HU194231B - Process for preparing 1-(acylaminomethyl)-imidazo /1,2-a/quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds - Google Patents
Process for preparing 1-(acylaminomethyl)-imidazo /1,2-a/quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU194231B HU194231B HU87174A HU17487A HU194231B HU 194231 B HU194231 B HU 194231B HU 87174 A HU87174 A HU 87174A HU 17487 A HU17487 A HU 17487A HU 194231 B HU194231 B HU 194231B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- acetic acid
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 56
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 title description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 10
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 8
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical class BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- JCGCKSUCGVTMNB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;formaldehyde Chemical compound O=C.CC(O)=O JCGCKSUCGVTMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 N- {2- (4-Methyl-phenyl) -4,5-dihydro-imidazo (1,2-a) quinolin-1-yl} -methyl-butanamide Chemical compound 0.000 description 3
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRVGXFREOJHJAX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 KRVGXFREOJHJAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- WDAAYNDVOVLMBT-UHFFFAOYSA-M 1-(4-methylphenyl)-2-quinolin-1-ium-1-ylethanone;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C[N+]1=CC=CC2=CC=CC=C12 WDAAYNDVOVLMBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSRSBCNPEVYWPU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]quinoline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CN2C3=CC=CC=C3C=CC2=N1 XSRSBCNPEVYWPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTVCMEJZWNSEFW-ICSRJNTNSA-N 4-(diaminomethylideneamino)-n-[[(2s)-1-[(2s)-3-hydroxy-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)propanoyl]pyrrolidin-2-yl]methyl]butanamide Chemical compound NC(N)=NCCCC(=O)NC[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CO)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 NTVCMEJZWNSEFW-ICSRJNTNSA-N 0.000 description 1
- HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 4-heptanone Chemical compound CCCC(=O)CCC HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026680 Metabolic Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- RNSYXEQRAGCLDW-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methylphenyl)-4,5-dihydroimidazo[1,2-a]quinolin-1-yl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=C(CO)N2C3=CC=CC=C3CCC2=N1 RNSYXEQRAGCLDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 238000009933 burial Methods 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Coloring (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az úl (1) általános képletü Hacilamlno-metilj-hnidazo (1,2-a) kinoiin-származékok - ahol
A és B hidrogénatomot jelent, vagy együtt szén-szén kötést képeznek,
X jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénátomos alkil-tio-, metil-szulfonil-, nitrocsoport,
R. jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénátomos alkilcsoport és
Rj jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1 -6 szénatomos alkilcsoport — valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Előnyben részesítjük azokat a találmány szerinti vegyületeket, amelyekben
X jelentése klóratom, metil- vagy metil-tio-csoport R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és A, B és Rj jelentése a fenti.
A > lálmány szerinti vegyületek az 1. mellékletben bemutatott reakcióvázlat szerint állíthatók elő. A (III), (IV) és (V) általános képletü vegyületekben A, Β, X, R, és R2 jelentése a fent megadott.
Először egy (II) képletü kinolint X csoporttal 4-es helyzetben helyettesített alfa-bróm-acetofenonnal reagáltatunk melegítés közben, szerves, klórozott oldószerben, előnyösen diklór-metánban vagy 1,2-diklóretánban. A kapott (III) általános képletü kvaterner vegyületet melegítés közben ciklizáljuk ammóniumacetát jelenlétében, szerves oldószerben, előnyösen ecetsavban vagy propionsavban, 90 C hőmérsékleten és így olyan (IV) általános képletü vegyülethez jutunk ahol A és B jelentése hidrogénatom, vagy ammóniumacetát és vas(IH)-klorid jelenlétében, szerves oldószerben, előnyösen ecetsavban vagy propionsavban, 1 ΙΟΙ 40°Chőmérsékleten és így olyan (IV) általános képletü vegyület keletkezik, ahol A és B együtt szén-szén kötést képez.
A (IV) általános képletü vegyületet ecetsavas közegben fölös mennyiségű formaiin segítségével az 1helyzetben hidroxi metilezzük. A kapott (V) általános képletü alkoholt R2CN általános képletü nitrillel reagáltatjuk tömény kénsav jelenlétében és hidrolízis után olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol R, jelentése hidrogénatom és kívánt esetben e vegyületet RíJ általános képletü alkil-jodiddal alkilezzük.
A következő példák a találmány szerinti eljárást mutatják be.
A mikroelemzések és az IR (infravörös) és NMR (mágneses magrezonancia) spektrumok alátámasztják az (I) általános képletü vegyületek szerkezetét.
1. példa
N-metil-N-/2-(4-metil-fenil)-4,5-dihidro-imidazo(1,2-a)kinohn-l-ilJ-metil/-butánamid
1.1 1 -/2-(4-metil-fenil)-2-oxo-etil/-kinolinium-bromid
110 g (0,516 mól alfa-bróm-p-metü-acetofenont és 61 ml (0,516 mól) kinolint 500 ml diklór-metánban oldunk. Az oldatot visszafolyatás közben 1 óráig forraljuk, majd 300 ml éterrel hígítjuk és lehűtjük. A kapott 100 g sárga csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. Olvadáspont: 220—221°C.
1.2 2-(4-metil-fenil)-4,5-dihidro-ímidazo (l,2-a)klnolin
Az 1.1 példa szerint előállított kvaterner sót (17,1 g, 0,05 mól) és 25 g ammónium-acetátot 50 ml ecetsawal elkeverünk. A kapott szuszpenziót 3 órán át 90 C-on melegítjük, majd lehűtjük. Hozzáadunk 200 ml vizet és a barna csapadékot leszűijük. Az utóbbihoz vizet és diklór-metánt adunk és a kétfázisú keveréket fölös mennyiségű 1 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük.
A vizes fázist dekantáljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és átszűrjük. A szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Pentánból való átkristályosítás után 12,4 g (IV) képletü vegyületet kapunk. Olvadáspont: 91—92 C (bomlás).
1.3 2-(4-metil-fenü)-4,5-dihidro-imidazo (1,2-a) kinolin-1-metanol ml jégecetben 4,62 g 16,4 millimól fentebb kapott vegyületet és 12,5 ml 37%-os vizes formaldehidoldatot oldunk és a keveréket 50°C-on 4,5 órán át melegítjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékhoz vizet és pH ^7 eléréséig ammóniát adunk. A kapott vegyületet diklór-metánnal extraháljuk. Szárítás és az oldószer lepárlása után 3,26 g sárgásbarna szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 213,5-216°C.
1.4 N-/ {2-(4-metil-fenil)-4,5-dihidro-imidazo (1,2-a) kinolin-1 ál} -metil/-butánamid
Az 1.3 példa szerint előállított vegyület 3,4 g-ját 34 ml butironitrilben szuszpendáljuk, 50°C-on tartjuk és cseppenként 2,9 ml tömény kénsavat adunk hozzá. A melegítést addig fokozzuk, amíg olaj különül el. A butironltril feleslegét eltávolítjuk, az olajat hidrolizáljuk, majd feles mennyiségű ammóniával meglúgosítjuk. A kapott vegyületet diklór-metánnal extraháljuk, szilikagélkromatográfiával tisztítjuk, végül etil-acetátból átkristályositjuk és 3,1 g (I) általános képletü vegyületet kapunk, (ahol R! jelentése hidrogénatom, Rj jelentése butilcsoport, X jelentése metilcsoport). Olvadáspont: 212-213°C.
1.5 N-metil-N-/ { 2-{4-metil-fenil)-4,5-dihidro-imidazo (1,2-a)-kinolin-1 -il ]-metil/-butánamid g (5,6 millimól) 1.4 példa szerint kapott amidot 40 ml vízmentes tetrahidrofurán, 0,560 g (2 ekvivalens) nátrium-hidridet (50%os olajos szuszpenzió) és 1,62 g (0,01 mól) metil-jodidot tartalmazó 4 ml vízmentes dimetil-formamid keverékében szuszpendálunk. A szusz penziót a gázképződés megszűnéséig keverjük, majd 1 ml metanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk és az (I) képletü vegyületet diklórmetánnal vonjuk ki és kromatográfiával tisztítjuk, 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, (ahol R. jelentése metil-csoport, R2 jelentése butilcsoport és X jelen tése metil-csoport). Olvadáspont: 110—112°C.
2. példa
N-metil-N·/ í 2-(4-meiil-fenil)-imidazo(l ,2-a>kinolin-1 -il j -metil/-butánamid
2.1 l-/2-(4-metil-fenil)-2-oxo-etil/-kinolinitim-bromld
194.231
110 g (0,516 mól) alfa-bróm-p-metil-acetofenont él 61 nu (0,516 mól) kinolint 500 ml diklór-metánban oldunk. Az oldatot visszafolyatás közben 1 óráig forraljuk, majd 300 ml éterrel hígítjuk és lehűtjük. Szűrés útján 109 g (III) képletü kvaternerjót kapunk. Olvadáspont: 220-221¾.
2.2 2-(4-metil-fenil)-imidazo(l,2-a)kinolin g (0,219 mól) 2.1 példa szerint kapott sót 102,5 g ammónlum-acetát, 112,5 g vas(IIl)-klorid és 750 ml
Propionsav keverékét 24 órán át visszafolyatás közén forraljuk. Lehűtés után a csapadékot leszűijük, kétszer 100 ml ecetsavval, majd vízzel addig mossuk, amíg a mosófolyadék színtelen lesz. A csapadékot vízben szuszpendáljuk és fölös mennyiségű ammóniaoldatot adunk hozzá. A terméket diklór-metánnal extnháljuk, dekantáljuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szürietet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot kromatográfiával tisztítjuk. 30 g (IV) képietű vegyületet kapunk, amely 118—120°C-on olvad meg.
2.3 2-(4-metil-fenil)-imidazo(l,2-a)klnolin-l-metanol
A 2.2 példa szerint előállított vegyület 7 g-ját 0,27 mól) 90 ml ecetsavban oldjuk. Hozzáadunk 19 ml 37%-os vizes formaldehidoldatot és 60°C-on 3 órán át melegítjük. Az ecetsavat csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékhoz 100 nü vizet és pH >7-ig fölös mennyiségű ammóniaoldatot adunk. A vegyületet leszűijük és vízzel és diklór-metánnal mossuk. Vákuumban való bepárlás után 5,5 g (V) képietű alkoholt kapunk. Olvadáspont: 287-288¾.
2.4 N-/ í 2-(4-metil-fenil)-imidazo (1,2-a) kinolin-1 ᧠metüj-butánamid
A 2.3 példa szerint előállított alkohol 2 g-ját (6,9 millimól) 20 ml butjronitrilben szuszpendáfíuk. Lusar., cseppenként, 10 C-ot meg nem haladó hőmérsékleten 1,72 nü (3,4 g) tömény kénsavat adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. majd 65°C-ra melegítjük, végül lehűtjük. A butironi tril feleslegét eltávolítjuk, a szilárd maradékhoz 50 g jeget adunk, majd ammónium-hidroxid-oldat feleslegével meglúgosítjuk. A csapadékot leszűrjük, vízzel semlegesre mossuk, majd acetonnal és éterrel mossuk és megszáritjuk. Nitro-metánból átkristályosítva 2,1 g olyan (I) képietű vegyületet kapunk, amelyben Rj jehnetése hidogénatom, R2 jelentése izobutilcsoport, X jelentése metilcsoport. Olvadáspont: 238-239¾.
7.5 N-metil-N-/(2-(4-metil-fenil)-imídazo (1,2-a) kinolin-1 -il]-metil/-butánamid nü tetrahidrofurán és 0,56 g (0,011 mól) nátriim-hidridet (50%-os olajos diszperzió) tartalmazó 5 ml vízmentes dimetil-formamid elegyénez a 2.4 példa szerint előállított vegyület 2 g-ját (5,6 millimól) és 10 ml tetrahidrofurán/dimetil-formamid (90:10) elegyben oldott 1,59 g (11 millimól) metll-jodidot adunk. A gázképződés megszűnése után a keverést 1 órán át folytatjuk. A reakcióelegyhez 1 ml metanolt adunk és az oldószer lepároljuk. A maradékhoz vizet és diklór-metánt adunk. A szerves fázist dekantáljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, átszűrjük ói csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Szárítás után 1,8 g olyan (I) képietű vegyületet kapunk, ahol Rt jelentése metilcsoport, R2 jelentése izobutilcsoport, X jelentése metilcsoport. Olvadáspont: 147-149¾.
194.231
Táblázat (I) általános képlet
Vegyület | A | B | Y | X | Rí | op.(°C) | |
1. | H | H | H | 4-CH3 | H | -CHj | 229-231 |
2. | H | H | H | 4—CHj | - CHj | -CHj | 144—145 |
3. | H | H | H | 4—CHj | H | nC3H7 | 212-213 |
4. | H | H | H | 4-CHj | - CH3 | nCjH-y | 110-112 |
5. | H | H | H | 4-CHj | H | 1C4H9 | 204-206 |
6. | H | H | H | 4-CHj | CHj H | 1C4H9 | 89- 91 |
7, | H | H | H | 4—Cl | nCjH7 | 209-211 | |
8. | H | H | H | 4-ci | CHj | nC3H7 | 76- 77 |
9. | H | H | H | 4—Cl | B | 1C4 H9 | 206-207 |
10. | H | H | H | 4C1 | -CHj | 1C4H9 | 91- 93 |
11. | H | H | H | 4-SCHj | H | iC4H9 | 207-209 |
12. | H | H | H | 4-SCH3 | -CHj | ÍC4H9 | 92- 93 |
13. | — | — | H | 4-CHj | H | -CHj | 275 -277 |
14. | — | — | H | 4- CHj | -CHj | —CHj | 137-138 |
15. | — | — | H | 4—CHj | H | nC3H7 | 238-239 |
16. | — | H | 4— CHj | -CHj | nC3H7 | 147-149 | |
17. | — | H | 4-CHj | H | 1C4H9 | 246-247 | |
18. | — | — | H | 4-CH3 | -CHj | ÍC4H9 | 105-106 |
19. | — | — | H | 4-a | H | -CH, | 289-290 |
20. | —. | — | H | 4-Cl | -CHj | -CHj | 179-181 |
21. | __ | — | H | 4-Cl | H | I1C3H7 | 270-271 |
22. | —. | — | H | 4-a | -CHj | nCjH-y | 166-167 |
23. | — | H | 4-a | H | 1C4H9 | 263-265 | |
24. | — | — | H | 4—Cl | —CHj | 1C4H9 | 138-140 |
25. | — | — | H | 4-Cl | H | nCjHj 1 | 218-219 |
26. | — | H | 4—Cl | -CHj | nCjHj 1 | 143-145 | |
27. | — | — | H | 4-SCH3 | H | nC3H7 | 252-253 |
28. | — | — | H | 4-SCHj | -CTj | nC3H, | 149-150 |
29. | — | — | H | 4-SCHj | H | ÍC4H9 | 241-242 |
30. | — | H | 4-SCHj | -CHj | 1C4H9 | 170-172 | |
31. | — | __ | H | 4-NO2 | H | ÍC4H9 | 261-262 |
32. | - | - | H | 4—NOj | -CHj | ÍC4H9 | 227-228 |
A találmány szerinti vegyületekkel végzett farmakológiai próbák a vegyületek terápiás hatásosságát igazolják.
Cardiazol®4al indukált klónusos rángások antagonizálása egéren
A próbát Goodman és munkatársai (J .Pharm. Exp. Ther. 108, 168-176) szerint hajtjuk végre. Az egerek ip. a vizsgálandó vegyületeket, vagy csak oldószert kapnak 30 perccel 35 mg/kgCardiazol® *v· infekciója után. Ezután az állatokat 1 órán át megfigyelés alatt tartjuk és minden állatcsoportnál feljegyezzük a klónusos rángásokat mutató egerek százalékát (100% klónusos rángás és 10-20% tónusos rángás a kontroll állatoknál).
Minden dózisra kiszámítjuk a kontroll állatokhoz viszonyított védelem százalékát, aminek alapján meghatározható az EDjn-érték, vagyis az a dóás, mely az állatok 50%-át megvédi a Cardiazol® görcsképző hatá' sától. A találmány szerinti vegyületek EDs0-értéke 0,1-30 mg/kg ip. adás és 0,1-30 mg/kg orális adás esetén.
„Betemetési próba” egéren („Burying test”)
E próbát Pinel Treit D., Ládák F. és McLennan A.J. szerint hajtjuk végre (Animál learning and xe behavior 8, 447—451 (1980).
Idegen testek jelenléte az állatok megszokott környezetében ellenérzést kiváltó sátuáció, melyre az állatok úgy reagálnak, hogy a támadás tárgyát (üveggolyó) a ketrec fűrészporába temetik be.
Szorongásoldó szerek hatására csökken az idegen 50 test jelenléte által okozott rettegés: az állatok kevesebbet temetnek. Megállapítjuk tehát a betemetlenül maradt golyók számát.
CDI törzsű (Charles River) hím patkányoknak a 25 üveggolyót tartalmazó ketrecekbe való behelyezésük előtt 30 perccel (ip.) vagy 60 perccel (p.o.) adjuk be a vizsgálandó vegyületeket. 30 perc múlva megszámoljuk a betemetetten golyókat. Kiszámítjuk a kezelt és a kontroll állatok közötti százalékot.
így meghatározzuk az EDSo-értéket (50%-os effektív dózis), azaz a vegyület-mennyiséget mg/kg-ban, an amely a kezelt állatoknál felére csökkenti a beteme60 lett golyók számát, összehasonlítva a kon troli okkal.
-4194.231
A találmány ezerinti vegyületek ED50-értéke 0,3-30 mg/kg ip. Adás esetén.
/
Ital-konfliktus órába patkányon
E próbát Vogel J.R., Beer B. és Clody D.E. írta le (Psychopliarmacologia 21, 1—7 (1971).
Wistar (IFFA Credo) patkányokat használunk. Az ivóvizet a próba előtt 24 órával megvonjuk az állatoktól. A próba napján, a találmány szerinti vegyületekkel való ip. kezelés után 30 perccel minden patkányt rácsos, villamosítható fenekű, áttetsző műanyag ketrecbe (24x20x21 cm) teszünk. Az ivóvizet a ketrec egyik falából 2 cm-re benyúló, a ketrec aljától 3 cm-re elhelyezett pipetta segítségével adagoljuk.
16—90 másodperces keresés után az állat megtalálja a pipettát és inni kezd. 20 nyelvcsapás után (OMNITECH anxiométerrel regisztrálva) a patkánynak a nyelv szintjén 0,07 mA erősségű elektromos sokkot adunk le (anxiométer által), amely megszűnik, amikor a patkány elengedi a pipettát. Az első sokk leadását 3 perces időszak követi, mely alatt az állat minden 20 nyelvcsapás után egy sokkot kap, ez az állat ivásának megszűnéséig, vagy a 3 perces időszak végéig tart.
E kísérleti körülmények között a kontroll állatok átlagosan 3—6 sokkot lápnak. Feljegyezzük a kezelt állatoknak leadott sokkok számát és Dunett-próba segítségével összehasonlítjuk a kontroll állatokéval. így meghatározzuk az EDM-értéket, azaz a legkisebb hatásos dózist, amely az állat által kapott sokkok számát szignifikánsan növelő első dózisnak felel meg. összehasonlítva a kontroliokkal. Az EDM-érték 3-100 mg/kg közé esik ip. adás esetén.
Mesterségesen lélegeztetett kurarizált patkányok elketrokortikogrammjára kifejtett hatás
A vegyületek nyugtató vagy altató hatását a patkány elektrokortikogrammjára gyakorolt hatásuk megfigyelése útján határozzuk meg Depoortere H. (Rév. E.E.G. Neurophysiol. 10/3, 207-214(1980) és Depoortere H. és Decobert M. (J .Pharmacol. (Paris) 14/2, 195-265 (1983) módszerével.
A vizsgálandó vegyületeket ip. úton 1-30 mg közötti, növekvő dózisokban alkalmazzuk.
A vegyületek alvási jeleket váltanak ki 3—100 mg/ kg dózisban.
Kos ter-teszt
A fájdalomcsillapító hatást a Koster és munkatársai által leírt próbával határozzuk meg (egéren ecetsavval végzett „writhing test”, Fed. Proc. 18, 412 (1959).
Éjszakán át éheztetett egereknek orálisan adjuk be a vizsgálandó vegyületet Tween 80-nal készült 1%-os oldat formájában, 0,2 ml per 20 g testsúly mennyiségben, 30 perc múlva ecetsavat adunk ip. úton az állatoknak karboxi-metil-cellulóz és Tween 80 elegy ével készült 0,6%-os oldat formájában, 10 ml/testsúly-kg mennyiségben. 15 percen át feljegyezzük az összes vonaglások számát.
Meghatározzuk a kontroll csoportra vonatkoztatott védelem százalékát és grafikus úton kiszámítjuk az ED50-értéke (az állatok 50%-át megvédő dózist).
A találmány szerinti vegyületek ED50-értéke 5-50 mg/kg orális adagolás esetén.
Stressz-fekély gátlási próba
Senay és Levine eljárást alkalmazzuk (Proc. Soc. Exp. Bioi. 124, 1221-1223 (1967), Peptic Ulcera) 180—200 g súlyú nőstény Wistar patkányokon, melyeket 20 órán át éheztettünk és rendszertelenül csoportosítottunk.
Az állatokat 20x5 cm méretű hengeres dobozokban immobilizáljuk, majd 2—4°C hőmérsékletű hideg szobába helyezzük őket. A vizsgálandó vegyületeket 10, 30 és 100 mg/kg dózisban közvetlenül az immobilizálás előtt orális úton alkalmazzuk, a kontroll patkányok csak placebót kapnak. 2 óra múlva az állatokat kloroform belélegeztetése útján megöljük.
A gyomrokat kiemeljük és megállapítjuk a fekélyképződés fokát.
A találmány szerinti vegyületek jelentősen csökkentik a stressz-fekélyek kialakulását.
E különböző próbák eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek szorongásoldó, álomhozó, altató és görcsoldó, valamint fájdalomcsillapító és fekély-gátló tulajdonságokkal rendelkeznek, a találmány szerinti vegyületek szorongásos állapotok, alvás-zavarok és más neurológiai és pszichiátriai betegségek, éberség-zavarok kezelésére, a geriátriában különösen agy-érrendszeri károsodásoknak és agyi szklerózisnak tulajdonítható magatartásbeli zavarok, valamint koponyascrülések okozta emlékezetkíhagyások és metabolikus encefalopátiák kezelésére, továbbá fájdalomcsillapításra és fekélyek kezelésére használhatók.
A találmány szerinti vegyületeket orális vagy parenterális adagolásra alkalmas bármely formában, például tabletták, drazsék, kocsonyaszerű pirulák, iható vagy befecskendezhető oldatok és hasonlók alakjában alkalmazhatjuk, megfelelő segédanyagokkal összekeverve. A napi adag 1 — 100 mg lehet.
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás új (I) általános képletű l-(acil-amino-metil)-imidazo (1,2-a) alkinolin-származékok előállítására, a képletbenA és B jelentése hidrogénatom, vagy együtt szén-szén kötést képeznek,X jelentése halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil·, 1-4 szénatomos alkil-tio-, metil-szulfonil- vagy nitrocsoport,Rt jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport ésR2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport —, fflzal jellemezve, hogy egy (II) képletű kinolint4-es helyzetben X csoporttal helyettesített alfa-brómacetofenonnal reagáltatunk melegítés közben, klórozott, szerves oldószerben, előnyösen diklór-metánban vagy 1,2-diklór-etán bán, a kapott (111) általános képletű vegyületet melegítés közben ciklizáljuk — ammónium-acetát jelenlétében, szerves oldószerben, előnyösen ecetsavban vagy propionsavban, 90°C hőmérsékleten, így olyan (IV) általános képletű vegyületet kapunk, ahol A és B jelentése hidrogénatom, vagy — ammónium-acetát és vas(lll)-klorid jelenlétében, szerves oldószerben, előnyösen ecetsavban vagy propionsavban, 120-140°C hőmérsékleten és így olyan (IV) általános képletű vegyületet kapunk, ahol A és B'együtt szén-szén kötést képez, a kapott (IV) általános képle-51194 231 tű vegyületet ecetsavas közegben fölös mennyiségű formalinoldattal reagáltatjuk és a kapott (V) általános képletű alkoholt - ahol A és B jelentése a fenti RjCN általános képletű nitrillel - ahol R2 jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatjuk tömény kénsav jelenlétében, így olyan (1) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Rj jelentése hidrogénatom, azalfa-bróm •acetofenonban, a (IH), a (IV), az (V) általános képletű vegyületekben X jelentése a tárgyi kör szerinti és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet R,J általános képletű alkil-jodiddal — ahol R) jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — reagáltatjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése klóratom, metil- vagy metil-tio-csoport Rj jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti -, azzal jellemezve, hogy egy (II) képletű kinolint X csoporttal 4-es helyzetben helyettesített alfa-brómacetofenonnal reagáltatunk melegítés közben, szerves, klórozott oldószerben, előnyösen diklór-metánban vagy 1,2-diklór-etánban, a kapott (III) általános képletű vegyületet melegítés közben ciklizáljuk — ammónium-acetát jelenlétében, szerves oldószerben, előnyösen ecetsavban vagy propionsavban, 90°C hőmérsékleten, így olyan (IV) általános képletű vegyületet kapunk, ahol A és B jelentése hidrogénatom, vagy — ammónium-acetát és vas(III)-klorid jelenlétében, szerves c oldószerben, mint ecetsavban vagy propionsavban, v 120-140°C hőmérsékleten és így olyan (IV) általános képletű vegyületet kapunk, ahol A és B együtt szénszén kötést képez, a kapott (IV) általános képletű vegyületet ecetsavas közegben fölös mennyiségű formalinoldattal reagáltatjuk és a kapott (V) általános képjQ letű alkoholt — ahol A és B jelentése a fenti —R2CN általános képletű nitrillel — ahol R2 jelentése a tárgyi kör szerinti — reagáltatjuk tömény kénsav jelenlétében, így olyan (I) általános képletű vegyület kapunk, ahol Rj jelentése hidrogénatom, az alfa-bróm-acetofenonban, a (III), a (IV) és az (V) általános képletű15 vegyületekben X jelentése a tárgyi kör szerinti, és kívánt esetben egy kapott (I) általános vegyületet Rj J általános képletű alkil-jodiddal - ahol Rj jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — reagáltatjuk.
- 3, Eljárás altató, görcsoldó, fájdalomcsillapító és _ fekély-gátló hatású gyógyszerkészítmények előállítá* Sára> ^al jellemen e.hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket — ahol A, Β, X, Rj és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti - a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé25 alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8600835A FR2593180B1 (fr) | 1986-01-22 | 1986-01-22 | Derives d'acylaminomethyl-1 imidazo (1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT43065A HUT43065A (en) | 1987-09-28 |
HU194231B true HU194231B (en) | 1988-01-28 |
Family
ID=9331354
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU87174A HU194231B (en) | 1986-01-22 | 1987-01-21 | Process for preparing 1-(acylaminomethyl)-imidazo /1,2-a/quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4810711A (hu) |
EP (1) | EP0231138B1 (hu) |
JP (1) | JPS62169782A (hu) |
KR (1) | KR870007173A (hu) |
AT (1) | ATE52092T1 (hu) |
AU (1) | AU584777B2 (hu) |
DE (1) | DE3762342D1 (hu) |
DK (1) | DK31987A (hu) |
ES (1) | ES2014307B3 (hu) |
FI (1) | FI85477C (hu) |
FR (1) | FR2593180B1 (hu) |
GR (1) | GR3000621T3 (hu) |
HU (1) | HU194231B (hu) |
IL (1) | IL81336A (hu) |
NO (1) | NO165801C (hu) |
NZ (1) | NZ219007A (hu) |
PT (1) | PT84160B (hu) |
ZA (1) | ZA87443B (hu) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2752729A (en) * | 1953-10-23 | 1956-07-03 | Peter A Macinnes | Explosive rocket toy and launcher |
FR2593179B1 (fr) * | 1986-01-22 | 1988-04-01 | Synthelabo | Derives d'imidazo(1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique |
AU6355190A (en) * | 1989-06-13 | 1991-01-17 | Smithkline Beecham Corporation | Inhibition of interleukin-1 and tumor necrosis factor production by monocytes and/or macrophages |
AUPP278498A0 (en) | 1998-04-03 | 1998-04-30 | Australian Nuclear Science & Technology Organisation | Peripheral benzodiazepine receptor binding agents |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB991589A (en) * | 1963-04-30 | 1965-05-12 | Selvi & C Lab Bioterapico | Novel [1,2-ª‡]imidazopyridines and a process for the manufacture thereof |
FR2568880B1 (fr) * | 1984-08-07 | 1986-12-12 | Synthelabo | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
US4675323A (en) * | 1985-08-06 | 1987-06-23 | Synthelabo | Imidazo(1,2-a)quinoline derivatives useful as anxiolytic agents |
FR2593179B1 (fr) * | 1986-01-22 | 1988-04-01 | Synthelabo | Derives d'imidazo(1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
1986
- 1986-01-22 FR FR8600835A patent/FR2593180B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-01-14 DE DE8787400074T patent/DE3762342D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-14 EP EP87400074A patent/EP0231138B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-14 ES ES87400074T patent/ES2014307B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-14 AT AT87400074T patent/ATE52092T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-01-21 NZ NZ219007A patent/NZ219007A/xx unknown
- 1987-01-21 ZA ZA87443A patent/ZA87443B/xx unknown
- 1987-01-21 US US07/005,823 patent/US4810711A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-21 IL IL81336A patent/IL81336A/xx unknown
- 1987-01-21 JP JP62013278A patent/JPS62169782A/ja active Pending
- 1987-01-21 AU AU67896/87A patent/AU584777B2/en not_active Ceased
- 1987-01-21 DK DK031987A patent/DK31987A/da unknown
- 1987-01-21 FI FI870253A patent/FI85477C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-01-21 PT PT84160A patent/PT84160B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-01-21 KR KR870000470A patent/KR870007173A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-01-21 HU HU87174A patent/HU194231B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-01-21 NO NO870250A patent/NO165801C/no unknown
-
1990
- 1990-07-02 GR GR90400437T patent/GR3000621T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR870007173A (ko) | 1987-08-17 |
EP0231138A1 (fr) | 1987-08-05 |
HUT43065A (en) | 1987-09-28 |
PT84160B (pt) | 1989-07-31 |
FR2593180A1 (fr) | 1987-07-24 |
NO165801B (no) | 1991-01-02 |
ES2014307B3 (es) | 1990-07-01 |
FI870253A (fi) | 1987-07-23 |
GR3000621T3 (en) | 1991-09-27 |
AU6789687A (en) | 1987-07-23 |
US4810711A (en) | 1989-03-07 |
ZA87443B (en) | 1987-09-30 |
FI85477B (fi) | 1992-01-15 |
IL81336A0 (en) | 1987-08-31 |
JPS62169782A (ja) | 1987-07-25 |
AU584777B2 (en) | 1989-06-01 |
NZ219007A (en) | 1989-08-29 |
NO870250L (no) | 1987-07-23 |
FR2593180B1 (fr) | 1990-10-26 |
DE3762342D1 (de) | 1990-05-23 |
ATE52092T1 (de) | 1990-05-15 |
DK31987A (da) | 1987-07-23 |
EP0231138B1 (fr) | 1990-04-18 |
FI85477C (fi) | 1992-04-27 |
DK31987D0 (da) | 1987-01-21 |
PT84160A (pt) | 1987-02-01 |
IL81336A (en) | 1990-11-05 |
NO870250D0 (no) | 1987-01-21 |
FI870253A0 (fi) | 1987-01-21 |
NO165801C (no) | 1991-04-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI71737B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(piperidinylalkyl)-4h-pyrido/1,2-a/ pyrimidin-4-on-derivat | |
US5217976A (en) | 1,6-naphthyridone derivatives having angiotensin ii antagonist activity | |
DE69524114T2 (de) | Naphthyridinonderivate | |
US5387592A (en) | Substituted benzoxazole, benzthiazole, and benzimidazole derivatives as angiotensin II antagonists | |
US4621089A (en) | Pyrazolopyridine derivatives and their use in treating inflammation and allergic conditions | |
US4268516A (en) | [1]Benzothiopyrano[4,3-c]pyrazoles as immunoregulatory agents | |
US3482024A (en) | Therapeutic treatment with 1,2-dihydro-1,2,4-benzotriazine derivatives | |
AU685881B2 (en) | 5-heteroarylindole derivatives as benzodiazepine receptor site agonists and antagonists | |
US4767755A (en) | 3-(acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
US4833136A (en) | Pharmaceutically useful pyrazolo[4,3-b]pyridines | |
HU194231B (en) | Process for preparing 1-(acylaminomethyl)-imidazo /1,2-a/quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds | |
HUT50477A (en) | Process for producing tricyclic condensed pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
CA1263389A (en) | Imidazo[1.2-a]quinoline derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US4837238A (en) | Pharmacologically useful pyrazolopyridines | |
HU194232B (en) | Process for preparing 1-/amino-carbonyl-methyl/-imidazo/1,2-a/quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds | |
US4675323A (en) | Imidazo(1,2-a)quinoline derivatives useful as anxiolytic agents | |
AU2001243241A1 (en) | 4-hydroxy-1,8-naphthyridine-3-carboxamides as antiviral agents | |
US4707484A (en) | Substituted piperidinomethylindolone and cyclopent(b)indolone derivatives | |
HU196400B (en) | Process for producing 3-(acylaminomethyl)-imidazo square brackets open 1,2-a square brackets closed pyridine derivatives and pharmaceutics comprising these compounds | |
US4810828A (en) | Anti-inflammatory imidazole compounds | |
US4762828A (en) | 1,2,4-triazolo[4,3-d]-4-azatricyclo-[4.3.1.13,8 ]undecane and 3-substituted derivatives, and intermediates thereof | |
NO820303L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye tricykliske pyrroler | |
US4002638A (en) | Benzazepine derivatives | |
US4198511A (en) | 1,5-Dihydro-1,5-dioxo-N-1H-tetrazol-5-yl-4H-[1]benzopyrano[3,4-b]pyridine-3-carboxamides and process thereof | |
JPH064637B2 (ja) | 新規なインドール誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |