SU1189351A3

SU1189351A3 - Способ получени 5 @ -/2 @ -бутил/-пептидэрготалкалоида или его аддитивных солей с кислотами

Info

Publication number: SU1189351A3
Application number: SU833554752A
Authority: SU
Inventors: Карл Андреас Гигер Рудольф
Original assignee: Сандос Аг (Фирма)
Priority date: 1982-02-12
Filing date: 1983-02-11
Publication date: 1985-10-30
Also published as: ZA83955B; JPS58148888A; BE895842A; FR2528850A1; JPH0352473B2; FR2528850B1; HU187003B

Abstract

Способ получени 5s-

Description

1 Изобретение относитс к способ получени нового алкалоида спорын амида (5R, 8R, 10 R)-N- (2R, 5S, 115, 126, 13R)-5-(2-бyтил)-oктaгидро-12-окси-2-изопропил-3 ,6-дио со-8Н-оксазоло з,2-а -пирроло 3,1-сДпиразинил -б-метил-эрголин-8-карбоновой кислоты НзС СНз f-снз Н -НаС I Цель изобретени - получение нового производного 5 S-(2R-6yTmT) -пептидэрготалкалоида обладающего повышенной фармакологической актив ностью. Пример. Амид (5R,8R,10R)-N-f (2R,55,115,1 23,13R)-5-(2-бyтил )-октагидро-12-ОКСИ-2-ИЗОПРОПШ -3,6-диоксо-8Н-оксазоло 3,2-аЗпирроло 2,1-d пиразинилj-6-метилэрголин-8-карбоновой кислоты или (зой , 1oV)-9,10-ДИГИДРО-12 -окси-2 - (1-метш1этш1)-5 - Г(R)-1-мeтшlпpoпш1 -эрготамон-3 ,6,18-трион. К смеси 5,36 г (20 ммоль) безводной (5R,8R,10Я)-дигидролизергин вой кислоты, 40 мл абсолютного диметилформамида и 20 мл абсолютного ацетонитрила прибавл ют 1,8 мл (22,5 моль) трифторуксусной кислот непосредственно после этого к смес прибавл ют по капл м при -10 С 2,8 мл (20 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты и 20 мл пирид на . Реакционный раствор перемешивают в течение 5 мин при -10 С, по ле чего раствор смешивают с 3,62 г (10 ммоль) моногидрохлорида (2R, 55,115,123,13К)-2-амино-5-(2-бутил -октагидро-12-окси-2-изопропил-3,6 -диоксо-8Н-оксазоло 3,2-aJпирроло 2,1-cjпиразина и реакционной смеси дают возможность нагретьс при перемешивании в течение 2 ч до 22 С. После распределени смеси между хлористым метиленом и водой органическую фазу сушат над сернокислым натрием, отфильтровывают и 12 упаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилового эфира уксусной кислоты и диэтИлового эфира . Т.пл. 190-191 с; oi -43,5°С (с 0,5 в пиридине ) . ЯМР-спектр 360 МГц (CDCP), S, 0,98млн:: (6Н, триплет), 1,081 ,17 -(бН, квартет), 1,3 (1Н, мультиплет , С-13-Н). 13 С-ЯМР-спектр 360 МГц (30 мг) 1,5 мл, pD 3,4 (отсутствуют сигналы со смещением 16,4 и-28,6 млн, которые указывали бы на присутствие 13 9-эпимера. Следовательно, реакционна смесь не содержит или содержит менее 1% 13 S-эпимера. 1 ммоль полученного основани раствор ют в ацетоне, смешивают с 1 ммоль метансульфоновой кислоты и выкристаллизовывают добавлением уксусного эфира. Получают метансульфонат целевого соединени . Т.пл. 227-228°С; (с 0,6 в пиридине ) .. I Исходный моногидрохлорид (2R, 55, 116, 126, 13К)-2-амино-5-(2-бутш1 )-октагидро-10Ь-окси-2-изопропил-3 ,6-диоксо-8Н-оксазоло 13,-а пирроло 2,1-с пиразина получают следующим образом. а) (36, 8 5,9R)-3-(2-бyтил)-гeксагидропирроло 1,2-а пиперазиндион-1 ,4. 30 г (229 ммоль) (25, ЗR)-L-aлло-изолейцина 45 t 2 С (с 5 в 6М НС8) раствор ют в 300 мл 6,8N раствора хлористого водорода в метиловом спирте и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. После этого растворитель отгон ют, а остаток экстрагируют с применением 300 мл насыщенного раствора углекислого кали и 600 мл ДИЭТИЛОВОГО эфира. Непосредственно после этого водную фазу три раза экстрагируют 600 мл диэтилового эфира. Объединенные эфирные растворы сушат над сернокислым натрием , фильтруют и упаривают, после чего полученный остаток сушат в высоком вакууме до посто нного веса. Получают 24,27 г прозрачного маслообразного вещества, которое слабо окрашено в желтый цвет.

3

в результате дополнительного трехразового экстрагировани водной фазы хлористь5м метиленом получают еще 2,68 г метилового эфира.

wi в +45 С (с 3 в хлористом метилене)J

ЯМР-спектр 100 МГц (CDCB,), , 0,81 - 1,01 млн:: (6Н, 4 пика,

сНаЧ:-з, сн, снг-с-3), з,4б (1н,

J 4 Гц, С-2-Н), 3,71 (ЗН,5 , СООСНз) .

Конденсаци с КБО-Ь-пролином.

Раствор полученного указанным способом метилового эфира. (29, 3R)-L-алло-изолейцина (22,95 г 158 ,3 ммоль) в 155 мл тетрагидрофурана прибавл ют по капл м к заранее приготовленной следующим образом смеси,

40,35 г (161,5 ммоль) 25-карбобензокси-Ь-пролина раствор ют в 600 мл тетрагидрофурана, после чего к полученному раствору прибавл ют при перемешивании в твердом виде 26,15 г (161,5 ммоль) К,Ы--карбонилдиимидазола . Через 5 мин вьщеление двуокиси углерода прекращаетс , смесь окрашена в слабо-желтый цвет, причём ее дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После прибавлени метилового эфира алло-изолейцина смес перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. В делительной воронке, реакционную смесь обрабатывают 1 л диэтилового эфира, промывают два раза 1 л воды, после чего производ т экстрагирование 1 л диэтилового эфира.

После сушки над сернокислым натрием объединенные органические растворы фильтруют, упаривают, а остаток сушат в высоком вакууме при 30 С. Получают 54,4 г прозрачного маслообразного вещества, слегка окрашенного в желтоватый цвет.

Отщепление КБО-защитной группы.

Раствор 64 г (170 ммоль) полученного продукта в 800 мл метилового спирта прибавл ют к предварительно гидрированной смеси, состо щей из 12,0 г 10%-ного паллади на угле в 500 мл метилового спирта. В процессе гидрировани поглощено 2,9 л водорода (комнатна температура , 757 мм рт.ст., врем реакции ч). После этого реакционную смесь отфильтровывают на гифло, про893514

мывают 1 л смеси хлористого метилена и метилового спирта (1:1) и сушат. Получают 55 г окрашенного в желтый цвет в зкого, маслообразного вещества.

Циклизаци с образованием дикетопиперазина .

Непосредственно после этого полученный неочищенный продукт нагревают 0 в высоком вакууме в течение 1,5 ч при . Образовавшуюс смесь маслообразного и кристаллического вещества сначала перемешивают с диэтиловым эфиром и после прибавлени гексана посредством фильтровани смесь раздел ют на кристаллический (8,66 г) и маслообразный компоненты (27,4 г).

Маслообразный компонент вновь 0 нагревают с целью циклизации. В результате дополнительно получают 17,47 г бесцветного кристаллического вещества (суммарно 21,29 г). После перекристаллизации из смеси 5 диэтилового эфира и гексана получают 17,87 г бесцветного продукта с игольчатыми кристаллами. Т.пл. 132-135°Ci

od -156°С (с 1 в хлорисQ том метилене) .

Я№-спектр 360 МГц (CDC,),S 0,80 млн. : (ЗН, d, J 6,5 Гц, СН,-С-9), 0,98 (ЗН, t, J 7 Гц, СН,-СН2-С-9). 1,42 (2Нт), 1,92 (1Н, га), 2,45 (2Н,т), 2,38 (2Н,т), 3,52-3,59 (2Н,т), 4,08 (2Н,т).

Ь). Этиловый эфир (2R, 55, 116, 125, 13К)-5-(2-бутил)-октагидро-12-ОКСИ-2-ИЗОПРОПИЛ-3 ,6-диоксо-8НР -оксазоло 3,2-aJ пирроло 2,1 -cj пиразин-2-карбоновой кислоты,

21 г (100 ммоль) (35, 8S , 9R)-3- (3-бутил)-гексагидропирроло- l,2-а пиперазиндиона-1,4 смешивают в атмосфере азота с 200 мл абсолютного диоксана, 57,3 мл (334 ммоль) N-этилдиизопропиламина и 53,32 г (178,6 ммоль) этилового эфира 5-(+)-2-бензилокси-2-хлорфор0 мил-3-метилмасл ной кислоты, после чего смесь в течение 3 ч нагревают при температуре кипени с обратным холодильником. После охлаждени реакционную смесь дважды распредел ют между 1 л эфира и охлажденной 1 н. сол ной кислотой, затем два раза производ т промывку насыщенным раствором кислого углекислого кали . после чего водную фазу экстрагируют 1 л диэтилового эфира. Объеди ненные органические растворы сушат затем над сернокислым натрием, фильтруют и упаривают. Получают 61,2 г маслообразного вещества, ок рашенного в желтый цвет. Полученны . продукт прибавл ют к предварительн гидрированной смеси 10 г 10%-ного паллади на угле в 2,6.л абсолютно го этилового спирта и в течение 18 ч производ т гидрирование при атмосферном давлении. После фильтр вани на гифло, упаривани фильтра и сушки в высоком вакууме получают мутноватое маслообразное вещество желтого цвета (49,6 г), из которог после перекристаллизации из смеси диэтилового и петролейного эфиров получают 29,76 г кристаллического вещества, Т.пл. 95-96°С, D +9с (с 1 в этиловом спирте). с). (2R, 55, 115, 125, 13R)-5- (2-бутил)-октагидро-12-окси-2-изопропил-3 ,6-диоксо-8Н-оксазоло {3,2-а пирроло 2,1-cj пиразин-2-карбонова кислота. - S. 28,64 г продукта, полученного в соответствий с пунктом Ь, суспен дируют в 20 мл метилового спирта. К приготовленной суспензии прибавл ют 172 мл 1 и. раствора гидрооки си натри , после чего бесцветный раствор перемешивают в течение 18 при комнатной температуре. Непосре ственно после этого реакционную см дважды промывают 50 мл диэтилового эфира и объединенные органические растворы экстрагируют водой. .Водну фазу подкисл ют при О С прибавлени ем 103,2 мл 2н. раствора сол ной кислоты. При этом в осадок выдел е с кислота в виде маслообразного вещества. В результате перемешивани в ультразвуковой бане получают кристаллическое вещество, которое сушат в течение 24 ч в высоком вакууме при 50 С. В результате получают 24,24 г бесцветного вещества с игольчатыми кристаллами. . Т.пл. 114-115°С, втора кристал лическа форма имеет т.пл. 172173°Ci Wv -- -11,7°С (с 1,5 в пир дине) . d). Гидразид (2R, 55, 116, 125, 1ЗК)-5-(2-бутил)-октагидр6- .12-окси-2-йзопропил-3,6-диокср-8Н-оксазоло-3 ,6-диоксо-8Н-оксазоло f3,2-а |пирроло 2,1 -cJ пиразин-2-карбоновой кислоты. 23,36 г (65,8 ммоль) кислоты, полученной в соответствии с пунктом С, в твердом виде ввод т в смесь, заранее приготовленную следующим образом. Приготавливают раствор 9,04 мл диметилформамида в 132 мл хлористого метилена. При -10°С прибавл ют раствор 8,37 мл оксалилхлорида в 33 мл хлористого метилена. При этом образуетс суспензи белого цвета, которую дополнительно перемешивают в течение 15 мин при -10°С. После прибавлени кислоты .проис- ходит повьшение температуры до -6 С. Окрашенный в светло-желтый цвет прозрачный раствор еще перемешивают в течение 30 мкн при -10 С. После этого к приготовленному раствору приливают в течение 4 мин раствор 42,9 г азида натри в 204 мл воды. При этом температура повышаетс до 5 С, а реакционный раствор окрашиваетс в красноватый, цвет. После, перемешивани в течение последующих 15 мин при реакционную смесь разбавл ют в делительной воронке 900 мл хлористого метилена, после чего производ т экстрагирование охлажденным льдом насыщенным раствором кислого углекислого кали . Затем водную фазу экстрагируют дважды 800 мл хлоркстого метилена. Объединенные органические растворы сушат над сернокислым натрием, фильтруют , упаривают, а остаток сушат в высоком вакууме. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси диэтилового эфира и хлористого метилена. В результате получают 16,62 г бесцветного кристаллического вещества. Т.пл. 175 С (с разложением). е). Бензиловый эфир (2R, 55, 115, 125, lЗR)-5--(2-бyтил)-oктaгидро-12-окси-2-изопропил-3 ,6-диоксо-8Н-оксазоло 3,2-а пирроло 2,1-с -пиразин-2-карбаминовой кислоты. К раствору 16,5/ г (43,6 ммоль) гидразида кислоты, полученного в

Claims

Способ получения 5'5“(2К-бутил)-пептидэрготалкалоида формулы

или его аддитивных солей с кислотами, заключающийся в том, что соединение формулы

•НС1

СНз

конденсируют с реакционноспособными кислотными производными формулы

<р

в виде смешанного ангидрида с трифторуксусной кислотой и полученный целевой продукт выделяют или в свободном виде, или в виде аддитивной соли с кислотами, причем выделяют в форме, не содержащей 25-бутип-эпимера.

1

1189351
2