FI87045C - Farmaceutiska baerare, vilka frigoer aktivaemnet reglerbart - Google Patents

Description

87045

Farmaseuttisia kantajia, jotka vapauttavat tehoaineen kontrolloidusti

Farmasian piirissä osataan valmistaa koostumuksia, 5 joiden sisältämät farmakologisesti vaikuttavat aineet vapautuvat hitaasti, kun puheena olevia koostumuksia annetaan oraalisesti ihmisille tai eläimille. Tällaisia pitkävaikutteisia koostumuksia käytetään hidastamaan lääkkeen imeytymistä, kunnes se on päässyt tiettyihin ruoansulatus-10 kanavan osiin. Tällaisella lääkkeen kontrolloidulla vapautumisella ruoansulatuskanavassa saadaan lisäksi mainitun lääkkeen haluttu pitoisuus säilytettyä verenkierrossa pidemmän aikaa kuin jos annettaisiin tavanomaisia, lääkeainetta nopeasti vapauttavia lääkemuotoja.

15 Alan piirissä tunnettuihin, pitkävaikutteisiin for- mulaatioihin kuuluvat erityisesti päällystetyt rakeet, päällystetyt tabletit ja kapselit, joissa vaikuttavan lääkkeen hidas vapautuminen on saatu aikaan valmisteen päällysteen valikoivan hajoamisen avulla tai siten, että 20 lääkeaine on sekoitettu erityiseen matriisiin, jolla vaikutetaan lääkeaineen vapautumiseen. Joistakin pitkävaikut-.·-teisista formulaatioista kerta-annoksessa oleva vaikuttava.'.' yhdiste vapautuu jaksottain ennalta määrättyinä aikoina antamisen jälkeen.

25 Kaikkien pitkävaikutteisten valmisteiden tarkoi tuksena on, että niillä saadaan farmakologinen vaste pi- '· dempänä aikana kuin tavallisesti on asianlaita nopeasti lääkeainetta vapauttavien lääkemuotojen antamisen jälkeen. Tällaisella pitempiaikaisella vasteella on useita luon-30 täisiä etuja, joita ei saavuteta vastaavilla lyhytvaikut- '· teisilla valmisteilla, jotka vapauttavat lääkeaineen välittömästi. Näin ollen hoitoa voidaan jatkaa keskeyttä- j‘· mättä potilaan unta, mikä on erityisen tärkeää, kun hoi- · ; don tarkoituksena on estää epilepsiapotilaan yöllisiä koh-.. 35 tauksia tai jos potilas saa migreenipäänsäryn herätessään,.

87045 yhtä hyvin kuin silloin jos keskeytymätön uni on välttämätöntä heikolle potilaalle.

Lääkkeiden vaikutuksen pidentämisellä on toinen ratkaiseva tehtävä sydän-verisuonisairauksien hoidossa, 5 jolloin lääkkeen optimaaliset huippupitoisuudet veressä täytyy pitää tasaisella tasolla halutun terapeuttisen vaikutuksen saamiseksi. Ellei tavanomaista, nopeasti vaikuttavaa lääkehoitoa anneta tarkasti usein toistuvin väliajoin lääkkeen tehokkaiden tasaisten veripitoisuuksien 10 ylläpitämiseksi, on vaikuttavan aineen veripitoisuudessa huippuja ja laaksoja yhdisteen nopean imeytymisen, systeemisen erittymisen ja metabolisen inaktivoitumisen johdosta, mikä aiheuttaa sen vuoksi erityisiä ongelmia potilaan hoidon ylläpidossa. Pitkävaikutteisten lääkevalmisteiden 15 yleinen hyöty on edelleen potilaan hoitoon myöntyvyyden parantuminen, joka on seurauksena siitä, kun vältytään potilaan muistamattomuuden takia ottamatta jääneiltä annoksilta.

Tekniikan taso, joka käsittelee koostumusten, joista 20 vaikuttava yhdiste vapautuu hitaasti kantaja-aineesta, valmistamista ja käyttöä, koskee pääasiassa vaikuttavan aineen vapautumista ruoansulatuskanavan fysiologiseen nesteeseen. Kuitenkin yleisesti on tunnustettu, että vaikuttavan aineen pelkkä läsnäolo maha-suolinesteissä ei sinäl- -25 lään takaa biologista hyväksikäytettävyyttä. Biologinen hyväksikäytettävyys on merkityksellisemmässä mielessä se - '· lääkeaineen aste tai määrä, jona se imeytyy ja on lääke-muotoyksikön antamisen jälkeen kohteena olevan kudoksen käytettävissä.

30 Imeytyäkseen täytyy vaikuttavan lääkeaineen olla liuoksena. Sitä aikaa, joka vaaditaan, että lääkemuoto-yksikössä olevan vaikuttavan lääkeaineen annettu osa liukenee sopiviin fysiologisiin nesteisiin kutsutaan liukenemiseksi. Vaikuttavan aineen liukenemisaika lääkemuotoyk-35 siköstä määritetään tutkimusmenetelmällä standardisoiduis- ; sa olosuhteissa sinä osana vaikuttavan lääkeaineen määrää, 87045 joka vapautuu lääkemuotoyksiköstä. Liukenemisajan määrityksessä väliaineena ovat maha-suolikanavan fysiologiset nesteet. Alan nykyvaiheessa tunnetaan monia hyväksyttäviä tutkimusmenetelmiä farmaseuttisten koostumusten liukene-5 misajan mittaamiseksi ja nämä tutkimusmenetelmät kuvataan maailmanlaajuisesti virallisissa käsikirjoissa.

Vaikka lääkeaineen liukenemiseen kantaja-aineestaan vaikuttavat monet erilaiset tekijät, farmakologisesti vaikuttavan aineen liukenemisaika, joka on määritetty tie-10 tystä koostumuksesta, on suhteellisen vakio ja toistettava. Liukenemisaikaan vaikuttavia erilaisia tekijöitä ovat lääkeaineen pinta-ala, joka on kosketuksissa liuotin väliaineen kanssa, liuoksen pH, aineen liukoisuus tiettyyn liuotinväliaineeseen ja liuotinväliaineeseen liuenneiden 15 aineiden kyllästyskonsentraation käyttövoimat. Näin ollen vaikuttavan lääkeaineen liukenemispitoisuus muuntuu dynaamisesti tasaiseksi tilaksi, koska aineosat siirtyvät imeytymisen kautta liuotinväliaineesta toiselle puolelle kudosta. Suhteellisen tasaisen ja vakion liukenemiskonsent-20 raation ylläpitämiseksi liuotinväliaineessa fysiologisissa olosuhteissa liuenneiden aineiden kyllästystaso täydentyy : ' annosmuodon varastosta, jolloin saadaan tasainen imeytymi- ' nen.

Kuljetukseen maha-suolistokanavan kudoksen imeytymis-**· '25 kohdan läpi vaikuttavat Donnan'in osmoottiset tasapainovoi-mat kummallakin puolella membraania, koska kuljetusvoiman · ' suunnan määrää se ero, joka on vaikuttavan aineen konsent-' raatioiden välillä membraanin kummallakin puolella, ts. maha-suolikanavan nesteisiin liuennut määrä ja veressä ole-, 30 va määrä. Koska laimentuminen, verenkierron muutokset, ku dokseen varastoituminen, metabolinen muuttuminen ja systeeminen erittyminen muuttavat lakkaamatta pitoisuuksia veressä, vaikuttavien aineiden virtaus suuntautuu maha-suolikanavasta verenkiertoon. ' 4 87045

Siitä huolimatta, että sekä lääkeaineen liukenemiseen että imeytymiseen vaikuttavat erilaiset tekijät, lääke-muodon in vitro liukenemisajan ja in vivo-biologisen hyväk-sikäytettävyyden välillä on osoitettu hyvä korrelaatio.

5 Alan piirissä tämä korrelaatio on näytetty toteen niin horjumattomasta, että liukenemisajalla on ruvettu kuvaamaan yleisesti tietyn lääkemuotoköostumuksen vaikuttavan aineosan biologista hyväksikäytettävyyskapasiteettia. Tämän yhteyden vuoksi on selvää, että koostumuksen liukenemisai-lo ka on yksi tärkeistä olennaisista tunnusmerkeistä, joita on otettava huomioon arvioitaessa pitkävaikutteisia koostumuksia.

Pitkävaikutteiset farmaseuttiset koostumukset on yleensä valmistettu hitaasti lääkeainetta vapauttavaan mat- 15 riisiin, joka sisältää hydroksialkyyliselluloosakomponentte- ja ja korkeampia alifaattisia alkoholeja, kuten US-patentis-sa nro 4 235 870 kuvataan. Koska tällaiset hitaasti lääkeainetta vapauttavat matriisikoostumukset ovat selvä edistysaskel alalla, on näihin koostumuksiin etsitty parannuk-20 siä ja niitä tarvitaan erityisesti silloin, kun vaikuttava farmaseuttinen aine liukenee erittäin hyvin veteen. ' : Tämän keksinnön ensisijaisena tarkoituksena onkin antaa käyttöön uusia hitaasti lääkeainetta vapauttavia kantajia, jotka pidentävät niihin sekoitettujen vaikutta-25 vien aineiden vapautumisaikaa. " Tämän keksinnön toisena tarkoituksena on antaa käyt- ' töön uusia, hitaasti lääkeainetta vapauttavia, farmaseuttisiin koostumuksiin tarkoitettuja kantajia, joilla vaikuttavien aineiden vapautumisaika saadaan pidennettyä, ja 30 jotka ovat erityisen käyttökelpoisia silloin, kun vaikuttava aine liukenee erittäin hyvin veteen. . .

Vielä yhtenä tämän keksinnön tarkoituksena on antaa käyttöön hitaasti lääkeainetta vapauttavia kantajakoostu-muksia, joita voidaan käyttää kaikentyyppisten farmaseut-35 tisesti vaikuttavien aineosien kohdalla, ja joilla voidaan pidentää kaikkien tällaisten aineosien vapautumisaikaa.

5 87045 Tämän keksinnön muut tarkoitukset ja edut selviävät edelleen selitysosaa ja liitettyjä patenttivaatimuksia lukemalla.

Edellä mainitut ja muut tarkoitukset huomioon ottaen 5 tämä keksintö käsittää pääasiallisesti kontrolloidusti, tietyn ennaltamäärätyn ajan kuluessa, terapeuttisesti vaikuttavia aineosia hitaasti vapauttavia koostumuksia, joissa on kantajakoostumuksena korkeamman alifaattisen alkoholin ja akryylihartsin yhdistelmää. Kantajakoostumuksilla, jot-ka on valmistettu tällaisista korkeammista alifaattisista alkoholeista ja akryylihartseista, saadaan terapeuttisesti vaikuttavat aineosat vapautumaan hitaasti aikana, joka on viidestä tunnista jopa 24 tuntiin, ihmisille tai eläimille antamisen, tavallisesti oraalisen antamisen jälkeen.

15 Tämän keksinnön mukaiset kantajat valmistetaan mistä tahansa farmaseuttisesti hyväksyttävästä, korkeammasta ali-faattisesta alkoholista, edullisimmin 10 - 18 hiiliatomia sisältävistä rasva-alkoholeista, erityisesti stearyylial-koholista, setyylialkoholista, setostearyylialkoholista, 20 lauryylialkoholista, myrisyylialkoholista ja näiden seoksista. - Tämän keksinnön tarkoituksiin voidaan käyttää mitä tahansa akryylipolymeeria, joka on farmaseuttisesti hyväk-syttävä. Akryylipolymeerit voivat olla kationisia, anioni- *·· : 25 siä tai ionittomattomia polymeerejä, ja ne voivat olla ak- *· rylaateja, metakrylaatteja, jotka on muodostettu metakryy-: !*: lihaposta tai metakryylihappoestereistä. Nämä polymeerit ‘ . voidaan, kuten edellä kerrottiin, syntetisoida kationisik-si, anionisiksi tai ionittomattomiksi, millä tehdään poly-30 meerit riippuvaisiksi pHrsta, ja näin ollen ne liukenevat liuoksiin tai kestävät niitä laajalla pH-alueella. Kaik- . ; kein käyttökelpoisimpia akryylipolymeerejä tämän keksinnön· tarkoituksiin ovat kauppanimellä "EUDRAGIT" myytävät akryy- · lipolymeerit, joita valmistaa Rohm Pharma GmbH, Weiterstat,‘ 35 Länsi-Saksa. ' · · 87045 Tämän keksinnön kantajista valmistettaviin tablet-teihin tai niiden kaltaisiin lääkemuotoihin voidaan käyttää muita apuaineita, jotka ovat tyypillisesti inerttejä apuaineita, joita käytetään alan piirissä tabletointiin tai c- kapselien täyttämiseen, ja näitä ovat esimerkiksi sideaineet kuten polyvinyylipyrrolidoni, täyteaineet kuten laktoosi, hajotusaineet kuten maissitärkkelys ja liukuaineet kuten magnesiumstearaatti.

Tämän keksinnön matriiseja valmistettaessa kaksi pe-j^q rusainetta, nimittäin korkeampi alifaattinen alkoholi ja akryylihartsi yhdistetään keskenään käyttäen vähintäin yhden vaiheen kosteaa (vesipitoinen tai orgaaninen) reakeis-tustekniikkaa, jotta saadaan muodostettua yhtenäinen rae-seos yhdessä kaikkien muiden apuaineiden kanssa, joita tarvitaan tabletointiin tai kapselien täyttämiseen. Rakeiden valmistusprosessin aikana voidaan liittää mukaan yksi tai useampia terapeuttisia aineita, tai ne voidaan sekoittaa rakeisiin näiden valmistamisen jälkeen.

Rakeet valmistetaan yleensä käyttäen "kosteaa" 20 rakeistusmenetelmää, toisin sanoen useimmat apuaineet yh dessä terapeuttisen aineen tai terapeuttisten aineiden kans·-*. • '· sa (tai ilman sitä/niitä) yhdistetään keskenään rakeistus-.· .

nesteen avulla, kunnes saadaan kostea raemassa. Sitten massaa kuivataan kunnes rakeissa on nestettä jäljellä ai-25 noastaan pieniä määriä jäännöskosteutena. Sitten rakeet seulotaan sopivan kokoisiksi sopivalla seulalla, jolloin . sitten saadaan valuva jauhe, joka voidaan sitten täyttää kapseleihin tai puristaa matriisin sisältäviksi tableteiksi tai kapselitableteiksi (caplets). Yllättäen on todettu, .. 3q että korkeamman alifaattisen alkoholin ja akryylipolymee- rin yhdistelmällä on synergistinen vaikutus terapeuttisesti vaikuttavan aineen vapautumisen hidastamiseen. Tämä ilmiö -on erityisen hyödyllinen silloin, kun vaikuttava aine liukenee erittäin hyvin veteen. : ·' 35 Kun on haluttu hidastaa joidenkin erittäin hyvin veteen liukenevien farmakologisesti vaikuttavien aineosien, 7 87045 esimerkiksi otsikonin vapautumista tavanomaisista, kontrolloidusti vapauttavista tablettimatriiseista, on havaittu, että voi olla vaikeaa saada tällainen aine vapautumaan hitaasti tai asteittaisesti. Kuitenkin, kun tällainen erit-5 täin hyvin veteen liukeneva, farmakologisesti vaikuitava aine, kuten otsikoni sekoitetaan tämän keksinnön mukaiseen matriisijärjestelmään, todetaan selvästi, että aine vapautuu hitaasti. Menetelmä, jota käytetään vapautumisen hitauden mittaamiseen, on USP XXIrssä kuvattava dissoluutio-10 tekniikka.

Koostumuksessa, jossa on korkeampaa alifaattista alkoholia ja akryylihartsia tämän keksinnön mukaisesti kontrolloidusti lääkeainetta vapauttavina kantajina, akryy-lihartsin määrä on edullisesti 10 - 60 % (akryylihartsin 15 ja alifaattisen alkoholin kokonaismäärästä), edullisemmin 15 - 40 % ja edullisimmin noin 20 - 35 %. Kaikki prosentit ovat painoprosentteja.

Kun akryylihartseja käytettiin yhdistelmässä korkeamman alifaattisen alkoholin kanssa, edulliset akryylihart-20 sit olivat niitä, joita myydään kauppanimellä Eudragit ja erityisesti Eudragit RL, RS, S, E30D ja L30D, havaittiin - odottamatta, että ne lääkkeen ominaisuudet, että vaikuttava aine vapautui kontrolloidusti, paranivat lääkeaineen vir-tauksen ja kontrolloidusti vapautumisen osalta. Tämä vaiku- " 25 tuksen parantuminen on erityisen selvää käytettäessä erit- * : täin hyvin veteen liukenevaa terapeuttista ainetta. - ‘

Kun tämän keksinnön matriisipohjaa käytetään hyväksi rajoissa, jotka ovat 20 - 40 paino-% valitun lääkemuodon kokonaispainosta, alifaattisen alkoholin ja akryyli- · -30 hartsin yhdistelmän käyttäminen terapeuttisten aineiden kantajana johtaa lääkeaineen vapautumisen parhaaseen hidastamiseen ja tuolloin saavutettava hidastuminen on yleen-· sä 5 - 12 tuntia, jopa 24 tuntia. Pienillä kantajan määrällä saadaan yleensä 5 tunnin vapautumisaika ja kun kont-35 rolloidusta vapauttavan kantajan paino-% kasvaa, hidastuu myös lääkeaineen vapautuminen.

8 87045 Tämän keksinnön havainnollistamiseksi lähemmin esitetään seuraavat esimerkit. Keksinnön piiriä ei ole kuitenkaan tarkoitettu rajoitettavaksi esimerkkien nimenomaisiin yksityiskohtiin.

5 Esimerkki I

Keuhkoputkia laajentava aine, aminofylliini, (joka on teofylliinin etyylidiamiinisuola) testattiin keksinnön hitaasti vapauttavassa systeemissä.

Haluttiin valmistaa aminofylliiniä kontrolloidusti 10 vapauttava tabletti, joka sisälsi vaikuttavaa ainetta 225 mg.

Seuraavat kolme tablettia kuvaavat keksinnön periaatteita, sopivuutta ja hyötyjä farmaseuttisessa käytässä. Aineosa Formulaatio Formulaatio Formulaatio 15 (A) (B) (C)

Aminofylliini 225,0 mg 225,0 mg 115,0 mg P.V.P. (Polyvinyyli- 3,4 mg 3,4 mg 3,4 mg pyrrolidoni)

Eudragit RS - - 10,0 mg 20,0 mg 20 Asetoni/Isopropyyli- g.s. g.s. g.s.

alkoholi ·***;

Setostearyylialkoholi 86,6 mg 76,6 mg 66,6 mg

Magnesiumstearaatti 2,4 mg 2,4 mg 2,4 mg • Talkki 6,0 mg 6,0 mg 6,0 mg ·· • 25 ' 323,4 mg 323,4 mg 323,4 mg

Tabletit valmistettiin seuraavalla menetelmällä: I

Aminofylliini ja PVP sekoitettiin perusteellisesti sopivassa sekoituslaitteessa. Eudragit RS (tablettien B ja 30 C tapauksessa) liuotettiin asetoni/isopropyylialkoholi- seokseen (suhde 50:50), jota käytettiin rakeistusnesteenä. ·. Samalla kun jauheita sekoitettiin rakeistusnestettä lisät-'' tiin sekoitettaviin jauheisiin, kunnes saatiin kostea rae-· : 1 massa. Sitten raemassa kuivattiin ja kuivaamisen jälkeen se. .·. seulottiin 12 mesh'in seulalla. Tarvittava määrä setostea--ryylialkoholia sulatettiin (noin 60 - 70°:ssa) ja sopivaa 9 87045 sekoituslaitetta käyttäen se sitten sekoitettiin lämpimään raemassaan. Sen jälkeen kun rakeet oli jäähdytetty, ne seulottiin uudestaan 12 mesh'in seulalla. Sitten rakeisiin sekoitettiin liukuaineet (talkki, magnesiumstearaatti).

5 Tabletit puristettiin sopivalla tablettikoneella käyttäen pyöreää, kaksoiskuperaa paininta, jonka halkaisija oli 9,5 mm.

Liukenemistulokset, jotka saatiin, kun käytettiin meloilla varustettua USP-laitetta kierrosnopeudella 100 rpm 10 sekä ensimmäisen tunnin aikana keinotekoista mahanestettä ja sen jälkeen keinotekoista suolinestettä, olivat seuraa-vat:

Liuennut aminofylliini %

Tuntia Formulaatio Formulaatio Formulaatio 15 (A) (B) (C) 1 19,1 % 20,1 % 19,2 % 2 77,5 % 47,0 % 40,2 % 3 100,0 % 67,2 % 55,0 % 4 84,0 % 67,7 % 20 6 100,0 % 82,0 % 8 93,0 % ·*'’· 9 100,0 % .25 Yllä olevista liukenemistuloksista voidaan nähdä, että kun noin 15 % (10 mg/tabletti) setostearyylialkoho- . ·. lista korvattiin akryylihartsilla, piteni se aika, jona : . aminofylliini vapautui 100-%risesti kolmesta tunnista kuuteen tuntiin, ja kun akryylihartsilla korvattava pro-30 sentti suureni 15 %:sta 30 %:iin (ts. 20 mg/tabletti), vapautuminen hidastui edelleen ja 100 % aminofylliinista vapautui yhdeksän tunnin aikana.

10 87045

Esimerkki II

Keksinnön hyödyllisyys osoitettiin edelleen valmistamalla narkoottisesta kipulääkkeestä, oksikonista pitkävaikutteinen tabletti.

5 Haluttiin valmistaa oksikonia sisältävä pitkävaikut teinen tabletti, josta vaikuttava aine vapautuisi hitaasti asteittain noin 9-10 tunnin aikana. Valmistettiin seu-raavat tabletit.

Mg/tabletti

10 Aineosa Formulaatio A Formulaatio B

Oksikoni 9,2 mg 9,2 mg

Laktoosi 200,0 mg 200,0 mg

Eudragit E30D (kiinteää) - - 11,2 mg

Vesi g.s - - 15 Stearyylialkoholi 61,2 mg 50,0 mg

Steariinihappo 5,3 mg 5,3 mg

Talkki 5,3 mg 5,3 mg 281,0 mg 281,0 mg 20 Nämä tabletit valmistettiin seuraavalla menetelmällä:

Oksikoni ja laktoosi sekoitettiin perusteellisesti keskenään sopivassa sekoittimessa. Rakeet valmistettiin *** sitten lisäämällä rakeistusnestettä sekoitettaviin jauheisiin. Tablettien A kohdalla rakeistusneste oli vesi. Tab- ' 25 lettien B kohdalla rakeistusnesteenä oli akryylisuspensio-··. : "Eudragit E30D", joka oli akryylihartsin 30-%:ista vesi-suspensiota, ja käytetty suspensio vastasi määrältään . ; 11,2 mg:aa kiinteää hartsiainetta/tabletti. Sitten rakeet kuivattiin ja seulottiin 12 mesh'in seulalla. Stearyyli-10 alkoholi sulatettiin ja lisättiin lämpimiin rakeisiin käyt--:·.· täen sopivaa sekoitinta. Sen jälkeen, kun rakeet oli jääh-“ dytetty, ne seulottiin 12 mesh'in seulalla. Rakeet saatiin luistaviksi sekoittamalla niihin talkki ja stearyyli-r alkoholi. Sitten tabletit puristettiin sopivalla tabletti-;. · >5 koneella käyttäen pyöreää, kaksoiskuperaa paininta, jonka .. .

halkaisija oli 7,9 mm.

11 87045

Liukenemistulokset, jotka saatiin, kun käytettiin meloilla varustettua USP-laitetta kierronnopeudella 100 rpm sekä ensimmäisen tunnin aikana keinotekoista mahanestettä ja sen jälkeen keinotekoista suolinestettä, olivat seuraa-5 vat:

Liuennut oksikoni %

Tuntia Tabletti A Tabletti B

1 43 % 16 % 2 83 % 51 % 10 3 91 % 64 % 4 97 % 70 % 5 100 % 76 % 6 78 % 8 96 % 15 9 100 %

Verrattaessa tablettien A ja B liukenemistuloksia huomataan, että kun noin 20 % (11,2 mg/tabletti) seto-stearyylialkoholista korvattiin Eudragit E 30D:llä (kiin-20 teänä lopullisessa formulaatiossa), hidastui oksikonin 100 %:inen vapautuminen tablettiformulaatiosta viidestä tunnista yhdeksään tuntiin.

Esimerkki III

Haluttiin valmistaa pitkävaikutteinen, adrenergisiä 25 beetareseptoreita salpaavaa ainetta "propranololia" sisäl tävä valmiste, josta vaikuttava aine vapautuu asteittain 100 %:isesti yhdeksän tunnin aikana. Keksinnön tehokkuudet, osoittamiseksi valmistettiin seuraavat tablettiformulaatioi'·.' (käyttäen edellä olevassa esimerkissä I kuvattua valmistus-!0 menetelmää) : i2 87045

Mg/tabletti

Aineosa Formulaatio A Formulaatio B

Propranololi 30,0 30,0

Laktoosi 91,5 91,5 5 Eudragit S -- 8,0

Rakeistusneste (asetoni/iso- g.s. g.s.

propyylialkoholi/H20)

Setostearyylialkoholi 24,0 16,0

Talkki 3,0 3,0 10 Magnesiumstearaatti 1,5 1,5 150,0 mg 150,0 mg Nämä tabletit puristettiin käyttäen pyöreää, kaksois-kuperaa paininta, jonka halkaisija oli 7,1 mm.

Sitten tablettien liukeneminen tutkittiin käyttäen 15 USP:n korilaitetta, 100 rpm:n kierrosnopeutta, ensimmäisen tunnin aikana keinotekoista mahanestettä ja sen jälkeen keinotekoista suolinestettä.

Liukenemistulokset olivat seuraavat:

Tuntia Liuennut propranololi %

20 Formulaatio A Formulaatio B

I 1 46,4 36,4 2 70,4 55,8 3 84,5 67,7 4 94,4 78,3 | ; 25 5 100,0 84,3 l" 6 90,4 : 8 96,0 :\r 9 100,0 30 Voimme näin ollen todeta, että korvaamalla 33 % for-.. : mulaatiossa A olevasta setostearyylialkoholista akryyli-hartsilla, propranololin kontrolloitu vapautuminen hidas- . .·.

tuu. Dissoluutioaika pitenee vielä 4 tunnilla 100 %:n vapautuessa yhdeksän tunnin aikana.

87045

Esimerkki IV

Morfiinihuumausaine lievittää erittäin tehokkaasti kipua ja pitkävaikutteinen tabletti, josta morfiini vapautuu hitaasti usean tunnin aikana, sopii erityisesti syövän 5 terminaalihoitoon. Seuraavat kaksi tablettia havainnollistavat keksinnön periaatteita ja sitä kuinka käyttökalpois-ta on sekoittaa morfiini sellaiseen tablettiin, josta vaikuttava aine vapautuu hitaasti monen tunnin aikana.

Mg/tabletti

10 Aineosa Formulaatio A Formulaatio E

Morfiinisulfaatti 30,0 mg 30,0 mg

Laktoosi 79,5 mg 79,5 mg

Eudragit RL - - 12,0 mg

Asetoni/isopropyyli- g.s. g.s.

alkoholi

Stearyylialkoholi 36,0 mg 24,0 mg

Talkki 3,0 mg 3,0 mg

Magnesiumstearaatti 1,5 mg 1,5 mg 150,0 mg 150,0 mg 20

Tabletit valmistettiin esimerkissä I kuvatun menetelmän mukaisesti. · ’·

Tabletit liukenenivat (USP:n menetelmä kuvataan aikaisemmissa esimerkeissä) seuraavasti: 25 Liuennut morfiini %

Tuntia Formulaatio A Formulaatio B

1 31,8 % 35,7 % 2 48,9 % 49,3 % 3 62,6 % 55,9 % 30 4 72,5 % 61,4 % ;v.

6 84,3 % 66,5 % „ : 8 100,0 % 72,2 % : · 12 - - 82,8 % 18 - - 100,0 i 35 .

14 87045

Voimme näin ollen nähdä, että kun 33 % setostearyyli-alkoholista korvataan akryylihartsilla, liukenemisaika, jona lääkeaine vapautuu 100 % risesti, pitenee kahdeksasta tunnista 18 tuntiin. Tämän morfiinin hidastuneen vapautumi-5 sen takia tämä tabletti sopisi näin ollen jopa kerran päi vässä annettavaksi.

Vaikka keksintöä on valaistu esimerkein korkeampaa alifaattista alkoholia ja akryylihartsia sisältävien määrättyjen formulaatioiden ja määrättyjen terapeuttisten ai-10 neiden osalta, on selvää, että sitä voidaan muunnella poik keamatta keksinnön rajoista. Tällaiset muunelmat on tarkoitettu sisältyvän liitettyjen patenttivaatimusten antamaan liikkumatilaan.

Claims (8)

15 87045

1. Matriisi, joka on tarkoitettu oraalisesti annettavien pitkävaikutteisten farmaseuttisten koostumusten 5 kantajaksi ja johon matriisiin farmaseuttisesti vaikuttava aine on tarkoitettu liitettäväksi, tunnettu siitä, että se sisältää korkeampaa alifaattista alkoholia, jossa on 10 - 18 hiiliatomia, ja farmaseuttisesti hyväksyttävää akryylihartsia, jonka määrä on noin 10 - 60 paino-% maini- 10 tun korkeamman alifaattisen alkoholin ja akryylihartsin kokonaispainosta.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen matriisi, tunnettu siitä, että akryylihartsin määrä on noin 15 -40 paino-%.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen matriisi, tun nettu siitä, että akryylihartsin määrä on noin 20 -35 paino-%.

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen matriisi, tunnettu siitä, että se lisäksi sisältää 20 sideainetta.

5. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen matriisi, tunnettu siitä, että se lisäksi sisältää täyteainetta.

6. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen 25 matriisi, tunnettu siitä, että se lisäksi sisältää · hajotusainetta.

7. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen matriisi, tunnettu siitä, että se lisäksi sisältää liukuainetta.

8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukaisen mat- riisin käyttö oraalisesti annettavan pitkävaikutteisen farmaseuttisen koostumuksen kantajana, tunnettu:, siitä, että matriisia käytetään noin 20 - 40 paino-% farmaseuttisen koostumuksen kokonaispainosta. x6 87045