NO167205B

NO167205B - Mellomprodukter i form av nye ortokondenserte pyrrolderivater samt salter derav.

Info

Publication number: NO167205B
Application number: NO840108A
Authority: NO
Inventors: Jean-Louis Fabre; Daniel Farge; Claude James; Daniel Lave
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1983-01-13
Filing date: 1984-01-12
Publication date: 1991-07-08
Also published as: PT77953A; CA1221366A; NZ206808A; NO167205C; MA20003A1; FI80457B; PT77953B; EP0124384B1; BG37840A3; ES8501770A1; AU562833B2; HU193276B; PL142254B1; BG37996A3; AU2320384A; HUT34192A; EP0124384A1; PL251306A1; ES8407059A1; HU196216B

Description

Foreliggende oppfinnelse angår mellomprodukter i form av nye ortokondenserte pyrrolderivater til bruk ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser, addisjonssalter derav med syrer og eventuelt metallsalter <p>g addisjonssalter med nitrogenbaser.

Disse forbindelser karakteriseres ved den generelle formel:

der

a) enten Y er en karboksyrest eller en rest med den generelle formel

der R2 betyr en alkyl- eller en benzylrest, A betyr et svovelatom, m betyr tallet 1, n betyr tallet 0, R betyr en 3-pyridylrest og R^ betyr et hydrogenatom, b) eller Y betyr en cyanorest, en karboksyrest eller en rest med den generelle formel (III) som angitt nedenfor, A betyr et svovel- eller oksygenatom eller en metylenrest, m betyr tallet 1 eller 2 og n betyr tallet 0, 1 eller 2, forutsatt at summen av m + n er lik 1, 2 eller 3, R betyr et hydrogenatom eller en alkyl- eller fenylrest, eventuelt substituert med et halogenatom eller en alkyl-, alkyloksy-eller trif luormetylrest, og R^ betyr en rest med den generelle formel:

hvori p betyr 0 eller 1, forutsatt at i de ovenfor angitte eller de følgende definisjoner, alkylrester og alkyldeler er rettkjedede eller forgrenede og inneholder 1-4 karbonatomer.

Produkter med den generelle formel (I) der Y er en cyanorest og de andre symboler er som angitt ovenfor under b), det vil si produkter med den generelle formel:

kan fremstilles ved innvirkning av 2-klorakrylnitril med formelen: på et produkt med den generelle formel:

der de forskjellige symboler er som angitt ovenfor.

Reaksjonen skjer vanligvis i eddiksyreanhydrid ved oppvarming til en temperatur mellom 80 og 130°C.

Produktene med den generelle formel (V) der A, R, R^, m og n er som angitt ovenfor under b), kan oppnås ved kondensasjon av et produkt med den generelle formel: der Ri er som angitt ovenfor under b) og Zq betyr et halogenatom eller sammen med resten R^CO- danner et blandet anhydrid, med et produkt med den generelle formel:

der A, R, m og n er som angitt ovenfor under b) og E betyr et hydrogenatom eller en alkylrest, med, når E betyr en alkylrest, efterfølgende hydrolyse.

Kondensasjonen av forbindelsen med den generelle formel (VI) på forbindelsen med den generelle formel (VII) skjer generelt i et organisk, inert oppløsningsmiddel som kloroform i nærvær av en syreakseptor som trietylamin, ved en temperatur mellom 0 og 65<*>C.

Når E betyr en alkylrest, skjer hydrolysen ved en hvilken som helst for fagmannen kjent metode for overføring av en ester til syre uten å berøre resten av molekylet, spesielt ved oppvarming i alkalisk miljø i vann eller et vann-alkoholisk oppløsningsmiddel som en blanding av vann og etanol, ved en temperatur mellom 20 og 80°C.

Produktene med den generelle formel (VII) kan oppnås ved anvendelse eller tilpasning av de metoder som er beskrevet av

H.T. Nagasawa, J.A. Elberling, P.S. Fraser og N.S. Nizuno, "J. Med. Chem.", 14, 501 (1971) eller B. Belleau, "J. Med. Chem.", 2, 553 (1960) eller J.C. Wriston og C.G. McKenzie, "J. Biol. Chem.", 225, 607 (1957) eller S. Wolff, G. Militello et al., "Tet. Letters", 3913 (1979) eller B. Gershon og A. Scala, "J. Org. Chem.", 26, 2347 (1961) eller R. Riemschneider og G.A. Hoyer, "Z. Naturforsch.", 17B. 765

(1962) eller H. MShrle og C. Karl, "Arch. Pharm.", 301» 728

(1968) eller R.K. Hill, T.H. Chan og J.A. Joule, "Tetra-hedron", 21, 147 (1965).

Når A betyr et oksygenatom, n er 0, og m er som angitt ovenfor under b), isolerer man ikke produktet med den generelle formel (VII), men oppnås direkte produkter med formel (VIII), kondensasjonen av produktet med den generelle formel (VI) skjer in situ i reaksjonsblandingen.

Ifølge oppfinnelsen oppnås produkter med den generelle formel (I) der Y betyr en karboksyrest, og de andre symboler er som beskrevet ovenfor, ved hydrolyse av et nitril med den generelle formel:

der symbolene er som angitt ovenfor, på en hvilken som helst for fagmannen kjent måte for omdanning av ét nitril til syre uten å berøre resten av molekylet, spesielt ved oppvarming i alkalisk miljø I en alkohol med høyt kokepunkt som etylenglykol til en temperatur mellom 100°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.

Produktene med den generelle formel (VIII) der symbolene er som angitt ovenfor under b), det vil si produktene med den generelle formel (Ij^), kan fremstilles som nevnt ovenfor, det vil si ved påvirkning av et produkt med formel (IV) på et produkt med den generelle formel (V).

Produktene med den generelle formel (VIII) der symbolene er som angitt ovenfor under a), kan fremstilles ved kondensasjon av et produkt med formel (IV) på et produkt med formelen:

Reaksjonen skjer generelt i eddiksyreanhydrid ved oppvarming til en temperatur mellom 80 og 130°C.

Produktet med den generelle formel (IX) kan fremstilles ved formylering av produktet med formelen:

Formyleringen kan fordelaktig gjennomføres ved påvirkning av maursyre i eddiksyreanhydrid ved en temperatur mellom 10 og 25°C.

Produktet med formel (X) kan fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet av A. Banashek og M.I. Shchukina, "J. Gen. Chem.", U.S.S.R. 31, 1374 (1961); "Chem. Abstr.", 55, 24739 h (1961).

Ifølge oppfinnelsen kan produktene med den generelle formel (I) der Y betyr en rest med den generelle formel (II) der R2 er som angitt ovenfor, og de andre symboler er som definert tidligere, fremstilles ved påvirkning av et halogenid med den generelle formel: der R2 er som angitt ovenfor, og Z betyr et halogenatom, fortrinnsvis Jod, på et produkt med den generelle formel:

der symbolene er som angitt ovenfor.

Man arbeider generelt i et organisk oppløsningsmiddel som aceton eller en blanding av aceton og dimetylformamid ved en temperatur mellom 0 og 50°C.

Produktene med den generelle formel (XII) kan oppnås fra et produkt med den generelle formel (VIII) på en hvilken som helst for fagmannen kjent metode for å omdanne et nitril til et tioamid uten å berøre resten av molekylet. Det er spesielt fordelaktig å la hydrogensulfid virke på nitrilet med den generelle formel (VIII) i et oppløsningsmiddel som pyridin, i nærvær av trietylamin, ved å arbeide ved en temperatur mellom 0 og 50'C.

De nye produkter med den generelle formel (I) benyttes som mellomprodukter for fremstilling av terapeutisk aktive produkter med den generelle formel:

der

A. m er lik 1, n er lik 0, R betyr en 3-pyridylrest, R^ betyr et hydrogenatom og

ai) W betyr en acetylrest, eller

bi) W betyr en rest med den generelle formel:

der R3 betyr et hydrogenatom og R4 betyr en amino-, alkylamlno-, dialkylamino-, fenylamino- eller difenylaminorest, eller R3 og R4, like eller forskjellige, betyr et hydrogenatom eller en C^_g-alkylrest, eller substituert fenyl, eller R3 betyr et hydrogenatom og R4 betyr en pyridylrest eller en C1_g-alkylrest substituert med en karboksy-, amino-, alkylamlno-, dialkylamino-, morfollno-, piperidino-, 1-pyrrolidinyl-, 1-piperazinyl- (eventuelt substituert i 4-stilling med en alkyl-, pyridyl-, eventuelt substituert fenyl- eller eventuelt substituert benzylrest), eventuelt substituert fenyl-, pyridyl- eller imidazolgruppe, eller R3 og R4 sammen betyr en imidazolylrest eller en 5-eller 6-leddet heterocykel som i tillegg kan inneholde et ytterligere heteroatom som oksygen, svovel eller nitrogen, eventuelt substituert med en alkyl-, alkyloksykarbonyl-, hydroksyalkyl-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, eventuelt substituert fenyl eller eventuelt substituert benzylrest, c^) eller W betyr en rest med den generelle formel:

der R' og R", like eller forskjellige, betyr en alkylrest, forutsatt at i de forskjellige definisjoner for substituerte benzyl- og fenylrester, bærer fenyl- og benzylresten et halogenatom eller en alkyl-, alkyloksy-, alkyltio-, trifluormetyl- eller dialkylamino; eller

B. m betyr 1 eller 2 og n betyr 0, 1 eller 2, forutsatt at summen av m + n = 1, 2 eller 3, A betyr et svovelatom eller oksygenatom eller en metylenrest, R betyr et hydrogenatom eller en alkyl- eller fenylrest (eventuelt substituert med et halogenatom eller en alkyl-, alkyloksy-eller trifluormetylrest), R^ betyr en rest med den generelle formel (III) som angitt ovenfor og W betyr en rest med den generelle formel:

der

& 2) enten Q betyr et oksygen- eller svovelatom, eller en iminorest, og M betyr en rest med den generelle formel:

der R5 og Rfc begge to betyr et hydrogenatom eller R5 betyr et hydrogenatom og Rf, betyr hydroksy eller en

C^_g-alkylrest, substituert med en karboksy-, amino—, alkylamlno-, dialkylamino-, hydroksyalkylamino-, morfolino-, imidazolyl-1, 1-piperazinyl- [eventuelt substituert i 4-stilling med en alkyl-, benzyl-(eventuelt substituert med halogenatom eller en alkyl—, alkyloksy— eller trifluormetylrest), eller fenyl- (eventuelt substituert med et halogenatom eller en alkyl-, alkyloksy- eller trifluormetyl-gruppe)], piperidino- eller 1-pyrrolidinylgruppe, eller R^, betyr en fenylrest substituert med en eller flere hydroksy-, karboksy-, amino-, alkylamlno- eller dialkylaminogrupper, eller R5 eller R^, sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet, danner en 5-eller 6-leddet ring som kan inneholde ytterligere et heteroatom som oksygen, svovel eller nitrogen, eventuelt substituert med en alkyl-, alkyloksykarbonyl-, hydroksyalkyl-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-, benzyl- (eventuelt substituert med et halogenatom eller en alkyl-, alkyloksy- eller trifluormetylrest), eller 1-pyrrolidinyl-karbonylalkylgruppe, eller

b£) 0 betyr en dialkylhydrazongruppe og M betyr en

aminorest, eller

C£) 0 og M sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet, danner en A2-tiazolidlnyl-2-, eller a2-imidazolinyl-2-rest.

For å oppnå produktene med den generelle formel (XIII) som definert ovenfor under A. og der W betyr en rest med den generelle formel (XIV), der R3 og R4 sammen danner en imidazolylring, lar man N,N'-karbonyldilmidazol virke på et produkt med den generelle formel (I), der Y betyr en karboksyrest, R^ betyr et hydrogenatom, R betyr en 3-pyridylrest, m er lik 1 og n er lik 0, det vil si et produkt med formelen:

Man arbeider generelt i et inert, organisk oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran eller dlmetylformamid ved en temperatur nær 20°C. For å oppnå produkter med den generelle formel (XIII) som angitt ovenfor under A. og der W betyr en rest med den generelle formel (XIV), der Rg og R4 er som angitt under b^) med unntak av R3 og R4 som sammen danner en imidazolylrest, lar man ammoniakk virke på et amin med den generelle formel:

der R3 og R4 har de definisjoner som tilsvarer et produkt med den generelle formel (I), der Y betyr en karboksyrest, R^ betyr et hydrogenatom, R betyr en 3-pyridylrest, m er lik 1 og n er lik 0, det vil si et produkt med den generelle formel Ub).

Når R3 og; R^ betyr en Cj_5~alkylrest, substituert med en amino-, alkylamlno- eller piperazinylrest, eller hvis R3 og R4 sammejn med; ndltrogenatomet de er bundet til, danner en 5— eller 6-leddet he t & r acy M i s k ring inneholdende et anne.t, nitrogen a tomi„ ewenÆuel.t. suSJslsItuert med en aminoalkylresÆ.,. kan de tilsvarenudfe amrlm'£u3i<fe's{)lø]xe':ir pas forhånd beskyttet: vedi kondensasjon med en syn© medi dteni gens<p>eile- ftøcmel (lg);.

Blokkering og efterfølgende deblokkering Krani skjie ved en hvilken sem helst metode som er kjent for fagmannen, for å beskytte en primær eller sekundær aminfunksjon, for eksempel i form av trifluoracetamid, idet deblokkeringen gjennomføres ved hjelp av ammoniakalsk metanol.

Det er spesielt fordelaktig å benytte syren med den generelle formel (lg) i en aktivert form, for eksempel

a) i form av syreklorid; i dette tilfellet arbeider man i et halogenert oppløsningsmiddel som kloroform, metylenklorid

eller 1,2-dikloretan, eller en eter som dioksan, ved en temperatur mellom 20°C og tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen, eller (3) I form av et blandet anhydrid, oppnådd ved påvirkning av et alkylklorformat på syren med den generelle formel (lg);

i dette tilfellet arbeider man i et oppløsningsmiddel som eter eller tetrahydrofuran, eller videre i dlmetylformamid ved en temperatur mellom 20 og 80°C, eller

"Y) i form av et imidazolid, det vil si et produkt med den generelle formel (XIII), der W betyr en rest med den generelle formel (XIV), der R3 og R4 sammen utgjør en imidazolylrest; i dette tilfellet skjer reaksjonen i et organisk oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran eller dlmetylformamid, eller en blanding av disse oppløsnings-midler, ved en temperatur mellom 20 og 80°C.

For å oppnå produktene med den generelle formel (XIII) som angitt ovenfor under A. og der W betyr en acetylrest, lar man et oksymagnesiumderivat av etylmaleonat virke på et syre-halogenid med den generelle formel (Ijj) som angitt ovenfor.

Man arbeider generelt i et organisk oppløsningsmiddel som en eter eller en alkohol, eller en blanding av disse oppløs-ningsmidler, i nærvær av en syreakseptor som trietylamin, ved en temperatur mellom 10" C og reaksjonsblandingens tilbake-løpstemperatur.

For å oppnå produktene med den generelle formel (XIII) som definert ovenfor under A. og der W betyr en rest med den generelle formel (XV) som definert ovenfor, lar man et hydrazin med den generelle formel: der R' og R" betyr identiske eller forskjellige alkylrester, virke på et produkt med den generelle formel (I) der Y betyr en rest med den generelle formel (II) som angitt ovenfor, R^ betyr et hydrogenatom, R betyr en 3-pyridylrest, m er lik 1 og n er lik 0, det vil si et produkt med den generelle formel:

Man arbeider generelt i et organisk oppløsningsmiddel som etanol ved en temperatur mellom 20 og 80<*>C.

Produktene med den generelle formel (Iq) kan fremstilles ved påvirkning av et produkt med den generelle formel (XI) som definert ovenfor, på et produkt med den generelle formel (XII) der symbolene er som angitt ovenfor under a).

Man arbeider generelt i et organisk oppløsningsmiddel som aceton, eller en blanding av aceton og dlmetylformamid, ved en temperatur mellom 0 og 50° C .

For å oppnå produkter med den generelle formel (XIII) som definert ovenfor under b), og der resten med den generelle formel (XVI) er som definert under & 2 \» bortsett fra Q som svovelatom eller en iminorest, lar man ammoniakk eller et amin med den generelle formel: der R5 og Rf, er som angitt ovenfor, reagere med et produkt med den generelle formel (I) der Y betyr en karboksyrest og de andre symboler er som angitt ovenfor under b), det vil si et produkt med den generelle formel:

Det er spesielt fordelaktig å benytte syren med den generelle formel (In) i en aktiv form som syreklorid, ellér å la den reagere med N,N'-karbonyl-diimidazol eller et alkylklorformat før omsetningen med ammoniakk eller amin med den generelle formel (XX).

Generelt er det foretrukket å omsette syrekloridet og å gjennomføre reaksjonen i et organisk oppløsningsmiddel som kloroform eller metylenklorid ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.

Syrene med den generelle formel (In) kan fremstilles ved hydrolyse av nitriler med den generelle formel (Ij^) som angitt ovenfor. Hydrolysen kan gjennomføres på en hvilken som helst for fagmannen kjent metode for å omdanne et nitril til en syre uten å berøre resten av molekylet. Det er generelt fordelaktig å gjennomføre hydrolysen i basisk miljø i en alkohol med høyt kokepunkt, for eksempel ved hjelp av kalium 1 etylenglykol mellom 100<*>C og reaksjonsblandingens tilbake-løpstemperatur.

Nltrllene med den generelle formel (Ia) kan oppnås ved påvirkning av et produkt med den generelle formel (IV) på et produkt med den generelle formel (V) som nevnt tidligere.

For å oppnå produktet med den generelle formel (XIII) som definert tidligere under B. og der resten med den generelle formel (XVI) er slik at Q betyr et oksygenatom og M betyr en rest med den generelle formel (XVII) der R5 og R^, betyr et hydrogenatom, hydrolyserer man nitrilet med den generelle formel (1^) som nevnt tidligere.

Hydrolysen kan gjennomføres på en hvilken som helst for fagmannen kjent; måte for å omdanne nitril til amid uten å berøre resten av molekylet, spesielt ved oppvarming i alkalisk miljø I et organisk oppløsningsmiddel som tert-butanol ved en temperatur mellom 30 og 85°C.

For å oppnå produkter med den generelle formel (XIII) som definert tidligere under B. og der resten med den generelle formel (XVI) er slik at 0 betyr en iminorest, og M er definert som tidligere under & 2)» omsetter man ammoniakk eller et amin med den generelle formel (XX), der R5 og R5 er som definert ovenfor, med et produkt med den generelle formel (I), der Y betyr en rest med den generelle formel (II) som angitt tidligere;,, og de andre symboler er som definert under

b), det vil si et: produkt med den generelle formel:

Reaksjonen skjer generelt i et organisk oppløsningsmiddel som kloroform i nærvær av en svak syre som eddiksyre, ved en temperatur mellom 20 og 65°C.

Produktet med den generelle formel (lg) kan fremstilles ved omsetning av et produkt med den generelle formel (XI) med et produkt med den generelle formel (XII), der symbolene er som angitt ovenfor under b).

Man arbeider generelt 1 et organisk oppløsningsmiddel som aceton eller en blanding av aceton og dlmetylformamid, ved en temperatur mellom 0 og 50°C.

For å oppnå produktene med den generelle formel (XIII) som angitt ovenfor under B. og der resten med den generelle formel (XVI) er slik at Q betyr et svovelatom og M betyr en rest med den generelle formel (XVI) der R5 og R^, betyr et hydrogenatom og p er lik 0, omdanner man et nitril med den generelle formel s°m angitt ovenfor til et tioamin uten å berøre resten av molekylet. Det er spesielt fordelaktig å la hydrogensulfid i et oppløsningsmiddel som pyridin og i nærvær av trietylamin, få virke på nitrilet med den generelle formel (Ij^) ved en temperatur mellom 0 og 50° C.

For å oppnå produktene med den generelle formel (XIII) som definert ovenfor under B. og der resten med den generelle formel (XVII) er som definert ovenfor under ^ 2), omsetter man et dialkylhydrazin med den generelle formel (XIX) som angitt ovenfor med et produkt med den generelle formel (lg) som definert ovenfor.

Man arbeider generelt i et organisk oppløsningsmiddel som etanol ved en temperatur mellom 20 og 80°C.

For å oppnå produktene med den generelle formel (XIII) som angitt ovenfor under B. og der resten med den generelle formel (XVI) er slik at Q betyr et oksygenatom og M en rest med den generelle formel (XVII) der R5 betyr et hydrogenatom og R(, betyr en G1_g-alkylrest substituert med en hydroksy-alkylaminorest, forutsatt at alkylresten og alkyldelen i hydroksyalkylamimoresten Inneholder det samme antall karbonatomer, omsetter man en aminoalkohol med den generelle formel:

der G betyr em C^_g-alkylenrest med et nitril med den generelle formel (Ia) som angitt ovenfor. Man arbeider generelt i et overskudd av aminoalkohol med den generelle formel (XXI) 1 nærvær av et litiumklorid og ved en temperatur mellom 100°C og tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen.

For å oppnå produkter med den generelle formel (XIII) som angitt ovenfor under B. og der resten med den generelle formel (XVI) er som angitt tidligere under 09), omsetter man et produkt med den generelle formel:

der T betyr et svovelatom eller en aminorest, med et nitril med den generelle formel (Ia) som definert ovenfor.

Man arbeider generelt i et organisk oppløsningsmiddel som alkohol eller 1 et overskudd av produkter med den generelle formel (XXII), ved en temperatur mellom 60°C og blandingens tilbakeløpstemperatur.

De nye produkter med den generelle formel (I) samt terapeutisk aktive produkter med den generelle formel (XIII) kan renses ved de vanlig kjente metoder, for eksempel krystalli-sering, kromatografi eller suksessiv ekstrahering i surt og basisk miljø.

De nye produkter med den generelle formel (I) samt de terapeutisk aktive produkter med den generelle formel (XIII) kan omdannes til addisjonssalter med syrer ved hjelp av en syre i et organisk oppløsningsmiddel, for eksempel en alkohol, et keton, en eter eller et klorert oppløsnings-middel. Det dannede salt felles ut, eventuelt efter konsen-trering av oppløsningen; det separeres ved filtrering eller dekantering.

De nye produkter med den generelle formel (I) der Y betyr en karboksyrest samt de terapeutisk aktive produkter med den generelle formel (XIII) som i molekylet inneholder en syregruppe, kan omdannes til metalliske salter eller addisjonssalter i nitrogenbaser ved enhver for fagmannen kjent metode for å gjennomføre denne saltdannelse uten å påvirke resten av molekylet.

De terapeutisk aktive produkter med den generelle formel (XIII) som angitt ovenfor under A. oppviser interessante farmakologiske egenskaper forbundet med en meget lav giftighet. De har vist seg aktive ved konsentrasjoner under 50 mg/l i prøver for måling av den inhiberende virkning in vitro vis-å-vis plateaggregering indusert av 1'O-oktadecyl-2'O-acetyl-ns-3-glycerofosforylkolin (P.A.F.-Acéther ) i henhold til den teknikk som er beskrevet av G.V.R. Born et al. i "J. Physiol.", 168, 178 (1963).

De toksiske doser, uttrykt som DL5Q, for mus ligger generelt mellom 300 og 900 mg/kg ved oral inngivelse.

Disse egenskaper tillater å ta sikte på en behandling av allergiske og inflammatoriske tilstander og generelt tilstander der den fysiopatologiske rolle til PAF-Acéther spiller en rolle.

De terapeutisk aktive produkter med den generelle formel (XIII) som definert ovenfor under B. , oppviser interessante farmakologiske egenskaper som gjør dem brukbare ved profylaktisk og terapeutisk behandling av trombotlske tilstander. De har vist seg virksomme ved konsentrasjoner under 50 mg/l ved den prøve før måling av den inhiberende virkning in vitro vis-å-vis plateaggregering indusert av kollagen i henhold til teknikken ifølge G.V.R. Born et al. i "J. Physiol.", 168, 17/8 (1963).

DL50 ligger generelt mellom 100 og 900 mg/kg, inngitt oralt til mus.

For medisinsk anvendelse kan man benytte terapeutisk aktive produkter med den generelle formel (XIII) slik de er eller i form av farmasøytisk akseptable salter, det vil si salter som ikke er toksiske ved bruksdosene.

Som eksempler på farmasøytisk akseptable salter skal nevnes addisjonssalter med mineralsyrer som hydroklorider, sulfater, nitrater, fosfater, eller organiske som acetater, propio-nater, succinater, benzoatfer, fumarater, maleater, metan-sulfonater, isetionater, teofyllinacetater, salicylater, fenolftalinater, metyl-bis-3-oksynaftoater eller substitu-sjonsderivater med disse. Så sant de kan foreligge, kan man også nevne salter med alkallmetaller som salter av natrium, kalium eller 1 litium, med jordalkalimetaller som salter av kalsium eller magnesium, og addisjonssalter med organiske baser som salter av etanolamin eller lysin.

Som salter til hvilke man kan omdanne produktene med den generelle formel. (I) skal nevnes de terapeutisk akseptable salter angitt ovenfor for produktene med den generelle formel (XIII).

De følgende eksempler som er gitt for illustrasjonens skyld, viser hvordan oppfinnelsen kan gjennomføres i praksis. Anvendelseseksemplene, likeledes kun gitt som illustrasjon, viser hvordan man I praksis kan benytte produktene ifølge oppfinnelsen for å omdanne det til de terapeutisk aktive produkter med den generelle formel (XIII).

Eksempel 1

48 g 3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karbonitril tilsettes en oppløsning på 41,7 g kaliumhydroksydpastiller i 400 cm<5> etylenglykol. Reaksjonsblandlngen oppvarmes til en temperatur i nærheten av 150°C i 6 timer og 30 minutter. Efter 16 timers omrøring ved en temperatur, i nærheten av 20°C, fordampes oppløsningsmidlet ved 0,7 kPa og en temperatur nær 100°C. Resten oppløses i 380 cm<J> destillert vann. Til den tilveiebragte oppløsning settes 0,5 g aktivkull, den filtreres og bringes til en pH-verdi i nærheten av 4 ved tilsetning av en vandig oppløsning av konsentrert saltsyre og holdes på en temperatur nær 20°C. Krystallene som fremtrer separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 600 cm<5> destillert vann og tørkes derefter ved 2,7 kPa og en temperatur nær 20°C og i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får på denne måten 49,5 g urenhet produkt som smelter ved 177°C. Dette produktet oppløses i 840 cm<J> kokende etanol. Til oppløsningen settes 0,5 g aktivkull og den filtreres varm; filtratet avkjøles til en temperatur nær 4°C i løpet av 1 time. Krystallene som fremtrer separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 45 cm<5> avkjølt etanol ved en temperatur nær 4°C og derefter tre ganger med tilsammen 90 cm<5> dietyleter og tørkes ved 2,7 kPa og en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får på denne måte 36,6 g 3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karboksylsyre i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 178°C. 3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karbonitril kan oppnås på følgende måte: En blanding av 249,4 g 3-formyl-2-(3-pyridyl)-tlazolidin-4-karboksylsyre, 457 g 2-klorakrylnitril og 0,2 g hydrokinon i 1760 cm<5> eddiksyreanhydrid oppvarmes til en temperatur mellom

110 og 117°C 1 70 minutter. Oppløsningsmidlet fordampes ved 2,7 kPa og en temperatur mellom 50 og 80<*>C. Resten tas opp av 400 cm<5> destillert vann; de tilvelebragte suspensjon bringes til en pH-verdi 1 nærheten av 10 ved tilsetning av en vandig oppløsning av 5N natronlut og ekstraheres derefter fire ganger med tilsammen 2500 cm' metylenklorid. De organiske ekstrakter slås sammen, vaskes tre ganger med 1500 cm<5 >destillert vann, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, tilsettes 0,5 g organisk kull, filtreres og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og til en temperatur nær 40"C.

Den tilvelebragte rest oppløses i en blanding av 250 cm5 etylacetat og 500 cm<5> av en vandig oppløsning av 1,8N saltsyre. Den organiske fase separeres ved dekantering og ekstrahere to ganger med tilsammen 200 cm<5> destillert vann. De vandige ekstrakter slås sammen, vaskes fem ganger med tilsammen 500 cm<5> etylacetat, tilsettes 0,5 g kull og filtreres; filtratet bringes til en pH-verdi nær 10 ved tilsetning av en vandig oppløsning av 10N NaOH ved en temperatur nær 4°C og ekstraheres derefter tre ganger med tilsammen 650 cm<5> etylacetat. De organiske ekstrakter slås sammen, vaskes tre ganger med tilsammen 450 cm<5> destillert vann, tørkes på vannfri magnesiumsulfat, tilsettes 0,5 g aktivkull, filtreres og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40°C. Man får på denne måte 71,2 g av det urensede produkt. Dette produkt oppløses i 150 cm<5 >kokende 2-propanoli og oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivkull og filtreres varm;; filtratet avkjøles til en temperatur nær 4°C i løpet av 1 time. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 30 cm<5> avkjølt 2—propanol ved en temperatur nær 4°C, tre ganger med tilsammen 60 cm<J >isopropyloksyd og tørkes derefter ved 2,7 kPa og en temperatur nær 20°C i nærvær av kallumpastiller. Man får på denne måte 44 g 3-(N3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo-[l ,2-c]-tiazol-7-karbonitril i form av okerfarvede krystaller som smelter ved 117°C.

3- formyl-2-(3-pyridyl)-tiazolidin-4-karboksylsyre kan fremstilles på følgende måte: Til 1200 cm<»> maursyre settes 250 g 2-(3-pyridyl)-tiazolidin-4- karboksylsyre, mens temperaturen 1 reaksjonsmiljøet holdes under 25°C. Til oppløsningen settes i løpet av 1 time 875 g eddiksyreanhydrid, mens temperaturen holdes mellom 10 og 18°C.

Efter 20 timers omrøring ved en temperatur nær 20'C fordampes oppløsningsmidlet ved 2,7 kPa og en temperatur nær 60° C, hvorefter resten tas opp i 1000 cm<5> etanol, oppvarmes til koking i 5 minutter og derefter avkjøles til en temperatur nær 4°C i løpet av 1 time; de krystallene som oppstår separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 600 cm<5> etanol og derefter tre ganger med tilsammen 300 cm<5 >dietyleter og tørkes ved 2,7 kPa og en temperatur nær 20°C i nærvær av kal lumpast il ler. Man får på denne måte 234,5 g 3-formyl-2-(3-pyridyl)-tiazolldin-4-karboksylsyre i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 214°C.

2- (3-pyridyl)-tiazolidin-4-karboksylsyre kan fremstilles efter A. Banashek og M.I. Shchukina, "J. Gen. Chem.", U.S.S.R. 31, 1374 (1961); "Chem. Abstr.", 55» 24739 h (1961).

Eksempel 2

En suspensjon av 7 g 3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karbotioamid og 4,2 g metyljodid i 250 cm<5> aceton omrøres ved ca. 20°C i 16 timer. Man tilsetter suspensjonen 50 cm<5> dlmetylformamid og omrøringen fortsetter 1 3 dager. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 90 cm' aceton og tørkes ved 2,7 kPa og ca. 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 9,5 g S-metyl-3- (3-pyridyl )-1H,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol-7-tiokarboks-Imidat.hydrojodid foreligger i form av gule krystaller som smelter ved 193-194°C.

3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol-7-karbotioamid fremstilles på følgende måte:

8,1 g 3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol-7-karboksamid settes til 100 cm' mettet pyridin ved en temperatur på ca. 20°C med en gasstrøm av hydrogensulfid. Suspensjonen tilsettes 7,3 fosforpentasulfid og oppvarmes til koking i 2 timer under en strøm av hydrogensulfid. Oppløsningen avkjøles til en temperatur på ca. 20<*>C og tilsettes 1200 cm' destillert vann. Suspensjonen holdes ved ca. 4°C i 16 timer. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes fem ganger med tilsammen 500 cm' destillert vann, fem ganger med tilsammen 25 cm' etanol og fem ganger med tilsammen 100 cm' dietyleter og tørkes derefter ved 2,8 kPa og ca. 20° C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 7,7 g produkt som smelter ved 205'C. Produktet oppløses i 180 cm' kokende 1-butanol. Oppløsningen avkjøles til ca. 4"C i 1 time. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 15 cm' 1-butanol ved ca. 4°C og tre ganger med tilsammen 60 cm' dietyleter og tørkes derefter ved 2,7 kPa og ca. 20° C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 7,1 g 3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karbotioamid i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 205°C. 3-(3-pyrid<y>l )-1H,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol-7-karboksamid fremstilles på følgende måte: Under omrøring oppvarmes i 3 timer og 15 minutter til en temperatur nær 85'C en blanding av 13,6 g 3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l ,,.2-c]-tiazol-7-karbonltril og 21 g kaliumhydroksyd som pulver i 150 cm' tert-butylalkohol. Oppløs-ningsmidlet dampes inn ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40°C, hvorefter resten tas opp i suspensjonen i 500 cm' destillert vann som omrøres i 5 minutter ved en temperatur nær 20° C; krystallene som fremtrer separeres ved filtrering, vaskes fem ganger med tilsammen 500 cm' destillert vann, tre ganger med tilsammen 50 cm' etanol, og derefter tre ganger med tilsammen 60 cm<5> dietyleter og tørkes ved 2,7 kPa og en temperatur nær 20<*>C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får på denne måte 12,1 g urenset produkt som smelter ved 208°C. Dette produktet som slås ammen med 2,2 g av produktet fremstilt på samme måte under en tidligere operasjon oppløses i 800 cm<5> kokende etanol. Oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivkull og filtreres varm. Filtratet avkjøles i 1 time til en temperatur nær 4<*>C; krystallene som fremtrer separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 30 cm<J> avkjølt etanol ved en temperatur nær 4<*>C og tørkes ved 2,7 kPa og en temperatur nær'20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får på denne måte 10,7 g 3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol-7-karboksamid i form av hvite krystaller som smelter ved 210°C.

3-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol-7-karbonitri1 fremstilles som i eksempel 1.

Eksempel 3

En suspensjon av 403 g N-nikotinoyltiazolidin-4-karboksylsyre i en blanding av 1350 cm<5> 2-klorakrylni tril og 1750 cm<J >eddiksyreanhydrid oppvarmes til 90" C i 2 timer og 40 minutter. Under denne perioden får man en overgang fra en homogen fase ved ca. 30 minutter efterfulgt av en utfelling 10 minutter senere. Efter avkjøling til ca. 4°C i 16 timer separeres krystallene ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 200 cm<5> eddiksyreanhydrid, tre ganger med tilsammen 300 cm<5> aceton og må tørkes under redusert trykk som før ved ca. 20° C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Produktet bringes i suspensjonen i 2400 cm<5> i en vandig oppløsning av 2N natriumhydroksyd. Efter omrøring ved ca. 20°C i 1 time og 30 minutter separeres krystallene ved filtrering, vaskes fem ganger med tilsammen 1250 cm<5> destillert vann, tre ganger med tilsammen 1200 cm<5> etanol, tre ganger med tilsammen 900 cm<J >dietyleter og tørkes under redusert trykk som før ved 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 159,7 g 5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karbonItril i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 170<*>C.

N-nikotinoyl-tiaz:©lidin-4-karboksylsyre kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning, av 400 g tiazolidin-4-karboksylsyre og 613 g trietylamin i 4500 cm<5> kloroform settes i løpet av 1 time ved 30 og 52°C 534 g nikotinoylklorid.hydroklorid. Oppløs-ningen oppvarmes til ca. 64<*>C i 4 timer. Efter omrøring ved ca. 20°C i 16 timer separeres krystallene ved filtrering og vaskes tre ganger med tilsammen 1500 cm<*> kloroform og derefter tre ganger med tilsammen 1500 cm<5> dietyleter og tørkes under redusert trykk som før ved en temperatur på ca. 20° C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 403 g N-nikotinoyl-tiazolidin-4-karboksylsyre i form av hvite krystaller som smelter ved 190°C.

Eksempel 4

En suspensjon av 44 g N-nik<*>btinoyl-L-prolin i en blanding av 160 cm<5> 2-klorakrylnitril og 200 cm<5> eddiksyreanhydrid oppvarmes gradvis til 90°C. Efter oppløsning av reaktantene i reaksjonsmiljøet,. får man en utfelling som gir grunnlag for en suspensjon. Oppvarmingen av suspensjonen fortsetter i 3 timer og 30 minutter ved ca. 90°C. Efter avkjøling til ca. 4°C i 1 time separeres krystallene ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 50 cm<5> eddiksyreanhydrid, tre ganger med tilsammen 300 cm<5> aceton og tørkes under redusert trykk som før ved ca. 20°C 1 nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Produktet tas opp i 500 cm<5> av en vandig oppløsning av IN NaOH. Oljen som fremtrer, oppløses i 250 cm<5> etylacetat. Den organiske fasen separeres ved dekantering og vannfasen ekstraheres tre ganger med tilsammen 750 cm<5> etylacetat. De organiske ekstrakter slås sammen, vaskes tre ganger med tilsammen 750 cm<5> destillert vann, tørkes over vannfrie kaliumkarbonater,; tilsettes 1 g aktivkull, filtreres og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og ca. 60°C. Man oppnår 25,2 g urenset produkt. Produktet kromatograferes på en kolonne med en diameter på 4 cm som Inneholder 250 g slllslumdioksyd (0,063-0,2 mm) og man eluerer med etylacetat og samler fraksjoner på 400 cmJ . De to første fraksjoner elimineres, de tre følgende fraksjoner slås sammen og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og ca. 60"C. Man får 21 g produkt. Dette produkt oppløses i 100 cm<5> kokende etanol. Oppløsningen avkjøles til ca. 4°C i 1 time. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 30 cm<»> etanol, avkjøles til ca. 4<*>C og vaskes derefter tre ganger med tilsammen 150 cm<5> isopropyloksyd. Man får 16,1 g 5-(3-pyridyl)-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-7-karbonitril i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 112°C.

N-nikotinoyl-L-prolin kan fremstilles ifølge F. Coustou og B. Bellegarde, DT-PS 2 537 590.

Eksempel 5

En suspensjon av 13,2 g N-[3-(3-pyridyl )-akryloyl]-tiazo-lidln-4-karboksylsyre i en blanding av 39,6 cm<5> 2-klorakrylnitril og 52 cm<5> eddiksyreanhydrid oppvarmes til ca. 83°C i 4 timer. Efter avkjøling i 16 timer til ca. 4°C, separeres krystallene ved filtrering, vaskes to ganger med 10 cm<J >eddiksyreanhydrid og tre ganger med tilsammen 60 cm<5> aceton. Produktet bringes til suspensjon med 70 cm<5> destillert vann. Blandingen bringes til en pH-verdi på ca. 10 med tilsetning av en vandig oppløsning av 2N NaOH. Efter omrøring ved ca. 20°C i 1 time separeres krystallene ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 60 cm<5> destillert vann, to ganger med tilsammen 40 cm<5> aceton, to ganger med tilsammen 40 cm<5 >dietyleter og tørkes ved 2,8 kPa og ca. 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får en blanding av 6-cyano- og 7-cyano-5-[2-(3-pyridyl)vinyl]-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol 1 form av belgefarvede krystaller som smelter ved 170°C.

N-[3-(3-pyridyl)akryloyl]-4-tiazolidinsyre kan fremstilles på følgende måte:

Til en oppløsning av 22,5 g tiazolidin-4-karboksylsyre i en blanding av 47 cm<5> trietylamin og 250 cm' kloroform settes i løpet av 30 minutter ved mellom 20 og 35'C 34,1 g 3-(3-pyridyl)-akryloyl-klorid, og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa. Resten tilsettes 500 cm' destillert vann, og bringes til tilbakeløpstemperaturen. Efter tilsetning av 1 g aktivkull, filtreres blandingen varm og filtratet avkjøles til 4°C i løpet av 16 timer. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 100 cm' destillert vann, en gang med tilsammen 30 cm' etanol og tørkes ved 2,7 kPa i nærvær av kaliumhydroksydpastiller ved ca. 20°C. Man får 21,1 g urenset produkt som smelter ved 173°C. Dette produktet oppløses i 40 cm' kokende etanol. Oppløsningen tilsettes 1 g aktivkull og filtreres varm. Filtratet avkjøles til ca. 4"C i 16 timer. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 40 cm' etanol og tørkes ved 2,8 kPa og ca. 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 13,5 g N-[3-(3-pyridyl)akryloyl]-tiazolidin-4-karboksylsyre som smelter ved 176°C. 3-(3-pyridyl)akryloylklorid kan fremstilles på følgende måte: 200 cm' tionylklorid settes i løpet av 15 minutter til 3-(3-pyridyl )akrylsytr.e. Reaksjonsblandingen oppvarmes til tilbakeløpstemperatur i 5 timer. Overskudd av tionylklorid destilleres av„ hvorefter reaksjonsblandingen bringes til tørrhet efter tilsetning av 300 cm' vannfri cykloheksan. Den siste operasjonen gjentas en gang. Resten tilsettes 200 cm' kloroform og oppvarmes til tilbakeløpstemperaturen i 15 minutter. Efter1 avkjøling separeres krystallene ved filtrering, vaskes en gang med 50 cm' kloroform og to ganger med tilsammen 200 cm' heksan og tørkes derefter ved 2,7 kPa i nærvær av kaliumhydroksydpastiller ved ca. 20°C. Man får 35 g 3-(3-pyridyl)-akryloylklorid.hydroklorid som smelter ved 187°C.

3-(3-pyridyl)akrylsyre kan fremstilles Ifølge L. Panizzon, "Heiv. Chim. Acta", 24. 24E (1941).

Eksempel 6

En suspensjon på 36,3 g N-nikotinoyl-2-metyltiazolidln-4-karboksylsyre i en blanding av 115 cm' 2-klorakrylnitril og 200 cm<5> eddiksyreanhydrid oppvarmes til ca. 90"C i 3 timer. Oppløsningen konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 70°C og resten tas opp I 200 cm<»> destillert vann. Suspensjonen bringes til en pH-verdi 10 ved tilsetning av 80 cm' av en vandig oppløsning av 10N NaOH, mens reaksjonsblandingen holdes på ca. 20°C. Suspensjonen tilsettes 250 cm' metylenklorid og omrøres til ca. 20° C i 16 timer. Den organiske fasen separeres ved dekantering og vannfasen ekstraheres fem ganger med tilsammen 500 cm' metylenklorid. De organiske ekstrakter slås sammen, vaskes fem ganger med tilsammen 500 cm' destillert vann og fem ganger med tilsammen 400 cm' av en vandig oppløsning av 2N salt<*>syre. Vannfasen separeres ved dekantering, tilsettes 0,5 g aktivkull, bringes til pH 10 ved tilsetning av en vandig oppløsning av 10N NaOH og ekstraheres fem ganger med tilsammen 500 cm' metylenklorid. De organiske ekstrakter slås sammen, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, tilsettes 0,5 g aktivkull, filtreres og bringes til tørrhet ved 2,7 kPa og 50°C. Man får 19,3 g urenset produkt. Produktet kromatograferes på en kolonne med en diameter på 6 cm som inneholder 480 g silisiumdioksyd (0,04-0,063 mm). Man eluerer med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 under et trykk på 51 kPa og samler fraksjoner på 200 cm'. De åtte første fraksjoner kastes, de efterfølgende åtte fraksjoner slås sammen, konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 50°C. Man får 17,6 g av en blanding av 6-cyano- og 7-cyano-3-metyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol i form av en gul olje i forholdet 50:50 (efter NMR-spektret).

[Rf - 0,35 og 0,4; tynnsj iktskromatograf i på silikagel;

oppløsningsmiddel: cykloheksan:etylacetat 1 volumforholdet 50:50].

N-nlkotlnoyl-2-metyltiazolldin-4-karboksylsyre kan fremstilles på følgende måte: Til en suspensjon av 44,1 g 2-metyltiazolidin-4-karboksylsyre og 61,8 g trletylamin i 500 cm<5> kloroform settes 1 løpet av 25 minutter og ved en temperatur mellom 20 og 47°C, 53,4 g nikotlnoylklorld.hydroklorld. Suspensjonen oppvarmes til ca. 65"C i 1 time og 45 minutter, hvorefter oppløsningen omrøres til ca. 20" C i 16 timer. Oppløsningen fordampes ved 2,7 kPa og 50°C og resten bringes i suspensjon med 300 cm' aceton. Efter 2 timers omrøring ved ca. 20°C separeres krystallene ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 400 cm<5> aceton og tørkes ved 2,7 kPa og 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd. Det faste stoff bringes i suspensjon med 250 cm' destillert vann og krystallen separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 450 cm' destillert vann og tre ganger med tilsammen 60 cm' aceton og tørkes ved 2,7 kPa og 20"C i nærvær av kaliumhydroksyd. Man får 36,5 g N-nikotinoyl-2-metyltiazolidin-4-karboksylsyre i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 190<*>0.

2-metyltiazolldin-4-karboksylsyre kan fremstilles ifølge H.T. Nagasawa, D.J.W. Goon, R.T. Zera og D.L. Yuzon, "J. Med. Chem.", 25, 489 (1982).,

Eksempel 7

En suspensjon av 45,2' g N-nikotinoyl-2-fenyl-tiazolidin-4-karboksylsyre i en blanding av 115 cm' 2-klorakrylnitril og 180 cm' eddiksyreanhydrid oppvarmes til ca. 90°C i 3 timer og oppløsningen omrøres ved ca. 20<*>C i 16 timer. Oppløsnings-midlet fordampes under redusert trykk ved ca. 60°C og resten tas opp ved ca. 4°C av en blanding av 300 cm' destillert vann, 400 cm' av en vandig oppløsning 10N NaOH og 500 cm' etylacetat. Den organiske fasen separeres ved dekantering og vannfasen ekstraheres tre ganger med tilsammen 150 cm<* >etylacetat og fire ganger med tilsammen 2000 cm<5> metylenklorid. De organiske ekstraktene slås sammen, vaskes fire ganger med tilsammen 1000 cm<J> destillert vann, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, tilsettes 0,5 g aktivkull, filtreres og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 60°C. Man får 33,8 g urenset produkt. Produktet kromatograferes på en kolonne med en diameter på 6 cm som inneholder 480 g silisiumdioksyd (0,04-0,063 mm). Man eluerer med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 under et trykk på 51 kPa og samler fraksjoner på 100 cm<5>. De 17 første fraksjoner kastes, de efterfølgende fraksjoner slås sammen og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 60°C. Man får 11,3 g av en blanding av 6-cyano- og 7-cyano-3-fenyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol i forholdet 20:80 (efter NMR-spektret) i form av en brun olje.

[Rf - 0,35 og 0,4; tynnsj fktskromatograf 1 på silikagel; oppløsningsmiddel: cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50].

N-nikotinoyl-2-fenyltlazolidin-4-karboksylsyre kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 94,2 g 2-fenyltiazolldin-4-karboksyl-syre og 100 g trietylamin i 1120 cm<J> kloroform settes i løpet av 20 minutter ved en temperatur mellom 32 og 54"C 88,1 g nikotinoylklorid.hydroklorid. Oppløsningen oppvarmes til ca. 63°C 1 5 timer og omrøres ved ca. 20"C 1 16 timer. Et produkt utkrystalliserer. Suspensjonen avkjøles til ca. 4°C i 1 time. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 300 cm<5> kloroform og tørkes ved 2,7 kPa og 20" C i nærvær av kaliumhydroksyd. Man får 145 g produkt som smelter ved 150'C. Produktet suspenderes i 750 cm<5> destillert vann. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 750 cm<5> destillert vann og tørkes i luft. Man får 90,9 g av et produkt som smelter ved 182"C. 15 g av dette

IT-

produkt oppløses 1 200 cm' kokende etanol. Oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivkull og filtreres varm. Filtratet avkjøles til en temperatur på ca. 4°C i 1 time. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 50 cm<5> etanol og tre ganger med 75 cm<5> dietyleter og tørkes ved 2,7 kPa og 20<*>C 1 nærvær av kaliumhydroksyd. Man får 11,4 g N-nikotinoyl-2-fenyltiazolidin-4-karboksylsyre i form av hvite krystaller som smelter ved 186°C.

2-fenyltiazolidin-4-karboksylsyre kan fremstilles ifølge R. Riemschneider og G.A. Hoyer, "Z. Naturforsch.", 17 B. 765

(1962).

Eksempel 8

En suspensjon av 14,7 g N-nikotinoyl-2-piperidinkarboksylsyre 1 en blanding av 50 cm<5> 2-klorakrylnitril og 65 cm<J> eddiksyreanhydrid oppvarmes til ca. 90° C i 4 timer. Efter 16 timers omrøring ved ca. 20°C separeres krystallene ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 75 cm<5> eddiksyreanhydrid og tørkes ved 2,7 "kPa og ca. 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd. 10 g produkt oppløses i 100 cm<5> destillert vann. Efter tilsetning av 50 cm<5> av en vandig oppløsning natriumhydroksyd 10N ved ca. 10°C, får man en suspensjon som bringes til 20'C i løpet av 1 time hvorefter den ekstraheres tre ganger med tilsammen 450 cm<5> etylacetat. De organiske ekstrakter slås sammen, vaskes tre ganger med tilsammen 300 cm<5> destillert vann, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, tilsettes 0,5 g aktivkull, filtreres og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og ca. 60°C. Man får 8,8 g produkt som kromatograferes på en kolonne med en diameter på 6 cm og som inneholder 480 g sill.siumdloksyd (0,04-0,063 mm), mens man eluerer med etylacetat under et trykk på 51 kPa og samler fraksjoner på 100 cm<5>. De 14 første fraksjoner kastes, de efterfølgende seks fraksjoner slås sammen og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og ca. 60°C. Man får 5,2 g 3-(3-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-indolizin-l-karbonitril i form av mørkerosa krystaller som smelter ved 112°C. N-nikotionyl-piperidin-2-karboksylsyre kan fremstilles på følgende måte: En oppløsning av 14,1 g etyl-N-nikotinoylpiperidin-2-karboksylat i en blanding av 130 cm' av en vandig oppløsning NaOH og 325 cm<5> etanol omrøres ved ca. 20° C 1 16 timer. Oppløsningsmidlet fordampes ved 2,7 kPa og ca. 60"C. Resten oppløses i 250 cm<5> destillert vann. Den uklare oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivkull og filtreres. Filtratet som måles på ca. 20<*>C bringes til pH 3 ved tilsetning av 80 cm<»> av en vandig oppløsning av 4N saltsyre. Suspensjonen omrøres ved ca. 20'C i 1 time og krystallene separeres ved filtrering, vaskes fire ganger med tilsammen 200 cm<5> destillert vann, tre ganger med tilsammen 250 cm<5> aceton og en gang med 50 cm<5 >dietyleter og tørkes ved 2,7 kPa og ca. 20"C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 14,8 g N-nikotinoyl-piperidin-2-karboksylsyre i form av hvite krystaller som smelter ved 194°C.

Etyl-N-nlkotinoylpiperidin-2-karboksylat kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 72,8 g etyl-plperidin-2-karboksylat i 1120 cm<5> kloroform tilsettes først 182 g trietylamln ved en temperatur på mellom 20-og 31°C, og efter 35 minutter ved en temperatur på mellom 26 og 50°C, 160,2 g nikotinoylklorid.-hydroklorid. Suspensjonen omrøres ved ca. 20°C i 16 timer og vaskes fem ganger med tilsammen 1500 cm<5> destillert vann, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, tilsettes 0,5 g aktivkull, filtreres og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og ca. 60°C. Man får 174 g urenset produkt som kromatograferes på en kolonne med diameter på 8 cm som inneholder 1740 g silisiumdioksyd (0,063-0,2 mm) mens man eluerer med cykloheksan: etylacetat og samlet fraksjoner på 1000 cm5 . De fem første fraksjoner er fra eluering med cykloheksan:etylacetat I volumforholdet 80:20, de fem efterfølgende i volumforholdet 70:30, de syv efterfølgende i volumforholdet 60:40 og den efterfølgende 1 volumforholdet 50:50, kastes. De åtte efterfølgende fraksjoner fra eluering med cykloheksanetyl-acetat i volumforholdet 50:50 og de syv efterfølgende fraksjoner fra eluering med ren etylacetat slås sammen og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og ca. 60°C. Man får 99,3 g etyl-N-nikotinoyl-piperidin-2-karboksylat i form av en oransjefarvet olje.

[Rf - 0,46; tynnsjiktskromatografi på silikagel; eluerings-middel; etylacetat].

Eksempel 9

Man oppvarmer gradvis en suspensjon av 27,9 g N-nikotinoyl-2,3,5,6-tetrahydro-l,4-tiazin-3-karboksylsyre i en blanding av 89 cm' 2-klorakrylnitril og 117 cm<3> eddiksyreanhydrid. Når temperaturen når 70°C, vil man observere en temperatur-økning til 90° C og efterfølgende oppløsning, og efter 5 minutter med denne temperatur vil krystalliseringen gi opphav til en suspensjon. Man fortsetter oppvarmingen til ca. 90°C i 2 timer og man avkjøler derefter reaksjonsblandingen til ca. 20°C. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 75 cm<5> eddiksyreanhydrid og derefter tre ganger med tilsammen 150 cm<5> aceton, og tørkes ved 2,7 kPa og ca. 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 6,3 g produkt. Produktet bringes i suspensjon med 100 cm<3> destillert vann. Suspensjonen tilsettes 50 cm<3> av en vandig oppløsning av 5N NaOH og ekstraheres tre ganger med tilsammen 300 cm<3> etylacetat. De organiske ekstrakter slås sammen, vaskes tre ganger med tilsammen 150 cm<3> destillert vann, tørkes over vandig magnesiumsulfat, tilsettes 0,5 g aktivkull, filtreres og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og ca. 20°C. Man får 5 g 6-(3-pyridyl)-3,4-dihydro-lH-pyrrolo-[1,2—c]-l,4-tiazin-8-karbonitril i form av oransjefarvede, klare krystaller som smelter ved 150°C.

N-nIkotinoyl-2 ,3,5 ,6-tetrahydro-l, 4-tiazin-3-karboksylsyre fremstilles på følgende måte: En oppløsning av 2,8 g N-nikotinoyl-2,3,5,6-tetrahydro-l,4-tiazin-3-karboksylat i en blanding av 25 cm' etanol og 10 cm<» >av en vandig oppløsning av 2N NaOH, omrøres ved ca. 20<*>C i 3 timer. Oppløsningsmidlet fordampes ved 2,7 kPa og ca. 50°C. Produktet oppløses 1 50 cm<5> destillert vann og renses ved at denne oppløsningen føres gjennom 30 g harpiks DOWEX 50-WX (50-100 masker) i en kolonne med diameter på 1,6 cm. Den første fraksjon fra eluering med destillert vann, den annen fraksjon fra eluering med metanol og den tredje fra eluering med destillert vann, fjernes og likeledes de to efterfølgende fraksjoner fra eluering med en vandig oppløsning av pyridin på 2 volum-#. De følgende to fraksjoner fra eluering med en vandig oppløsning av pyridin på 2# slås sammen og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og ca. 50°C. Man får 2,3 g urenset produkt. Produktet oppløses 1 50 cm' kokende metanol og oppløsningen avkjøles til ca. 4°C i 1 time. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 100 cm' metanol og derefter tre ganger med tilsammen 45 cm' isopropyloksyd og tørkes ved 2,7 kPa og ca. 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 1,5 g N-nlkotinoyl-2,3,5,6-tetrahydro-l ,4-tiazin-3-karboksylsyre i form av hvite krystaller som smelter ved 212°C.

Etyl-N-nikotinoyl-2,3,5,6-tetrahydro-l,4-tiazin-3-karboksylat kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 8,8 g etyl-2,3,5,6-tetrahydro-l,4-tiazin-3-karboksylat og 10,1 g trietylamin i 125 cm' kloroform settes i løpet av 25 minutter ved ca. 24-38°C 8,9 g nikotinoylklorid.hydroklorid. Man omrører oppløsningen i 3 timer ved ca. 20°C og tilsetter i rekkefølgé 10,1 g trietylamin og derefter efter 15 minutter ved en temperatur mellom 24 og 36°C nikotinoylklorid.hydroklorid. Oppløsningen omrøres i 16 timer ved ca. 20°C og derefter 2 timer ved koking. Reaksjonsblandingen avkjøles til ca. 20°C og tilsettes en blanding på 250 cm' kloroform og 100 cm' destillert vann, og derefter to ganger med tilsammen 300 cm<J> av en vandig oppløsning av 2N NaOH og derefter to ganger med tilsammen 200 cm<5> destillert vann, tørkes over vannfri kaliumkarbonat, tilsettes 0,5 g aktivkull, filtreres og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og ca. 60°C. Man får 17,5 g urenset produkt. Produktet kromatograferes på en kolonne med en diameter på 6 cm som inneholder 480 g silisiumdioksyd (0,04-0,063 mm). Man eluerer med etylacetatrmetanol i volumforholdet 98:2 under et trykk på 51 kPa og fraksjoner på 100 cm5 . De 14 første fraksjoner elimineres; de efterfølgende 9 fraksjoner slås sammen og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og ca. 60°C. Man får 9,6 g etyl-N-nikotinoyl-2,3,5,6-tetrahydro-1,4-tiazin-3-karboksylat i form av en gul olje.

[Rf » 0,35; tynnplatekromatografi på silikagel; oppløsnings-middel: etylacetat:metanol i volumforholdet 98:2].

Etyl-2,3,5,6-tetrahydro-l,4-tiazin-3-karboksylat kan fremstilles efter B. Belleau, "J. Med. Pharm. Chem.", 2, 553

(1960).

Eksempel 10

Man oppvarmer i 3 timer og 30 minutter og ved en temperatur nær 95°C en suspensjon av 34,5 g N-nikotinoyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,3-tiazin-4-karboksylsyre og 119 g 2-klorakrylnitril i 600 cm<J> eddiksyreanhydrid. Den oppnådde oppløsning avkjøles under omrøring til en temperatur nær 4"C i 1 time. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 10 cm<5> eddiksyreanhydrid, avkjøles til en temperatur nær 4°C, og to ganger med tilsammen 30 cm<5> isopropyloksyd og tørkes derefter ved 2,7 kPa og ved en temperatur nær 20° C i nærvær av kalium-pastiller. Man oppnår således 16,4 g 6-(3-pyridyl)-l,2-dihydro-[l,2—c]-4H-pyrrolo-2,3-tiazin-8-karbonitril i form av hydroklorid som okerfarvede krystaller med smeltepunkt 195°C. En oppløsning av 0,8 g av dette hydrokloridet 1 25 cm' destillert vann, bringes til en pH-verdi nær 10 ved tilsetning av en vandig oppløsning av IN natriumhydroksyd og ekstraheres tre ganger med tilsammen 100 cm<5> etylacetat. De organiske ekstrakter forenes, vaskes tre ganger med tilsammen 90 cm<*> destillert vann, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, forsettes med 0,1 g avfarvingskull, filtrere og konsentreres til tørr tilstand ved trykk på 2,7 kPa og en temperatur nær 50<*>C. Man oppnår på denne måte 0,5 g 6-(3-pyridyl)-lH-dihydro-4H-pyrrolo-[l,2-c]-l,3-tiazin-8-karbonitril i form av okerfarvede krystaller som smelter ved 156°C.

N-nikotinoyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,3-tiazin-4-karboksylsyre kan fremstilles på følgende måte: En oppløsning av 37,8 g etyl-N-nikotinoyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-tiazin-4-karboksylat i en blanding av 80 cm<5> av en vandig oppløsning av 5N NaOH og 80 cm<5> etanol omrøres ved ca. 20°C i 16 timer. Oppløsningsmidlet fordampes ved 2,7 kPa og ca. 50°C. Resten oppløses i 100 cm<5> destillert vann og renses ved at oppløsningen føres gjennom 630 g harpiks (DOWEX 50 WX-2) (50-100 masker) i en kolonne med diameter på 4,5 cm. Man eluerer med 4000 cm<5> destillert vann og derefter med 100 cm<5> vann:metanol i volumforholdet 50:50 og derefter med 2000 cm<5> metanol, og derefter med 2000 cm<5> destillert vann. Alle fraksjoner kastes. De efterfølgende seks fraksjoner, hver på 1000 cm<*> fra eluering med en vandig oppløsning på 2%

(volumforhold) pyridin, slås sammen, konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 50" C. Resten tas opp i 150 cm<5> etanol og oppløsningsmidlet fordampes ved 2,7 kPa og ca. 50° C. Operasjonen gjentas en gang. Den endelige resten samles og oppløses i 350 cm<5> av en kokende blanding etanol:vann (volumforhold 60:40). Oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivkull og filtreres varm; filtratet avkjøles til ca. 4°C i 1 time. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 60 cm<5> etanol:vann i volumforholdet 60:40, og derefter tre ganger med tilsammen 60 cm5 etanol og tørkes ved

2,7 kPa og ca. 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 24,2 g N-nikotinoyl-3,4,5,6-tetrahydrp-2H-l,3-tiazin-4-karboksylsyre i form av hvite krystaller som smelter ved 214°C.

Etyl-N-nikotinoyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l ,3-tiazin-4-karboksylat kan fremstilles på følgende måte: Til en suspensjon på 37,2 g etyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,3-tiazin-4-karboksylat.hydroklorid i 350 cm<5> kloroform, tilsettes i 15 minutter, ved ca. 20°C en blanding av 75 g trietylamin og 100 cm<5> kloroform. Til oppløsningen settes i løpet av 10 minutter og ved ca. 20° C 50,4 g nikotinoyl-klorid.hydroklorid. Reaksjonsblandingen oppvarmes til ca. 65°C i løpet av 1 time og 45 minutter, og omrøres ved ca. 20°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen vaskes tre ganger med tilsammen 600 cm<5> destillert vann, derefter tre ganger med tilsammen 600 cm<5> av en vandig oppløsning mettet med kaliumkarbonat, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, tilsettes 0,5 g aktivkull, filtreres og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og ca. 50° C. Man får 52 g produkt. Produktet kromatograferes på en kolonne med en diameter på 5,2 cm, som inneholder 520 g silisiumdioksyd (0,063-0,2 mm) og man samler fraksjoner på 500 cm3 . Den første fraksjon skriver seg fra en eluering med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 og kastes. De efterfølgende tre fraksjoner fra eluering med etylacetat:cykloheksan i volumforholdet 50:50, de to efterfølgende fraksjoner med etylacetat:cykloheksan i volumforholdet 70:30 og den efterfølgende fraksjon med etylacetat:cykloheksan 1 volumforholdet 80:20 slås sammen og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og ca. 50° C. Man får 37,5 g etyl-N-nikotinoyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l ,3-tiazin-4-karboksylat i form av en gul olje.

[Rf - 0,33; tynnsjlktskromatografi på silikagel; oppløsnings-middel: etylacetat:cykloheksan i volumforholdet 80:20].

Etyl -3,4,5 ,6-tetrahydro-2H-l, 3-tiazin-4-karboksylat .hydro-klorld kan fremstilles på følgende måte: I løpet av 4 timer ved ca. 20<*>C mettes en suspensjon på 47,7 g 3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,3-tlazin-4-karboksylsyre 1 650 cm<5 >etanol med en strøm HCl-gass. Suspensjonen omrøres i 3 dager ved ca. 20°C og oppvarmes under omrøring til ca. 80°C i 3 timer og 20 minutter. Efter avkjøling til ca. 4°C, separeres krystallene ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 30 cm<5> avkjølt etanol ved ca. 4°C og derefter tre ganger med tilsammen 120 cm<5> dietyleter og tørkes ved 2,7 kPa og ca. 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 37,2 g etyl-3 ,4,5 , 6-tetrahydro-2H-l , 2-tiazin-4-karboksylat.hydroklorid i form av hvite krystaller som smelter ved 185°C.

3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,3-tiazin-4-karboksylsyre fremstilles ifølge J.C. Wriston, Jr. og C.G. McKenzie, "J. Biol. Chem.", 225. 607 (1957).

Eksempel 11

En blanding av 18,6 g 5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karbonitril, 16,3 g kaliumhydroksydpastiller og 160 cm<5> etylglykol oppvarmes under omrøring til ca. 155°C i 2 timer. Efter 16 timers omrøring ved ca. 20° C fordampes oppløsningsmidlet ved 0,27 kPa og ca. 100°C. Resten oppløses i 100 cm<5> destillert vann og oppløsningen bringe til en pH-verdi på ca. 5 ved tilsetning av en vandig oppløsning av 2N saltsyre. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 150 cm<5> aceton og tørkes ved 2,7 kPa og ca. 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man oppnår 17,7 g urent produkt som smelter ved 164°C. Dette produkt forenes med 1,3 g produkt fremstilt på samme måte ved en tidligere operasjon og oppløses i en blanding av 650 cm<* >1-butanol og 150 cm<5> dlmetylformamid, på forhånd oppvarmet til ca. 115°C. Man tilsetter 0,5 g aktivkull og oppløsningen filtreres varm. Filtratet avkjøles til ca. 4°C i 16 timer. Krystallene separeres ved filtrering og vaskes to ganger med tilsammen 50 cm<J> dlmetylformamid, tre ganger med tilsammen 150 cm<5> etanol, tre ganger med tilsammen 150 cm<5> isopropyloksyd og derefter tre ganger med tilsammen 150 cm<5> dietyleter og tørkes ved 1,7 kPa og ca. 20° C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 16,1 g produkt som smelter ved 266"C. Dette produkt bringes til suspensjon med 250 cm<J >destillert vann, og suspensjonen omrøres i ca. 20"C i 2 timer. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes fem ganger med tilsammen 150 cm<5> destillert vann, tre ganger med tilsammen 90 cm<*> etanol, tre ganger med tilsammen 90 cm<5 >isopropyl, og derefter tre ganger med tilsammen 90 cm<3 >dietyleter og tørkes under redusert trykk som før ved ca. 100"C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 15,5 g 5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karboksylsyre i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 266" C.

5-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karbonitril fremstilles som i eksempel 3.

Eksempel 12

En suspensjon av 8,13 g 5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karbotiamid og 49 g metyljodid i en blanding på 3110 cm5 aceton og 1550 cm<5> dlmetylformamid omrøres ved ca. 20°C i 3 dager. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 1550 cm<5> aceton og derefter to ganger med tilsammen med 500 cm<5> dietyleter og tørkes ved 2,7 kPa og ca. 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 113 g S-metyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-tiokarboksimidat.hydrojodid 1 form av gulfarvede krystaller som smelter ved 262<*>C.

5-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol-7-karbotioamid fremstilles på følgende måte:

En suspensjon av 22,7 g 5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karbonitril i en blanding av 14 cm<5> trietylamin og 32 cm<5> pyridin mettes i løpet av 5 timer ved ca. 20°C av en strøm hydrogensulfid. Efter omrøring ved ca. 20<*>C i 3 dager, tilsettes 32 cm<*> pyridin til reaksjonsblandingen og man metter på ny suspensjonen i 8 timer ved en temperatur på ca. 20 "C med en strøm av hydrogensulfid samtidig som man fortsetter å røre i 16 timer ved en temperatur på 20°C. Den samme operasjonen gjentas to ganger. Man metter derefter suspensjonen i 3 ytterligere timer ved ca 20* C ved en hydrogensulfidstrøm og heller blandingen over i 500 cm<* >destillert vann. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes fire ganger med tilsammen 200 cm<5> destillert vann og derefter to ganger med tilsammen 100 cm<5> etanol og derefter to ganger med tilsammen 100 cm<*> isopropyloksyd og tørkes under redusert trykk som før ved en temperatur på ca. 20 'C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 26 g urenset produkt, som smelter ved 230°C. Produktet oppløses i 250 cm' dlmetylformamid ved en temperatur på ca. 100°C. Oppløsningen tilsettes 1 g aktivkull og filtreres varm; filtratet avkjøles til ca..4'C i 2 timer. Krystallene separeres ved filtrering og vaskes to ganger med tilsammen 40 cm<5> dlmetylformamid, tre ganger med tilsammen 150 cm<5> etanol og derefter tre ganger med tilsammen 150 cm<*> isopropyloksyd, og tørkes ved redusert trykk som før ved ca. 20"C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 21 g av 5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karbotio-amid som gule krystaller som smelter ved 243"C.

5-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol-7-karbonitril fremstilles som beskrevet i eksempel 3.

Anvendelseseksempel 1

En oppløsning av 10,2 g 3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-tiazol-7-karboksylsyre og 10,1 g N,N'-karbonyldiimidazol i 150 cm<5> tetrahydrofurananhydrid omrøres under tørr nitrogen ved en temperatur i nærheten av 20°C i 1 time og 20 minutter, og tilsettes en oppløsning på 9,5 g dietylamino-2-etylamin i 50 cm<5> vannfri tetrahydrofuran i løpet av 10 minutter ved en temperatur i nærheten av 25°C. Efter 1 times omrøring ved en temperatur i nærheten av 20°C fordampes oppløsningsmidlet ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40'C. Resten tas opp i 700 cm<3 >destillert vann og blandingen ekstraheres fem ganger med tilsammen 750 cm<5> etylacetat. De organiske ekstrakter slås sammen, vaskes fem ganger med tilsammen 500 cm<5> destillert vann, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, tilsettes 0,5 g aktivkull, filtreres og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og en temperatur nær 40"C. Man får på denne måte 12,4 g urenset produkt. Dette produktet slås sammen med 2 g av produktet fremstilt på samme måte ved en tidligere operasjon, og oppløses i 100 cm<5> av en kokende blanding cykloheksan : etylacetat i volumforholdet 50:50. Den tilvelebragte oppløsning tilsettes 0,5 g aktivkull og den filtreres varm; filtratet avkjøles til en temperatur i nærheten av 4°C i løpet av 2 timer. Krystallene som dannes, separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 45 cm<5> isopropyloksyd og tørkes ved 2,7 kPa og en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får på denne måte 9,8 g N-(2-dietylaminoetyl)-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karboksamid i form av hvite krystaller som smelter ved 129'C.

3-( 3-pyridyl )-lH , 3H-pyrrolo - [ 1,2-c] -1 iazol-7-karboksyl syre kan fremstilles som i eksempel 1.

Anvendelseseksempel 2

En oppløsning av 2 g 3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karboksylsyre og 1,45 g N,N'-karbonyldiimidazol i 40 cm<5> vannfri tetrahydrofuran omrøres ved ca. 20°C i 4 timer. Oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivkull, filtreres og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 45°C. Resten tas opp i 100 cm<5> destillert vann og suspensjonen omrøres ved ca. 20°C i 30 minutter. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 60 cm<5> destillert vann og tørkes ved 2,7 kPa og ca. 20" C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 2 g urenset produkt. Produktet oppløses i 35 cm<5> kokende isopropanol. Oppløsningen avkjøles til ca. 4"C i 1 time. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 20 cm' avkjølt isopropanol ved ca. 4°C og to ganger med tilsammen 20 cm' Isopropyloksyd og tørkes derefter ved 2,7 kPa og ca. 20°C 1 nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 1,7 g 7-(1-imidazolylkarbonyl)-3-(3-pyrldyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 117°C.

3- (3-pyridyl )-lH , 3H-pyrrolo- [1,2-c] -tIazol-7-karboksylsyre fremstilles som 1 eksempel 1.

Anvendelseseksempel 3

I 5 timer og 30 minutter kokes ved en temperatur på ca. 150°C en oppløsning av 16 g 7-(1-imidazolylkarbonyl)-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tlazol og 10,2 g 2-aminopyridin i 150 cm<*> vannfri dlmetylformamid. Oppløsningen konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 80°C og den oljeaktige resten tas opp i 500 cm' destillert vann. Krystaller oppstår. Suspensjonen omrøres ved ca. 20°C i 16 timer. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 300 cm' destillert vann og tørkes ved 2,7 kPa og 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 14,6 g urenset produkt som smelter ved 141"C. Produktet oppløses i 75 cm' kokende etanol. Oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivkull og filtreres varm. Filtratet avkjøles- til ca. 4°C i 1 time. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 10 cm<*> etanol avkjølt til ca. 4°C og tre ganger med tilsammen 15 cm<*> dietyleter og tørkes derefter ved 2,7 kPa og 20 °C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 11,6 g N-(2-pyridyl )-3-( 3-pyr i dy 1 ) - 1H , 3H-py rrolo-[ 1,2-c]-t iazol-7-karboksamid i form av beigefarvede krystaller som smelter ved 145°C.

7-(1-imidazolylkarbonyl)-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol fremstilles som i eksempel 2.

Anvendelseseksempel 4

En oppløsning av dietyletoksymagnesiummalonat i 65 cm<5 >eter:etanol i volumforholdet 3:1, fremstilt fra 1,34 g magnesium og 8,8 g dietylmalonat, tilsettes 5,1 g trietylamin; den tilvelebragte suspensjon tilsettes i løpet av 15 minutter ved en temperatur mellom 25 og 30°C 15 g 7-klor-formy1-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol.hydroklorid, hvorefter blandingen fortynnes med 35 cm' vannfri tetrahydrofuran og blandingen holdes på en temperatur nær 20°C i 16 timer.

Reaksjonsblandingen tas opp i 25 cm<5> av en vandig oppløsning av 2N saltsyre og ekstraheres fem ganger med tilsammen 750 cm<5> etylacetat. De organiske ekstrakter slås sammen, vaskes fem ganger med tilsammen 250 cm<5> destillert vann, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, tilsettes 0,5 g aktivkull, filtreres og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og ca. 50°C. Man får 19 g av et produkt som smelter ved 110°C. Dette produktet oppløses 1 en blanding av 25 cm<J> eddiksyre, 15 cm<5> destillert vann og 3 cm<5> konsentrert svovelsyre. Oppløsningen oppvarmes til en temperatur på 100° C 1 9 timer og 30 minutter, hvorefter den avkjøles til ca. 20°C, fortynnes med 150 cm<5 >destillert vann, tilsettes 0,5 g aktivkull, filtreres, bringes til pH ca. 9 ved tilsetning av natriumkarbonat og ekstraheres tre ganger med tilsammen 450 cm<5> etylacetat. De organiske ekstrakter slås sammen, vaskes tre ganger med tilsammen 450 cm<5> destillert vann, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, tilsettes 0,5 g aktivkull, filtreres og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og ca. 45°C. Man får 9,5 g produkt. Dette produktet kromatograferes på en kolonne med en diameter på 6 cm som inneholder 450 g silisiumdioksyd (0,04-0,062 mm) og elueres med cykloheksan:etylacetat under et trykk på 51 kPa og man samler fraksjoner på 200 cm5 . De 9 første fraksjoner fremkommer ved eluering av etylacetat : cykloheksan i volumforholdet 80:20 og disse kastes. De 9 efterfølgende fraksjoner fra eluering med etylacetat : cykloheksan 1 volumforholdet 85:15 slås sammen og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og ca. 50<*>C. Man får 7,2 g produkt. Produktet oppløses i 30 cm<5> kokende isopropanol. Oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivkull og filtreres varm. Filtratet avkjøles til en temperatur på ca. 4"C i 1 time. Krystallene som oppstår separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 15 cm<5> avkjølt isopropanol ved ca. 4°C og tørkes ved 2,7 kPa og ca. 20° C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 5,7 g 7-acetyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 100°C.

7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol.-hydroklorid fremstilles på følgende måte: En suspensjon av 9,8 g 3-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karboksylsyre i en blanding av 23,8 g tionylklorid, 0,1 cm<5> dlmetylformamid og 100 cm<5> 1,2-dikloretan oppvarmes til koking i 1 time og 15 minutter. Efter avkjøling av reaksjonsblandingen, fordampes oppløsningsmidlet ved 2,7 kPa og en temperatur nær 50° C. Resten suspenderes i 100 cm<5 >vannfri cykloheksan og krystallene separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 10 cm<3> vannfri cykloheksan og tørkes ved 2,7 kPa og en temperatur på ca. 20"C. Man får 12,1 g 7-klorformyl-3-(3-pyrldyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol.-hydroklorid i form av okerfarvede krystaller som smelter ved 185'C.

3-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol-7-karboksylsyre fremstilles som i eksempel 1.

Dietyletoksymagnesiummalonat fremstilles ifølge G.A. Reynolds og CR. Hauser, "Org. Synth. Coll.", vol. 4, 708 (1963).

Anvendelseseksempel 5

En suspensjon av 9,5 g S-metyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol-7-tiokarboksimidat.hydrojodid og 1,6 g N,N-dimetylhydrazin i 125 cm<3> etanol oppvarmes til ca. 78°C i 4 timer og 30 minutter. Oppløsningen konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og ca. 60°C. Resten oppløses i 250 cm<5> destillert vann og oppløsningen ekstraheres tre ganger med tilsammen 300 cm' etylacetat, tilsettes 0,5 g aktivkull, filtreres, bringes til en pH-verdi på ca. 10 ved tilsetning av en vandig oppløsning av 10 NaOH og ekstraheres tre ganger med tilsammen 300 cm<5> etylacetat. De organiske ekstrakter slås sammen, vaskes tre ganger med tilsammen 300 cm<5> destillert vann, tørkes over vannfri magnsiumsulfat, tilsettes 0,5 g aktivkull, filtreres og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og ca. 50°C. Man får 4,8 g av et urenset produkt som kromatograferes på en kolonne med en diameter på 4 cm som inneholder 320 g silisiumdioksyd (0,04-0,063 mm). Man eluerer under et trykk på 51 kPa med metylenklorid:metanol, og samler fraksjoner på 100 cm5 . De 13 første fraksjonene fra en eluering med etylenklorid:metanol i volumforholdet 90:10 kastes. De 4 efterfølgende fraksjoner med metylen-klorld:metanol i volumforholdet 90:10, de 9 efterfølgende fraksjoner med metylenklorid:metanol i volumforholdet 80:20 og de 10 efterfølgende fraksjoner med metylenklorid:metanol i volumforholdet 50:50, slås sammen og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og ca. 60°C. Man får 3,1 g av et produkt som oppløses i 20 cm<5> etanol. Oppløsningen filtreres og tilsettes 8,1 cm<5> etanoloppløsning av HCl-gass på 5,35N; hydrokloridet felles ut av oppløsningen ved tilsetning av 2,2 cm<J> dietyleter. Efter avkjøling til ca. 4°C i 16 timer, separeres krystallene ved filtrering, vaskes fem ganger med tilsammen 75 cm<5> med dietyleter:etanol i volumforholdet 50:50 og fem ganger med tilsammen 75 cm<5> dietyleter og tørkes derefter ved 2,7 kPa og ca. 20<*>C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 2,7 g 3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karboksamid-dimetylhydrazon.dihydroklorid i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 195°C.

S-metyl-3-(3-pyridyl )-1H,3H-pyrrolo-[1 ,2-c]-tiazol-7-karboksamidat.hydrojodid kan fremstilles som i eksempel 2.

Anvendelseseksempel 6

En suspensjon av 11,35 g 5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-tiazol-7-karbonitril og 14 g kaliumhydroksydpulver 1 100 cm<5 >tert-butylalkohol oppvarmes til 85°C 1 1 time. Efter 16 timers omrøring ved 20°C, helles reaksjonsblandingen over i 2 1 destillert vann. Suspensjonen omrøres ved 20°C i 15 minutter, hvorefter krystallene som opptrer separeres ved filtrering, vaskes åtte ganger med tilsammen 1200 cm<5 >destillert vann og derefter tre ganger med tilsammen 150 cm<3 >etanol og tørkes ved 2,7 kPa og en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 10,5 g urenset produkt som slås sammen med 3,9 g produkt fremstilt på samme måte i en tidligere operasjon og oppløses i 850 cm<5> kokende etanol. Oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivkull og filtreres varm. Filtratet avkjøles til ca. 4°C i 3 timer. Krystallene separeres efter filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 30 cm<5> avkjølt etanol ved ca. 4°C og tørkes som før ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 11,3 g 5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karboksamid i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 215°C.

5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karbonitril kan fremstilles som i eksempel 3.

Anvendelseseksempel 7

En suspensjon av 22,7 g 5-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karbonitril i en blanding av 14 cm<J> trietylamin og 32 cm<5> pyridin mettes i løpet av 5 timer ved ca. 20°C av en strøm hydrogensulfid. Efter omrøring ved ca. 20°C i 3 dager, tilsettes 32 cm<5> pyridin til reaksjonsblandingen og man metter på ny suspensjonen i 8 timer ved en temperatur på ca. 20° C med en strøm av hydrogensulfid samtidig som man fortsetter å røre i 16 timer ved en temperatur på 20°C. Den samme operasjonen gjentas to ganger. Man metter derefter suspensjonen i 3 ytterligere timer ved ca 20°C ved en hydrogensulfldstrøm og heller blandingen over i 500 cm<J >destillert vann. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes fire ganger med tilsammen 200 cm<5> destillert vann og derefter to ganger med tilsammen 100 cm<*> etanol og derefter to ganger med tilsammen 100 cmJ isopropyloksyd og tørkes under redusert trykk som før ved en temperatur nær 20" C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 26 g urenset produkt, som smelter ved 230°C. Produktet oppløses i 250 cm<5> dlmetylformamid ved en temperatur på ca. 100°C. Oppløsningen tilsettes 1 g aktivkull og filtreres varm; filtratet avkjøles til ca. 4°C i 2 timer. Krystallene separeres ved filtrering og vaskes to ganger med tilsammen 40 cm<5> dlmetylformamid, tre ganger med tilsammen 150 cm<5> etanol og derefter tre ganger med tilsammen 150 cm<5> isopropyloksyd, og tørkes ved redusert trykk som før ved ca. 20"C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 21 g av 5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karbotio-amid som gule krystaller som smelter ved 243°C.

5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol-7-karbonitril fremstilles som beskrevet i eksempel 3.

Anvendelseseksempel 8

En suspensjon av 14,6 g 5-(3-pyridyl)-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-7-karbonitril og 28,1 g kaliumhydroksyd i pudderform i 140 cm<5> tert-butylalkohol oppvarmes til 82°C i 2 timer. Man kan observere en overgang fra en homogen fase fra ca. 10 minutter, efterfulgt av en utfelling 20 minutter senere. Efter avkjøling til ca. 20°C fordampes oppløsnings-midlet under redusert trykk som før ved ca. 60° C. Den krystallinske resten bringes i suspensjonen i 250 cm<5 >destillert vann og omrøres ved ca. 20° C i 30 minutter. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes fire ganger med tilsammen 200 cm<5> destillert vann og derefter tre ganger med tilsammen 150 cm<5> isopropyloksyd og tørkes under trykk som før ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man få 15,5 g urenset produkt som smelter ved 206°C. Produktet oppløses i 150 cm<5> kokende etanol. Oppløs-ningen tilsettes 0,5 g aktivkull og filtreres; filtratet avkjøles ved ca. 10<*>C 1 ca. 2 timer. Krystallene separeres ved filtrering og tørkes ved 2,7 kPa og ca. 20<*>C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 9,6 g 5-(3-pyrldyl)-2,3-dlhydro-lH-pyrrolizin-7-karboksamid i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 210°C.

5-(3-pyridyl)-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-7-karbonitril kan fremstilles som 1 eksempel 4.

Anvendelseseksempel 9

Til en suspensjon av 12 g 7-klorformyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol.hydroklorid i 200 cm<3> metylenklorid settes i løpet av 20 minutter ved ca. 20°C, en oppløsning av 2-dietylaminoetylamin i 50 cm<*> metylenklorid. Oppløsningen omrøres i 16 timer ved ca. 20° C. Et produkt felles ut. Man tilsetter 250 cm<*> metylenklorid og 100 cm<5> av en vandig oppløsning av 2N NaOH; den organiske fasen separeres ved dekantering, vaskes med 100 cm<3> vandig oppløsning av 2N NaOH og derefter tre ganger med tilsammen 600 cm<5> destillert vann, tørkes over vannfri kaliumkarbonat, tilsettes 0,5 g aktivkull, filtreres og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og ca. 60°C. Man får 12 g urenset produkt. Produktet oppløses ved 60 cm<5> kokende acetonitril. Oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivkull og filtreres varm; filtratet avkjøles til ca. 4°C i 2 timer. Krystallene samles ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 20 cm<5> avkjølt acetonitril ved ca. 4°C og derefter tre ganger med tilsammen 150 cm<5> isopropyloksyd og tørkes ved 2,7 kPa og ca. 20° C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 6,4 g N-(2-dietylaminoetyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karboksamid i form av beigefarvede lyse krystaller som smelter ved 106°C.

7-klorformyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol. hydroklorid fremstilles på følgende måte: En suspensjon av 8,8 g 5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol-7-karboksylsyre i en blanding av 6,25 cm<3> tionyl-

klorid, 0,05 cm<5> dlmetylformamid og 100 cm<3> 1,2-diklormetan oppvarmes til tllbakeløp under omrøring i 2 timer og 30 minutter. Blandingen avkjøles til ca. 20"C og konsentreres til tørrhet under redusert trykk som før ved en temperatur på 60°C. Resten tas opp i en suspensjon i 150 cm<5> cykloheksan og oppløsningsmidlet fordampes under redusert trykk som før ved ca. 60<*>C. Den samme operasjonen gjentas to ganger. Man får 10 g 7-klorformyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol.hydroklorid i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 220°C. 5 - (3-pyridyl )-lH , 3H-pyrrblo- [1,2-c] - tiazol-7-karboksyl syre kan fremstilles som beskrevet i eksempel 11.

Anvendelseseksempel 10

En suspensjon av 20,2 g S-metyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tlazol-7-tlokarboksimidat.hydrojodid og 3,4 g N,N-dimetylhydrazin i 100 cm<3> etanol oppvarmes til koking i 5 timer og 30 minutter og filtreres varm. Efter avkjøling til ca. 20°C tilsettes 350 cm<5> dietyleter til filtratet. Suspensjonen omrøres ved ca. 20°C i 30 minutter. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 100 cm<5> etanolrdietyleter i volumforholdet 50:50 og tørkes ved 2,7 kPa og ca. 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Produktet bringes i suspensjon med en blanding av 300 cm<5 >vann og 300 cm<5> etylacetat. Man tilsetter 100 cm<3> av en vandig oppløsning av 10N nåtriumhydroksyd. Den organiske fasen separeres ved dekantering og vannfasen ekstraheres to ganger med tilsammen 300 cm<5> etylacetat. De organiske ekstrakter slås sammen, vaskes tre ganger med tilsammen 300 cm<*> destillert vann, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, tilsettes 0,5 g aktivkull, filtreres og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og ca. 50°C. Man får 9,3. g urenset produkt som smelter ved 168°C. Produktet oppløses i 100 cm<3 >kokende etanol. Oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivkull og filtreres varm; filtratet avkjøles til ca. 4°C i 1 time. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med 30 cm' avkjølt etanol ved ca. 4°C og tre ganger med tilsammen 60 cm' isopropyloksyd og tørkes ved 2,7 kPa og 20<*>C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 4,5 g 5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo-[1,2—c]-tiazol-7-karboksamid.dimetylhydrazon i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 170'C.

S-metyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-tiokarboksimidat.hydrojodid kan fremstilles som i eksempel 12.

Anvendelseseksempel 11

Ved 20°C i 3 dager omrøres en suspensjon av 10,2 g S-metyl-5-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol-7-tiokarboksimidat.-hydrojodid, 8,6 g piperidin og 10,5 g eddiksyre i 500 cm<1 >kloroform. Man tilsetter suspensjonen 160 cm<5> og en vandig oppløsning av 2,8N NaOH og 200 cm<5> kloroform. Den organiske fasen separeres ved dekantering og vannfasen ekstraheres to ganger med tilsammen 1000 cm<5> kloroform. De organiske ekstrakter slås sammen, vaskes tre ganger med tilsammen 750 cm<5> destillert vann, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, tilføres 0,5 g aktivkull og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og ca. 60°C. Man får 15 g produkt som tas opp i 200 cm<5> kokende etylacetat. Efter avkjøling til ca. 20° C separeres krystallene ved filtrering, og filtratet konsentreres til tørrhet "ved 2,7 kPa og ca. 60'C. Man får 14,1 g produkt. Produktet oppløses i 130 cm<»> etanol og oppløsningen tilsettes 19,3 g av en etanolisk oppløsning av 4,7N saltsyre og avkjøles derefter til nær 4°C i 1 time. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 75 cm<J> etanol og tre ganger med tilsammen 150 cm<5> dietyleter og tørkes ved 2,7 kPa og ca. 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 13,7 g urenset produkt i form av dihydro-klorid som smelter ved 264°C. Produktet slås sammen med 2,4 g produkt fremstilt 1 en tidligere operasjon og oppløses i 200 cm<J> destillert vann. Man tilsetter oppløsningen 84 cm<5> av en vandig oppløsning av IN NaOH og 250 cm<J> etylacetat. Den organiske fasen separeres ved dekantering og vannfasen ekstraheres to ganger med 200 cm<5> etylacetat. De organiske ekstrakter slås sammen * tørkes over vannfri kaliumkarbonat, tilsettes 0,5 g aktivkull, filtreres og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og ca. 60"C. Man får 13 g produkt. Produktet kromatograferes på en kolonne med en diameter på 2,4 cm som inneholder 65 g silisiumdioksyd (0,063-0,2 mm) og man eluerer med blandinger av acetonitril og ammoniakk (d = 0,92) og samler fraksjoner på 100 cm<5.> De to første fraksjoner fra evaluering med acetonitril:ammoniakk i volumforholdet 95:5 kastes. Den tredje fraksjonen med acetonitril :ammoniakk i volumforholdet 95:5 og ni efterfølgende fraksjoner med acetonitril:ammoniakk i volumforholdet 90:10 slås sammen og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og ca. 40°C. Man får 11,3 g produkt. Produktet kromatograferes på ny på en kolonne med en diameter på 6 cm som inneholder 480 g silisiumdioksyd (0,04-0,063 mm). Man eluerer med etylen-klorid:metanol:20# ammoniakk i volumforholdet 12:6:1 under et trykk på 51 kPa og samler fraksjoner på 100 cm5 . De syv første fraksjoner kastes, de efterfølgende fjorten fraksjoner forenes og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og ca. 40°C. Man f år 9,6 g produkt. Produktet tas opp i 350 cm<5> kokende etylacetat og suspensjonen filtreres varm; filtratet avkjøles til ca. 20°C og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og ca. 60°C. Man får 9,1 g produkt. Produktet oppløses i 100 cm<5 >etanol. Oppløsningene tilsettes 12,4 cm<5> av en etanolisk oppløsning av 4,7N saltsyre og avkjøles til ca. 4°C 1 2 timer. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 50 cm<5> etanol, avkjøles til ca. 4°C og derefter tre ganger med tilsammen 150 cm<5> dietyleter og tørkes ved 2,7 kPa og ca. 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 9,7 g produkt. Produktet oppløses i en kokende blanding av 175 cm<5> etanol og 10 cm<5> destillert vann. Oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivkull og filtreres varm; filtratet avkjøles til ca. 4°C i 3 timer. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 30 cm<5> etanol og tre ganger med tilsammen 75 cm<5> dietyleter og tørkes ved 2,7 kPa og ca. 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 4,5 g 7-piperidinokarbonimidoyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol.hydroklorid i form av bleke, gule krystaller som smelter ved 284<*>C.

5- metyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-tiokarboksimidat.hydrojodid fremstilles som 1 eksempel 12.

Anvendelseseksempel 12

En suspensjon av 4,9 g 6-(3-pyridyl)-3,4-dihydro-lH-pyrrolo-[1,2-c]-tlazin-8-karbonitril og 6,7 g kaliumhydroksyd i pulverform i 50 cm<J> tert-butylalkohol oppvarmes til koking i 1 time og 15 minutter. Oppløsningsmidlet fordampes ved 2,7 kPa og ca. 60"C og resten bringes i suspensjon med 150 cm<5 >destillert vann. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 150 cm<5> destillert vann og tørkes ved 2,7 kPa og ca. 20°C. Man får 5,2 g urenset produkt som smelter ved 186°C. produktet slås sammen med 4,5 g produkt fremstilt på samme måten i en foregående operasjon og oppløses i 250 cm<5> kokende etanol. Oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivkull og filtreres varmt; filtratet avkjøles til ca. 4°C i 2 timer. Krystallene separeres ved filtrering og vaskes to ganger med tilsammen 50 cm<5> avkjølt etanol ved ca. 4°C og derefter tre ganger med tilsammen 75 cm<5> dietyleter og tørkes ved 2,7 kPa og ca. 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 7,1 g 6-("3-pyridyl )-3,4-dihydro-lH-pyrrolo-[l ,2-c]-1,4-tiazin-8-karboksamid i form av gule krystaller som smelter ved 192°C.

6- (3-pyridyl )-3 ,4-dihydro-lH-pyrrolo-[l ,2-c]-l ,4-tiazin-8-karbonitril kan fremstilles som i eksempel 9.

Anvendelseseksempel 13

Ved å arbeide som i anvendelseseksempel 12, men å gå ut fra 6-(3-pyridyl )-l,2-dihydro-4H-pyrrolo-[l ,2-c]-1,3-tiazin-8-karbonitril (fremstilt som beskrevet i eksempel 10), kan man oppnå 6-(3-pyridyl)-l,2-dihydro-4H-pyrrolo[l,2-c]-l,3-tiazinkarboksamid i form av hvite krystaller som smelter ved 220'C.

Anvendelseseksempel 14

En suspensjon på 11,2 g kaliumhydroksydpulver og 10,2 g av en blanding (i forholdet 69:31) av 6-cyano- og 7-cyano-5-[2-(3-pyridyl )-vinyl]-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol i 110 cm<5 >tert-butylalkohol oppvarmes til tilbakeløp i 1 time. Oppløsningsmidlet oppvarmes til tilbakeløp i 1 time. Oppløsningsmidlet fordampes ved 2,7 kPa og ca. 50'C. Efter tilsetning av 200 cm<5> destillert vann separeres krystallene ved filtrering, vaskes fire ganger med tilsammen 120 cm<5 >destillert vann og tørkes ved 2,7 kPa og ca. 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 11 g urenset produkt. Produktet kromatograferes på en kolonne med en diameter på 3,2 cm som inneholder 110 g silisiumdioksyd (0,063-0,2 mm) og man samler fraksjoner på 1000 cm5 . Den første fraksjonen fra eluering med ren metylenklorid, den annen fraksjon fra eluering med metylenklorid:metanol i volumforholdet 97,5:2,5, og den tredje fraksjon fra eluering med metylenklorid:metanol i volumforholdet 95:5 og den fjerde fraksjon fra eluering med etylenklorid:metanol i volumforholdet 90:10 og den sjette fraksjon fra eluering med metylenklorid:metanol i volumforholdet 85:15, slås sammen og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og ca. 40'C. Man får 3,7 g produkt som smelter ved 180<*>C. Produktet oppløses i 700 cm<5> kokende acetonitril. Efter avkjøling til ca. 4°C i 1 timer separeres krystallene ved filtrering og tørkes ved 2,7 kPa og ca. 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 2,4 g produkt som slås sammen med 0,9 g produkt fra en tidligere operasjon og kromatograferes på en kolonne med diameter på 2,8 cm som inneholder 35 g silisiumdioksyd (0,063-0,2 mm) og man samler fraksjoner på 500 cm5 . De to første fraksjoner fra eluering med ren metylenklorid, og likeledes de to efterfølgende fra eluering med metylenklorid:metanol i volumforholdet 97,5:2,5 kastes. Den femte og sjette fraksjon fra eluering med metylenklorid:metanol i volumforholdet 95:5 og den syvende fraksjonen fra eluering med metylenklorid:metanol i volumforholdet 90:10 slås sammen og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og ca. 40°C. Man får 3,1 g produkt som oppløses i 900 cm' kokende acetonitril. Oppløsningen tilsettes 0,3 g aktivkull og filtreres varm. Efter avkjøling til ca. 4°C i 2 timer separeres krystallene ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 60 cm<1> acetonitril og tørkes ved 2,7 kPa og ca.

20 °C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 2,1 g 5-[ 2-( 3-pyridyl ) vinyl] -1H , 3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol-7-karboksamid som smelter ved 242°C

Blandingen (69-31) av 6-cyano- og 7-cyano-5-[2-(3-pyridyl)-vinyl]-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol kan fremstilles som i eksempel 5.

Anvendelseseksempel 15

En suspensjon av 3,6 g 5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karbonitril og 3,8 g etanolamin og 0,1 g litiumklorid oppvarmes til ca. 122°C i 22 timer. Man tilsetter reaksjonsblandingen 1,9 g etanolamin og 0,1 g litiumklorid og fortsetter oppvarmingen i ytterligere 26 timer. Efter avkjøling av reaksjonsblandingen ved ca. 20°C fremtrer en masse. Man tilsetter 25 cm<5> etanol for å få frem krystallene. Efter 30 minutters omrøring ved ca. 20°C separeres krystallene ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 10 cm<J >etanol og tre ganger med tilsammen 75 cm<»> isopropyloksyd og tørkes ved 2,7 kPa og ca. 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd. Man får 3,1 g produkt som smelter ved 150° C. Produktet oppløses i 40 cm<5> kokende etanol. Oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivkull og filtreres varm. Filtratet avkjøles til ca. 4°C i 1 time. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 10 cm<5> etanol og tre ganger med tilsammen 45 cm<5> isopropyloksyd og tørkes ved 2,7 kPa og ca. 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd. Man får 2 g N-[(2-hydroksy-etyl ) -2 -aml noetyl]-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol-7-karboksamid 1 form av blekt gule krystaller som smelter ved 163°C.

5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol-7-karbonitril fremstilles som i eksempel 3.

Anvendelseseksempel 16

En suspensjon av 12,3 g kaliumhydroksyd i pulverform og 11,3 g av en blanding (1 forholdet 20:80) av 6-cyano- og 7-cyano-3-fenyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol i 260 cm<5 >tert-butylalkohol oppvarmes til tilbakeløp i 3 timer. Suspensjonen omrøres i 16 timer ved ca. 20"C og konsentreres til tørrhet ved ca. 60°C. Resten tas opp i suspensjon i 300 cm<5> destillert vann og ekstraheres tre ganger med tilsammen 750 cm<5> etylacetat. De organiske ekstrakter slås sammen, vaskes tre ganger med tilsammen 300 cm<5> destillert vann, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, tilsettes 0,5 g aktivkull, filtreres og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 60°C. Man får 9,2 g urenset produkt. Produktet kromatograferes på en kolonne med en diameter på 6 cm som inneholder 480 g silisiumdioksyd (0,04-0,063 mm). Man eluerer med etylacetat:metanol i volumforholdet 95:5 under et trykk på 51 kPa og samler fraksjoner på 200 cm3 . De ti første fraksjoner kastes. De tolv efterfølgende fraksjoner slås sammen og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og ca. 60"C. Man får 7 g produkt. Produktet oppløses i 140 cm3 etanol. Oppløsningen tilsettes 3,1 cm<3> av en etanolisk oppløsning av 2N saltsyre og omrøres ved ca. 20"C i 15 minutter. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 50 cm<3> etanol og tre ganger med tilsammen 75 cm<3> dietyleter og tørkes ved 2,7 kPa og 20"C i nærvær av kaliumhydroksyd. Man får 6 g 3-fenyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karboksamid.hydroklorid i form av gule krystaller som smelter ved 200'C.

Blandingen (20:80) av 6-cyano- og 7-cyano-3-fenyl-5-(3-pyrldyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol kan fremstilles som i eksempel 7.

Anvendelseseksempel 17

En suspensjon av 20,4 g kaliumhydroksyd 1 pulverform og 17,6 g av en blanding (forholdet 50:50) av 6-cyano- og 7-cyano-3-metyl-5-(3-pyrldyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tlazol 1 200 cm<J >tert-butylalkohol oppvarmes til tilbakeløp i 1 time og 20 minutter. Oppløsningsmidlet fordampes ved 2,7 kPa og ca. 50°C. Resten tilsettes en blanding av 200 cm<5> destillert vann og 100 cm<5> metylenklorid. Den organiske fasen separeres ved dekantering og vannfasen ekstraheres fire ganger med tilsammen 400 cm<5> metylenklorid. De organiske ekstrakter slås sammen, vaskes fem ganger med tilsammen 750 cm<5 >destillert vann, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørrhet under redusert trykk ved ca. 50°C. Man får 19 g produkt. Produktet oppløses i 50 cm<5> metylenklorid. Krystallene som oppstår separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 50 cm<5> metylenklorid og tørkes ved 2,7 kPa i nærvær av kaliumhydroksyd. Man får 6,1 g produkt som smelter ved 170" C. Filtratet kromatograferes på en kolonne med en diameter på 6 cm som inneholder 480 g silisiumdioksyd (0,04-0,063 mm). Man eluerer med en blanding etylacetat:metanol under et trykk på 51 kPa og samler fraksjoner på 250 cm5 . De tretten første fraksjoner fra en eluering med etylacetat:metanol i volumforholdet 97,5:2,5 kastes. De efterfølgende tre fraksjoner fra eluering med etylacetat:metanol 1 volumforholdet 95:5 og de tre efter-følgende fraksjoner fra eluering med etylacetat:metanol 1 volumforholdet 95:5, slås sammen og konsentreres til tørr ved 2,7 kPa og ca. 50"C. Man får 3,1 g produkt som man slår sammen med 6,1 g tidligere fremstilt produkt og det hele oppløses i 90 cm<*> kokende isopropanol. Oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivkull og filtreres varm. Filtratet avkjøles til ca. 4°C i 1 time. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 6 cm<5> avkjølt isopropanol ved ca. 4°C og tre ganger med 30 cm' dietyleter og tørkes ved 2,7 kPa og ca. 20'C i nærvær av kaliumhydroksyd. Man får på den måten 5,6 g 3-metyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karboksamid i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 170°C.

Blandingen (50:50) av 6-cyano- og 7-cyano-3-metyl-5-(3-pyrldyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol kan fremstilles som i eksempel 6.

Anvendelseseksempel 18

Til en suspensjon av 51,1 g 2-aminoetantiol.hydroklorid i 250 cm<5> etanol settes i løpet av 15 minutter ved ca. 10°C 50,1 g trietylamin. Suspensjonen omrøres ved en temperatur på ca. 10°C i 15 minutter og filtreres. Filtratet tilsettes 20,5 g 5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karbonitril og suspensjonen bringes til koking i 22 timer. Oppløsningen avkjøles til ca. 4°C og krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 75 cm<*> avkjølt etanol ved ca. 4°C og fire ganger med tilsammen 100 cm<5> dietyleter og tørkes derefter ved 2,7 kPa og ca. 20"C i nærvær av kaliumhydroksyd. Man får 25 g produkt som smelter ved 136° C Produktet slås sammen med 1,5 g produkt fra en tidligere operasjon og oppløses i 400 cm<*> kokende etanol. Oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivkull og filtreres varm. Filtratet avkjøles til ca. 4°C i 1 time. Krystallene separeres ved filtrering og vaskes tre ganger med tilsammen 75 cm<*> etanol og tre ganger med tilsammen 150 cm<5> dietyleter og tørkes ved 2,7 kPa og ca. 20° C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 23 g produkt som smelter ved 124°C. Produktet oppløses i 300 cm<* >kokende acetonitril. Oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivkull og filtreres varm. Filtratet avkjøles til ca. 4°C 1 1 time. Krystallene samles ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 75 cm<*> avkjølt acetonitril ved ca.4°C og tre ganger med tilsammen 150 cm<*> dietyleter og tørkes ved 2,7 kPa og ca. 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd. Man får 20,1 g 7-(4,5-dihydro-2-tiazolyl)-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tlazol i form av gul-oransje krystaller som smelter ved 124°C.

5-( 3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol-7-karbonitril fremstilles som 1 eksempel 3.

Anvendelseseksempel 19

1 13 timer ved ca. 80<*>C kokes en suspensjon av 5,2 g 3-(3-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-indolizin-l-karbonitril og 7,7 g kaliumhydroksyd i pulverform i 120 cm<5> tert-butylalkohol. Suspensjonen konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og ca. 60°C. Resten tas opp i 200 cm<*> destillert vann og suspensjonen omrøres ved ca. 20°C i 1 time. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes fem ganger med tilsammen 250 cm<* >destillert vann, og tørkes ved 2,7 kPa og ca. 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 4,1 g produkt som smelter ved 180°C. Produktet slås sammen med 1,1 g produkt fremstilt på samme måte i en tidligere operasjon, oppløses i 160 cm<*> kokende acetonitril. Oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivkull og filtreres varm. Filtratet avkjøles til ca. 4°C i 2 timer. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 75 cm<*> acetonitril og tre ganger med tilsammen 75 cm<*> isopropyloksyd og tørkes ved 2,7 kPa og ca. 20° C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 4,1 g produkt som smelter ved 180'C. Produktet slås sammen med 1,1 g produkt fremstilt på samme måte i en tidligere operasjon, oppløses I 160 cm<*> kokende acetonitril. Oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivkull og filtreres varm. Filtratet avkjøles til ca. 4'C i 2 timer. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 75 cm<5> acetonitril og tre ganger med tilsammen 75 cm<*> isopropyloksyd og tørkes ved 2,7 kPa og ca. 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får også 4 g 3-(3-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-indolizin-l-karboksamid i form av beigefarvede, lyse krystaller som smelter ved 184°C. 3 - ( 3-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-indolizin-l-karbonitril fremstilles som i eksempel 8.

På det human-terapeutiske området er produktene med den generelle formel (XIII) som definert ovenfor under A., spesielt brukbare ved behandling av allergiske og inflammatoriske tilstander, og, generelt, ved alle tilstander der den fysiopatologiske rollen til PAF-Acéther kan være Involvert. Dosene avhenger av den ønskede virkning, og behandlingens varighet; de kan generelt ligge mellom 25 og 100 mg/dag ved oral, intravenøs eller inhaleringsinngivelse for et voksent menneske, tatt i en eller flere doser.

På det human-terapeutiske området er produktene med den generelle formel (XIII) som angitt ovenfor under B. spesielt brukbare ved profylaktisk og terapeutisk behandling av trombotiske tilstander. Dosen avhenger av den ønskede virkning og behandlingens varighet, den ligger generelt mellom 100 og 1000 mg/dag inngitt oralt for et voksent menneske, tatt i en eller flere doser, eller mellom 10 og 100 mg på parenteral måte for et voksent menneske, tatt 1 en eller flere injeksjoner.

Generelt bestemmer legen doseringen han anser egnet som en funksjon av alder, vekt og andre faktorer.

Claims

Mellomprodukter til bruk ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser, addisjonssalter derav med syrer og eventuelt metallsalter og addisjonssalter med nitrogenbaser,karakterisert ved at de har den generelle formel:

der a) enten Y er en karboksyrest eller en rest med den generelle

formel

der R2 betyr en_ alkyl- eller en benzylrest, A betyr et svovelatom, m betyr tallet 1, n betyr tallet 0, R betyr en 3-pyridylrest og R^ betyr et hydrogenatom, b) eller Y betyr en cyanorest, en karboksyrest eller en rest med den generelle formel (III) som angitt nedenfor, A betyr et svovel- eller oksygenatom eller en metylenrest, m betyr tallet 1 eller 2 og n betyr tallet 0, 1 eller 2, forutsatt at summen av m + n er lik 1, 2 eller 3, R betyr et hydrogenatom eller en alkyl- eller fenylrest, eventuelt substituert med et halogenatom eller en alkyl-, alkyloksy-eller trif luormetylrest, og R^ betyr en rest med den generelle formel:

hvori p betyr 0 eller 1, forutsatt at i de ovenfor angitte eller de følgende definisjoner, alkylrester og alkyldeler er rettkjedede eller forgrenede og inneholder 1-4 karbonatomer.