NO164773B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av forbindelser medfarmasoeytisk virkning. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av forbindelser medfarmasoeytisk virkning. Download PDFInfo
- Publication number
- NO164773B NO164773B NO830416A NO830416A NO164773B NO 164773 B NO164773 B NO 164773B NO 830416 A NO830416 A NO 830416A NO 830416 A NO830416 A NO 830416A NO 164773 B NO164773 B NO 164773B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- acid
- ether
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical class C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N L-allo-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000001287 Galactorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010017600 Galactorrhoea Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 206010036832 Prolactinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 1
- 229950001817 alpha-ergocryptine Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- TUNQTZDLMCRIIZ-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[1,2-a]pyrazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC=CN2C=CC=C21 TUNQTZDLMCRIIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000948 sympatholitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av peptidergotalkaloid-forbindelser med farmasøytisk, virkning og med den generelle formel I
hvori Rj_ står for metyl, etyl eller isopropyl, og syreaddisjonssalter derav, og det karakteristiske ved oppfinnelsen er et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel II hvor har den ovennevnte betydning, kondenseres med et reaktivt lysergsyrederivat med formel III
og, om ønsket, isoleres de erholdte forbindelser med formel I som syreaddisjonssalt.
Angjeldende forbindelser fremviser i 2-stillingen av den i 5'S stående sek.-butyl-rest (i det følgende også betegnet som 13'-stillingen) R-konfigurasjon og skiller seg derved fra de tidligere kjente 13'S-diastereomerer. Se i denne sammenheng J. Rutschmann et al., Handbuch der experimentellen Pharma-kologie, bind 49 - Ergot Alkaloids and Related Compounds - side 37, 1978, Springer Verlag Berlin, redaktører B. Berde og H.O. Schild.
Foreliggende oppfinnelse vedrører således fremstilling av et 5 ' S- (2R-butyl) -peptidergotalkaloid i en form som.i.er fri for den tilsvarende 2S-butyl-epimer, f.eks. med mindre enn 5 vekt% av den tilsvarende 13'S-epimer, og syreaddisjonssalter derav.
Et egnet syreaddisjonssalt av forbindelsen med formel II er f.eks. hydrokloridet.
Som reaktive lysergsyrederivater med formel III,kan anvendes syrekloridet eller det blandede anhydrid med svovelsyre eller trifluoreddiksyre.
Man kan også anvende addisjonsproduktet av syren».med dimetylformamid eller 'acetamid og tionylklorid, fosgen eller oksalylklorid. Foretrukket gjennomføres reaksjonen i nærvær av trietylamin eller pyridin. Egnede løsningsmidler er f.eks. kloroform, metylenklorid, dimetylformamidaeller acetonitril.
Omsetningen kan gjennomføres ved temperaturer mellom -30° og +20°C.
Etter kondensasjonen overføres det erholdte produkt ved hjelp av i og for seg kjente metoder i den ønskede forbindelse med formel I.
Fra de fri baser av forbindelser: med formel I lar seg syreaddisjonssalter fremstille på i og for seg .kj.ént måte. Egnede salter omfatter f.eks. hydrokloridet og metansul-fonatet.
Utgangsproduktene er kjente eller kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder fra kjente forbindelser. således kan utgangsforbindelsen med formel II fremstilles fra en forbindelse med formel IV,
hvori R^ har den ovennevnte betydning, fremstilles etter i og for seg kjente metoder. En forbindelse med formel IV kan fremstilles ved reaksjon av en forbindelse med formel V, hvori R]_ har den ovennevnte betydning, med en forbindelse med formel VI, og etterfølgende hydrogenering av det dannede produkt. Forbindelsen med formel VI kan fremstilles som beskrevet i eksemplet under a) fra kjente, optisk aktive forbindelser, dvs. etter følgende skjema:
De erholdte forbindelser med formel I kan isoleres og renses ved hjelp av i og for seg kjente metoder. Hvis det som utgangsprodukt anvendes isoleucin som blandingaav diastereomerer eller en antiomerer, kan forbindelsen .med formel I separeres kromatograf isk, f .eks-., ved hjelp avvHPLC. Foretrukket anvendes dog L-allo-isoleucin sonunutgangsprodukt. Et hensiktsmessig HPLC-system er f.eks. det følgende: Knauer-kolonne RF 18,25 cm x 4,6 mm. Strømning: 2 ml/min. Løsningsmiddel: 1 % trietylamin i vann (A) og
1 % trietylamin i acetonitril (B)
Forhold (A) : (B) = 85 : 15 (opprinnelig) til 50 : 50 (etter
20 minutter).
I dette system utgjør oppholdstiden 20 minutter for dihydro-(3-ergokryptin og 19 minutter for 13' R-epimeren.
Forbindelsene med formel I kan erholdes i en form innehol-dende mindre enn 5 % eller endog mindre enn 2 % av den
- tilsvarende 13'S-epimer.
Nærværet av 13'S-epimeren, f.eks. dihydro-p-ergokryptinet, kan påvises ved analytiske metoder.
I ^H-NMR-spektrum (360 MHz; løsningsmiddel CDCI3) fremviser dihydro-P-ergokryptin og dets 13'R-epimer følgende kjemiske forskyvninger:
I <13>C-NMR-spektrum (360 MHz; 30 mg/1,5 ml; pD = 3,4) fremviser dihydro-p-ergokryptin og dets 13'R-epimer følgende kjemiske forskyvninger:
Således kan nærværet av 1 vekt% eller mer av 13'S-epimeren i angjeldende forbindelser fastslås i NMR-spektrumet.
De nye 5'S7(2R-butyl)-peptidergotalkaloider og deres fysiologisk holdbare syreaddisjonssalter, er tidligere ikke beskrevet i litteraturen. De fremviser ved dyreforsøk interessante farmakologiske egenskaper og kan derfor anvendes som medikamenter.
Spesielt har disse substanser en prolaktin-sekresjonshemmende virkning konstatert i rotter etter metoden til E. Fliickiger et al., Experientia 34, 1330-1331 (1978). Således hemmer de i rotter implantasjonen etter subkutan tilførsel av doser mellom 0,1 og 10 mg/kg. Med (5R,8R,10R)-N-{(2R,5S,11S,12S, 13R)-5-(2-butyl)-oktahydro-12-hydroksy-2-isopropyl-3,6-diokso-8H-oksazolo(3,2-a)pyrrolo(2,1-c)pyrazin-yl)-6-metyl-ergolin-8-karboksylsyreamid, f.eks. utgjør ED5g i .dette forsøk 1,84 mg/kg s.c. Derved fremviser denne forbindelse som prolaktin-sekresjonshemmer i denne test en .6 ganger høyere virkning enn kodergokrin.
Forbindelsene kan på grunn av sine prolaktin-sekresjonshemmende egenskaper anvendes f.eks. for laktasjonshemming, galaktorréhemming, for behandling av hyperprolaktinemisk hypogonadisme og akromegali eller for behandling av prolak-tinomer.
Videre bevirker de nye substanser i søvn/våke-^syklusen ved kronisk implantert katt med ca. 0,3 til 10 mg/kg i.p. eller 1 til 10 mg/kg p.o. en reduksjon av varigheten av/den paradok-sale søvn og en forlengelse av våkentilstanden. Videre bevirker de ved PGO-potensial-modell ved implantert katt en serotonninerg virkning ved ca. 0,02 til 1 mg/kgri.v. For begge metoder, J.M. Vigouret et al., Pharmacology. 16, 1, 156 - 173 (1978). Ved en PGO-potensial-modell utmerker den ovennevnte forbindelse seg ved en ID50 på 0,lllmg/kg i.v.
I disse forsøk er forbindelsen 2 til 5 ganger:-mer aktiv enn kodergokrin.
På grunn av disse resultater i katter er de nye forbindelser egnet for behandling av senil demens, spesielt i tidlig stadium, og for vigilansforhøyelse.
Videre fremviser de nye forbindelser sympatolytiske (a-blokkerende) effekter påvist ved dyreforsøk i infusjonskatt i doser på omtrent 0,01 til 1 mg/kg i.v. og ved narkotisert, normoton hund (metoden etter D. Chu. A. Hofmann og E. Stiirmer, Naunyn-Schmiedberg Arch. Pharmacol. (1975), (Suppl. 287 R 18) i doser på omtrent 0,001 til 10 mg/kg i.v. Gjennomsnittlig viser den ovennevnte forbindelse seg ved disse forsøk to til tre ganger mer aktiv enn kodergokrin.
På grunn av denne virkning kan de nye substanser finne anvendelse som antihypertensiva f.eks. ved aldershypertoni.
Endelig kan de nye substanser anvendes for behandling av slagtilfeller. Således bevirker de på isolert rottehode ved tilførsel av ca. 0,2 til 0,4 mikrogram/min. i halspulsåren en tydelig postischemisk forbedring (for metodene se N. Wiernsperger, P. Gygax, 0. Hunziker og A. Schweizer, J. Pharmacol. (Paris), 1979, 10,4 bis 495).
For de ovennevnte anvendelser varierer den dose som anvendes selvfølgelig alt etter den anvendte substans, tilførselsmåten og den ønskede behandling. Vanligvis oppnås imidlertid tilfredsstillende resultater med dose på omtrent 0,1 til 10 mg/kg kroppsvekt. Tilførselen kan foretas daglig med en dose eller om nødvendig i flere deldoser. For større pattedyr ligger daglig dose i området på omtrent 0,0 3 til 3 0 mg, spesielt 2 til 4 mg substans.
I det etterfølgende eksempel er alle temperaturangivelser i grader Celcius og er ukorrigert.
Eksempel 1: 5R, 8R, 10R- N-{( 2R, 5S. US. 12S, 13R)- 5-( 2- butvl)- oktahydro- 12-hvdroksv- 2- isopropyl- 3, 6- diokso- 8H- oksazolo r 3, 2- alpyrrolo f2 . 1- cl pvrazin- vll - 6- metYl- erqolin- 8- karboksvlsvreamid eller (5'a, 10a)-9,10-dihydro-12'-hydroksy-2'-(1-metyletyl)-5'-[(R)-1-metylpropyl]ergotaman-3',6',18-trion.
Til en blanding av 5,36 g (20 mM) vannfri (5R,8R,10R)-dihydro-lysergsyre, 40 ml abs. dimetylformamid og 20 ml abs. acetonitril tilsettes 1,8 ml (22,5 mM) trifluoreddiksyre og deretter ved -10°C tildryppes 2,8 ml (20 mM) trifluoreddik-syreanhydrid og 20 ml pyridin. Reaksjonsløsningen omrøres videre i 5 minutter ved -10°C, tilsettes 3,62 g (10 mM)
(2R,5S,11S,12S,13R)-2-amino-5-(2-butyl)-oktahydro-12-hydroksy-2-isopropyl-3,6-diokso-8H-oksazolo(3,2-a)pyrrolo-[2,1-c]pyrazin-monohydroklorid og reaksjonsblandingen oppvarmes under omrøring i 2 timer ved 22°C. Etter fordeling mellom etylenklorid og vann tørkes den organiske fase med natriumsulfat, frafiltreres og inndampes. Resten kan omkrystalliseres fra eddikester-eter.
Smp.: 190-191°C; (a)20 = -43,5° (c = 0,5 i pyridin).
D
NMR 360 MHz (CDCI3) 5 0,98 ppm (6H, triplett), 1,08 til 1,17 (6H, kvartett), 1,3 (1H, multiplett, C-13-H).
<13>C-NMR 360 MHz (30 mg/1,5 ml, pD = 3,4), ingen påvisbare signaler med forskyvninger 16,4 og 28,6 ppm som kunne tilskrives 13'S-epimeren. Derav kan sluttes at reaksjonsblandingen ikke inneholder eller inneholder mindre enn 1 % av 13'S-epimeren.
Det som utgangsmaterial anvendte (2R,5S,lis,12S,13R)-2-amino-5-(2-butyl)-oktahydro-10b-hydroksy-2-isopropyl-3,6-diokso-8H-oksazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-monohydroklorid erholdes på følgende måte som angitt i trinnene a) til f) .
a) l^SiSaS^R)^^ U=butyl)_=hek^ piperaziri^l^^-dion
30 g (229 mM) (2S,3R)-L-allo-isoleucin (a)20,.
546
+45 ±2° [c = 5 i 6M HC1] løses i 300 ml 6,8 N metanolisk saltsyre.og omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Deretter avdampes løsningsmidlet og resten utrystes mot 300 ml mettet K2CC>3-løsning og 600 ml eter. Den vandige fase ekstraheres deretter tre ganger med 600 ml eter. De forente eteriske faser tørkes med Na2SC>4, filtreres, inndampes og tørkes under høyvakuum til konstant vekt. Det blir tilbake 24,27 g av en klar, svakt gul olje.
Ytterligere tre gangers etterekstraksjon av den vandige fase med CH2CI2 gir ytterligere 2,68 g metylester.
(a)20 +45o (c = 3 i CH2C12); NMR 100 MHz (CDCI3)
6 0,81 - 1,01 ppm (6H, 4 topper, CH3-C-3, CH3-CH2-C-3),
3,46 (lH,d,J = 4Hz, C-2-H), 3,71 (3H, S, COOCH3).
K2D^§D§5sJonjtted_CBO-L-Prolin
En løsning av den således erholdte (2S,3R)-L-allo-isoleucin-metylester (22,95 g; 158,3 mM) i 155 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis til en blanding som er tilberedt på følgende måte: 40,35 g (161,5 mM) 2S-karbobenzoksy-L-prolin bringes til løsning i 600 ml tetrahydrofuran; under omrøring tilsettes 26,15 g (161,5 mM) fast N,N-karbonyldiimidazol. Etter 5 minutter er CC^-utviklingen avsluttet og blandingen er blitt svakt gulfarget og det omrøres ennå i en time ved romtemperatur .
Etter den foretatte tilsetning av allo-isoleucin-metylesteren omrøres videre i 2 timer ved romtemperatur, ekstraheres med 1 liter eter i skilletrakt, vaskes med 1 liter vann (2 x) og etterekstraheres med 1 liter eter.
Etter tørking av de forente organiske faser over natriumsulfat avsuges på filter, inndampes og tørkes i høyvakuum ved 30°C. Rå-vekt: 54,4 g av en klar, svakt gulfarget olje.
AY§B5lting_av_CB0-beskyttelses
En løsning av 64 g (17 0 mM) av dette produkt i 80 0 ml metanol tilsettes til en forhydrogenert blanding bestående av 12,0 g 10 % palladium på kull i 500 ml metanol. Under hydrogenering opptas 2,9 liter hydrogen (romtemperatur 7 57 mm Hg, reak-sjonstid: 2Yi timer) . Deretter filtreres reaksjonsblandingen over "Hyflo", ettervaskes med 1 liter CH2Cl2-metanol (1 : 1) og tørkes. Rå-vekt: 55 g av en gul, seig olje.
5i5S§iH£5iBS_^ii_§ilS§^2EiP§£ a5iB
Dette råprodukt oppvarmes deretter i høyvakuum ved 120°C i 2lA timer. Den dannede oljeaktig-krystallinske blanding omrøres deretter med eter og spaltes etter tilsetning av heksan ved filtrering i en krystallinsk (8,66 g) og en oljeaktig komponent (27,4 g).
Den oljeaktige komponent oppvarmes på nytt for ringslutning. Det utvinnes dermed ytterligere 17,47 g av et fargeløst krystallisat (totalt 21,29 g). Etter omkrystallisering med eter/heksan utvinnes 17,87 g fargeløse nåler (Smp.: 132 - 135°C, (a)20 = -156° (c = 1 i CH2C12).
NMR 360 MHz (CDC13) 6 0,80 ppm (3H, d, J = 6,5 Hz, CH3-(C-9), 0,98 (3H, t, J = 7 Hz, CH3-CH2-C-9), 1,42 (2H, m), 1,92 (1H, m), 2,45 (2H, m), 2,38 (2H, m), 3,52 til 3,59 (2H, m), 4,08 (2H, m) .
b> 12Ri.5SillSi12Si13R)_=5=^2=butyl)_=o
2zisopropylz3±6=diokso=8K=ok
21 g (100 mM) (3S,8aS,9R)-3-(2-butyl)-heksahydro-pyrrolo-[1,2-a]piperazin-1,4-dion blandes med 200 ml abs. dioksan, 57,3 ml (334 mM) N-etyl-diisopropylamin og 53,32 g (178,6 mM) S- (+)-2-benzyloksy-2-klorformyl-3-metylsmørsyre-etylester under nitrogen og oppvarmes under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling fordeles reaksjonsblandingen to ganger mellom 1 liter eter og kald IN saltsyre og vaskes deretter to ganger med mettet kaliumbikarbonat-løsning. Den vandige fase etterekstraheres med 1 liter eter. De forente organiske faser tørkes deretter over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Rå-vekt: 61,2 g av en gul olje. Dette produkt tilsettes til en forhydrogenert blanding av 10 g 10 % palladium på kull i 2,6 liter abs. etanol og hydrogeneres i 18 timer ved normalt trykk. Etter filtrering over "Hyflo", inndamping av filtratet og tørking i høyvakuum blir det tilbake en gul, uklar olje (49,6 g), som etter omkrystallisering fra eter-petroleter gir 29,76 g av et krystallisat. Smp.: 95 - 96°C; (a)20 =+9° (c = 1 i etanol).
D
c) i 25i.5§li§i12Si13R)_=5=^2=butyl^ isopropyl=3^6-diokso=8H=oksaz
l2iii2lSYE§5iDz2zlS?£P2lS§Yi§Y^§_
28,64 g av det under b) erholdte produkt suspenderes i 20 ml metanol. Deretter tilsettes 172 ml IN NaOH og den fargeløse blanding omrøres i 19 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen vaskes deretter to ganger med 500 ml eter og de forente organiske faser etterekstraheres med vann. De vandige faser surgjøres med 103,2 ml 2N HC1 ved 0°C. Derved faller syren ut som olje. Ved omrøring i ultralydbad erholdes et krystallisat som tørkes under høyvakuum ved 50°C i 24 timer. Det erholdes 24,24 g fargeløse nåler.
Smp.: 114 - 115°C; annen krystallinsk form: 172 - 173°C; (a)20 = -11,70 (C = 1(5 i pyridin).
D
dl 12Ri5SillSi12Si13R)_=5 = X2-butyl)_=ok
I?i.i~2lSYE§5i?}l<2>l!S5E22lS§Yi§YiE2l^Y^E§5i^_
23,36 g (65,8 mM) av den under c) erholdte syre innføres i fast tilstand i blandingen tilberedt på følgende måte: En løsning av 9,04 ml dimetylformamid i 132 ml CH2Cl2 tilberedes; ved -10°C tilsettes en løsning av 8,37 ml oksalylklorid i 33 ml CH2CI2• Derved dannes en hvit suspensjon som omrøres ved -10°C i ytterligere 15 minutter.
Etter tilsetningen av syre stiger temperaturen til -6°C. Den lysegule, klare løsning omrøres ytterligere i 3 0 min. ved
-10°C. Deretter tilsettes en løsning av 42,9' g natriumazid i 204 ml vann i løpet av 4 minutter. Temperaturen stiger derved til +5°C og reaksjonsløsningen farges rødaktig. Etter 15 minutters fortsatt omrøring ved -10°C fortynnes reaksjonsblandingen i skilletrakt med 900 ml CH2Cl2 og utrystes mot 420 ml av en iskald mettet løsning av kaliumbikarbonat. Deretter etterekstraheres den vandige fase to ganger med
800 ml CH2Cl2. De forente organiske faser tørkes over natriumsulfat, frafUtreres, inndampes og tørkes under høyvakuum.
Resten omkrystalliseres fra eter-CH2Cl2. Det utvinnes dermed 16,82 g fargeløse krystaller. Smp. >175°C (spaltning).
e) li^SS^ 118^128^13^ 2.zi§2PE2P^iz3_i6-g^ok^o-8H-o^
I?j.iz2l2Y^§5i2z?zlS§52^i5§Y^222B5Yi2§£2E_
Til en løsning av 16,54 g (43,6 mM) i 110 ml av det under d) erholdte syrehydrazid tilsettes 13,52 ml (130,8 mM) abs. benzylalkohol og det kokes under tilbakeløp i 35 minutter. De lettflyktige andeler av den dannede gulaktige, klare løsning avdestilleres og overskudd av benzylalkohol avdrives ved høyvakuum ved 120°C. Den krystallinske gule rest renses ved utrøring i eter og omkrystalliseres fra Ct^C^-eter. Smp.: 197 - 199°C; (a)<20> = +40°C (c = 0,6 i metanol).
D
f) 125^53^1 lS^12Si13R|z2zamino=5;:i2 12-hyd^ok^y-2=isop^op^l^^
l2±il2lPYE§5iDz5}222^Y2^I2}Si2Ei^_
16 g (34,9 mM) av det under e) erholdte karbaminsyrederivat, 8 g 10 % palladium på kull-katalysator, 1,12 liter metanol og 112 mM saltsyre blandes og hydrogeneres ved 19°C under normalt trykk. Filtratet inndampes ved 3 0°C til det begynner å krystallisere, blandes deretter med 500 ml eter og settes bort under omrøring. Etter avsuging på filter vaskes krystallisatet med eter og tørkes under høyvakuum til konstant vekt. Smp.: >145°C (spaltning); (a)<20> = +55°
(c = 0, 15 i DMF) .
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av peptidergotalkaloid-forbindelser med farmasøytisk virkning og med den generelle formel Ihvori Ri står for metyl, etyl eller isopropyl, og syreaddisjonssalter derav,karakterisert ved at et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel II hvor R]_ har den ovennevnte betydning, kondenseres med et reaktivt lysergsyrederivat med formel III og, om ønsket, isoleres de erholdte forbindelser med formel I som syreaddisjonssalt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH89382 | 1982-02-12 | ||
| CH692482 | 1982-11-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO830416L NO830416L (no) | 1983-08-15 |
| NO164773B true NO164773B (no) | 1990-08-06 |
| NO164773C NO164773C (no) | 1990-11-14 |
Family
ID=25686031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO830416A NO164773C (no) | 1982-02-12 | 1983-02-09 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av forbindelser medfarmasoeytisk virkning. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4737499A (no) |
| KR (1) | KR890000813B1 (no) |
| AT (1) | AT382874B (no) |
| AU (1) | AU564596B2 (no) |
| CA (1) | CA1245641A (no) |
| CH (1) | CH658249A5 (no) |
| CS (1) | CS236782B2 (no) |
| CY (1) | CY1432A (no) |
| DD (1) | DD208356A5 (no) |
| DE (1) | DE3303616A1 (no) |
| DK (1) | DK62283A (no) |
| ES (1) | ES8500280A1 (no) |
| FI (1) | FI71941C (no) |
| FR (1) | FR2522663B1 (no) |
| GB (1) | GB2114980B (no) |
| GR (1) | GR77417B (no) |
| HK (1) | HK53088A (no) |
| IE (1) | IE54501B1 (no) |
| IL (1) | IL67883A (no) |
| IT (1) | IT1197571B (no) |
| KE (1) | KE3811A (no) |
| MY (1) | MY8600569A (no) |
| NL (1) | NL8300484A (no) |
| NO (1) | NO164773C (no) |
| NZ (1) | NZ203252A (no) |
| PH (1) | PH21234A (no) |
| PL (1) | PL140363B1 (no) |
| PT (1) | PT76222B (no) |
| SE (1) | SE455097B (no) |
| SG (1) | SG22588G (no) |
| WO (1) | WO1983002775A1 (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU571927B2 (en) * | 1979-06-12 | 1988-04-28 | Sandoz Ltd. | A 2-methyl ergot peptide alkaloid |
| HU195729B (en) * | 1985-02-05 | 1988-07-28 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions containing 9,10-dihydro-ergot-alkaloides |
| US7771746B2 (en) * | 1999-12-03 | 2010-08-10 | Polichem Sa | Methods for making sustained-release pharmaceutical compositions of ergot alkaloids having improved bioavailability and compositions thereof |
| US6831216B2 (en) * | 2002-05-21 | 2004-12-14 | Holden's Foundation Seeds Llc | Inbred corn line LH247 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH503031A (de) * | 1967-04-12 | 1971-02-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen |
| CH563393A5 (en) * | 1967-08-02 | 1975-06-30 | Sandoz Ag | Ergot derivs andrenolytics |
| CH505102A (de) * | 1967-11-01 | 1971-03-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Mutterkornpeptidalkaloide |
| FI56386C (fi) * | 1973-07-09 | 1980-01-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av oktahydro-oxazolo(3,2-a)pyrrolo(2,1-c)pyrazin-derivat |
| CH602765A5 (no) * | 1974-09-27 | 1978-07-31 | Sandoz Ag | |
| CH601321A5 (no) * | 1975-01-06 | 1978-07-14 | Sandoz Ag | |
| US4138565A (en) * | 1975-05-31 | 1979-02-06 | Sandoz Ltd. | Stable solutions and processes for their preparation |
| CH619468A5 (no) * | 1976-01-12 | 1980-09-30 | Sandoz Ag | |
| DE3340025C2 (de) * | 1983-11-03 | 1986-01-09 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-8-ergolinyl-Verbindungen |
-
1983
- 1983-02-03 DE DE19833303616 patent/DE3303616A1/de not_active Withdrawn
- 1983-02-04 FI FI830399A patent/FI71941C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-02-08 PH PH28488A patent/PH21234A/en unknown
- 1983-02-08 FR FR8302099A patent/FR2522663B1/fr not_active Expired
- 1983-02-08 GB GB08303475A patent/GB2114980B/en not_active Expired
- 1983-02-09 CH CH5668/83A patent/CH658249A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-09 WO PCT/CH1983/000013 patent/WO1983002775A1/en unknown
- 1983-02-09 NL NL8300484A patent/NL8300484A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-02-09 NO NO830416A patent/NO164773C/no unknown
- 1983-02-10 KR KR1019830000523A patent/KR890000813B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-02-10 CA CA000421320A patent/CA1245641A/en not_active Expired
- 1983-02-10 CS CS83925A patent/CS236782B2/cs unknown
- 1983-02-10 ES ES519687A patent/ES8500280A1/es not_active Expired
- 1983-02-10 NZ NZ203252A patent/NZ203252A/en unknown
- 1983-02-10 AU AU11292/83A patent/AU564596B2/en not_active Ceased
- 1983-02-10 SE SE8300711A patent/SE455097B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-02-10 GR GR70467A patent/GR77417B/el unknown
- 1983-02-10 IL IL67883A patent/IL67883A/xx unknown
- 1983-02-10 PT PT76222A patent/PT76222B/pt unknown
- 1983-02-11 DD DD83247889A patent/DD208356A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-11 AT AT0047583A patent/AT382874B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-11 DK DK62283A patent/DK62283A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-02-11 IT IT47702/83A patent/IT1197571B/it active
- 1983-02-11 PL PL1983240540A patent/PL140363B1/pl unknown
- 1983-02-11 IE IE282/83A patent/IE54501B1/en unknown
-
1986
- 1986-11-18 US US06/932,075 patent/US4737499A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-30 MY MY569/86A patent/MY8600569A/xx unknown
-
1988
- 1988-04-05 SG SG225/88A patent/SG22588G/en unknown
- 1988-04-24 KE KE3811A patent/KE3811A/xx unknown
- 1988-07-14 HK HK530/88A patent/HK53088A/xx unknown
- 1988-09-02 CY CY1432A patent/CY1432A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2012342547C1 (en) | Method for producing substituted 5-fluoro-1H-pyrazolopyridines | |
| US3714149A (en) | Pyridobenzodiazepinones | |
| KR900008696B1 (ko) | 에르골린 유도체의 제조방법 | |
| FR2466465A1 (fr) | Derives de d-6-n-propylergolines, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| FI91870B (fi) | Menetelmä antidiabeettisina aineina käytettävien bentsoksatsiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CA1103245A (en) | Process for the manufacture of novel oxadiazolopyrimidine derivatives | |
| NO164773B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av forbindelser medfarmasoeytisk virkning. | |
| US4499286A (en) | Derivatives of thienylacetic acid amides and their pharmaceutically acceptable acid salts and a process for the preparation thereof | |
| FR2560196A1 (fr) | Nouvelles 8a-acylaminoergolines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| KR900004694B1 (ko) | 신규 α-아릴-α-피리딜 알카노인산 유도체의 제조방법 | |
| US3875182A (en) | Pyrazole-5-carboxamides | |
| NO152214B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-cyano-n`-(2-((4-metyl-5-imidazolyl)-metyltio)etyl-n"-alknylguanidiner | |
| US3428639A (en) | Preparation of ergot alkaloids | |
| JPS64952B2 (no) | ||
| WO2005030698A1 (en) | Process for the preparation of voglibose | |
| JP2022537493A (ja) | Ｃｉｃ－１塩化物チャネル阻害剤の調製のためのプロセス | |
| FR2575159A1 (fr) | Nouvelles 8a-acylaminoergolines, leur preparation, leur utilisation comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP1631552B1 (de) | Verfahren zur synthese heterocyclischer verbindungen aus thioharnstoffderivaten | |
| SU1189351A3 (ru) | Способ получени 5 @ -/2 @ -бутил/-пептидэрготалкалоида или его аддитивных солей с кислотами | |
| EP0240986A2 (en) | D-Nor-7-ergoline derivatives, process for preparing them, pharmaceutical composition and use | |
| US4746666A (en) | Ergoline compounds useful as antiparkinson agents | |
| SU1227114A3 (ru) | Способ получени 5-замещенных оксазолидин-2,4-дионов или их солей с щелочными металлами | |
| CS245799B2 (cs) | Způsob výroby derivátů ergolinu | |
| SU1447280A3 (ru) | Способ получени пиридиловых соединений, или их сложного эфира, или амида, или кислотно-аддитивных солей | |
| CA2353972A1 (en) | Processes for the preparation of novel naphthyridine derivatives |