NO165801B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-acylaminometylimidazo-(1,2-a)-kinoliner. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-acylaminometylimidazo-(1,2-a)-kinoliner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO165801B NO165801B NO870250A NO870250A NO165801B NO 165801 B NO165801 B NO 165801B NO 870250 A NO870250 A NO 870250A NO 870250 A NO870250 A NO 870250A NO 165801 B NO165801 B NO 165801B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- carbon
- acetic acid
- compounds
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 6
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 6
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- WDAAYNDVOVLMBT-UHFFFAOYSA-M 1-(4-methylphenyl)-2-quinolin-1-ium-1-ylethanone;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C[N+]1=CC=CC2=CC=CC=C12 WDAAYNDVOVLMBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- KRVGXFREOJHJAX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 KRVGXFREOJHJAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- MSRSMIUCZCLATG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[[2-(4-methylphenyl)-4,5-dihydroimidazo[1,2-a]quinolin-1-yl]methyl]butanamide Chemical compound N1=C2CCC3=CC=CC=C3N2C(CN(C)C(=O)CCC)=C1C1=CC=C(C)C=C1 MSRSMIUCZCLATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- NTYZJKVBPQISKH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)-4,5-dihydroimidazo[1,2-a]quinoline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CN2C3=CC=CC=C3CCC2=N1 NTYZJKVBPQISKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSRSBCNPEVYWPU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]quinoline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CN2C3=CC=CC=C3C=CC2=N1 XSRSBCNPEVYWPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026680 Metabolic Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- RNSYXEQRAGCLDW-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methylphenyl)-4,5-dihydroimidazo[1,2-a]quinolin-1-yl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=C(CO)N2C3=CC=CC=C3CCC2=N1 RNSYXEQRAGCLDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSJPVSLOOUFILL-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]quinolin-1-yl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=C(CO)N2C3=CC=CC=C3C=CC2=N1 HSJPVSLOOUFILL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003970 cerebral vascular damage Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- AVZTZPCNSIARRE-UHFFFAOYSA-N n-[[2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]quinolin-1-yl]methyl]butanamide Chemical compound N1=C2C=CC3=CC=CC=C3N2C(CNC(=O)CCC)=C1C1=CC=C(C)C=C1 AVZTZPCNSIARRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQLBCQQUQCZOZ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[[2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]quinolin-1-yl]methyl]butanamide Chemical compound N1=C2C=CC3=CC=CC=C3N2C(CN(C)C(=O)CCC)=C1C1=CC=C(C)C=C1 AWQLBCQQUQCZOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical group BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002557 soporific effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Coloring (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-acylaminometylimidazo-[1,2-a]kinoliner med formel (I)
hvori
A og B hver står for et hydrogenatom eller samlet danner en karbon-karbonbinding,
X representerer et halogenatom eller metyl, og
R2står for rettkjedet eller forgrenet (C3_^)alkyl.
Det karakteristiske ved oppfinnelsen er som angitt i patentkravet.
Forbindelsene kan fremstilles ved hjelp reaksjonsskjemaet inntatt i det følgende. De kan danne addisjonssalter med farmakologisk tålbare syrer.
Man underkaster først kinolinet med formel (II) for innvirkning av et a-bromacetofenon som bærer substituenten X defi-nert i det foregående under oppvarming i et løsningsmiddel som metylenklorid eller 1,2-dikloretan. Man oppnår en ionisk forbindelse med formel (III) som under oppvarming ringsluttes
enten i nærvær av ammoniumacetat i et organisk løsnings-middel som eddiksyre eller propionsyre, ved en temperatur på 90°C slik at man oppnår forbindelsene (IV) hvor A og B er hydrogenatomer, eller
i nærvær av ammoniumacetat og ferriklorid, i et løsnings-middel som eddiksyre eller propionsyre, ved en temperatur på 120 til 140°C, slik at man oppnår forbindelsene (IV) hvori A og B tilsammen betyr en karbon-karbonbinding.
Man hydroksymetylerer forbindelsen (IV) i 1-stillingen ved hjelp av et overskudd av formaldehydløsning i eddiksurt miljø. Den oppnådde alkohol (V) omsettes med et nitril R2CN i nærvær av konsentrert svovelsyre og etter hydrolyse oppnås forbindelsen (I) hvori R]_ er H og som metyleres ved hjelp av et metyliodid H3CI.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Mikroanalyser og spektra IR og NMR bekrefter strukturen av forbindelsen.
Eksempel 1
N-metyl-N-[1-[2-(4-metylfenyl)-4,5-dihydroimidazo-[1,2-a]-kinolinyl]-metyl]-butanamid.
1.1. 1-[2-(4-metylfenyl)-2-okso-etyl]-kinoliniumbromid.
110 g (0,516 mol) a-brom-para-metyl-acetofenon og 61 ml (0,516 mol) kinolin oppløses i 500 ml metylenklorid. Oppløs-ningen oppvarmes ved tilbakeløpstemperaturen i 1 time hvoretter den fortynnes med 300 ml eter og avkjøles. Man oppnår et gult bunnfall som filtreres og tørkes.
Smp. = 220-221°C.
1.2. 2-(4-metylfenyl)-4,5-dihydroimidazo-[1,2-a]-kinolin.
I 50 ml eddiksyre blandes 17,1 g (0,05 mol) av det kvaternære salt oppnådd under 1.1. og 25 g ammoniumacetat. Suspensjonen oppvarmes ved 9 0°C i 3 timer hvoretter den avkjøles. Det tilsettes 200 ml vann og det brune bunnfall frafUtreres. Bunnfallet opptas i vann og metylenklorid og tofaseblandingen behandles med et overskudd av IN NaOH. Den vandige fase dekanteres, tørkes over Na2SC>4og filtreres. Filtratet konsentreres under redusert trykk. Etter omkrystallisering fra
pentan oppnås forbindelsen (IV).
Smp. = 91-2°C (spaltning).
1.3. 2-(4-metylfenyl)-4,5-dihydroimidazo-[1,2-a]-kinolin-1-metanol.
I 62 ml iseddik oppløses 4,62 g (0,0164 mol) av forbindelsen oppnådd under 1.2., 12,5 ml 37% formaldehyd i vann og blandingen oppvarmes i 4 timer og 30 minutter ved 50°C. Reaksjonsblandingen konsentreres under redusert trykk, resten opptas i vann og eddiksyre til pH 1 7. Den oppnådde forbindelse ekstraheres med metylenklorid, etter tørking og av-damping av løsningsmidlet oppnås et beigefarget faststoff. Smp. = 213,5-216°C.
1.4. N- 1- 2-(4-metylfenyl)4,5-dihydroimidazo-[1,2-a]-kinolinyl]-metyl]-butanamid.
Til en suspensjon av 3,4 g av forbindelsen oppnådd under 1.3. 1 34 ml butyronitril opprettholdt ved 50°C, tilsettes dråpevis 2,9 ml konsentrert svovelsyre. Oppvarmingen økes gradvis inntil en olje avsettes. Overskudd av butyronitril fjernes, oljen hydrolyseres og behandles med et overskudd av ammoniakk inntil basisk pH. Den oppnådde forbindelse ekstraheres med metylenklorid og renses ved kromatografering på silika og omkrystalliseres tilslutt fra etylacetat.
Smp..= 212-213°C.
1.5. N-metyl-N-[1-[2-(4-metylfenyl)4,5-dihydroimidazo-[1,2-a] -kinolinyl]-metyl]-butanamid. 2 g (0,0056 mol) av amidet oppnådd under 1.4 bringes i suspensjon i en blanding av 4 0 ml tørt THF og 4 ml tørt DMF inneholdende 0,560 g (2 ekvivalenter) 50% NaH i olje og 1,6 2 g (0,01 mol) metyljodid. Blandingen holdes under om-røring til avsluttet gassutvikling og behandles deretter med 1 ml metanol. Reaksjonsblandingen inndampes under redusert trykk, resten opptas i vann, forbindelsen (I) ekstraheres med metylenklorid og renses ved kromatografering.
Smp. = 110-112°C.
Eksempel 2
N-metyl-N-[1-[2-(4-metylfenyl)imidazo-[1,2-a]-kinolinyl]-metyl]-butanamid.
2.1. 1-[2-(4-metylfenyl)-2-okso-etyl]-kinoliniumbromid.
110 g (0,516 mol) -brom-para-metylacetofenon og 61 ml (0,516 mol) kinolin oppleses i 500 ml metylenklorid. Oppløsningen oppvarmes ved tilbakeløpstemperaturen i 1 time hvoretter den fortynnes med 300 ml eter og avkjøles. Man oppnår det kvaternære salt (III) ved filtrering.
Smp. = 220-l°C.
2.2. 2-(4-metylfenyl)imidazo-[1,2-a]-kinolin.
Ved tilbakeløpstemperaturen oppvarmes en blanding av 7 5 g (0,219 mol) av saltet oppnådd under 2.1., 102,5 g ammoniumacetat, 112,5 g ferriklorid og 750 ml propionsyre i 24 timer.
Etter avkjøling frafUtreres bunnfallet, vaskes to ganger med 100 ml eddiksyre og deretter med vann til vaskevæsken er fargeløs. Bunnfallet bringes til suspensjon i vann og behandles med et overskudd av ammoniakk. Produktet ekstraheres med metylenklorid, dekanteres, den organiske fase tørkes over MgS04, filtreres og filtratet konsentreres under redusert trykk. Inndampningsresten renses ved kromatografering.
Produktet (IV) smelter ved 118-120°C.
2.3. 2-(4-metylfenyl)imidazo-[1,2-a]-kinolin-l-metanol.
7 g (0,027 mol) av forbindelsen oppnådd under 2.2 oppløses i 90 ml eddiksyre og tilsettes 19 ml 37 formaldehydløsning i vann og oppløsningen oppvarmes ved 60°C i 3 timer. Eddiksyren avdampes under redusert trykk og resten behandles med 100 ml vann og et overskudd av ammoniakk (til pH >_ 7) . Forbindelsen frafUtreres, vaskes med vann og metylenklorid. Etter tørking under vakuum oppnås alkoholen (V).
Smp. = 287-8°C.
2.4. N-[1-[2-(4-metylfenyl)imidazo-[1,2-a]-kinolinyl]-metyl]-butanamid. 2 g (0,00 69 mol) av alkoholen oppnådd under 2.3. bringes i suspensjon i 20 ml butyronitril og man tilsetter dråpevis og forsiktig 1,72 ml (3,4 g) konsentrert svovelsyre ved en temperatur som ikke overstiger 10°C. Blandingen får stå ved vanlig temperatur og deretter oppvarmes den ved 6 5°C og av-kjøles på nytt. Overskudd av butyronitril fjernes, fast-stoffet behandles med 50 g is og deretter med et overskudd av NH4OH til basis pH. Bunnfallet frafiltreres, vaskes med vann til pH nøytral og deretter med aceton og eter og tørkes. Etter omkrystallisasjon fra nitrometan oppnås forbindelsen (I) hvori P-! = H. Smp. = 238-9°C.
2.5. N-metyl-N-[1-[2-(4-metylfenyl)imidazo-[1,2-a]-kinoliny1-metyl-butanamid.
I en blanding av 5 0 ml THF og 5 ml tørt DMF inneholdende 0,5 6 g (0,011 mol) 50% NaH i olje, tilsettes en blanding av 2 g (0,0056 mol) av forbindelsen oppnådd under 2.4. og 1,59 g (0,011 mol) metyljodid oppløst i 10 ml THF/DMF (90/10). Etter avsluttet gassutvikling opprettholdes omrøringen i en time. Reaksjonsblandingen behandles med 1 ml metanol og løs-ningsmidlet avdampes. Resten opptas i vann og metylenklorid, den organiske fase dekanteres, tørkes over Na2S04og filtreres deretter og inndampes under redusert trykk. Resten renses ved kromatografering på silika. Etter tørking oppnås forbindelsen (I). Smp. = 147-149°C.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ble under-kastet farmakologiske forsøk som viser at de er interessante som forbindelser med terapeutisk virkning.
I den etterfølgende tabell er det oppført analoge forbindelser fremstilt ved hjelp av de samme arbeidsmåter. For sammen-ligningsforsøk (omtalt i det etterfølgende) omfatter tabellen også noen sammenlignbare forbindelser, stort sett forbindelser hvori X = metyl og = hydrogen.
Antagonisme overfor kloniske konvulsjoner indusert ved "Cardiazol" i mus.
Forsøket ble lagt opp etter det som er beskrevet av Goodman et al., J. Pharm. Exp. Ther., 108, 168-176. Musene mottok testforbindelsene eller bare løsningsmidlet ved intraperitoneal tilførsel 30 minutter før injeksjonen av 35 mg/kg "Cardiazol" ved intravenøs tilførsel. Dyrene ble deretter iakt-tatt i 1 time og for hver gruppe ble prosentvis andel av musene med kloniske konvulsjoner notert (100 % kloniske konvulsjoner og 10 til 20% toniske konvulsjoner i kontrolldyrene).
For hver dose beregnes prosentvis beskyttelse i forhold til kontrolldyrene og dette tillater grafisk bestemmelse av AD5q som er den dose som beskytter 5 0% av dyrene overfor de kon-vulsive virkninger av "Cardiazol". AD5g&v de ved forbindelsen fremstillbare forbindelser er mellom 0,1 og 30 mg/kg ved intraperitoneal tilførsel og mellom 0,1 og 30 mg/kg ved oral tilførsel.
Test med "nedgravning" hos mus ("Burying test").
Denne test gjennomføres i henhold til metoden beskrevet avPinel J.P.J., Treit D., Ladak F. og MacLennan A.J. i Animal learning and beavior, 8, 447-451, (1990).
Nærværet av fremmedlegemer i vanlige omgivelser for et dyr utgjør en uvant situasjon som dyret reagerer på ved å grave ned gjenstanden for aggresjonen (glasskuler) i burets flis. De anxiolytiske midler har den virkning at de nedsetter opp-merksomheten bevirket av nærværet av fremmedlegemet idet dyrene foretar mindre nedgravning. Man teller da antallet rest-erende ikke-nedgravde kuler.
Produktene som undersøkes tilføres hannmus av stammen CDI (Charles River) 30 minutter (intraperitoneal tilførsel) eller 60 minutter (oral tilførsel) før dyrene anbringes i bur inneholdende 25 glasskuler. Etter 30 minutter telles antallet tilbakeværende ikke-nedgravde kuler. En prosentvis forskjell beregnes mellom de behandlende dyr og kontrolldyrene.
Man bestemmer da AD50, aktiv dose 50 %, som er den dose av forbindelsen (i mg/kg) som nedsetter antallet av nedgravde kuler til halvparten i sammenligning med kontrolldyrene. AD50av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er mellom 0,3 og 30 mg/kg ved intraperitoneal tilførsel.
Test med drikkekonflikt med rotter.
Denne test er beskrevet av Vogel J.R., Beer B. og Clody D.E. i Psychopharmacologia, 21, 1-7, (1971).
Det anvendes hannrotter av stammen Wistar (IFFA Credo). Deres drikkevann trekkes tilbake 24 timer før testen. På testdagen, 30 minutter etter behandling ved intraperitoneal tilførsel med de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser anbringes hver rotte i et bur av transparent plastmaterial (24 x 20 x 21 cm) med gitterbunn som kan settes under spenn-ing. Drikkevannet fordeles ved hjelp av en pipette som stik-ker 2 cm ut fra burveggen og er anordnet 3 cm over burbunnen.
Etter en undersøkelse i 10 til 90 sekunder finner dyret pipetten og begynner å drikke. Etter å ha foretatt 20 slikkinger med tungen (registrert ved hjelp av et anxiometer
OMNITECH) mottar rotten i tungeområdet et elektrisk støt på 0,07 mA (avgitt av anxiometeret) som opphører når rotten forlater pipetten. Ved et tidspunkt 3 minutter etter et første støt fortsetter dyret å motta et støt for hver 20 slikkinger med tungen inntil det stanser eller inntil slutten av de 3 minutter.
Under disse forsøksbetingelser tåler kontrolldyrene gjennom-snittlig 3 til 6 støt. Antallet av støt oppnådd med de be-handlede dyr noteres og man sammenligner dette tall med tal-let for kontrolldyrene ved hjelp av en Dunett-test.
Man bestemmer så MED, minimal effektiv dose, som er den første dose som tydelig øker antallet av støt som dyret god-tar, i forhold til kontrolldyrene.
MED er mellom 3 og 100 mg/kg ved intraperitoneal tilførsel.
Virkning på elektrocorticogrammet for curariserte rotter som tilføres luft.
Den sedative eller sovemiddelvirkningen av forbindelsene ble bestemt ved iakttagelse av deres innvirkning på elektrocorticogrammet av rotter i henhold til metoden beskrevet av H. Depoortere, Rev. E.E.G. Neurophysiol., 10, 3, 207-214 (1980) og av H. Depoortere og M. Decobert, J. Pharmacol. (Paris), 14, 2, 195-265 (1983).
Produktene som undersøkes tilføres intraperitonealt i økende doser på 1 til 30 mg/kg. De induserer spor av søvn fra doser fra 3 til 100 mg/kg.
Koster-testen.
Den analgetiske virkning ble påvist ved testen til Koster et al ("vridningstest" ved eddiksyre i mus), .Fed. Proe. 18, 412, 1959.
Til unge mus innføres oralt testforbindelsen i 1% oppløsning i "Tween 80" i en mengde av 0,2 ml for 20 g kroppsvekt. Etter 30 minutter tilføres eddiksyren (0,6% i en blanding, av karboksymetyl-cellulose og "Tween 80" i en mengde av 10 ml pr. kg kroppsvekt) ved intraperitoneal tilførsel. Man not-erer det totale antall vridninger iløpet av 15 minutter. Man bestemmer den prosentvise beskyttelse i forhold til en kon-trollgruppe og man beregner AD5q på grafisk måte (den dose som beskytter 50% av dyrene).
AD50av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er fra 5 til 50 mg/kg p.o.
Anti-ulcertest ved stress.
Den anvendte teknikk er i samsvar med Senay og Levine, Proe. Soc, Exp. Biol. 1967, 124, 1221-1223, Peptic Ulcers, med hunnrotter av Wistar-stammen som veier 180-210 g, opprettholdt fastende i 20 timer og tilfeldig fordelt i grupper.
Dyrene anbringes i sylindriske beholder 20 cm x 5 cm og anbringes i et koldt kammer hvor temperaturen holdes mellom 2 og 4°C. Forbindelsene som undersøkes tilføres oralt i mengder på 10, 30 og 100 mg/kg umiddelbart før de anbringes i behol-derne idet kontrollrottene mottar bare placebo. 2 timer senere avlives dyrene ved innånding av kloroform.
Mavene tas ut og sårdannelsesgraden noteres.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser nedsetter i tydelig grad stress-sårdannelse.
Resultatene av disse forskjellige tester viser at forbindelsene har anxiolytiske egenskaper, søvninduserende egenskaper, sovemiddelegenskaper, antikonvulsive, analgetiske og anti-ulcer virkninger og kan anvendes for behandlinger av angst-tilstander, søvnforstyrrelser og andre nevrologiske og psykiatriske lidelser, for behandling av vigilansforstyrrel-ser særlig for å bekjempe adferdsforstyrrelser som skyldes cerebrale karskader og cerebral sklerose innen geriatrien for behandling åv besvimelser som skyldes kranieskader og for behandling av metaboliske encephalopatier såvel som for behandling av algier, smerte og mavesår.
Det ble foretatt sammenligningstester som viser at noen av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser har uventede egenskaper. Den etterfølgende tabell viser resultatene oppnådd med en serie på ti forbindelser (spalte 1).
I den annen spalte er forbindelsene angitt som henholdsvis "nye" eller "kjente" i henhold til om de er fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse eller den europeiske patentansøkning EP 50.563.
I den tredje spalte er angitt nummeret for de respektive forbindelser i tabellen (f. eks ny forbindelse 13 er forbindelse 13 i den foreliggende tabell, mens kjent forbindelse 1 er forbindelse 1 i tabelen i EP-50.563 idet de ble synteti-sert spesielt for denne sammenligning.
I den fjerde spalte er angitt substituentene A og B eller Y i samsvar med om forbindelsen er ny (venstre generelle formel) eller kjent (høyre generelle formel).
Den femte spalte indikerer X-substituenten som er felles for hver av seriene på ti forbindelser.
Sjette og syvende spalte indikerer RI og R2 substituentene som er felles for hver av seriene på ti forbindelser, men anordnet forskjellig i hver av de generelle formler.
Attende og niende spalter angir resultatene for hver forbindelse.
AD50(mg/kg, intraperitoneal tilførsel) tilsvarer den kardiazolinduserte konvulsjonstest som tidligere beskrevet.
CI50(nanomolar) tilsvarer en bindingstest (in vitro) til benzodiazepinreseptoren, som beskrevet i European Journal of Pharmacology, 52 (1978), 129 - 132. Denne test forutsier den potensielle anxiolytiske aktivitet av forbindelsene.
Resultatene kommenteres som følger:
Når RI er H eller R2 er CH3, er de tidligere kjente forbindelser bedre enn de ;;ye forbindelser i begge tester, men når RI er CH3og R2 er propyl eller butyl er de nye forbindelser de beste.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-acylaminometylimidazo[1,2-a]kinoliner med formel (I) hvori A og B hver står for et hydrogenatom eller samlet danner en karbon-karbonbinding, X representerer et halogenatom eller metyl, ogR2står for rettkjedet eller forgrenet (C3_4)alkyl,karakterisert vedat kinolinet med formel (II) utsettes for innvirkning av et cx-bromacetofenon som bærer substituenten X som angitt i det foregående under oppvarming i et løsningsmiddel som metylenklorid eller 1,2-dikloretan for oppnåelse av en ionisk forbindelse med formel (III) hvori X har den ovennevnte betydning, som ringsluttes under oppvarming enten i nærvær av ammoniumacetat i et organisk løsnings-middel som eddiksyre eller propionsyre, ved en temperatur på 90°C for oppnåelse av forbindelsen (IV)hvori A og B er hydrogenatomer og X har den ovennevnte betydning, eller i nærvær av ammoniumacetat og ferriklorid, i et løsnings-middel som eddiksyre eller propionsyre, ved en temperatur på 120 til 140°C, for oppnåelse av forbindelsen (IV) hvori A og B samlet står for en karbon-karbonbinding og X har den ovennevnte betydning, hvoretter den oppnådde forbindelse (IV) hydroksymetyleres i 1-stillingen i ved hjelp av et overskudd av formaldehyd i eddiksurt miljø for oppnåelse av alkoholen (V)hvori A og B samlet utgjør den nevnte karbon-karbonbinding og X har den ovennevnte betydning, som omsettes med et nitril 'R2CN hvori R2har den ovennevnte betydning, i nærvær av konsentrert svovelsyre og ved hydrolyse av det derved dannede nitril fremstilles den tilsvarende sekundære og aminfor-bindelse og for fremstilling av forbindelsen (I) metyleres denne ved hjelp av metyljodid H3CI.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8600835A FR2593180B1 (fr) | 1986-01-22 | 1986-01-22 | Derives d'acylaminomethyl-1 imidazo (1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO870250D0 NO870250D0 (no) | 1987-01-21 |
| NO870250L NO870250L (no) | 1987-07-23 |
| NO165801B true NO165801B (no) | 1991-01-02 |
| NO165801C NO165801C (no) | 1991-04-10 |
Family
ID=9331354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO870250A NO165801C (no) | 1986-01-22 | 1987-01-21 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-acylaminometylimidazo-(1,2-a)-kinoliner. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4810711A (no) |
| EP (1) | EP0231138B1 (no) |
| JP (1) | JPS62169782A (no) |
| KR (1) | KR870007173A (no) |
| AT (1) | ATE52092T1 (no) |
| AU (1) | AU584777B2 (no) |
| DE (1) | DE3762342D1 (no) |
| DK (1) | DK31987A (no) |
| ES (1) | ES2014307B3 (no) |
| FI (1) | FI85477C (no) |
| FR (1) | FR2593180B1 (no) |
| GR (1) | GR3000621T3 (no) |
| HU (1) | HU194231B (no) |
| IL (1) | IL81336A (no) |
| NO (1) | NO165801C (no) |
| NZ (1) | NZ219007A (no) |
| PT (1) | PT84160B (no) |
| ZA (1) | ZA87443B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2752729A (en) * | 1953-10-23 | 1956-07-03 | Peter A Macinnes | Explosive rocket toy and launcher |
| FR2593179B1 (fr) * | 1986-01-22 | 1988-04-01 | Synthelabo | Derives d'imidazo(1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| AU6355190A (en) * | 1989-06-13 | 1991-01-17 | Smithkline Beecham Corporation | Inhibition of interleukin-1 and tumor necrosis factor production by monocytes and/or macrophages |
| AUPP278498A0 (en) | 1998-04-03 | 1998-04-30 | Australian Nuclear Science & Technology Organisation | Peripheral benzodiazepine receptor binding agents |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB991589A (en) * | 1963-04-30 | 1965-05-12 | Selvi & C Lab Bioterapico | Novel [1,2-ª‡]imidazopyridines and a process for the manufacture thereof |
| FR2568880B1 (fr) * | 1984-08-07 | 1986-12-12 | Synthelabo | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4675323A (en) * | 1985-08-06 | 1987-06-23 | Synthelabo | Imidazo(1,2-a)quinoline derivatives useful as anxiolytic agents |
| FR2593179B1 (fr) * | 1986-01-22 | 1988-04-01 | Synthelabo | Derives d'imidazo(1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
1986
- 1986-01-22 FR FR8600835A patent/FR2593180B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-01-14 DE DE8787400074T patent/DE3762342D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-14 EP EP87400074A patent/EP0231138B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-14 ES ES87400074T patent/ES2014307B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-14 AT AT87400074T patent/ATE52092T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-01-21 NZ NZ219007A patent/NZ219007A/xx unknown
- 1987-01-21 ZA ZA87443A patent/ZA87443B/xx unknown
- 1987-01-21 US US07/005,823 patent/US4810711A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-21 IL IL81336A patent/IL81336A/xx unknown
- 1987-01-21 JP JP62013278A patent/JPS62169782A/ja active Pending
- 1987-01-21 AU AU67896/87A patent/AU584777B2/en not_active Ceased
- 1987-01-21 DK DK031987A patent/DK31987A/da unknown
- 1987-01-21 FI FI870253A patent/FI85477C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-01-21 PT PT84160A patent/PT84160B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-01-21 KR KR870000470A patent/KR870007173A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-01-21 HU HU87174A patent/HU194231B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-01-21 NO NO870250A patent/NO165801C/no unknown
-
1990
- 1990-07-02 GR GR90400437T patent/GR3000621T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR870007173A (ko) | 1987-08-17 |
| EP0231138A1 (fr) | 1987-08-05 |
| HU194231B (en) | 1988-01-28 |
| HUT43065A (en) | 1987-09-28 |
| PT84160B (pt) | 1989-07-31 |
| FR2593180A1 (fr) | 1987-07-24 |
| ES2014307B3 (es) | 1990-07-01 |
| FI870253A (fi) | 1987-07-23 |
| GR3000621T3 (en) | 1991-09-27 |
| AU6789687A (en) | 1987-07-23 |
| US4810711A (en) | 1989-03-07 |
| ZA87443B (en) | 1987-09-30 |
| FI85477B (fi) | 1992-01-15 |
| IL81336A0 (en) | 1987-08-31 |
| JPS62169782A (ja) | 1987-07-25 |
| AU584777B2 (en) | 1989-06-01 |
| NZ219007A (en) | 1989-08-29 |
| NO870250L (no) | 1987-07-23 |
| FR2593180B1 (fr) | 1990-10-26 |
| DE3762342D1 (de) | 1990-05-23 |
| ATE52092T1 (de) | 1990-05-15 |
| DK31987A (da) | 1987-07-23 |
| EP0231138B1 (fr) | 1990-04-18 |
| FI85477C (fi) | 1992-04-27 |
| DK31987D0 (da) | 1987-01-21 |
| PT84160A (pt) | 1987-02-01 |
| IL81336A (en) | 1990-11-05 |
| NO870250D0 (no) | 1987-01-21 |
| FI870253A0 (fi) | 1987-01-21 |
| NO165801C (no) | 1991-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AT390257B (de) | Verfahren zur herstellung neuer imidazo(4,5-b)chinolin-derivate | |
| AU659027B2 (en) | Substituted thienyl- or pyrrolylcarboxyclic acid derivatives, their preparation and medicines containing them | |
| US4670432A (en) | Pyrazolopyridine derivatives useful in treating inflammation and allergic conditions | |
| NO178697B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridin-forbindelser | |
| US3993656A (en) | 1,8-Naphthyridine compounds | |
| EP0115469B1 (de) | Heterocyclisch ankondensierte Pyrazolo(3,4-d)pyridin-3-one | |
| DD202577A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen azepinderivaten | |
| US3200123A (en) | Imidazoquinolines | |
| AU680632B2 (en) | Quinoxalinedione derivatives as EAA antagonists | |
| JPS6346077B2 (no) | ||
| SU416946A3 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-БЕНЗОТИЕНО-[2,3-йг]-ПИРИМИДИНОВ | |
| NO165801B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-acylaminometylimidazo-(1,2-a)-kinoliner. | |
| IE921093A1 (en) | Nitrogen derivatives | |
| US4833136A (en) | Pharmaceutically useful pyrazolo[4,3-b]pyridines | |
| US4837238A (en) | Pharmacologically useful pyrazolopyridines | |
| US3277085A (en) | Nx c cha-chjx o oh | |
| NO164596B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinolinderivater. | |
| DE2340217C2 (de) | 3-Benzoylthiophene, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US3553207A (en) | Phenylpyrazolodiazepinone compounds | |
| EP0276833B1 (en) | Dipyrazoles useful as bronchodilators | |
| JPH02200685A (ja) | 新規なインドール誘導体 | |
| US4017490A (en) | Pyrido (3,4-d)pyridazines | |
| DE2030714A1 (de) | Neue tricychsche Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US4075408A (en) | Imidazopyrazolodiazepine compounds | |
| JPS61178970A (ja) | 新規２−置換された１，４−ベンゾジアゼピンの製法 |