NO169961B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperaziner - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperaziner Download PDFInfo
- Publication number
- NO169961B NO169961B NO872480A NO872480A NO169961B NO 169961 B NO169961 B NO 169961B NO 872480 A NO872480 A NO 872480A NO 872480 A NO872480 A NO 872480A NO 169961 B NO169961 B NO 169961B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- piperazine
- ethyl
- chlorophenyl
- salt
- formula
- Prior art date
Links
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 59
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 20
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- -1 C1-C7-alkoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 57
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 5
- SZFKPJVKDMGYOG-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-[3-(dimethylamino)phenyl]methanone Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(=O)N2CCN(CCC=3C=CC(Cl)=CC=3)CC2)=C1 SZFKPJVKDMGYOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YPLSFHBFZLTZQF-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-(3,5-dimethoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(=O)N2CCN(CCC=3C=CC(Cl)=CC=3)CC2)=C1 YPLSFHBFZLTZQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XTQLJIHMIOXTMS-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-[4-(dimethylamino)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(=O)N1CCN(CCC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 XTQLJIHMIOXTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- SXMLKVOBIHFOKG-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]piperazine-1-carbonyl]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C(=O)N2CCN(CCC=3C=CC(Cl)=CC=3)CC2)=C1 SXMLKVOBIHFOKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AOYABYIIPZVRPC-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]piperazine-1-carbonyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(=O)N1CCN(CCC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 AOYABYIIPZVRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- KQHKRRSQPGNZBU-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(CCC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 KQHKRRSQPGNZBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- KHUTULPFVBWZME-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CCN(CCC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 KHUTULPFVBWZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N isatoic anhydride Chemical compound NC1=CC=CC=C1CO VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 50
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 35
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- GMIRFHIMHXOTKR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCN1CCNCC1 GMIRFHIMHXOTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 12
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 7
- RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- TXJUTRJFNRYTHH-UHFFFAOYSA-N 1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)NC2=C1 TXJUTRJFNRYTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LODHVDKKTUZVDK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCNCC1 LODHVDKKTUZVDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000301 2-(3-chlorophenyl)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- WWHJLVMBXXXUFO-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1OC WWHJLVMBXXXUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- QFBUFKRWGXGPEH-UHFFFAOYSA-N (3-acetyloxy-5-carbonochloridoylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC(OC(C)=O)=CC(C(Cl)=O)=C1 QFBUFKRWGXGPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLRUNCJXOVYWDH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCBr)C=C1 FLRUNCJXOVYWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKUAPSRIYZLAAO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1CCC1=CC=CC=C1 LKUAPSRIYZLAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQFXIWDRLHRFIC-UHFFFAOYSA-N 1-[5-phenyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1N=C(C(F)(F)F)C=C1C1=CC=CC=C1 AQFXIWDRLHRFIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXIUWSYTQJLIKE-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O MXIUWSYTQJLIKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBTDQJMLMVEUTQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-diacetyloxybenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC(OC(C)=O)=CC(C(O)=O)=C1 QBTDQJMLMVEUTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(O)=O)=C1 IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTHPLWDYWAKYCY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(Cl)=O)=C1 FTHPLWDYWAKYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEGFNJRAUMCZMY-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)benzoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 NEGFNJRAUMCZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUECQYFYMGJLJD-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)benzoyl chloride Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 CUECQYFYMGJLJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009619 Gattermann reaction Methods 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRBRKKKESMUNSH-UHFFFAOYSA-N [3-acetyloxy-5-[4-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]piperazine-1-carbonyl]phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC(OC(C)=O)=CC(C(=O)N2CCN(CCC=3C=CC(Cl)=CC=3)CC2)=C1 MRBRKKKESMUNSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBJGXBBHOCQEJU-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-(3,5-dihydroxyphenyl)methanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC(C(=O)N2CCN(CCC=3C=CC(Cl)=CC=3)CC2)=C1 IBJGXBBHOCQEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITRWZFVGJDQZIU-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-(3-methoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)N2CCN(CCC=3C=CC(Cl)=CC=3)CC2)=C1 ITRWZFVGJDQZIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUZHWFKQZRAYGI-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-[2-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(CCC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 TUZHWFKQZRAYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N anhydrous trimethylamine Natural products CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical class C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical group [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- GMPKAZMLKJDHJB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1CCC1=CC=C(F)C=C1 GMPKAZMLKJDHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N para-acetamidobenzoic acid Natural products CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNGMUJOECSGYTE-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-[4-(2-phenylethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1 FNGMUJOECSGYTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDRIGNBTIPFMOU-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-[4-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(CCC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 SDRIGNBTIPFMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPGCIPBIMHFFAF-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-[4-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(CCC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 UPGCIPBIMHFFAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJYVFJZCIJVOIR-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)-[4-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)CC1 MJYVFJZCIJVOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQCPYRQZLZMSNK-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)-[4-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=C(Cl)C=CC=2)CC1 DQCPYRQZLZMSNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUPJTGGTBHOUFJ-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)-[4-(2-phenylethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)N2CCN(CCC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 ZUPJTGGTBHOUFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPZDOXRVWBCKCE-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)-piperazin-1-ylmethanone Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)N2CCNCC2)=C1 IPZDOXRVWBCKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGIHNQMHJUSGBB-UHFFFAOYSA-N (4-acetamidobenzoyl) 4-acetamidobenzoate Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(=O)OC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 DGIHNQMHJUSGBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQMWMHQVTQGBIF-UHFFFAOYSA-N (4-benzylpiperazin-1-yl)-(3-methoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)N2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 IQMWMHQVTQGBIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFHSUPDJPHDCH-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[4-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 USFHSUPDJPHDCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAWLTTKNJJTQOP-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 XAWLTTKNJJTQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LKPWGXCMVLJRIK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-3-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(CCBr)=C1 LKPWGXCMVLJRIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAFMYKFAUNCQPU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CCBr)C=C1 YAFMYKFAUNCQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOBRMRJUKNQBMY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CCl MOBRMRJUKNQBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGASTRVQNVVYIZ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CCl)=C1 XGASTRVQNVVYIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=C1 IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical class C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLKQGHYYLMDFID-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-chlorophenyl)ethyl]piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(CCN2CCNCC2)=C1 CLKQGHYYLMDFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKPIORHOXVAEFP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]-4-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]piperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1CCN1CCN(CC=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)CC1 HKPIORHOXVAEFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMNDQVFQJPAHDW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]-4-[(2-chlorophenyl)methyl]piperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1CCN1CCN(CC=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 RMNDQVFQJPAHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFKWFTFSHAPEDV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]-4-[(2-fluorophenyl)methyl]piperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC1=CC=CC=C1CN1CCN(CCC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 MFKWFTFSHAPEDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAXHVAAIHHCHKT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]-4-[(3-chlorophenyl)methyl]piperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1CCN1CCN(CC=2C=C(Cl)C=CC=2)CC1 SAXHVAAIHHCHKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMIJHFPJMRGUMJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]-4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1CCN1CCN(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 FMIJHFPJMRGUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNWWIRRRUKFWLF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]-4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(F)=CC=C1CN1CCN(CCC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 JNWWIRRRUKFWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNUTZIZYJHKRAG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]-4-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(CN2CCN(CCC=3C=CC(Cl)=CC=3)CC2)=C1 VNUTZIZYJHKRAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEKYWULYABXXHF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCNCC1 AEKYWULYABXXHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC(Cl)=C1 DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1 JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRSVDHPYXFLLDS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IRSVDHPYXFLLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(Cl)=O GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OC VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJIOBDJEKDUUCI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(Cl)=O)=C1 ZJIOBDJEKDUUCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJYJCANMOTJMO-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUJYJCANMOTJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGDPZMQZWZMONQ-UHFFFAOYSA-N 3-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 RGDPZMQZWZMONQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGXQKGLWWDUOEY-UHFFFAOYSA-N 3-n-hydroxybicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2,3-dicarboxamide Chemical class C1C2C=CC1C(C(=O)N)C2C(=O)NO QGXQKGLWWDUOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWUVGXCUHWKQJE-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenethyl alcohol Chemical compound OCCC1=CC=C(F)C=C1 MWUVGXCUHWKQJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- BYESISJSHDVTPA-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1C(Cl)=O BYESISJSHDVTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000186140 Asperula odorata Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOKDUFRMRGNWEN-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC1=CC=C(C=C1)CCN1CCN(CC1)C(C1=C(C=C(C=C1)Cl)Cl)=O.ClC1=C(C(=O)Cl)C=CC(=C1)Cl Chemical compound Cl.ClC1=CC=C(C=C1)CCN1CCN(CC1)C(C1=C(C=C(C=C1)Cl)Cl)=O.ClC1=C(C(=O)Cl)C=CC(=C1)Cl YOKDUFRMRGNWEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFJBLEUUIPQZDM-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC1=CC=C(C=C1)CCN1CCN(CC1)C(C1=C(C=CC=C1)F)=O.FC1=C(C(=O)Cl)C=CC=C1 Chemical compound Cl.ClC1=CC=C(C=C1)CCN1CCN(CC1)C(C1=C(C=CC=C1)F)=O.FC1=C(C(=O)Cl)C=CC=C1 PFJBLEUUIPQZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JANHFGGIWKWAGY-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC1=CC=C(C=C1)CCN1CCN(CC1)C(C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)=O.ClC1=C(C(=O)Cl)C(=CC=C1)Cl Chemical compound Cl.ClC1=CC=C(C=C1)CCN1CCN(CC1)C(C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)=O.ClC1=C(C(=O)Cl)C(=CC=C1)Cl JANHFGGIWKWAGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCYSRFBOPVHEOQ-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC1=CC=C(C=C1)CCN1CCN(CC1)C(C1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl)=O.ClC=1C=C(C(=O)Cl)C=CC1Cl Chemical compound Cl.ClC1=CC=C(C=C1)CCN1CCN(CC1)C(C1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl)=O.ClC=1C=C(C(=O)Cl)C=CC1Cl PCYSRFBOPVHEOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPCZIXMCXGKKKA-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC1=CC=C(C=C1)CCN1CCN(CC1)C(C1=CC(=CC=C1)F)=O.FC=1C=C(C(=O)Cl)C=CC1 Chemical compound Cl.ClC1=CC=C(C=C1)CCN1CCN(CC1)C(C1=CC(=CC=C1)F)=O.FC=1C=C(C(=O)Cl)C=CC1 KPCZIXMCXGKKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITTSXNFKKOGLCK-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC1=CC=C(C=C1)CCN1CCN(CC1)C(C1=CC=C(C=C1)F)=O.FC1=CC=C(C(=O)Cl)C=C1 Chemical compound Cl.ClC1=CC=C(C=C1)CCN1CCN(CC1)C(C1=CC=C(C=C1)F)=O.FC1=CC=C(C(=O)Cl)C=C1 ITTSXNFKKOGLCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWIAYZANHSYWDD-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC1=CC=C(CCN2CCN(CC2)C(C2=C(C=CC=C2OC)OC)=O)C=C1.COC1=C(C(=O)Cl)C(=CC=C1)OC Chemical compound Cl.ClC1=CC=C(CCN2CCN(CC2)C(C2=C(C=CC=C2OC)OC)=O)C=C1.COC1=C(C(=O)Cl)C(=CC=C1)OC WWIAYZANHSYWDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRNNTNYNQLFRSC-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC1=CC=C(CCN2CCN(CC2)C(C2=CC(=CC(=C2)Cl)Cl)=O)C=C1.ClC=1C=C(C(=O)Cl)C=C(C1)Cl Chemical compound Cl.ClC1=CC=C(CCN2CCN(CC2)C(C2=CC(=CC(=C2)Cl)Cl)=O)C=C1.ClC=1C=C(C(=O)Cl)C=C(C1)Cl IRNNTNYNQLFRSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006824 Eschweiler-Clarke methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000008526 Galium odoratum Nutrition 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010093096 Immobilized Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 238000006350 Schiemann fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- VTBRZZQPTRDBRJ-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-(2,6-dimethylphenyl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C)=C1C(=O)N1CCN(CCC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 VTBRZZQPTRDBRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGIDSLFQVYOLTC-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-(2-fluorophenyl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(CCC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 HGIDSLFQVYOLTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHIDBTYMYFAVKO-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-(2-methylphenyl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(CCC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 PHIDBTYMYFAVKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZOORQRAQDSNQ-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-(3,4-dimethoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)N1CCN(CCC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 JRZOORQRAQDSNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGLXGFIBROXFPU-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-(3,5-dimethoxyphenyl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(OC)=CC(C(=O)N2CCN(CCC=3C=CC(Cl)=CC=3)CC2)=C1 OGLXGFIBROXFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSJKJYZPBPFTFQ-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-(3,5-dimethylphenyl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C)=CC(C(=O)N2CCN(CCC=3C=CC(Cl)=CC=3)CC2)=C1 SSJKJYZPBPFTFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLDGJHCPYSDSEP-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-(3-methoxyphenyl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C(=O)N2CCN(CCC=3C=CC(Cl)=CC=3)CC2)=C1 FLDGJHCPYSDSEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJZHOJARNOFKGY-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1CCN(CCC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 CJZHOJARNOFKGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBRFUZGLJYPAG-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-(4-methylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)N1CCN(CCC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 IPBRFUZGLJYPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APCUUFNEKBNZMY-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)N1CCN(CCC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 APCUUFNEKBNZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUNALZGLMQIJHN-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylcyanamide Chemical compound CCP(=O)(CC)NC#N QUNALZGLMQIJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- BDXCIWATLNUYFD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-(3-chlorophenyl)ethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1CCC1=CC=CC(Cl)=C1 BDXCIWATLNUYFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical group CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJUXDFHPVZQOGF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 AJUXDFHPVZQOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Water Treatment By Sorption (AREA)
- Removal Of Specific Substances (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk anvendbare piperaziner av formelen
og salter derav, hvori Ar^og År£uavhengige av hverandre står for fenyl som er usubstituert eller substituert en eller to ganger med C^-Cy-alkyl, C^-Cy-alkoksy, cyano, halogen, trifluormetyl, amino, Ci-Cy-alkylamino.
Forbindelsene av Formel I kan foreligge som, spesielt farmasøytisk anvendbare, syreaddisjonssalter. Disse dannes eksempelvis med sterke uorganiske syrer, som mineralsyrer, f.eks. svovelsyre, fosforsyre eller halogenhydrogensyre, med sterke organiske karboksylsyrer, som Ci-C4-alkankarboksyl-syrer, f.eks. eddiksyre, som eventuelt umettede dikarboksyl-syrer, f.eks. oksal-, malon-, malein- eller fumarsyrer, eller som hydroksykarboksylsyrer, f.eks. vinsyre eller sitronsyre, eller med sulfonsyrer, som C^-C^alkan- eller eventuelt substituert benzensulfonsyre, f.eks. metan- eller p-toluen-sulfonsyre. Tilsvarende syreaddisjonssalter kan dannes med et flere basiske sentre, hvorved f.eks. tilsvarende mono-eller dipiperaziniumsalter foreligger.
De ovenfor anvendte og etterfølgende generelle definisjonene har, såfremt de ikke defineres på annen måte, først og fremst følgende betydninger.
C^-Cy-alkyl er f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl og omfatter videre tilsvarende pentyl-, heksyl- og heptylrester. Foretrukket er C1-C4-alkyl.
C^-Cy-alkoksy er spesielt metoksy, etoksy, propyloksy, isopropyloksy, butyloksy, isobutyloksy, sek.- og tert.-butyloksy.
Halogen er spesielt halogen med atomnummer til og med 35, som fluor, klor og brom, videre jod.
C^-Cy-alkanoyl er spesielt formyl, acetyl, propionyl, butyryl eller pivaloyl. Foretrukket er Cg-C^-alkanoyl.
De nye forbindelsene har verdifulle farmakologiske egenskaper. De oppviser fremfor alt analgetiske virkninger, som kan påvises f.eks. ved hemningen av det ved hjelp av fenyl-p-benzokinon utløste Writhing-syndromet hos mus, fra en dose på ca. 0,1 mg p.o..
Den analgetiske aktiviteten viser seg også ved eddiksyre-Writhing-test på rotte fra en dose på ca. 0,1 mg/kg, hvorved det ble anvendt en fremgangsmåte analog metodikken beskrevet i Pain Res. and Therap. bind 1, 1976, side 517 (Kaven Press
N.A. ) .
Undersøkelser har overraskende vist at forbindelsene fremstilt ifølge fremgangsmåten i oppfinnelsen oppviser en ny virkningsprofil. Følgelig ble det fastslått at forbindelsene av formel I og saltene derav ikke har noen virkning på arachidonsyre-kaskaden og f.eks. tilsvarende ikke kan tilordnes til prostaglandinsyntetasehemmerne. Heller ikke tilhører disse forbindelsene morfintypen.
Oppfinnelsen vedrører spesielt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel I og salter derav hvori Ar-L betyr 2- eller 4-fluor-, 3-trif luormetyl-, 4-klor-, 3-eller 4-dimetylamino- eller 3- eller 4-acetylaminofenyl og Ar2står for 4-fluor- eller 4-klorfenyl, som er kjennetegnet ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Oppfinnelsen vedrører spesielt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I og salter derav hvori
Ar i betyr 2- eller 4-fluorfenyl, 2-metylfenyl eller 3,5-dimetoksyfenyl og Årg betyr 4-fluor- eller 4-klorfenyl, som er kjennetegnet ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Oppfinnelsen vedrører spesielt en fremgangsmåte for fremstilling av l-[2-(4-klorfenyl)etyl]-4-(2-fluorbenzoyl)-piperazin eller et salt derav, som er kjennetegnet ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Oppfinnelsen vedrører spesielt en fremgangsmåte for fremstilling av l-[2-(4-klorfenyl)etyl]-4-(3,5-dimetyoksy-benzoyl)piperazin eller et salt derav, som er kjennetegnet ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .
Oppfinnelsen vedrører i første rekke en fremgangsmåte for fremstilling av l-[2-(4-klorfenyl)etyl]-4-(3-dimetylamino-benzoyl)piperazin eller et salt derav, som er kjennetegnet ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .
Oppfinnelsen vedrører i første rekke en fremgangsmåte for fremstilling av 1-[2-(4-klorfenyl)etyl]-4-(3-dimetylamino-benzoyl)piperazin eller et salt derav, som er kjennetegnet ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .
Oppfinnelsen vedrører i første rekke en fremgangsmåte for fremstilling av l-[2-(4-klorfenyl)etyl]-4-(4-dimetylami-nobenzoyl)piperazin eller et salt derav, som er kjennetegnet ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .
Oppfinnelsen vedrører i første rekke en fremgangsmåte for fremstilling av l-[2-(4-klorfenyl)etyl]-4-(3-acetaminoben- zoyl)piperazin eller et salt derav, som er kjennetegnet ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke en fremgangsmåte for fremstilling av l-[2-(4-klorfenyl)etyl]-4-(4-acetaminoben-zoyl)piperazin eller et salt derav, som er kjennetegnet ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Analogifremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen utgjør gjenstand for forbindelsen. Fremstillingen av forbindelsene av formel I og salter derav foregår på i og for seg kjent måte og er f.eks. kjennetegnet ved at man
a) omsetter en forbindelse med formelen
eller et salt derav, hvori X^betyr karboksy eller halogenkarbonyl eller et isatosyreanhydrid som er usubstituert eller enkeltsubstituert med C^-Cy-alkyl, C^-Cy-alkoksy, cyano, halogen, trifluormetyl, amino, C^-C4-alkylamino, di-C^-Cy-alkylamino eller C^-Cy-alkanoylamino, med en forbindelse med formelen
eller et salt derav, hvori Xg betyr for hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe, eller
b) omsetter en forbindelse med formelen
eller et salt derav med en forbindelse med formelen eller et salt derav, hvor X3betyr hydroksy eller halogen, eller c) for fremstilling av forbindelser med formel I og salter derav hvori Ar^betyr fenyl som er mono- eller disubstituert med C^-Cy-alkoksy, alkylerer en forbindelse med formelen
eller et salt derav, hvor ArJ betyr fenyl som er mono- eller disubstituert med hydroksy, og om ønsket, adskiller en ved fremgangsmåten oppnådd isomerblanding i komponentene, overfører en ved fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse med formel I til et salt og/eller et ved fremgangsmåten oppnådd salt til den frie forbindelsen med formel I eller til et annet salt.
Omsetningene som er beskrevet i variantene ovenfor og i det etterfølgende gjennomføres på i og for seg kjent måte, f.eks. i fravær eller vanligvis i nærvær av et egnet oppløsnings-eller fortynningsmiddel eller en blanding av slike, hvorved man avhengig av behovene arbeider under avkjøling, ved romtemperatur eller under oppvarming, f.eks. i et temperatur-område fra ca. -78°C til kokepunktet for reaksjonsmediet, fortrinnsvis fra ca. -10"C til ca. 150°C og, om nødvendig, i en lukket beholder, under trykk, i en inertgassatmosfaere og/eller under vannfrie betingelser.
De ovenfor og i det følgende angitte utgangsmaterialet av formlene Ila og Ilb, Illa og Illb, IV, V samt VI, som er utviklet for fremstillingen av forbindelsene av I og saltene derav, er tildels kjente eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter, f.eks. analogt de ovenfor angitte fremgangs-måtevariantene.
I utgangsmaterialene kan det basiske senteret f.eks. foreligge i form av syreaddisjonssalter, eksempelvis med de ovenfor, i forbindelse med salter av forbindelser av formel I angitte syrene, mens utgangsforbindelser med sure grupper kan danne salter med baser. Egnede salter med baser er eksempelvis tilsvarende alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter, f.eks. natrium-, kalium- eller magnesiumsalter, farmasøytisk anvendbare overgangsmetallsalter, som sink- eller kobber-salter, eller salter med ammoniakk eller organiske aminer, som cykliske aminer, som mono-, di- henholdsvis trihydroksy-Ci-C7-alkylaminer, hydroksy-Ci-Cy-alkyl-C^-Cy-alkylaminer eller som polyhydroksy-C^-Cy-alkylaminer. Cykliske aminer er f.eks. morfolin, tiomorfolin, piperidin eller pyrrolidin. Som mono-C^-C7-alkylaminer kommer eksempelvis etyl- eller tert.-butylamin, som di-C^-Cy-alkylaminer, eksempelvis dietyl- eller diisopropylamin, som tri-C^-Cy-alkylaminer, eksempelvis trimetyl- eller trietylamin i betraktning. Tilsvarende hydroksy-C^-Cy-alkylaminer er f.eks. mono-, di-henholdsvis trietanolaminer, og hydroksy-C^-Cy-alkyl-Ci-Cy-alkylaminer er f.eks. N,N-dimetylamino- eller N,N-dietyl-aminoetanol, videre glukosamin som polyhydroksy-C^-alkylamin.
Reaktivt, funksjonelt avledet karboksy X^betyr eksempelvis forestret, først og fremst reaktivt forestret, karboksy, anhydridisert karboksy eller amidert karboksy.
Forestret karboksy er eksempelvis eventuelt substituert C±-Cy-alkoksykarbonyl, som etoksykarbonyl, men fortrinnsvis reaktivt forestret karboksy, eksempelvis eventuelt f.eks. med C^-Cy-alkoksy eller eventuelt substituert karbamoyl, ytterligere aktivert vinyloksykarbonyl, som l-C^-Cy-alkoksy-, f.eks. 1-etoksyvinyloksykarbonyl, eller 2-(N-C^-C7~alkyl-karbamoyl)-, f.eks. 2-(N-etylkarbamoyl)-vinyloksykarbonyl, samt eventuelt, f.eks. med nitro, halogen, C^-Cy-alkansulfonyl eller fenylazo, substituert fenoksy- henholdsvis tiofenoksykarbonyl, som 4-nitro-, 2,4,5-triklor-, pentaklor-, 4-metansulfonyl-, 4-fenylazo-fenoksykarbonyl, tiofenoksy- eller 4-nitrotiofenoksykarbonyl, og også aktivert, f.eks. med cyano eller videre eventuelt forestret karboksy substituert metoksykarbonyl, spesielt cyanometoksykarbonyl. Reaktivt forestret karboksy kan også være 1,1- eller 1,3-disubstituert 2-isoiireidokarbonyl, som 1,1-di-lavere-alkyl-, 1,1-diaryl-eller 1,l-diaryl-Ci-Cy-alkyl-2-isoureidokarbonyl, f.eks. 1,1-dietyl-, 1,1-difenyl- eller 1,l-dlbenzyl-2-isoureidokarbonyl, eller 1,3-dicykloalkyl-, f.eks. 1,3-dicykloheksyl-2-isoure-idokarbonyl, eller N-Cg-Cy-alkylenaminooksykarbonyl, som N-piperidinyloksykarbonyl, samt N-imiodoksykarbonyl, f.eks. N-succinimidooksy- eller N-ftalimidooksykarbonyl.
Under anhydrldisert karboksy forstås eksempelvis eventuelt forgrenet C^-Cy-alkoksykarbonyloksykarbonyl, som etoksy-eller isobutyloksykarbonyloksykarbonyl, halogenkarbonyl, som klorkarbonyl, azidokarbonyl, halogenfosforyloksykarbonyl, som diklorfosforyloksykarbonyl, eller eventuelt, f.eks. med halogen eller aryl, substituert C^-Cy-alkanoyloksykarbonyl, som pivaloyloksy-, trifluoracetyloksy- eller fenylacetoksy-karbonyl. Anhydridisert karboksy kan videre være symmetrisk anhydridisert karboksy av formelen Ar^-CO-0-CO-.
Reaktivt amidert karboksy er eksempelvis eventuelt, f.eks. med C^-Cy-alkyl, substituert 1-imidazolyl- eller 1-pyrazolyl-karbonyl, samt 3,5-dimetyl-pyrazolylkarbonyl.
En aminobeskyttelsesgruppe Xg er eksempelvis acyl, som C^- Cj-alkanoyl, f.eks. formyl eller acetyl, halogenkarbonyl, som klorkarbonyl, videre eventuelt substituert (hetero) arylsul-fonyl, som 2-pyridyl- eller 2-nitrofenylsulfenyl.
Innenfor rammen av den foregående og etterfølgende beskrivel-sen betyr reaktivt forestret hydroksy, f.eks. X3, såfremt den ikke er definert på annen måte, spesielt med en sterk uorganisk syre eller organisk sulfonsyre forestret hydroksy, eksempelvis halogen, som klor, brom eller jod, sulfonyloksy, som hydroksysulfonyloksy, halogensulfonyloksy, f.eks. fluorsulfonyloksy, eventuelt f.eks. med halogen substituert C^-Cy-alkansulfonyloksy, f.eks. metan- eller trifluormetan-sulfonyloksy, Cs-Cy-cykloalkansulfonyloksy, f.eks. cyklo- heksansulfonyloksy, eller eventuelt, f.eks med C^-Cy-alkyl eller halogen, substituert benzensulfonyloksy, f.eks. p-bromfenyl- eller p-toluensulfonyloksy.
Dersom det i omsetningene beskrevet ovenfor og i det etter-følgende eksempelvis anvendes baser så kommer, såfremt ikke annet er angitt, eksempelvis alkalimetallhydroksyder,-hydrider, -amider, -alkanolater, -karbonater, -trifenylmetyl-ider, -di-C^-Cy-alkylamider, -amino-C^-C7-alkylamider, eller -C^-Cy-alkylsilylamider, naftalinaminer, C^-Cy-alkylaminer, basiske heterocykliske forbindelser, ammoniumhydroksyder samt karbocykliske aminer på tale. Eksempelvis kan nevnes litiumhydroksyd, natrium-hydroksyd, -hydrid, -amid, -etylat, kalium-tert-butylat, -karbonat, litiumtrifenylmetylid,-diisopropylamid, kalium-3-(aminopropyl)-amid, -bis-(trimetyl-silyl)-amid, dimetylaminonaftalin, di- eller trietylamin, pyridin, benzyl-trimetylammoniumhydroksyd, 1,5-diaza-bicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN) samt 1,8-diaza-bicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU).
Variant a) ;
N-acyleringen ifølge oppfinnelsen gjennomføres på i og for seg kjent måte, om nødvendig i nærvær av et, spesielt basisk, kondensasjonsmiddel. Som baser kommer eksempelvis represen-tanter for de ovenfor angitte basene på tale. Ofte er også basisiteten av forbindelsen av formel Ilb tilstrekkelig.
Dersom X^står for karboksy, dannes f.eks. primært de tilsvarende ammoniumsaltene som kan dehydratiseres ved oppvarming eller behandling med egnede dehydratiseringsmidler (som kondensasjonsmidler), som karbodiimider, f.eks. N,N'-di-lavere-alkyl- eller N,N'-dicykloalkylkarbodiimid, som N,N'-dietyl-, N,N'-diisopropyl- eller N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid, for delaktig under tilsats av N-hydroksysuccini-mid eller eventuelt, f.eks. med halogen, lavere-alkoksy eller lavere-alkyl, substituert 1-hydroksy-benzotriazol eller N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksamid, samt N,N-karbonyldi- imidazol. Med karbodiimider kan intermediært f.eks. også de tilsvarende 1-isoureidokarbonylforbindelsene dannes. Som vannbindende kondensasjonsmiddel kan det videre anvendes N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin, fosforylcyan-amider henholdsvis -azider, som dietylfosforylcyanamid eller difenylfosforylazid, trifenylfosfin-disulfid eller 1-lavere-alkyl-2-halogen-piperidinium-halogenider, som l-metyl-2-klor-pyridinium-jodid.
Dersom forbindelser av formel Ila oppviser en med amino i posisjon 2 substituert fenyl og dersom X^er karboksy, kan en slik forbindelse av formel Ila foreligge som et tilsvarende isatosyreanhydrid.
Utgangsstoffene som anvendes ved denne fremgangsmåtevarianten er tildels kjente, henholdsvis kan fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter.
For fremstilling av forbindelser av formel Ila, hvori X^står for eventuelt substituert C^-Cy-alkoksykarbonyl, kan man vanligvis ta utgangspunkt i den frie syren (X-^ = karboksy) eller et syreanhydrid (X^står f.eks. for halogenkarbonyl) og omsetter eksempelvis med den tilsvarende, om nødvendig i reaktiv form foreliggende alkoholen, f.eks. et C^-Cy-alkyl-halogenid. Fremstillingen av forbindelser av formel Ila, hvori Xi står for eventuelt ytterligere aktivert vinyloksykarbonyl, kan f.eks. foregå ved omsetning av en C1-C7-alkylester med vinylacetat (fremgangsmåte med aktivert vinylester), fremgangsmåten med den frie syren av forbindelser av formel Ila med lavere-alkoksyacetyler (f.eks. etoksy-acetylen-fremgangsmåten) eller, analogt Woodward-fremgangsmåten, med et 1,2-oksazoliumsalt. Forbindelser av formel Ila som eventuelt oppviser substituert fenoksy- henholdsvis tiofenoksykarbonyl, kan eksempelvis gjennomføres med utgangspunkt i den frie syren ved karboniimid-fremgangsmåten ved omsetning med den tilsvarende (tio)fenolen. Også med utgangspunkt i den frie syren av formel Ila kan det fremstil les forbindelser av formel Ila, hvori X^står for metoksykarbonyl henholdsvis 1,1- eller 1,3-disubstituert 2-isoureido-karbonyl, f.eks. ved omsetning med en halogen-, som klorace-tonitril (cyanmetylestermetoden) henholdsvis med karbodiimid eller cyanamid (karbodiimid- eller cyanamidfremgangsmåten). Fremstillingen av N-Cg-Cy-alkylenaminooksykarbonyl- henholdsvis N-imidooksykarbonylforbindelser av formel Ila kan eksempelvis foregå ved anvendelse av den frie syren av formel Ila fra tilsvarende N-hydroksyforbindelser ved hjelp av karbodiimider ved fremgangsmåten med aktivert N-hydroksy-ester. For fremstilling av forbindelser av formel Ila hvori Xi står for eventuelt forgrenet C^-Cy-alkoksykarbonyloksykar-bonyl, halogenfosforyloksykarbonyl henholdsvis eventuelt substituert C^-C7-alkanoyloksykarbonyl, kan det eksempelvis tas utgangspunkt i den frie syren av formel Ila, som f.eks. kan behandles med et tilsvarende halogenid, som eventuelt substituert C^-Cy-alkylkarbonsyrehalogenid (fremgangsmåten med blandet O-karbonsyre-anhydrid), fosforoksyhalogenid (f.eks. fosforoksyklorid-fremgangsmåten) eller eventuelt substituert C^-Cy-alkanoylhalogenid (fremgangsmåten med blandede karboksylsyrehalogenider). Azidokarbonylfor-bindelser av formel Ila er eksempelvis tilgjengelige ved behandling av tilsvarende hydrazider med salpetersyre (Azid-fremgangsmåten). For fremstilling av forbindelser formel Ila, hvori X^står for eventuelt substituert 1-imidazolyl-karbonyl henholdsvis 1-pyrazolyl-karbonyl, omsetter man den frie syren av formel Ila f.eks. med di-(l-imidazolyl)-karbonyl(imidazolid-fremgangsmåten) henholdsvis omsetter det aktuelle hydrazidet f.eks. med et tilsvarende 1,3-diketon (pyrazolid-fremgangsmåten).
Variant b) :
X3står spesielt for reaktivt forestret hydroksy, fortrinnsvis halogen, som klor.
N-alkyleringen ifølge fremgangsmåten gjennomføres på i og for seg kjent måte, om nødvendig i nærvær av en, f.eks. av de ovenfor angitte, basene.
De ved denne fremgangsmåtevarianten anvendte utgangsstoffene er tildels kjente eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte.
Følgelig kan f.eks. utgangsmaterialet av formel Illa fremstilles ved at man omsetter en forbindelse av formelen Ar^-X^
(Ila) eller et salt derav, hvori X^står for karboksy eller reaktivt funksjonelt omvandlet karboksy, med en forbindelse av formelen
eller et salt derav, hvori Z^står for hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe, som benzyl, ved den i variant a) omtalte fremgangsmåten og eventuelt avspalter aminobeskyt-telsesgruppen, f.eks. benzyl ved vanlig hydrogenolyse.
Alkyleringen med en C^-Cy-alkanol, som metanol, gjennomføres eksempelvis i nærvær av en av de ovenfor angitte syrene.
For fremstilling av utgangsmaterialet av formel VI tar man eksempelvis utgangspunkt i en forbindelse av formelen ArJ-Xj(Via), beskytter hydroksygruppen (eller gruppene) ved innføring av en hydroksybeskyttelsesgruppe, f.eks. ved acylering, som acetylering med acetonhydrid, og omsetter den derved oppnådde forbindelsen analogt variant a) med enkelt beskyttet piperazin.
I forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen hvori resten Ar^henholdsvis Arg inneholder en fri aminogruppe kan den aktuelle aminogruppen mono- eller disubstitueres, dvs. N-acyleres henholdsvis N-alkyleres ved den ovenfor undervariant
a) eller b) angitte fremgangsmåten. Likeså kan primære eller sekundære aminogrupper alkyleres reduktivt ved Leuckart-
Wallach- (henholdsvis Eschweiler-Clarke)-reaksjonen fra karbonylforbindelser, f.eks. under anvendelse av maursyre som reduksjonsmiddel.
Forbindelser av formel I, hvori Ar^og/eller Arg er fenyl substituert med amino, kan på i og for seg kjent måte overføres til slike forbindelser av formel I hvori Ar^og/eller Arg er fenyl substituert med C^-Cy-alkoksy, cyano eller halogen, spesielt klor eller fluor, videre brom eller jod. For dette formålet diazoteres ammoniumgruppen f.eks. ved behandling med et nitrit, som alkalimetallnitrit, f.eks. natriumnitrit, eller med nitro-lavere-alkaner i nærvær av protonsyrer til diazoniumgruppen -Ng<®>A<e>, hvorved Ae står for et anion, som klorid. Diazoniumgruppen kan i det neste trinnet erstattes med cyano, f.eks. ved omsetning med cyanider, f.eks. analogt Sandmeyer-reaksjonen med kobber(I)-cyanid eller alkalimetall-tetracyano-kuprat (I) eller ifølge Gattermann-reaksjonen med alkalimetallcyanider i nærvær av metallisk kobber. Substitusjonen av gruppen -Ng<®>A<e>med halogen kan eksempelvis foregå ved behandling med halogeni-der, som kobber(I)halogenider f.eks. ifølge Sandmeyer-reaksjonen eller med alkalimetallhalogenider i nærvær av metallisk kobber analogt Gattermann-reaksjonen. Fluor kan dessuten eksempelvis innføres ved omsetning med et tetra-fluorboranat ifølge Schiemann-reaksjonen. Dersom man behandler tilsvarende diazoniumforbindelser med en C1-C7-alkanol, kan C^-Cy-alkoksy innføres. I en fordelaktig modifikasjon av disse omvandlingsreaksjonene dannes tilsvarende diazoniumforbindelser in situ og reagerer videre under reaksjonsbetingelsene uten isolering til de tilsvarende forbindelser av formel I.
Salter av formelen (I) kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Følgelig oppnår man eksempelvis syreaddisjonssalter av frie forbindelser av formel (I) ved behandling med en syre eller med en egnet ionebyttereagens. Salter kan på vanlig måte overføres til frie forbindelser, syreaddisjonssalter f.eks. ved behandling med et egnet basisk middel.
Avhengig av fremgangsmåten henholdsvis reaksjonsbetingelsene kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen oppnås med saltdannende, spesielt basiske egenskaper, i fri form eller i form av salter.
På grunn av det nære slektskapet mellom de nye forbindelsene i fri form og i form av salter skal det i det foregående og etterfølgende med fri forbindelse eller salter derav også forstås de tilsvarende saltene henholdsvis de frie forbindelsene .
De nye frie forbindelsene innbefattet deres salter, kan også oppnås i form av hydrater eller innbefatte andre oppløsnings-midler anvendt for krystallisasjon.
De nye forbindelsene kan, avhengig av valg av utgangs-materiale og arbeidsmåte, foreligge i form av en av de mulige isomerene eller som blandinger av disse, f.eks. avhengig av antallet asymmetriske karbonatomer, som rene optiske isomer-er, som antipoder eller som isomerblandinger, som racemater, diastereoisomerblandinger eller racematblandinger.
Oppnådde racematblandinger kan adskilles på grunnlag av de fysikalsk-kjemiske forskjellene mellom bestanddelene til de rene isomerene eller racematene, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon.
Oppnådde racemater kan videre dekomponeres ved kjente fremgangsmåter til de optiske antipodene, f.eks. ved omkrystallisasjon fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, kromatografi på chirale adsorbsjonsmidler, ved hjelp av egnede mikroorganismer, ved spaltning med spesifikke, immobiliserte enzymer, eller via dannelsen av inneslutnings-forbindelser, f.eks. under anvendelse av chiralkroneeter, hvorved bare en enantiomer kompleks bindes, eller ved overføring til diastereomere salter, f.eks. ved omsetning av et basisk sluttstoffracemat med en optisk aktiv syre, som karboksylsyre, f.eks. vin- eller eplesyre, eller sulfonsyre, f.eks. kamfersulfonsyre, og adskillelse av den på denne måten oppnådde diastereomerblandingen, f.eks. på grunnlag av de forskjellige oppløselighetene, til diastereomerene, hvorfra den ønskede enantiomeren kan settes fri ved innvirkning av egnet middel. Fortrinnsvis isoleres den mest virksomme enantiomeren.
Ved de farmasøytiske preparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen som inneholder forbindelsene eller farmasøytisk anvendelige salter derav, dreier det seg om preparater for enteral, som oral, videre rektal, og parenteralt samt topisk administrering til varmblodige dyr, hvorved det farmakologiske virkestoffet er tilstede alene eller sammen med et farmasøytisk anvendbart bærermateriale. Den daglige doseringen av det virksomme stoffet avhenger av alderen og den individuelle tilstanden, samt av tilførselsmåten.
De nye farmasøytiske preparatene inneholder f.eks. fra ca. 10$ til ca. 80$, fortrinnsvis fra ca. 20% til ca. 6056 av det virksomme stoffet. Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen for enteral henholdsvis parenteral administrering er f.eks. preparater i doseenhetsformer, som drasjeer, tabletter, kapsler eller suppositorier, videre ampuller. Disse fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blande-, granulerings-, drasjerings-, oppløs-nings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter. Følgelig kan man oppnå farmasøytiske preparater for oral anvendelse ved at det virksomme stoffet kombineres med faste bærerstoffer, den oppnådde blanding granuleres eventuelt, og blandingen henholdsvis granulatet bearbeides til tabletter eller drasjékjerner, om nødvendig eller ønskelig, etter tilsats av egnede hjelpestoffer.
Egnede bærerstoffer er spesielt fyllstoffer, som sukker, f.eks. laktose, sakkarose, mannit eller sorbitt, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfater, f.eks. trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemidler, som stivel-sesklister, under anvendelse av mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, gelatin, tragant, metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, om ønsket, sprengmidler, som de ovenfor nevnte stivelsene, videre karboksymetylstivelse, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt derav, som natriumalginat, hjelpemidler er i første rekke flyt-, regulerings- og smøremidler, f.eks. kiselsyre, talk, stearin-syre eller salter derav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Drasjé-kjerner utstyres med egnede, eventuelt magesaft-resistente overtrekk, hvorved det bl.a. anvendes konsentrerte sukkeroppløsninger, som eventuelt inneholder gummi arabikum, talk, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakkoppløsninger i egnede organiske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger eller, for fremstilling av magesaftresistente overtrekk, oppløsninger av egnede cellulosepreparater, som acetyl-celluloseftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat. Tablettene eller drasjéovertrekkene kan være tilsatt farge-stoffer eller pigmenter, f.eks. for identifisering eller for å angi forskjellige doser virksomt stoff.
Ytterligere oralt anvendbare farmasøytiske preparater er stikkapsler av gelatin, samt myke, lukkede kapsler av gelatin og en mykner, samt glycerin eller sorbitol. Stikkapslene kan inneholde de virksomme stoffene i form av et granulat, f.eks. i blanding med fyllstoffer, som laktose, bindemidler, som stivelser, og/eller glidemidler, som talk eller magnesiumste-arat, og eventuelt stabilisatorer. I myke kapsler er det virksomme stoffet fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnede væsker, som fete oljer, parafinolje eller flytende polyetylenglykoler, hvorved stabilisatorer eventuelt kan være tilsatt.
Som rektalt anvendelige farmasøytiske preparater kommer f.eks. suppositorier i betraktning, disse kan bestå av en kombinasjon av det virksomme stoffet og en suppositorie-grunnmasse. Som suppositoriegrunnmasser egner seg f.eks. naturlige eller syntetiske triglycerider, parafinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Videre kan det også anvendes gelatin-rektalkapsler, som inneholder en kombinasjon av det virksomme stoffet med et grunn-massestoff. Som grunnmassestoffer, f.eks. flytende triglycerider, polyetylenglykoler eller parafinhydrokarboner på tale.
For parenteral administrering egner seg først og fremst vandige oppløsninger av et virksomt stoff i vannoppløselig form, f.eks. et vannoppløselig salt, videre suspensjoner av det virksomme stoffet, som tilsvarende oljeformige injeksjonssuspensjoner, hvorved det anvendes egnede lipofile oppløsningsmidler eller bærere, som fete oljer, f.eks. sesamolje, eller syntetiske fettsyreestere, f.eks. etyloleat eller triglycerider, eller vandige injeksjonssuspensjoner som inneholder viskositetsforhøyende stoffer, f.eks. natrium-karboksymetylcellulose, sorbitt og/eller dekstran, og eventuelt også stabilisatorer.
Doseringen av det virksomme stoffet avhenger av spesies av varmblodige dyr, alderen og den individuelle tilstanden samt administreringsmåten. Normalt er for et varmblodig dyr på ca. 75 kg ved oral tilførsel en omtrentlig dagsdose på ca. 100 mg til ca. 1000 mg å foreslå, fortrinnsvis i flere like store deldoser.
De etterfølgende eksemplene illustrerer den ovenfor omtalte oppf innelsen.
Eksempel 1: En ved romtemperatur omrørt oppløsning av 5 g 1-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-piperazin i 75 ml metylenklorid blandes i løpet av 10 minutter dråpevis med en oppløsning av 4,65 g 4-klorbenzoylklorid i 50 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen oppvarmes til tilbakeløp i 5 min., får stå i 1 time ved denne temperaturen og inndampes. Resten oppslemmes i varm aceton og filtreres etter tilsats av heksan. Det oppnås l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(4-klorbenzoyl)-piperazin, som renses via hydrogenkloridet med smeltepunkt 254-254,5°C (dekomponering) og kan karakteriseres.
Eksempel 2: På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1 får man fra 3-klorbenzoylklorid l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(3-klorbenzoyl)-piperazin-hydroklorid med smp. 221-223°C (dek.), fra 2-klorbenzoylklorid l-[2-((4-klorfenyl)-etyl]-4-(2-klorbenzoyl)-piperazin-hydroklorid med smp. 230-233°C (dek.), fra 2,6-diklorbenzoylklorid l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(2,6-diklorbenzoyl)-piperazin-hydroklorid med smp. fra 250°C (dek.), fra 2-fluorbenzoylklorid 1-[2-(4-klorfenyl )-etyl]-4-(2-fluorbenzoyl)-piperazin-hydroklorid med smp. 215-218°C, fra 2,4-diklorbenzoylklorid l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(2,4-diklorbenzoyl)-piperazin-hydroklorid med smp. fra 240°C (dek.), fra 4-fluorbenzoylklorid l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(4-fluorbenzoyl)-piperazin-hydroklorid med smp. fra 222°C, fra 3,4 diklorbenzoylklorid l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(3,4-diklorbenzoyl)-piperazin-hydroklorid med smp. fra 240°C (dek.) og fra 3-fluorbenzoylklorid l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(3-fluorbenzoyl)-piperazin-hydroklorid med smp. 195-198°C (dek.).
Eksempel 3: 4,7 g isatosyreanhydrid oppvarmes i 60 ml abs. dioksan til 80-90°C. Hertil tilsettes en oppløsning av 6,3 g l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-piperazin i 70 ml abs. dioksan. Det kokes i 1 time under tilbakeløp, inndampes i vakuum til tørrhet og den viskøse oljen kromatograferes på kiselgel. Metylenklorid-aceton (1:1 )-eluatet inndampes, oppløses i metanol og det oppnådde l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(2-aminobenzoyl)-piperazin overføres med metanolisk saltsyre til hydrokloridet. Det oppnås l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(2- aminobenzoyl)-piperazin-hydroklorid med smeltepunkt 238-240°C.
Eksempel 4: På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 3 oppnår man fra 8,7 g isatosyreanhydrid og 10,1 g l-(2-fenyletyl)-piperazin direkte, uten kromatografi, l-(2-fenyletyl)-4-(2-amino-benzoyl)-piperazin av smeltepunkt 124-126°C.
Eksempel 5; 11,23 g l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-piperazin oppløses i 100 ml metylenklorid, blandes med 9 ml trietylamin og deretter dråpevis under ytterligere avkjøling med 11,08 g 3-metoksybenzoylklorid i 100 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur og utristes deretter en gang med 40 ml 2N-natronlut og to ganger, hver gang med 100 ml vann. Etter tørking over natriumsulfat inndampes blandingen i vakuum til tørrhet. Det oljeformige l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(3-metoksybenzoyl)-piperazin oppløses i isopropanol og blandes med alkoholisk saltsyre. Etter tilsats av eter filtreres krystallisatet. Det oppnås 1-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(3-metoksy-benzoyl)-piperazin-hydroklorid med smeltepunkt 230-232°C.
Eksempel 6: På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 5 oppnås fra 11,23 g l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-piperazin og 13 g 3,4-dimetoksybenzoylklorid l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-piperazin med smeltepunkt 123-125°C.
Eksempel 7: 22,4 g 1-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-piperazin og 12,1 g trietylamin oppløses i 200 ml diklormetan og blandes under omrøring ved 25-30°C dråpevis med en oppløsning av 20,4 g 4-metoksybenzoylklorid i 30 ml diklormetan. Det etterrøres natten over ved romtemperatur, vaskes med 150 ml 2N-natronlut og vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Inndampningsresten krystalliseres fra etanol. Det oppnås 1-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(4-metoksybenzoyl)-piperazin med smeltepunkt 105-106°C.
Eksempel 8; På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7 kan man med utgangspunkt i 22,4 g l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-piperazin og 18,6 g 4-metylbenzoylklorid fremstille l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(4-metylbenzoyl)-piperazin med smeltepunkt 105-106'C.
Eksempel 9: På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7 kan man med utgangspunkt i 22,4 g l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-piperazin og 12,7 g 2-metoksybenzoylklorid fremstille l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(2-metoksybenzoyl)-piperazin med smeltepunkt 114-115°C.
Eksempel 10: På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7 kan man med utgangspunkt i 18,2 g l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-piperazin og 17,5 g 2-metoksy-5-cyano-benzoylklorid fremstille l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(5-cyano-2-metoksy-ben-zyol)-piperazin med smeltepunkt 164-165°C.
Eksempel 11: På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7 kan man med utgangspunkt i 22 g 1-2[4-metoksyfenyl)-etyl]-piperazin og 24 g 3,4-dimetoksybenzyolklorid fremstille l-[2-(4-metoksyfenyl)-etyl]-4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-piperazin med smeltepunkt 120-120,5°C.
Eksempel 12: På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7 oppnår man med utgangspunkt i 26,9 g l-[2-(4-metoksyfenyl)-etyl]-piperazin og 25 g 3-metoksybenzoylklorid l-[2-(4-metoksyfenyl)-etyl]-4-(3-metoksybenzoyl)-piperazin. Hydrokloridet smelter ved 188,55-191°C.
Eksempel 13: På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7 kan man med utgangspunkt i 8,5 l-[2-(3-klorfenyl)-etyl]-piperazin og 9,1 g 3,4-dimetoksybenzyolklorid fremstille 1-[2-(3-klorfenyl)-etyl]-4-(3,4-dimetoksybenzyol)-piperazin med smeltepunkt 116-117°C.
Utgangsmaterialet kan for eksempel fremstilles på følgende måte: 39.8 g l-etoksykarbonyl-4-[2-(3-klorfenyl)-etyl)-piperazin, som kan oppnås ved omsetning av 17,7 g 1-etoksykarbonyl-piperazin og 24,6 g 2-(3-klorfenyl)-etylbromid under oppvarming til 120-125^ under nitrogen, blandes med 50 ml etanol, 50 kaliumhydroksyd og 8,8 ml vann og oppvarmes i 3 timer til tilbakeløp. Blandingen får avkjøles, fortynnes med 300 ml vann og 300 ml toluen, gjennomristes grundig, den organiske fasen fraskilles, denne vaskes med mettes natrium-kloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk til tørrhet. l-[2-(3-klorfenyl)-etyl)-piperazin oppnås, dette renses via hydroklorid (smp. 260°C) og fra dette kan ved behandling med natriumlut, fraskilling av dietyleteren og inndampning av produktet igjen settes fri.
Eksempel 14: På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7 kan man med utgangspunkt i 7,2 g l-[2-(3-klorfenyl )-etyl)-piperazin og 6,54 g 3-metoksybenzoylklorid fremstille l-[2-(3-klorfenyl)-etyl]-4-(3-metoksybenzoyl)-piperazin. Eydro-kloridet smelter ved 197-198°C.
Eksempel 15: På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7 kan man med utgangspunkt i 23,0 g l-(2-fenyletyl)-piperazin og 29,1 g 3,4-dimetoksybenzyolklorid fremstille l-(2-fenyl-etyl)-4-(3,4-dimetoksybenzyol)-piperazin med smeltepunkt 107,5-108,5°C.
Eksempel 16: På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7 kan man med utgangspunkt i 25 g l-(2-fenyletyl )-piperazin og 23.9 g 3-metoksybenzoylklorid fremstille l-(2-fenyletyl)-4-(3-metoksybenzoyl)-piperazin. Hydrokloridet smelter ved 174-175°C.
Eksempel 17: På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7 kan man fra 5,3 g (1-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-piperazin og 6 3,4-dimetoksybenzoylklorid fremstille l-[2-(4-fluorfenyl- etyl]-4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-piperazin. Hydrokloridet smelter ved 121-123°C. Det Inneholder 1 mol krystalletanol.
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 50 g 2-(4-fluorfenyl )-etanol i 200 ml toluen tilsettes det dråpevis under isavkjøling i løpet av 50 minutter en oppløsning av 174,14 g fosfortribromid i 80 ml toluen. Det etterrøres i 5 timer ved romtemperatur, helles i 650 ml isvann, den organiske fasen fraskilles, ristes med 500 ml toluen, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Det rå 2-(4-fluorfenyl)-etylbromidet oppløses for rensing i kloroform og filtreres over 600 g kiselgel.
27,85 g 2-(4-fluorfenyl)-etylbromid blandes med 21 ml 1-etoksykarbonylpiperazin og omrøres i 3 timer ved 100 "C. Blandingen får avkjøles, opptas i 400 ml kloroform, utristes med 200 ml 2N-natronlut, den organiske fasen fraskilles, tørkes over natriumsulfat og kloroformen fordampes. 1-etoksykarbonyl-4-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-piperazin blir tilbake som klart gul olje.
37,2 g l-etoksykarbonyl-4-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-piperazin oppløses i 55 ml etanol og blandes under omrøring dråpevis med en oppløsning av 47 g kaliumhydroksyd i 12,5 ml vann. Det oppvarmes i 6 timer under omrøring til 115-120°C, inndampes til tørrhet, opptas med toluen, vaskes med mettet natriumkloridoppløsning og inndampes under redusert trykk til tørrhet. Det tilbakeblivende l-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-piperazinet kan renses via dihydrokloridet med smeltepunkt 270-272°C.
Eksempel 18: På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 17 oppnår man ved omsetning av 5,7 g l-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-piperazin med 5,7 g 4-klorbenzoylklorid l-[2-(4-fluorfenyl)- etyl]-4-(4-klorbenzoyl)-piperazin. Hydrokloridet smelter ved 239-241°C.
Eksempel 19; På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 17 oppnår man ved omsetning av 7,2 g 4-f luorbenzoylklorid l-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-4-(4-fluorbenzoyl)-piperazin. Hydrokloridet smelter ved 218-225°C.
Eksempel 20: På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 17 oppnår man ved omsetning av 5,3 g l-[2-(4-fluorfenyl)-etyl)-piperazin med 5,1 g 3-metoksybenzoylklorid l-[2-(4-fluorfenyl )-etyl-4-(3-metoksybenzoyl)-piperazin. Hydrokloridet smelter ved 206-208°C.
Eksempel 21: 5 g l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-piperazin oppløses i 75 ml diklormetan og blandes i løpet av 10 minutter dråpevis med en oppløsning av 4,65 g 2-trifluormetylbenzoylklorid. Det oppvarmes i 5 minutter til tilbakeløp, blandingen får stå i 1 time ved romtemperatur, inndampes til tørrhet, det uttrekkes med varm aceton og utfelles med heksan. Det oppnås l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(2-trifluor-metylbenzoyl)-piperazin-hydroklorid av smeltepunkt 212-214°C.
Eksempel 22: På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 18 får man ved omsetning av 5 g l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-piperazin med henholdsvis 4,65 g 3-trifluormetylbenzoylklorid og 4-trifluormetylbenzoylklorid l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(3-trifluormetylbenzoyl)-piperazin-hydroklorid, smeltepunkt 233-235°C (dikomponering) og l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(4-trifluormetylbenzoyl)-piperazin-hydroklorid, smeltepunkt 235-237°C.
Eksempel 23: En ved romtemperatur omrørt oppløsning av 22,4 g l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-piperazin og 12,1 g trietylamin i 200 ml metylenklorid blandes dråpevis i løpet av 15 minutter med en oppløsning av 18,6 g p-metylbenzoylklorid i 30 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen fortynnes med 100 ml metylenklorid, vaskes med 2N NaOH og vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Resten omkrystalliseres to ganger fra alkohol. På denne måten oppnås l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(4-metylbenzoyl)piperazin av smeltepunkt 105-106°C.
Eksempel 24: En ved romtemperatur omrørt oppløsning av 6,6 g l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-piperazin i 70 ml metylenklorid blandes dråpevis i løpet av 10 minutter med en oppløsning av 4,7 g 2-fluorbenzoylklorid i 20 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur, fortynnes med ca. 250 ml metylenklorid, vaskes med natronlut og vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Resten renses over hydrokloridet med smeltepunkt 233-235°C og karakteriseres. På denne måten oppnås l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(2-fluorobenzoyl)piperazin-hydroklorid.
Eksempel 25: En ved romtemperatur omrørt oppløsning av 13,4 g l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-piperazin i 100 ml metylenklorid blandes dråpevis i løpet av 10 minutter med en oppløsning av 4,7 g 2-metylbenzoylklorid i 50 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur. Suspensjonen filtreres og ettervaskes med iskald metylenklorid/eter-blanding, tørkes og karakteriseres som hydroklorid med smeltepunkt 234-235,5°C. På denne måten oppnås l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]4-(2-metylbenzoyl)piperazin-hydroklorid.
Eksempel 26: En ved romtemperatur omrørt oppløsning av 13,5 g l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-piperazin i 100 ml metylenklorid blandes i løpet av 10 minutter dråpevis med en oppløsning av 11,1 g 2,6-dimetylbenzoylklorid i 50 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur. Suspensjonen filtreres og vaskes med iskald metylenklorid og til slutt med eter, tørkes og karakteriseres som hydroklorid av smeltepunkt 259-261°C. På denne måten oppnås l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(2,6-dimetylbenzoyl)piperazin-hydroklorid. Eksempel 27: En ved romtemperatur omrørt oppløsning av 7,97 g l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-piperazin og 3,6 g trietylamin i 150 ml metylenklorid blandes i løpet av 10 minutter dråpevis med en oppløsning av 6,51 g 3-dimetylaminobenzoylklorid i 130 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur, fortynnes med metylenklorid, gjøres alkalisk med 2N NaOH og vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Resten omkrystalliseres fra etanol. Det oppnås derved l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(3-dimetylaminobenzoyl)piperazin med smeltepunkt 110-112°C.
3- dimetylaminobenzoylkloridet fremstilles på følgende måte: 6,66 g 3-dimetylaminobenzosyre oppløses i 20,14 ml 2N KOE, frafiltreres og inndampes til tørrhet. De derved oppnådde krystallene tørkes i 6 timer ved 90 Pa i eksikkator. Deretter suspenderes 7,85 g av kaliumsaltet i 30 ml benzen og blandes dråpevis med 4,9 g oksalylklorid i 10 ml benzen. Det omrøres i 20 minutter ved romtemperatur og kokes i 1 time ved tilbakeløp. Deretter frafiltreres KCL, og den benzoliske oppløsningen inndampes til tørrhet. På denne måten oppnås en mørkerød olje, som straks omsettes videre.
Eksempel 28: En ved romtemperatur omrørt oppløsning av 6,08 g l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-piperazin og 2,74 g trietylamin i 150 ml metylenklorid blandes i løpet av 10 minutter dråpevis med en oppløsning 5,1 g 4-dimetylaminobenzoylklorid i 130 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur, fortynnes med metylenklorid, gjøres alkalisk med 2N NaOE og vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Resten omkrystalliseres fra etanol. På denne måten oppnås 1-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(4-dimetyl-aminobenzoyl)piperazin med smeltepunkt 133-134°C.
4- dimetylaminobenzoylkloridet fremstilles på følgende måte: 6,66 g 3-dimetylaminobenzosyre oppløses i 20,14 ml 2N KOH, frafiltreres og inndampes til tørrhet. De derved oppnådde
krystallene tørkes i 6 timer ved 90 Pa i eksikkator. Deretter suspenderes 5,5 g av kaliumsaltet i 40 ml benzen og blandes dråpevis med 3,4 g oksalylklorid i 15 ml benzen. Det omrøres i 20 minutter ved romtemperatur og kokes i 1 time ved tilbakeløp. Deretter frafiltreres KCL, og den benzoliske oppløsningen inndampes til tørrhet. Det oppnås gule krystal-ler som straks bearbeides videre.
Eksempel 29: En ved romtemperatur omrørt oppløsning av 8,73 g l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-piperazin i 50 ml dimetylformamid blandes dråpevis i løpet av 10 minutter med en oppløsning av 4-acetaminobenzosyreanhydrid (fremstilt fra 6,97 g 4-acetaminobenzosyre i 70 ml DMF, 3,93 g trietylamin og 4,22 g klormaursyreetylester i 30 ml kloroform ved 0-5°C) og omrøres over natten ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen inndampes til tørrhet og resten oppløses i metylenklorid, gjøres alkalisk med sodaoppløsning og vaskes nøytralt med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Råproduktet omkrystalliseres fra etanol og eter. På denne måten oppnås l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(4-acetaminobenzoyl)piperazin med smeltepunkt 147-149°C.
Eksempel 30: Oppløsningen av 80,5 g l-(p-klorfenetyl)piperazin i 1200 ml CHgClg blandes ved romtemperatur med 71,9 g 3,5-dimetoksybenzoylklorid oppløst i 700 ml CHgClg. Tilsats-hastigheten velges på en slik måte at den eksoterme reaksjonen holdes under kontroll. Deretter omrøres i 15 minutter under tilbakeløp og ytterligere 1 time ved romtemperatur. Etter tilsatsen av 1900 ml dietyleter omrøres i 15 minutter, og det dannede bunnfallet frasuges. Bunnfallet oppløses i 3,3 liter kokende etanol. Det etter avkjøling til 20° C dannede fargeløse bunnfallet frasuges, vaskes med litt etanol og tørkes i høyvakuum ved 80°C i løpet av 16 timer. På denne måten oppnås l-p-klorfenetyl-4-(3,5-dimetoksybenzoyl)-piperazin-hydroklorid med smeltepunkt 244-246°C (dikomponering).
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
72,9 g 3,5-dimetoksybenzosyre suspenderes i 320 ml toluen og blandes med 2 dråper dimetylformamid. Suspensjonen oppvarmes til 50°C. Ved denne temperaturen tilsettes dråpevis i løpet av 10 minutter 40 ml tionylklorid. Deretter oppvarmes til 90°C (kraftig gassutvikling) og omrøres i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og inndampes på rota-sjonsfordamper. Etter tilsats av toluen inndampes det på nytt. Den oljeformige resten tørkes ytterligere 15 minutter i høyvakuum. På denne måten oppnås 3,5-dimetoksybenzoylklorid.
Eksempel 31: På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 30 oppnår man: fra 3,5-diklorbenzoylklorid l-(4-klorfenetyl)-4-(3,5-diklorbenzoyl)-piperazin-hydroklorid med smeltepunkt 239-241°C, fra 2,6-dimetoksybenzoylklorid l-( 4-klorf enetyl )-4-( 2 , 6-dimetoksybenzoyl )-piperazin-hydroklorid med smeltepunkt 243-244°C (dek.) (krystallisert fra metylenklorid/heksan),
fra 3,5-dimetylbenzoylklorid
1-( 4-klorfenetyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-piperazin-hydrokio-rid med smeltepunkt 228-231°C (dek.) (krysallisert fra etanol).
Eksempel 32: En ved romtemperatur omrørt oppløsning av 5 g l-(4-klorfenetyl)-piperazin i 75 ml metylenklorid blandes i løpet av 10 minutter dråpevis med en oppløsning av 4,65 g 2-trifluormetylbenzoylklorid i 50 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 5 minutter til tilbakeløp, får stå i 1 time ved romtemperatur og inndampes. Resten oppslemmes i varm aceton og filtreres etter tilsats av heksan. På denne måten oppnås l-(4-klorfenetyl )-4-(2-trifluormetylbenzoyl)-piperazin-hydroklorid med smeltepunkt 212-214°C.
Eksempel 33: 10 g 3-acetamidobenzosyre oppløses 1 100 ml DMF. Ved en temperatur på -5°C til 0°C tilsettes dråpevis under omrøring først 5,65 g trietylamin og deretter 6,05 g klormaursyreetylester oppløst i 40 ml CHgClg- Det omrøres i ytterligere 30 minutter ved 0°C til +5°C, og ved den samme temperaturen tilsettes dråpevis 12,54 g l-(p-klorfenetyl)-piperazin i 75 ml DMF. Det omrøres over natten ved romtemperatur og inndampes deretter til tørrhet. Resten opptas i 350 ml CHgClg og vaskes med 150 ml 2N NaOH og 50 ml HgO og tørkes over NagSC^. Etter frafiltrering og inndampning utvinnes en brun olje som bringes til krystallisasjon med eter. Den omkrystalliseres fra etanol/eter. Det oppnås l-[2-(p-klorfenyl)-etyl]-4-(3-acetamidobenzoyl)-piperazin med smeltepunkt 101-7°C.
Eksempel 34: 3,42 g benzylpiperazin oppløses i 35 ml metylenklorid, blandes med 2,1 g trietylamin og deretter dråpevis under isavkjøling med 3,4 g 3-metoksybenzoylklorid i 30 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur og vaskes deretter med HgO. Etter tørking over natriumsulfat inndampes oppløsningen i vakuum til tørrhet. Det oljeformige l-benzyl-4-(3-metoksybenzoyl)-piperazin oppløses i 150 ml finsprit og debenzyleres over 0,5 g Pd-C. Etter avslutning av hydreringen frafiltreres blandingen fra katalysatoren og inndampes i vakuum til tørrhet. Det derved oppnådde oljeformige N-(3-metoksyben-zoyl)-piperazinet plasseres sammen med 3,8 g p-klorfenetyl-bromid i en sulfereringskolbe og oppvarmes til 100°C. Ved 60° C finner det sted en lett eksoterm reaksjon. Etter 3 timer ved 100°C avkjøles blandingen og oppløses i 400 ml metylenklorid, blandes med 2N NaOH, utristes, og metylen-kloridfasen vaskes to ganger med HgO. Den organiske fasen tørkes over Na2S04og inndampes til tørrhet i vakuum. Det oljeformige l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(3-metoksybenzoyl)-piperazinet oppløses i isopropanol og blandes med saltsyre. Etter tilsats av eter krystalliserer hydrokloridet med frysepunkt 230-232°C.
Eksempel 35: 36,05 g l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(3,5-dihydroksybenzoyl)-piperazin i 140 ml 10% kalilut blandes forsiktig med 25,2 g dimetylsulfat. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 30 minutter til 100°C, og ekstraheres med CHgClg. De samlede organiske ekstraktene tørkes over MgSC-4 og inndampes. Det oljeformige l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(3,5-dimetoksybenzoyl)-piperazinet renses over hydrokloridet med smeltepunkt 244-246°C (dek.).
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måte:
50 g 3,5-dihydroksybenzosyre suspenderes i 132,2 g acetan-hydrid og oppvarmes til 50°C. Etter tilsats av 15 dråper konsentrert E2SO4omrøres den dannede oppløsningen i 1 time ved 60°C. Reaksjonsblandingen helles på is og ekstraheres med CHgClg. De samlede organiske fasene vaskes tre ganger med HgO, tørkes over NagSC^og inndampes. Resten krystalliseres fra eter og gir 3,5-diacetoksybenzosyre med smeltepunkt 140-145°C. 42 g 3,5-diacetoksybenzosyre oppvarmes med 300 ml benzen og 26 ml tionylklorid i 5 timer til tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes, resten opptas i benzen og inndampes på nytt. Derved oppnås 3,5-diacetoksybenzoylklorid med smeltepunkt 85-87° C.
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1 får man fra 3,5-diacetoksybenzoylklorid 1-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(3,5-diacetoksybenzoyl)-piperazin med smeltepunkt 220°C (dek.).
Oppløsningen av l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(3,5-diacetoksy-benzoyl )-piperazin i 500 ml metanol omrøres med 285 ml IN NaOH i 16 timer ved 20°C. Reaksjonsblandingen fortynnes med HgO og innstilles på pH 6 med eddiksyre. Det utfelte oljeformige bunnfallet utrøres med CHgClg og frasuges. Krystallisasjonen fra etanol gir l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(3,5-dihydroksybenzoyl)-piperazin med smeltepunkt 217-221°C. Eksempel 36: En blanding av 5 g l-(4-klorfenetyl )-piperazin, 9,25 g vannfritt kaliumkarbonat, 4,34 g 3-trifluormetyl-benzylklorid og 100 ml absolutt alkohol oppvarmes under omrøring i 15 timer til tilbakeløp og inndampes under redusert trykk. Resten opptas i vann og ekstraheres tre ganger, hver gang med 70 ml metylenklorid. Tørking av de samlede organiske fasene over magnesiumsulfat og fornyet inndampning gir en gul olje, som oppløses i 70 ml eddiksyreetylester. De ved tilsats av en oppløsning av hydrogenklorid i eddiksyreetylester utfelte l-(4-klorfenetyl)-4-(3-trifluor-metylbenzyl)-piperazin-dihydroklorid frasuges og vaskes med eter. For ytterligere rensing oppslemmes i varm aceton og filtreres etter fortynning med heksan. Smeltepunkt 254-255°C (dek. ).
Eksempel 37: Analogt eksempel 36 fremstilles følgende forbindelse: fra 2-fluorbenzylklorid oppnås l-(4-klorfenetyl)-4-(2-fluorbenzyl)-piperazin-dihydroklorid med smp. 248-249°C (dek. ),
fra 4-fluorbenzylklorid oppnås l-(4-klorfenetyl)-4-(4-fluorbenzyl)-piperazin-dihydroklorid med smp. 265-268°C (dek.),
fra 2-klorbenzylklorid oppnås l-(4-klorfenetyl)-4-(2-klor-benzyl)-piperazin-dihydroklorid med smp. fra 240°C (dek.), fra 3-klorbenzylklorid oppnås l-(4-klorfenetyl)-4-(3-klor-benzyl)-piperazin-dihydroklorid med smp. fra 260°C (dek.), fra 4-klorbenzylklorid oppnås l-(4-klorfenetyl)-4-(4-klor-benzyl)-piperazin-dihydroklorid med smp. fra 250°C (langsom dek. ),
fra 2,4-diklorbenzylklorid oppnås l-(4-klorfenetyl)-4-(2,4-diklorbenzyl)-piperazin-hydroklorid med smp. fra 250°C (dek. ).
Claims (10)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk anvendbare piperaziner med formelen
hvor Ari°S Arg uavhengig av hverandre står for usubstituert fenyl eller fenyl som er enkelt- eller dobbeltsubstituert med Ci-Cyalkyl, C^-Cy-alkoksy, cyano, halogen, trifluormetyl, amino, C^-Cy-alkylamino og salter derav,karakterisert vedat man a) omsetter en forbindelse med formelen
eller et salt derav, hvori X^betyr karboksy eller halogenkarbonyl eller et isatosyreanhydrid som er usubstituert eller enkeltsubstituert med C-L-Cy-alkyl, C^-Cy-alkoksy, cyano, halogen, trifluormetyl, amino, Ci-C4-alkylamino, di-C^-Cy-alkylamino eller C^-Cy-alkanoylamino, med en forbindelse med formelen
eller et salt derav, hvori Xg betyr for hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe, eller b) omsetter en forbindelse med formelen
eller et salt derav med en forbindelse med formelen eller et' salt derav, hvor X3betyr hydroksy eller halogen, eller c) for fremstilling av forbindelser med formel I og salter derav hvori Ar^betyr fenyl som er mono- eller disubstituert med C^-Cy-alkoksy, alkylerer en forbindelse med formelen
eller et salt derav, hvor ArJ betyr fenyl som er mono- eller disubstituert med hydroksy, og om ønsket, adskiller en ved fremgangsmåten oppnådd isomerblanding i komponentene, overfører en ved fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse med formel I til et salt og/eller et ved fremgangsmåten oppnådd salt til den frie forbindelsen med formel I eller til et annet salt.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel I og salter derav, hvor Ar^betyr 2- eller 4-fluor-, 3-trifluormetyl-, 4-klor-, 3- eller 4-dimetylamino-eller 3- eller 4-acetylaminofenyl og Arg står for 4-fluor-eller 4-klorfenyl,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel I og salter derav, hvor Ar^betyr 2- eller 4-fluorfenyl, 2-metylfenyl eller 3,5-dimetoksyfenyl og Arg betyr 4-fluor- eller 4-klorfenyl,karakterisertved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .
4..
Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-[2-(4-klorfenyl)etyl]-4-(2-fluorbenzoyl)piperazin eller et salt derav,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-[2-(4-klorfenyl)etyl]-4-(3,5-dimetyoksybenzoyl)piperazin eller et salt derav,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-[2-(4-klorfenyl)etyl]-4-(3-dimetylaminobenzoyl)piperazin eller et salt derav,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-[2-(4-klorfenyl)etyl]-4-(4-dimetylaminobenzoyl)piperazin eller et salt derav,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-[2-(4-klorfenyl)etyl]-4-(3-acetaminobenzoyl)piperazin eller et salt derav,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-[2-(4-klorfenyl)etyl]-4-(4-acetaminobenzoyl)piperazin eller et salt derav,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
10.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-[2-(4-klorfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylbenzoyl))piperazin, l-[2-(4-klorfenyl)etyl]-4-(4-klorbenzoyl))piperazin, l-[2-(4-klorfenyl)etyl]-4-(4-fluorbenzoyl)piperazin, eller et salt derav,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH242086 | 1986-06-16 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO872480D0 NO872480D0 (no) | 1987-06-15 |
NO872480L NO872480L (no) | 1987-12-17 |
NO169961B true NO169961B (no) | 1992-05-18 |
NO169961C NO169961C (no) | 1992-08-26 |
Family
ID=4233392
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO872480A NO169961C (no) | 1986-06-16 | 1987-06-15 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperaziner |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4804661A (no) |
EP (1) | EP0250361B1 (no) |
JP (1) | JPS62298580A (no) |
KR (1) | KR880000410A (no) |
AT (1) | ATE98237T1 (no) |
AU (1) | AU603584B2 (no) |
DD (1) | DD263289A5 (no) |
DE (1) | DE3788373D1 (no) |
DK (1) | DK167187B1 (no) |
ES (1) | ES2060607T3 (no) |
FI (1) | FI86545C (no) |
HU (1) | HU202508B (no) |
IE (1) | IE61477B1 (no) |
IL (1) | IL82817A0 (no) |
MX (1) | MX6924A (no) |
MY (1) | MY102447A (no) |
NO (1) | NO169961C (no) |
PH (1) | PH23350A (no) |
PT (1) | PT85079B (no) |
ZA (1) | ZA874278B (no) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR910006138B1 (ko) * | 1986-09-30 | 1991-08-16 | 에자이 가부시끼가이샤 | 환상아민 유도체 |
IL85700A0 (en) * | 1987-03-24 | 1988-08-31 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1,4-disubstituted piperazine compounds,their production and use |
EP0385043A1 (en) * | 1989-02-28 | 1990-09-05 | Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. (Faes) | New derivatives of 4-substituted piperazines |
EP0489690A1 (de) * | 1990-12-05 | 1992-06-10 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte N-Benzoyl-N'-(2-phenylethyl)-piperazine |
EP0524146A1 (de) * | 1991-07-19 | 1993-01-20 | Ciba-Geigy Ag | Aminosubstituierte Piperazinderivate |
US5387595A (en) * | 1992-08-26 | 1995-02-07 | Merck & Co., Inc. | Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists |
US5344830A (en) * | 1992-12-10 | 1994-09-06 | Merck & Co., Inc. | N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists |
US5384319A (en) * | 1993-01-06 | 1995-01-24 | Ciba-Geigy Corporation | Aminoalkylphenyl compounds |
US5380726A (en) * | 1993-01-15 | 1995-01-10 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted dialkylthio ethers |
US5610165A (en) * | 1994-02-17 | 1997-03-11 | Merck & Co., Inc. | N-acylpiperidine tachykinin antagonists |
JP6486198B2 (ja) * | 2015-05-27 | 2019-03-20 | 国立大学法人 宮崎大学 | アンチモンイオンの抽出剤及びアンチモンイオンの回収方法 |
WO2023117119A1 (de) * | 2021-12-23 | 2023-06-29 | Symrise Ag | Wirkstoffe mit mundwässerndem und kribbelndem/prickelndem effekt und zubereitungen, die diese enthalten |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL105768C (no) * | 1959-02-25 | |||
US3000892A (en) * | 1959-11-16 | 1961-09-19 | Paul A J Janssen | 1-aroylalkyl-4-aroylpiperazines |
FR7170M (no) * | 1966-12-28 | 1969-08-11 | ||
CH590261A5 (no) * | 1973-07-10 | 1977-07-29 | Ciba Geigy Ag | |
US3917617A (en) * | 1973-10-01 | 1975-11-04 | Sharps Ass | 1-{8 2,6-Dihydroxy-4-hydrocarbyl-benzoyl{9 polymethyleneimines and derivatives |
JPS50151885A (no) * | 1974-05-29 | 1975-12-06 | ||
EP0008072B1 (de) * | 1978-08-10 | 1984-02-22 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte Anthranilsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Herstellung |
US4492698A (en) * | 1980-06-16 | 1985-01-08 | Bjoerk Anders K | Diphenylbutyl-1-acylpiperazines |
FR2522325B1 (fr) * | 1982-02-26 | 1985-08-09 | Delalande Sa | Nouveaux derives aryliques de la piperazine, de l'homopiperazine et de n,n'-dialkyl diamino-1,2 ethane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
AU545463B2 (en) * | 1982-06-25 | 1985-07-18 | Kowa Co. Ltd. | Benzoyl piperacine esters |
IT1176613B (it) * | 1984-08-14 | 1987-08-18 | Ravizza Spa | Derivati piperazinici farmacologicamente attivi e processo per la loro preparazione |
KR910006138B1 (ko) * | 1986-09-30 | 1991-08-16 | 에자이 가부시끼가이샤 | 환상아민 유도체 |
IL85700A0 (en) * | 1987-03-24 | 1988-08-31 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1,4-disubstituted piperazine compounds,their production and use |
-
1987
- 1987-05-26 MY MYPI87000720A patent/MY102447A/en unknown
- 1987-06-09 IL IL82817A patent/IL82817A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-06-09 US US07/059,898 patent/US4804661A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-10 AT AT87810331T patent/ATE98237T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-10 EP EP87810331A patent/EP0250361B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-10 ES ES87810331T patent/ES2060607T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-10 DE DE87810331T patent/DE3788373D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-12 FI FI872637A patent/FI86545C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-06-12 MX MX692487A patent/MX6924A/es unknown
- 1987-06-15 PH PH35398A patent/PH23350A/en unknown
- 1987-06-15 IE IE158287A patent/IE61477B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-06-15 PT PT85079A patent/PT85079B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-06-15 DK DK303387A patent/DK167187B1/da not_active Application Discontinuation
- 1987-06-15 KR KR1019870006034A patent/KR880000410A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-06-15 ZA ZA874278A patent/ZA874278B/xx unknown
- 1987-06-15 NO NO872480A patent/NO169961C/no unknown
- 1987-06-15 DD DD87303827A patent/DD263289A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-15 AU AU74219/87A patent/AU603584B2/en not_active Ceased
- 1987-06-15 JP JP62147163A patent/JPS62298580A/ja active Granted
- 1987-06-15 HU HU872710A patent/HU202508B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR880000410A (ko) | 1988-03-25 |
IL82817A0 (en) | 1987-12-20 |
ZA874278B (en) | 1987-12-15 |
DD263289A5 (de) | 1988-12-28 |
FI86545C (fi) | 1992-09-10 |
DK167187B1 (da) | 1993-09-13 |
PH23350A (en) | 1989-07-14 |
MX6924A (es) | 1993-12-01 |
FI872637A (fi) | 1987-12-17 |
PT85079A (en) | 1987-07-01 |
IE871582L (en) | 1987-12-16 |
EP0250361B1 (de) | 1993-12-08 |
JPH0579065B2 (no) | 1993-11-01 |
PT85079B (pt) | 1990-03-08 |
DK303387A (da) | 1987-12-17 |
DE3788373D1 (de) | 1994-01-20 |
NO872480L (no) | 1987-12-17 |
AU603584B2 (en) | 1990-11-22 |
JPS62298580A (ja) | 1987-12-25 |
AU7421987A (en) | 1987-12-17 |
HUT44529A (en) | 1988-03-28 |
MY102447A (en) | 1992-06-30 |
FI86545B (fi) | 1992-05-29 |
ES2060607T3 (es) | 1994-12-01 |
DK303387D0 (da) | 1987-06-15 |
IE61477B1 (en) | 1994-11-02 |
FI872637A0 (fi) | 1987-06-12 |
EP0250361A3 (en) | 1990-01-31 |
NO872480D0 (no) | 1987-06-15 |
HU202508B (en) | 1991-03-28 |
EP0250361A2 (de) | 1987-12-23 |
NO169961C (no) | 1992-08-26 |
ATE98237T1 (de) | 1993-12-15 |
US4804661A (en) | 1989-02-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6037352A (en) | Muscarinic antagonists | |
NO155805B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter. | |
NO162818B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihyropyridiner. | |
NO169961B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperaziner | |
US4559349A (en) | Carboxamides | |
IL94160A (en) | 1,4-double-converted piperazines | |
CS228910B2 (en) | Method of preparing new substituted alkyleneiminophenylalkyl amides of phenylalkane carboxylic acids | |
US4377576A (en) | 5-(Heterocyclic amino-propionyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ones | |
DK150502B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminophenylethanolaminer og deres oxazolidiner samt syreadditionssalte deraf | |
CA1082181A (en) | Benzamide derivatives | |
US4515944A (en) | 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates | |
US3953467A (en) | Pyrazole derivatives and process for preparing the same | |
US4505913A (en) | Substituted anthranilamides and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
US4064244A (en) | Organic compounds | |
NO138250B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzylaminer | |
US3963735A (en) | Acylated 2-aminothiazole derivatives | |
NO179513B (no) | 2-substituerte kinolylmetoksy-fenyleddiksyrederivater, legemidler inneholdende dem samt deres anvendelse for fremstilling av legemidler | |
CA1243033A (en) | Process for preparing 4-¬2- (dialkylamino)ethyl|isatins | |
CA1281328C (en) | Disubstituted piperazines | |
US4564677A (en) | Preparation of N-amino compounds | |
US5179089A (en) | Isoquinoline compounds, compositions and use | |
NO312896B1 (no) | Nye 4-(1-piperazinyl)benzosyrederivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasöytiske preparater som omfatter dem | |
US4081543A (en) | 5-Substituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[g]isoquinolines | |
NO881899L (no) | Nye 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-ftalazino-derivater. | |
NO136841B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive fenylimidazolidinoner. |