NO169998B - Kjerne eller grunnmasse for farmasoeytiske preparater med regulert avgivelse for oral administrering - Google Patents

Description

Innen den farmasøytiske teknikk er det kjent å fremstille preparater som gir sakte avgivelse av farmakologisk aktive stoffer som finnes i preparatene, etter oral administrering til mennesker og dyr. Slike preparater med sakte avgivelse brukes til å forsinke absorpsjon av et medikament inntil det når visse deler av fordøyelseskanalen. Slik regulert avgivelse av et medikament i fordøyelseskanalen opprett-holder videre en ønsket konsentrasjon av medikamentet i blod-omløpet i lengre tid enn det som ville skje dersom det ble administrert konvensjonelle doseringsformer med hurtig avgivelse.

Preparater med sakte avgivelse som er kjent innen teknikken, omfatter spesielt belagte pellets, belagte tabletter og kapsler hvor den sakte avgivelse av det aktive medikament tilveiebringes gjennom selektiv nedbrytning av belegget på preparatet eller gjennom binding til en spesiell grunnmasse for å bevirke avgivelse av et legemiddel.

Noen preparater med sakte avgivelse gir beslektet sekvensvis avgivelse av en enkel mengde av en aktiv forbindelse ved forhåndsbestemte tidsrom etter administreringen.

Intensjonen ved alle preparater med sakte avgivelse er å tilveiebringe en lengre periode med farmakologisk respons etter administreringen av legemidlet, og fåes vanligvis etter administreringen av doseringsformene med hurtig avgivelse. Slike lengre responsperioder byr på mange iboende terapeutiske fordeler som ikke oppnås ved tilsvarende preparater med kort virketid og øyeblikkelig avgivelse. Behandlingen kan derfor fortsettes uten å avbryte søvnen til pasienten, noe som er av særlig viktighet når en epiletisk pasient behandles for å forhindre nattlige anfall, eller for de pasienter som får migreneanfall etter oppvåkning, samt for svekkede pasienter hvor det er av vesentlig betydning med uavbrutt søvn.

En annen livsviktig rolle for forlenget virkning av medisineringer, er ved behandling av cardiovaskulære sykdommer hvor optimale maksimumsblodnivåer av et medikament må opprettholdes på likevektsnivået for å få den ønskede terapeutiske effekt. Medmindre konvensjonell terapi med hurtigvirkende legemiddel administreres forsiktig med hyppige mellomrom for å opprettholde effektiv likevekts-blodnivåer av legemidlet, oppstår topper og bunner i blodnivået for det aktive legemiddel på grunn av den hurtige absorpsjon, systemisk utskillelse av forbindelsen og gjennom metabolisk inaktivering, slik at det oppstår spesielle problemer når det gjelder den fortsatte behandling av pasienten. En ytterligere generell fordel med legemiddelpreparatet med mer langvarig virkning, er forbedret pasienttilpasning som skyldes at man unngår tapte doser gjennom forglemmelser hos pasienten.

Beskrivelsen av fremstilling og bruk av preparater som gir sakte avgivelse av en aktiv forbindelse fra en bærer beskjeftiger seg innen den tidligere kjente teknikk hovedsa-kelig med avgivelsen av det aktive stoff i den fysiologiske væske i fordøyelseskanalen. Det er imidlertid generelt anerkjent at det blotte nærvær av et aktivt stoff i de gastro-intestinale væsker ikke i seg selv sikrer biologisk tilgjengelighet. Biologisk tilgjengelighet er, i en mer betydnings-full forstand, den grad eller mengde hvorved et legemiddelstoff absorberes slik at det blir tilgjengelig for et målvev-sted etter administrering av en enhetsdoseform.

For å bli absorbert må et aktivt legemiddelstoff foreligge i oppløsning. Det tidsrom som er påkrevet for at

en bestemt andel av et aktivt legemiddelstoff inneholdt i en doseform skal gå i oppløsning i passende fysiologiske væsker, er kjent som oppløsningstiden. Oppløsningstiden for et aktivt stoff fra en doseform bestemmes som andelen av mengden av aktivt legemiddelstoff avgitt fra en enhetsdoseform i løpet av et bestemt tidsrom ved en testmetode utført under standardi-serte betingelser. De fysiologiske væsker i mage/tarm-kanalen er mediene for bestemmelse av oppløsningstid. Innen teknikken er det for tiden anerkjent mange tilfredsstillende fremgangs-måter for måling av oppløsningstid for farmasøytiske preparater, og disse testfremgangsmåtene er beskrevet i allment tilgjengelige håndbøker globalt.

Selv om det er mange forskjellige faktorer som in-fluerer på oppløsningen av et legemiddelstoff fra bæreren,

er oppløsningstiden som bestemmes for et farmakologisk aktivt stoff fra det bestemte preparat, forholdsvis konstant og

reproduserbart. Blant de forskjellige faktorer som påvirker oppløsningstiden, er overflatearealet til legemiddelstoffet slik det kommer i kontakt med oppløsningsmiddelmediet, pH i oppløsningen, oppløseligheten av stoffet i det bestemte oppløs-ningsmiddelmedium og drivkreftene ved metningskonsentrasjonen av oppløste materialer i oppløsningsmiddelmediet. Oppløs-ningsmiddelkonsentrasjonen av det aktive legemiddelstoff modifiseres således dynamisk i sin likevektstilstand etter hvert som bestanddelene fjernes fra oppløsningsmediet gjennom absorpsjon over vevstedet. Under fysiologiske forhold suppleres metningsnivået for de oppløste materialer fra doseformreserven, hvorved det opprettholdes en forholdsvis enhetlig og konstant oppløsningskonsentrasjon i oppløsningsmiddelmediet og det fåes en likevektsabsorpsjon.

Transporten over et vevabsorpsjonssted i mage/tarm-kanalen påvirkes av Donnan osmotiske likevektskrefter på begge sider av membranen ettersom det som styrer drivkraften er for-skjellen mellom konsentrasjonene av aktivt stoff på begge sider av membranen, dvs. mengden oppløst i de gastrointesti--nale væsker og mengden som er tilstede i blodet. Ettersom blodnivåene hele tiden modifiseres ved fortynning, endringer i blodomløpet, vevlagring, metabolsk omdannelse og systemisk utskillelse, styres strømmen av aktive materialer fra mage/ tarm-kanalen og inn i blodstrømmen.

Uansett de forskjellige faktorer som virker inn på både oppløsning og absorpsjon av et legemiddelstoff, er det fastslått en sterk korrelasjon mellom in vitro oppløsnings-tid bestemt for en doseform, og in vivo biologisk tilgjengelighet. Denne korrelasjon er så sikkert fastslått innen teknikken at oppløsningstiden er blitt generelt beskrivende for styrken på biologisk tilgjengelighet for den aktive bestanddel i det bestemte éndosepreparat. På bakgrunn av dette forhold, er det klart at oppløsningstiden bestemt for preparat er en av de viktige grunnleggende kjennetegn som må taes i betraktning når preparatet med sakte avgivelse vurderes.

Farmasøytiske preparater med sakte avgivelse er vanligvis blitt fremstilt med en grunnmasse for vedvarende avgivelse som omfatter hydroxyalkylcellulose-bestanddeler og høyere alifatiske alkoholer, slik som beskrevet i US-patent-skrift nr. 4 235 870. Selv om slike preparater med grunnmasse for langvarig avgivelse har utgjort et klart fremskritt innen teknikken, har det vært søkt etter forbedringer ved disse preparatene, og forbedringer er særlig påkrevet når det aktive terapeutiske materiale er svært vannoppløselig.

Følgelig er det et primært formål med den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye kjerner eller grunnmasser for vedvarende avgivelse som forlenger avgivelsestiden for aktive medikamenter som er inkorporert i kjernene eller grunnmassene.

Det er et annet formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye kjerner eller grunnmasser med vedvarende avgivelse for terapeutiske preparater som gir forlenget avgiv-elsestid for aktive medikamenter, og som er særlig anvendbare når det aktive medikament er svært vannoppløselig.

Det er et annet formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe kjerner eller grunnmasser som gir vedvarende avgivelse, som er anvendbare for alle typer av farmasøytisk aktive bestanddeler, og som kan forlenge avgivelsestiden for alle slike bestanddeler.

Andre formål og fordeler ved foreliggende oppfinnelse vil fremgå av beskrivelsen nedenunder og i kravene.

Med de ovenfor nevnte og andre formål for øyet, omfatter foreliggende oppfinnelse en kjerne eller grunnmasse for farmasøytiske preparater med regulert avgivelse for oral administrering, og som er tilpasset for fordeling deri av et farmasøytisk aktivt middel, idet kjernen eller grunnmassen omfatter en høyere alifatisk alkohol med 10 - 18 carbonatomer og en farmasøytisk akseptabel akrylharpiks, idet akrylharpiksen foreligger i en mengde på 10 - 60 vekt% av vekten av den høyere alifatiske alkohol og akrylharpiksen. Kjernene eller grunnmassene fremstilt fra slike høyere alifatiske alkoholer og akrylharpikser, gir vedvarende avgivelse av terapeutisk aktive bestanddeler over et tidsrom fra 5 timer og til så mye som 24 timer etter administrering hos mennesker eller dyr.

Kjernene eller grunnmassene ifølge oppfinnelsen fremstilles fra hvilken som helst farmasøytisk akseptabel, høyere alifatisk alkohol med 10 - 18 carbonatomer, særlig stearylalkohol, cetylalkohol, cetostearylalkohol, laurylalko-hol, myristylalkohol og blandinger derav.

Hvilken som helst akrylpolymer som er farmasøytisk akseptabel kan brukes for formålene ved foreliggende oppfinnelse. Akrylpolymerene kan være kationiske, anioniske eller ikke-ioniske polymerer, og kan være akrylater, methakrylater, dannet av methakrylsyre eller methakrylsyreestere. Disse polymerer kan syntetiseres, som angitt ovenfor, slik at de blir kationiske, anioniske eller ikke-ioniske, som derved gjør at polymerene vil være pH-avhengige og følgelig opplø-selige i, eller motstandsdyktige mot, oppløsninger over et bredt pH-område. De mest tilgjengelige akrylpolymerene for formålene ved foreliggende oppfinnelse, er de som markedsføres under varemerket EUDRAGIT<®>, og er tilgjengelige fra Rohm Pharma, GmbH, Weiterstat, BRD.

Ved fremstilling av tabletter eller lignende fra grunnmassene kan det brukes andre eksipienter, idet disse typisk er inerte hjelpestoffer som brukes innen tablett-teknikken eller ved kapselfylling, og kan omfatte for eksempel bindestoffer, slik som polyvinylpyrrolidin, fyllstoffer slik som laktose, desintegrasjonsmidler, slik som maisstivelse, og smøremidler, slik som magnesiumstearat.

Ved fremstilling av grunnmassene blandes de to grunn-materialene, nemlig den høyere alifatiske alkohol og akrylharpiksen, ved å bruke en våt (vandig eller organisk) granu-leringsteknikk med minst ett trinn for å danne et enhetlig granulat sammen med eventuelle andre eksipienter som er påkrevet for tabletteringen eller kapselfyIlingen. Ett eller flere terapeutiske midler kan iblandes under fremgangsmåten for fremstilling av granulatet, eller blandes med granulatet etter at det er fremstilt.

Granuleringen gjøres vanligvis ved å bruke den

"våte" granuleringsmetode, dvs. at mesteparten av eksipientene med (eller uten) det terapeutiske middel eller de terapeutiske midler blandes sammen med en granuleringsvæske inntil det fåes en fuktig granulær masse. Massen tørkes så inntil bare spor-mengder av væske er tilbake i granulatet som restfuktighet. Granulatet størrelsesorteres så ved å bruke en egnet sikt-anordning, som deretter gir et pulver med flytevne, som så

kan fylles i kapsler eller presses til grunnmassetabletter

eller kapletter. Det har overraskende vist seg at kombinasjonen av den høyere alifatiske alkohol og akrylpolymeren har en synergistisk virkning når det gjelder å forsinke avgivelsen av den terapeutisk . aktive bestanddel. Dette fenomen er særlig fordelaktig når det aktive materiale er svært vannoppløselig.

Det er blitt iakttatt at når man ønsker å regulere avgivelsen av visse svært vannoppløselige farmakologisk aktive bestanddeler, for eksempel oxycodon, fra konvensjonelle tablettgrunnmasser med regulert avgivelse, kan det være vanskelig å oppnå en forsinkelse eller gradvis avgivelse av slikt materiale. Når slikt svært vannoppløelig farmakologisk aktivt materiale som oxycodon imidlertid inkorporeres i grunn-massesystemet ifølge foreliggende oppfinnelse, kan det tydelig iakttas en regulert avgivelse av materialet. Metoden som brukes for å måle avgivelsesreguleringen, er oppløsningsteknik-ken beskrevet i US-P XXI.

I preparatet av høyere alifatisk alkohol og akrylharpiks for grunnmasse med regulert avgivelse i overens-stemmelse med foreliggende oppfinnelse, er mengden av akrylharpiks mellom 10 og 60 % (basert på den samlede mengde akrylharpiks og alifatisk alkohol), fortrinnsvis 15 - 40 %,

og helst 20 - 35 %. Alle prosentandeler er basert på

vekt.

Det er blitt funnet at når akrylharpiksen brukes i kombinasjon med den høyere alifatiske alkohol, er den fore-trukne akrylharpiks de som selges under varemerket Eudragit,

og fortrinnsvis Eudragit<®> RL, RS, S, E30D og L30D, hvor det uventet er en forsterkning av reguleringen av avgivelsesegen-skapene for legemiddel når det gjelder utstrømningen av og den regulerte avgivelse av medikamenter. Denne forsterkning av virkning er særlig åpenbar i tilfellet med bruken av et svært vannoppløselig terapeutisk middel.

Ved å bruke kombinasjonen av den alifatiske alkohol og akrylharpiks som grunnmassen for terapeutiske midler fås det optimal kontroll av legemiddelavgivelse når grunnmassen ifølge foreliggende oppfinnelse benyttes i området 20-40 vekt% av den totale vekt av den utvalgte doseenhet, og det fås en forsinkelse i retardasjon med generelt 5-12 timer, og opp til 24 timer. Den nedre del av mengdeområdet for grunnmassen utviser vanligvis en avgivelseshastighet på 5 timer, og etter hvert som vektprosenten av grunnmassen for regulert avgivelse øker, øker også forsinkelsen av legemiddelavgivelser.

Følgende eksempler er gjengitt for ytterligere å illustrere foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

Bronchodilator-legemidlet, Aminofyllin (som er ethylendiaminsaltet av theofyllin) ble testet i systemet for sakte avgivelse ifølge oppfinnelsen.

Det var ønsket å fremstille en Aminofyllin-tablett for regulert avgivelse som inneholdt 225 mg aktiv bestanddel.

Følgende tre tabletter demonstrerer prinsippet ved oppfinnelsen, anvendbarheten og fordelene ved farmasøytisk bruk.

Tablettene ble fremstilt i henhold til den følgende fremgangsmåte: Aminofyllinet og P.V.P. ble intimt blandet i et egnet blandeapparat. Eudragit® RS (i tilfellet med tabletter B og C) ble oppløst i blandingen av aceton og isopropylalkohol (forhold 50:50) som ble brukt som granuleringsvæske. Mens pulveret ble blandet ble granuleringsvæsken inkorporert i blandingspulveret inntil det var oppnådd en fuktig granulær masse. Denne ble så tørket og etter tørking siktet gjennom en 1,41 mm sikt. Den påkrevde mengde cetostearylalkohol ble smeltet (ved 60 - 70° C) og under anvendelse av egnet blandeapparatur og deretter inkorporerert i den varme granu-lære masse. Etter avkjøling ble granulatet siktet på nytt gjennom en 1,41 mm sikt. Smøremidlene (talkum, magnesium-sterarat) ble så blandet i granulatet.

Tablettene ble presset på en egnet tabletteringsmaskin under anvendelse av rundt bikonvekst pregeutstyr med 9,5 mm i diameter.

Under anvendelse av USP rørearm, 100 rpm,i simulert magevæske i den første time og deretter i simulert tarmvæske, fikk man følgende oppløsningsresultater:

Av oppløsningsresultatene ovenfor kan det sees at når omtrent 15 % (10 mg/tablett) av cetostearylalkoholen ble erstattet med akrylharpiksen, ble det en forlengelse i avgivelsestiden på 100 % for Aminofyllinet fra 3 timer til 6 timer, og når den prosentvise erstatning med akrylharpiks ble øket fra 15 % til 30 % (dvs. 20 mg pr. tablett), ble det en ytterligere forlengelse på 100 % Aminofyllin avgitt over et tidsrom på 9 timer.

Eksempel II

Anvendbarheten av oppfinnelsen ble ytterligere de-monstrert ved fremstillingen av en tablett med regulert avgivelse som inneholdt det narkotiske analgetikum oxycodon.

Det var ønsket å fremstille en oxycodon-tablett

med regulert avgivelse som ville gi en regulert gradvis av-

givelse av aktivt materiale over et tidsrom på omtrent 9-10 timer. De følgende tabletter ble fremstilt:

Disse tablettene ble fremstilt i henhold til den følgende fremgangsmåte: Oxycodonet og laktosen ble intimt blandet i et egnet blandeapparat. En granulering ble så fremstilt ved å inkor-porere granuleringsvæsken i blandingspulveret. I tilfellet med tablett A var granuleringsvæsken vann. I tilfellet med tablett B var granuleringsvæsken akrylsuspensjonen Eudragit<® >E300, som er en 30 % vandig suspensjon av akrylharpiksen, og mengden av anvendt suspensjon var den mengde som er ekvivalent med 11,2 mg/tablett av fast harpiksstoff. Granulatet ble deretter tørket og sendt gjennom en 1,41 mm sikt. Stearyl-alkholen ble smeltet og inkorporert i de varme granulene under anvendelse av et egnet blandeapparat. Etter avkjøling ble partiklene sendt gjennom en 1,41 mm sikt. Partiklene ble smurt ved å blande inn talkumet og stearylalkoholen. Tablettene ble deretter presset på en egnet tabletteringsmaskin under anvendelse av rundt bikonvekst pregeutstyr med 7,9 mm i diameter .

Under anvendelse av U.S.P. rørearm, 100 rpm, i simulert magevæske den første time og deretter i simulert tarmvæske, fikk man følgende oppløsningsresultater:

Ved sammenligning av oppløsningsresultatene for

tablettene A og B ble det iakttatt at når omtrent 20 % (11,2 mg/tablett) av cetostearylalkoholen ble erstattet med Eudragit<®> E 300 (som faststoff i sluttpreparatet), fikk man en forsterkning av reguleringen av avgivelsen av oxycodonet fra tabletten, fra 100 % avgitt i løpet av 5 timer til 100 % avgitt i løpet av 9 timer.

Eksempel III

Det var ønsket å fremstille et preparat av det beta-adrenergiske blokkeringsmiddel "propranolol" med sakte avgivelse, slik at man fikk en 100 % gradvis avgivelse av det aktive legemiddel i løpet av et tidsrom på 9 timer. For å demonstrere effektiviteten som oppnås gjennom oppfinnelsen, ble følgende tablettsammensetninger fremstilt:

Disse tablettene ble presset under anvendelse av

et rundt bikonvekst pregeutstyr med 7,1 mm i diameter.

Tablettene ble deretter testet med hensyn på oppløs-ning under anvendelse av USP-kurven, 100 rpm, i simulert magevæske den første time og deretter under anvendelse av simulert tarmvæske.

Resultatene fra oppløsningen var som følger:

Vi kan således iaktta at ved å erstatte 33 % av cetostearylalkoholen i Utforming A med akrylharpiksen, fåes det forsterkning av regulert avgivelse av propranololen. Det er en ytterligere forsinkelse og forlengelse av oppløsnings-tiden med 4 timer, til 100 % avgivelse i løpet av et tidsrom på 9 timer.

Eksempel IV

Det narkotiske legemiddel morfin er svært effektivt for smertelindring, og ved pleie av uhelbredelige kreft-pasienter er en tablett med regulert avgivelse hvor morfinet avgis sakte i løpet av flere timer, særlig egnet. Følgende to tabletter viser prinsippene ifølge oppfinnelsen og anvendbar-het av inkorporeringen av morfin i en slik tablett som mulig-gjør en regulert avgivelse av aktivt legemiddel over flere timer.

Tablettene ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten vist til i eksempel I.

Oppløsningen av tablettene (USP-metode beskrevet i eksemplene ovenfor) var som følger:

Således kan det ses at når 33 % av cetosteraryl-alkoholen erstattes med akrylharpiksen, fåes en forlengelse av oppløsningstiden fra 100 % legemiddelavgivelse i løpet av 8 timer til 18 timer. Denne forlengede sakte avgivelse av morfin ville således gjøre denne tabletten enda mer egnet for administrering én gang pr. dag.

Claims (3)

1. Kjerne eller grunnmasse for farmasøytiske preparater med regulert avgivelse for oral administrering, og som er tilpasset for fordeling deri av et farmasøytisk aktivt middel,karakterisert ved at kjernen eller grunnmassen omfatter en høyere alifatisk alkohol med 10 - 18 carbonatomer og en farmasøytisk akseptabel akrylharpiks, idet akrylharpiksen foreligger i en mengde på 10 - 60 vekt% av vekten av den høyere alifatiske alkohol og akrylharpiksen.
2. 2. Kjerne eller grunnmasse ifølge krav 1, karakterisert ved at mengden av akrylharpiks er 15 - 40 vekt%.
3. 3. Kjerne eller grunnmasse ifølge kravene 1-2, karakterisert ved at mengden av akrylharpiks er 20 - 35 vekt%.