JP2506082B2 - テイコプラニンａ２錯体の単一の主成分の割合を選択的に増加させる方法 - Google Patents
テイコプラニンａ２錯体の単一の主成分の割合を選択的に増加させる方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 テイコプラニン（Teicoplanin）［以前の名称テイコ
マイシン（teichomycin）］はアクチノプラネス・テイ
コミセテイクス（Actinoplanes teichomyceticus）nov.
sp.ATCC31121を培養することによって産生されるグリコ
ペプチド抗生物質である。この抗生物質は主としてグラ
ム陽性バクテリアによる感染に対して活性である。
マイシン（teichomycin）］はアクチノプラネス・テイ
コミセテイクス（Actinoplanes teichomyceticus）nov.
sp.ATCC31121を培養することによって産生されるグリコ
ペプチド抗生物質である。この抗生物質は主としてグラ
ム陽性バクテリアによる感染に対して活性である。
米国特許第4,239,751号に記載された方法によれば、
テイコプラニンはA1，A2及びA3と称する３種の因子を含
む錯体として産生する菌株の発酵液から単離される。因
子A2は上記の菌株の発酵から回収される抗生物質錯体に
おいて他よりまさる量として存在し、その生物学的効果
のために最も重要である。因子A1及びA3は少量において
のみ存在する。
テイコプラニンはA1，A2及びA3と称する３種の因子を含
む錯体として産生する菌株の発酵液から単離される。因
子A2は上記の菌株の発酵から回収される抗生物質錯体に
おいて他よりまさる量として存在し、その生物学的効果
のために最も重要である。因子A1及びA3は少量において
のみ存在する。
米国特許第4,239,751号によれば、テイコプラニンA2
（Ｔ−A2）は、分子量約4000の排除限界を有する交さ結
合したポリデキストランゲルのヒドロキシプロピル誘導
体であるセフアデツクス(Sephadex)RLH−20上でカラム
クロマトグラフイーによって、テイコプラニン錯体の他
の因子から単離される。
（Ｔ−A2）は、分子量約4000の排除限界を有する交さ結
合したポリデキストランゲルのヒドロキシプロピル誘導
体であるセフアデツクス(Sephadex)RLH−20上でカラム
クロマトグラフイーによって、テイコプラニン錯体の他
の因子から単離される。
大規模な製造及び精製操作により（この操作の例はヨ
ーロツパ特許出願第0122969号に示されている）、通常
少量のテイコプラニンA3に伴い、本質的にテイコプラニ
ンA2からなるテイコマイシン生成物が得られる。この生
成物は治療に実際に使用する際に適している。ドラツグ
ス・オブ・サ・フユーチヤー（Drugs of the Futur
e）、第９巻、第６号、429〜430頁（1984）、ジエイ・
アール・プロウス（J.R.Prous）出版社編、バルセロナ
・スペイン（Barcelona,Spain）、参照。
ーロツパ特許出願第0122969号に示されている）、通常
少量のテイコプラニンA3に伴い、本質的にテイコプラニ
ンA2からなるテイコマイシン生成物が得られる。この生
成物は治療に実際に使用する際に適している。ドラツグ
ス・オブ・サ・フユーチヤー（Drugs of the Futur
e）、第９巻、第６号、429〜430頁（1984）、ジエイ・
アール・プロウス（J.R.Prous）出版社編、バルセロナ
・スペイン（Barcelona,Spain）、参照。
エイ・ボルギー（A.Borghi）、シー・コロネリー（C.
Coronelli）等によりジヤーナル・オブ・アンテイビオ
テイクス（Journal of Antibiotics）、第37巻、第６
号、615〜620頁（1984）に記載された報告は、またテイ
コプラニン因子A2（Ｔ−A2）は極めて小さい有極性の５
種の密接に関連した大部分の成分の混合物であることを
示唆している。
Coronelli）等によりジヤーナル・オブ・アンテイビオ
テイクス（Journal of Antibiotics）、第37巻、第６
号、615〜620頁（1984）に記載された報告は、またテイ
コプラニン因子A2（Ｔ−A2）は極めて小さい有極性の５
種の密接に関連した大部分の成分の混合物であることを
示唆している。
Ｔ−A2−1,T−A2−2,T−A2−3,T−A2−４及びＴ−A2
−５で示されるこれらの成分は、最初の工程において、
シラン化されたシリカゲルカラムで常圧にて逆相分配ク
ロマトグラフイーを用いて単離される。成分Ｔ−A2−3,
T−A2−４及び及びＴ−A2−５の精製は、ワツトマン・
パーテイシル(Whatman Partisil)RODS M−９カラム上
で、溶離剤0.2％水性ギ酸アンモニウム−アセトニトリ
ル混合物（76:24）を用いて、半分取型HPLCを適用する
続いての工程を必要とする。これらの全ての成分は化学
的及び生物学的に同定されている。英国特許出願第2,12
1,401号参照。
−５で示されるこれらの成分は、最初の工程において、
シラン化されたシリカゲルカラムで常圧にて逆相分配ク
ロマトグラフイーを用いて単離される。成分Ｔ−A2−3,
T−A2−４及び及びＴ−A2−５の精製は、ワツトマン・
パーテイシル(Whatman Partisil)RODS M−９カラム上
で、溶離剤0.2％水性ギ酸アンモニウム−アセトニトリ
ル混合物（76:24）を用いて、半分取型HPLCを適用する
続いての工程を必要とする。これらの全ての成分は化学
的及び生物学的に同定されている。英国特許出願第2,12
1,401号参照。
ジエイ・シー・ジエイ・バーナ（J.C.J.Barna）、デ
イー・エム・ウイリアムズ（D.M.Williams）等により、
ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイ
（J.Am.Chem.Soc.）1984,106,4895〜4902に報告された
構造式的表示はテイコプラニンA2の大部分の成分を次の
構造式で表わし得ることを示している： 式中、 Ｔ−A2−1:R′＝−CO−(CH2)2−CH ＝CH−(CH2)4−CH3 （（Ｚ）−４−デセノイル） Ｔ−A2−2:R′＝−CO−(CH2)6−CH (CH3)2（８−メチルノナノイル） Ｔ−A2−3:R′＝−CO−(CH2)8−CH3（ｎ−デカノイル） Ｔ−A2−4: （８−メチルデカノイル） Ｔ−A2−5:R′＝−CO−(CH2)7−CH (CH3)2（９−メチルデカノイル） 上記の英国特許出願第2,121,401号に報告された試験
管内及び生体内試験は各成分Ｔ−A2−2,T−A2−3,T−A2
−４及びＴ−A2−５が全体としてテイコプラニンA2錯体
よりも更に活性であることを示している。
イー・エム・ウイリアムズ（D.M.Williams）等により、
ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイ
（J.Am.Chem.Soc.）1984,106,4895〜4902に報告された
構造式的表示はテイコプラニンA2の大部分の成分を次の
構造式で表わし得ることを示している： 式中、 Ｔ−A2−1:R′＝−CO−(CH2)2−CH ＝CH−(CH2)4−CH3 （（Ｚ）−４−デセノイル） Ｔ−A2−2:R′＝−CO−(CH2)6−CH (CH3)2（８−メチルノナノイル） Ｔ−A2−3:R′＝−CO−(CH2)8−CH3（ｎ−デカノイル） Ｔ−A2−4: （８−メチルデカノイル） Ｔ−A2−5:R′＝−CO−(CH2)7−CH (CH3)2（９−メチルデカノイル） 上記の英国特許出願第2,121,401号に報告された試験
管内及び生体内試験は各成分Ｔ−A2−2,T−A2−3,T−A2
−４及びＴ−A2−５が全体としてテイコプラニンA2錯体
よりも更に活性であることを示している。
従って、テイコプラニンA2の主成分の各々の産生を選
択的に高める方法はテイコプラニンの工業的発酵におけ
る主な目的であることが明白である。提供し得る顕著な
技術的利点は純粋な状態で単一のＴ−A2の大部分の成分
を単離する目的及びより活性成分に富んだＴ−A2錯体を
含有する可能性の双方に関する。更に、大規模な工業的
発酵において、Ｔ−A2錯体中の単一のＴ−A2の主成分の
比を調整する可能性は、標準仕様を固守しなければなら
ない発酵生成物の組成を一定に保持するための有用な手
段を提供する。即ち、全ての理由に対して（例えば低価
格の原料を用いるために工業的培地の変更）、単一成分
の百分率組成が標準からはずれる傾向がある場合、各Ｔ
−A2の主成分を選択的に増加させ得ることはかかる欠点
を補正する有用な手段を提供する。
択的に高める方法はテイコプラニンの工業的発酵におけ
る主な目的であることが明白である。提供し得る顕著な
技術的利点は純粋な状態で単一のＴ−A2の大部分の成分
を単離する目的及びより活性成分に富んだＴ−A2錯体を
含有する可能性の双方に関する。更に、大規模な工業的
発酵において、Ｔ−A2錯体中の単一のＴ−A2の主成分の
比を調整する可能性は、標準仕様を固守しなければなら
ない発酵生成物の組成を一定に保持するための有用な手
段を提供する。即ち、全ての理由に対して（例えば低価
格の原料を用いるために工業的培地の変更）、単一成分
の百分率組成が標準からはずれる傾向がある場合、各Ｔ
−A2の主成分を選択的に増加させ得ることはかかる欠点
を補正する有用な手段を提供する。
本発明の目的はＴ−A2錯体における単一のＴ−A2主成
分の比を選択的に増加させる方法を提供することであ
る。更に詳細には、本発明は、アクチノプラネス・テイ
コミセテイクスnov.sp.ATCC31121または同一代謝経路を
介してＴ−A2錯体を産生するその突然変異体の１種の培
地に、Ｔ−A2（Ｒ′に対する上記の意味参照）のグルコ
サミン部分（glucosamine moiety）の特徴的アシル基の
適当な前駆物質の選択的有効量を加えることからなるそ
の主成分Ｔ−A2−1,T−A2−2,T−A2−3,T−A2−４及び
Ｔ−A2−５のいずれかに選択的に選択的に富んだテイコ
プラニンA2を得る方法である：該前駆物質を以下に「Ｔ
−A2のグルコースアミン部分の個々のアシル基の適当な
前駆物質」と称する。
分の比を選択的に増加させる方法を提供することであ
る。更に詳細には、本発明は、アクチノプラネス・テイ
コミセテイクスnov.sp.ATCC31121または同一代謝経路を
介してＴ−A2錯体を産生するその突然変異体の１種の培
地に、Ｔ−A2（Ｒ′に対する上記の意味参照）のグルコ
サミン部分（glucosamine moiety）の特徴的アシル基の
適当な前駆物質の選択的有効量を加えることからなるそ
の主成分Ｔ−A2−1,T−A2−2,T−A2−3,T−A2−４及び
Ｔ−A2−５のいずれかに選択的に選択的に富んだテイコ
プラニンA2を得る方法である：該前駆物質を以下に「Ｔ
−A2のグルコースアミン部分の個々のアシル基の適当な
前駆物質」と称する。
本発明の方法は ａ）Ｔ−A2錯体におけるＴ−A2−１の比を増加させるた
めの適当な前駆物質を、リノール酸、微生物に対して無
毒性である塩基とのその塩並びにモノー及びポリーヒド
ロキシ低級アルカノールとのそのエステルから選び、 ｂ）Ｔ−A2錯体におけるＴ−A2−２の比を増加させるた
めの適当な前駆物質を、バリン、微生物に対して無毒性
である酸及び塩基とのその塩、α−ケト−イソ吉草酸、
微生物に対して無毒性である塩基とのその塩、モノー及
びポリーヒドロキシ低級アルカノールとのそのエステ
ル、イソ酪酸、微生物に対して無毒性である塩基とのそ
の塩、モノー及びポリーヒドロキシ低級アルカノールと
のそのエステル、イソブタノール及び微生物に対して無
毒性である酸とのそのエステルから選び、 ｃ）Ｔ−A2錯体におけるＴ−A2−３の比を増加させるた
めの適当な前駆物質を、オレイン酸、微生物に対して無
毒性である塩基とのその塩、並びにモノー及びポリーヒ
ドロキシ低級アルカノールとのそのエステルから選び、 ｄ）Ｔ−A2錯体におけるＴ−A2−４の比を増加させるた
めの適当な前駆物質を、イソロイシン、微生物に対して
無毒性である酸及び塩基とのその塩、α−ケト−β−メ
チル吉草酸、微生物に対して無毒性である塩基とのその
塩、モノー及びポリーヒドロキシ低級アルカノールとの
そのエステル、２−メチル酪酸、微生物に対して無毒性
である塩基とのその塩、モノー及びポリーヒドロキシ低
級アルカノールとのそのエステル、２−メチルブタノー
ル及び微生物に対して無毒性である酸とのそのエステル
から選び、 ｅ）Ｔ−A2錯体におけるＴ−A2−５の比を増加させるた
めの適当な前駆物質を、ロイン、微生物に対して無毒性
である酸及び塩基とのその塩、イソ吉草酸、微生物に対
して無毒性である塩基とのその塩、モノ−及びポリ−ヒ
ドロキシ低級アルカノールとのそのエステル、α−ケト
−イソカプロン酸、微生物に対して無毒性である塩基と
のその塩、モノ−及びポリ−ヒドロキシ低級アルカノー
ルとのそのエステル、イソアミルアルコール及び微生物
に対して無毒性である酸とのそのエステルから選ぶ ことを特徴とする。
めの適当な前駆物質を、リノール酸、微生物に対して無
毒性である塩基とのその塩並びにモノー及びポリーヒド
ロキシ低級アルカノールとのそのエステルから選び、 ｂ）Ｔ−A2錯体におけるＴ−A2−２の比を増加させるた
めの適当な前駆物質を、バリン、微生物に対して無毒性
である酸及び塩基とのその塩、α−ケト−イソ吉草酸、
微生物に対して無毒性である塩基とのその塩、モノー及
びポリーヒドロキシ低級アルカノールとのそのエステ
ル、イソ酪酸、微生物に対して無毒性である塩基とのそ
の塩、モノー及びポリーヒドロキシ低級アルカノールと
のそのエステル、イソブタノール及び微生物に対して無
毒性である酸とのそのエステルから選び、 ｃ）Ｔ−A2錯体におけるＴ−A2−３の比を増加させるた
めの適当な前駆物質を、オレイン酸、微生物に対して無
毒性である塩基とのその塩、並びにモノー及びポリーヒ
ドロキシ低級アルカノールとのそのエステルから選び、 ｄ）Ｔ−A2錯体におけるＴ−A2−４の比を増加させるた
めの適当な前駆物質を、イソロイシン、微生物に対して
無毒性である酸及び塩基とのその塩、α−ケト−β−メ
チル吉草酸、微生物に対して無毒性である塩基とのその
塩、モノー及びポリーヒドロキシ低級アルカノールとの
そのエステル、２−メチル酪酸、微生物に対して無毒性
である塩基とのその塩、モノー及びポリーヒドロキシ低
級アルカノールとのそのエステル、２−メチルブタノー
ル及び微生物に対して無毒性である酸とのそのエステル
から選び、 ｅ）Ｔ−A2錯体におけるＴ−A2−５の比を増加させるた
めの適当な前駆物質を、ロイン、微生物に対して無毒性
である酸及び塩基とのその塩、イソ吉草酸、微生物に対
して無毒性である塩基とのその塩、モノ−及びポリ−ヒ
ドロキシ低級アルカノールとのそのエステル、α−ケト
−イソカプロン酸、微生物に対して無毒性である塩基と
のその塩、モノ−及びポリ−ヒドロキシ低級アルカノー
ルとのそのエステル、イソアミルアルコール及び微生物
に対して無毒性である酸とのそのエステルから選ぶ ことを特徴とする。
微生物に対して無毒性である塩共重合体との塩は、与
えた陽イオンのタイプ及び濃度が微生物培養の増殖また
はかなりの程度に所望の抗生物質の産生をそこなわぬよ
うな塩である。該陽イオンの例はナトリウム、カリウ
ム、アンモニウム等である。
えた陽イオンのタイプ及び濃度が微生物培養の増殖また
はかなりの程度に所望の抗生物質の産生をそこなわぬよ
うな塩である。該陽イオンの例はナトリウム、カリウ
ム、アンモニウム等である。
モノ−及びポリ−ヒドロキシ低級アルカノールとのエ
ステルは１分子当りヒドロキシ官能基1,2,3,4,5または
６個による（C1〜C6）アルカノールである。
ステルは１分子当りヒドロキシ官能基1,2,3,4,5または
６個による（C1〜C6）アルカノールである。
（C4〜C6）アルカノールを用いる場合、これらのもの
は他のＴ−A2主成分（例えばイソブタノール、イソアミ
ルアルコール及び２−メチルブタノール）に対する前駆
物質として作用するものとは、該成分の１種またはそれ
以上の付随する増加を望む場合を除いて、異なるもので
なければならない。
は他のＴ−A2主成分（例えばイソブタノール、イソアミ
ルアルコール及び２−メチルブタノール）に対する前駆
物質として作用するものとは、該成分の１種またはそれ
以上の付随する増加を望む場合を除いて、異なるもので
なければならない。
ポリ−ヒドロキシアルカノールの好ましい例はグリセ
リン及びプロピレングリコールである。
リン及びプロピレングリコールである。
低級アルカノールが異なるエナンチオマー及びエピマ
ー型で存在する場合、本明細書及び添付の特許請求の範
囲において、別個に各々の単一型及びあらゆる割合にお
ける単一型の混合物の双方を意図する。
ー型で存在する場合、本明細書及び添付の特許請求の範
囲において、別個に各々の単一型及びあらゆる割合にお
ける単一型の混合物の双方を意図する。
微生物に対して無毒性であるエステルは、発酵媒質内
のアルカノイル部のタイプ及び濃度が微生物培養の増殖
またはかなりの程度に所望の抗生物質の産生をそこなわ
ぬ（C2〜C22）アルカノイルエステルである。一般に、
直鎖状（C2〜C4）アルカノールが好ましい。
のアルカノイル部のタイプ及び濃度が微生物培養の増殖
またはかなりの程度に所望の抗生物質の産生をそこなわ
ぬ（C2〜C22）アルカノイルエステルである。一般に、
直鎖状（C2〜C4）アルカノールが好ましい。
本発明の方法には、テイコプラニンの産生に対してこ
れまでの報告に述べられた通常の条件下で、同化できる
炭素源、同化できる窒素源及び無機塩を含む水性栄養培
地中で上記の菌株を培養することが含まれ、この方法に
は適当な前駆物質の選択的有効量を発酵媒質に菌株の接
種前または発酵過程中に加えて、テイコプラニンA2成
分、Ｔ−A2−1,T−A2−2,T−A2−3,T−A2−４及びＴ−A
2−５の１種またはそれ以上の産生を選択的に増加させ
る改善が含まれる。
れまでの報告に述べられた通常の条件下で、同化できる
炭素源、同化できる窒素源及び無機塩を含む水性栄養培
地中で上記の菌株を培養することが含まれ、この方法に
は適当な前駆物質の選択的有効量を発酵媒質に菌株の接
種前または発酵過程中に加えて、テイコプラニンA2成
分、Ｔ−A2−1,T−A2−2,T−A2−3,T−A2−４及びＴ−A
2−５の１種またはそれ以上の産生を選択的に増加させ
る改善が含まれる。
「同一代謝経路を介してＴ−A2錯体を産生し得るその
突然変異体」なる表現は、Ｔ−A2錯体のＲ′脂肪族アシ
ル部分を与えるために親菌族として本質的に同一酵素系
を用いて、Ｔ−A2錯体を産生するアクチノプラネス・テ
イコミセテイクスATCC31121（親菌株）の天然または人
工的突然変異体を示す。
突然変異体」なる表現は、Ｔ−A2錯体のＲ′脂肪族アシ
ル部分を与えるために親菌族として本質的に同一酵素系
を用いて、Ｔ−A2錯体を産生するアクチノプラネス・テ
イコミセテイクスATCC31121（親菌株）の天然または人
工的突然変異体を示す。
本明細書において、「選択的有効量」なる表現は、培
地に加えた際、微生物に毒作用を起こさせずにＴ−A2錯
体の特定の成分の選択的増加をもたらすために十分な選
択的前駆物質の濃度を与える選択的前駆物質の量を意味
する。
地に加えた際、微生物に毒作用を起こさせずにＴ−A2錯
体の特定の成分の選択的増加をもたらすために十分な選
択的前駆物質の濃度を与える選択的前駆物質の量を意味
する。
本発明の具体例において使用し得るＴ−A2産生菌株の
発酵に適する栄養発酵媒質は通常次のものを含有する：
例えば糖類（例えばグルコース、スクロース、マルトー
ス）、ポリサツカライド類（例えば殿粉、デキストラ
ン）及び多価アルコール（例えばグリセリン、プロピレ
ングリコール）から選ぶことができる適当な炭素源；例
えばアンモニウム塩、アスパラギン、落花生ひきわり、
大豆ひきわり、肉抽出物、トリプトン、ペプトン、酵母
加水分解物、酵母エキス及びトウモロコシ・ステツプ・
リカー（corn step liquor）から選ぶことができる適当
な窒素源；酸無機塩、例えば塩化ナトリウム、炭酸ナト
リウム、硫酸マグネシウム。
発酵に適する栄養発酵媒質は通常次のものを含有する：
例えば糖類（例えばグルコース、スクロース、マルトー
ス）、ポリサツカライド類（例えば殿粉、デキストラ
ン）及び多価アルコール（例えばグリセリン、プロピレ
ングリコール）から選ぶことができる適当な炭素源；例
えばアンモニウム塩、アスパラギン、落花生ひきわり、
大豆ひきわり、肉抽出物、トリプトン、ペプトン、酵母
加水分解物、酵母エキス及びトウモロコシ・ステツプ・
リカー（corn step liquor）から選ぶことができる適当
な窒素源；酸無機塩、例えば塩化ナトリウム、炭酸ナト
リウム、硫酸マグネシウム。
発酵は空気を必要とする条件下にて25℃乃至35℃間、
好ましくは27℃乃至33℃の温度で、50〜200時間行われ
る。適当な前駆物質の選択的有効量の添加を産生する菌
株の接種前に発酵媒質に行うことができるが、しかしな
がら、発酵開始後24〜48時間目に添加を行うことが好ま
しい。この添加を１回または数回に、或いは連続的に行
うことができる。
好ましくは27℃乃至33℃の温度で、50〜200時間行われ
る。適当な前駆物質の選択的有効量の添加を産生する菌
株の接種前に発酵媒質に行うことができるが、しかしな
がら、発酵開始後24〜48時間目に添加を行うことが好ま
しい。この添加を１回または数回に、或いは連続的に行
うことができる。
本発明を具体化する典型的な実験によれば、オート・
ミール寒天斜面に保持したアクチノプラネス・テイコミ
セテイクス菌株を植物性媒質100mlを含むフラスコ中に
接種する。36時間後、各培養試料（5ml）を用いて、発
酵媒室100mlを含む一連の発酵フラスコを接種する。発
酵の24〜48時間後、前駆物質の選択的有効量を特有なも
のとして加える。Ｔ−A2錯体の２種またはそれ以上の主
成分の付随的増加を望む場合には、同一発酵フラスコに
２種またはそれ以上の前駆物質を加えることができる。
発酵を更に60〜150時間続け、媒質を遠心分離除去し、
培養液試料を高速液体クロマトグラフイー（HPLC）によ
って、Ｔ−A2主成分濃度について分析する。
ミール寒天斜面に保持したアクチノプラネス・テイコミ
セテイクス菌株を植物性媒質100mlを含むフラスコ中に
接種する。36時間後、各培養試料（5ml）を用いて、発
酵媒室100mlを含む一連の発酵フラスコを接種する。発
酵の24〜48時間後、前駆物質の選択的有効量を特有なも
のとして加える。Ｔ−A2錯体の２種またはそれ以上の主
成分の付随的増加を望む場合には、同一発酵フラスコに
２種またはそれ以上の前駆物質を加えることができる。
発酵を更に60〜150時間続け、媒質を遠心分離除去し、
培養液試料を高速液体クロマトグラフイー（HPLC）によ
って、Ｔ−A2主成分濃度について分析する。
一般に前駆物質の添加を、発酵媒質の前もって決定し
たpH値が変わることのないようにして行う。かくして、
例えば遊離酸前駆物質を媒質に直接加える場合、媒質を
緩衝することによって、或いは微生物に対して無毒性で
ある塩基で直ちに中和することによってpH値を調節しな
がら保持する。
たpH値が変わることのないようにして行う。かくして、
例えば遊離酸前駆物質を媒質に直接加える場合、媒質を
緩衝することによって、或いは微生物に対して無毒性で
ある塩基で直ちに中和することによってpH値を調節しな
がら保持する。
加える前駆物質がアミノ酸である場合、産生する微生
物に対して無毒性である酸または塩基によるその塩、例
えば塩酸塩及びナトリウム塩の水溶液として発酵媒質に
該アミノ酸を供給することができる。前駆媒質としてラ
セミ混合物及び光学的活性異性体の双方を用いることが
できる。
物に対して無毒性である酸または塩基によるその塩、例
えば塩酸塩及びナトリウム塩の水溶液として発酵媒質に
該アミノ酸を供給することができる。前駆媒質としてラ
セミ混合物及び光学的活性異性体の双方を用いることが
できる。
しかしながら、少なくとも或る場合にはＬ−型の添加
により、対応するＤ−型よりも高収率が得られる。
により、対応するＤ−型よりも高収率が得られる。
従って本発明の好ましい具体例はテイコプラニンA2錯
体のＴ−A2−２（バリン、その塩またはエステル）、Ｔ
−A2−４（Ｌ−イソロイシン、その塩またはエステル）
及び／またはＴ−A2−５（Ｌ−ロイシン、その塩または
エステル）の濃度を高めるためにＬ−アミノ酸前駆物質
の使用によって表わされる。この好ましい具体例によれ
ば、また該錯体の90〜95％まで発酵生成物におけるＴ−
A2−2,T−A2−４またはＴ−A2−５の百分率を増加させ
ることもできる。
体のＴ−A2−２（バリン、その塩またはエステル）、Ｔ
−A2−４（Ｌ−イソロイシン、その塩またはエステル）
及び／またはＴ−A2−５（Ｌ−ロイシン、その塩または
エステル）の濃度を高めるためにＬ−アミノ酸前駆物質
の使用によって表わされる。この好ましい具体例によれ
ば、また該錯体の90〜95％まで発酵生成物におけるＴ−
A2−2,T−A2−４またはＴ−A2−５の百分率を増加させ
ることもできる。
低級アルカン酸前駆物質（例えばイソ酪酸、２−メチ
ル酪酸、イソ吉草酸、α−ケト−イソ吉草酸、α−ケト
−β−メチル吉草酸及びα−ケト−イソカプロン酸）を
用いて、無毒性塩基によるその水溶液によって添加を行
うことができる；アンモニウム及びナトリウム塩が好ま
しい。
ル酪酸、イソ吉草酸、α−ケト−イソ吉草酸、α−ケト
−β−メチル吉草酸及びα−ケト−イソカプロン酸）を
用いて、無毒性塩基によるその水溶液によって添加を行
うことができる；アンモニウム及びナトリウム塩が好ま
しい。
適当な前駆物質として不飽和脂肪酸、例えばリノール
酸及びオレイン酸の塩を用いる場合、ナトリウム及びア
ンモニウム塩が一般に好ましい。しかしながら、産生す
る菌株に対して無毒性である塩基によるあらゆる塩を用
いることができる。
酸及びオレイン酸の塩を用いる場合、ナトリウム及びア
ンモニウム塩が一般に好ましい。しかしながら、産生す
る菌株に対して無毒性である塩基によるあらゆる塩を用
いることができる。
前駆物質として上記の低級アルカン酸及び不飽和脂肪
酸とモノヒドロキシ低級アルカノールとのエステルを用
いる場合、通常該エステルはメタノール、エタノール及
びプロパノールから誘導されるが、またC4〜C6アルカノ
ールによるエステルを用いることもできる。この場合、
C4〜C6アルカノールは他のＴ−A2主成分（例えばイソブ
タノール、イソアミルアルコール及び２−メチルブタノ
ール）に対する前駆物質として作用するものとは、該成
分の１種またはそれ以上の付随する増加を望む場合を除
いて、異なるものでなければならない。
酸とモノヒドロキシ低級アルカノールとのエステルを用
いる場合、通常該エステルはメタノール、エタノール及
びプロパノールから誘導されるが、またC4〜C6アルカノ
ールによるエステルを用いることもできる。この場合、
C4〜C6アルカノールは他のＴ−A2主成分（例えばイソブ
タノール、イソアミルアルコール及び２−メチルブタノ
ール）に対する前駆物質として作用するものとは、該成
分の１種またはそれ以上の付随する増加を望む場合を除
いて、異なるものでなければならない。
上記低級アルカン酸及び不飽和脂肪酸とポリヒドロキ
シ低級アルカノールとの好ましいエステルはエチレング
リコール及びグリセリンによるエステル、例えばトリイ
ソブチレン、トリ−オレイン及びトリ−リノレインであ
る。
シ低級アルカノールとの好ましいエステルはエチレング
リコール及びグリセリンによるエステル、例えばトリイ
ソブチレン、トリ−オレイン及びトリ−リノレインであ
る。
また不飽和脂肪酸の添加は該酸を含む天然原料をその
まま或いはそのグリセリドを用いて行うことができる。
例えば市販の大豆油は通常オレイン酸約20〜35％及びリ
ノール酸約50〜60％を含有し；ラードはオレイン酸約40
〜55％を含有し；綿実油はオレイン酸約20〜45％及びリ
ノール酸約30〜55％を含有し；ひまわり種子油はオレイ
ン酸約15〜25％及びリノール酸約65〜75％を含有する。
まま或いはそのグリセリドを用いて行うことができる。
例えば市販の大豆油は通常オレイン酸約20〜35％及びリ
ノール酸約50〜60％を含有し；ラードはオレイン酸約40
〜55％を含有し；綿実油はオレイン酸約20〜45％及びリ
ノール酸約30〜55％を含有し；ひまわり種子油はオレイ
ン酸約15〜25％及びリノール酸約65〜75％を含有する。
アルカノール前駆物質、例えばイソブタノール、イソ
アミルアルコール及び２−メチルブタノールを通常発酵
媒質にそのまま加える。しかしながら、またこれらのも
のを微生物に対して無毒性である酸のエステルとして供
給することもできる。これらの酸は他のＴ−A2主成分
（例えばイソ酪酸、イソ吉草酸、２−メチル酪酸、リノ
ール酸、等）に対する前駆物質として作用するものと
は、該成分の１種またはそれ以上の付随する増加を望む
場合を除いて、異なるものでなければならない。通常、
直鎖状低級アルカン酸、例えば酢酸、プロピオン酸及び
酪酸によるエステルが好ましい。
アミルアルコール及び２−メチルブタノールを通常発酵
媒質にそのまま加える。しかしながら、またこれらのも
のを微生物に対して無毒性である酸のエステルとして供
給することもできる。これらの酸は他のＴ−A2主成分
（例えばイソ酪酸、イソ吉草酸、２−メチル酪酸、リノ
ール酸、等）に対する前駆物質として作用するものと
は、該成分の１種またはそれ以上の付随する増加を望む
場合を除いて、異なるものでなければならない。通常、
直鎖状低級アルカン酸、例えば酢酸、プロピオン酸及び
酪酸によるエステルが好ましい。
本発明による発酵媒質に加える「選択的有効量」は前
駆物質のタイプに依存する。通常、低級アルカン酸（イ
ソ酪酸、２−メチル酪酸、イソ吉草酸）のエステル及び
不飽和脂肪酸（リノール酸、オレイン酸）のエステルに
よっては、発酵媒質中に0.5g/l乃至15g/l間の範囲の濃
度を与える量を用い、1g/l乃至5g/l間の範囲が好まし
い。低級アルカノール（イソブタノール、２−メチルブ
タノール、イソアミルアルコール）または微生物に対し
て無毒性である酸とのそのエステルによっては、通常、
0.5g/l乃至5g/l間の範囲の濃度を与える量を用い、1g/l
乃至2g/l間の範囲が好ましい。
駆物質のタイプに依存する。通常、低級アルカン酸（イ
ソ酪酸、２−メチル酪酸、イソ吉草酸）のエステル及び
不飽和脂肪酸（リノール酸、オレイン酸）のエステルに
よっては、発酵媒質中に0.5g/l乃至15g/l間の範囲の濃
度を与える量を用い、1g/l乃至5g/l間の範囲が好まし
い。低級アルカノール（イソブタノール、２−メチルブ
タノール、イソアミルアルコール）または微生物に対し
て無毒性である酸とのそのエステルによっては、通常、
0.5g/l乃至5g/l間の範囲の濃度を与える量を用い、1g/l
乃至2g/l間の範囲が好ましい。
アミノ酸（例えばバリン、ロイシン、イソロイシン）
及びケト−酸（α−ケト−イソ吉草酸、α−ケト−β−
メチル吉草酸、α−ケト−イソカプロン酸）または酸及
び塩基とのその塩によっては、通常、発酵媒質に加える
「選択的有効量」は0.5g/l乃至5g/l間の範囲であり、1g
/l乃至3g/l間の範囲が好ましい。
及びケト−酸（α−ケト−イソ吉草酸、α−ケト−β−
メチル吉草酸、α−ケト−イソカプロン酸）または酸及
び塩基とのその塩によっては、通常、発酵媒質に加える
「選択的有効量」は0.5g/l乃至5g/l間の範囲であり、1g
/l乃至3g/l間の範囲が好ましい。
低級アルカン酸（例えばイソ酪酸、２−メチル酪酸、
イソ吉草酸）、不飽和脂肪酸（例えばリノール酸、オレ
イン酸）またはその塩を発酵媒質に直接加える場合、通
常、「選択的有効量」は0.1g/l乃至2.5g/l間の範囲であ
り、0.3g/l乃至1.5g/l間の範囲が好ましい。より高濃度
がＴ−A2主成分の選択的増加を促進する際に有効である
が、しかしＴ−A2錯体の全体の収率が、微生物における
毒作用のために、抑制される。
イソ吉草酸）、不飽和脂肪酸（例えばリノール酸、オレ
イン酸）またはその塩を発酵媒質に直接加える場合、通
常、「選択的有効量」は0.1g/l乃至2.5g/l間の範囲であ
り、0.3g/l乃至1.5g/l間の範囲が好ましい。より高濃度
がＴ−A2主成分の選択的増加を促進する際に有効である
が、しかしＴ−A2錯体の全体の収率が、微生物における
毒作用のために、抑制される。
以下の実施例は本発明の或る特定の具体例を詳細に述
べるものである。
べるものである。
実施例１ 一般的手法 アクチノプラネス・テイコミセテイクスnov.sp.31121
の１種のオート・ミール寒天斜面を次の植物性媒質100m
lを含む容量500mlのフラスコ中に接種した： グルコース 10g/l ペプトン・デイフコ（Difco） 4g/l 酵母エキス 4g/l MgSO4 0.5g/l CaCO3 5g/l 標準寡少元素、溶液A,B及びＣの各々 1ml 水 1000ml （pH値を殺菌後6.7に調節した） 溶液A:10％塩化ナトリウム（w/v） 溶液B:10％塩化カルシウム（w/v） 溶液C:蒸留水100ml中のH3BO3:50mg;CuSO4:4mg;KI:10mg;
FeCl3:20mg;MgSO4:40mg;FeSO4:40mg;(NH4)2MoO4:20mg 回転振盪機で36時間増殖後、次の組成を有する発酵媒
質各100mlを含む試験フラスコ及び標準フラスコを接種
するために、培養液各5mlを用いた： 酵母溶解物（lysate） 5g/l アスパラギン 1.5g/l グルコース 20g/l MgSO4 0.5g/l CaCO3 5g/m 標準寡少元素、溶液A,B及びＣの各々 1ml 水 1000ml （pH値を殺菌後6.9に調節した） 溶液A,B及びＣは上記の通り。
の１種のオート・ミール寒天斜面を次の植物性媒質100m
lを含む容量500mlのフラスコ中に接種した： グルコース 10g/l ペプトン・デイフコ（Difco） 4g/l 酵母エキス 4g/l MgSO4 0.5g/l CaCO3 5g/l 標準寡少元素、溶液A,B及びＣの各々 1ml 水 1000ml （pH値を殺菌後6.7に調節した） 溶液A:10％塩化ナトリウム（w/v） 溶液B:10％塩化カルシウム（w/v） 溶液C:蒸留水100ml中のH3BO3:50mg;CuSO4:4mg;KI:10mg;
FeCl3:20mg;MgSO4:40mg;FeSO4:40mg;(NH4)2MoO4:20mg 回転振盪機で36時間増殖後、次の組成を有する発酵媒
質各100mlを含む試験フラスコ及び標準フラスコを接種
するために、培養液各5mlを用いた： 酵母溶解物（lysate） 5g/l アスパラギン 1.5g/l グルコース 20g/l MgSO4 0.5g/l CaCO3 5g/m 標準寡少元素、溶液A,B及びＣの各々 1ml 水 1000ml （pH値を殺菌後6.9に調節した） 溶液A,B及びＣは上記の通り。
発酵を回転振盪機上で28〜30℃において行なった。24時
間後、適当な前駆物質を加えた。72時間後に培養物を遠
心分離し、培養液50ミリリツトルの試料をＴ−A2主成分
濃度について分析した。
間後、適当な前駆物質を加えた。72時間後に培養物を遠
心分離し、培養液50ミリリツトルの試料をＴ−A2主成分
濃度について分析した。
分析は次のHPLC法に従って行った： a.グラジエント逆相分配による分離 装置：ポンプ：バリアン（Varian）5000A; 検出器：バリアン、254ナノメーター 注入器：レオダイン（Rheodyne）モデル7125; 積分器：スペクトラ・フイジイクス（Spectra Physic
s）モデル4000; カラム：ゾルバツクスR(Zorbax)RODS５μＭ、4.6×150m
m［デユポン（DuPont）］； 移動相:A）CH3CN:0.025M NaH2PO4 1:9,pH6.0 Ｂ）CH3CN:0.025M NaH2PO4 7:3,pH6.0 グラデイエント・プロフイール:30分間でB0％からB50％
まで直線的。流速2ml/分。
s）モデル4000; カラム：ゾルバツクスR(Zorbax)RODS５μＭ、4.6×150m
m［デユポン（DuPont）］； 移動相:A）CH3CN:0.025M NaH2PO4 1:9,pH6.0 Ｂ）CH3CN:0.025M NaH2PO4 7:3,pH6.0 グラデイエント・プロフイール:30分間でB0％からB50％
まで直線的。流速2ml/分。
注入：発酵汁50μｌ 保持時間（分） Ｔ−A2−１＝16.9 Ｔ−A2−２＝18.0 Ｔ−A2−３＝18.6 Ｔ−A2−４＝20.5 Ｔ−A2−５＝20.9 内部基準:3,5−ジヒドロキシトルエン（保持時間6.3
分）。
分）。
ｂ）百分率分布 成分を上記方法によって分離し、面積百分率法によっ
て、５本のピークの合計の百分率としてその相対分布が
得られた。
て、５本のピークの合計の百分率としてその相対分布が
得られた。
更に実験セツトにおいて、上記方法に従って操作する
ことにより、次のデータが得られた。
ことにより、次のデータが得られた。
実施例２ 一般的手法 アクチノプラネス・テイコミセテイクスnov.sp.ATCC3
1121を次の媒質100mlを含む容量500mlの振盪フラスコ中
で予備培養した： 肉抽出物 3g/l トリプトン 5g/l 酵母エキス 5g/l グルコース 1g/l 可溶性殿粉 24g/l 炭酸カルシウム 5g/l 水 1000ml （pH値を殺菌後6.7に調節した） フラスコを28〜30℃で24時間振盪し、次にこの予備培
養液を用いて、次の栄養媒質各10lを含むジヤー発酵器
を接種した： 肉抽出物 4g/l ペプトン 4g/l 酵母エキス 1g/l 塩化ナトリウム 2.5g/l 大豆ひきわり 10g/l グルコース 50g/l 炭酸カルシウム 5g/l 水道水、1000mlにするため 十分な量 （pH値を殺菌後6.9に調節した） 発酵器を攪拌しながら24時間通気して培養し、次に適
当な前駆物質を加えた。発酵を更に90時間続け、次に発
酵物を収穫した。培養液試料（100ml）をpH値11で過
し（pH値は20％（w/v）水酸化ナトリウムの添加によっ
て調節した）、実施例１に述べた方法に従って、pH値を
0.1Mリン酸塩緩衝剤で7.38に調節した各過試料溶液40
μｌを注入して分析した。
1121を次の媒質100mlを含む容量500mlの振盪フラスコ中
で予備培養した： 肉抽出物 3g/l トリプトン 5g/l 酵母エキス 5g/l グルコース 1g/l 可溶性殿粉 24g/l 炭酸カルシウム 5g/l 水 1000ml （pH値を殺菌後6.7に調節した） フラスコを28〜30℃で24時間振盪し、次にこの予備培
養液を用いて、次の栄養媒質各10lを含むジヤー発酵器
を接種した： 肉抽出物 4g/l ペプトン 4g/l 酵母エキス 1g/l 塩化ナトリウム 2.5g/l 大豆ひきわり 10g/l グルコース 50g/l 炭酸カルシウム 5g/l 水道水、1000mlにするため 十分な量 （pH値を殺菌後6.9に調節した） 発酵器を攪拌しながら24時間通気して培養し、次に適
当な前駆物質を加えた。発酵を更に90時間続け、次に発
酵物を収穫した。培養液試料（100ml）をpH値11で過
し（pH値は20％（w/v）水酸化ナトリウムの添加によっ
て調節した）、実施例１に述べた方法に従って、pH値を
0.1Mリン酸塩緩衝剤で7.38に調節した各過試料溶液40
μｌを注入して分析した。
比較するために、ミリスチン酸、トリパルミチン及び
トリステアリンを上記の如き同一条件下にて３個のジヤ
ー発酵器にそれぞれ1g/l、5g/l及び10g/lの濃度で加え
た。Ｔ−A2主成分比のいずれの増加効果は認められなか
った。
トリステアリンを上記の如き同一条件下にて３個のジヤ
ー発酵器にそれぞれ1g/l、5g/l及び10g/lの濃度で加え
た。Ｔ−A2主成分比のいずれの増加効果は認められなか
った。
実施例３ アクチノプラネス・テイコミセテイクスnov.sp.ATCC3
1121を実施例２に述べた如くして予備培養した。この予
備培養フラスコを用いて、実施例２に示した栄養媒質10
lを含むジヤー発酵器を接種した。
1121を実施例２に述べた如くして予備培養した。この予
備培養フラスコを用いて、実施例２に示した栄養媒質10
lを含むジヤー発酵器を接種した。
発酵器を25℃で攪拌しながら24時間通気下で培養し、
次にＬ−バリン2g/lを加えた。このＬ−バリンはpH値３
にするために硫酸を加えて水（2g/15ml）にあらかじめ
溶解させ、そして得られた溶液を120℃で10分間攪拌し
たものであった。
次にＬ−バリン2g/lを加えた。このＬ−バリンはpH値３
にするために硫酸を加えて水（2g/15ml）にあらかじめ
溶解させ、そして得られた溶液を120℃で10分間攪拌し
たものであった。
発酵を25℃で50時間続け、次に発酵物を収穫した。
培養液をpH値11で過し、実施例１に述べた方法に従
って分析し、Ｔ−A2を220μｇ含有するものは次の組成
を有していた:T−A2−1:2％;T−A2−2:95％;T−A2−3:3
％。
って分析し、Ｔ−A2を220μｇ含有するものは次の組成
を有していた:T−A2−1:2％;T−A2−2:95％;T−A2−3:3
％。
Claims (24)
- 【請求項１】アクチノプラネス・テイコミセテイクス
（Actinoplanes teichomyceticus）nov.sp.ATCC31121ま
たは同一代謝経路を介してＴ−A2を産生し得るその突然
変異体の１種の培地に、Ｔ−A2のグルコサミン部分の個
々のアシル基の適当な前駆物質の選択的に有効量を加え
ることからなり、その際、 ａ）Ｔ−A2錯体におけるＴ−A2−１の比を増加させるた
めの適当な前駆物質を、リノール酸、該微生物に対して
無毒性である塩基とのその塩並びにモノー及びポリーヒ
ドロキシ低級アルカノールとのそのエステルから選び、 ｂ）Ｔ−A2錯体におけるＴ−A2−２の比を増加させるた
めの適当な前駆物質を、バリン、該微生物に対して無毒
性である酸及び塩基とのその塩、イソ酪酸、該微生物に
対して無毒性である塩基とのその塩、モノー及びポリー
ヒドロキシ低級アルカノールとのそのエステル、イソブ
タノール及び該微生物に対して無毒性である酸とのその
エステルから選び、 ｃ）Ｔ−A2錯体におけるＴ−A2−３の比を増加させるた
めの適当な前駆物質を、オレイン酸、該微生物に対して
無毒性である塩基とのその塩、モノー及びポリーヒドロ
キシ低級アルカノールとのそのエステルから選び、 ｄ）Ｔ−A2錯体におけるＴ−A2−４の比を増加させるた
めの適当な前駆物質を、イソロイシン、該微生物に対し
て無毒性である酸及び塩基とのその塩、２−メチル酪
酸、該微生物に対して無毒性である塩基とのその塩、モ
ノー及びポリーヒドロキシ低級アルカノールとのそのエ
ステル、２−メチルブタノール及び該微生物に対して無
毒性である酸とのそのエステルから選び、 ｅ）Ｔ−A2錯体におけるＴ−A2−５の比を増加させるた
めの適当な前駆物質を、ロイシン、該微生物に対して無
毒性である酸及び塩基とのその塩から選ぶ ことを特徴とするその主成分Ｔ−A2−1,T−A2−2,T−A2
−3,T−A2−４またはＴ−A2−５のいずれかに選択的に
富んだテイコプラニンA2（Ｔ−A2）の製造方法。 - 【請求項２】加える適当な前駆物質が、リノール酸また
は該微生物に対して無毒性な塩基とのその塩であり、そ
して個々の選択的有効量が0.1g/l乃至2.5g/l間、好まし
くは0.3g/l乃至1.5g/l間の範囲内である特許請求の範囲
第１項記載の方法。 - 【請求項３】加える適当な前駆物質が、リノール酸とモ
ノーまたはポリーヒドロキシ低級アルカノールとのエス
テルであり、そして個々の選択的有効量が0.5g/l乃至15
g/l間、好ましくは1g/l乃至5g/l間の範囲内である特許
請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項４】加える適当な前駆物質が、バリンまたは該
微生物に対して無毒性な酸及び塩基とのその塩であり、
そして個々の選択的有効量が0.5g/l乃至5g/l間、好まし
くは1g/l乃至3g/l間の範囲内である特許請求の範囲第１
項記載の方法。 - 【請求項５】加える適当な前駆物質が、イソ酪酸または
該微生物に対して無毒性な塩基とのその塩であり、そし
て個々の選択的有効量が0.1g/l乃至2.5g/l間、好ましく
は0.3g/l乃至1.5g/l間の範囲内である特許請求の範囲第
１項記載の方法。 - 【請求項６】加える適当な前駆物質が、イソ酪酸とモノ
ーまたはポリーヒドロキシ低級アルカノールとのエステ
ルであり、そして個々の選択的有効量が0.5g/l乃至15g/
l間、好ましくは1g/l乃至5g/l間の範囲内である特許請
求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項７】加える適当な前駆物質が、イソブタノール
または該微生物に対して無毒性な酸とのそのエステルで
あり、そして個々の選択的有効量が0.5g/l乃至5g/l間、
好ましくは1g/l乃至2g/l間の範囲内である特許請求の範
囲第１項記載の方法。 - 【請求項８】加える適当な前駆物質が、オレイン酸また
は該微生物に対して無毒性な塩基とのその塩であり、そ
して個々の選択的有効量が0.1g/l乃至2.5g/l間、好まし
くは0.3g/l乃至1.5g/l間の範囲内である特許請求の範囲
第１項記載の方法。 - 【請求項９】加える適当な前駆物質が、オレイン酸とモ
ノーまたはポリーヒドロキシ低級アルカノールとのその
エステルであり、そして個々の選択的有効量が0.5g/l乃
至15g/l間、好ましくは1g/l乃至5g/l間の範囲内である
特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項１０】加える適当な前駆物質が、イソロイシン
または該微生物に対して無毒性な酸及び塩基とのその塩
であり、そして個々の選択的有効量が0.5g/l乃至5g/l
間、好ましくは1g/l乃至3g/l間の範囲内である特許請求
の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項１１】加える適当な前駆物質が、２−メチル酪
酸または該微生物に対して無毒性な塩基とのその塩であ
り、そして個々の選択的有効量が0.1g/l乃至2.5g/l間、
好ましくは0.3g/l乃至1.5g/l間の範囲内である特許請求
の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項１２】加える適当な前駆物質が、２−メチル酪
酸とモノーまたはポリーヒドロキシ低級アルカノールと
のエステルであり、そして個々の選択的有効量が0.5g/l
乃至15g/l間、好ましくは1g/l乃至5g/l間の範囲内であ
る特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項１３】加える適当な前駆物質が、２−メチルブ
タノールまたは該微生物に対して無毒性な酸とのそのエ
ステルであり、そして個々の選択的有効量が0.5g/l乃至
5g/l間、好ましくは1g/l乃至2g/l間の範囲内である特許
請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項１４】加える適当な前駆物質が、ロイシンまた
は微生物に対して無毒性な酸及び塩基とのその塩であ
り、そして個々の選択的有効量が0.5g/l乃至5g/l間、好
ましくは1g/l乃至3g/l間の範囲内である特許請求の範囲
第１項記載の方法。 - 【請求項１５】該微生物に対して無毒性な塩基との塩が
ナトリウムまたはアンモニウム塩である特許請求の範囲
第２、４、５、８、10、11及び14項のいずれかに記載の
方法。 - 【請求項１６】エステルが次のアルカノール：メタノー
ル、エタノール、プロパノール、エチレングリコール及
びグリセリンの１種とのエステルである特許請求の範囲
第３、６、９及び12項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１７】アミノ酸がＬ−型である特許請求の範囲
第４、10及び14項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１８】該微生物に対して無毒性の酸との塩が塩
酸塩または硫酸塩である特許請求の範囲第４、10、14及
び17項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１９】該微生物に対して無毒性の酸とのエステ
ルが次の酸：酢酸、プロピオン酸及び酪酸の１種とのエ
ステルである特許請求の範囲第７及び13項のいずれかに
記載の方法。 - 【請求項２０】不飽和脂肪酸またはそのエステルを該酸
またはそのグリセリドを含む天然の原料として加える特
許請求の範囲第１、２、３、８及び９項のいずれかに記
載の方法。 - 【請求項２１】菌株がアクチノプラネス・テイコミセテ
イクス（Actinoplanes teichomyceticus）nov.sp.ATCC3
1121である上記特許請求の範囲第１〜20項のいずれかに
記載の方法。 - 【請求項２２】発酵を25℃乃至35℃間、好ましくは27℃
乃至35℃間の温度で行う上記特許請求の範囲第１〜21項
のいずれかに記載の方法。 - 【請求項２３】適当な前駆物質の添加を発酵開始後24〜
48時間に行う上記特許請求の範囲第１〜22項のいずれか
に記載の方法。 - 【請求項２４】発酵媒質にそれぞれバリン、イソロイシ
ンまたはロイシンの選択的に有効量を加えることを特徴
とするテイコプラニンA2を95％までの百分率でその成分
２、４または５に富ませるための特許請求の範囲第１項
記載の方法。
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