HU194231B - Process for preparing 1-(acylaminomethyl)-imidazo /1,2-a/quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds - Google Patents

Process for preparing 1-(acylaminomethyl)-imidazo /1,2-a/quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds Download PDF

Info

Publication number
HU194231B
HU194231B HU87174A HU17487A HU194231B HU 194231 B HU194231 B HU 194231B HU 87174 A HU87174 A HU 87174A HU 17487 A HU17487 A HU 17487A HU 194231 B HU194231 B HU 194231B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
acetic acid
alkyl
Prior art date
Application number
HU87174A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43065A (en
Inventor
Pascal George
Peretti Daniele De
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of HUT43065A publication Critical patent/HUT43065A/hu
Publication of HU194231B publication Critical patent/HU194231B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Coloring (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az úl (1) általános képletü Hacilamlno-metilj-hnidazo (1,2-a) kinoiin-származékok - ahol
A és B hidrogénatomot jelent, vagy együtt szén-szén kötést képeznek,
X jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénátomos alkil-tio-, metil-szulfonil-, nitrocsoport,
R. jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénátomos alkilcsoport és
Rj jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1 -6 szénatomos alkilcsoport — valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Előnyben részesítjük azokat a találmány szerinti vegyületeket, amelyekben
X jelentése klóratom, metil- vagy metil-tio-csoport R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és A, B és Rj jelentése a fenti.
A > lálmány szerinti vegyületek az 1. mellékletben bemutatott reakcióvázlat szerint állíthatók elő. A (III), (IV) és (V) általános képletü vegyületekben A, Β, X, R, és R2 jelentése a fent megadott.
Először egy (II) képletü kinolint X csoporttal 4-es helyzetben helyettesített alfa-bróm-acetofenonnal reagáltatunk melegítés közben, szerves, klórozott oldószerben, előnyösen diklór-metánban vagy 1,2-diklóretánban. A kapott (III) általános képletü kvaterner vegyületet melegítés közben ciklizáljuk ammóniumacetát jelenlétében, szerves oldószerben, előnyösen ecetsavban vagy propionsavban, 90 C hőmérsékleten és így olyan (IV) általános képletü vegyülethez jutunk ahol A és B jelentése hidrogénatom, vagy ammóniumacetát és vas(IH)-klorid jelenlétében, szerves oldószerben, előnyösen ecetsavban vagy propionsavban, 1 ΙΟΙ 40°Chőmérsékleten és így olyan (IV) általános képletü vegyület keletkezik, ahol A és B együtt szén-szén kötést képez.
A (IV) általános képletü vegyületet ecetsavas közegben fölös mennyiségű formaiin segítségével az 1helyzetben hidroxi metilezzük. A kapott (V) általános képletü alkoholt R2CN általános képletü nitrillel reagáltatjuk tömény kénsav jelenlétében és hidrolízis után olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol R, jelentése hidrogénatom és kívánt esetben e vegyületet RíJ általános képletü alkil-jodiddal alkilezzük.
A következő példák a találmány szerinti eljárást mutatják be.
A mikroelemzések és az IR (infravörös) és NMR (mágneses magrezonancia) spektrumok alátámasztják az (I) általános képletü vegyületek szerkezetét.
1. példa
N-metil-N-/2-(4-metil-fenil)-4,5-dihidro-imidazo(1,2-a)kinohn-l-ilJ-metil/-butánamid
1.1 1 -/2-(4-metil-fenil)-2-oxo-etil/-kinolinium-bromid
110 g (0,516 mól alfa-bróm-p-metü-acetofenont és 61 ml (0,516 mól) kinolint 500 ml diklór-metánban oldunk. Az oldatot visszafolyatás közben 1 óráig forraljuk, majd 300 ml éterrel hígítjuk és lehűtjük. A kapott 100 g sárga csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. Olvadáspont: 220—221°C.
1.2 2-(4-metil-fenil)-4,5-dihidro-ímidazo (l,2-a)klnolin
Az 1.1 példa szerint előállított kvaterner sót (17,1 g, 0,05 mól) és 25 g ammónium-acetátot 50 ml ecetsawal elkeverünk. A kapott szuszpenziót 3 órán át 90 C-on melegítjük, majd lehűtjük. Hozzáadunk 200 ml vizet és a barna csapadékot leszűijük. Az utóbbihoz vizet és diklór-metánt adunk és a kétfázisú keveréket fölös mennyiségű 1 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük.
A vizes fázist dekantáljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és átszűrjük. A szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Pentánból való átkristályosítás után 12,4 g (IV) képletü vegyületet kapunk. Olvadáspont: 91—92 C (bomlás).
1.3 2-(4-metil-fenü)-4,5-dihidro-imidazo (1,2-a) kinolin-1-metanol ml jégecetben 4,62 g 16,4 millimól fentebb kapott vegyületet és 12,5 ml 37%-os vizes formaldehidoldatot oldunk és a keveréket 50°C-on 4,5 órán át melegítjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékhoz vizet és pH ^7 eléréséig ammóniát adunk. A kapott vegyületet diklór-metánnal extraháljuk. Szárítás és az oldószer lepárlása után 3,26 g sárgásbarna szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 213,5-216°C.
1.4 N-/ {2-(4-metil-fenil)-4,5-dihidro-imidazo (1,2-a) kinolin-1 ál} -metil/-butánamid
Az 1.3 példa szerint előállított vegyület 3,4 g-ját 34 ml butironitrilben szuszpendáljuk, 50°C-on tartjuk és cseppenként 2,9 ml tömény kénsavat adunk hozzá. A melegítést addig fokozzuk, amíg olaj különül el. A butironltril feleslegét eltávolítjuk, az olajat hidrolizáljuk, majd feles mennyiségű ammóniával meglúgosítjuk. A kapott vegyületet diklór-metánnal extraháljuk, szilikagélkromatográfiával tisztítjuk, végül etil-acetátból átkristályositjuk és 3,1 g (I) általános képletü vegyületet kapunk, (ahol R! jelentése hidrogénatom, Rj jelentése butilcsoport, X jelentése metilcsoport). Olvadáspont: 212-213°C.
1.5 N-metil-N-/ { 2-{4-metil-fenil)-4,5-dihidro-imidazo (1,2-a)-kinolin-1 -il ]-metil/-butánamid g (5,6 millimól) 1.4 példa szerint kapott amidot 40 ml vízmentes tetrahidrofurán, 0,560 g (2 ekvivalens) nátrium-hidridet (50%os olajos szuszpenzió) és 1,62 g (0,01 mól) metil-jodidot tartalmazó 4 ml vízmentes dimetil-formamid keverékében szuszpendálunk. A szusz penziót a gázképződés megszűnéséig keverjük, majd 1 ml metanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk és az (I) képletü vegyületet diklórmetánnal vonjuk ki és kromatográfiával tisztítjuk, 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, (ahol R. jelentése metil-csoport, R2 jelentése butilcsoport és X jelen tése metil-csoport). Olvadáspont: 110—112°C.
2. példa
N-metil-N·/ í 2-(4-meiil-fenil)-imidazo(l ,2-a>kinolin-1 -il j -metil/-butánamid
2.1 l-/2-(4-metil-fenil)-2-oxo-etil/-kinolinitim-bromld
194.231
110 g (0,516 mól) alfa-bróm-p-metil-acetofenont él 61 nu (0,516 mól) kinolint 500 ml diklór-metánban oldunk. Az oldatot visszafolyatás közben 1 óráig forraljuk, majd 300 ml éterrel hígítjuk és lehűtjük. Szűrés útján 109 g (III) képletü kvaternerjót kapunk. Olvadáspont: 220-221¾.
2.2 2-(4-metil-fenil)-imidazo(l,2-a)kinolin g (0,219 mól) 2.1 példa szerint kapott sót 102,5 g ammónlum-acetát, 112,5 g vas(IIl)-klorid és 750 ml
Propionsav keverékét 24 órán át visszafolyatás közén forraljuk. Lehűtés után a csapadékot leszűijük, kétszer 100 ml ecetsavval, majd vízzel addig mossuk, amíg a mosófolyadék színtelen lesz. A csapadékot vízben szuszpendáljuk és fölös mennyiségű ammóniaoldatot adunk hozzá. A terméket diklór-metánnal extnháljuk, dekantáljuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szürietet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot kromatográfiával tisztítjuk. 30 g (IV) képietű vegyületet kapunk, amely 118—120°C-on olvad meg.
2.3 2-(4-metil-fenil)-imidazo(l,2-a)klnolin-l-metanol
A 2.2 példa szerint előállított vegyület 7 g-ját 0,27 mól) 90 ml ecetsavban oldjuk. Hozzáadunk 19 ml 37%-os vizes formaldehidoldatot és 60°C-on 3 órán át melegítjük. Az ecetsavat csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékhoz 100 nü vizet és pH >7-ig fölös mennyiségű ammóniaoldatot adunk. A vegyületet leszűijük és vízzel és diklór-metánnal mossuk. Vákuumban való bepárlás után 5,5 g (V) képietű alkoholt kapunk. Olvadáspont: 287-288¾.
2.4 N-/ í 2-(4-metil-fenil)-imidazo (1,2-a) kinolin-1 ᧠metüj-butánamid
A 2.3 példa szerint előállított alkohol 2 g-ját (6,9 millimól) 20 ml butjronitrilben szuszpendáfíuk. Lusar., cseppenként, 10 C-ot meg nem haladó hőmérsékleten 1,72 nü (3,4 g) tömény kénsavat adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. majd 65°C-ra melegítjük, végül lehűtjük. A butironi tril feleslegét eltávolítjuk, a szilárd maradékhoz 50 g jeget adunk, majd ammónium-hidroxid-oldat feleslegével meglúgosítjuk. A csapadékot leszűrjük, vízzel semlegesre mossuk, majd acetonnal és éterrel mossuk és megszáritjuk. Nitro-metánból átkristályosítva 2,1 g olyan (I) képietű vegyületet kapunk, amelyben Rj jehnetése hidogénatom, R2 jelentése izobutilcsoport, X jelentése metilcsoport. Olvadáspont: 238-239¾.
7.5 N-metil-N-/(2-(4-metil-fenil)-imídazo (1,2-a) kinolin-1 -il]-metil/-butánamid nü tetrahidrofurán és 0,56 g (0,011 mól) nátriim-hidridet (50%-os olajos diszperzió) tartalmazó 5 ml vízmentes dimetil-formamid elegyénez a 2.4 példa szerint előállított vegyület 2 g-ját (5,6 millimól) és 10 ml tetrahidrofurán/dimetil-formamid (90:10) elegyben oldott 1,59 g (11 millimól) metll-jodidot adunk. A gázképződés megszűnése után a keverést 1 órán át folytatjuk. A reakcióelegyhez 1 ml metanolt adunk és az oldószer lepároljuk. A maradékhoz vizet és diklór-metánt adunk. A szerves fázist dekantáljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, átszűrjük ói csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Szárítás után 1,8 g olyan (I) képietű vegyületet kapunk, ahol Rt jelentése metilcsoport, R2 jelentése izobutilcsoport, X jelentése metilcsoport. Olvadáspont: 147-149¾.
194.231
Táblázat (I) általános képlet
Vegyület A B Y X Rí op.(°C)
1. H H H 4-CH3 H -CHj 229-231
2. H H H 4—CHj - CHj -CHj 144—145
3. H H H 4—CHj H nC3H7 212-213
4. H H H 4-CHj - CH3 nCjH-y 110-112
5. H H H 4-CHj H 1C4H9 204-206
6. H H H 4-CHj CHj H 1C4H9 89- 91
7, H H H 4—Cl nCjH7 209-211
8. H H H 4-ci CHj nC3H7 76- 77
9. H H H 4—Cl B 1C4 H9 206-207
10. H H H 4C1 -CHj 1C4H9 91- 93
11. H H H 4-SCHj H iC4H9 207-209
12. H H H 4-SCH3 -CHj ÍC4H9 92- 93
13. — — H 4-CHj H -CHj 275 -277
14. — — H 4- CHj -CHj —CHj 137-138
15. — — H 4—CHj H nC3H7 238-239
16. — H 4— CHj -CHj nC3H7 147-149
17. — H 4-CHj H 1C4H9 246-247
18. — — H 4-CH3 -CHj ÍC4H9 105-106
19. — — H 4-a H -CH, 289-290
20. —. — H 4-Cl -CHj -CHj 179-181
21. __ — H 4-Cl H I1C3H7 270-271
22. —. — H 4-a -CHj nCjH-y 166-167
23. — H 4-a H 1C4H9 263-265
24. — — H 4—Cl —CHj 1C4H9 138-140
25. — — H 4-Cl H nCjHj 1 218-219
26. — H 4—Cl -CHj nCjHj 1 143-145
27. — — H 4-SCH3 H nC3H7 252-253
28. — — H 4-SCHj -CTj nC3H, 149-150
29. — — H 4-SCHj H ÍC4H9 241-242
30. — H 4-SCHj -CHj 1C4H9 170-172
31. — __ H 4-NO2 H ÍC4H9 261-262
32. - - H 4—NOj -CHj ÍC4H9 227-228
A találmány szerinti vegyületekkel végzett farmakológiai próbák a vegyületek terápiás hatásosságát igazolják.
Cardiazol®4al indukált klónusos rángások antagonizálása egéren
A próbát Goodman és munkatársai (J .Pharm. Exp. Ther. 108, 168-176) szerint hajtjuk végre. Az egerek ip. a vizsgálandó vegyületeket, vagy csak oldószert kapnak 30 perccel 35 mg/kgCardiazol® *v· infekciója után. Ezután az állatokat 1 órán át megfigyelés alatt tartjuk és minden állatcsoportnál feljegyezzük a klónusos rángásokat mutató egerek százalékát (100% klónusos rángás és 10-20% tónusos rángás a kontroll állatoknál).
Minden dózisra kiszámítjuk a kontroll állatokhoz viszonyított védelem százalékát, aminek alapján meghatározható az EDjn-érték, vagyis az a dóás, mely az állatok 50%-át megvédi a Cardiazol® görcsképző hatá' sától. A találmány szerinti vegyületek EDs0-értéke 0,1-30 mg/kg ip. adás és 0,1-30 mg/kg orális adás esetén.
„Betemetési próba” egéren („Burying test”)
E próbát Pinel Treit D., Ládák F. és McLennan A.J. szerint hajtjuk végre (Animál learning and xe behavior 8, 447—451 (1980).
Idegen testek jelenléte az állatok megszokott környezetében ellenérzést kiváltó sátuáció, melyre az állatok úgy reagálnak, hogy a támadás tárgyát (üveggolyó) a ketrec fűrészporába temetik be.
Szorongásoldó szerek hatására csökken az idegen 50 test jelenléte által okozott rettegés: az állatok kevesebbet temetnek. Megállapítjuk tehát a betemetlenül maradt golyók számát.
CDI törzsű (Charles River) hím patkányoknak a 25 üveggolyót tartalmazó ketrecekbe való behelyezésük előtt 30 perccel (ip.) vagy 60 perccel (p.o.) adjuk be a vizsgálandó vegyületeket. 30 perc múlva megszámoljuk a betemetetten golyókat. Kiszámítjuk a kezelt és a kontroll állatok közötti százalékot.
így meghatározzuk az EDSo-értéket (50%-os effektív dózis), azaz a vegyület-mennyiséget mg/kg-ban, an amely a kezelt állatoknál felére csökkenti a beteme60 lett golyók számát, összehasonlítva a kon troli okkal.
-4194.231
A találmány ezerinti vegyületek ED50-értéke 0,3-30 mg/kg ip. Adás esetén.
/
Ital-konfliktus órába patkányon
E próbát Vogel J.R., Beer B. és Clody D.E. írta le (Psychopliarmacologia 21, 1—7 (1971).
Wistar (IFFA Credo) patkányokat használunk. Az ivóvizet a próba előtt 24 órával megvonjuk az állatoktól. A próba napján, a találmány szerinti vegyületekkel való ip. kezelés után 30 perccel minden patkányt rácsos, villamosítható fenekű, áttetsző műanyag ketrecbe (24x20x21 cm) teszünk. Az ivóvizet a ketrec egyik falából 2 cm-re benyúló, a ketrec aljától 3 cm-re elhelyezett pipetta segítségével adagoljuk.
16—90 másodperces keresés után az állat megtalálja a pipettát és inni kezd. 20 nyelvcsapás után (OMNITECH anxiométerrel regisztrálva) a patkánynak a nyelv szintjén 0,07 mA erősségű elektromos sokkot adunk le (anxiométer által), amely megszűnik, amikor a patkány elengedi a pipettát. Az első sokk leadását 3 perces időszak követi, mely alatt az állat minden 20 nyelvcsapás után egy sokkot kap, ez az állat ivásának megszűnéséig, vagy a 3 perces időszak végéig tart.
E kísérleti körülmények között a kontroll állatok átlagosan 3—6 sokkot lápnak. Feljegyezzük a kezelt állatoknak leadott sokkok számát és Dunett-próba segítségével összehasonlítjuk a kontroll állatokéval. így meghatározzuk az EDM-értéket, azaz a legkisebb hatásos dózist, amely az állat által kapott sokkok számát szignifikánsan növelő első dózisnak felel meg. összehasonlítva a kontroliokkal. Az EDM-érték 3-100 mg/kg közé esik ip. adás esetén.
Mesterségesen lélegeztetett kurarizált patkányok elketrokortikogrammjára kifejtett hatás
A vegyületek nyugtató vagy altató hatását a patkány elektrokortikogrammjára gyakorolt hatásuk megfigyelése útján határozzuk meg Depoortere H. (Rév. E.E.G. Neurophysiol. 10/3, 207-214(1980) és Depoortere H. és Decobert M. (J .Pharmacol. (Paris) 14/2, 195-265 (1983) módszerével.
A vizsgálandó vegyületeket ip. úton 1-30 mg közötti, növekvő dózisokban alkalmazzuk.
A vegyületek alvási jeleket váltanak ki 3—100 mg/ kg dózisban.
Kos ter-teszt
A fájdalomcsillapító hatást a Koster és munkatársai által leírt próbával határozzuk meg (egéren ecetsavval végzett „writhing test”, Fed. Proc. 18, 412 (1959).
Éjszakán át éheztetett egereknek orálisan adjuk be a vizsgálandó vegyületet Tween 80-nal készült 1%-os oldat formájában, 0,2 ml per 20 g testsúly mennyiségben, 30 perc múlva ecetsavat adunk ip. úton az állatoknak karboxi-metil-cellulóz és Tween 80 elegy ével készült 0,6%-os oldat formájában, 10 ml/testsúly-kg mennyiségben. 15 percen át feljegyezzük az összes vonaglások számát.
Meghatározzuk a kontroll csoportra vonatkoztatott védelem százalékát és grafikus úton kiszámítjuk az ED50-értéke (az állatok 50%-át megvédő dózist).
A találmány szerinti vegyületek ED50-értéke 5-50 mg/kg orális adagolás esetén.
Stressz-fekély gátlási próba
Senay és Levine eljárást alkalmazzuk (Proc. Soc. Exp. Bioi. 124, 1221-1223 (1967), Peptic Ulcera) 180—200 g súlyú nőstény Wistar patkányokon, melyeket 20 órán át éheztettünk és rendszertelenül csoportosítottunk.
Az állatokat 20x5 cm méretű hengeres dobozokban immobilizáljuk, majd 2—4°C hőmérsékletű hideg szobába helyezzük őket. A vizsgálandó vegyületeket 10, 30 és 100 mg/kg dózisban közvetlenül az immobilizálás előtt orális úton alkalmazzuk, a kontroll patkányok csak placebót kapnak. 2 óra múlva az állatokat kloroform belélegeztetése útján megöljük.
A gyomrokat kiemeljük és megállapítjuk a fekélyképződés fokát.
A találmány szerinti vegyületek jelentősen csökkentik a stressz-fekélyek kialakulását.
E különböző próbák eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek szorongásoldó, álomhozó, altató és görcsoldó, valamint fájdalomcsillapító és fekély-gátló tulajdonságokkal rendelkeznek, a találmány szerinti vegyületek szorongásos állapotok, alvás-zavarok és más neurológiai és pszichiátriai betegségek, éberség-zavarok kezelésére, a geriátriában különösen agy-érrendszeri károsodásoknak és agyi szklerózisnak tulajdonítható magatartásbeli zavarok, valamint koponyascrülések okozta emlékezetkíhagyások és metabolikus encefalopátiák kezelésére, továbbá fájdalomcsillapításra és fekélyek kezelésére használhatók.
A találmány szerinti vegyületeket orális vagy parenterális adagolásra alkalmas bármely formában, például tabletták, drazsék, kocsonyaszerű pirulák, iható vagy befecskendezhető oldatok és hasonlók alakjában alkalmazhatjuk, megfelelő segédanyagokkal összekeverve. A napi adag 1 — 100 mg lehet.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás új (I) általános képletű l-(acil-amino-metil)-imidazo (1,2-a) alkinolin-származékok előállítására, a képletben
    A és B jelentése hidrogénatom, vagy együtt szén-szén kötést képeznek,
    X jelentése halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil·, 1-4 szénatomos alkil-tio-, metil-szulfonil- vagy nitrocsoport,
    Rt jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és
    R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport —, fflzal jellemezve, hogy egy (II) képletű kinolint
    4-es helyzetben X csoporttal helyettesített alfa-brómacetofenonnal reagáltatunk melegítés közben, klórozott, szerves oldószerben, előnyösen diklór-metánban vagy 1,2-diklór-etán bán, a kapott (111) általános képletű vegyületet melegítés közben ciklizáljuk — ammónium-acetát jelenlétében, szerves oldószerben, előnyösen ecetsavban vagy propionsavban, 90°C hőmérsékleten, így olyan (IV) általános képletű vegyületet kapunk, ahol A és B jelentése hidrogénatom, vagy — ammónium-acetát és vas(lll)-klorid jelenlétében, szerves oldószerben, előnyösen ecetsavban vagy propionsavban, 120-140°C hőmérsékleten és így olyan (IV) általános képletű vegyületet kapunk, ahol A és B'együtt szén-szén kötést képez, a kapott (IV) általános képle-51
    194 231 tű vegyületet ecetsavas közegben fölös mennyiségű formalinoldattal reagáltatjuk és a kapott (V) általános képletű alkoholt - ahol A és B jelentése a fenti RjCN általános képletű nitrillel - ahol R2 jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatjuk tömény kénsav jelenlétében, így olyan (1) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Rj jelentése hidrogénatom, azalfa-bróm •acetofenonban, a (IH), a (IV), az (V) általános képletű vegyületekben X jelentése a tárgyi kör szerinti és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet R,J általános képletű alkil-jodiddal — ahol R) jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — reagáltatjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése klóratom, metil- vagy metil-tio-csoport Rj jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti -, azzal jellemezve, hogy egy (II) képletű kinolint X csoporttal 4-es helyzetben helyettesített alfa-brómacetofenonnal reagáltatunk melegítés közben, szerves, klórozott oldószerben, előnyösen diklór-metánban vagy 1,2-diklór-etánban, a kapott (III) általános képletű vegyületet melegítés közben ciklizáljuk — ammónium-acetát jelenlétében, szerves oldószerben, előnyösen ecetsavban vagy propionsavban, 90°C hőmérsékleten, így olyan (IV) általános képletű vegyületet kapunk, ahol A és B jelentése hidrogénatom, vagy — ammónium-acetát és vas(III)-klorid jelenlétében, szerves c oldószerben, mint ecetsavban vagy propionsavban, v 120-140°C hőmérsékleten és így olyan (IV) általános képletű vegyületet kapunk, ahol A és B együtt szénszén kötést képez, a kapott (IV) általános képletű vegyületet ecetsavas közegben fölös mennyiségű formalinoldattal reagáltatjuk és a kapott (V) általános képjQ letű alkoholt — ahol A és B jelentése a fenti —R2CN általános képletű nitrillel — ahol R2 jelentése a tárgyi kör szerinti — reagáltatjuk tömény kénsav jelenlétében, így olyan (I) általános képletű vegyület kapunk, ahol Rj jelentése hidrogénatom, az alfa-bróm-acetofenonban, a (III), a (IV) és az (V) általános képletű
    15 vegyületekben X jelentése a tárgyi kör szerinti, és kívánt esetben egy kapott (I) általános vegyületet Rj J általános képletű alkil-jodiddal - ahol Rj jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — reagáltatjuk.
  3. 3, Eljárás altató, görcsoldó, fájdalomcsillapító és _ fekély-gátló hatású gyógyszerkészítmények előállítá* Sára> ^al jellemen e.hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket — ahol A, Β, X, Rj és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti - a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé
    25 alakítjuk.
HU87174A 1986-01-22 1987-01-21 Process for preparing 1-(acylaminomethyl)-imidazo /1,2-a/quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds HU194231B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8600835A FR2593180B1 (fr) 1986-01-22 1986-01-22 Derives d'acylaminomethyl-1 imidazo (1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43065A HUT43065A (en) 1987-09-28
HU194231B true HU194231B (en) 1988-01-28

Family

ID=9331354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU87174A HU194231B (en) 1986-01-22 1987-01-21 Process for preparing 1-(acylaminomethyl)-imidazo /1,2-a/quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4810711A (hu)
EP (1) EP0231138B1 (hu)
JP (1) JPS62169782A (hu)
KR (1) KR870007173A (hu)
AT (1) ATE52092T1 (hu)
AU (1) AU584777B2 (hu)
DE (1) DE3762342D1 (hu)
DK (1) DK31987A (hu)
ES (1) ES2014307B3 (hu)
FI (1) FI85477C (hu)
FR (1) FR2593180B1 (hu)
GR (1) GR3000621T3 (hu)
HU (1) HU194231B (hu)
IL (1) IL81336A (hu)
NO (1) NO165801C (hu)
NZ (1) NZ219007A (hu)
PT (1) PT84160B (hu)
ZA (1) ZA87443B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2752729A (en) * 1953-10-23 1956-07-03 Peter A Macinnes Explosive rocket toy and launcher
FR2593179B1 (fr) * 1986-01-22 1988-04-01 Synthelabo Derives d'imidazo(1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique
AU6355190A (en) * 1989-06-13 1991-01-17 Smithkline Beecham Corporation Inhibition of interleukin-1 and tumor necrosis factor production by monocytes and/or macrophages
AUPP278498A0 (en) 1998-04-03 1998-04-30 Australian Nuclear Science & Technology Organisation Peripheral benzodiazepine receptor binding agents

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB991589A (en) * 1963-04-30 1965-05-12 Selvi & C Lab Bioterapico Novel [1,2-ª‡]imidazopyridines and a process for the manufacture thereof
FR2568880B1 (fr) * 1984-08-07 1986-12-12 Synthelabo Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
US4675323A (en) * 1985-08-06 1987-06-23 Synthelabo Imidazo(1,2-a)quinoline derivatives useful as anxiolytic agents
FR2593179B1 (fr) * 1986-01-22 1988-04-01 Synthelabo Derives d'imidazo(1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
KR870007173A (ko) 1987-08-17
EP0231138A1 (fr) 1987-08-05
HUT43065A (en) 1987-09-28
PT84160B (pt) 1989-07-31
FR2593180A1 (fr) 1987-07-24
NO165801B (no) 1991-01-02
ES2014307B3 (es) 1990-07-01
FI870253A (fi) 1987-07-23
GR3000621T3 (en) 1991-09-27
AU6789687A (en) 1987-07-23
US4810711A (en) 1989-03-07
ZA87443B (en) 1987-09-30
FI85477B (fi) 1992-01-15
IL81336A0 (en) 1987-08-31
JPS62169782A (ja) 1987-07-25
AU584777B2 (en) 1989-06-01
NZ219007A (en) 1989-08-29
NO870250L (no) 1987-07-23
FR2593180B1 (fr) 1990-10-26
DE3762342D1 (de) 1990-05-23
ATE52092T1 (de) 1990-05-15
DK31987A (da) 1987-07-23
EP0231138B1 (fr) 1990-04-18
FI85477C (fi) 1992-04-27
DK31987D0 (da) 1987-01-21
PT84160A (pt) 1987-02-01
IL81336A (en) 1990-11-05
NO870250D0 (no) 1987-01-21
FI870253A0 (fi) 1987-01-21
NO165801C (no) 1991-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI71737B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(piperidinylalkyl)-4h-pyrido/1,2-a/ pyrimidin-4-on-derivat
US5217976A (en) 1,6-naphthyridone derivatives having angiotensin ii antagonist activity
DE69524114T2 (de) Naphthyridinonderivate
US5387592A (en) Substituted benzoxazole, benzthiazole, and benzimidazole derivatives as angiotensin II antagonists
US4621089A (en) Pyrazolopyridine derivatives and their use in treating inflammation and allergic conditions
US4268516A (en) [1]Benzothiopyrano[4,3-c]pyrazoles as immunoregulatory agents
US3482024A (en) Therapeutic treatment with 1,2-dihydro-1,2,4-benzotriazine derivatives
AU685881B2 (en) 5-heteroarylindole derivatives as benzodiazepine receptor site agonists and antagonists
US4767755A (en) 3-(acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and pharmaceutical compositions
US4833136A (en) Pharmaceutically useful pyrazolo[4,3-b]pyridines
HU194231B (en) Process for preparing 1-(acylaminomethyl)-imidazo /1,2-a/quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds
HUT50477A (en) Process for producing tricyclic condensed pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
CA1263389A (en) Imidazo[1.2-a]quinoline derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4837238A (en) Pharmacologically useful pyrazolopyridines
HU194232B (en) Process for preparing 1-/amino-carbonyl-methyl/-imidazo/1,2-a/quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds
US4675323A (en) Imidazo(1,2-a)quinoline derivatives useful as anxiolytic agents
AU2001243241A1 (en) 4-hydroxy-1,8-naphthyridine-3-carboxamides as antiviral agents
US4707484A (en) Substituted piperidinomethylindolone and cyclopent(b)indolone derivatives
HU196400B (en) Process for producing 3-(acylaminomethyl)-imidazo square brackets open 1,2-a square brackets closed pyridine derivatives and pharmaceutics comprising these compounds
US4810828A (en) Anti-inflammatory imidazole compounds
US4762828A (en) 1,2,4-triazolo[4,3-d]-4-azatricyclo-[4.3.1.13,8 ]undecane and 3-substituted derivatives, and intermediates thereof
NO820303L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye tricykliske pyrroler
US4002638A (en) Benzazepine derivatives
US4198511A (en) 1,5-Dihydro-1,5-dioxo-N-1H-tetrazol-5-yl-4H-[1]benzopyrano[3,4-b]pyridine-3-carboxamides and process thereof
JPH064637B2 (ja) 新規なインドール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee