KR890000813B1 - 에르고트 5's-(2r-부틸)펩티드 알카로이드의 제조방법 - Google Patents

에르고트 5's-(2r-부틸)펩티드 알카로이드의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
에르고트 5'S-(2R-부틸)펩티드 알카로이드의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 에르고트 5'S-(2R-부틸)펩티드 알카로이드 및 그의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R1은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.
본 발명은 에르고트 5'S-(2R-부틸)펩티드 알카로이드(이하 본 발명의 화합물로 칭한다)및 그의 산부가염을 제공한다.
본 발명의 에르고트 5'S-(2R-부틸)화합물은 지금까지 전혀 알려져 있지 않은 에르고트 펩티드 알카로이드의 에피머이며 후자의 알카로이드는 화학합성에 의해 제조될 수 있거나 어떤 경우에서는 자연에서 또한 발견되거나 예를들면 발효에 의해 제조될 수 있다. 이들은 치환될 수 있다. 더우기 이들은 이성체 형태로 예를들면 8R 또는 8S 이성체로서 존재할 수 있다.
에르고트 펩티드 알카로이드 화학은 최근 비. 베르데와 에이치. 오. 쉴드의 “Ergot alkaloids and related compouds”, 1978, 스프링거 페어라크, 베를린, 제Ⅱ장, 페이지 29 내지 85에서 제이. 루츠만과피. 스타들러에 의해 재조사되었다. 공지된 5'S-(2-부틸)유도체 예를들면 β-에르고크립틴이 2급-부틸측쇄에서 S배열을 가진다는 것이 인정된다(참조문헌 : 상기한 비. 베르데와 에이치. 오. 쉴드의 출판물 37페이지, Dictionary of Organic Compounds, 제5판, 3권, 차프만과 할, 뉴욕, 1982, 페이지2468). S배열을 가진 2-부틸 탄소원자는 Chemical Abstracts, 제8판, 콜렉티브 인덱스에서 사용된 명명에서는 13' 탄소원자로서 알려져 있다.
또 다른 면에서 본 발명은 상응하는 5'S-(2R-부틸)아미노시클롤의 산부가염 또는 그의 전구체를 상응하는 리세르그산(lysergic acid)의 반응성 산유도체 또는 그의 전구체와 축합시키고 생성된 화합물을 그 자체로 또는 그의 산부가염으로 회수함을 특징으로 하여 에르고트 5'S-(2R-부틸)펩티드 알카로이드 또는 그의 산부가염을 제조하는 방법을 제공한다.
“아미노시클롤”은 에르고트 펩티드 알카로이드의 합성에서 사용되는 히드록시그룹을 가진 전형적인 트리-펩티드를 포함한다. 예를들면 이들은 2'위치에서 아미노그룹과 12'위치에서 히드록시그룹을 가진 시클릭 트리펩티드이다.
일반식(Ⅱ)화합물의 산부가염 또는 그의 전구체를 구조식(Ⅲ)화합물의 반응성 산유도체 또는 그의 전구체와 축합시키고 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 그자체로 또는 그의 산부가염으로 회수하는 단계를 포함하는 공정에 의해 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
상기식에서 R1은 전술된 바와같다.
본 발명의 축합공정은 유사한 에르고트펩티드 알카로이드에 통상적인 방법으로 수행할 수 있다.
아미노시클롤의 산부가염은 예를들면 염산염이다. 상응하는 리세르그산의 반응성 산 유도체는 예를들면 산클로라이드이거나, 황산 또는 트리플루오로아세트산 과의 혼합 무수물이다. 이와는 달리 유도체는 (i) 디메틸 포름아미드 또는 아세트 아미드 및 (ii) 티오닐클로라이드, 포스겐 또는 옥살릴 클로라이드와 함께 상응하는 리세르그산으로부터 제조된 부가 생성물일 수 있다. 바람직하게는 반응은 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 수행한다. 적당한 용매는 예를들면 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴이다. 반응온도는 예를들면 약 -30 내지 ＋20℃이다.
상기한 바와같이 리세르그산 유도체 또는 아미노-시클롤의 전구체는 예를들면 통상적인 방법으로 이러한 화합물로 전환시킬 수 있는 화합물을 사용할 수 있으며 축합에 이어서 생성된 생성물은 본 발명의 화합물 또는 그의 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 따라서 예를들면 리세르그산 유도체 및/또는 아미노시클롤은 일시적으로 보호된 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적인 방법으로 그의 산부가염으로 전환시킬 수 있고 그 역도 또한 같다. 적당한 산부가염은 염산염 또는 메탄설페이트이다.
출발물질은 공지되어 있거나 공지된 화합물로부터 통상적인 방법으로 제조될 수 있는데 예를들면 하기한 바와같이 일반식(Ⅱ)의 화합물은 예를들면 일반식(Ⅳ)의 화합물로부터 통상적인 방법으로 예를들면 실시예에서 기술된 바와같이 하이드라지드 및 벤젤 에스테르를 경유하여 제조될 수 있다.
Figure kpo00003
일반식(Ⅳ)의 화합물은 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시키고 생성된 트리펩티드 벤질에테르를 예를들면 실시예에서 기술할 바와같이 수소첨가반응시켜 제조될 수 있다.
Figure kpo00004
일반식(Ⅵ)의 화합물은 예를들면 하기반응 도표에서 기술된 바와같이 광학적으로 활성인 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
일반식(Ⅹ),(Ⅸ), (Ⅷ), (Ⅶ), (Ⅵ), (Ⅳ) 및 (Ⅱ)의 화합물 그자체는 본 발명의 부분이 된다.
아미노시클롤은 바람직하게는 상기한 바와 같이 광학적으로 활성인 화합물로부터 광학적으로 순수한 형태로 제조된다. 필요시 몇가지의 출발물질은 라세믹형태일 수 있으며, 광학적으로 활성인 출발물질과 반응시 부분입체이성체는 통상적인 방법으로 예를들면 크로마토그래프로 분리될 수 있다. 예를들면 일반식(Ⅵ)의 화합물은 예를들면 구조식(Ⅹ)의 화합물을 포함하는 이소로이신과, 글리신으로부터 수득될 수 있는 그의 에피머 및 부분입체이성체가 혼합된 혼합물로부터 제조된 일반식(Ⅵ)화합물의 에피머로부터 분리될 수 있다.
그렇게 수득된 본 발명의 화합물 및 그의 산부가염은 공지의 방법에 따라 분리될 수 있고 예를들면 고속액체 크로마토그래피, 기타의 크로마토그래프 기술 또는 결정법에 의해 정제될 수 있다.
또 다른 면에서 본 발명은, 5%이하, 2%이하 또는 1%이하의 상응하는 5'S-(2S-부틸)에피머 예를들면 디하이드로-β-에르고크립틴 또는 그의 산부가염이 존재하는 본 발명의 화합물을 제공한다.
에피머의 존재는 통상적인 분석 기술 예를들면 고속액체 크로마토그래피 또는 핵자기공명에 의해 검출될 수 있다.
R이 이소프로필인 본 발명의 화합물 또는 그의 산부가염(이후부터는 5'S-(2R -부틸)임) 및 디하이드로-β-에르고크립틴(이후부터는 5'S-(2S-부틸)임)은1H NMR스펙트럼(360MHz : 용매 CDCl3; 표준물질 테트라메틸실란)에 따른 n, m, r, 피크 쉬프트로 하기와 같이 특징적이다.
(ppm)5'S-(2R-부틸)5'S-(2S-부틸)
C-5'-H 4.53 4.50
C-13'-H 1.30 1.50
13C NMR스펙스럼(360MHz ; 30㎎/1.5㎖;PD=3.4)에 의하면 화합물은 하기와 같이 특징적이다.
(ppm)5'S-(2R-부틸)5'S-(2S-부틸)
C-13'상의-CH317.5 16.4
C-13'상의-CH227.4 28.6
따라서 본 발명의 화합물에서 1%이상의 5'S-(2S-부틸)에피머가 존재하는 것은 검출될 수 있다.
고속액체 크로마토그래피에 적당한 시스템은 b) 아세토니트릴중의 1% 트리에틸아민과 혼합된 a) 물중의 1% 트리에틸아민의 용매 시스템으로 구성되어 있다. 용매시스템은 시초에는 15% b)로 구성되고 이것은 20분에 걸쳐 50% b)로 증가된다. 이 시스템은 직경 4.6㎜, 길이 25㎝의 칼럼 RF18(나우에르)를 통해 2㎖/분으로 유출되게 한다. 실시예 1의 5'S-(2R-부틸)화합물은 체류시간(retention time)이 19분이다. 베타-디하이드로에르고크립틴은 체류시간이 20분이다.
또 다른 적당한 용매시스템은 물/아세토니트릴/테트라메틸암모늄 클로라이드/트리메틸아민 (775g : 240g : 4g : 1g)이다 : 고체상 리크로모솔브(멀크) R18(입자직경 10㎜; 칼럼 직경 16㎜; 길이 25㎝).
어떤 출발물질이라도 제조하는 방법 예를들면 일반식(Ⅰ)의 화합물외의 본 발명 화합물을 제조하는 방법이 특별히 기술되지 않는 한, 이들 화합물은 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조에 대해 여기에서 기술된 방법과 유사한 방법으로 또는 유사화합물에 통상적인 방법으로 제조하고 정제시킬 수 있다.
하기 실시예에서 모든 온도는 섭씨이고 보정되지 않은 것이다.
고진공은 약 0.01㎜ 수은을 말한다.
모든 선광도는 달리 진술한 것을 제외하고는 20℃와 나트륨 D선에서 이다.
모든 N.M.R. 쉬프트(델타)는 ppm을 말하며 m은 다중선, s는 일중선, q는 4중선, t는 3중선이다.
[실시예 Ⅰ]
(5R,8R,10R)-N-[(2R,5S,11S,12S)-5-(2R-부틸)-옥타하이드로-12-하이드록시-2-이소프로필-3,6-디옥소-8H-옥사졸로[3,2-a]피롤로[2,1-c]피라진-일]-6-메틸-에르골린-8-카복실산 아미드 또한 Chemical Abstracts 9판 콜렉티브 인덱스 명명에 의하면 (5'α,10α)-9,10-디하이드로-12'-히드록시-2'-(1-메틸에틸)-5'-[(R)-1-메틸프로필]-에르고타만-3',6',18-트리온과 동일한 것이다
5.36g(20㎖)의 무수 9,10-디하이드로리세르산 (5R,8R,10R),40㎖의 무수 디메틸포름아미드 및 20㎖의 무수 아세토니트릴의 혼합물에 1.8㎖(22.5mM)의 트리플루오로아세트산을 가한다. 2.8㎖의 트리플루오로아세트산 무수물(20㎖)과 20㎖의 피리딘을 -10℃에서 가한다. 반응혼합물을 -10℃에서 5분간 더 교반한 다음 3.62g (10mM)의 (2R,5S,11S,12S)-2-아미노-5-(2R-부틸)-옥타하이드로-12 -히드록시-2-이소프로필-3,6-디옥소-8H-옥사졸로[3,2-a]-피롤로[2,1-C]피라진 1염산염을 가한다. 반응혼합물을 교반하고 2시간동안 22°로 가온한다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여 농축한다. 잔류물을 에틸-아세테이트/에테르로부터 결정화시킨다.
융점 : 190-191°; [α]20=-43.5°(피리딘중의 C=0.5).
NMR 360MHz(CDCl3)0.98ppm(6H,t), 1.08-1.17(6H,q), 1.3(1H,m,C-13-H) 13c-NMR 360MHz(30㎎/1.5㎖,PD=3.4) : 1%이하의 에피머가 존재하는 것을 나타내는, 디하이드로-β-에르고크립틴 에피머에 기인된 16.4 또는 28.6ppm에서 시그날이 없음.
출발물질 (2R,5S,11S,12S)-2-아미노-5-(2R-부틸)-옥타하이드로-12-히드록시-2-이소프로필-3,6-디옥소-8H-옥사졸[3,2-a]-피롤로[2,1-c]피라진 1 염산염은 하기와 같이 제조된다.
a)(3s,8as)-3-(2R-부틸)-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피페라진-1,4-디온 (일반식(Ⅵ)의 화합물
i) (2S,3R)-L-알로-이소로이신 메틸 에스테르 30g(229mM)의 (2S,3R)-L-알로-이소로이신 ([α]20=+45±2°; [6M HCl중의 c=5])을 300㎖의 6.8N 메탄올성 염산에 용해시키고 실온에서 18시간동안 교반한다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 300㎖의 탄산나트륨 포화용액과 600㎖의 에테르로 진탕한다. 수층은 각각 600㎖의 에테르로 3회 추출한다. 유기층을 혼합하고 황산나트륨으로 건조시키고 여과 농축하여 고진공하에 항량으로 건조시키면 투명한 연황색오일(2S,3R)-L-알로-이소로이신 메틸 에스테르가 수득된다. 또한 메틸에스테르는 상기 수층을 추출하여 수득된다.
[α]20=45°(CH2Cl2중의 C=3) ; NMR 100MHz(CDCl3)
0.81-1.01ppm(6H,4피 크,CH3-C-3, CH3-CH2-C-3), 3.46(1H, d, J=4 Hz, C-2-H), 3.71(3H,S,COOCH3)
ii) CBO-L-프롤린과의 축합
26.15g(161.5mM)의 고체N,N-카보닐-디이미다졸릴을 600㎖ 테트라하이드로푸란중의 40.35g(161.5mM)의 2S-카보벤족시-L-프롤린에 교반하면서 가한다. 5분후에 CO2발생이 종결된다. 혼합물은 연황색이고 실온에서 1시간동안 더 교반한다. 이 혼합물에 155㎖ 테트라하이드로푸란중의 22.95g (158.3mM)의 (2S,3R)-L-알로-이소로이신 메틸 에스테르를 적가한다.
혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 1리터의 에테르로 진탕 추출한다. 유기층을 물로 2번 세척하다. 수성 세척물은 에테르로 재추출한다.
유기층을 혼합하여 황산나트륨으로 건조시키고 여과 농축하여 고진공에서 30℃에서 건조시키면 투명한 연황색 오일로서 일반식(Ⅷ)의 화합물이 수득된다.
iii) CBO그룹의 제거
800㎖에탄올중의 64g(170mM)의 일반식(Ⅷ)의 화합물 용액을 수소첨가반응전 혼합물로서 500㎖ 메탄올 중의 12g의 10% 팔라듐/목탄촉매에 가한다. 혼합물은 2.9리터의 수소를 흡수하여 수소첨가(실온, 757mmHg, 반응시간 2 1/2시간)된다. 하이플로(Hyflo)와 같은 여과 보조기를 통해 반응 혼합물을 여과하고 1ℓ의 CH2CL2/ CH3OH(1:1)로 세척하고 농축시킨 후 건조시키면 황색오일로서 일반식(Ⅶ)의 화합물이 수득된다.
iv) 디케토 피페라진으로의 폐환(일반식(Ⅵ)의 화합물)
일반식(Ⅶ)의 화합물을 고진공하에서 120℃에서 2 1/2시간동안 가열한다. 생성된 부분적으로 결정인 혼합물을 에테르와 함께 교반한다.
헥산을 가해 결정성 성분(8.66g)과 오일성 성분(27.4g)을 생성한다. 오일성 성분은 다시 폐환 반응시킨다.
표제 화합물인 결정성성분은 에테르/헥산으로 재결정시켜 무색의 침상결정을 수득한다.
융점 132 내지 135°; [α]20=-156°(CH2Cl2중의 C=1); NMR 360MHz (CDCl3)0.80ppm(3H,d, J=6.5Hz, CH3-C-9), 0.98(3H, t, J=7Hz, CH3-CH2-C-9), 1.42(2H, m), 1.92(1H, m), 2.45(2H, m), 2.38(2H, m), 3.52 내지 3.59(2H, m), 4.08(2H, m).
b) (2R,5S,11S,12S)-5-(2R-부틸)-옥타하이드로-12-히드록시-2-이소프로필-3,6-디옥소-8H-옥사졸로-[3,2-a]피롤로[2,1-C]피라진-2-카복실산 에틸 에스테르 일반식(Ⅳ)의 화합물
i) 21g(100mM)의 (3s,8as)-3-(2R-부틸)-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피페라진-1,4-디온을 질소기류하에 200㎖ 무수 디옥산, 57.3㎖(334mM)의 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 및 53.32g(178.6mM)의 S-(+)-2-벤질옥시-2-클로로포르밀-3-메틸-부티르산 에틸 에테르와 혼합하고 3시간동안 환류하에 끓인다. 반응 혼합물을 냉각하고 1리터의 에테르와 차가운 1N 염산 사이에 분배시킨다. 유기층은 중탄산칼륨 포화 용액으로 2번 세척하고 수층은 에테르로 재추출한다. 유기층은 혼합하고 황산나트륨으로 건조시킨 다음 여과하여 농축하면 황색 오일의 축합생성물이 수득된다.
ii) 이 생성물을 2.6리터의 무수 에탄올중의 10% 팔라듐/목탄 촉매 10g의 수소첨가전 혼합물로 처리한다. 혼합물을 표준압력에서 18시간동안 수소첨가시켜 하이플로와 같은 여과 보조기를 통해 여과시킨 다음 증발시킨다. 잔류물을 고진공에서 건조시키면 황색오일이 수득되고 이것을 에테르/석유 에테르로 결정화시키면 표제화합물이 수득된다.
융점 95-96°; [α]20=+9°(에탄올중의 C=1).
C) (2R,5S,11S,12S)-5-(2R-부틸)-옥타-하이드로-12-히드록시-2-이소프로필-3,6-디옥소-8H-옥사졸로[3,2-a]피롤로[2,1-c]피라진-2-카복실산
172㎖의 1N 수산화나트륨을 20㎖ 메탄올중에 현탁시킨 단계 b)에서 수득한 에스테르 28.64g에 가한다. 생성된 무색의 용액을 실온에서 19시간동안 교반한 다음 500㎖에테르로 2번 세척한다. 유기 세척액을 혼합하여 물로 역추출한다. 수층모두를 0℃에서 103.2㎖의 2N 염산으로 산성이 되게 하면 용액으로부터 표제화합물이 오일로서 생성된다. 초음파조에서 처리한 후 결정물을 수득한 다음 50°에서 24시간동안 건조한다. 표제화합물은 무색의 결정 형태이다.
융점 : 114 내지 115°; 두번째 결정형태 : 융점 172 내지 173 ; [α]20=-11.7°(피리딘중의 C=1.5).
d) (2R,5S,11S,12S)-5-(2R-부틸)-옥타하이드로-12-히드록시-2-이소프로필-3,6-디옥소-8H-옥사졸로-[3,2-a]피롤로[2,1-C]피라진-2-카복실산 하이드라지드
33㎖의 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴클로라이드 8.37㎖용액을 132㎖의 메틸렌클로라이드중의 디메틸-포름아미드 9.04㎖ 용액에 -10°에서 가하면 백색 현탁액이 생성되고 이것을 -10°에서 15분간 더 교반한다.
고체 형태의 단계 c)에서 수득한 산 23.36g(65.8mM)을 가하면 혼합물의 온도는 -6°로 증가한다. 생성된 연황색 용액을 -60°에서 30분동안 더 교반한다. 204㎖의 물중의 나트륨아지드 42.9g 용액을 4분에 걸쳐 가한다. 혼합물의 온도는 +5°로 상승되고 혼합물은 붉은 빛을 띄게 된다. 혼합물을 -10°에서 15분동안 더 교반하고 900㎖의 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기층을 얼음-냉각한 중탄산칼륨라이드로 추출한다. 유기층을 얼음-냉각한 중탄산칼륨 포화용액 420㎖로 진탕하고, 수층은 800㎖의 메틸렌 클로라이드로 2번 역추출한다. 유기층은 혼합하여 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여 농축한 다음 고진공에서 건조시킨다. 잔류물을 에테르/메틸렌 클로라이드로 재결정하면 무색 결정이 수득된다.
융점 : 175°이상 (분해)
e) (2R,5S,11S,12S)-5-(2R-부틸)-옥타하이드로-12-히드록시-2-이소프로필-3,6-디옥소-8H-옥사졸로[3,2-a]피롤로[2,1-c]-피라진-2-카바민산 벤질 에스테르
13.52㎖(130.8mM)의 무수 벤질 알콜을 220㎖ 클로로포름중의 단계 d)에서 수득한 산 하이드라지드 16.54g(43.6mM)용액에 가하고 35분동안 환류하에 끓인다. 생성된 투명한 황색용액중 용이하게 증발되는 부분은 증류 제거하고, 과잉의 벤질알콜은 고진공하에 120°에서 제거한다. 생성된 결정성 황색 잔류물은 에테르내에서 교반하고 에틸렌클로라이드/에테르로부터 결정화시켜 정제한다.
융점 197-199°; [α]20=+40°(메탄올중의 C=0.6)
f) (2R,5S,11S,12S)-2-아미노-5-(2R-부틸)-옥타하이드로-12-히드록시-2-이소프로필-3,6-디옥소-8H-옥사졸로-[3,2-a]피롤로[2,1-c]피라진-일 염산염(일반식(Ⅱ)의 화합물)
단계 e)에서 수득한 카바민 산 유도체 16g(34.8mM), 10%팔라듐/목탄 촉매 8g, 1.12리터의 메탄올 및 112mM의 염산을 혼합하고 표준 압력에서 19°에서 수소첨가한다. 혼합물을 여과하고 결정화 되기 시작할때까지 30°에서 여액을 농축한 다음 500㎖의 에테르와 혼합하여 교반한다. 결정물을 여과 분리하여 에테르로 세척하고 고진공하에 항량으로 건조시킨다. 융점 145°이상 (분해)[α]20=+55°(디메틸포름아미드중의 c=0.15)
본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부 가염(이후부터는 본 발명의 약제학적 화합물이라 칭한다)은 신규이며 약물학적 작용을 나타내므로 약제로서 사용될 수 있다.
특히 본 발명의 약제학적 화합물은 표준동물 시험에서 나타낸 바와같이 프로락틴 분비억제작용을 나타낸다. 예를들면 이. 플뤽키거등의 Experienta 34,1330 내지 1332,1978에 따른 한 시험에서, 본 발명의 약제학적 화합물을 동물체중 ㎏당 약 0.1㎎ 내지 10㎎의 용량으로 피하 투여하면 쥐에서 착상이 억제된다.
이 시험에서 실시예 1의 표제화합물의 ED50은 약 1.84㎎/㎏피하이다. 따라서, 이 시험에서 화합물은 코-데르고크린(co-dergocrine)보다 5배 더 작용이 강하다.
따라서 본 발명의 약제학적 화합물은 프로락틴 분비억제제로서 사용되는데 예를들면 유즙분비, 유즙누설, 과프로락틴성 성기능부전(hyperprolactinaemic hypogo-nadism), 선단비대증 또는 프로락티노마(prolactinoma)의 처치에 사용된다.
본 발명의 약제학적 화합물을 또한 표준동물 시험에서 나타난 바와같이 세로토닌효능 작용을 나타낸다. 예를들면 수면/불면 회로 시험에서 동물의 체중 ㎏당 약 0.3 내지 약 10㎎의 용량으로 정맥투여하거나 약 1 내지 약 10㎎의 용량으로 경구투여시 제이. 엠. 비고레트등의 Pharmacology 16, (suppl.1), 1,156-173(1978)에 기술된 원리에 의해 화합물은 불합리한 수면 상(sleep phase) 감소와 불면상의 연장을 일으킨다.
제이. 엠. 비고레트등의 상기한 항에 의해 약 0.01 내지 1㎎/㎏의 용량으로 정맥투여시 착상된 고양이의 PGO-포텐셜 모델에서 화합물은 레제르핀 증상을 억제한다. 이 시험에서 실시예 1의 화합물의 ID50은 0.11㎎/㎏(정맥주사)이며 따라서 이 시험에서 코-데르고크린보다 3배 더 강력한 것으로 나타난다.
또한 화합물은 약 0.01 내지 약 3㎎/㎏의 화합물을 정맥 투여한 쥐대뇌를 사용하여 카본-14-2-데옥시글루코즈 방사선 자동사진법에 의해 나타난 바와같이, 감각운동피질(sensomotor cortex)에서 예를들면 해마 및 수망핵에서 국소대뇌 글루코즈 이용을 증가시킨다[방법에 대한 참조문헌 : 예를들면 엘. 솔로코프의 Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 1981, (1), 7-36 ; 에이치. 이. 사바키등의 Brain Research 1982,233,347-358 및 제이. 맥클로크등의 Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981,1,133-136].
따라서 본 발명의 약제학적 화합물은 또한 대뇌 부전증에 예를들면 노인성 치매 특히 그의 조기 발병에 그리고 각성을 증가시키는데 사용된다.
또한 본 발명의 약제학적 화합물을 표준시험에서 나타난 바와같이, 교감신경 α-차단 작용을 나타낸다. 예를들면 약 0.01 내지 1㎎/㎏의 용량으로 고양이에 피하주사시 이러한 작용이 나타날 수 있다. 또한 디. 츄, 에이. 호프만 및 아. 스튀르머법에 의하면(참고문헌 : Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol, (1975), Suppl.287, R18)마취한 보통 긴장형의 개에서 동물 체중 ㎏당 약 0.001㎎ 내지 약 10㎎의 용량으로 정맥투여시 항-고혈압 효과가 보여졌다. 특발성 고혈압 쥐시험에서 약 0.01 내지 약 10㎎/㎏의 용량으로 화합물을 피하주사시 항-고혈압 작용이 또한 관찰된다.
전반적으로 실시예 1의 화합물은 이러한 시험에서 코-데르고크린보다 평균 1 내지 3배 더 강력하다.
따라서 화합물은 또한 고혈압 치료제로서 특히 노인병에 사용된다.
본 발명의 약제학적 화합물은 표준시험에서 나타난 바와같이, 뇌혈관의 혈류를 증가시킨다. 예를들면 엔. 비에른스퍼리, 피. 지각스, 호. 훈찌커 및 에이. 쉬바이쩌의 J. Pharmacol .(파리), 1979,10,4 비스, 페이지 489 내지 501중의 495페이지와 피. 지각스 및 엔. 비에른스퍼리의 Proc.Int.Cerebrovascular diseases SIR(1980) 페이지 239 내지 254에 따라 적출한 쥐머리 시험에서 약 0.2 내지 약 0.4㎍/분의량으로 경동맥에 투여서 화합물은 포스트-이스케믹(Postischemic) EEG회복을 개선시킨다.
본 발명의 약제학적 화합물은 따라서 뇌일혈 처치에 사용된다.
따라서 본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 약제로서, 프로락틴 분비 억제제로서 각성의 증가 그리고 노인성 치매, 고혈압 또는 뇌일혈의 처치에 적용된다. 노인성치매 또는 고혈압 치료에 바람직하게 적용된다. 실시예 1의 표제화합물이 바람직한 화합물이다.
상기 각각의 적응증에 대해 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 지시된 매일의 용량은 약 0.3 내지 약 30㎎ 예를들면 2 내지 4㎎이며, 단위용량 형태 또는 서방출형태로 하루에 2 내지 4회 분복된 용량으로 투여하는 것이 편리하다.
일반적으로 단위용량 형태의 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 적어도 0.01㎎ 또는 적어도 0.1㎎을 함유하며 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 적어도 0.1중량% 예를들면 90중량%까지 예를들면 1 내지 10중량% 함유한다.
예를들면 경구 또는 직장투여에 특히 적당한 단위용량형태는 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 약 0.1 내지 15㎎ 또는 특히 0.1 내지 9㎎ 함유한다. 단위용량형태로 예를들면 정제, 캅셀제, 당의정 또는 좌제형태일 수 있다.
액제 예를들면 경구용 점적 액제는 ml당 적어도 0.1mg 예를들면 ml당 0.5mg 내지 2mg 함유한다.
예를들면 비경구투여에 특히 적합한 단위용량 형태 예를들면 주사용 멸균현탁제는 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용할 수 있는 그의 산부가염을 약 0.01 내지 3mg 또는 특히 0.03 내지 1mg함유한다.
본 발명의 화합물은 필요시 약제학적으로 허용되는 그의 산부가염으로 투여할 수 있다. 그러한 염은 유리염기 형태의 본 발명의 화합물 그 자체와 똑같은 정도의 활성을 나타낸다. 유리염기형태의 본 발명의 화합물을 투여하는 것이 바람직하다.
따라서 본 발명은 약제학적 담체 또는 희석제와 혼합하여 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 그러한 제형은 통상적인 방법으로 예를들면 다른 에르고트 펩티드 알카로이드(예를들면 코-데르고크린)에 알려진 바와같이 제조할 수 있다.
따라서 본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 약제학적으로 허용되는 담체 및 희석제 필요시 기타의 부형제와 혼합하여 경구, 직장 또는 비경구 투여용 약제학적 조성물을 제조할 수 있다. 이리하여 경구 투여용으로 정제, 과립제, 분산산제, 당의정, 캅셀제, 시럽제, 현탁제, 액제 및 엘릭서제가 제조될 수 있다. 직장투여용 좌제와 비경구 투여용 액제 및 현탁제가 또한 제조될 수 있다. 경구 약제학적 조성물은, 허용되면서 맛좋은 조성물을 제조하기 위해 하나이상의 부형제 예를들면 감미제, 방향제, 착색제 및 방부제를 함유할 수 있다.
예를들면 정제는 희석제 예를들면 탄산 칼슘 또는 락토즈, 분산제 예를들면 전분 및 알긴산, 결합제 예를 들면 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 겔라틴, 활탁제 예를들면 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크와 혼합하여 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 함유할 수 있다. 정제는 장시간 지속하여 작용하도록 그의 분해를 지연시키고 위장관에서 흡수를 지연시키기 위해 통상적인 기술을 사용하여 제피시킬 수 있다.
캅셀제는 고체 희석제 예를들면 락토즈 또는 전분과 활탁제 예를들면 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 에르고트 5S-(2R-부틸)펩티드 알카로이드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 함유할 수 있다.
현탁제, 시럽제 및 엘리서제는 이러한 조성물에 통상적인 부형제 예를들면 현탁제 예를들면 메틸 셀루로즈, 트라가칸트 및 나트륨 알기네이트, 계면활성제 예를들면 레시틴, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 또는 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트 및 방부제 예를들면 에틸 파라-히드록시 벤조에이트와 혼합하여 에르고트 5'S-(2R-부틸)펩티드 알카로이드를 함유할 수 있다.
주사용 조성물, 좌제 및 기타의 약제학적 조성물은 상기한 바와같이 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
제조의 용이성과 허용성의 견지에서 볼 때 고체 용량형태 예를들면 정제 또는 캅셀제가 바람직하다.
통상적인 방법으로 제조될 수 있는 약제학적 조성물의 예는 하기와 같다 :
정 제
성 분 중 량
본 발명의 화합물 예를들면 실시예1의 표제화합물 0.1㎎
타타르산 0.1㎎
락토즈 85.9㎎
옥수수 전분 10㎎
겔라틴 0.3㎎
마그네슘 스테아레이트 0.3㎎
탈크 2㎎
캅 셀 제
본 발명의 화합물 예를들면 실시예1의 표제화합물 0.1㎎
희석제 및 활탁제(락토즈,전분, 마그네슘 스테아레이트) 299.9㎎
액체 조성물
Figure kpo00007
상기 조성물은 예를들면 노인성치매처치에 하루에 한번만 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 동물의 체중 ㎏당 약 1 내지 300㎎의 용량으로 4주간에 걸쳐 개에게 투여시 전반적으로 양호한 내성을 나타냈다. 예를들면 실시예1의 표제화합물은 4주간에 걸쳐 동물 체중 ㎏당 10㎎의 용량으로 경구투여시 매우 경미한 에르고트 특유의 부작용 예를들면 경미한 구토, 타액분리, 체중감소 및 사료 섭취의 감소를 나타냈다.
동물체중 ㎏당 30㎎의 경구용량에서 유의적인 심장독은 나타나지 않았다. 따라서 실시예1의 표제화합물은 잘 내성되고 심지어 코-데르고크린보다 더 잘 내성되는 것으로 나타났다.

Claims (1)

  1. 일반식(Ⅱ) 화합물의 산부가염을 구조식(Ⅲ) 화합물의 반응성 산 유도체와 축합시키고, 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 그대로 또는 산부가염 형태로 회수하는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00008
    상기식에서 R1은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.
KR1019830000523A 1982-02-12 1983-02-10 에르고트 5's-(2r-부틸)펩티드 알카로이드의 제조방법 KR890000813B1 (ko)

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