NO167402B - Fremgangsmaate for fremstilling av teicoplanin a2<selektivt anriket paa enhver av dens hovedkomponenter. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av teicoplanin a2<selektivt anriket paa enhver av dens hovedkomponenter. Download PDFInfo
- Publication number
- NO167402B NO167402B NO861986A NO861986A NO167402B NO 167402 B NO167402 B NO 167402B NO 861986 A NO861986 A NO 861986A NO 861986 A NO861986 A NO 861986A NO 167402 B NO167402 B NO 167402B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amount
- toxic
- microorganism
- salts
- bases
- Prior art date
Links
- LCTCUBQFWLTHNS-MDZDMXLPSA-N 61036-64-4 Chemical compound CCCCC\C=C\CCC(=O)NC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC(C(=C1)OC=2C(=CC(=CC=2)C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)NC(C)=O)C2C(NC(C3=CC(O)=CC(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)=C3C=3C(O)=CC=C(C=3)C(NC3=O)C(=O)N2)C(=O)OC)=O)Cl)=C(OC=2C(=CC(=CC=2)C(O)C(C(N2)=O)NC(=O)C(N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)Cl)C=C1C3NC(=O)C2C1=CC(O)=C(C)C5=C1 LCTCUBQFWLTHNS-MDZDMXLPSA-N 0.000 title claims description 52
- 108700001961 teicoplanin A2 Proteins 0.000 title claims description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 8
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 52
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 48
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 48
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 46
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 33
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 32
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 32
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 29
- QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-1-ol Chemical compound CCC(C)CO QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 13
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 11
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 11
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 10
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UAXOELSVPTZZQG-UHFFFAOYSA-N tiglic acid Natural products CC(C)=C(C)C(O)=O UAXOELSVPTZZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 7
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 7
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 6
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 claims description 6
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 6
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 claims description 6
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 6
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical group C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 claims description 5
- QHKABHOOEWYVLI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)C(=O)C(O)=O QHKABHOOEWYVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JVQYSWDUAOAHFM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-oxovaleric acid Chemical compound CCC(C)C(=O)C(O)=O JVQYSWDUAOAHFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QUKRTJQSGPLQKQ-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfonyl-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C2OC(=O)NC2=C1 QUKRTJQSGPLQKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N glucosamine group Chemical group OC1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 2
- 241000187844 Actinoplanes Species 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 20
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 241000187842 Actinoplanes teichomyceticus Species 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 6
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 6
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 3
- HBOQXIRUPVQLKX-BBWANDEASA-N 1,2,3-trilinoleoylglycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC HBOQXIRUPVQLKX-BBWANDEASA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N Triolein Natural products O([C@H](OCC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)C(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N 0.000 description 2
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- -1 hydroxypropyl Chemical class 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- HBOQXIRUPVQLKX-UHFFFAOYSA-N linoleic acid triglyceride Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC HBOQXIRUPVQLKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006877 oatmeal agar Substances 0.000 description 2
- OIPPWFOQEKKFEE-UHFFFAOYSA-N orcinol Chemical compound CC1=CC(O)=CC(O)=C1 OIPPWFOQEKKFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940081852 trilinolein Drugs 0.000 description 2
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 2
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 description 2
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVBFMEVBMNZIBR-UHFFFAOYSA-N -2-Methylpentanoic acid Natural products CCCC(C)C(O)=O OVBFMEVBMNZIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REAAUFDFYPKMIR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(2-methylpropanoyloxy)propyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OCC(OC(=O)C(C)C)COC(=O)C(C)C REAAUFDFYPKMIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- VVAUMULFPDPRCF-UHFFFAOYSA-N azanium;acetonitrile;formate Chemical compound [NH4+].CC#N.[O-]C=O VVAUMULFPDPRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000009655 industrial fermentation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001947 tripalmitin Drugs 0.000 description 1
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
- C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/045—Actinoplanes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/827—Actinoplanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Seasonings (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåte for fremstilling av teicoplanin A2 (også betegnet teicoplanin A-2 kompleks) for selektiv økning av forholdet for de enkelte av dens hovedkomponenter.
Teicoplanin (tidl. betegnet teicomycin) er et glykopeptid-antibiotikum fremstilt ved dyrking av Actinoplanes teichomyceticus nov. sp. ATCC 31121. Dette antibiotikum er aktivt hovedsakelig mot infeksjoner av gram-positive bakterier.
Ifølge fremgangsmåten beskrevet i US patent 4.239.751 isoleres teicoplanin fra dyrkningsmedlene av den produserende stammen som et kompleks inneholdende tre faktorer betegnet A^ , A2 og A3. Faktor A2 er tilstede i overveiende mengde i det antibiotiske komplekset utvunnet fra fermenteringen av den ovenfor nevnte stamme og er den viktigste på grunn av dens biologiske effekter. Faktor A^ og faktor A3 er bare tilstede i mindre mengde.
Ifølge US patent 4.239.751 isoleres teicoplanin A2 (T-A2) fra de andre faktorene i teicoplanin-kompleks ved kolonne-kromatografi på Sephadex<R> LH-20, som er et hydroksypropyl-derivat av en kryssbundet polydekstrangel med en eksklusjons-grense ved molekylvekt ca. 4000.
Fra fremstillings- og renseoperasjoner i stor målestokk (eksempler på dette er gitt i publisert EP patentsøknad 0122969), oppnås vanligvis et teicomycinprodukt som vesentlig består av teicoplanin A2 ledsaget av en liten mengde teicoplanin A3. Dette produktet er egnet for praktisk bruk i terapeutiske anvendelser. Se: Drugs of the Future: vol. 9, nr. 6, 1984, s. 429-430, utgitt av J.R. Prous Publishers, Barcelona, Spania.
En artikkel publisert av A. Borghi, C. Coronelli et al., i Journal of Antibiotics, vol. 37, nr. 6, s. 615-620, juni 1984, angir at teicoplanin faktor A2 (T-A2) er en blanding av fem nær beslektede hovedkomponenter av meget lik polari-tet .
Disse komponenter, betegnet T-A2-1, T-A2-2, T-A2-3, T-A2-4 og T-A2-5, ble isolert ved bruk, i et første trinn, av reversert faseskillekromatografi ved normaltrykk på en silanert silisiumdioksydgelkolonne. Rensingen av komponentene T-A2-3, T-A2-4 og T-A2-5 nødvendiggjorde et tidligere trinn med anvendelse av semipreparativ HPLC på en Whatman Partisil^ ODS M-9-kolonne eluert med en 0,2$ vandig ammoniumformiat-acetonitril-blanding (76:24). Alle nevnte komponenter har blitt karakterisert kjemisk og biologisk. Se også publisert GB patentsøknad 2.121.401.
Strukturelle belysninger rapportert av J.C.J. Barna, D.M. Williams et al. i J. Am. Soc. 1984, 106, 4895-4902, viser at teicoplanin A2~hovedkomponentene kan representeres ved følgende strukturformel: hvor:
T-A2-1: R' - -CO-(CH2)2-CH=CH-(CH2)4-CH3
((Z )-4-decenoyl)
In vitro- og in vivo-tester rapportert i ovennevnte publi-serte GB patentsøknad 2.121.401, viser at hver av T-A2-2-, T-A2-3-, T-A2-4- og T-A2-5-komponentene er mer aktive enn teicoplanin A2-komplekset som et hele.
Det er derfor tydelig at en fremgangsmåte for selektiv forøkning av produksjonen av hver av hovedkomponentene 1 teicoplanin A2 er et primært formål i industriell teicoplanin-fermentering. Den betydelige tekniske fordel som den kan gi angår både formålet med isolering av de enkelte T-A2-hovedkomponentene i en ren form og muligheten for oppnåelse av et T-A2-kompleks som er anriket på de mer aktive komponentene. Muligheten for å modulere forholdet for de enkelte T-A2-hovedkomponentene i T-A2-komplekset i den industrielle fermentering i stor målestokk, gir dessuten et nyttig verktøy for å holde sammensetningen av fermenteringsproduktet, som må tilfredsstille standard spesifikasjoner, konstant. Med andre ord, når den prosentvise sammensetning av de enkelte komponentene av en eller annen grunn (f.eks. en modifikasjon av det industrielle kulturmedium til anvendelse av billigere materialer) har tendens til å avvike fra standard sammensetning, representerer muligheten for selektiv økning av hver av T-A2-hovedkomponentene et nyttig verktøy når det gjelder å korrigere en slik defekt.
Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for selektiv økning av forholdet for de enkelte T-A2-hovedkomponentene i T-A2-komplekset. Formålet med foreliggende oppfinnelse gjelder mer spesielt en fremgangsmåte for oppnåelse av teicoplanin A2 selektivt anriket med henblikk på enhver av dets hovedkomponenter T-A2-1, T-A2-2, T-A2-3, T-A2-4 og T-A2-5, som består i tilsetning til kulturmediet av Actinoplanes teichomyceticus nov. sp. ATCC 31121 som produserer T-A2-kompleks gjennom det samme metaboliske kretsløp, av en selektivt effektiv mengde av en hensiktsmessig forløper for den karakteristiske acylgruppen bundet til en glukosamindel i T-A2 (se de ovenfor angitte betydninger for R')i 1 det følgende betegnet: "hensiktsmessig forløper for den respektive acylgruppen i glukosamindelen i T-A2".
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av teicoplanin A2 (T-A2) selektivt anriket på enhver av dens hovedkomponenter T-A2-1, T-A2-2, T-A2-3, T-A2-4 og T-A2-5, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved at det ved fermentering ved en temperatur mellom 25 og 35°C, og fortrinnsvis mellom 27 og 35°C, av Actinoplanes teichomyceticus nov. sp. ATCC 31121 tilsettes en selektivt effektiv mengde av en forløper, fortrinnsvis 24-48 timer etter at fermenteringen er startet, for den respektive acylgruppen i glukosamindelen i T-A2, hvor:
a) forløperen for økning av forholdet for T-A2-1 i T-A2-kompleks velges fra linolsyre, dens salter med baser som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen, i en mengde på 0,1-2,5 g/l, og dens estere med mono- og polyhydroksylaverealkanoler, i en mengde på 0,5-15 g/l. b) forløperen for økning av forholdet for T-A2-2 i T-A2-kompleks velges fra (i) valin, dens salter med syrer og baser som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen, i en mengde på 0,5-5 g/l, (ii) alfa-keto-isovalerianesyre, dens salter med baser som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen, og dens estere med mono- og polyhydroksylaverealkanoler, i en mengde på 0,5-5 g/l. (lii) isosmørsyre, dens salter med baser som er
ikke-toksiske overfor mikroorganismen, i en mengde på 0,1-2,5 g/l, og dens estere med mono- og polyhydroksylaverealkanoler, i en mengde på 0,5-15 g/l, eller (iv) isobutanol og dens estere med syrer som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen, I en mengde på 0,5-5 g/l, c) forløperen for økning av forholdet for T-A2-3 i T-A2 kompleks velges fra oleinsyre, dens salter med baser som er ikke-toksiske overfor mikroorganimen, i en mengde på 0,1-2,5 g/l, og dens estere med mono- og polyhydoksylaverealkanoler, i en mengde på 0,5-15 g/l. d) forløperen for økning av forholdet for T-A2-4 i T-A2-kompleks velges fra (i) isoleucin, dens salter med syrer og baser som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen, i en mengde på 0,5-5 g/l, (ii) alfa-keto-betametylvalerianesyre, dens salter med baser som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen, dens estere med mono- og polyhydroksylaverealkanoler, i respektive mengder på 0,5-5 g/l; (ili) 2-metylsmørsyre, dens salter med baser som er
ikke-toksiske overfor mikroorganismen, i en mengde på 0,1-2,0 g/l, og dens estere med mono- og polyhydroksylaverealkanoler i en mengde på 0,5-15 g/l, eller (iv) 2-metylbutanol og dens estere med syrer som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen, i en mengde på 0,5-5 g/l, e) forløperen for økning av forholdet for T-A2-5 i T-A2-kompleks velges fra (i) leucin, dens salter med syrer og baser som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen, i en mengde på 0,5-5 g/l, (ii) isovalerianesyre, dens salter med baser som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen, i en mengde på 0,1-2,5 g/l, og dens estere med mono- og polyhydroksylaverealkanoler i en mengde på 0,5-15 g/l,
(Hi) alfa-keto-isokapronsyre, dens salter med baser som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen, dens estere med mono- og polyhydroksylaverealkanoler i respektive mengder på 0,5-5 g/l; eller
(Iv) isoamylalkohol og dens estere med syrer som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen, i en mengde på 0,5-5 g/l.
Salter med baser som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen er salter hvori typen og konsentrasjonen av det gitte kation er slik at det ikke svekker veksten av mikroorganismekulturen eller produksjonen av det ønskede antibiotiske stoff i særlig grad. Eksempler på nevnte kationer er natrium, kalium, ammonium og lignende.
Estere med enverdige og flerverdige laverealkanoler er (C^_
(j)alkanoler med 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 hydroksyfunksJoner pr. molekyl.
Når (C4-C5)alkanoler anvendes, må de være forskjellige fra de som virker som forløpere for andre T-A2-hovedkomponenter (f.eks. isobutanol, isoamylalkohol og 2-metylbutanol) med mindre samtidig økning av en eller flere av de nevnte komponenter er ønsket.
Foretrukne eksempler på flerverdige alkanoler er glyserol og propylenglykol.
Når den laverealkanolen er tilstede I forskjellige enantio-mere og epimere former, er i foreliggende sammenheng ment både hver enkelt form separat og blandingen av de enkelte formene i et hvilket som helst mengdeforhold.
Estere som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen er (C2-C22)alkanoylestere hvori typen og konsentrasjonen av alkanoyldelen i fermenter ingsmediet er slik at den ikke svekker veksten av mikroorganismekulturen eller produksjonen av det ønskede antibiotiske stoff i særlig grad. Generelt foretrekkes rettkjedede (C2-C4)alkanoler.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter dyrkning av ovennevnte stamme i et vandig næringskulturmedium inneholdende en assimilerbar kilde for karbon, en assimilerbar kilde for nitrogen og uorganiske salter under de ovennevnte betingelser med den forbedring at den angitte, selektive, effektive mengde av nevnte forløper tilsettes til fermenteringsmediet før inokulering av stammen eller under fermenteringsprosessen for på selektiv måte å øke produksjonen av en eller flere av teicoplanin A2~komponentene T-A2-1, T-A2-2, T-A2-3, T-A2-4 og T-A2-5.
Den definerte forløper vil, når den er tilsatt til kulturmediet, gi en konsentrasjon av selektiv forløper som er tilstrekkelig til å frembringe den selektive økning av en spesifikk komponent i T-A2-kompleks uten å forårsake toksiske effekter overfor mikroorganismen.
De nærende fermenteringsmediene som er egnet for fermenteringen av T-A2-produserende stamme som kan anvendes i utførelsen av foreliggende oppfinnelse inneholder vanligvis: en egnet karbonkilde som f.eks. kan velges fra sukkere, (f.eks. glukose, sukrose, maltose), polysakkarider (f.eks. stivelse, dekstran), polyalkoholer (f.eks. glyserol, propylenglykol); en egnet nitrogenkilde som f.eks. kan være valgt fra ammoniumsalter, asparagin, peanøttmel, soyabønnemel, kjøttekstrakt, trypton, pepton, gjærhydrolysat, gjærekstrakt og maisstøpevæske; sure mineralsalter slik som natriumklorid, kalsiumkarbonat, magnesiumsulfat.
Fermenteringen utføres i en tid varierende fra 50 til 200 timer under aerobe betingelser ved en temperatur mellom 25 og 35"C, fortrinnsvis mellom 27 og 33°C. Tilsetningen av den angitte mengde av forløperen kan foretas til de fermentative mediene før inokulering av den produserende stammen, men den foretas imidlertid fortrinnsvis 24-48 timer etter at fermenteringen har startet. Tilsetningen kan foretas i en eller flere porsjoner eller på en kontinuerlig måte.
Ifølge et typisk forsøk som representerer utførelse av foreliggende oppfinnelse, blir Actinoplanes teichomyceticus-stammen holdt på havremel-skråagar inokulert i en kolbe inneholdende 100 ml vegetativt medium. Etter 36 timer anvendes prøver av kulturen (5 ml) for å inokulere en serie fermenteringskolber inneholdende 100 ml fermentativt medium. Etter 24-48 timers fermentering tilsettes den selektive effektive mengde forløper slik det passer. Dersom samtidig økning av to eller flere hovedkomponenter i T-A2-komplekset er ønsket, kan to eller flere forløpere tilsettes til den samme fermenteringskolben. Fermenteringen fortsettes i ytterligere 60-150 timer, mediet frasentrifugeres og prøver av buljongen analyseres med henblikk på konsentrasjon av T-A2-hovedkomponenter ved høyeffektiv væskekromatografi (HPLC).
Tilsetningen av forløperen foretas generelt på en måte som ikke kan endre den forutbestemte pH-verdien for fermenteringsmediet. Således, når f.eks. forløpere bestående av fri syre tilsettes direkte til mediet, holdes pH-verdien regulert ved å behandle mediet med buffer eller ved umiddel-bar nøytralisering med baser som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen.
Når forløperen som skal tilsettes er en aminosyre, kan den tilføres til fermenteringsmediet som en vandig oppløsning av dens salt med syrer eller baser som ikke er toksiske overfor den produserende mikroorganismen, hydroklorider og natriumsalter. Både racemiske blandinger og optisk aktive isomerer kan benyttes som forløpere. I det minste i noen tilfeller gir imidlertid tilsetningen av L-formen høyere utbytter enn den tilsvarende D-formen.
Ved bruk av L-aminosyre-forløperen for forøkelse av konsentrasjonen av T-A2-2 (valin, et salt eller en ester derav), T-A2-4 (L-isoleucin, et salt eller en ester derav) og/eller T-A2-5 (L-leucin, et salt eller en ester derav) i teicoplanin A2-kompleks, er det mulig å øke prosentandelen av T-A2-2, T-A2-4 eller T-A2-5 i fermenteringsproduktet opptil 90-955É av komplekset.
Med forløpere av laverealkansyre (f.eks. isosmørsyre, 2-metylsmørsyre, isolvalerianesyre, a-keto-isovalerianesyre, a-keto-3-metylvalerianesyre og a-keto-isokapronsyre) kan tilsetningen foretas gjennom en vandig oppløsning av deres salter med ikke-toksiske baser; ammonium- og natriumsalter blir vanligvis foretrukket.
Når salter av umettede fettsyrer, slik som linolsyre og oleinsyre, anvendes som den hensiktsmessige forløperen, er natrium- og ammoniumsalter vanligvis foretrukket. Ethvert salt med en base som ikke er toksiske overfor den produserende stammen kan imidlertid benyttes.
Når estere av de ovenfor nevnte laverealkansyrer og umettede fettsyrer med enverdige laverealkanoler anvendes som forløpere, er nevnte estere vanligvis avledet fra metanol, etanol og propanol, skjønt estere med C^C^-alkanoler også kan benyttes. I dette tilfellet må C^C^-alkanolen være forskjellig fra de som kan virke som forløpere for andre T-A2-hovedkomponenter (isobutanol, isoamylalkohol og 2-metylbutanol) med mindre samtidig økning av en eller flere av nevnte komponenter er ønsket.
Foretrukne estere av ovennevnte laverealkansyrer og umettede fettsyrer med flerverdige laverealkanoler, er estrene med etylenglykol og glyserol, f.eks. triisobutyrin, tri-olein og tri-linolein.
Tilsetningen av umettede fettsyrer kan også utføres ved bruk av naturlige råmaterialer inneholdende nevnte syrer som sådan eller deres glyserider. Kommersiell soyabønneolje f.eks. inneholder vanligvis fra 20 til 35% oleinsyre og fra 50 til 605É linolsyre som triglyserider; spekk inneholder fra 40 til 5556 oleinsyre; bomullsf røol je inneholder fra 20 til 45% oleinsyre og fra 30 til 55% linolsyre; solsikkeolje inneholder fra 15 til 25% oleinsyre og fra 65 til 75% linolsyre.
Alkanol-forløpere slik som isobutanol, isoamylalkohol og 2-metylbutanol tilsettes vanligvis som sådan til fermenteringsmediet. De kan imidlertid også tilføres som estere av syrer som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen. Disse syrene må være forskjellige fra de som kan virke som forløpere for andre T-A2-hovedkomponenter (f.eks. isosmørsyre, Isovalerianesyre, 2-metylsmørsyre, linolsyre, osv.) med mindre samtidig økning av en eller flere av nevnte komponenter er ønsket. Vanligvis er estere med lineære laverealkansyrer slik som eddiksyre, propionsyre og smørsyre foretrukket.
Den mengde som skal tilsettes til fermenteringsmediet ifølge oppfinnelsen avhenger av typen av forløper. Med estrene av de laverealkansyrene (isosmørsyre, 2-metylsmørsyre, isovalerianesyre) og estrene av umettede fettsyrer (linolsyre, oleinsyre), anvendes vanligvis mengder slik at det gis en konsentrasjon i fermenteringsmediet varierende mellom 0,5 og 15 g/l, idet området mellom 1 og 5 g/l er foretrukket. Med de laverealkanolene (isobutanol, 2-metylbutanol, isoamylalkohol) og deres estere med syrer som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen, blir vanligvis mengder som gir en konsentrasjon varierende mellom 0,5 og 5 g/l benyttet, idet området mellom 1 og 2 g/l er foretrukket.
Med aminosyrene (f.eks. valin, leucin, isoleucin) og ketosyrene (a-keto-isovalerianesyre, a-keto-p<->metylvaleriane-syre, oc-keto-isokapronsyre) og deres salter med syrer og baser varierer den "selektive effektive mengde" som tilsettes til fermenteringsmediet vanligvis mellom 0,5 og 5 g/l, idet området mellom 1 og 3 g/l er foretrukket.
I tilfelle der de lavere alkansyrene (f.eks. isosmørsyre, 2-metylsmørsyre, isovalerianesyre), de umettede fettsyrene (f.eks. linolsyre, oleinsyre) eller deres salter tilsettes direkte til fermenteringsmediet, varierer den "selektive effektive mengde" vanligvis mellom 0,1 og 2,5 g/l, idet området mellom 0,3 og 1,5 g/l er foretrukket.
Høyere konsentrasjoner er fremdeles effektive når det gjelder å forbedre den selektive økning av T-A2-hovedkomponentene, men det totale utbyttet av T-A2-kompleks nedsettes på grunn av toksiske effekter på mikroorganismen.
Følgende eksempler beskriver i detalj noen spesifikke utførelser av foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
Generell metode
En havremel-skråagar av Actinoplanes teichomyceticus nov. sp. ATCC 31121 ble inokulert 1 en 500 ml kolbe Inneholdende 100 ml av følgende vegetative medium:
Oppløsning A: 10% natriumklorid (vekt/vol.)
Oppløsning B: 10% kalsiumklorid (vekt/vol.)
Oppløsning C: H3BO3: 50 mg; CuS04: 4 mg; Kl: 10 mg; FeCl3: 20 mg; MgS04: 40 mg; FeS04: 40 mg;
(NH4)2Mo04: 20 mg; i 100 ml destillert vann.
Etter 36 timers vekst på en roterende rysteinnretning, ble 5 ml av kulturen benyttet for å inokulere testkolbene og standardkolbene inneholdende hver 100 ml fermenteringsmedium med følgende sammensetning:
Oppløsninger A, B og C som angitt ovenfor.
Fermenteringen ble foretatt ved 28-30°C på en roterende rysteinnretning. Etter 24 timer ble den hensiktsmessige •forløperen tilsatt. Kulturen ble sentrifugert etter 72 timer og prøver av 50 pl av buljongen ble analysert med henblikk på konsentrasjon av T-A2-hovedkomponenter.
Analysen ble foretatt i overensstemmelse med følgende HPLC-metode: a. Separering ved reversert gradient- faseskilling Instrument: pumpe Varlan 5000 A;
detektor Varlan ved 254 pm;
lnjektor: Rheodyne modell 7125;
integrator: Spectra Physics modell 4000;
Kolonne: Zorbax<R> ODS 5 pm, 4,6 x 150 mm; (Du Pont)
Mobil fase: A) CH3CN : 0,025 M NaH2P04 1:9, pH 6,0
B) CH3CN : 0,025 M NaH2P04 7:3, pH 6,0
Gradient profil: lineær fra 0% av B til 50* av B på 30 min.
Strømningshastighet 2 ml/min.
In. 1eks. 1on: 50 pl av fermenteringsmedium
Retensjonstider (minutter)
T-A2-1 =16,9
T-A2-2 = 18,0
T-A2-3 =18,6
T-A2-4 =20,5
T-A2-5 = 20,9
Indre standard: 3,5-dIhydroksytoluen (r.t. 6,3 minutter).
b. Prosentvis fordeling
Komponentene ble separert ved hjelp av den ovenfor angitte metode og deres relative fordeling ble oppnådd som en prosent av det totale av fem topper ved arealprosentmetoden.
Tri-olein (inneholdende 10 vekt-* tri-linolein)
Ved å følge den ovenfor angitte metode i et ytterligere sett av forsøk, ble følgende data oppnådd.
Eksempel 2
Generell metode
Actinoplanes teichomyceticus nov. sp. ATCC 31121 ble fordyrket i en 500 ml rystekolbe inneholdende 100 ml av følgende medium:
Kolbene ble rystet i 24 timer ved 28-30°C og deretter ble forkulturen benyttet for å inokulere krukke-fermentorer hver inneholdende 10 liter av følgende næringsmedium: Fermentorene ble Inkubert aerobt under omrøring i 24 timer og deretter ble den hensiktsmessige forløperen tilsatt. Fermenteringen ble fortsatt i ytterligere 90 timer, hvoretter fermentorene ble høstet. Prøver av buljongen (100 ml) ble filtrert ved pH 11 (pH-verdien ble justert ved tilsetning av 205É (vekt/vol.) natr iumhydr oksyd) og analysert ifølge metoden beskrevet i eksempel 1 ved injeksjon av 40 pl av hver filtrerte prøveoppløsning hvis pH var justert til 7,38 med en 0,1M fosfatbuffer. For sammenligningsformål ble myristinsyre, tripalmitin og tristearin tilsatt til fire krukke-fermentorer ved en konsentrasjon på 1 g/l, 5 g/l og 10 g/l respektivt, under de samme betingelser som angitt ovenfor. Ingen økende effekt av noen av T-A2-hovedkomponentforholdene ble observert.
Eksempel 3
Actinoplanes teichomyceticus nov. sp. ATCC 31121 ble fordyrket som beskrevet i eksempel 2. Kolbene av forkulturen ble benyttet for inokulere en krukke-fermentor inneholdende 10 liter av næringsmediet angitt i eksempel 2.
Fermentoren ble inkubert aerobt under omrøring ved 25 °C i 24 timer og deretter ble 2 g/l L-valin tilsatt. L-valinen hadde på forhånd blitt oppløst i vann (2 g/15 ml) ved tilsetning av svovelsyre for oppnåelse av pH 3 og den oppnådde oppløsning hadde blitt omrørt ved 120°C i 10 minutter.
Fermenteringen ble fortsatt ved 25°C i ytterligere 50 timer, hvoretter fermentoren ble høstet.
Buljongen som ble filtrert ved pH 11 og analysert Ifølge metoden beskrevet i eksempel 1, inneholdt 220 pg/1 av T-A2 med følgende sammensetning: T-A2-1: 2% ; T-A2-2: 95*; T-A2-3: 3%.
Claims (8)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av teicoplanin A2 (T-A2) selektivt anriket på enhver av dens hovedkomponenter T-A2-1, T-A2-2, T-A2-3, T-A2-4 og T-A2-5, karakterisert ved at det ved fermentering ved en temperatur mellom 25 og 35°C, og fortrinnsvis mellom 27 og 35°C, av Actinoplanes teicomyceticus nov. sp. ATCC 31121 tilsettes en selektivt effektiv mengde av en forløper, fortrinnsvis 24-48 timer etter at fermenteringen er startet, for den respektive acylgruppen i glukosamindelen i T-A2, hvor: a) forløperen for økning av forholdet for T-A2-1 1 T-A2-kompleks velges fra linolsyre, dens salter med baser som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen, i en mengde på 0,1-2,5 g/l, og dens estere med mono- og polyhydroksylaverealkanoler, i en mengde på 0,5-15 g/l. b) forløperen for økning av forholdet for T-A2-2 i T-A2-kompleks velges fra (i) val in, dens salter med syrer og baser som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen, i en mengde på 0,5-5 g/l, (ii) alfa-keto-isovalerianesyre, dens salter med baser som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen, og dens estere med mono- og polyhydroksylaverealkanoler, i en mengde på 0,5-5 g/l. (ili) isosmørsyre, dens salter med baser som er
ikke-toksiske overfor mikroorganismen, i en mengde på 0,1-2,5 g/l, og dens estere med mono- og polyhydroksylaverealkanoler, i en mengde på 0,5-15 g/l, eller (iv) Isobutanol og dens estere med syrer som er Ikke-toksiske overfor mikroorganismen, i en mengde på 0,5-5 g/l, c) forløperen for økning av forholdet for T-A2-3 i T-A2 kompleks velges fra oleinsyre, dens salter med baser som er ikke-toksiske overfor mikroorganimen, i en mengde på 0,1-2,5 g/l, og dens estere med mono- og polyhydroksylaverealkanoler, i en mengde på 0,5-15 g/l, d) forløperen for økning av forholdet for T-A2-4 i T-A2-kompleks velges fra (i) isoleucin, dens salter med syrer og baser som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen, i en mengde på 0,5-5 g/l, (ii) alfa-keto-betametylvalerianesyre, dens salter med baser som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen, dens estere med mono- og polyhydroksylaverealkanoler, i respektive mengder på 0,5-5 g/l; (ili) 2-metylsmørsyre, dens salter med baser som er
Ikke-toksiske overfor mikroorganismen, i en mengde på 0,1-2,0 g/l, og dens estere med mono- og polyhydroksylaverealkanoler 1 en mengde på 0,5-15 g/l, eller (iv) 2-metylbutanol og dens estere med syrer som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen, i en mengde på 0,5-5 g/l, e) forløperen for økning av forholdet for T-A2-5 i T-A2-kompleks velges fra (i) leucin, dens salter med syrer og baser som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen, i en mengde på 0,5-5 g/l, (ii) isovalerianesyre, dens salter med baser som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen, i en mengde på 0,1-2,5 g/l, og dens estere med mono- og polyhydroksylaverealkanoler i en mengde på 0,5-15 g/l, (lii) alfa-keto-isokapronsyre, dens salter med
baser som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen, dens estere med mono- og polyhydroksylaverealkanoler I respektive mengder på 0,5-5 g/l; eller (iv) isoamylalkohol og dens estere med syrer som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen, i en mengde på 0,5-5 g/l.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forløperen som tilsettes under punkt a), er (i) linolsyre eller dens salter med baser som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen, i en mengde på mellom 0,3 og 1,5 g/l, eller (ii) en ester av linolsyre med en mono-eller polyhydroksylaverealkanol, i en mengde på mellom 1 og 5 g/l.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forløperen som tilsettes under punkt b), er (i) valin eller dens salter med syrer og baser som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen, i en mengde på mellom 1 og 3 g/l, (ii) isosmørsyre og dens salter med baser som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen, i en mengde på mellom 0,3 og 1,5 g/l, (ili) en ester av smørsyre med en mono- eller poly
hydroksylaverealkanol, i en mengde på mellom 1 og 5 g/l, (iv) isobutanol eller dens estere med syrer som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen, i en mengde på mellom 1 og 2 g/l, eller (v) alfa-keto-isovalerianesyre, dens salter med baser som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen eller dens estere med mono- eller polyhydroksylaverealkanoler, I en mengde på mellom 1 og 3 g/l.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forløperen som tilsettes under punkt c), er (i) oleinsyre eller dens salter med baser som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen, i en mengde på mellom 0,3 og 1,5 g/l, eller (ii) en ester av oleinsyre med en mono- eller polyhydroksylaverealkanol, i en mengde på mellom 1 og 5 g/l.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forløperen som tilsettes under punkt d), er (i) isoleucin eller dens salter med syrer og baser som er Ikke-toksiske overfor mikroorganismen, i en mengde på mellom 1 og 3 g/l, (ii) 2-metylsmørsyre eller dens salter med baser som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen, i en mengde på mellom 0,3 og 1,5 g/l, (lii) en ester av 2-metylsmørsyre med en mono-
eller polyhydroksylaverealkanol, i en mengde på mellom 1 og 5 g/l, (iv) 2-metylbutanol eller dens ester med en syre som er lkke-toksisk overfor mikroorganismen, i en mengde på mellom 1 og 2 g/l, eller (v) alfa-keto-betametylvalerianesyre, dens salter med baser som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen eller dens estere med mono- eller polyhydroksylaverealkanoler, i en mengde på mellom 1 og 3 g/l.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forløperen som tilsettes under punkt e), er (i) leucin eller dens salter med syrer og baser som er Ikke-toksiske overfor mikroorganismen, i en mengde på mellom 1 og 3 g/l, (II) lsovalerianesyre eller dens salter med baser som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen, I en mengde på mellom 0,3 og 1,5 g/l, (lii) lsovalerianesyre med en mono- eller polyhydroksylaverealkanol, i en mengde på mellom 1 og 5 g/l, (lv) Isoamylalkohol eller dens estere med syrer
som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen, 1 en mengde på mellom 1 og 2 g/l, eller (v) alfa-keto-isokapronsyre, dens salter med baser som er ikke-toksiske overfor mikroorganismen, eller dens estere med mono- eller polyhydroksylaverealkanoler, 1 en mengde på mellom 1 og 3 g/l.
7. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at de umettede fettsyrene eller deres estere tilsettes som naturlige råmaterialer inneholdende nevnte syrer eller deres glycerider.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for anrikning av teicoplanin A2 med henblikk på dens komponenter 2, 4 eller 5, i en prosentandel opptil 95*, karakterisert ved at valin, Isoleucin eller leucin, respektivt, tilsettes til fermenteringsmediet hver i mengder på 0,5-5 g/l.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB858512795A GB8512795D0 (en) | 1985-05-21 | 1985-05-21 | Increasing ratio of components of teicoplanin a2 complex |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO861986L NO861986L (no) | 1986-11-24 |
NO167402B true NO167402B (no) | 1991-07-22 |
NO167402C NO167402C (no) | 1991-10-30 |
Family
ID=10579438
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO861986A NO167402C (no) | 1985-05-21 | 1986-05-20 | Fremgangsmaate for fremstilling av teicoplanin a2<selektivt anriket paa enhver av dens hovedkomponenter. |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4927754A (no) |
EP (1) | EP0204179B1 (no) |
JP (1) | JP2506082B2 (no) |
KR (1) | KR940005656B1 (no) |
CN (1) | CN1029321C (no) |
AR (1) | AR243238A1 (no) |
AT (1) | ATE47883T1 (no) |
AU (1) | AU597251B2 (no) |
CA (1) | CA1249785A (no) |
DE (1) | DE3666839D1 (no) |
DK (1) | DK165703C (no) |
ES (1) | ES8708017A1 (no) |
FI (1) | FI87234C (no) |
GB (1) | GB8512795D0 (no) |
GR (1) | GR861226B (no) |
HU (1) | HU195858B (no) |
IE (1) | IE58961B1 (no) |
IL (1) | IL78832A (no) |
NO (1) | NO167402C (no) |
NZ (1) | NZ216231A (no) |
PH (1) | PH23805A (no) |
PT (1) | PT82612B (no) |
ZA (1) | ZA863400B (no) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8512795D0 (en) * | 1985-05-21 | 1985-06-26 | Lepetit Spa | Increasing ratio of components of teicoplanin a2 complex |
GB8621912D0 (en) * | 1986-09-11 | 1986-10-15 | Lepetit Spa | Increasing ratio of components of anti-biotic complex |
GB8621911D0 (en) * | 1986-09-11 | 1986-10-15 | Lepetit Spa | Increasing ratio of components of anti-biotic complex |
GB8715735D0 (en) * | 1987-07-03 | 1987-08-12 | Lepetit Spa | De-mannosyl teicoplanin derivatives |
US5135857A (en) * | 1987-07-03 | 1992-08-04 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Process for the preparation of de-mannosyl teicoplanin derivatives |
GB8720980D0 (en) * | 1987-09-07 | 1987-10-14 | Lepetit Spa | Derivatives |
ATE158306T1 (de) | 1990-03-28 | 1997-10-15 | Lepetit Spa | Verfahren zur herstellung von mannosylteicoplaninderivaten und mannosylteicoplaninaglykon |
CA2250578C (en) | 1996-04-23 | 2003-06-24 | Versicor Inc. | Improved chemical process for preparing amide derivatives of antibiotic a 40926 |
US5916873A (en) * | 1997-04-17 | 1999-06-29 | Eli Lilly And Company | Teicoplanin derivatives |
KR100321305B1 (ko) * | 1999-04-17 | 2002-03-18 | 박호군 | 변이주 액티노플라네스 테이코마이세티커스 msl 2211 및 그로부터 생산되는 테이코플라닌 |
KR100515186B1 (ko) * | 2002-04-23 | 2005-09-16 | 주식회사 바이오앤진 | 테이코플라닌 고생산 변이주 에티노플레네스 테이코마이세티쿠스를 이용한 테이코플라닌의 발효 제조방법 |
US20060074014A1 (en) | 2002-11-18 | 2006-04-06 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections |
MXPA05005338A (es) | 2002-11-18 | 2005-12-14 | Vicuron Pharm Inc | Metodos para administrar dalbavancin para el tratamiento de infecciones bacterianas. |
US7119061B2 (en) | 2002-11-18 | 2006-10-10 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections |
DE60310717T2 (de) * | 2003-09-17 | 2007-10-11 | Alpharma Aps | Teicoplanin-Zubereitung mit verbesserter antibiotischer Wirkung |
EP1671640A1 (en) * | 2004-12-17 | 2006-06-21 | Biongene Co. Ltd. | Mutant strain of Actinoplanes teichomyceticus for the production of teicoplanin |
KR100965652B1 (ko) * | 2008-02-21 | 2010-06-23 | 일동제약주식회사 | 테이코플라닌을 생산하는 신규한 미생물 |
CN106854670B (zh) * | 2017-01-10 | 2020-03-10 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种发酵法生产替考拉宁并调控其组分含量的方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1496386A (en) * | 1975-03-05 | 1977-12-30 | Lepetit Spa | Antibiotics |
FI73697C (fi) * | 1982-06-08 | 1987-11-09 | Lepetit Spa | Foerfarande foer framstaellning av individuella faktorer 1, 2, 3, 4 och 5 av teikomysin a2. |
US4696817A (en) * | 1983-10-11 | 1987-09-29 | The Dow Chemical Company | Extraction of teichomycin A2 from whole culture fermentation broth |
GB8512795D0 (en) * | 1985-05-21 | 1985-06-26 | Lepetit Spa | Increasing ratio of components of teicoplanin a2 complex |
-
1985
- 1985-05-21 GB GB858512795A patent/GB8512795D0/en active Pending
-
1986
- 1986-04-30 FI FI861834A patent/FI87234C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-05-05 AU AU57101/86A patent/AU597251B2/en not_active Expired
- 1986-05-07 ZA ZA863400A patent/ZA863400B/xx unknown
- 1986-05-12 GR GR861226A patent/GR861226B/el unknown
- 1986-05-13 AT AT86106456T patent/ATE47883T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-13 EP EP86106456A patent/EP0204179B1/en not_active Expired
- 1986-05-13 DE DE8686106456T patent/DE3666839D1/de not_active Expired
- 1986-05-14 AR AR86303953A patent/AR243238A1/es active
- 1986-05-19 PT PT82612A patent/PT82612B/pt unknown
- 1986-05-19 PH PH33786A patent/PH23805A/en unknown
- 1986-05-19 IL IL78832A patent/IL78832A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-05-19 US US06/864,675 patent/US4927754A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-20 ES ES555133A patent/ES8708017A1/es not_active Expired
- 1986-05-20 NO NO861986A patent/NO167402C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-05-20 KR KR1019860003905A patent/KR940005656B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-05-20 DK DK233086A patent/DK165703C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-05-20 IE IE133486A patent/IE58961B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-05-20 CA CA000509462A patent/CA1249785A/en not_active Expired
- 1986-05-20 JP JP61113866A patent/JP2506082B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-20 HU HU862133A patent/HU195858B/hu unknown
- 1986-05-20 NZ NZ216231A patent/NZ216231A/xx unknown
- 1986-05-21 CN CN86103528A patent/CN1029321C/zh not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO167402B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av teicoplanin a2<selektivt anriket paa enhver av dens hovedkomponenter. | |
KR960016135B1 (ko) | L-이소로이신(l-isoleucine)의 제조법 | |
US5925550A (en) | Method for selectively increasing the ratio of single major components of antibiotic A/16686 complex | |
KR960013575B1 (ko) | 항생물질 a 40926 복합체 중 단일 주성분의 비율을 선택적으로 증가시키는 방법 | |
KR101579766B1 (ko) | 일종의 사이클릭 리포펩티드 화합물의 제조방법 | |
CA1192157A (en) | Fermentative preparation of l-leucine | |
US5232853A (en) | Method for producing (2r,3s)-3-hydroxy-2-methylbutyrate by microbial reduction | |
US3907764A (en) | Pepsinostrepins, novel protease inhibitors from streptomyces | |
CA2144331C (en) | Process for the selective increase of production of antibiotic ge 2270 factor a | |
CH654850A5 (de) | Fermentative herstellung von l-leucin. | |
AU675076C (en) | Process for the selective increase of production of antibiotic GE 2270 factor A | |
US2965547A (en) | Process for the production of l-6-diazo-5-oxonorleucine | |
Nimi et al. | Effect of arginine on gramicidin S biosynthesis by Bacillus brevis | |
NO124729B (no) | ||
JPS5928481A (ja) | 抗生物質y−02039hおよびその製造法 | |
JPH06327487A (ja) | 発酵法によるl−スレオニンの製造法 | |
JPH0751597B2 (ja) | ダイトサイジン類及びその生産方法 | |
EP0247587A2 (en) | A method for enhancing the yield of depsipeptide antibiotics by fermentation | |
DE3518212A1 (de) | Kulturbruehe von myxococcus (corallococcus) coralloides ncib 12063, wirkstoffextrakt, wirkstoffgemisch, wirkstoffe und herstellungsverfahren |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |