til side, ble fordampet. Resten ble tørket i vakuum ved 60°C og man oppnådde en andre fraksjon på 0,8 deler (6,6*) (E+Z)-5-[[[fenyl(3-pyridinyl)-metylen]amino]oksy]pentansyre; smeltepunkt 92,4°C (forbindelse 4).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: (E+Z )-4- [ [ [fenyl ( 3-pyridinyl )metylen]amino]oksy]pentansyre; smeltepunkt 88,2°C (forbindelse 5); og
(E+Z)-6-[[[fenyl(3-pyridinyl)metylen]amino]oksy]heksansyre; smeltepunkt 104,1°C (forbindelse 6).
Eksempel 14
Til en omrørt blanding av 4,08 deler (E)-l-(3-pyridinyl)-etanon,oksim og 45 deler N,N-dimetylformamid ble det porsjonsvis tilsatt 1,44 deler 50 *-ig natriumhydriddisper-sjon ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt inntil total reaksjon og oppvarmet en stund i et vannbad ved 40-50°C. Efter avkjøling ble 6,9 deler etyl-5-brompentanoat dråpevis tilsatt ved romtemperatur, eksoterm reaksjon. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 10 minutter. Efter henstand over natten ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fordampet og vann tilsatt. Produktet ble ekstrahert med metylbenzen. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med triklormetan:metanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet, noe som ga 7,07 deler (89,5*) etyl-(E)-5-[[[l-(3-pyridinyl)etyliden]amino]oksy]pentanoat som en rest (forbindelse 7).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: etyl-5-[[[( 2-furanyl ) ( 3-pyridinyl )metyl en] amino] oksy] - pentanoat (forbindelse 31); etyl-5-[[[ (4-metoksy-1-naftalenyl)(3-pyridinyl)metylen]-amino]oksy]pentanoat (forbindelse 32); etyl-5- [ [ [ (3-pyridinyl ) ( 5-pyrimidinyl )metylen]amino]oksy]-pentanoat (forbindelse 33); etyl-5-[[[(3,4,5-trimetoksyfenyl)(3-pyridinyl)metylen]amino]-oksy]pentanoat (forbindelse 34); etyl-5-[[[[2-(dimetoksymetyl)-l-naftalenyl](3-pyridinyl )-metylen]amino]oksy]pentanoat (forbindelse 35); og etyl-2-metyl-5-[[[(3-pyridinyl)[3-(trifluormetyl)fenyl]-metylen]amino]oksy]pentanoat (forbindelse 36).
Eksempel 15
Til en omrørt blanding av 10,2 deler (E+Z)-(3-pyridinyl)(3-tienyl )metanon,oksim og 67,5 deler N,N-dimetylformamid ble det porsjonsvis tilsatt 2,4 deler av en 50 *-ig natrium-hydriddispersjon ved romtemperatur i løpet av 15 minutter. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt inntil hydrogenutviklingen ga seg. 12,5 deler etyl-5-brompentanoat ble tilsatt dråpevis i løpet av et tidsrom på 10 minutter. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 18 timer ved romtemperatur. Efter fordamping i vakuum ble resten omrørt i vann og produktet ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset to ganger ved kolonnekromatografi over silikagel med triklormetan:etylacetat I volumforholdet 90:10. Den første fraksjon ble samlet og elueringsmidlet fordampet I vakuum, noe som ga 5,5 deler (33,0*) etyl-(E)-5-[[[(3-pyridinyl)(3-tienyl)metylen]amino]oksy]pentanoat som en rest (forbindelse 37). Den andre fraksjon ble samlet og elueringsmidlet fordampet i vakuum, noe som ga 5 deler (30,0*) etyl-(Z)-5-[[[(3-pyridinyl)(3-tienyl)metylen]amino]oksy]pentanoat som en rest (forbindelse 38).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
Eksempel 16
En blanding av 7 deler l-fenyl-l-(3-pyridinyl)etanon,oksim, 8,7 deler etyl-6-bromheksanoat, 10 deler kaliumkarbonat og 45 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt over natten ved romtemperatur. Efter fordamping ble resten tatt opp etylacetat. Den organiske fase ble vasket med fortynnet natrium-hydrogenkarbonatoppløsning i vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet, noe som ga 12 deler (95*) etyl-(E)-6-[[[2-fenyl-l-(3-pyridinyl)-etyliden]amino]oksy]heksanoat som en rest (forbindelse 47).
Eksempel 17
En blanding av 10 deler (E+Z )-2-fenyl-l-((3-pyridinyl)-l-oktanon,oksim, 7,5 deler etyl-6-bromheksanoat, 10 deler kaliumkarbonat og 100 deler dimetylsulfoksyd ble omrørt over natten ved romtemperatur. Produktet ble ekstrahert med 1,1<*->oksybisetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet, noe som ga 10 deler (68*) etyl-(E+Z)-6-[[[2.@-fenyl-l-(3-pyridinyl)oktyliden]amino]oksy]heksanoat som en rest (forbindelse 62).
Eksempel 18
En blanding av 4,3 deler etyl-(E)-5-[[[(3-pyridinyl)[3-(trifluormetyl)fenyl]metylen]amino]oksy]pentanoat, 25 deler IN natriumhydroksydoppløsning og 20 deler etanol ble omrørt i 2,5 timer ved romtemperatur. 25 deler IN saltsyreoppløsning ble tilsatt og etanolsjiktet fordampet. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med triklormetantmetanol i volumforholdet 98:2. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan:heksan I volumforholdet 2:1. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 1,7 deler (42,2*) (E)-5-[[[(3-pyridinyl)[3-(trifluormetyl)fenyl]metylen]amino]oksy]pentansyre; smeltepunkt 70,3°C (forbindelse 63).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
Eksempel 19
En blanding av 6 deler etyl-5-[[[2-metyl-l,2-di(3-pyridinyl )-propyliden]amino]oksy]pentanoat og 80 deler 3N natrium-hydroksydoppløsning ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble surgjort med en 3N saltsyreoppløs-ning. Efter fordamping til tørr tilstand ble resten tatt opp i metanol og presipitatet filtrert av. Filtratet ble fordampet og resten renset ved kolonnekromatografi over silikagel med triklormetanrmetanolimaursyre i volumforholdet 90:10:1 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til etandioat-saltet 1 en blanding av 2-propanon og metanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 4,2 deler (50*) 5-[[[2-metyl-l,2-di (3-pyr idinyl )propyl iden] amino]oksy]pentansyre-etandioat (1:2); smeltepunkt 134,8°C
(forbindelse 101).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
Eksempel 20
En blanding av 7,4 deler (E+Z)-5-[[[(3-pyridinyl)[3-(trifluormetyl)fenyl]metylen]amino]oksy]pentansyre, 2,16 deler svovelsyre, 80 deler metanol og 21,3 deler 2,2-dimetoksypropan ble omrørt i en time ved tilbakeløpstempe-ratur. Efter konsentrasjon ble knust is tilsatt til konsentratet, fulgt av tilsetning av ammoniumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og konsentrert. Resten ble renset to ganger ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:-acetonitril i volumforholdet 80:20 og 85:15 som eluerings-midler. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet, noe som ga 4,7 deler (61*) metyl-(E)-5-[[[(3-pyridinyl )[3-(trifluormetyl )fenyl]metylen]amino]oksy]-pentanoat som en rest (forbindelse 115).
Eksempel 21
En blanding av 2,6 deler etyl-(E+Z)-5-[[[[3-(dimetoksymetyl)-fenyl](3-pyridinyl)metylen]amino]oksy]pentanoat, 15 deler av en IN saltsyreoppløsning og 13,5 deler tetrahydrofuran ble omrørt i 2 dager ved romtemperatur (eksoterm : temperaturen steg til 40°C). En annen andel på 15 deler IN saltsyre-oppløsning og 13,5 deler tetrahydrofuran ble tilsatt. Efter ferdig tilsetning ble 30 deler IN natriumhydroksydoppløsning tilsatt, hvorefter tetrahydrofuransjiktet ble fordampet. Den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatograf i over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 90:10 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble tillatt krystallisering ved romtemperatur. Produktet ble tatt opp i en blanding av etylacetat og 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av, vasket med 2,2'-oksybispropan og tørket under vakuum ved 60°C, noe som ga 0,55 deler (26,3*) (E+Z)-5-[[[(3-formyl-fenyl)(3-pyridinyl)metylen]amino]oksy]pentansyre; smeltepunkt 111,4°C (forbindelse 116).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 5-[[[(2-formyl-1-naftalenyl)(3-pyridinyl)metylen]amino]oksy]-pentansyre (forbindelse 117).
Eksempel 22
En blanding av 5,7 deler etyl-(E+Z)-5-[[[(4-nitrofenyl)(3-pyridinyl)metylen]amino]oksy]pentanoat, 13 deler natriumditionitt, 80 deler etanol og 65 deler vann ble omrørt i 7 timer ved romtemperatur (lett eksoterm reaksjon). Blandingen ble satt hen over natten. Efter fordamping ble vann tilsatt og produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og konsentrert. Konsentratet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan tmetanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet, noe som ga 1,7 deler (33,1*) etyl-(E+Z)-5-[[[(4-aminofenyl)(3-pyridinyl)metylen]amino]oksy]pentanoat som en rest (forbindelse 118).
Eksempel 23
Til en omrørt oppløsning av 1,7 deler (E+Z)-5-[[[(4-aminofenyl )(3-pyridinyl)metylen]amino]oksy]pentansyre I 22,5 deler tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt 0,56 deler eddik-syreanhydrid ved romtemperatur. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 2,5 timer ved romtemperatur. Blandingen ble tillatt henstand over helgen ved romtemperatur. Efter fordamping ble resten renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 90:10 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omrørt i 100 deler metylbenzen:2,2'-oksybispropan i volumforholdet 25:75. Produktet ble filtrert av, vasket med 2,2'-oksybispropan og tørket, hvorved man oppnådde 1,2 deler (67,5*) (E+Z)-5-[[[[4-(acetylamino )f enyl] ( 3-pyridinyl )metylen]amino]oksy]pentan-syre; smeltepunkt 112,9"C (forbindelse 119).
Eksempel 24
En blanding av 7,6 deler etyl-(E+Z)-6-[[[2-fenyl-l-(3-pyridinyl)propyliden]amino]oksy]heksanoat og 100 deler 3N natriumhydroksydoppløsning ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med 3N saltsyreoppløsning til pH 5,5. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og konsentratet oppløst i 2-propanon. De uorganiske salter ble filtrert av og filtratet tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:etylacetat i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rensede fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble oppløst i en oppløsning av 0,56 deler natrium i metanol. Efter fordamping til tørr tilstand ble resten suspendert I 1,1'-oksybisetan i en time. Produktet ble filtrert av og tørket under vakuum, noe som ga 2,8 deler (38*) natrium-(E+Z)-6-[[[2-fenyl-l-(3-pyridinyl)propyliden]amino]oksy]heksanoat; smeltepunkt 190,7°C (forbindelse 120).
Eksempel 25
Til en omrørt oppløsning av 1 del 5-[[[(3-pyridinyl)[3-(trifluormetyl)fenyl]metylen]amino]oksy]pentansyre i 40 deler metanol ble det tilsatt 2,94 deler av en natriummetoksyd-oppløsning i metanol. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Utfelt produkt ble filtrert av og tørket ved 60°C, noe som ga 0,6 deler (56,5*) natrium-(E)-5-[[[(3-pyridinyl)[3-(trifluormetyl)fenyl]metylen]amino]oksy]pentanoat; smeltepunkt 215,9'C (forbindelse 121).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: nat r ium - (E)-5-[[[f enyl(3-pyr idinyl)metylen]amino]oksy]-pentanoat; smeltepunkt 153,4°C (forbindelse 122); na t r ium- (E )-5 - [ [ [ (1-naftalenyl)(3-pyridinyl )me tylen] amino] - oksy]pentanoat; smeltepunkt 172,0"C (forbindelse 123); og på tilsvarende måte ble det også fremstilt: natrium-5 - [ [ [ ( 4-metoksy-1-naftalenyl)(3-pyridinyl )metylen]-amino]oksy]pentanoat (forbindelse 124).
Eksempel 26
Til en omrørt oppløsning av 1 del (E)-5-[[[(1-naftalenyl)(3-pyridinyl )metylen]amino]oksy]pentansyre i 75 deler triklormetan ble det porsjonsvis tilsatt 0,625 deler 3-klorbenzen-karboperoksosyre ved 0-5°C. Efter ferdig tilsetning ble reaksjonsblandingen tillatt å innta romtemperatur. Efter fordamping ble resten krystallisert to ganger fra etylacetat. Produktet ble filtrert av, vasket med etylacetat og 2,2'-oksybispropan og tørket i vakuum ved 50°C, noe som ga 0,64 deler (61,1*) (E)-5-[[[(l-naftalenyl)(3-pyridinyl)metylen]-amino]oksy]pentansyre, N-oksyd; smeltepunkt 165,6°C (forbindelse 125).
Eksempel 27
En blanding av 6,5 deler sølv(I)oksyd, 50 deler vann, 63 deler etanol og 6,5 deler 5-[[[(3-formylfenyl)(3-pyridinyl)-metylen]amino]oksy]pentansyre omrøres i en time ved noe forhøyet temperatur hvorved man oppnår 3-[[(4-karboksy-butoksy)imino](3-pyridinyl)metyl]benzosyre (forbindelse 126).
C. FARMAKOLOGISKE EKSEMPLER
Eksempel 28
Platemalondialdeh<y>d ( MDA) produksjon
MDA-produksjon av plater i plasma, som indikator på tromboksan Ag-biosyntesen, ble evaluert spektrofluometrisk idet 0,4 ml citrert platerikt plasma (250 x IO<3> plater/pl) i nærvær av oppløsningsmiddel (dimetylsulfoksyd 0,2*) eller en forbindelsesoppløsning ble preinkubert i 10 minutter ved 37°C og så prøvet med 50 pl CaClg 1 niM sluttkonsentrasjon og 50 pl trombin 20 N.I.H. enheter/ml sluttkonsentrasjon. Efter 30 minutter ved 37°C ble reaksjonen avsluttet ved tilsetning av 1 ml 10* vekt/volum trikloreddiksyre. Efter isolering av supernatanten ved sentrifugering ved 320 g pr. 20 minutter, ble tiobarbitursyrereaksjonen på MDA gjennomført ved bruk av syrehydrolysert 1,1,3,3-tetrametoksypropan som standard. Fluorescensen av prøvene ved 553 nm efter eksitering ved 510 nm ble målt. Resultatene ble beregnet som nM MDA/10<8> plater pr. 30 minutter og ble uttrykt som prosentandel Inhibering produsert av forbindelsene i forhold til dannelsen av MDA efter trombinstimulering i oppløsningsmidlet. For in vitro-forsøk ble det benyttet humanplater 1 plasma. Prosentandel inhlbering ble beregnet mot oppløsnlngsmlddelverdien. IC50-verdler ble bestemt som de doser 1 pM som ga 50* inhlbering.
For in vivo-forsøk ble Wistar-hannrotter fastet over natten. 2 timer før blodprøving ble de behandlet med prøveforbin-delsesoppløsningen/-suspensjonen eller oppløsningsmiddel. En 50* inhlbering i forhold til MDA-verdiene som ble oppnådd med oppløsningsmidlet ble ansett som kriterium for inhiberende aktivitet. EDsQ-verdiene ble bestemt ved probit-analyse. ICsQ-verdiene og EDsg-verdiene for et antall forbindelser med formel I er angitt i tabellen nedenfor.

Claims (8)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk brukbare [[[(3-pyridinyl)metylen]amino]oksy]alkansyrer og estere derav med formelen: farmasøytisk akseptable syreaddisjons- eller metall substitusjonssaltformer og stereokjemisk isomere former derav, der: R er hydrogen, C^igalkyl, trifluormetyl, Ar eller (Ar)C^_ løalkyl der Ar er fenyl, naftyl, pyridinyl eller tienyl hvorved fenyl eventuelt er substituert med opptil 3 substituenter uavhengig valgt blant C^.^alkyl, C^_£,alkoksy, mono-eller di(C^.^alkoksy)metyl, amino, C^.^alkylkarbonylamino, formyl, halogen, nitro og trifluormetyl; r<1> er hydrogen eller C^.^alkyl; og Alk er en C2_ioalkandlylres"t» forutsatt at [[(3-pyridinyl)-metylen]amino]oksyresten og COOR<1> resten ikke er bundet til samme karbonatom, karakterisert ved O-alkylering av et oksim med formelen eller et metallsalt derav, med et mellomprodukt med formelen W-Alk-COOR<1> (III), der W betyr halogen, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel; og eventuelt omdanning av forbindelsene med formel (I) 1 hverandre ved å følge kjente funksjonell-gruppe-transformasjonsreaksjoner som (i) omdanning av forbindelsene der R<1> er C-^fcalkyl til forbindelser med formel (I) der R<1> er hydrogen ved hydrolyse i et surt eller basisk vandig medium; (ii) omdanning av forbindelsene med formel (I) der R<1> er hydrogen til forbindelser med formel (I) der R<1> er C]_6alkyl ved forestring med et C^.^alkanol i nærvær av en sur katalysator; (ili) redusering av forbindelsene med formel (I) der R er nitrofenyl til forbindelser med formel (I) der R er aminofenyl ved reduksjon med natriumditionitt i en vandig alkohol; (iv) N-acylering av forbindelsene med formel (I) der R er aminofenyl til forbindelser med formel (I) der R er C]_6alkylkarbonylaminofenyl ved omsetning med et C]_6alkylsyreanhydrid; og, hvis ønskelig, omdanning av forbindelsene med formel (I) til et syreaddisjons-eller metallsubstitusjonssalt ved behandling med en egnet syre eller base; og, hvis ønskelig, fremstilling av stereokjemisk isomere former derav.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av terapeutisk brukbare (E)-5-[[[(3-pyridinyl)[3-(trifluormetyl)fenyl]-metylen]amino]oksy]pentansyre eller farmasøytisk akseptable syreaddisjons- eller metallsubstitusjonssalter derav .karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av terapeutiske brukbare (E)-5[[[(3-metylfenyl)-(3-pyridinyl )-metylen]amino]oksy]pentansyre eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller et metallsubstitusjonssalt derav, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
4. Mellomprodukt for anvendelse ved fremgangsmåten Ifølge krav 1,karakterisert ved formelen eller en stereokjemisk isomer form derav, der R er fenyl substituert med opptil 2 substituenter valgt blant <C>^.^alkyl, Ci^alkoksy, di(C^.^alkoksy )metyl, halogen og trifluormetyl, forutsatt at R er forskjellig fra 4-butyl-fenyl, 2-klorfenyl og 2,5-dimetylfenyl.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den foreligger i (E+Z)-form.
6. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den foreligger i (E)-form.
7. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den foreligger i (Z)-form.
8. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er (E+Z)-(3-pyridinyl)-[3-(trifluormetyl)-fenyl]metanon,oksim eller (E+Z)-(3-metylfenyl)-(3-pyridinyl)-metanon,oksim.
NO864379A 1985-11-04 1986-11-03 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk brukbare ((((3-pyridinyl)metylen)amino)oksy)alkansyrer og estere derav samt mellomprodukt for anvendelse ved fremgangsmaaten NO170974C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79499985A 1985-11-04 1985-11-04
US06/888,670 US4746671A (en) 1985-11-04 1986-07-23 Pharmaceutical use of [[[(3-pyridinyl)methylen]amino]oxy]alkanoic acids and esters

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO864379D0 NO864379D0 (no) 1986-11-03
NO864379L NO864379L (no) 1987-05-05
NO170974B true NO170974B (no) 1992-09-28
NO170974C NO170974C (no) 1993-01-06

Family

ID=27121572

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO864379A NO170974C (no) 1985-11-04 1986-11-03 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk brukbare ((((3-pyridinyl)metylen)amino)oksy)alkansyrer og estere derav samt mellomprodukt for anvendelse ved fremgangsmaaten

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4746671A (no)
EP (1) EP0221601B1 (no)
JP (1) JPH0670014B2 (no)
AT (1) ATE86613T1 (no)
AU (1) AU587873B2 (no)
CA (2) CA1298580C (no)
CS (1) CS382391A3 (no)
CY (1) CY1864A (no)
DE (1) DE3687945T2 (no)
DK (2) DK164159C (no)
ES (1) ES2002015A6 (no)
FI (1) FI85372C (no)
GR (1) GR862634B (no)
HK (1) HK114595A (no)
IE (1) IE59775B1 (no)
IL (1) IL80467A (no)
LV (1) LV5768B4 (no)
NO (1) NO170974C (no)
NZ (1) NZ218121A (no)
PT (1) PT83667B (no)
SG (1) SG119194G (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8820578D0 (en) * 1988-08-31 1988-09-28 Glaxo Group Ltd Chemical compositions
JP2765876B2 (ja) * 1988-10-24 1998-06-18 科研製薬株式会社 ピリジルケトオキシムエーテル誘導体
FR2722193B1 (fr) * 1994-07-08 1996-10-04 Sanofi Sa Derives n-oxydes de 1-(7-chloro-4-quinoleinyl)pyrazole-3-carboxamides substitues, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceitiques les contenant
EP0817631A2 (en) * 1995-03-28 1998-01-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Low dose ridogrel formulations and their use for the treatment of inflammatory bowel diseases
GB9620709D0 (en) * 1996-10-04 1996-11-20 Danbiosyst Uk Colonic delivery of weak acid drugs
WO2009105140A2 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
EA027433B1 (ru) * 2012-10-08 2017-07-31 Дафот Энтерпраизес Лимитед Производное оксима бензоилпиридина, обладающее противосудорожной активностью

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4003734A (en) * 1974-01-22 1977-01-18 The Dow Chemical Company Substituted pyridinyloxy(thio)phenyl-acetamides, -ureas and urea derivatives and herbicidal compositions and methods containing said compounds
DE2415063A1 (de) * 1974-03-28 1975-10-16 Bayer Ag Pyridylalkylamidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
CH616406A5 (en) * 1975-06-27 1980-03-31 Siegfried Ag Process for the preparation of novel oxime derivatives
US4092419A (en) * 1976-06-15 1978-05-30 Merck & Co., Inc. Substituted (3-loweralkylamino-2-R1 O-propoxy)pyridines, their preparation and use
US4297359A (en) * 1978-07-25 1981-10-27 Acf Chemiefarma Nv Anti-ulcer compositions containing certain pyridyl oxime ethers
US4287346A (en) * 1979-02-16 1981-09-01 Eisai Co., Ltd. Cyanoguanidine derivatives
US4518602A (en) * 1982-10-07 1985-05-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Vinyl carboxylic acid derivatives, their production and use as inhibitors of thromboxane synthetase
GB8311003D0 (en) * 1983-04-22 1983-05-25 Shell Int Research Aniline compounds
JPS6078966A (ja) * 1983-10-04 1985-05-04 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk トリクロルアクリロイルオキシム誘導体，その製法及び農業用殺菌剤
IT1175720B (it) * 1984-09-13 1987-07-15 Baldacci Lab Spa Composti derivati dell'acido beta-ossimino-propionico ad attivita' terapeutica,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono

Also Published As

Publication number Publication date
FI85372C (fi) 1992-04-10
ES2002015A6 (es) 1988-07-01
EP0221601B1 (en) 1993-03-10
IL80467A (en) 1990-11-05
DK169517B1 (da) 1994-11-21
EP0221601A1 (en) 1987-05-13
NO170974C (no) 1993-01-06
AU587873B2 (en) 1989-08-31
NO864379L (no) 1987-05-05
DK115491D0 (da) 1991-06-14
DK164159C (da) 1992-10-19
FI864461A (fi) 1987-05-05
HK114595A (en) 1995-07-21
GR862634B (en) 1987-03-03
CA1298580C (en) 1992-04-07
DE3687945T2 (de) 1993-07-01
SG119194G (en) 1994-11-25
IE862888L (en) 1987-05-04
CS382391A3 (en) 1992-04-15
FI85372B (fi) 1991-12-31
FI864461A0 (fi) 1986-11-03
LV5768A4 (lv) 1996-12-20
DK164159B (da) 1992-05-18
ATE86613T1 (de) 1993-03-15
IE59775B1 (en) 1994-04-06
DE3687945D1 (de) 1993-04-15
NO864379D0 (no) 1986-11-03
LV5768B4 (lv) 1997-06-20
DK115491A (da) 1991-06-14
AU6482586A (en) 1987-05-07
PT83667A (en) 1986-12-01
JPH0670014B2 (ja) 1994-09-07
JPH0368556A (ja) 1991-03-25
PT83667B (pt) 1989-03-30
CA1319151C (en) 1993-06-15
US4746671A (en) 1988-05-24
DK524686D0 (da) 1986-11-03
DK524686A (da) 1987-05-05
IL80467A0 (en) 1987-01-30
CY1864A (en) 1996-04-05
NZ218121A (en) 1989-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6114338A (en) Heterocyclic compounds
TW316904B (no)
EP0161841B1 (en) 2-(n-substituteguanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
JPS63211266A (ja) ジヒドロピリジン誘導体の中間体
KR20130105936A (ko) 2-치환된-5-(1-알킬티오)알킬피리딘의 제조 방법
NO170974B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk brukbare ((((3-pyridinyl)metylen)amino)oksy)alkansyrer og estere derav samt mellomprodukt for anvendelse ved fremgangsmaaten
NO319612B1 (no) Benzopyranderivater som har leukotrien-antagonistisk virkning, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav
DK169104B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede 2-pyridylindoler eller salte deraf
JPS5982385A (ja) Ｎ−置換−２−（１−イミダゾリル）インド−ル、その製法および該化合物を含有する医薬製剤
FI75569C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande imidazo/1,5-a/pyridiner.
SU1083910A3 (ru) Способ получени производных индола или их солей
NO327987B1 (no) 2-Fenylpyran-4-on derivater
CA2736930A1 (en) 1-phenylpyrrole compounds
EP0215250B1 (en) 2-substituted-1,4-dihydropyridines, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO323412B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av pyrazolopyridazinderivater og mellomprodukter.
ES2259704T3 (es) Compuestos benzoilicos.
JP3406689B2 (ja) ナフチリジン及びピリドピラジン誘導体
JPH02275878A (ja) ピラゾロピリジン系メバロノラクトン類
NO322596B1 (no) Fenyl- og pyridyltetrahydropyridiner, fremgangsmater for deres fremstilling, deres anvendelse, farmasoytisk preparat samt syntesemellomprodukter
US4963573A (en) [[[(3-pyridinyl)methylen]amino]oxy]alkanoic acids and esters
Liu et al. An efficient synthesis of chrysin
CZ20032260A3 (cs) Nové deriváty 5-kyano-1H-indolových antagonistů receptorů interleukinu-8
EP0780388A1 (en) 5HT1Dalpha and 5HT2A ligands
JPS6239576A (ja) １，５−ジ置換イミダゾ−ル誘導体
CS227020B2 (en) Method of preparing 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thiano (3,2-c) pyridin -2-one derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees