NO164414B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive leukotrien-antagonister. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive leukotrien-antagonister. Download PDF

Info

Publication number
NO164414B
NO164414B NO861534A NO861534A NO164414B NO 164414 B NO164414 B NO 164414B NO 861534 A NO861534 A NO 861534A NO 861534 A NO861534 A NO 861534A NO 164414 B NO164414 B NO 164414B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
mixture
compound
solution
stirred
Prior art date
Application number
NO861534A
Other languages
English (en)
Other versions
NO164414C (no
NO861534L (no
Inventor
John Gerald Gleason
Ralph Floyd Hall
Thomas Wen-Fu Ku
Carl David Perchonock
Original Assignee
Smithkline Beckman Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beckman Corp filed Critical Smithkline Beckman Corp
Publication of NO861534L publication Critical patent/NO861534L/no
Publication of NO164414B publication Critical patent/NO164414B/no
Publication of NO164414C publication Critical patent/NO164414C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/12—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/66—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfo, esterified sulfo or halosulfonyl groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/542—Alkylated benzaldehydes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/546—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/548—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
"Slow Reacting Substance of Anaphylaxis" (SRS-A), "Langsomt reagerende anafylaktisk forbindelse" er vist å være en meget sterkt bronkokonstrigerende forbindelse som frigjøres primært fra mastceller og basofiler ved antigenisk belastning. SRS-A er foreslått som en primær mediator ved astma hos mennesker.
SRS-A forårsaker i tillegg til dens utpregede virkninger på lungevev, også gjennomtrengelighetsendringer i hud og kan være innblandet i akutte hudaller-gireaksjoner. Videre er SRS-A vist å bevirke nedsettelse av hjertekammerkon-traksjon og styrking av de kardiovaskulære virkninger av histamin.
Oppdagelsen av de naturlig forekommende leukotriener og deres slektskap med SRS-A har forsterket interessen for SRS-A og andre arachidonat-metabolit-ter. SRS-A fremkommet fra mus, rotte, marsvin og menneske er alle karakterisert som blandinger av leukotrien-C4 . (LTC4 .), leukotrien D 4 (LTD 4) og leukotrien E. (LTE^), for hvilke strukturformler er gitt nedenfor. Frigjort ved antigenisk irritasjon av sensibilisert lungevev fra mennesker eller dyr, forårsaker leukotrienene , D4 og E. sterke bronkokonstriksjoner, øket mikrovaskulær gjennomtrengelighet og endret slimdannelse og transport. Som en folge av dette, er det generelt antatt at disse leukotriener spiller en nøkkelrolle i patofysiologien ved allergisk astma og andre akutte hypersen-sitivitets1ideIser.
Ved å motvirke virkningene av LTC^, LTD^ og LTE^ eller andre farmakolo-gisk aktive mediatorer ved endeorganet, for eksempel luftveienes glatte mus-kulatur, er forbindelsene og farmasøytiske preparater fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse, verdifulle i behandling av lidelser hvori leukotriener er en faktor, såsom astma.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen representeres ved den følgende generelle strukturformel (I)
hvori Ri er C8-C13-alkyl, C7-C12-<a>lkoksy, C10-<C>12<1>-alkynyl, 10-undecynyloksy, 11-dodecynyl, fenyl-C4-C10-alkyl» fenyl-C3-C9-alkoksy, fenyltio-C3-Cg-alkyl hvor fenyldelen eventuelt er monosubstituert med trifluormetyl, metoksy, furyl-C4-C10-alkyl, trifluormetyl-C7-C12-alkyl eller cykloheksyl-C4-C10-alkyl; R2 er hydrogen eller trifluormetyl; Y er COR3, eller (C<H>2)0-1-C-tetrazolyl; R3 er hydroksy eller amino; R4 er hydrogen, metyl, metoksy, fluor eller hydroksy; m er 0, 1 eller 2; R er CH(C02H)CH2C02H, CH2CH2Z eller
n er 0, 1 eller 2;
R5 er hydrogen, amino eller NHCOCH2CH2CH(NH2)C02H;
Rg er hydroksy, amino eller NHCH2C02H;
Z er SO3H, S02NH2 eller CN;
R7 er C1-C4-alkyl;
Z er SO3H, S02NH2 eller CN;
R8 er hydrogen, Ci-C4-alkyl eller karboksyl;
R9 er hydrogen eller Cj^-Cjj-alkyl, med det forbehold at når n er 0, er R5 hydrogen; diastereomerer derav eller et farmasøy-tisk godtagbart salt derav.
Forbindelsen fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at et passende beskyttet substituert tiol, RSH, hvori R er som definert ovenfor, omsettes med:
(a) en forbindelse med den generelle formel:
hvori og R2 er som definert ovenfor, L er en utgående gruppe valgt blant klor, brom eller hydroksy; Y er CO2R10 eller CH(Ri2)C02<R>iø hvor <R>^<q> er en beskyttende estergruppe og R^2 er hydrogen, metyl, metoksy eller fluor, slik at det dannes forbindelser hvori Y er C02H eller CH(R12)C02H;
(b) en forbindelse med den generelle formel:
hvori Ri, R2 og m er som definert ovenfor, og R13_ er lavere alkyl, slik at det dannes forbindelser hvori Y er CH(OH)(CH2)m-C02H;
(c) en forbindelse med den generelle formel:
hvori R^ og R2 er som definert ovenfor, slik at det dannes forbindelser hvori Y er (CH2)3C02H; og
. (d) en forbindelse med den generelle formel:
hvori Ri og R2 er som definert ovenfor og R^ q er en beskyttende estergruppe, slik at det dannes forbindelser hvori Y er CH2C02H; etterfulgt av fjerning av beskyttelsen på eventuelle grupper, eventuelt spalting av eventuelle diastereomere blandinger av forbindelser og eventuelt dannelse av et farma-søytisk godtagbart salt. En spesiell klasse forbindelser fremstilt ifølge denne oppfinnelsen er de substituerte alkansyreanaloge med formel (I) representert ved strukturformelen (II)
hvori R^, R^ og R er som beskrevet ovenfor.
Spesielle medlemmer av denne klassen forbindelser er de som er representert ved strukturformelen (II) hvori R er (Cr^) ^^CC^H eller
og R2, R?, RQ og Rq er beskrevet ovenfor.
En underklasse av disse forbindelser er derivatene med to syregrupper representert ved den følgende generelle strukturformel (III)
hvori R^ og R2 er som beskrevet ovenfor, og særlig der R^ er fenylalkyl.
De følgende forbindelser er eksempler på forbindelser med formel
(III):
(1) 3-(2-karboksyetyltio)-3-(2-dodecylfenyl) propansyre; (2) 3-(2-karboksyetYltio)-3-[2-(8-fenYloktYl)fenyl] propansyre; cg (3) 3-(2-karboksyetyltio)-3-[2-(8-fenyloktyl)-5-trifluormetylfenyl]-propansyre. En annen underklasse forbindelser med formel (II) fremstilt i henhold til oppfinnelsen, er derivatene med to syregrupper, representert ved den følgende strukturformel (IV)
hvori-R og R^ er beskrevet ovenfor, og særlig der R^ er fenylalkyl.
De følgende forbindelser er eksempler på forbindelser med formel
(IV) :
(1) 2-(2-karboksyetyltio)-2-(2-dodecylfenyl) eddiksyre; og
(2) 2-(2-karboksyetyltio)-2-C2-(8-fenyloktyl) fenyl ] eddiksyre En tredje underklasse forbindelser med formel (II) fremstilt i henhold til oppfinnelsen, er de heterocykliske derivater representert ved den føl-gende generelle strukturformel (V)
hvori R^, R2, K- j, Rg og Rg er beskrevet ovenfor.
De følgende forbindelser er eksempler på forbindelser med formel (V): (1) 2-(2-dodecylfenyl)-2-(l-metyl-4-propyl-5-karboksy-2-imidazolyltio) eddiksyre; og (2) 2-(2-dodecylfenyl)-2-(1,4-dimetyl-5-karboksy-2-imidazolyltio)-eddiksyre.
En videre spesiell klasse forbindelser fremstilt ifølge denne oppfinnelsen. er de hydroksysubstituerte alkansyreanaloge med formel (I) representert ved strukturformelen (VI) hvori R og R^ er beskrevet ovenfor, og særlig der R^ er fenylalkyl.
De følgende forbindelser er eksempler på forbindelsene med formel (VI): (1) 3-(2-karboksyetyltio)-3-(2-dodecylfenyl)-2-hydroksypropansyre; og (2) 3-(2-karboksyetyltio)-3-[2-(8-fenyloktyl)fenyl ] -2-hydroksypropansyre.
Nok en klasse forbindelser fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, er de tetra-zolylsubstituerte analoge med formel (I) representert ved strukturformelen
(VII)
hvori R^ og er beskrevet ovenfor.
De følgende forbindelser er eksempler på forbindelsene med formel (VII):
(1) 4-tia-5-(2-dodecylfenyl)-5-(tetrazol-5-yl)pentansyre; og
(2) 4-tia-5-(2-dodecylfenyl)-6-(tetrazol-5-y1)heksansyre.
Noen av forbindelsene med formel (I) inneholder to asymmetriske sentre, såsom når R4 er metyl, metoksy, fluor eller hydroksy, eller R er CH(C02H)CH2C02H. Dette fører til muligheten av fire stereoisomere for hver slik forbindelse. I praksis fremstilles disse forbindelsene som en blanding av to stereoisomere. Fremgangsmåter for spalting som benytter for eksempel optisk aktive aminer, gir de adskilte enantiomere.
Forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse, er avhengig av deres struktur, i stand til å danne salter med farmasøytisk godtagbare syrer og baser, ifølge fremgangsmåter som er vel kjent innen faget. Slike godtagbare syrer omfatter uorganiske og organiske syrer, såsom saltsyre, svo-velsyre, metansulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfon- og eddiksyre. Slike godtagbare baser omfatter oragniske og uorganiske baser, slik som ammoniakk, arginin, organiske aminer og alkalimetallbaser. Av særlig anvendelighet er dikalium- og dinatrium-, dimagnesium- og dikalsiumsaltene av forbindelsene med to syregrupper med formel (I).
Forbindelsene med formel (I) hvori Y er CC^H, fremstilles hensiktsmessig fra en aldehydforløper med den følgende strukturformel (VIII)
hvori og R_ er beskrevet ovenfor. En forbindelse med formel (VIII) behandles med trimetylsilylcyanid i nærvær av sinkjodid ved lave temperaturer i et inert oppløsningsmiddel slik at det dannes trimetylsilyl-beskyttet cyanohydrin. Behandling av dette med gassformig hydrogenklorid i metanol gir metyl-2-hydrok-syacetatderivatet som overføres til 2-kloracetatet med tionylklorid. Dette verdifulle utgangsstoffet omsettes deretter med en substituert tiol som er valgt til å gi, etter fjerning av beskyttende estergrupper, et produkt med formel (I).
Forbindelsene med formel (I) hvori Y er CrLyX^H, fremstilles ved omsetning av det passende aldehyd med formel (VIII) og et forestret bromacetat, hensiktsmessig t-butylbromacetat, med en blanding av dietylaluminiumklorid, sinkstøv og en katalytisk mengde kobber (I) bromid ved lav temperatur i et inert oppløsningsmiddel, og gir det forestrede 3-hydroksypropionat-derivat som omsettes direkte med en substituert tiol i trifluoreddiksyre.
Alternativt kan det brukes en blanding av trimetylborat og sink i tetrahydrofuran for å fremstille 3-hydroksypropionatderivatet. Ved å benytte ét forestret 2-brompropionat i reaksjonen ovenfor, med aldehyd (VIII) , dannes forbindelsene med formel (I) hvori Y er CH(CH3)C02H.
For fremstilling av forbindelsene med formel (I) hvor q er
1 eller 2, blir det passende tioprodukt hensiktsmessig oksydert med natriumperjodat eller metaklorperbenzosyre for å danne sulfoksyd- eller sulfonproduktet.
Aldehydene med formel (VIII) er kjent eller fremstilles lett ved å benytte generelle fremgangsmåter beskrevet som følgende.
Aldehydforløperne til forbindelsene med formel (I) hvori er for eksempel et alkylradikal som inneholder 8 til 13 karbonatomer, fremstilles fra det passende 2-metoksyfenyl-4, 4-dimetyloksazolin Use Meyers et al. J. Org. Chem., 43 1372 (1978) .
Aldehydforløperen for forbindelsene med formel (I) hvori R^ for eksempel er et alkoksyradikal som inneholder 7 til 12 karbonatomer, fremstilles ved O-alkylering av det passende 2-hydroksybenzaldehyd med det tilsvarende alky-leringsmiddel.
Aldehydforløperne til forbindelsene med formel (I) hvori R1 er et 1-alky-nylradikal som inneholder 10 til 12 karbonatomer, fremstilles ved å koble et 2-halogenbenzaldehyd med det passende 1-alkyn i nærvær av kobber(I)jodid og P(fenyl)32PdCl2. [Se Hagihara et al. Synthesis, 627, (1980)]. Den kataly-tiske hydrogenering av disse forløperne som inneholder alkynyl, under standard betingelser, gir aldehydforløperne for forbindelsene med formel (I) hvori R er et alkyl- eller fenylalkylradikal.
De a lkyltioinneholdende aldehydf or løperne til forbindelsene med formel (I) , fremstilles ved reaksjon mellom det passende substituerte halotioalkyl-benzen og magnesium og dimetylformamid.
De fenyltioalkylinneholdende aldehydforløperne til forbindelsene med formel (I), fremstilles ved reasjonen mellom det passende substituerte halo-genalkydbenzaldehyd og en tiofenol og trietylamin.
Alternativt fremstilles forbindelsene med formel (I) hvori Y er CI^CC^H fra en propenoatforløper med følgende strukturformel (IX) hvori og R2 er beskrevet ovenfor, og R^q er en beskyttende estergruppe, såsom t-butyl.
En forbindelse med formel (IX) omsettes med en blanding av alkalimetall-alkoksyd, såsom natriummetoksyd og substituert tiol, og gir etter fjerning av den beskyttende estergruppe, produkter med formel (I).
Propenoatforløperne med formel (IX) fremstilles ut fra de tilsvarende aldehyder med formel (VIII) ved generelle fremgangsmåter såsom omsetning med et alkyl(trifenylfosforanyliden)acetat eller ved overføring av aldehydet til et 3-hydroksypropionatderivat, som beskrevet ovenfor, etterfulgt av en elimi-neringsreaksjon for å danne dobbeltbindingen. I tillegg dannes propenoatfor-løperen fra et 3-metansulfonyloksypropionatderivat ved behandling med trietylamin.
Forbindelsene med formel (I) hvori Y er CH(OH)(CH2)mC02H, fremstilles fra en epoksydforløper med den følgende strukturformel (X)
hvori R^, R2 og m er beskrevet ovenfor, og R^ er lavere alkyl, såsom metyl eller etyl. En forbindelse med formel (X) omsettes i et inert oppløsningsmid-del med trietylamin og en substituert tiol, valgt slik at det gir etter fjerning av beskyttende estergrupper, et produkt med formel (I).
Epoksydforløperne med formel (X) hvor m er 2, fremstilles ved omsetning av Grignardderivatet av en brombenzenforbindelse med formel (XI) og akrolein som gir det tilsvarende enolderivat som behandles med et trialkyl-ortoacetat etterfulgt av epoksydering med bruk av metaklorperbenzosyre.
Epoksydf or løperne med formel (X) der m er 0, fremstilles ved omsetning av et aldehyd med formel (VIII) med et lavere alkylkloracetat og et alkali-metallalkoksyd, såsom natriummetoksyd.
Alternativt fremstilles forbindelsene med formel (I) hvori Y er CHfOHjCOR^ fra en propenoatforløper med formel (IX) hvori R ^ er lavere alkyl, slik som beskrevet mer omhyggelig i eksemplene nedenfor her.
Forbindelsene med formel (I) hvori Y er (CrL^CO^H, fremstilles fra en tetrahydrogen-4H-pyran-2-onforløper med den følgende strukturformel (XII)
hvori R^ og R2 er beskrevet ovenfor. En forbindelse med formel (XII) omsettes med en blanding av sinkjodid og en substituert tiol i et inert oppløsnings-middel eller med en substituert tiol i trifluoreddiksyre og gir etter fjerning av eventuelle beskyttende estergrupper, et produkt med formel (I).
Tetrahydrogen-4H-pyran-2-onforløperne med formel (XII) fremstilles ved omsetning av Grigardderivatet av brombenzenforbindelsen med formel (XI) med klortitan-tri-isopropoksyd etterfulgt av omsetning med 5-oksovaleratalkylester.
2-Tioimidazolforløperne som er nødvendige for å fremstille de R-heterocykliske derivatene med formel (I), er kjente forbindelser eller fremstilles hensiktsmessig ved å benytte standard kjemiske reaksjoner. Fortrinnsvis benyttes disse reaktantene som bærer en karboksyl- eller karboksymetylsubsti-tuent som vist i Rg og Rg ovenfor, som de tilsvarende karboaIkoksyderivater
hvori alkoksyradikalet inneholder fra ett til seks karbonatomer. Når den er tilstede, hydrolyseres alkoksysubstituenten deretter og gir de frie karbo-koksyl- eller karboksymetylsubstituerte produkter.
Passende varianter av de generelle fremgangsmåter som er omtalt, og videre beskrevet i Eksemplene som er gitt her nedenfor, gir de forskjellige forbindelser definert ved formel (I) .
Leukotrienantagonistaktiviteten til forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelse, måles ved forbindelsenes evne til å hindre leukotrienin-dusert kontraksjon av tracheavev fra marsvin in vitro og å hindre leukotrien-indusert bronkokonstriksjon hos marsvin in vivo. De følgende fremgangsmåter ble brukt: In vitro: Spiralstrimler fra trachea til marsvin (voksne handyr, albino Harley-stamme) med omtrentlige dimensjoner 2 til 3 mm bredde i tverr - snitt og 3,5 cm lengde, ble badet i modifisert Krebs-buffer i 10 ml vevsbad med kappe og luftet kontinuerlig med 95% 0/5% C02* Vevene ^ le forbundet med silkesutur til kraftoverføringstransdusere for å registrere isometrisk tensjon. Vevene fikk komme til likevekt i 1 time, ble forbehandlet i 15 minutter med meklofenaminsyre (1/iM) for å fjerne indre prostaglandinreaksjoner, og deretter forbehandlet i nok 30 minutter med enten testforbindelsen eller blind-prøve. En kumulativ konsentrasjon-reaksjon-kurve for LTD^ på tre vev ble dannet ved suksessive økninger i badkonsentrasjonen av LTD^. For å minimere variasjoner mellom vevene, ble kontraksjonene fremkalt av LTD^ standardisert som prosent av maksimumsreaksjonen oppnådd ved en referanseagonist, karbakol (10/jM). Beregninger: Gjennomsnittene av de tre LTD^ konsentrasjons-reaksjons-kurver, både i nærvær og fravær av testforbindelsen, ble plottet på logarit-misk millimeterpapir. Konsentrasjonen av LTD^ som var nødvendig for å oppnå 30% av kontraksjonen oppnådd med karbakol, ble målt og definert som EC^g-Verdien av -log Kg for testforbindelsen ble bestemt ved de følgende ligninger:
In vivo: Bedøvede marsvin (voksne handyr, albino Hartley-stamme) som puster naturlig, ble overvåket med en "Buxco pulmonary mechanics computer". Endringer i luftveismotstand (R^) ble beregnet av computeren på et pust-etter-pust-grunnlag ved isovolumpunktene fra signalene som målte luftstrøm og transpulmonært trykk ved å bruke differentialtrykk-transdusere. Dyrene ble forbehandlet med 1 mg/kg propanolol, iv, fulgt av 100 pust av en vandig oppløsning av testforbindelsen eller blindprøven med aerosol ved hjelp av en Monaghen forstøver. LTD^ ble deretter aerosolisert inn i luftveiene. Bronko-konstriksjonen som ble fremkalt, ble reflektert ved % endring i luftveismot-standen i forhold til basislinjeverdiene som ble oppnådd før injisering av testforbindelsen eller blindprøven. Hvert marsvin fikk enten blindprøve eller tesforbindelse.
Beregninger: Gjennomsnittet av 3-6 dyr pr behandling ble beregnet
ved å benytte % endring i de pulmonære parametre for dyr behandlet med blind-prøve og testforbindelse. Den gjennomsnittelige % hindring av testforbindelsen ble beregnet ved den følgende ligning.
Forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelse har biosignifikant antagonistaktivitet mot leukotriener, fortrinnsvis leukotrien D^. Antagonistaktiviteten til representative forbindelser fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, er angitt nedenfor (andre data fremkommer i de prepara-tive eksempler), -log Kg-verdiene og R^-verdiene ble beregnet fra testpro-tokollene ovenfor. Der forbindelsene ble testet mer enn én gang, represen-terer -log Kg-verdiene som er gitt her, de aktuelle gjennomsnittsdata. Forbindelser med formel ( IV) Forbindelser med formel ( V) Forbindelser med formel ( VI)
Forbindelser med formel ( VIII)
Den spesifikke antagoniske aktivitet for en rekke forbindelser fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, vises ved relativt lave nivåer av antagonisme overfor utløsende faktorer såsom kaliumklorid, karbakol, histamin og PGT^.
Farmasøytiske preparater fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse, omfatter et farmasøytisk bærestoff eller fortynningsmiddel og en mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt, såsom et alkalimetallsalt derav, i tilstrekkelig mengde til å forårsake hindring av leukotrienvirkninger, såsom symptomer på astma og andre overfølsomhetslidel-ser.
Når det farmasøytiske preparat fremstilt ifølge denne oppfinnelse, benyttes
i form av en oppløsning eller suspensjon, omfatter eksempler på passende far-masøytiske bærestoffer eller fortynningsmidler; for vandige systemer, vann; for ikke-vandige systemer, etanol, glycerin,propylenglykol, maisolje, bomulls-frøolje, peanutolje, sesamolje, flytende parafiner og blandinger derav med
vann; for faste systemer, laktose, kaolin og mannitol; og for aerosolsysterner, diklordifluormetan, klortrifluoretan og komprimert karbondioksyd. Også i tillegg til det farmasøytiske bærestoff eller fortynningsmiddel, kan det aktuelle preparater også inneholde andre ingredienser såsom stabiliseringsmidler, anti-oksyderingsmidler, konserveringsmidler, smøremidler, suspensjonsmidler, vis-kositetspåvirkende midler og lignende, forutsatt at de tilsatte ingredienser ikke har uheldig innflytelse på. den terapeutiske virkning av de aktuelle preparater .
Typen preparat fremstilt i henhold til oppfinnelsen, og det farmasøytiske bærestoff eller fortynningsmiddel, vil selvfølgelig avhenge av den påtenkte administreringsmåte, dvs. parenteralt, topisk eller ved inhalasjon.
Generelt, særlig for profylaktisk behandling av astma, må preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, være i en form som er egnet til administrering ved inhalasjon. Således vil preparatene omfatte en suspensjon eller oppløsning av den aktive ingrediens i vann til administrering ved hjelp av en vanlig forstøver. Alternativt vil preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, omfatte en suspensjon eller oppløsning av den aktive ingrediens i et vanlig flytende drivmiddel eller komprimert gass som kan administreres fra en aerosolbeholder under trykk. Preparatene kan også inneholde den faste aktive in<g>rediens,fort<y>nnet med et fast fortynningsmiddel til administrering fra et pulverinhalasjonsapparat. I preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen ovenfor, vil mengden av bærestoff eller fortynningsmiddel variere, men vil fortrinnsvis være den største del av en suspensjon eller oppløsning av den aktive ingrediens. Når fortynningsmiddelet er et fast stoff, kan det være tilstede i mindre, like eller større mengder enn den faste aktive ingrediens.
Til parential administrering må det farmasøytiske preparat fremstilt ifølge oppfinnelsen, være i form av en steril injiserbar væske, såsom en am-pulle eller en vandig eller ikke-vandig flytende suspensjon.
Til topisk administrering må det farmasøytiske preparat fremstilt ifølge oppfinnelsen, være i form av en krem eller salve.
Vanligvis administreres en forbindelse med formel (I) til en dyrepasient i et preparat som omfatter en ikke-toksisk mengde tilstrekkelig til å frembringe hindring av symptomene på en allergisk reaksjon. Når det brukes på denne måten, velges doseringen av preparatet fremstilt i henhold til oppfinnelsen, i området fra 350 mg til 700 mg aktiv ingrediens til hver administra-strering. For letthets skyld blir like doser administrert 1 til 4 ganger dag-lig og den daglige dosering velges fra 350 mg til rundt 2800 mg.
De farmasøytiske preparater som således er beskrevet, lages til ifølge den farmasøytiske kjemikers vanlige fremgangsmåter ettersom det passer for det ønskede sluttprodukt.
Inkludert innen området til denne redegjørelsen, er fremgangsmåten når det gjelder å forhindre symptomene på en allergisk reaksjon som skyldes media-torfrigjøring, og som består i at det til en dyrepasient administreres en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) for å frembringe nevnte hindring, fortrinnsvis i form av et farmasøytisk preparat. Administre-ringen kan foregå i doseringsenheter med passende intervaller eller i enkelt-doser, etter behov. Vanligvis vil denne fremgangsmåten bli fulgt der det er spesielt nødvendig med lindring av allergiske symptomer. Imidlertid kan fremgangsmåten også hensiktsmessig gjennomføres som kontinuerlig eller profylaktisk behandling. Det er innen fagkunnskapen å bestemme ved rutineeksperimenter den effektive dose som bør administreres ut fra doseringsområdet angitt ovenfor, tatt i betraktning slike faktorer som graden av alvor ved den allergiske-tilstand som behandles, og så videre.
Forbindelser fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, alene og i kombinasjon med en histamin H^-reseptorantagonist, hemmer antigenindusert kontraksjon av isolert, sensibilisert marsvintrachea (en modell for respirasjonsanafylakse). Eksempler på forbindelser fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, er 2(S)-hydroksy-3(R)-(2-karboksyetyltio)-3[2-(8-fenyloktyl)fenyl^-propansyre (COMPOUND A) eller dens racemat. Eksempler på histamin-H^-reseptorantagonister er mepyramin og 2- L4-(5-brom-3-metyl-pyrid-2-yl)butylamino^5- [(6-metylpyrid-3-yl)metylJ-4-pyrimidon (COMPOUND B). Fremgangsmåtene som er benyttet og resultatene som er fremkommet, er beskrevet som følgende:
A. In vitro undersøkelser
1. Isolert trachea fra marsvin. Voksne hanmarsvin (400-600 g), albino Hartley-stamme ble aktivt sensibilisert overfor ovalbumin (OA) ved intramuskulær injeksjon av 0,7 ml av en 5% OA-oppløsning. Dyr som reagerte positivt på en antigenaerosolbelastning 2 uker etterpå, ble valgt ut til senere bruk etter nok 2 ukers venting. Normale, ikke-sensibiliserte marsvin ble brukt i undersøkelser der KgS for COMPOUND B og mepyramin ble bestemt. Tracheer ble fjernet, overskytende vev skåret bort, de ble skåret opp i spiralstrimler og montert i 10 ml vevsbad med vannkappe, fylt med en modifisert Krebs-Henseleit-oppløsning holdt ved 37°C og kontinuerlig fuktet med 95% 0^- 5% C02. Tracheastrimlene ble holdt under 2,0 passiv spenning og bragt til ekvilibrium i 60 minutter og etter dette ble alle vevene behandlet med ljtM meklofenaminsyre, en cyklooksygenaseinhibitor, for å elimi-nere dannelsen av prostanoider.
COMPOUND B's evne til å hemme histaminindusert kontraksjon ble bestemt ved å inkubere vevene med hjelpestoffer eller 1, 10 eller 100 nM COMPOUND B i 30 minutter før starten av kumulative undersøkelser konsentrasjon-reaksjon når det gjelder histamin. For tilsvarende undersøkelser med mepyramin, ble vevene inkubert med hjelpestoff eller 10, 100 eller 1000 nM mepyramin. Kumulative konsentrasjons-reaksjon-kurver ble konstruert for hvert vev ved suksessiv økning av konsentrasjonen av histamin ved 10-foldige økninger etter at den maksimale reaksjon på den foregående konsentrasjon var nådd. Alle reaksjoner på histamin ble standardisert ved å tilsette lOjiM karbakol til badene ved slutten av undersøkelsene. Dissosiasjonskonstan-tene (KgS) for COMPOUND B og mepyramin ble bestemt ut fra disse data ved fremgangsmåten til Arunlakshana og Schild (Brit.J.Pharmacol.<1>, 14:48, 1959). I et sett eksperimenter der kontraksjonsreaksjonen på en antigen-(OA)-utfordring ble bestemt, ble vevene behandlet eller ikke behandlet med l^M COMPOUND B og l^ M COMPOUND A (alene eller sammen) i 30 minutter før tilsetning av 0,01/ig/ml OA. I et annet sett eksperimenter, ble mepyriamin (10^M) brukt istedet for COMPOUND B; og COMPOUND A-racemat (ljiM) ble brukt istedet for COMPOUND A. Kontraksjonsreaksjonen på OA, ble registert i 15 minutter, og etter dette ble muskarinagonisten karbakol (10j*M) tilsatt for å frembringe maksimal kontraksjon. Kontraksjonsreaksjonen på OA ble beregnet som prosent av reaksjonen på standard karbakol-utfordring. 2. Bronkier isolert fra mennesker. Eksemplarer av menneskelunger ble fjernet fra ulykkesofre samtidig med at donororganer til transplan-tasjon ble fjernet. Parenkymvev ble omhyggelig skåret bort fra luftveiene utenfor lungene før deler av luftveiene fra andre, til og med syvende forgrening ble fjernet. Bronkiene ble skåret rene for over-flødig vev, åpnet på langs slik at de dannet strimler, og suspensert i vevsbad. Menneskebronkier ble passivt sensibilisert ved behandling med IgE-serum fra mennesker, (2,8j<g/ml) i 30 minutter. Vevene ble deretter vasket omhyggelig og utsatt for hjelpestoff eller for den passende antagonist i 30 minutter før de ble utfordret med antihu-mant IgE fra sauer. I disse undersøkelsene ble COMPOUND A-racematet (10j>M) brukt som leukotrienantagonist og mepyriamin (10^M) ble brukt som H^-reseptor-antagonist. Reaksjoner på antigen-utfordring ble bestemt som beskrevet ovenfor for trachea isolert fra marsvin.
B. In vivo undersøkelser
1. Bevisste marsvin. Fremgangsmåten benyttet for å utprøve COMPOUND B, COMPOUND A-racemat eller mepyriamin på bevisste, OA-sensibiliserte marsvin, er en modifikasjon av Herxheimers teknikk, hvori dyrene plasseres i en 9-L glassklokke som tjener som aerosolkammer. Kammeret er utstyrt med en DeCilbiss No. 40 glassforstøver som avgir aero-soler med en beregnet hastighet på 340 pl/min under et drivtrykk på 3,45.10~2N/mm2 (5 psi). For å undersøke virkningen av de forskjellige antagonister, ble OA-sensibiliserte marsvin plassert i aerosolkam-rene og utsatt for en aerosolisert 0,1% oppløsning av det utvalgte middel i 1 min. Dyrene ble deretter fjernet fra kammeret i enten 59 min (undersøkelse 1) eller 4 min (undersøkelse 2), før de ble bragt tilbake og utfordret med 0,1% OA-aerosol. Marsvinene fikk antigen-aerosolen inntil de gjennomgikk tegn og symptomer på en astmalig-nende bronkokonstriksjon (dvs. hoste og dyspné) eller inntil det var gått 6 minutter, ved hvilket tidspunkt eksperimentet ble av-sluttet. Tiden før dyspné inntrådte (sek.) ble registrert før og etter forbehandling med en beskyttende substans.
Forlengelse av tiden før dyspné inntrådte, ble brukt som en indi-kator på antagonistens effektivitet. Dyrene ble raskt fjernet fra kammeret ved slutten av undersøkelsen, og gjenopplivet om nødvendig.
In vitro-undersøkelsene ovenfor, på trachea isolert fra marsvin, viste at både COMPOUND B (1 y M) og mepyramin (10 ^M) forsinket starten av OA-indusert kontraksjon, men hadde ingen virkning på den endelige maksimalrespons. I motsetning hadde hverken COMPOUND A (1/uM) eller dens racemat (l^M) noen virkning på den tidlige fase (0-5 min) av den OA-induserte kontraksjon, men begge forbindelser reduserte mengden av krefter utviklet i løpet av den sene fase (5-15 min) fra 50-60% til 30-35% av den som karbakol forårsaker. Reaksjonen på OA stoppet nesten (bare 10% karbakolindusert respons ble tilbake) når vevene ble forbehandlet med den ene av de følgende to kombinasjoner: COMPOUND A (lpM) pluss COMPOUND B (lj*M) eller COMPOUND A-racemat (lpM) pluss mepyramin (10)* M). Tilsvarende, ved isolerte bronkier fra mennesker stoppet en kombinasjon av mepyramin (IOjaM) og COMPOUND A-racemat (10)-~ M) nesten reaksjonen på anti-IgE (bare 15% av den karbakolinduserte kontraksjon var igjen).
I in vivo-undersøkeIsene ovenfor, forårsaket aerosolisert COMPOUND B-racemat (0,1% oppløsning i 1 min) gitt 59 min før utfordringen med aerosolisert OA (0,1%) i en undersøkelse, økning av tiden før start av OA-indusert dyspné fra 65 sek (kontroll) til 180 sek (behandlet). Aerosolisert COMPOUND B (0,1% oppløsning i 1 min) gitt 60 min før utfordringen med aerosolisert OA, økte tiden før start av OA-indusert dyspné fra 65 sek (kontroll) til 230 sek (behandlet); mepyramin (0,1%) økte tiden før start til 105 sek. I en annen serie undersøkelser, fikk OA-sensibiliserte marsvin en 1 min aerosol-påvirk-ning av én av to kombinasjoner: COMPOUND A-racemat (0,1%) pluss mepyramin (0,1%) eller COMPOUND A-racemat (0,1%) pluss COMPOUND B (0,1%). Fire minutter etter forbehandlingen ble dyrene utfordret med aerosolisert OA (0,1%). I disse eksperimentene økte den første kombinasjonen tiden før start avpA-indusert dyspné fra 60 sek (kontroll) til 190 sek (behandlet); den andre kombinasjonen var mye mer virkningsfull og økte tiden fair start til 340 sek.
Farmasøytiske preparater, som beskrevet her ovenfor, fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse, omfatter også et farmasøytisk bærestoff eller fortynningsmiddel og en kombinasjon av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, og en histamin-H^-reseptorantagonist i mengder som er tilstrekkelige til å hindre antigen-indusert respirasjonsanafylakse. Den ovenfor definerte dosering av en forbindelse med formel I, benyttes hensiktsmessig til dette formål og den kjente effektive dosering for histamin-r^-reseptorantagonisten. Fremgangsmåtene beskrevet ovenfor for den enkle aktive ingrediens kan tilsvarende benyttes for kombinasjonen med en histamin-H-^-reseptorantagonist.
De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelsen for fremstilling av disse forbindelsene og inkorpering av dem i farmasøytiske preparater, og må således ikke betraktes som begrensninger av oppfinnelsen som er vist i kravene lagt ved her.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av 2-( karboksymetyltio)- 2-( 2- dodecylfenyl) eddiksyre
(a) 2-( 2- Dodecylfenyl)- 4, 4- dimetyloksazolin
Til nylig fremstilt dodecylmagnesiumbromid (fra 30,13 mmol dodecylbromid og 26,20 mmol magnesium) i destillert tetrahydrofuran (50 ml) ble det tilsatt 2-(2-metoksyfenyl)-4,4-dimetyloksazolin [A.I.Meyers et al., J. Org. Chem., 43, 1372 (1978fj (17,88 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml). Den resulterende gule oppløsning ble rørt under argon ved omgivelsenes temperatur i 20 timer. Opp-løsningen ble kjølt i isvannbad og stoppet med vandig ammoniumklorid (100 ml). Reaksjonspunktet ble ekstrahert i dietyleter (100 ml) og den organiske fasen ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning (50 ml) og deretter tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Inndamping av den organiske fase ga en fargeløs olje som ble renset ved "flashkromatografering" på silikagel med 5 prosent etylacetat i heksan til utvasking og ga det ønskede produkt som en blekt gul olje.
Analyse for C23H37NO: Beregnet: C, 80,41; H, 10,85; N, 4,08
Funnet: C, 80,22; H, 10,56; N, 3,87
(b) •., 2-( 2- Dodecylfenyl)- 3, 4, 4- trimetyloksazoliniumjcdid
En oppløsning av forbindelsen fra Eksempel l(a) (17,2 mmol) i metyljodid (20 ml) ble varmet med tilbakeløp under argon i 18 timer. Det flyktige ble fjernet under vakuum og det faste gjenværende ble triturert med etylacetat (25 ml) og ga det ønskede produkt som hvite krystaller (sm.pkt. 78-84°C).
(c) 2- Dodecylbenzaldehyd
Til en iskald oppløsning av forbindelsen fra Eksempel l(b) (10,0 mmol) i metanol (50 ml) ble det i løpet av et tidsrom på 15 minutter tilsatt små porsjoner av natriumhydrid (10,0 mmol). Reaksjonsblandingen fikk bli rørt i 30 minutter og reaksjonen ble deretter stoppet med 5 prosent natriumhydroksyd (50 ml). Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med dietyleter (2 x 50 ml) og ekstraktet ble vasket med saltvannsoppløsning (50 ml) og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Inndamping av ekstraktet ga en olje som ble løst opp i aceton (50 ml) og 3N saltsyre (10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble skyllet igjennom med argon og rørt i 16 timer ved omgivelsenes temperatur. De flyktige forbindelser ble fjernet under vakuum og resten ble fordelt mellom dietyleter (50 ml) og vann (50 ml). Den vandige fase ble ekstrahert med mer dietyleter (50 ml). Den samlede organiske fase ble vasket med saltvannsoppløsning (50 ml) og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Inndamping av den organiske fase ga en olje som ble renset ved "flash"-kromatografi over silikagel med 2 prosent etylacetat i heksan til utvasking, og det ga det ønskede produkt som en farge-løs olje.
Analyse for CigH3Q<0:> Beregnet: C, 83,15; H, 11,02 Funnet: C, 82,59; H, 10,65
Alternativt hydrogeneres forbindelsen fra Eksempel 21(a) i nærvær av 10% palladium-på trekull (se Eksempel 7b) og gir 2-dodecylbenzaldehyd.
(d) Metyl 2-( 2- dodecylfenyl)- 2- hydroksyacetat
Forbindelsen fra Eksempel l(c) (17,2 mmol) ble løst opp i metylenklorid (20 ml) og rørt ved 0°C under .argon. Sinkjodid (1,87 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av dråpevis tilsetning av trimetylsilylcyanid (2,45 ml, 18,3 mmol) løst opp i metylenklorid (30 ml). Etter 1 time ved 0°C, ble isbadet fjernet og* blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur. Oppløsningsmiddelet ble "strippet" og metanol (100 ml) ble tilsatt etter at residuet var avkjølt i et isbad. Overskudd av hydrogenklorid ble boblet inn i oppløsningen mens blandingen ble rørt ved isbadtemperatur. Isbadet ble deretter fjernet og blandingen rørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann (20 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 2 timer. Oppløsningsmiddelet ble dampet bort og det vandige residuet ekstrahert med etylacetat. De forente organiske faser ble tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og dampet inn. Råproduktet ble "flash"-kromatografert på sili-\ kagel, eluert med 20% etylacetat/heksan og ga produktet som en klar fargeløs væske.
(e) Metyl 2- klor- 2-( 2- dodecylfenyl) acetat
Forbindelsen fra Eksempel l(d) (12 mmol) ble rørt under argon i isbad, og tionylklorid (20 ml) ble tilsatt i en enkelt porsjon. Isbadet ble fjernet og blandingen ble rørt under argon i 18 timer. Oppløsningsmiddelet ble "strippet"
og resten ble "flash"-kromatografert på 200 gram silikagel og utvasket med 20% metylenklorid og ga produktet som en klar fargeløs væske.
(f) Metyl 2-( karbometoksymetyltio)- 2-( 2- dodecylfenyl) acetat
Forbindelsen fra Eksempel l(e) (1,42 mmol) ble løst opp i metylenklorid (5 ml) og blandingen ble rørt ved 0°C under argon. Metyltiooglykolat (4,26 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av trietylamin (1,56 mmol). Isbadet ble fjernet og blandingen rørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Oppløsningsmiddelet ble dampet bort og resten "flash"-kromatografert på 50 gram silikagel og utvasket med 5-10% etylacetat/heksan og det ga produktet som en klar fargeløs væske.
(g) 2-( Karboksymetyltio)- 2-( 2- dodecylfenyl) eddiksyre
Forbindelsen fra Eksempel l(f) (0,9 mmol) ble løst opp i metanol (7,2 ml) og rørt under argon i et isbad. En IN oppløsning av natriumhydroksyd (3,6 ml, 3,6 mmol) ble tilsatt dråpevis og isbadet ble fjernet. Etter 2 timer ved romtemperatur, ble metanolen "strippet", vann (15 ml) ble tilsatt og blandingen varmet til 45°C. Etter nok 2 timer ved romtemperatur, ble metanol (15 ml) tilsatt. Blandingen ble rørt i 18 timer og deretter "strippet". Residuet ble av-kjølt i et isbad, surgjort med saltsyre, ekstrahert med etylacetat, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og dampet inn. Råproduktet ble omkrystallisert;to ganger fra heksan-etylacetat, og en endelig omkrystallisering fra heksan ga det ønskede produkt som et hvitt, krystallinsk fast stoff, sm.pkt. 65-66°C, -logKg-verdi 5,4.
Analyse for C22H3404S: Beregnet: C, 66,97; H, 8,69: S, 8,13. Funnet: C, 67,01; H, 8,58; S, 8,32.
Tilsvarende fremstilles de følgende forbindelser ifølge de generelle fremgangsmåter i Eksempel 1 ut fra 2-(2-metoksyfenyl)-4,4-dimetyloksazolin og det passende alkylhalogenid: 2-(Karboksymetyltio)-2-(2-decylfenyl)eddiksyre; og 2-(Karboksymetyltio)-2-(2-oktylfenyl)eddiksyre.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av 2-( 2- karboksyetyltio)- 2-( 2- dodecylfenyl) eddiksyre
(a) Metyl 2-( 2- karbometoksyetyltio)- 2-( 2- dodecylfenyl) acetat
Forbindelsen fra Eksempel l(e) (3,04 mmol) ble løst opp i metylenklorid (10 ml) og rørt under argon ved 0°C. Metyl-3-merkaptoptopionat (3,3 mmol) og trietylamin (3,3 mmol) i metylenklorid (5 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter. Isbadet ble fjernet og blandingen rørt under argon ved romtemperatur i 2,5 dager. "Flash"-kromotografering på 100 gram silikagel og utvasking med 10% etylacetat/heksan ga produktet som en klar fargeløs væske.
(b) 2-( 2- Karboksyetyltio)- 2-( 2- dodecylfenyl) eddiksyre
Forbindelsen fra Eksempel 2(a) (1,95 mmol) ble løst opp i metanol (16 ml) og avkjølt til 0°C med røring under argon. En IN oppløsning av natriumhydroksyd (8 ml, 8 mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av et tidsrom på 1 minutt. Isbadet ble fjernet og blandingen ble rørt i 18 timer. Metanolen ble "strippet" og resten ble avkjølt i isbad og surgjort med saltsyre. "Råproduktet ble ekstrahert med etylacetat, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og dampet inn. Produktet ble først utkrystallisert fra heksan som inneholdt spor av etylacetat og deretter omkrystallisert igjen fra heksan og ga det ønskede produkt som et hvitt krystallinsk fast stoff, sm.pkt. 44-46°C.
Analyse for C»,H,,O.S: Beregnet: C, 67,61; H, 8,88; S, 7,85. /LS JO 4 Funnet: C, 67,51; H, 8,94; S, 7,75.
EKSEMPEL 3
Fremstilling av 2-( 2- dodecylfenyl)- 2-( 1, 4- dimetyl- 5- karboksy- 2- imidazolyltio) eddiksyre
(a) Metyl 2-( 2- dodecylfenyl)- 2-( 1, 4- dimetyl- 5- karbetoksy- 2- imidazolyltio)-acetat
Forbindelsen fra Eksempel l(e) (lmmol), trietylamin (1,5 mmol og 1,4-dimetyl-2-merkapto-5-karbetoksyimidazol (1,33 mmol) ble løst opp i metylenklorid (25 ml) og rørt i 18 timer under argon. Oppløsningsmiddelet ble "strippet" og resten "flash"-kromatografert på 50 g silikagel og utvasket med 15% etylacetat/ heksan og det ga produktet.
(b) 2-( 2- Dodecylfenyl)- 2-( 1, 4- dimetyl- 5- karboksy- 2- imidazolyltio) eddiksyre
Forbindelsen fra Eksempel 3(a) (0,87 mmol) ble løst opp i metanol (10,5 ml) og rørt under argon ved 0°C. En IN oppløsning av natriumhydroksyd (5,2 ml, 5,2 mmol) ble tilsatt dråpevis og blandingen rørt under argon ved romtemperatur i 44 timer. Metanolen ble "strippet" av og residuet fortynnet med vann, av-kjølt i et isbad og pH-justert til 4,0 med saltsyre. Produktet ble ekstrahert med etylacetat, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og dampet inn. Råproduktet ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan og ga det ønskede produkt som et hvitt krystallinsk stoff, sm.pkt. 104-106°C.
Analyse for C26H38N204S: Beregnet C, 65,79; H, 8,07; N, 5,90; S, 6,75
Funnet: C, 65,44; H, 8,13; N, 5,76; S, 6,68
De følgende forbindelser fremstilles ved å benytte de generelle fremgangsmåter i Eksempel 3(a) og 3(b) ut fra de passende utgangsmaterialer: 2-(2-Dodecylfenyl)-2-(l-metyl-2-imidazolyltio)eddiksyre; 2-(2-Dodecylfenyl)-2-(l-metyl-5-karboksamido-2-imidazolyltio)eddiksyre;
'2-(2-Dodecylfenyl)-2-(l-etyl-2-imidazolyltio)eddiksyre;
2-(2-Dodecylfenyl)-2-(1-ally1-2-imidazolyltio)eddiksyre; og 2-(2-Dodecylfenyl)-2-(1,4,5-trimetyl-2-imidazolyltio)eddiksyre .
EKSEMPEL 4
Fremstilling av 3- aza- 4- okso- 7- tia- 8-( 2- dodecylfenyl) nonandi- syre
( a) 3- Aza- 4- okso- 7- tia- 8-( 2- dodecylfenyl) nonandi- syre
dimetylester.
Forbindelsen fra Eksempel l(e) (1,5 mmol), metyl-3-aza-4-okso-6-merkaptoheksanoat (2,0 mmol), og trietylamin (2,0 mmol) ble løst opp i metylenklorid (25 ml) og rørt under argon ved romtemperatur i 5 dager. Oppløsningsmidlet ble "strippet" og residuet "flash"-kromatografert på 50 g silikagel, utvasket med 50% etylacetat/heksan og det ga produktet.
( b) 3- Aza- 4- okso- 7- tia- 8-( 2- dodecylfenyl)- nonandi- syre
Forbindelsen fra Eksempel 4(a) (0,81 mmol) ble løst opp i o
metanol (6,5 ml) og rørt under argon ved 0 C. En IN oppløs-ning av natriumhydroksyd (3,25 ml, 3,25 mmol) ble tilsatt dråpevis og isbadet ble fjernet. Blandingen ble rørt ved romtemperatur under argon i 21 timer. Metanolen ble "strippet", residuet fortynnet med vann, avkjølt i isbad og surgjort med saltsyre. Produktet ble ekstrahert med etylacetat, tørret over vannfritt natriurasulfat, filtrert og dampet inn. Råproduktet ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan og ga det ønskede produkt, sm.pkt. 105,5-107°C, -10gKB-verdi 6,4.
Analyse for C25H3g<N>05S.3/8H20:
Beregnet: C, 63,56; H, 8,48; N, 2,97; S, 6,79.
Funnet : C, 63,50; H, 8,32; N, 2,89; S, 6,51.
EKSEMPEL 5
Fremstilling av 2-( 2- dodecylfenyl)- 2-( l- metyl- 4- propyl- 5-karboksy- 2- imidazolyltio) eddiksyre
(a) Metyl 2-(2-dodecylfenyl)-2-(l-metyl-4-propyl-5-
karbetoksy- 2- imidazolyltio) acetat
Forbindelsen fra Eksempel l(e) (1 mmol), l-metyl-2-merkapto-4-propyl-5-karbetoksyimidazol (1,33 mmol), og trietylamin (1,5 mmol) ble løst opp i metylenklorid (25 ml) og rørt under argon ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble varmet til tilbakeløp i 8 timer og deretter rørt ved romtemperatur i 18 timer. Oppløsningsmidlene ble "strippet" og resten "flash"-kromatografert på 50 gram silikagel og utvasket med 10% etylacetat/heksan og ga produktet som en klar fargeløs olje.
( b) 2-( 2- Dodecylfenyl)- 2-( l- metyl- 4- propyl- 5- karboksy-2- imidazol- yltio) eddiksyre
Forbindelsen fra Eksempel 5(a) (0,94 mmol) ble løst opp i metanol (11,2 ml) og rørt under argon ved 0°C. En IN opp-løsning av natriumhydroksyd (5,6 ml, 5,6 mmol) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble rørt i 18 timer ved romtemperatur. Blandingen ble varmet til 45°C i 7 timer, med røring under argon, og deretter rørt ved romtemperatur i 18 timer. pH ble justert til 3,97 med fortynnet saltsyre og produktet ekstrahert med etylacetat, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og dampet inn. Råproduktet ble omkrystallisert fra etylacetat/ heksan og ga det ønskede produkt som et hvitt krystallinsk fast stoff, sm.pkt. 124-125°C.
Analyse for C2gH42<N>2<0>4<S:>
Beregnet: C, 66,90; H, 8,42; N, 5,57; S, 6,38.
Funnet : C, 66,82; H, 8,40; N, 5,52; S, 6,68.
EKSEMPEL 6
Fremstilling av 2-( 3- karboksypropyltio)- 2-( 2- dodecylfenyl) eddiksyre
( a) Metyl 2-( e- karboksypropyltio)- 2-( 2- dodecylfenyl) acetat Forbindelsen fra Eksempel l(e) (1 mmol), 4-merkaptosmør-syre (1,33 mmol) og trietylamin (3 mmol) ble løst opp i metylenklorid (25 ml) og rørt ved romtemperatur under argon i 5 dager. Oppløsningsmidlene ble pumpet av og residuet "flash"-kromatografert på 50 gram silikagel og utvasket med 6:3:1 metylenklorid:etanol:ammoniumhydroksyd. Det utvaskede ble konsentrert, surgjort med saltsyre, ekstrahert med etylacetat, tørret over vannfritt na.triumsulfat, filtrert og dampet inn og ga produktet.
( b) 2 - ( 3- Karboksypropyltio)- 2-( 2- dodecylfenyl) eddiksyre Forbindelsen fra Eksempel 6(a) ( 0,34 mmol) ble løst opp i metanol (3 ml) og rørt under argon ved 0°C. En IN oppløsning av natriumhydroksyd (1 ml, 1 mmol) ble tilsatt dråpevis og isbadet ble fjernet. Blandingen ble rørt i 18 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble "strippet" og residuet av-kjølt i isbad og surgjoirt med saltsyre. Råproduktet ble ekstrahert med etylacetat, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og dampet inn. Det ønskede produkt ble oppnådd etter omkrystallisering fra heksan som inneholdt spor av etylacetat, som et hvitt, krystallinsk fast stoff, sm.pkt. 58-59°C, -lOgKg-verdi 6,8.
Analyse for C24H3<g0>4<S> (0,15 mol H20):
Beregnet: C, 67,77; H, 9,08.
Funnet : C, 67, 80; H, 9,37.
EKSEMPEL 7
Fremstilling av 2-( 2- karboksyetyltio)- 2- [ l -( 8- fenyloktyl) fenyl] eddiksyre
( a) 2-( 8- Fenylokt. yl) benzaldehyd
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel l(a), (b) og (c) ble det til 8-fenyloktylmagnesiumbromid (fra 24,25 mmol 8-fenyloktylbromid og 21,27 mmol magnesium) i destillert tetrahydrofuran (40 ml) tilsatt 2-(2-metoksyfenyl)-4,4-dimetyloksazolin (17,10 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml). [8-Fenyloktylbromid ble fremstilt fra 8-fenyloktanol, karbontetrabromid og trifenylfosfin i metylenklorid analogt til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 22(a)]. Etter røring i 24 timer, ble reaksjonsblandingen behandlet tilsvarende og ga 2-[2-(8-fenyloktyl) fenyl]-4,4-dimetyloksazolin som en olje. En oppløsning av oksazolinet (11,58 mmol) i metyljodid (20 ml) ble varmet med tilbakeløp under argon i 18 timer. Ved å fjerne de flyktige'. stoffer, fremkom det tilsvarende 3,4,-trimetyloksazolinium-jodid som et hvitt fast stoff (sm.pkt. 76,5-78°C). Til en iskald oppløsning av jodidet (9,46 mmol) i metanol (35 ml) ble det tilsatt natriumborhydrid (9,20 mmol) i porsjoner. Be-handlingen av reaksjonsblandingen som i Eksempel l(c), resulterte i isolering av det ønskede produkt som en olje.
Analyse for C^H^<gO:>
Beregnet: C, 85,67; H, 8,90.
Funnet : C, 85,12, 85,22; H, 8,94, 8,96.
( b) Alternativ fremstilling av 2-( 8- fenyloktyl)-benzaldehyd
En oppløsning av 5-heksynylalkohol (102 mmol) i pyridin (150 ml) under argon, ble avkjølt til 0°C og p-toluensulfonyl-klorid (204 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble holdt ved rundt 4°C i 18 timer, heldt i isvann og deretter tatt opp i eter. Eterekstraktet ble vasket med kald 10% saltsyre, vann og saltvannsoppløsning. Det organiske laget ble tørret og konsentrert i vakuum og ga 5-heksynyl-p-toluensulfonat. En oppløsning av fenylacetylen (97 mmol) i tetrahydrofuran (200 ml) som inneholdt spor av trifenylmetan, ble avkjølt til 0°C og deretter ble n-butyllitium (37,3 ml av 2,6 mol i heksan) tilsatt dråpevis. Den resulterende oppløsning ble rørt ved 0°C i 10 minutter og heksametylfosforamid (21 ml) ble tilsatt dråpevis. Etter røring i 10 minutter, ble det tilsatt en oppløsning av 5-heksynyl-p-toluensulfonat (97,1 mmol) i tetrahydrofuran (200 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer, fortynnet med eter og det organiske laget ble vasket med vann og saltvannsoppløsning. Den tørrede organiske opp-løsning ble konsentrert og produktet ble renset ved "flash"-kromatografering og ga 1-fenylokta-l,7-diyn. En blanding av denne forbindelsen (43 mmol), 2-brombenzaldehyd (35,8 mmol), kobber(I)jodid (0,5 mmol) og bis(trifenylfosfin)palladium(II)-klorid (0,7 mmol) i trietylamin (100 ml) ble varmet i et oljebad (95°C) i én time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, filtrert og filtratet ble konsentrert. Residuet ble løst opp i eter, vasket med 10% saltsyre, vann og saltvannsoppløsning.. Det organiske laget ble tørret og konsentrert og ga et produkt som ble renset ved "flash"-kromatografi og ga 2-(8-fenyl-1,7-okta-diynyl)-benzaldehyd. En oppløsning av denne forbindelsen (24,1 mmol) i etylacetat (100 ml) og 10% palladium på trekull (1 g) ble hydrogenert (0,276 N/mm 2(40 psi)hydrogen) ved romtemperatur i 15 minutter. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet konsentrert og ga 2-(8-fenyloktyl)benzaldehyd.
( c) Metyl 2-[ 2-( 8- fenyloktyl) fenyl]- 2- hydroksyacetat Forbindelsen fra Eksempel 7(a) eller 7(b) (10 mmol) ble løst opp i metylenklorid (10 ml) og rørt ved 0°C under argon. Sinkjodid (1,1 mmol) ble tilsatt etterfulgt av dråpevis tilsetning av trimetylsilylcyanid (1,47 ml, 11 mmol) oppløst i metylenklorid (20 ml). Etter 1 time ved 0°C, ble isbadet - fjernet og blandingen rørt i 1 time ved romtemperatur. Opp-løsningsmidlet ble "strippet" og metanol (60 ml) ble tilsatt ved isbadtemperatur. Overskudd av hydrogenklorid ble boblet inn i oppløsningen under røring. Isbadet ble fjernet og blandingen rørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann (12 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble dampet bort og resten ekstrahert med etylacetat, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og dampet inn. Råproduktet ble "flash"-kromatografert på 200 gram silikagel og eluert med 20% etylacetat/heksan, og det ga produktet som en klar fargeløs væske.
( d) Metyl 2- klor- 2-[ 2-( 8- fenyloktyl)- fenyl] acetat Forbindelsen fra Eksempel 7(c) (6,8 mmol) ble rørt under argon i isbad og tionylklorid (15 ml) ble tilsatt i en enkelt porsjon. Isbadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble rørt i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble "strippet" og resten "flash"-kromatografert på 100 gram silikagel og utvasket med 20% metylenklorid/karbontetraklorid og det ga produktet som en klar farge-løs væske.
( e) Metyl 2-( 2- karbometoksyetyltio)- 2-[ 2-( 8- fenyloktyl) fenyl acetat
Forbindelsen fra Eksempel 7(d) (5,4 mmol), metyl-3-merkaptopropionat (5,9 mmol) og trietylamin (5,9 mmol) ble løst opp i metylenklorid (30 ml) og rørt under argon ved romtemperatur i 5 dager. Oppløsningsmidlene ble "strippet" og resten ble "flash"-kromatografert på 100 gram silikagel og utvasket med 10% etylacetat/heksan og det ga produktet som en klar fargeløs væske.
( f) 2-( 2- Karboksyetyltio)- 2-[ 2-( 8- fenyloktyl)- fenylj eddiksyre
Forbindelsen fra Eksempel 7(e) (3,3 mmol) ble løst opp i metanol (25 ml) og rørt under argon ved 0°C. En IN oppløsning av natriumhydroksyd (13,2 ml, 13,2 mmol) ble tilsatt og isbadet fjernet. Blandingen ble rørt i 18 timer ved romtemperatur. Metanolen ble "strippet" og resten ble surgjort med saltsyre
ved 0°C. Råproduktet ble ekstrahert med etylacetat, tørret oyer vannfritt natriumsulfat, filtrert og dampet inn. Produktet ble omkrystallisert to ganger fra heksan som inneholdt spor av etylacetat, og ga det ønskede produkt som et hvitt krystallinsk fast stoff, sm.pkt. 86-87°C.
Analyse for C25H32°4<S:>
Beregnet: C, 70,06; H, 7,53.
Funnet : C, 69,72; H, 7,47.
EKSEMPEL 8
Fremstilling av 2-( 2- karboksamidoetyltio)- 2-( 2- dodecylfenyl) eddiksyre
( a) 3- Merkaptopropionamid
Til en suspensjon av 3,3'-ditiodipropionsyre (0,04 mol) i kloroform (250 ml) ble det tilsatt tionylklorid (21 ml) og 4 dråper dimetylformamid. Blandingen ble varmet med tilbakeløp i én time og fikk stå ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og azeotropbehandlet med toluen. Den gjenværende oljen (syreklorid) ble løst opp i en liten mengde eter og tilsatt til kald konsentrert ammoniumhydroksyd (25 ml) dråpevis under røring. Røringen ble fortsatt i 15 minutter. Blandingen ble filtrert og vasket med et stort volum kaldt vann. Et hvitt fast stoff ble dannet og det ble ovnstørret og ga 3,3'-ditiodipropionamid, sm.pkt. 178-180°C. Til en opp-løsning av dette amidet (28,8 mmol) i aceton (200 ml) ble det tilsatt tri-n-butylf osf in (63,5 mmol) etterfulgt av vann
(200 ml). Denne blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, azeotropbehandlet med overskudd av toluen og den gjenværende oljen ble behandlet med eter.. Det utskilte faste stoff ble filtrert fra, løst opp påny i metylenklorid, tørret over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert og ga det faste produkt, sm.pkt. 100-101°C.
( b) Metyl 2-( 2- karboksamidoetyltio)- 2-( 2- dodecylfenyl) acetat
Til en oppløsning av forbindelsen i Eksempel l(e) (1 mmol) og forbindelsen fra Eksempel 8(a) (1,33 mmol) i metylenklorid (10 ml) ble det tilsatt trietylamin (1,5 mmol) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 8 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann, 5% kaliumkarbonatoppløsning og vann, tørret og konsentrert. Den gjenværende olje stivnet ved avkjøling og triturering med eter og ga produktet, sm.pkt. 119-120°C.
( c) 2-( 2- Karboksamidoetyltio)- 2-( 2- dodecylfenyl) eddiksyre Til en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 8(b) (0,446 mmol) i metanol (5 ml) ble det tilsatt 3M kaliumkarbonat (5 ml) og blandingen ble rørt. i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble
konsentrert i vakuum og det faste residuet ble løst opp påny i vann. pH ble 'justert med fortynnet fosforsyre inntil det ble utskilt et fast stoff. Det faste stoffet ble ekstrahert i etylacetat, vasket med vann, tørret og konsentrert. Triturering med lettbensin ga det ønskede produkt, sm.pkt. 117-119°C, -lOgKg-verdi 5,8.
Analyse for C^H^NC^S:
Beregnet: C, 67,77; H, 9,15; N, 3,44.
Funnet : C, 67,39; H, 9,09; N, 3,51.
EKSEMPEL 9
Fremstilling av 3-( 2- karboksyetyltio)- 3-( 2- dodecylfenyl) propansyre
( a) t- Butyl- 3- hydroksy- 3-( 2- dodecylfenyl)- propionat En oppløsning av dietylaluminiumklorid (54,7 mmol) i heksan ble tilsatt til en oppslemming av sinkstøv (74,5 mmol)
i
og en katalytisk mengde kobber(I)bromid (2,5 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (300 ml) med røring under argon ved 20°C. Den resulterende blanding ble avkjølt til 0°C i et is-metanol-bad. En oppløsning av t-butylbromacetat (49,8 mmol) og forbindelsen fra Eksempel l(c) (54,7 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran ble tilsatt sakte i løpet av 60 minutter ved 0°C. Blandingen ble rørt i 24 timer og fikk deretter varmes opp til romtemperatur. Blandingen ble filtrert for å fjerne sink, konsentrert, surgjort med 3N saltsyre og ekstrahert med eter. Organiske ekstrakter ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn og ga råproduktet. Dette materialet ble "flash"-kromatografert med bruk av 8% etylacetat i heksan og ga produktet.
( b) 3-( 2- Karboksyetyltio)- 3-( 2- dodecylfenyl) propansyre Til trifluoreddiksyre (80 ml) avkjølt til 0°C i is-metanol-bad, ble det tilsatt 3-merkaptopropionsyre (25,6 mmol) etterfulgt av forbindelsen fra Eksempel 9(a) (12,8 mmol) i metylenklorid (20 ml). Blandingen ble rørt ved 0°C under argon i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, residuet ble løst opp i karbontetraklorid og vasket med vann. Den organiske fasen ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn og ga råproduktet. Dette ble omkrystallisert fra heksan og ga det ønskede produkt, sm.pkt. 55-56°C.
Analyse for <C>24H3<g0>4<S:>
Beregnet: C, 68,21; H, 9,06; S, 7,59.
Funnet : C, 68,01; H, 9,03; S, 7,35.
EKSEMPEL 10
Alternativ fremstilling av 3-( 2- karboksyetyltio)- 3-( 2- dodecylfenyl) propansyre
( a) t- Butyl 3-( 2- dodecylfenyl) propenoat Forbindelsen fra Eksempel l.(c) (32 mmol) ble løst opp i toluen (50 ml) og avkjølt til 0°C i et is-vann-bad med røring under argon. t-Butyl(trifenylfosforanyliden)acetat (32 mmol) ble tilsatt i én porsjon. Blandingen ble varmet opp til 110°C
i 24 timer. Toluenet ble dampet bort og det gjenværende ble "flash"-kromatografert med bruk av et system av 6% etylacetat i heksan, og ga produktet.
'■( b) t- Butyl 3-( 2- karboksyetyltio)- 3-( 2- dodecylfenyl) propionat
Natrium (155,5 mmol) ble tilsatt sakte til metanol (200 ml) under argonatmosfære. Blandingen ble avkjølt til 0°C i et isbad og 3-merkaptopropionsyre (78 mmol) ble tilsatt dråpevis. Denne blandingen ble rørt i 30 minutter og forbindelsen fra Eksempel 10(a) (7,8 mmol) ble tilsatt dråpevis. Reaksjons-bladingen ble rørt i 24 timer. Oppløsningsmidlet ble dampet bort. Residuet ble tatt. opp i isvann og surgjort med 10% fosforsyre til en pH på 6,5. Produktet ble ekstrahert i etylacetat. De samlede orgctniske ekstrakter ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn. Det gjenværende ble "flash"-kromatografert med 1,0% metanol og 1% maursyre i metylenklorid. Dette ga produktet som en olje.
( c) 3-( 2- Karboksyetyltio)- 3-( 2- dodecylfenyl) propansyre Til forbindelsen fra Eksempel 10(b) (5,6 mmol) avkjølt til -10°C med et is-metanol-bad, ble det tilsatt kald trifluoreddiksyre (10-15 ml). Blandingen ble rørt under argon i 2,5 timer. Inndamping ga et fast stoff som ble omkrystallisert fra dietyleter-heksan og ga det ønskede produkt, sm.pkt. 55-56°C, identisk med produktet fra Eksempel 9.
EKSEMPEL 11
Fremstilling av 3- aza- 4- okso- 7- tia- 8-( 2- dodecylfenyl) decandi- syre
( a) di-( t- Butyl) 3- aza- 4- okso- 7- tia- 8-( 2- dodecylfenyl) decandiat
En blanding av forbindelsen fra Eksempel 10(b) (1,3 mmol) og metylenklorid (4 ml) ble avkjølt til 0°C i is-metanol-bad under argon. Til denne blandingen ble det tilsatt glycin-butylester (1,3 mmol) i metylenklorid (4 ml) og 1,3-dicyklo-heksylkarbodiimid. Isbadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble rørt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og deretter konsentrert. Den resulterende rest ble "flash"-kromatografert på silisiumoksyd, utvasket med 20% etylacetat i heksan og ga produktet.
( b) 3-Aza-4-okso-7-tia-8-( 2- dodecylfenyl) decandi- syre En blanding av forbindelsen fra Eksempel 11(a) (0,609 mmol) og metylenklorid (2,0 ml) ble avkjølt til 0°C i is-metanol-bad. Trifluoreddiksyre (70 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt
i 6 timer under argon. Blandingen ble varmet til 15°C i 30 minutter og deretter dampet inn. Det gjenværende ble "flash"-kromatografert på silisiumoksyd utvasket med 20% etylacetat i heksan, og ga det ønskede produkt, sm.pkt. 64-65°C, -10gK verdi 6,4.
Analyse for C_^H.nNOcS: 26 41 b
Beregnet: C, 65,10; H, 8,62; N, 2,92; S, 6,68.
Funnet : C, 64,86; H, 8,71; N, 2,84; S, 6,80.
EKSEMPEL 12
Fremstilling av 2- metyl- 3-( 2- karboksyetyltio)- 3-( 2-dodecylfenyl) propansyre
( a) Metyl 2- metyl- 3- hydroksy- 3-( 2- dodecylfenyl) propanoat Til en suspensjon av sinkstøv (15 mmol) og kobber(I)bromid (5 mmol) i destillert tetrahydrofuran (10 ml) ved 25°C, ble det tilsatt dietylaluminiumklorid (10 mmol). Blandingen ble rørt i 5 minutter, deretter avkjølt til 0°C i et is-metanol-bad. En oppløsning av forbindelsen fra Eksempel l(c) (10 mmol) og metyl-d,1-2-brompropionat (10 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt dråpevis til den kalde suspensjon. Den resulterende blanding ble rørt i 3 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og dampet inn og ga produktet.
( b) Metyl 2- metyl- 3-( 2- karboksyetyltio)- 3-( dodecylfenyl) propanoat
Til en oppløsning av trifluoreddiksyre (15 ml) og 3-merkaptopropionsyre (2,4 ml) ved 0°C, ble det tilsatt forbindelsen fra Eksempel 12(a). Reaksjonsblandingen ble rørt i. 3 timer og dampet inn. Det resulterende residue ble "flash"-kromatografert på silisiumoksyd , vasket ut med 20% etylacetat i heksan, og ga en blanding av erytro-og treo-isomere av produktet.
( c) 2- Metyl- 3-( 2- karboksyetyltio)- 3-( dodecylfenyl) propansyre
Til en oppløsning av 10% natriumhydroksyd (50 ml), metanol (12 ml) og etylenglykoldimetyleter ble det tilsatt en blanding av forbindelser fra Eksempel 12(b) (93,9 mmol). Blandingen ble rørt i 24 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt i et is-metanol-bad til 0°C og surgjort med saltsyre til pH 3,5, ekstrahert med dietyleter, tørret over magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn. Den resulterende blanding av isomere ble "flash"-kromatografert på silisiumoksyd, utvasket med 30% etylacetat i heksan, og ga 4:l-blanding av treo- og erytro-isomere.
Analyse for C25<H>40°4<S:>
Beregnet: C, 68,77; H, 9,23.
Funnet for isomer A (erytro)<*>: C, 68,59; H, 9,29.
Funnet for isomer B (treo)<*> : C, 68,30; H, 9,23.
Isomer A -logK -verdi 6,4; isomer B -10gK -verdi 5,5. <*>Fastsettelse basert på følgende referanse: J. Canceill, J-J Basseller and J. Jacques, Bull.Soc.Chim., 1967, 1024.
EKSEMPEL 13
Fremstilling av 3-( 2- karboksyetyltio)- 3-[ 2-( 8- fenyloktyl) fenyl propansyre
( a) t- Butyl 3-[ 2-( 8- fenyloktyl) fenyl]- 3- hydroksypropanat Forbindelsen fra Eksempel 7(a) eller 7(b) (6,79 mmol) i tetrahydrofuran (7 ml) og trimetylborat ( 7 ml) ble tilsatt dråpevis under røring til sinkmetall (8,8 mmol) ved 25°C. Etter 5 minutter ble t-butylbromacetat (6,79 mmol) tilsatt på én gang og blandingen ble rørt i 24 timer. Nok 2 ml t-butylbromacetat ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 36 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med eter, avkjølt til 0°C og iskald ammoniumhydroksyd|vann|glycerin ble tilsatt dråpevis under røring.. Det organiske laget ble vasket med vann og saltvannsoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble "flash"-kromatografert på silisumoksyd, utvasket med 50% etylacetat/heksan, og ga produktet som en klar fargeløs olje.
Analyse for C27H3<g0>3<:>
Beregnet: C, 78,98; H, 9,33.
Funnet : C, 79,09; H, 9,33.
( b) 3-( 2- Karboksyetyltio)- 3-[ 2-( 8- fenyloktyl) fenyl] propansyre
Forbindelsen fra Eksempel 13(a) (5,5 mmol) ble løst opp i metylenklorid (25 ml) under argon, oppløsningen ble avkjølt til
-15°C og 3-merkaptopropionsyre (16,6 mmol) ble tilsatt. Tri-fluoreddisyre (25 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble holdt ved - 15°C i 30 minutter og deretter fikk temperaturen stige til 0°C i 5 timer. Blandingen ble rørt i 2 timer og deretter konsentrert i vakuum ved 0°C. Residuet ble løst opp igjen i metylenklorid, vasket med vann til det var nøytralt, tørret og konsentrert. Den resulterende oljen ble "flash"-kromatografert på silisiumoksyd, vasket ut med 20% etylacetat/heksan/O,5% maursyre. De passende fraksjoner ble forent, konsentrert, tatt opp i metylenklorid, vasket med vann inntil det var nøytralt, tørret og konsentrert. Denne oljen ble "flash"-kromatografert på silisiumoksyd, vasket ut med 15% etylacetat/heksan/O,5% maursyre og ga det ønskede produkt som en olje. Oljen (1,1477 mmol) ble spun-net med vandig kaliumkarbonat (9,6 ml, 2,869 mmol) i 20 minutter. Oppløsningen ble rørt i én time ved romtemperatur og deretter "flash"-kromatografert, på en revers fase-bærer utvasket med 50:50 acetonitril/vann, og ga etter lyofilisering dikaliumsaltet, sm.pkt. 270°C (dek.)
Analyse for C2gH32<S>04K.3/4 H20:
Beregnet: C, 58,67; H, 6,34; S, 6,02.
Funnet : C, 58,73; H, 6,13; S, 6,25.
EKSEMPEL 14
Fre mstilling av 3-( 2- karboksyetyltio)- 3- [ 2-( 8- f enyloktyl) ■■■ 5- trifluormetylfenylj- propansyre
( a) 2-( 8^ Fenyloktyl)- 5- trifluormetylbenzaldehyd Til en oppløsning av 2-brom-5-trifluormetylbenzonitril (20,16 mmol) i metylenklorid (50 ml) under argon ved romtemperatur, ble det tilsatt dii'sobutylaluminiuitihydrid (25 mmol, 25 ml heksan) dråpevis og den resulterende oppløsning ble rørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med eter (50 ml), avkjølt i is og reaksjonen stoppet ved forsiktig tilsetning av saltsyre (50 ml, 3N). Isbadet ble fjernet og blandingen ble rørt kraftig i 15 minutter. Det organiske laget ble vasket med saltvannsoppløsning (50 ml), behandlet med magnesiumsulfat-trekull og dampet inn. Den resulterende olje ble renset ved destillering og ga 2-brom-5-trifluormetylbenzaldehyd, k.pkt. 50-55°C ved 0,05 mm Hg. En blanding av denne forbindelsen (16, 24 mmol), 1-fenylokta-1,7-diyn (19,54 mmol fremstilt som i Eksempel 7b) kobber(I)jodid (0,19 mmol) og bis(trifenylfosfin) palladium (Il)klorid (0,34 mmol) i trietylamin (50 ml) ble varmet med tilbakeløp under argon i 3 0 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert. Filtratet ble dampet inn, tatt opp i eter (100 ml), vasket med saltsyre (50 ml, 3N) og natriumklorid og behandlet med magnesiumsulfat-trekull. Filtrering og inndamping etterlot en olje som ble renset ved "flash"-kromatografering (5% eter/heksan) og ga 2-(8-fenyloktadiyn-1,7-yl)-5-trifluormetylbenzaldehyd som en olje. En oppløsning av denne forbindelsen (13,26 mmol) i etylacetet (100 ml) ble behandlet med trekull i 30 minutter og deretter filtrert. Opp-løsningen ble deretter rystet under 0,3447 N/mm (50 psi) hydrogen med 10% palladium på trekull (502 mg) i rundt 90 minutter. Tynnskiktkromatografering av reaksjonsblandingen indikerte omtrent. 50% reduksjon av aldehydet til alkoholen. For å re-oksydere alkoholen, blei palladiumkatalysatoren filtrert fra og mangandioksyd (20 g) ble tilsatt. Denne blandingen ble deretter rørt ved romtemperatur under argon i 18 timer. Filtrering og inndamping ga en olje som ble renset ved "flash"-kromatografering (2%eter/heksan) og ga produktet som en olje.
( b) t- Butyl 3- [ 2-( 8- fenyloktyl)- 5- trifluormetylfenyl]- 3-hydroksy- propanoat
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 13(a), ble forbindelsen fra Eksempel 14(a) (5,1 mmol) overført til det nevnte produkt.
( c) t- Butyl 3-[ 2-( 8- fenyloktyl)- 5- trifluormetylfenylj- 3-metan- sulfonyloksypropanoat
Forbindelsen fra Eksempel 14(b) (2,0 mmol) ble løst opp i metylenklorid (10 ml) under argon og oppløsningen avkjølt til -10°C. Trietylamin (6,6 mmol) ble tilsatt og deretter ble metansulfonylklorid (2,2 mmol) i metylenklorid (3 ml) tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt kjølig i 30 minutter og heldt i is I vann Imetylenklorid. Det fraskilte organiske lag ble vasket med kald ammoniumkloridoppløsning, vann og saltvannsoppløsning, og deretter tørret og konsentrert, og ga produktet som en olje.
( d) t- Butyl 3- [ 2-( 8- fenyloktyl)- 5- trifluormetylfenyl] propanoat
Forbindelsen fra Eksempel 14(c) (1,97 mmol) ble løst opp i metylenklorid (10 ml) under argon og oppløsningen avkjølt til 0°C. Trietylamin (6,3 mmol) i metylenklorid (5 ml) ble tilsatt dråpevis og blandingen fikk varmes opp til romtemperatur i 18 timer og ble heldt i is/vann/metylenklorid. Det fraskilte organiske laget ble vasket med kald ammoniumklorid-oppløsning, vann og saltvannsoppløsning, og deretter tørret og konsentrert og ga produktet som en olje.
Alternativt omsettes forbindelsen fra Eksempel 14(a) med t-butyl-(trif enylf osf oranyliden). acetat og gir produktet fra Eksempel 14(d).
( e) t- Butyl 3-( 2- karboksyetyltio)-[ 2-( 8- f enyloktyl)- 5-trifluormetylfenyl} propanoat
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 10(b), ble forbindelsen fra Eksempel 14(d) (1,86 mmol) overført til det nevnte produkt.
( f) 3-( 2- Karboksyetyltio)- 3- [ 2-( 8- fenyloktyl)- 5- trifluor-metylf enyl] - propansyre
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 10(c), ble forbindelsen fra Eksempel 14(e) (1,65 mmol) hydrolysert med trifluoreddiksyre (6 ml) og deretter bearbeidet som beskrevet i Eksempel. 13(b) og ga det ønskede produkt som en olje. Oljen (1,16 mmol) behandles tilsvarende med vandig kaliumkarbonat (2,9 mmol) og gir etter lyofilisering dikaliumsaltet.
Analyse for C__H_1F_0S.K._.l/4 Ho0: 27 31 3 4 2 2
Beregnet: C, 54,84; H, 5,37.
Funnet : C, 55,06; H, 5,79.
EKSEMPEL 15
Fremstilling av 5-( 2- karboksyetyltio)- 5-( 2- dodecylfenyl)-4- hydroksypentansyre
( a) 2- Dodecylbrombenzen
Til en oppløsning av 1-bromundekan (0,34 mol) i acetonitril (800 ml), ble det tilsatt trifenylfosfin (0,37 mol) under argon, og blandingen ble varmet med tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen fikkravkjøles til romtemperatur og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Den resulterende oljen ble løst opp påny i acetonitril (100 ml) og deretter ble eter (1,2 1) tilsatt. Eteren ble dekantert av og prosessen ble gjentatt 4 ganger, og på det stadiet ble det skilt ut et fast stoff fra eteren. Det faste stoffet ble samlet, vasket med eter og lufttørret og det ga fosfoniumsaltet. Dette (16,2 mmol) ble løst opp i tetrahydrofuran (66 ml) under argon, avkjølt til 0°C, og n-butyllitium (7,4 ml, 2,2M i heksan, 16,2 mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av en 10 minutters periode. Denne oppløsningen ble rørt ved 0°C i 15 minutter og deretter ble en oppløsning av 2-brombenzaldehyd (13,5 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt i 15 minutter og deretter ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Eter ble tilsatt til residuet og det fikk stå i 18 timer. Eter-laget ble filtrert bort fra det gummiaktige residuet og residuet ble behandlet tre ganger til med eter. De samlede eter-ekstrakter ble konsentrert og "flash"-kromatografert på silisumoksyd, vasket ut med heksan, og ga en blanding av cis- og trans-2-(l-dodecenyl)brombenzen. Blandingen (5,57 mmol) ble løst opp i toluen (75 ml) og etanol (75 ml) og deretter ble tris(trifenylfosfin)rodiumkloridkatalysator (0,7 g) tilsatt. Suspensjonen ble avgasset med argon i 30 minutter og renset med hydrogen under argon i 1 time. Blandingen ble hydrogenert ..ved 0,345 N/mm 2(50psi) i 6 timer og fikk deretter stå under hydro-gentrykk i 60 timer. Reaksjonsblandingen ble rystet i 2 timer, argon ble boblet inn og oppløsningen filtrert. Filtratet ble konsentrert, residuet og ble triturert med eter og deretter filtrert. Dette filtratet ble behandlet med trekull, silisiumoksyd og så filtrert. Filtratet ble konsentrert, residuet løst opp påny i heksan og behandlet med silisiumoksyd. Konsen-trering av filtratet ga produktet som et fast stoff.
( b) 1-( 2- Dodecylfenyl)- l- hydroksy- 2- propen Forbindelsen fra Eksempel 15(a) (6,15 mmol) ble løst opp i tetrahydrofuran (5 ml) og tilsatt dråpevis til magnesiumspon (5,63 mmol) og tetrahydrofuran (2 ml) under argon, og blandingen ble varmet med tilbakeløp i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og nydestillert acrolein (5,12 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble varmet med tilbakeløp i 2 timer, avkjølt, og iskald 10% saltsyre ble tilsatt. Etter røring i nok én time, ble lagene skilt og det vandige laget ble ekstrahert én gang. De samlede ekstrakter ble tørret, konsentrert og råproduktet "flash"-kromatografert på silisiumoksyd, vasket ut med 10% etylenacetat/heksan, og ga produktet.
( c) Etyl 5-( 2- dodecylfenyl)- E- 4- pentenoat Forbindelsen fra Eksempel 15(b) (2,7 mmol) ble løst opp i trietylortoacetat (18,9 mmol) og propionsyre (0,16 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble blåst igjennom med argon og varmet i oljebad (140°C) i 1 til 1,5 timer, etanolen som ble dannet ved reaksjonen ble destillert av. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet "flash"-kromatografert på silisiumoksyd, vasket ut med 4% etylacetat/heksan, og ga produktet.
( d) Etyl 5-( 2- dodecylfenyl)- E- 4, 5^ epoksypentanoat Forbindelsen fra Eksempel 15(c) (1,28 mmol) ble løst opp
i metylenklorid, avkjølt til 10°C under argon, og metaklor-perbenzoesyre (1,50 mmol) i metylenklorid (7 ml) ble tilsatt dråpevis under røring. Blandingen ble rørt ved romtemperatur
i 18 timer. Dietyleter ble tilsatt til reaksjonsblandingen og det organiske laget ble vasket med 5% natriumbikarbonatopp-løsning og mettet natriumkloridoppløsning. Det tørrede organiske ekstrakt (over natriumsulfat) ble konsentrert i vakuum og ga råproduktet som ble "flash"-kromatografert på silisiumoksyd, vasket ut med 2% etylacetat/heksan og ga produktet.
( e) Etyl 5-( 2- dodecylfenyl)- 5-( 2- karbometoksyetyltio)-4- hydroksy- perttanoat og dets lakton
Til en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 15(d)
(0,695 mmol) i metanol (10 ml) ble det tilsatt metyl-3-merkaptopropionat (2,0 mmol). Etter 15 minutter ble en oppløsning av trietylamin (2,75 mmol) i metanol tilsatt dråpevis og blandingen ble rørt i mørke under argon i 60 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og azeotropbehandlet med metylenklorid. Råproduktet ble "flash"-kromatografert på silisiumoksyd, vasket ut først med 8% etylacetat/heksan og deretter med 15% etylacetat /heksan og ga en 2:1 blanding av lakton og rettkjedet produkt.
( f) 5-( 2- karboksyetyitio)- 5-( 2- dodecylfenyl)- 4- hydroksy-pentansyre
Blandingen som ble dannet i Eksempel 15(e) (0,6 mmol) ble løst opp i metanol (4 ml) og natriumhydroksyd (3,0 mmol) i vann (1 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer, konsentrert og pH ble justert til 4 med fosforsyre. Produktet ble ekstrahert i eter, og det tørrede ekstraktet ble konsentrert. Den gjenværende olje ble tatt opp i eter, vasket med vann, mettet natriumkloridoppløsning og deretter tørret over natriumsulfat. Det organiske laget ble konsentrert i vakuum og etterlot det ønskede produkt som en olje, -10gK - verdi 6,2 (aktiv én gang, inaktiv to ganger, gjennomsnittlig verdi 2,07) .
Analyse for C^gH^^<O>^<S:>
Beregnet: C, 69,29; H, 9,39.
Funnet : C, 69,25; H, 9,00.
Fremstilling av 5-( 2- dodecylfenyl)- 4- hydrpksy- 5-( 1- metyl-5- karboksy- 2- imida2olyltio) pentansyre
( a) Etyl 5-( 2- dodecylfenyl)- 5-( l- metyl- 5- karbometoksy- 2-imidazolyltio)- 4- hydroksypentanoat og dets lakton
En oppløsning av l-metyl-5-karbometoksy-2-tio-imidazol (1,71 mmol) i trietylamin (0,32 ml) og metanol (25 ml) ble tilsatt dråpevis under røring til forbindelsen fra Eksempel 15(d)
(0,9 mmol), under argon ved romtemperatur. Blandingen ble rørt i 60 timer, konsentrert i vakuum og azeotropbehandlet med metylenklorid. Råproduktet ble "flash"-kromatografert på silisiumoksyd, vasket ut med 10% etylacetat/heksan, økende til 25% etylacetat/heksan, og det ga en blanding av lakton og rett kjede produkt.
( b) 5-( 2- Dodecylfenyl)- 4- hydroksy- 5-( l- metyl- 5- karboksy-2- imidazolyltio) pentansyre
Blandingen fra Eksempel 16(a) (0,7 mmol) ble løst opp i metanol (8 ml) og en oppløsning av natriumhydroksyd (0,143 g i 1,5 ml vann) ble tilsatt dråpevis under røring. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter konsentrert i vakuum. pH ble justert til 4 med 10% forforsyre og produktet ekstrahert i eter/etylacetat. Det organiske ekstraktet ble vasket med vann, mettet natriumkloridoppløsning og deretter tørret over natriumsulfat. Det organiske ble fjernet i vakuum og resten ble azeotropbehandlet med eter og det ga det ønskede produkt som et fast stoff, sm.pkt. 79-82°C, -lOgKg-verdi 5,9.
Analyse for C gH^N^S . 1/2H20 :
Beregnet: C, 63,73; H, 8,21; N, 5,31.
Funnet : C, 63,68; H, 7,95; N, 5,30.
EKSEMPEL 17
Fremstilling av 5-( 2- karboksy etyltio)- 5-( 2- dodecylfenyl) pentansyre
( a) 6-( 2- Dodecylfenyl)- tetrahydrogen- 4- H- pyran- 2- on
Til Grignardreagenset som ble dannet fra forbindelsen i Eksempel 15(a) (6,15 mmol) og magnesium (5,7 mmol) i tetrahydrofuran, avkjølt til -78°C, ble det tilsatt klortitantriiso-propoksyd (5,6 mmol) i heksan dråpevis (titanreagenset ble fremstilt fra titantetra-isopropoksyd og titantetraklorid). Reaksjonsblandingen fikk varmes sakte opp til romtemperatur og titanforbindelsen ble rørt i 10 minutter ved denne temperaturen. Blandingen ble deretter avkjølt til -15°C og metyl-5-oksovalerat (5,1 mmol) i tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter ble reaksjonen stoppet med is/10% saltsyre. Eter ble tilsatt og det organiske laget ble vasket med vann og mettet natriumkloridopp-løsning. Det tørrede organiske ekstrakt ble konsentrert og råproduktet ble "flash"-kromatografert på silisiumoksyd, vasket ut med 10% etylacetat/heksan, etterfulgt av 1% aceton/metylenklorid eller metylenklorid alene, for å skille fra lakton-produktet.
( b) 5-( 2- Karboksyetyltio)- 5-( 2- dodecylfenyl) pentansyre En blanding av forbindelsen fra Eksempel 17(a) (0,5 mmol), 3-merkaptopropionsyre (0,5 ml) og sinkjodid (0,5 mmol) i 1,2-dikloretan (15 ml) ble rørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonen i blandingen ble stoppet med is-vann og det ble fortynnet med karbontetraklorid (85 ml). Det fraskilte organiske lag ble vasket med karbontetraklorid, tørret over magnesiumsulfat og dampet inn og det ga det ønskede produkt som en olje, -lOgKg-verdi 5,5.
Analyse for C26<H>42<©>4S:
Beregnet: C, 69,29? H, 9,39.
Funnet : C, 69,06; H, 9,29.
EKSEMPEL 18
Fremstilling av 5-(2-dodecylfenyl)-5-(l-metyl-5-karboksy-2-imidazolylti o)- pentansyre
En blanding av forbindelsen fra Eksempel 17(a) (0,51 mmol) og l-metyl-5-karbometoksy-2-tioimidazol (0,55 mmol) i trifluoreddiksyre (15 ml) ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble dampet inn og residuet ble fordelt mellom metylenklorid og isvann. Det vandige laget ble skilt fra og ekstrahert med metylenklorid. Det samlede ekstrakt ble tør-ret over magnesiumsulfat og dampet inn og ga 5-(2-dodecylfenyl) -5-(l-metyl-5-karbbmetoksy-2-imidazolyltio)pentansyre. Denne metylesterforbindelse ble etter rensing ved "flash"-kromatografering på silisiumoksyd med 30% etylacetat i heksan og 0,4% maursyre, hydrolysert med 10% natriumhydroksyd (2 ml) og 40% natriumhydroksyd (5 dråper) i metanol (15 ml) ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble surgjort med 3N saltsyre, ekstrahert med metylenklorid, tørret over magnesiumsulfat og dampet inn og ga det ønskede produkt som en olje, -10gK -verdi 5,2.
ID
Analyse for C2gH42<N>204S.1/2 H20:
Beregnet: C, 65,72; H, 8,47; N, 5,47.
Funnet : C, 65,62; H, 8,21; N, 4,92.
EKSEMPEL 19
Fremstilling av 2-( karboksymetyltio)- 2-( 2- undecyloksyfenyl) eddiksyre
( a) 2- undecyloksybenzaldehyd
Til en suspensjon av natriumhydrid (10,0 mmol) som på for-hånd var vasket med lettbensin, i filtertørret dimetylformamid (10 ml) ble det under røring tilsatt dråpevis en oppløsning av salicylaldehyd (10,1 mmol) i dimetylformamid (1 ml). Til reaksjonsblandingen ble det deretter tilsatt undecylbromid (10,0 mmol) og blandingen ble rørt i 16 timer ved omgivelsenes temperatur under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble tatt opp i heksan (50 ml) og vasket med 10 prosent natriumhydroksyd (2 x 50 ml)
og mettet natriumklorid (50 ml). Den organiske fasen ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat og trekull. Inndamping av de flyktige forbindelser ga en fargeløs væske som ble renset.ved "flash"-kromatografering over silikagel med 2 prosent etylacetat i heksan til utvasking og ga det ønskede produkt som en olje.
Analyse for C^8H28°2<;>
Beregnet: C, 78,21; H, 10,21.
Funnet : C, 77,92; H, 9,95.
( b) 2-( Karboksymetyltio)- 2-( 2- undecyloksyfenyl) eddiksyre Ved å benytte de generelle fremgangsmåtene i Eksempel l(d) -l(f), overføres forbindelsen fra Eksempel 19(a) til det ønskede produkt.
De følgende forbindelser fremstilles i henhold til de generelle fremgangsmåter som er beskrevet ovenfor ut fra det passende substituerte hydroksybenzaldehyd og det passende alkylhalogenid: 2-(Karboksymetyltio)-2-(2-nonyloksyfenyl)eddiksyre 2-(Karboksymetiltio)-2-(5-metoksy-2-undecyloksyfenyl)
eddiksyre;
2-(Karboksymetyltio)-2-(5-brom-2-undecyloksyfenyl)eddiksyre;
og
2-(Karboksymetyltio)-2-(5-nitro-2-undecyloksyfenyl)eddiksyre . 2-(Karboksymetyltio)-2-(2-undecyltiofenyl)eddiksyre fremstilles fra 2-undecyltiobenzaldehyd.
EKSEMPEL 20
Alternativ fremstilling av alkoksybenzaldehyd- utgangs-forbindelser
( a) 2- Undecyloksybenzaldehyd
En blanding av salicylaldehyd (10,15 mmol) undecylbromid (10,3 mmol) og kaliumkarbonat (11,7 mmol) i dimetylformamid (10 ml) varmes til 100°C i 1 time og avkjøles deretter. Reaksjonsblandingen tas opp i heksan og vaskes med 5 prosent natriumhydroksyd og saltvannsoppløsning. Etter behandling med vannfritt magnesiumsulfat og trekull, fjernes de flyktige forbindelser i vakuum og resten renses ved "flash"-kromatografi og gir det ønskede produkt.
EKSEMPEL 21
Fremstilling av 3-(2-karboksyetyltio)-3- [ 2-(1-dodecyn-l-yl)fenyl]propansyre
( a) 2-( 1- Dodecyn- l- yl) benzaldehyd
En blanding av 2-brombenzaldehyd (10,05 mmol), 1-dodecyn (12,03 mmol, kobber(I)jodid (0,11 mmol) og bis(trifenylfosfin) palladiumklorid (0,20 mmol) i nydestillert trietylamin (30 ml) ble varmet i én time med tilbakeløp og ga et hvitt bunnfall. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert. Filtratet ble dampet inn til tørrhet ved redusert trykk og ble deretter løst opp i dietyleter (50 ml) og vasket med saltvannsoppløsning (50 ml). Etter behandling med vannfritt magnesiumsulfat og trekull, ble oppløsningen dampet inn og ga en mørk olje som ble renset ved "flash"-kromatografering (2% dietyleter/heksan) og ga det ønskede produkt.
( b) 3-( 2- Karboksyetyltio)- 3- [ 2-( 1- dodecyl- l- yl) fenyl] propansyre
Ved å benytte de generelle fremgangsmåter i Eksempel 13', overføres forbindelsen fra Eksempel 21(a) til det ønskede produkt.
EKSEMPEL 22
Fremstilling av 3-( 2- karboksyetyltio)- 3-[ 2-( 6- fenylheksyloksy) fenyl] propansyre
( a) 2-( 6- Fenylheksyloksy) benzaldehyd
En oppløsning av 6-fenylheksansyre (19,8 mmol) i filter-tørret tetrahydrofuran (5 ml) ble redusert med diboran i tetrahydrofuran (30 ml, 29,1 mmol) ved 0°C i 4 timer og ga 6-fenyl-heksanol. Til en iskald oppløsning av heksanolen (ca. 19,8 mmol) og karbontetrabromid (21,98 mmol) i metylenklorid (50 ml) ble det tilsatt trifenylfosfin (22,30 mmol) i metylenklorid (50 ml) og den resulterende oppløsning ble rørt i 2,5 timer. De flyktige forbindelser ble dampet bort og resten ble tatt opp i eter (100 ml), avkjølt i is og filtrert. Filtratet ble dampet inn og destillert og ga 6-fenylheksylbromid som en olje. En blanding av bromidet (8,00 mmol), salicylaldehyd (8,19 mmol) og kaliumkarbonat (9,33 mmol) i dimetylformamid (10 ml) ble varmet til 100°C og holdt ved den temperaturen i én time. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble tatt opp i heksan (50 ml) og vasket med 5% natriumhydroksyd (50 ml) og mettet natriumklorid (50 ml). Den organiske fasen ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat
og trekull. Inndamping ga en fargeløs olje som ble renset ved "flash"-kromatografering på silikagel med 5% etylacetat i heksan til utvasking og det ga det. ønskede produkt som en ol je.
Analyse for ci9H22°2:
Beregnet: C, 80,82; H, 7,85.
Funnet : C, 80,62; H, 7,72.
( b) 3-( 2- Karboksyetyltio)- 3- [ 2-( 6- fenylheksyloksy) fenyl] propansyre
Ved å benytte de generelle fremgangsmåter fra Eksempel 13, overføres forbindelsen fra Eksempel 22(a) til det ønskede produkt.
EKSEMPEL 23
Fremstilling av 3( 2- karboksyetyltio)- 3-[ 2-( 12, 12, 12- trifluordodecyl) fenyl_- propansyre
( a) 2-( 12, 12, 12- Trifluordodecyl) benzaldehyd Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel l(a), (b) og (c) ble 12,12,12-trifluordodecylmagnesiumbromid (fra 29,19 mmol 12,12,12-trifluordodecylbromid og 25,71 mmol magnesium) omsatt med 2-(2-metoksyfenyl)-4,4-dimetyloksazolin (20,17 mmol) i tetrahydrofuran og ga 2-[2-(12,12,12-trifluordodecyl)-fenyl] -4,4-dimetyloksazolin. Oksazolinet (14,39 mmol) ble overført til metjodidsaltet og deretter omsatt med natriumborhydrid (13,4 3 mmol) og ga det ønskede produkt som en olje.
Analyse for CigH27F30:
Beregnet: C,. 69,49; H, 8,29.
Funnet : C, 69,14; H, 8,31.
j^l2,12,12-Trif luordodecylbromid ble fremstilt ved omsetning av 12-bromdodecansyre med overskudd av svoveltetrafluorid under trykk ved 125°C i 10 timer.]
( b) 3-( 2- Karboksyetyltio)- 3 [ 2-( 12, 12, 12- trifluordodecyl) fenyl, propansyre
Ved å benytte de generelle fremgangsmåter i Eksempel 13, overføres forbindelsen fra Eksempel 23(a) til det ønskede pro-
EKSEMPEL 24
Fremstilling av 3-( 2- Karboksyetyltio)- 3-( 2 ( 8- cykloheksyloktyl) fenyljpropansyre
( a) 2-( 8- Cykloheksyloktyl) benzaldehyd
Til en iskald oppløsning av 1-heksyn (49,6 mmol) i nydestillert tetrahydrofuran (50 ml) som inneholdt et spor av trifenylmetan, ble det tilsatt dråpevis n-butyllitium i heksan (49,5 mmol). Rundt 10 minutter etter at tilsetningen var stoppet, ble filtertørret heksametylfosforamid (57,5 mmol) tilsatt og oppløsningen rørt i 10 minutter. En oppløsning av 2-cyklo-heksyletylbromid (51,3 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i rundt 3 timer mens temperaturen steg til romtemperatur. Blandingen ble tatt opp i eter (100 ml) og vasket med vann (3x100 ml) og natriumklorid-oppløsning (100 ml). Den organiske fasen ble tørret over magnesiumsulfat og dampet inn, og etterlot en olje som ble renset ved "flash"-kromatografi og ga l-cykloheksylokt-3-yn. Denne forbindelsen (20,8 mmol) ble behandlet med kaliumhydrid (36,8 mmol) i propylendiamin og ga den isomere 8-cykloheksylokt-l-yn som en olje. En blanding av 2-brombenzaldehyd (12,59 mmol), 8-cykloheksylokt-l-yn (14,87 mmol), kobber(I)jodid (0,17 mmol) og bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid (0,26 mmol) i trietylamin (35 ml) ble varmet med tilbakeløp under argon i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og filtratet ble dampet inn. Det resulterende residuet ble løst opp i eter (100 ml), vasket med 3N saltsyre (50 ml) og mettet natriumkloridoppløsning (50 ml) og deretter tørret over vannfritt magnesiumsulfat og trekull. Oppløsningen ble dampet inn og ga en olje som ble renset ved "flash"-kromatografering (2% eter/heksan) og ga 2-(8-cykloheksyl-l-oktynyl)benzaldehyd som en olje. Dette benzaldehyd (10,22 mmol) ble hydrogenert med 10% palladium på trekull i etylacetat og ga det ønskede produkt som en olje, etter kromatografering (3% eter/heksan).
Analyse for c2i<H>32<0:>
Beregnet: C, 83,94; H, 10,73.
Funnet : C, 82,70, 82,53; H, 10,49, 10,68.
( b) 3-( 2- Karboksyetyltio)-3- [ 2-( 8- cykloheksyloktyl) fenyl] propansyre
Ved å benytte den generelle fremgangsmåten i Eksempel 13, overføres forbindelsen fra Eksempel 24(a) til det ønskede produkt.
EKSEMPEL 25
Fremstilling av 3-( 2- karboksyetyltio)- 3-[ 2-( 11- dodecynyl) fenyl] propansyre
( a) ■ 2-( 11- Dodecynyl) benzaldehyd
Til en oppløsning av trimetylsilylacetylen (66,6 mmol) i tetrahydrofuran (25 ml) avkjølt til -15°C, under argon, ble det tilsatt dråpevis n-butyllitium (25,6 ml, 2,6 M i heksan). Den resulterende oppløsning ble rørt i 15 minutter og heksametylfosforamid (25 ml) ble tilsatt. Etter røring i 15 minutter ble oppløsningen avkjølt: videre til -78°C og 1,10-decyldibromid (66,6 mmol) i tetrahydrofuran (150 ml) ble tilsatt på én gang. Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble deretter heldt i isvann/eter. Det organiske laget ble vasket med vann og mettet natriumkloridoppløsning, tørret og konsentrert. Det gjenværende produkt ble renset ved "flash"-kromatografering (silisiumoksydkolonne, vasket ut med heksan) og ga 12-trimetylsiLyl-ll-dodecynylbromid. Denne forbindelsen (26,15 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble tilsatt til magnesiumspon (22,35 mmol) og til det resulterende Grignard-
reagens ble det tilsatt 2-(2-metoksyfenyl)-4,4-dimetyloksazolin (14,9 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml). Oppløsningen ble rørt under argon ved romtemperatur i 18 timer, avkjølt, og vandig ammoniumklorid ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og eter, og det organiske laget ble tørret og dampet inn og etterlot produktet som ble renset ved "flash"-kromatografi og ga 2-(12-trimetylsilyl-ll-dodecynylfenyl)-4,4-dimetyloksazolin. En oppløsning av denne forbindelsen (7,36 mmol) i metyljodid (25 ml) ble varmet med tilbakeløp i 15 timer.
De flyktige stoffer ble fjernet i vakuum og etterlot det halv-faste 2-(12-trimetylsilyl-ll-dodecynylf enyl )-3 , 4 , 4-trimetyl-oksazoliniumjodid. Til en avkjølt oppløsning (0°C) av denne forbindelsen (6,96 mmol) i metanol (30 ml) ble det tilsatt natriumborhydrid (7,30 mmol) i porsjoner. Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter og reaksjonen ble deretter stoppet med 5% natriumhydroksydoppløsning. Produktet ble ekstrahert i eter og det tørrede ekstrakt ble konsentrert og etterlot en olje som ble løst opp i aceton (50 ml). Saltsyre (10 ml, 3N) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Ace-tonen ble fjernet i vakuum og det gjenværende fordelt mellom vann og eter. Det organiske laget ble tørret og konsentrert og ga produktet som ble renset ved "flash"-kromatografi og ga 2-(12-trimetylsilyl-ll-dodecynyl)-benzaldehyd som en olje. Denne forbindelsen (2,86 mmol) ble løst opp i metanol (10 ml) under argon, og kaliumkarbonat (100 mg) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Det gjenværende ble løst opp i metylenklorid og oppløsningen vasket med 5% natriumbikarbonatoppløsning,
vann og saltvannsoppløsning. Den tørrede oppløsning ble konsentrert og ga det ønskede 2-(11-dodecynyl)benzaldehyd som en olje.
( b) 3-( 2- Karboksyetyltio)- 3-[ 2-( 11- dodecynyl) fenyl] propansyre
Ved å benytte den generelle fremgangsmåten i Eksempel 13, overføres forbindelsen fra Eksempel 25(a) til det ønskede produkt .
EKSEMPEL 26
Fremstilling av 4- tia- 5-( 2- dodecylfenyl)- 5-( tetrazol- 5-yl) pentansyre
( a) 2- Dodecylbenzoesyre
En oppløsning som inneholdt litiumdiisopropylamid (0,1 mol), ble fremstilt ved behandling av en oppløsning av diisopropylamin (14,1 ml, 0,1 mol) i tetrahydrofuran (200 ml) ved 0°C med n-butyllitium (41,2 ml av en 2,43 M oppløsning, 0,1 mol) og røring i 5 minutter. Til dette ble det tilsatt en oppløsning av o-toluensyre (6,8 g, 0,05 mol) i tetrahydrofuran (50 ml). Isbadet ble fjernet og den intenst røde oppløsning ble rørt i 30 minutter. Denne oppløsningen ble sakte pipettert ned 1 en oppløsning av undecylbromid (11,8 g, 0,0 5 mol) i tetrahydrofuran (50 ml) ved -20°C. Etter tilsetning ble kjølebadet fjernet og oppløsningen ble rørt i 30 minutter. En liten mengde vann ble tilsatt og mesteparten av tetrahydrofuranet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble heldt i vann, surgjort med 3N saltsyre og ekstrahert med eter. Eteren ble tørret, dampet inn og residuet ble omkrystallisert fra acetonitril, deretter fra heksan, og ga produktet.
( b) 2- Dodecylbenzylalkohol
En oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 26(a) (19,0 g, 66 mmol) i eter (200 ml) ble sakte tilsatt til en oppslemming av litiumaluminiumhydrid (2,5 g, 66 mmol) som ble rørt i eter (500 ml) ved 0°C. Isbadet ble fjernet og raringen fortsatte i 2 timer. Vann (2,5 ml) ble tilsatt forsiktig, etterfulgt av 10% natriumhydroksydoppløsning (3,75 ml) og vann (6,25 ml). De faste stoffer ble filtrert fra, filtratet ble dampet inn og råproduktet ble omkrystallisert fra acetonitril og ga produktet.
( c) 2- Dodecylbenzylnitril
En oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 26(b) (11,7 g, 42 mmol) i en blanding av metylenklorid (300 ml) og pyridin (5,1 ml, 63 mmol) ved 0°C ble behandlet sakte med tionylklorid (7,5 g, 63 mmol). Isbadet ble fjernet og røringen fortsatte i 4 timer. Oppløsningsmidlene ble dampet bort og residuet ble tatt opp i eter. Eteren ble vasket med vann, tørret og dampet inn og ga urent 2-dodecylbenzylklorid.
Dette urene kloridet ble løst opp i dimetylformamid (20
ml) og tilsatt til en kald (0°C) suspensjon av kaliumcyanid (4,13 g, 63 mmol) i dimetylformamid (50 ml). Isbadet ble fjernet og røringen ble fortsatt i 18 timer ved 23°C og 30 minutter ved 95°C. Reaksjonsblandingen ble heldt på is og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble vasket med vann, tørret og dampet inn. Residuet ble omkrystallisert fra metanol og ga produktet.
( d) 5-( 2- Dodecylbenzyl) tetrazol
En blanding av forbindelsen fra Eksempel 26(c) (4,0 g, 14 mmol) natriumazid (5,48 g, 84 mmol) og ammoniumklorid (4,5 g, 83 mmol) i dimetylformamid (50 ml) under argon, ble varmet ved 135°C i 30 timer. Blandingen ble avkjølt, heldt i vann (100 ml), surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert omhyggelig med eter. Ekstraktene ble vasket flere ganger med vann, tørret og dampet inn. Råproduktet ble omkrystallisert fra acetonitril og ga produktet.
( e) Metyl- 4- tia( 5-( 2- dodecylfenyl)- 5- tetrazol- 5- yl) pentanoat
En oppløsning av diisopropylamin (0,85 ml, 6,1 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ved 0°C ble behandlet med n-butyllitium (6,1 mmol). Etter 5 minutter ble det tilsatt en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 26(d) (1,0 g, 3,05 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml). Den dypgule oppløsningen ble rørt i 30 minutter og deretter avkjølt til -78°C. En oppløsning av 2-karbometoksyetyl-p-toluen-tiosulfonat (0,84 g, 3,05 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningen ble varmet til 23°C, rørt i 30 minutter og heldt i vann (100 ml). Blandingen ble surgjort med 3N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og IN saltsyre, tørret og dampet inn. Råproduktet ble kromatografert på silikagel, utvasket med heksametylacetat, 7:3 og ga produktet.
2-Karbometoksyetyl-p-toluentiosulfonatet som ble brukt ovenfor, ble fremstilt ved omsetning av en oppløsning av di-2-karbometoksyetyldisulfid (6,66 g, 28 mmol) i aceton (200 ml) med en oppløsning av sølvnitrat (4,76 g, 28 mmol) i vann (20 ml), etterfulgt av en oppløsning av natrium-p-toluensulfinat (6,0 g, 28 mmol) i varmt vann (60 ml). Etter røring 1 time, ble reaksjonsblandingen filtrert. Filtratet ble konsentrert og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørret og dampet inn og ga det ønskede tiosulfonat.
( f) 4- Tia- 5-( 2- dodecylfenyl)- 5-( tetrazol- 5- yl) pentansyre
En oppløsning av esteren fremstilt i Eksempel 26(e) (120 mg, 0,27 mmol) i metanol (3 ml) ble fortynnet med vann (6 ml). Til den resulterende suspensjon ble det tilsatt 10% natriumhydroksydoppløsning (0,5 ml) og den klare oppløsningen ble rørt ved 23°C i 11 timer. Vann (5 ml) ble tilsatt, opp-løsningen ble surgjort med 3N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørret og dampet inn. Råproduktet ble kromatografert over silkiagel og vasket ut med etylacetat: heksan:eddiksyre, 50:50:0,5 og ga produktet. Strukturen ble bekreftet ved kjernemagnetisk resonans-(nmr) og masse-spekter-data.
EKSEMPEL 27
Fremstilling av 4- tia- 5-( 2- dodecylfenyl)- 5- karboksamidopentansyre
( a) 2-( 2- Dodecylfenyl) eddiksyre
En oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 26(c) (5,4 g, 19 mmol) og natriumhydroksyd (4,0 g, 0,1 mol) i vann (20 ml) og etanol (60 ml) ble varmet med tilbakeløp i 8 timer. Vann (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble filtrert. Filtratet ble surgjort med 3N saltsyre og det resulterende faste stoff ble ekstrahert i etylacetat. Ekstraktet ble tørret og dampet inn og ga produktet.
( b) 2-( 2- Karbometoksyetyltio)- 2-( 2- dodecylfenyl) eddiksyre En oppløsning av diisopropylamin (4,6 ml, 3 3 mmol) i tetrahydrofuran (40 ml) ved -20°C ble behandlet med n-butyllitium (36 mmol). Etter 5 minutter ble temperaturen øket til 0°C og en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 27(a) (5,0 g, 16,4 mmol) i en blanding av tetrahydrofuran (10 ml) og heksametylfosforamid (5 ml) ble tilsatt. Etter røring i 1 time, ble denne oppløsningen sakte tilsatt til en oppløsning av 2-karbometoksyetyl-p-toluentiosulfonat (5,98 g, 16,4 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml) ved -78°C. Etter 30 minutter ble vann (200 ml) tilsatt til den kalde reaksjonsblandingen. Den ble varmet til 23°C, surgjort med 3N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann, IN saltsyre, tørret og dampet inn. Det urene residuet ble kromatografert over silikagel, vasket ut med en blanding av heksan:etylacetat: eddiksyre, 80:19,5:0,5 og ga produktet som en olje.
( c) 2-( 2- Karbometoksyetyltio)- 2-( 2- dodecylfenyl) acetyl-klorid
En oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 27(b) (500 mg, 1,18 mmol) i metylenklorid (15 ml) ble rørt under argon ved romtemperatur, og oksalylklorid (0,114 ml, 1,3 mmol) ble tilsatt etterfulgt av pyridin (0,01 ml, 0,12 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 0 minutter og opp-løsningsmidlet ble fjernet, og det ga produktet.
( d) Metyl 4- tia- 5-( 2- dodecylfenyl)- 5- karboksamidopentanoat Til forbindelsen fra Eksempel 27(c) (330 mg, 0,75 mmol), rørt i isbad under argon, ble det tilsatt konsentrert ammoniumhydroksyd (2 ml) og blandingen ble rørt i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, ekstrahert med etylacetat, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og dampet inn og det ga produktet.
( e) 4- Tia- 5-( 2- dodecylfenyl)- 5- karboksamidopentansyre Forbindelsen fra Eksempel 27(d) (256 mg, 0,61 mmol) ble løst opp i metanol og rørt under argon ved 0°C. En IN opp-løsning av natriumhydroksyd (1,8 ml, 1,8 mmol) ble tilsatt
dråpevis, isbadet ble fjernet og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Metanolen ble dampet bort og resten ble avkjølt i isbad, surgjort med fortynnet saltsyre, ekstrahert med etylacetat, filtrert og dampet inn. Råproduktet ble omkrystallisert fra etylacetatIheksan og ga produktet, sm.pkt. 99-100,5°C, -10gKB-verdi 5,1.
Analyse for C22H27N03S:
Beregnet: C, 67,77; H, 9,15; N, 3,44.
Funnet : C, 67,83; H, 9,17; N, 3,04.
EKSEMPEL 28
Fremstilling av 2-( 2- dodecylfenyl)- 5- sulfo- 3- tiapentansyre ( a) Metyl 2-( 2- dodecylfenyl)- 5- sulfo- 3- tiapentanoat Forbindelsen fra Eksempel l(e) (0,75 g, 2,13 mmol) ble løst opp i metylenklorid (5 ml) under argon, og trietylamin (0,41 ml, 2,98 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av natriumtioetyl-sulfonat (0,49 g, 2,98 mmol). Dimetylformamid (7 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble heldt i iskald 3N saltsyire | etylacetat. Det fraskilte organiske lag ble vasket med vann, inntil nøytral pH og natriumkloridoppløsning, tørret og konsentrert og ga produktet .
(b) 2-(2-Dode cylfenyl)- 5- sulfo- 3- tiapentansyre
Forbindelsen fra Eksempel 28(a) (0,37 g, 0,8 mmol) ble løst opp i metanol (4 ml) og en oppløsning av natriumhydroksyd (0,128 g i 1,5 ml vann) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer, metanolen ble fjernet i vakuum og det vandige residuet ble "flash"-kromatografert, vasket ut med 50:50 acetonitril/vann. Acetonitrilet ble fjernet i vakuum og vannet lyofilisert bort og etterlot et hvitt fast stoff som var det ønskede produkt som dinatriumsalt, hydrat; -10gK hi-verdi 5,8.
Analyse for C^H^O^ .Na2.3/4 H20:
Beregnet: C, 52,62; H, 7,13.
Funnet : C, 52,41; H, 7,09.
EKSEMPEL 29
Fremstilling av 2-( 2- dodecylfenyl)- 4- karboksy- 3- tiaheksandisyre
(a) 5-Karbometoksy-5-(2-dodecylfenyl)-3-karboksy-4-tiapentansyre
Forbindelsen fra Eksempel l(e) (0,99 g, 2,8 mmol) ble løst opp i dimetylformamid (10 ml) og trietylamin (2,2 ml, 15,8 mmol) ble tilsatt etterfulgt av 2-tiobutandisyre (0,59 g, 3,94 mmol). Etter rundt 10 minutter, ble mer trietylamin (1 ml) og dimetylformamid (10 ml) tilsatt og røringen ble fortsatt ved romtemperatur i 12 timer under argon. Reaksjonsblandingen ble heldt i iskald 10% saltsyre/etylacetat og lagene ble skilt. Det organiske laget ble vasket med vann og mettet natrium-kloridoppløsning, og deretter tørret over magnesiumsulfat og ga etter inndamping produktet som.en blanding av 2 stereoisomere .
( b) 2-( 2- Dodecylfenyl)- 4- karboksy - 3- tiaheksandisyre Forbindelsen fra Eksempel 29(a) (1,3 g, 2,995 mmol) ble løst opp i metanol (15 ml) og en oppløsning av natriumhydroksyd (0,72 g i 3 ml vann) ble tilsatt dråpevis under røring. Blandingen ble rørt i 48 timer, varmet til 35°C i 3 timer og deretter rørt i 24 timer. Metanolen ble fjernet i vakuum og resten ble løst opp i etylacetat/fortynnet saltsyre. Det organiske laget ble vasket med vann og natriumkloridoppløsning, og deretter tørret over magnesiumsulfat, og ga etter konsen-trering en gjenværende olje. Denne siste ble "flash"-kromatografert på en silikagelkolonne, vasket ut med 15-25% etylacetat/heksan/O,5% maursyre og ga produktet, sm.pkt.85-89°C, -10gK ti-verdi 5,8.
Analyse for C_.Hnc<0>-S: J 24 36 6
Beregnet: C, 63,69; H, 8,02.
Funnet : C, 63,54; H, 8,02.
EKSEMPEL 30
Fremstilling av 2-( 2- sulfonamidoetyltio)- 2-( 2- dodecylfenyl) eddiksyre
( a) Metyl 2-( 2- klorsulfonyletyltio)- 2-( 2- dodecylfenyl) acetat
Forbindelsen fra Eksempel 28(a) (1 g, 2,18 mmol) ble løst opp i dimetylformamid (5 ml) og tionylklorid (0,19 ml, 2,62
mmol) i dimetylformamid (1 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble holdt ved 0°C i 1 time og ble deretter avkjølt ved -15°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble varmet til 0°C, mer tionylklorid (0,1 ml) ble tilsatt og røringen fortsatte ved 0°C i 1 time. Blandingen ble heldt i isvann/etylacetat og det organiske laget ble vasket med vann og natriumkloridopp-løsning, deretter tørret og konsentrert. Det gjenværende ble "flash"-kromatografert på en silikagelkolonne, vasket ut med 1-2% etylacetat/heksan/O,5% maursyre, og ga produktet som en olje.
( b) Metyl 2-( 2- sulfonamidoetyltio)- 2-( 2- dodecylfenyl) acetat
Til forbindelsen fra Eksempel 30(a) (0,29 g, 0,609 mmol) avkjølt i is/metanol, ble det tilsatt iskald ammoniumhydroksyd (3 ml). Blandingen ble rørt i 1 minutt, fortynnet med etylacetat og deretter ble vann tilsatt. Det organiske laget ble vasket med vann og natriumkloridoppløsning, deretter tørret over magnesiumsulfat og konsentrert og det ga en olje. Oljen ble "flash"-kromatografert på en silikagelkolonne, vasket ut med 25% etylacetat/heksan/0,5% maursyre, og ga produktet som en olje.
( c) 2-( 2- Sulfonamidoetyltio)- 2-( 2- dodecylfenyl) eddiksyre Forbindelsen fra Eksempel 30(b) (154,5 mg, 0,3375 mmol) ble løst opp i metanol (1 ml), avkjølt til 0°C, og vandig natriumhydroksyd (4,1 mg, 1,0125 mmol i 4 ml vann) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble holdt ved 0°C i 15 minutter og ble deretter rørt ved romtemperatur i 72 timer. Metanolen ble fjernet i vakuum og resten ble tatt opp i fortynnet saltsyre/ etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og natrium-kloridoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble triturert med heksan og ga det faste produkt, sm.pkt. 56-58°C, -logK -verdi 5,1.
Analyse for C^H-^N<O>^.,<:>
Beregnet: C, 59,56; H, 8,41; N, 3,16.
Funnet : C, 59,66; H, 8,38; N, 3,02.
EKSEMPEL 31
Fremstilling av 2-( S- glutationyl)- 3-[ 2-( 8- fenyloktyl) fenyll propansyre
3-^2-(8-Fenyloktyl)fenyl]-3-hydroksypropansyre (85 mg, 0,24 mmol, fremstilt fra forbindelsen fra Eksempel 13(a) ved hydrolyse) ble løst opp i metylenklorid (7 ml) under argon, og oppløsningen ble avkjølt til 0°C. Glutation (88 mg, 0,288 mmol) ble tilsatt og deretter ble trifluoreddiksyre (14 ml) tilsatt dråpevis til den iskalde suspensjonen. Blandingen ble rørt ved 0°C i 2 timer og konsentrert ved 0°C i vakuum. Residuet ble løst opp påny i trifluoreddiksyre (10 ml) og rørt ved romtemperatur i 18 timer. Syren ble fjernet i vakuum og residuet ble azeotropbehandlet med metylenklorid. Råproduktet ble løst opp i 0,3 M kaliumkarbonatoppløsning (29 ml) og kromatografert på en revers fase bærer, utvasket med 30% acetonitril/vann. Acetonitrilet ble fjernet i vakuum og vannet ble lyofilisert bort og etterlot et hvitt fast stoff som var det ønskede produkt som trikaliumsalthydrat; -lOgKg-verdi 5,4.
Analyse for C33H42<N>3°8<S> K31'5H20:
Beregnet: C, 50,49; H, 5,78; N, 5,35.
Funnet : C, 50,40; H, 5,92; N, 5,27.
EKSEMPEL 3 2
Fremstilling av 3-( 2- karboksyetyltio)- 3-( 2- dodecylfenyl)
- 2- hydroksypropansyre og 3-( 2- karboksyetyltio)- 3-( 2- dodecylf enyl )- 2- hydroksypropionamid
( a) Etyl 3-( 2- dodecylfenyl) propenoat
Forbindelsen fra Eksempel l(c) (3,3 g, 12 mmol) og (karbe-toksymetylen)-trifenylfosforan (4,6 g, 13,2 mmol) ble løst opp i toluen (50 ml), rørt under argon og varmet med tilbakeløp i 75 minutter. Oppløsningsmidlet ble "strippet" og resten ble "flash"-kromatografert på 200 gram silikagel og vasket ut med 4% etylacetat/heksan, og ga produktet som en klar fargeløs olje.
( b) 3( 2- Dodecylfenyl) prop- 2- en- l- ol
Forbindelsen fra Eksempel 32(a) (4,0 g, 11,6 mmol) ble løst opp i toluen (50 ml) og rørt under argon. En oppløsning av di-isobutylaluminiumhydrid (16,7 ml av en 1,5M oppløsning i toluen, 25 mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter. Maksimum-temperaturen var 41°C. Etter nok 15 minutters røring ble reaksjonsblandingen behandlet ved forsiktig dråpevis tilsetning av metanol (2,9 ml, 70 mmol) etterfulgt av vann (1,35 ml, 75 mmol). Etter at tilsetningen var fullstendig, ble etylacetat (100 ml) tilsatt og blandingen ble rørt i 15 minutter og i løpet av den tiden ble det dannet et bunnfall. Filtrering og inndamping av filtratet ga råproduktet som ble "flash"-kromatografert på 200 gram silikagel, utvasket med 15% etylacetat/heksan og det ga produktet.
( c) 3-( 2- Dodecylfenyl)- 2, 3- epoksypropan- l- ol
Forbindelsen fra Eksempel 32(b) (3,3 g, 10,9 mmol) ble løst opp i metylenklorid (100 ml) og rørt under argon ved romtemperatur. En 0,5 N vandig oppløsning av natriumbikarbonat (30 ml) ble tilsatt, fulgt av. m-klorperbenzoesyre (85%) (2,21
g, 10,9 mmol) tilsatt i porsjoner over en periode av 45 minutter. Etter røring i nok 30 minutter, ble fasene skilt og vannlaget ble ekstrahert med metylenklorid. De samlede organiske faser ble tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og dampet inn. Residuet ble "flash"-kromatografert på 200 gram silikagel, vasket ut med 15% etylacetat/heksan, og ga produktet som en klar fargeløs olje.
( d) 3-( 2- karbometoksyetyltio)- 3-( 2- dodecylfenyl) propan-1, 2- diol
Forbindelsen fra Eksempel 32(c) (2,94 g, 9,24 mmol) ble løst opp i metanol (15 ml) som inneholdt 2% trietylamin og rørt under argon ved romtemperatur. Metylmerkaptopropionat (1,72 ml, 15,2 mmol) og trietylamin (3,83 ml, 27,5 mmol) ble løst opp i metanol (15 ml) og tilsatt dråpevis til oppløs-ningen ovenfor i løpet av et tidsrom på 10 minutter. Blandingen ble rørt i 18 timer ved romtemperatur og etter den tiden ble oppløsningsmidlene "strippet" og residuet "flash"-kromatografert på silikagel og utvasket med 20% etylacetat/ heksan, og det ga produktet.
(e) 2-(2-Karbometoksye tyltio)- 2-( 2- dodecylfenyl) acet-aldehyd
Forbindelsen fra Eksempel 32(d) (3 g, 6,84 mmol) ble løst opp i dietyleter (13 ml) og rørt ved romtemperatur i vannbad. En mettet oppløsning (138 ml) perjodsyre i dietyleter ble tilsatt i én porsjon og blandingen ble rørt i 2 minutter. Reaksjonsblandingen ble umiddelbart "flash"-kromatografert på 250 gram silikagel, vasket ut med 8% etylacetat/heksan, og ga produktet .
(f) Metyl 3-( 2- karbometoksyetyltio)- 3-( 2- dodecylfenyl)
- 2- hydroksypropionat og 3-( 2- karbometoksyetyltio)- 3-( 2- dodecylfenyl)- 2- hydroksypropionamid
Forbindelsen fra Eksempel 32(e) (2,5 g, 6,16 mmol) ble løst opp i metylenklorid (25 ml) og rørt ved 0°C under argon. Sinkjodid (200 mg, 0,63 mmol) ble tilsatt etterfulgt av trimetylsilylcyanid (0,89 ml, 6,45 mmol). Isbadet ble fjernet og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsnings* midlene ble "strippet" og metanol (25 ml) ble tilsatt. Blandingen ble igjen avkjølt i isbad og overskudd av hydrogenklorid ble boblet inn i oppløsningen. Isbadet ble fjernet og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt og blandingen ble rørt i 2 timer. Oppløsningsmidlene ble "strippet" og residuet "flash"-kromatografert på silikagel og utvasket med 15-50% etylacetat/heksan og det ga erytro-metyl (3-(2-karbometoksyetyltio)-3-(2-dcdecylfenyl)-2-hydroksypropionat; treo-metyl 3-(2-karbometoksyetyltio)-3-(2-dodecylfenyl)-2-hydroksypropionat; erytro-3-(2-karbometoksyetyltio) -3-(2-dodecylfenyl)-2-hydroksypropionamid; og treo-3-(2-karbo-metoksyetyltio )-3-(2-dodecylfenyl)-2-hydroksypropionamid.
( g) Treo- 3-( 2- karboksyetyltio)- 3-( 2- dodecylfenyl)- 2-hydroksypropansyre
Treo-propionatet fra Eksempel 32(f) (5 50 mg, 1,18 mmol) ble løst opp i metanol (15 ml) og rørt under argon ved 0°C. En IN oppløsning av natriumhydroksyd (4,5 ml> 4,5 mmol) ble tilsatt dråpevis. Isbadet ble fjernet og blandingen ble rørt i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble "strippet" og det vandige residuet ble surgjort med fortynnet saltsyre ved 0°C. Ekstraksjon med etylacetat etterfulgt av tørring over vannfritt natriumsulfat, filtrering og inndamping ga råproduktet. Omkrystallisering fra etylacetat/heksan ga det rene produkt, sm.pkt. 73,5-75°C, -10gK B-verdi 6,1.
Analyse for C_.H.o0cS: Z4 jo b
Beregnet: C, 65,72; H, 8,73.
Funent : C, 65,33; H, 8,68.
( h) Erytro - 3-( 2- karboksyetyltio)- 3-( 2- dodecylfenyl)- 2-hydroksypropansyre
Erytro-propionatet fra Eksempel 32(f) (205 mg, 0,44 mmol) ble løst opp i metanol (7 ml) og rørt under argon i isbad.
En IN oppløsning av natriumhydroksyd (l;7<e>' ml, 1,75 mmol) ble • tilsatt dråpevis, isbadet ble fjernet og blandingen rørt i 18 timer. Metanolen ble "strippet", residuet ble avkjølt i isbad, surgjort med fortynnet saltsyre, ekstrahert med etylacetat, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og dampet inn. Råproduktet ble omkrystallisert fra etylacetat/ heksan og ga det rene produkt, sm.pkt. 67,5-69°C.
Analyse for <C>24<H>3<gO>,<->S:
Beregnet: C, 65,72; H, 8,73.
Funnet : C, 65,71; H, 8,83.
( i) Treo- 3-( 2- karboksyetyltio- 3-( 2- dodecylfenyl)- 2-hydroksypropionamid
Treo-propionamidet fra Eksempel 32(f) (23 0 mg, 0,51 mmol) ble løst opp i metanol (5 ml) og rørt under argon i et isbad.
En IN oppløsning av natriumhydroksyd (0,6 ml, 0,6 mmol) ble tilsatt dråpevis, isbadet ble fjernet og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Metanolen ble "strippet", residuet ble surgjort med fortynnet saltsyre ved 0°C, ekstrahert med etylacetat, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og dampet inn og ga det urene produkt som ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan og ga produktet, sm.pkt. 97,5-102°C, -10gK - verdi 5,3.
Analyse for C24H gN04S:
Beregnet: C, 65,87; H, 8,98> N, 3,20.
Funnet : C, 65,55; H, 8,66; N, 3,11.
( j ) Erytro- 3- ( 2- karboksyétyltio.) - 3- ( 2- dodecylf enyl) - 2-hydroksypropionamid
Erytro-propionamidet fra Eksempel 32(f) (210 mg, 0,47 mmol) ble løst opp i metanol (5 ml) og rørt under argon i et isbad. En IN oppløsning av natriumhydroksyd (0,6 ml, 0,6 mmol) ble tilsatt dråpevis, isbadet fjernet og blandingen rørt ved romtemperatur i 18 timer. Metanolen ble "strippet", residuet ble avkjølt i et isbad, surgjort med fortynnet saltsyre, ekstrahert med etylacetat, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og dampet inn og ga råproduktet. Omkrystallisering fra etylacetat/heksan ga produktet, sm.pkt. 99-100,5°C, -10gK - verdi 5,5.
Analyse for C,, .H_,nNO .S: 1 24 39 4
Beregnet: C, 65,87; H, 8,98; N-, 3,20.
Funnet : C, 66,01; H, 9,02; N, 3,25.
■ I dette eksempel er erytro = 2S,3R og 2R,3S racemat og treo = 2R,3R og 2S, 3S racemat.
EKSEMPEL 33
Fremstilling av 4- tia- 5-( 2- dodecylfenyl)- 6-( tetrazol- 5- yl)
heksansyre
( a) Etyl 2-( tetrazol- 5- yl)- 2-( 2- dodecylbenzonyl) acetat En oppløsning av i-propylcykloheksylamin (4,6 ml, 28 mmol) i tetrahydrofuran (25 ml) ved -20°C, ble behandlet med en 2,12 M oppløsning av n-butyllitium i heksan (13,2 ml, 28 mmol). Etter røring i 30 minutter, ble oppløsningen avkjølt til -78°C og en oppløsning av etyl 2-(tetrazol-5-yl)acetat (2,17 g, 14 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) og heksametylfosforamid (5 ml) ble tilsatt. Temperaturen ble hevet til -20°C og oppløsningen rørt i 1 time.
2-Dodecylbenzoylklorid ble fremstilt fra 2-dodecylbenzoesyre (4,06 g, 14 mmol) og overskudd av tionylklorid i metylenklorid ved 23°C i 1 time. Etterfulgt av-inndamping av oppløs-ningsmidler, ble syrekloridet brukt uten videre rensing. En oppløsning av dette syrekloridet i tetrahydrofuran (15 ml) ble tilsatt til den kalde oppløsningen av dianion, fremtilt ovenfor, etterfulgt av en tillegssmengde av 2,12 M n-butyllitium (6,6 ml). Oppløsningen ble varmet til -20°C, rørt i 1 time og heldt i
kald IN saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Ekstraktene ble vasket med vann, tørret, og dampet inn. Råproduktet ble omkrystallisert fra acetonitril.
( b) o<-( Tetrazol- 5- yl)- 2- dodecylacetofenon En oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 33(a) (3,5 g,
8.2 mmol) i eddiksyre (12 ml) og konsentrert saltsyre (12 ml) ble varmet med tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling og fortynning med vann (50 ml), ble det faste stoff filtrert og vasket med vann. Det. faste stoff ble løst opp i kloroform, vasket med vann, tørret og dampet inn og ga produktet.
( c) o( -( 5- Tetrazolylmetyl)- 2- dodecy lbenzylalkohol En oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 33(b) (2,24 g, 6.3 mmol) i etanol (20 ml) ble behandlet med overskudd av natriumborhydrid og rørt ved 23°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble heldt i vann, surgjort og ekstrahert med en blanding av eter og etylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann, tørret og dampet inn. Residuet ble kromatografert over silikagel. Utvasking med kloroform vasket bort urenheter, og deretter ga utvasking med en blanding av etylacetat i kloroform, 4:6, produktet.
( d) Metyl 4- tia- 5-( 2- dodecylfenyl)- 6-( tetrazol- 5- yl) heksanoat
En oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 33(c) (0,3 g, 0,84 mmol) i trifluoreddiksyre (5 ml) og metylmerkaptopropionat (0,5 ml) ble varmet ved 70°C i 20 minutter og deretter dampet omhyggelig inn. Residuet ble kromatografert over silikagel, utvasket først med kloroform for å fjerne urenheter. Utvasking med en blanding av etylacetat og kloroform, 1:1, ga produktet.
( e) 4- Tia- 5-( 2- dodecylfenyl)- 6- tetrazol- 5- yl) heksansyre Under røring ble en blanding av forbindelsen fra Eksempel 33(d) (200 mg, 0,44 mmol) i metanol (5 ml) og vann (10 ml) behandlet med 10% natriumhydroksydoppløsning (1,5 ml) og varmet til 55°C i 9,5 minutter. Oppløsningen ble avkjølt, surgjort og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørret, dampet inn og residuet ble kromatografert over silikagel, vasket ut med en blanding av etylacetat og heksan, 3:1, og ga produktet. Strukturen ble bekreftet ved data for kjernemagnetisk resonans (n.m.r.) og massespekter.
EKSEMPEL 3 4
Fremstilling av 2-( 2- cyanoetyltio)- 2-( 2- dodecylfenyl) eddiksyre
( a) Metyl 2-( 2- cyanoetyltio)- 2-( 2- dodecylfenyl) acetat Til en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel l(e) (704 mg, 2mmol) og 3-merkaptopropionitril (232 mg, 2,66 mmol) i metylenklorid (5 ml) ble det tilsatt trietylamin (3 mmol) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann, 5% kaliumkarbonatoppløsning, vann, ble tørret, filtrert og konsentrert og ga produktet som en olje.
( b) 2-( 2- Cyanoetyltio)- 2-( 2- dodecylfenyl) eddiksyre En oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 34(a) (0,3 g, 0,81 mmol) i metanol ( 5 ml ) og vandig kaliumkarbonat (5 ml, 3M) ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og løst opp påny i vann. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat, gjort sur, ekstrahert med etylacetat, vasket, tørret og konsentrert, og ga produktet, -10gK -verdi 5,4.
Analyse for C23H35N02S:
Beregnet: C, 70,90; H, 9,05; N, 3,59.
Funnet : C, 70,15; H, 9,08; N, 3,90.
EKSEMPEL 3 5
Fremstilling av 3-( 2- karboksyetyltio)- 3- j. 2-( 8- f enyloktyl) fenyl - 2- hydroksypropansyre
(a) Metyl-3- [2-(8-fenyloktyl)fenyl]2,3-epoksypropionat
Forbindelsen fra Eksempel 7(a) (2,94 g, 10 mmol) ble løst opp i dietyleter (25 ml) og oppløsningen ble rørt under argon ved 0°C. Metylkloracetat (1,32 ml, 15 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av tilsetning av natriummetoksyd (810 mg, 15 mmol). Blandingen ble rørt i 2,5 timer ved isbadtemperatur. En liten mengde vann ble tilsatt, eterfasen ble skilt fra, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og dampet inn. Residuet ble "flash"-kromatografert på 80 gram silikagel, utvasket med 5-30% etylacetat/heksan og ga produktet.
( b) Metyl 3-( 2- karbometoksyetyltio)- 3- [ l -( 8- fenyloktyl) fenyl] - 2- hydroksypropionat
Forbindelsen fra. Eksempel 35(a) (1,2 g, 3,28 mmol) ble løst opp i metanol (20 ml) som inneholdt 2% trietylamin, og ble rørt under argon ved romtemperatur. Metyl 3-merkaptopropionåt (0,623 ml, 5,45 mmol) og trietylamin (1,45 ml, 9,84 mmol) ble løst opp i metanol (15 ml) og tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt i 18 timer. Oppløsningsmidlet. ble "strippet" og residuet vasket ut med 20% etylacetat/heksan og det ga en blanding av det ønskede produkt og dets regioisomere, metyl 2-(2-karbo-metoksyetyltio ) -3-[2-(8-fenyloktyl)fenylJ-3-hydroksypropionat. Blandingen ble kromatografert påny på 100 gram nøytralt alu-miniumoksyd for å skille fra det ønskede produkt.
( c) Erytro- 3-( 2- karboksyetyltio)- 3- [ 2-( 8- fenyloktyl) fenyl] - 2- hydroksypropansyre
Det ønskede produkt fra Eksempel 35(b) (320 mg, 0,66 mmol) ble løst opp i metanol (10 ml) og rørt under argon ved isbadtemperatur. En IN oppløsning av natriumhydroksyd (2,5 ml,
2,5 mmol) ble tilsatt dråpevis, isbadet fjernet, blandingen rørt ved romtemperatur i 2,5 timer, og deretter avkjølt i 18 timer. Etter nok en times røring ved romtemperatur, ble metanolen "strippet", residuet ble fortynnet med vann og pH justert til 3,5 med fortynnet saltsyre. Ekstraksjon med etylacetat etterfulgt av tørring over vannfritt natriumsulfat, filtrering og inndamping, ga råproduktet som ble "flash"-kromatografert på 20 gram silikagel og vasket ut med 30:70:0,5 etylacetat:heksan: maursyre, og det ga det frie syreprodukt.
Denne syre (230 mg, 0,5 mmol) under argon, ble behandlet med en oppløsning av kaliumkarbonat (276 mg, 2,0 mmol) i vann (5 ml) under røring i et isbad. Blandingen ble rørt i 10 minutter ved 0°C og deretter avsaltet på en C^g-kolonne med bruk av omtrent 6 kolonne-volum med vann for å fjerne salt og overskudd av kaliumkarbonat. Produktet ble deretter vasket ut med 1:1 acetonitril:vann, oppløsningsmidlene ble dampet bort og det vandige residuet lyofilisert til å gi dikaliumsalt-hydratet.
Analyse for C_,H-,.0I-S 2K.H„G: Z b 5 h D Z
Beregnet: C, 56,49; H, 6,20; S, 5,80.
Funnet : C, 56,12; H, 6,47; S, 5,51.
Tilsvarende, ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 7(b), ble 3-brombenzaldehyd omsatt med 1-fenylokta-1,7-diyn og ga 3-(8-fenyl-1,7-oktadiynyl)benzaldehyd som ble redusert til 3-(8-fenyloktyl)benzaldehyd og det siste ble omsatt som beskrevet i Eksempel 35(a), (b) og (c), og ga 3-(2-karboksyetyltio) -3-^3- ( 8-f enyloktyl ) f enyl ] -2-hydroksypropionsyre-dikalium-salthydrat som en blanding av isomere, -10gKn ti-verdi 6,2.
Analyse for C_ ,H^_Oc:S.K_ . 2 1/4 Ho0: 26 j2 5 2 l
Beregnet: C, 54,28; H, 6,39.
Funnet : C, 54,05; H, 6,14.
EKSEMPEL 36
Spalting av 3-( 2- karboksyetyltio)- 3-[ 2-( 8- fenyloktyl) fenyl]
- 2- hydroksypropansyre
FREMGANGSMÅTE I
Den racemiske dimetylester fra Eksempel 35(b), (28,0 g, 0,0576 mol) i 500 ml pyridin under argon, ble behandlet med en suspensjon av syrekloridet til N-trikloretoksykarbonyl-L-prolin (89,0 g, 0,288 mol) i 500 ml pyridin i løpet av 10 minutter ved -5°C. Den resulterende gule oppløsning ble varmet opp til 25°C og rørt i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og kromatografert på 1,5 kg silikagel med bruk av 25:75 etylacetat: heksan, og det ga 43,7 g av en 1:1 blanding av prolyl-diastereomere. Kromatografering på 1,5 kg silikagel med bruk av 1:99 etylacetat:1,2-dikloretan ga 19,2 g (88%) av den ønskede 2S,
3R diastereomere; [<=<] 24 °C=-58, 6° (C=4 , CHC13).
Under røring ble det til en oppløsning av 2S,3R-prolyl-esteren (19,0 g, 0,025 mol) i 600 ml 1,2-dimetoksyetan tilsatt 20 0 ml vandig 0,7 5N litiumhydroksyd i løpet av 10 minutter ved 0°C. Etter røring i 4 timer ved 0°C, ble reaksjonsblandingen surgjort til pH 6 med iseddik og konsentrert for å fjerne 1,2-dimetoksyetan. Den vandige oppløsning ble avkjølt til 5°C, surgjort til pH 3 med 3N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den tørrede etylacetatoppløsning ble konsentrert og kromatografert på 650 g silikagel med bruk av 50:50:1 etylacetat: heksan:maursyre, etterfulgt av kromatografering på 350 g oktade-cylsilyl-silikagel med bruk av 80:20:1 metanol:vann:eddiksyre for å gi 8,0 g (70%) av det ønskede 2(S)-hydroksy-3(R) - ( 2-karboksyetyltio) - 3- [_ 2- ( 8-fenyloktyl) f enyl] propansyre, -10gKB-verdi 8,5; [oc]24°C=-41,1°(C=l, CHC13).
FREMGANGSMÅTE II
Den racemiske disyren fra Eksempel 35(c) (63,5 g, 0,138 mol) i 700 ml isopropanol ble behandlet med en oppløsning av (R)-4-brom-CC-fenetylamin (57,1 g, 0,286 mol) i 200 ml isopropanol ved 25°C. Den resulterende oppløsning ble rørt i 3 timer, og det ga krystallisering av 2S,3R-diaminsaltet. Suspensjonen ble avkjølt til 5°C, filtrert og saltet omkrystallisert to ganger fra etanol og ga 37,7 g (72%) av 2S,3R-diamin-saltet; smelte-pkt. 146-147°C; [QC]<24>°<C>= -15,8° (C = 1, CH30H).
Diaminsaltet (37,7 g, 0,0497 mol) ble tilsatt i porsjoner til 400 ml kald 0,5N vandig saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og etylacetatoppløsningen ble vasket tre ganger med 0,5N saltsyre. Etylacetatoppløsningen ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørret og konsentrert og ga 19,5 g (97%) av det ønskede 2(S)-hydroksy-3(R)-(2-karboksyetyl-2-(8-fenyloktyl)-fenyl]-propansyre; [cc]D =40,8 (C=l, CHC13).
EKSEMPEL 37
2 ( S) - Hydroksy- 3 ( R) - ( 2- karboksyety itio) - 3- [ 2-( 8- f enyloktyl) fenyl] propansyre, diargininsalt
En oppløsning av 2(S)-hydroksy-3(R)-(2-karboksyetyltio)
-3-[2-(8-fenyloktyl)fenyl propansyre (0,58 g, 1,27 mmol) i 200 ml metanol ble behandlet med vannfritt arginin (0,441 g, 2,53 mmol). Blandingen ble varmet opp inntil oppløsningen var fullstendig og oppløsningsmidlet ble dampet bort. Residuet ble trituert med aceton. Filtrering og tørring i vakuum ga diarginin-saltet, 0,98 g, (96%) som et frittflytende hvitt fast stoff, sm.pkt. 172-176°C.
EKSEMPEL 3 8
2 ( S) - Hydroksy- 3 ( R) - ( 2- karboksyetyltio) - 3- [_ 2 -( 8- fenyloktyl) fenyl_ propansyre, dinatriumsalt
En oppløsning av 2(S)-hydroksy-3(R)-(2-karboksyetyltio) -3-[2-(8-fenyloktyl)fenyljpropansyre (3,18 g, 6,94 mmol) i en blanding av 40 ml etanol og 0,4 ml vann ble sendt gjennom et millipore-(0,45 m) filter. Filtratet ble behandlet med en opp-løsning av natriumhydroksyd (0,556 g, 13,9 mmol) i 27 ml etanol. Det utfelte bunnfall ble filtrert fra, vasket med etanol og tørret i vakuum ved 23°C i 4 timer og 60°C i 3 timer, og ga dinatriumsaltet som et frittflytende hvitt pulver, 3,12 g (89,7%), sm.pkt.> 220°C.
Analyse for C2gH3^S. 2Na. 1110 C^OH:
Beregnet: C, 61,54; H, 6,48; S, 6,32.
Funnet : C, 61,47; H, 6,50; S, 6,33.
EKSEMPEL 3 9
Fremstilling av 2- hydroksy- 3-( 2- karboksyetyltio)- 3-( 2-undecyloksyfenyl) propansyre
( a) 2- Undecyloksy- 5- metoksybenzaldehyd
Til en oppløsning av 2-hydroksy-5-metoksybenzaldehyd (10 g, 65,7 mmol) i 100 ml filtertørret dimetylformamid, ble det tilsatt nypulverisert kaliumkarbonat (10 g, 72,3 mmol) og undecylbromid (15 ml, 67,3 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 10 0°C i 1 time, avkjølt til romtemperatur og deretter heldt i iskaldt vann/heksan. Lagene ble skilt og det organiske ekstraktet ble vasket med iskald 5% natriumhydroksyd-oppløsning, vann og mettet natriumkloridoppløsning. Det organiske laget ble tørret med vannfritt magnesiumsulfat, behandlet med trekull og konsentrert i vakuum. Det resulterende gule faste stoff ble omkrystallisert fra heksan og ga 16,2 g (80%) av produktet som et hvitt fast stoff.
Cb) 2- Undecyloksy- 5- hydroksybenzaldehyd 2-Undecyloksy-5-metoksybenzaldehydet (16,2 g, 52,9 mmol) i 100 ml metansulfonsyre ble behandlet med L-metionin (16 g, 0,1057 mol) ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med iskaldt vann og mettet natriumkloridoppløsning. Det organiske ekstraktet ble tør-ret med vannfritt magnesiumsulfat, behandlet med trekull og opp-løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Det resulterende faste stoff ble omkrystallisert to ganger fra heksan og ga 7,7 g (50%) av produktet som et hvitt fast stoff, sm.pkt. 66-67°C.
Analyse for C^gH^C^:
Beregnet: C, 73,93; H, 9,65.
Funnet : C, 73,64; H, 9,56.
( c) 2- Hydroksy- 3-( 2- karboksyetyltio)- 3- [ 2-( undecyloksy-5- hydroksyfenyl] propansyre
Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 35(a)-(c) og bruke 2-undecyloksy-5-hydroksybenzaldehyd som reaktant, ble produktet fremstilt.
Analyse for C^H^O^S:
Beregnet: C, 60,50; H, 7,95.
Funnet : C, 60,85; H, 8,12.
Tilsvarende ved å bruke 2-undecyloksybenzaldehyd fra Eksempel 19(a) og følge fremgangsmåten fra Eksemplene 35(a)-(c), ble 2-hydroksy-3-(2-karboksyetyltio)-3-(2-undecyloksyfenyl) propansyre fremstilt som dikaliumsalt, -lOgKg-verdi 7,2.
Analyse for C H^OgS.I^:
Beregnet: C, 53,46; H, 6,63; S, 6,20.
Funnet : C, 53,22; H, 6,71; S, 6,02.
EKSEMPEL 40
Fremstilling av 2- hydroksy- 3-( 2- karboksyetyltio)- 3-[ 2-( 10- undecynyloksy) fenyl] propansyre
Til en iskald oppløsning av 11-hydroksyundecyn (10 g, 59,4 mmol) i 400 ml metylenklorid under argon, ble det tilsatt i én porsjon, karbontetrabromid (40,5 g, 0,1224 mol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 5 minutter og trifenylfosfin (29,43 g, 0,1122 mol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 0°C i nok 15 minutter og ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Metylenkloridet ble fjernet i vakuum. Residuet ble behandlet med heksan og det samlede organiske ekstrakt ble konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved "flash"-kromatografering på siliciumoksyd, utvasking med ren heksan, og ga 7,2 g (52%) 11-bromundecyn som en fargeløs olje. Ved å følge fremgangsmåten i Eksemplene 20 og 39(a), omsettes en blanding av salicylaldehyd, 11-bromundecyn og kaliumkarbonat i dimetylformamid og gir 2-(10-undecynyloksy)benzaldehyd.
Ved å følge fremgangsmåten i Eksemplene 35(a)-(c), ble det fra 2-(10-undecynyloksy)benzaldehyd dannet produktet som dikaliumsalt, -10gK -verdi 6,7.
Analyse for C^H^OgS . :
Beregnet: C, 53,88; H, 5,90; S, 6,25.
Funnet : C, 54,23; H, 5,94; S, 5,92.
EKSEMPEL 41
Fremstilling av 3-( 2- karboksyetyltio)- 3-( 2- dodecylfenyl) - 2- metoksypropansyre
( a) Metyl 2- metoksy- 3- hydroksy- 3-( 2- dodecylfenyl) propionat Til en oppløsning av di-i-propylamin (0,77 ml, 5 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ved -78°C, ble det tilsatt n-butyllitium (2,1 ml, 5,5 mmol) under argonatmosfære. Etter 15 minutter ble metylmetoksyacetat (0,52 g, 5 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) tilsatt dråpevis under røring. Den resulterende enolat-oppløsningen ble' rørt ved -78°C i 45 minutter. En oppløsning av 2-dodecylbenzaldehyd (1,65 g, 6 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) ble tilsatt. Den resulterende lyseblå blandingen ble en suspensjon etter 1,5 timer. Reaksjonen ble stoppet med mettet ammoniumkloridoppløsning, blandingen ble fortynnet med eter og isvann. Vannfasen ble ekstrahert med eter. Det samlede organiske ekstrakt ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning,
tørret over magnesiumsulfat, og dampet inn, og ga produktet som ble renset ved "flash"kolonne-kromatografering (silisiumoksyd, 15% etylacetat/heksan). Fraksjonen ble samlet og ga 620 mg (33%) .
( b) 3-( 2- Karboksyetyltio)- 3-( 2- dodecylfenyl)- 2-metoksypropionsyre
Til en oppløsning av trifluoreddiksyre (10 ml) og 3-merkaptopropionsyre (1 ml, 0,01 mol) ved 0°C under argon,
ble det tilsatt metyl 2-metoksy-3-hydroksy-3-(2-dodecylfenyl) propionat (0,45 g, 1,2 mmol) på én gang. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer og dampet inn. Residuet ble tatt opp i 80 ml karbontetraklorid og vasket omhyggelig med vann. Den organiske fasen ble tørret over magnesiumsulfat og dampet inn og ga monometylesteren som ble hydrolysert i 2 ml natriumhydroksydoppløsning (10%) og 15 ml metanol ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved redusert trykk og residuet ble fortynnet med kaldt vann, nøytralisert med salt syreoppløsning (3N) til pH 3. Den sure vannfasen ble ekstrahert med eter, de samlede ekstrakter ble tørret over magnesiumsulfat og deretter dampet inn og det ga det urene produkt. Produktet ble renset ved "flash"kolonne-kromatografering (siliciumoksyd, 20% etylacetat i heksan med 0,3% maursyre). Fraksjonene ble samlet og ga 165 mg (30%) av blandingen av isomere, -lOgKg-verdi 7,5.
Analyse for C25H4Q<0>5<S:>
Beregnet: C, 66, 34, H, 8,91; S, 7,08.
Funnet : C, 66,40, H, 8,90; S, 6,72.
EKSEMPEL 4 2
Fremstilling av 2- metoksy- 3-( 2- karboksyetyltio)- 3-[ 2-( 8- fenyloktyl) fenyl] propansyre
( a) Metyl 2- metoksy- 3- hydroksy- 3-[ 2-( 8- fenyloktyl) fenyl] propanoat
Til tetrahydrofuran (50 ml), avkjølt til -78°C under argon, ble det tilsatt diisopropylamin (5,7 ml, 0,041 mol) etterfulgt av n-butyllitium (16 ml, 0,041 mol) sakte. Etter 15 minutter ble metylmetoksyacetat (4,25 g, 0,041 mol) i tetrahydrofuran (10 ml) tilsatt dråpevis. Den resulterende oppløsningen ble rørt i 30 minutter og etter det ble en oppløsning av 2-(8-fenyloktyl )benzaldehyd i tetrahydrofuran (10 ml) tilsatt dråpevis. Etter to timer ble reaksjonen stoppet med en oppløsning av mettet ammoniumklorid og blandingen ble deretter fortynnet med is-vann. Vannlaget ble ekstrahert med eter. De samlede eter-ekstrakter ble vasket med 10% natriumhydroksyd (iskald), tørret over magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn og ga det ønskede produkt.
( b) Metyl [ 2- metoksy- 3-( 2- karbometoksyetyltio)- 3-2-( 8- fenyloktyl)- fenyllpropanoat
Til trifluoreddiksyre (100 ml) under argon og avkjølt til 0°C, ble det tilsatt metyl 3-merkaptopropanoat (0,5 ml, 4,5 mmol). Blandingen ble rørt i 10 minutter og etter det ble isbadet fjernet. Metyl 2-metoksy-3-hydroksy-3-[2-(8-fenyloktyl)fenyl]propanoat (1,5 g, 4 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble dampet inn og fortynnet med metylenklorid. Det organiske laget ble vasket med 10% natriumhydroksyd (iskald) etterfulgt av isvann. Det organiske laget ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn. "Flash"-kromatografering på silikagel ga det ønskede produkt.
( c) 2- Metoksy- 3-( 2- karboksyetyltio)- 3- [ 2-( 8- fenyloktyl) fenyl] propansyre
En oppløsning av metyl 2-metoksy-3-(2-karbometoksyetyltio)
-3-[2-(8-fenyloktyl)fenyl]propanoat (0, 5807 g, 1,2 mmol) i metanol (5 ml) under argon, ble avkjølt til 0°C og etter det ble det tilsatt 10% natriumhydroksyd (1,5 ml, 3,5 mmol). Blandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble rørt i 2 timer. Metanolen ble dampet bort og blandingen ble fortynnet med vann. pH i det vandige laget ble justert til 2 med fortynnet saltsyre og ekstrahert med eter. Den organiske fasen ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn. Den diastereomere blandingen av produkter ble skilt på en siliciumoksydkolonne med bruk av 23% etylacetat i heksan pluss 0,5%
maursyre. Det ble gjort fire kjøringer og fraksjonene ble analysert på en analysekolonne. Adskillelsen ga begge diastereomere med mer enn 99% renhet. Den erytro-isomere ble oppnådd med 28% utbytte og den treo-isomere i 22%.
Erytro-isomer: Analyse for C27H36SC>5 .1/8 H20.
Beregnet: C, 68,28; H, 7,64.
Funnet : C, 68,12; H, 7,63.
EKSEMPEL 4 3
Fremstilling av 2- fluor- 3-( 2- karboksyetyltio)- 3-[ 2- fenyloktyl) fenyl]- propansyre
( a) Etyl 2- fluor- 3- hydroksy- 3-[2-(8-f enyloktyl) fenyl] propanoat
Til en suspensjon av sinkstøv (4,8 g, 0,074 mol) og kobber (I)bromid i destillert tetrahydrofuran (250 ml) ble det tilsatt en oppløsning av dietylaluminiumklorid (0,054 mol, 54 ml) i heksan under røring under argon ved 25°C. Den resulterende blandingen ble avkjølt til -20°C og en oppløsning av 2-(8-fenyloktyl)benzaldehyd (0,04 9 mol, 14,5 g) og etylbromfluor-acetat (0,049 mol, 9,0 g) ble tilsatt sakte i løpet av 90 minutter ved -20°C. Reaksjonsblandingen fikk varmes til romtemperatur. Etter 2 timer ble sinken filtrert fra og vasket med eter. Oppløsningsmidlene ble dampet bort og residuet "flash"-kromatografert på silikagel og utvasket med 10% etylacetat i heksan, og det ga det ønskede produkt.
( b) Etyl 2-( 8- fenyloktyl)- °c- fluorcinnamat Forbindelsen fra Eksempel 43(a) (0,03 mol, 12 g) ble løst opp i metylenklorid (150 ml) og avkjølt til 0°C. Trietylamin (0,75 mol, 105 ml) ble tilsatt under argon mens temperaturen ble holdt på 0°C. Blandingen ble avkjølt til -20°C og metansulfonylklorid (0,45 mol, 35 ml) ble tilsatt sakte. Etter at tilsetningen var ferdig, fikk reaksjonsblandingen varmes opp til romtemperatur. Etter 17 timer, ble blandingen vasket med iskald 3N saltsyre, fulgt av isvann og natriumbikarbonat. Den vandige fasen ble vasket med metylenklorid. Den organiske
fasen ble tørret over magnesiumsulfat og aktivt kull, filtrert og metylenkloriden ble dampet bort, det resulterte i 10 g av det urene produkt.
( c) 2- Fluor- 3-( 2- karboksyetyltio) - 3- [ 2-( 8- fenyloktyl) fenyl_ propansyre
Natrium (0,52 mol, 12 g) ble i små mengder tilsatt til metanol (400 ml), avkjølt til 0°C under argon, og fikk lov å løses opp. Etter 1 time var all natriumen oppløst og 3-merkaptopropionsyre ble tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur, og forbindelsen fra Eksempel 43(b) ble tilsatt. Etter cirka 18 timer, ble blandingen kjølt til 0°C, vann ble tilsatt, og den ble varmet til romtemperatur. Etter hydrolyse, ble blandingen avkjølt, surgjort til pH3 og ekstrahert med eter. Det organiske laget ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn. Den diastereomere blandingen ble adskilt ved å bruke en siliciumoksydkolonne, 25% etylacetat i heksan pluss 0,5% maursyre, og det ga 150 mg erytroisomer og 40 mg treo-isomer; -10gK -verdier, for erytro-isomer 7,4 og treo-isomer 7,1. Erytro-isomer analyse for C26<H>33<S>°4<F:>
Beregnet: C, 67,14; H, 7,15.
Funnet : C, 66,81; H, 7,31.
EKSEMPEL 4 4
Fremstilling av 3-( 2- karboksyetyltio)- 3-[ 2-( 7-( 3-trifluormetylfenyltio) heptyl) fenyljpropansyre ( a) 2-( 7- Bromheptyl) benzoesyre
Til en oppløsning av nydestillert tetrahydrofuran (200 ml), heksametylfosforamid (20 ml) og toluensyre (0,22 mol, 30 g) under argon og avkjølt til 0°C, ble det tilsatt n-butyllitium (0,44 mol, 170 ml). Denne blandingen ble sakte tilsatt til en oppløsning av 1,6-dibromheksan (0,55 mol, 84 ml) i tetrahydrofuran (200 ml) og heksametylfosforamid (20 ml), avkjølt til 0°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i flere timer. Tetrahydrofuranen ble dampet bort og reaksjonsblandingen ble skilt mellom eter og IN natriumhydroksyd (kald). Det vandige laget fjernes og gjøres sakte surt med konsentrert saltsyre til pH 8,5. Det vandige laget ekstraheres med eter. Det organiske ekstraktet ble tørret over magnesiumsulfat og filtrert og ga 23 g urent produkt. "Flash"-kromatografering med bruk av 7% etylacetat i heksan på siliciumoksyd ga det ønskede produkt.
( b) ■■ 2-( 7- Bromheptyl) benzylalkohol
Til 2-(7-Bromheptyl)benzoesyre (8,0 g, 0,027 mol) og destillert tetrahydrofuran (75 ml) ble det tilsatt diboran (40 ml, 0,04 mol) ved romtemperatur under argon. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i cirka 18 timer under argon, avkjølt til 0°C og reaksjonen ble stoppet med etanol. Oppløsningsmidlene ble dampet bort og det ga en fargeløs olje som ble skilt mellom metylenklorid og vann. Det organiske laget ble tørret over magnesiumsulfat og filtrert. Den resulterende olje ble: "flash"-kromatografert på siliciumoksyd med bruk av 10% etylacetat i heksan, og ga det ønskede produkt.
( c) 2-( 7- Bromheptyl) benzaldehyd
Til etylacetat (150 ml) avkjølt til 0°C ble det tilsatt manganoksyd (15 g) fulgt av 2-(7-bromheptyl)benzylalkohol (3,39 g, 1,2 mmol). Reaksjonsblandingen fikk varmes sakte opp til romtemperatur, og den ble rørt i 1 time. Blandingen ble deretter avkjølt til 0°C og rørt i 18 timer. Deretter ble blandingen filtrert og dampet inn og det ga det ønskede produkt.
( d) 2-[ 7-( 3- trifluormetylfenyltio) heptyl] benzaldehyd Til N,N-dimetylformamid (30 ml) og 2-(7-bromheptyl) benzaldehyd (1,5 g, 5 mmol) ble det tilsatt en oppløsning av 3-trifluormetyltiofenol (1,0 ml, 8 mmol) og trietylamin (3,0 ml, 0,02 mol) i N,N-dimetylformamid (20 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 90°C i 1 time og deretter rørt i 1 1/2 time under sakte avkjøling til romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med toluen og dampet inn, fulgt av fortynning med metylenklorid. Oppløsningen ble dampet inn og "flash"-kromatografert med bruk av 8% etylacetat i heksan, og det ga det ønskede produkt.
( e) t- Butyl 3- hydroksy- 3 [ 2-( 7-( 3- trifluormetylfenyltio) heptyl) fenylj propanoat
Til en suspensjon av sinkstøv (0,25 g, 3 mmol) og kobber(I)bromid (0,02 g, 0,129 mmol) i destillert tetrahydrofuran (20 ml), ble det tilsatt en oppløsning av dietylaluminiumklorid (2,8 ml, 2,8 mmol) i heksan ved røring under argon ved 25°C. Den resulterende blandingen ble avkjølt til -20°C og en oppløsning av 2-[7-(3-trifluormetylfenyltio)heptyl] benzaldehyd (1,08 g, 2,8 mmol) og t-butylbromacetat (0,42 ml, 2,8 mmol) i tetrahydrofuran (6 ml) ble tilsatt sakte ved -20°C. Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur. Etter 2 timer ble sinken filtrert fra og vasket med eter. Oppløs-ningsmidlene ble dampet, bort og residuet "flash"-kromatografert på silikagel, vasket ut med 10% etylacetat i heksan, og det ga det ønskede produkt.
( f) 3-( 2- Karboksyetyltio)- 3- [ 2-( 7-( 3- trif luormetylf enyl-tio) heptyl)- fenyl propansyre
Til trifluoreddiksyre (20 ml) avkjølt til 0°C, ble det tilsatt 3-merkaptopropionsyre (0,26 ml, 3 mmol) fulgt av t-butyl 3-hydroksy-3- [2-(7-(3-trifluormetylfenyltio)heptyl)fenylj propanoat. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time og dampet inn. Det resulterende residuet ble fortynnet med karbontetraklorid og vasket med isvann. Det organiske laget ble tørret over natriumsulfat, filtrert og dampet inn. Den resulterende olje ble "flash"-kromatografert og ga det ønskede produkt, -10g K -verdi 6,8.
Analyse for C26H31S2°4F3
Beregnet: C, 59,07; H, 5,91.
Funnet : C, 59,50; H, 6,02.
Tilsvarende, ved å følge fremgangsmåtene i Eksemplene 44(d)-(f), ble de oppførte tiofenoler brukt til å gi de tilsvarende produkter:
EKSEMPEL 4 5
Fremstilling av 2- hydroksy- 3-( 2- karboksyetyltio)- 3-[ 2-( 8-( 2- furyl) oktyl) fenyl] propansyre
( a) 2-( 7- trifenylfosfoniumbromheptvl) benzoesyre En blanding av toluen (100 ml), trifenylfosfin (9,68 g, 37 mmol) og 2-(7-bromheptyl)benzoesyre (10 g, 0,033M), fremstilt som i Eksempel 44 (a), ble varmet til 80°C i 3 dager. Den resulterende gummi ble triturert med heksan, fulgt av metylenklorid, og ga produktet som et klebrig fast stoff.
( b) 2- [( 7- ( 2 ) - oktenyl- 8-( 2- furyl) f enyl] benzoesyre Til tetrahydrofuran (75 ml) avkjølt til -60°C, ble det tilsatt 2-(7-trifenylfosfoniumbromheptyl)benzoesyre (4,3 g, 7,7 mmol). Til den resulterende suspensjon ble det tilsatt n-butyllitium (6,55 ml, 0,02 M) sakte under argon i løpet av en 20 minutters periode. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt i 40 minutter. Heksametylfosforamid (17,5 ml) ble deretter tilsatt i én porsjon, fulgt av 2-furaldehyd (0,77 ml, 9 mmol) i tetrahydrofuran (25 ml). Blandingen ble rørt i 20 minutter ved -60°C, og etter det ble reaksjonsblandingen plassert i et isbad, og fikk sakte varmes opp til romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble dampet bort og residuet ble skilt mellom eter og kald 3N saltsyre. Det organiske laget ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn. Den resulterende olje ble "flash"-kromatografert og ga det ønskede produkt.
( c) [ 2-( 8- 2- furyl) oktyl) fenyl] benzoesyre I en hydrogeneringskolbe ble det fylt etylacetat (150 ml), 2-[(7-(Z)-oktenyl-8-(2-furyl)fenyl]benzoesyre (1,8 g, 6 mmol) og 10% palladium-på-kull (91 mg) under argon. Kolben ble hydrogenert i 4 timer. Blandingen ble deretter filtrert og dampet inn og det ga det ønskede produkt.
( d) [ 2-( 8-( 2- furyl) oktyl) fenyljbenzylalkohol Til nydestillert tetrahydrofuran (30 ml), avkjølt til 0°C, ble det i én porsjon tilsatt litiumaluminiumhydrid (0,23 g,
5,8 mmol). Blandingen ble rørt i 5 minutter, fulgt av tilsetning av forbindelsen fra Eksempel 45(c), mens temperaturen ble holdt på 0°C. Reaksjonen ble stoppet med isvann, fulgt av natriumhydroksyd og deretter vann. Eterekstraktet ble tørret over magnesiumsulft og filtrert og det ga det ønskede produkt.
( e) [ 2-( 8-( 2- furyl) oktyl) fenylJbenzaldehyd En suspensjon av manganoksyd (10 g) og etylacetat (70 ml) under argon, ble avkjølt til 0°C, og til dette ble tilsatt forbindelsen fra Eksempel 45(d) (1,4 g, 5 mmol) i etylacetat (10 ml). Reaksjonsblandingen fikk varmes opp sakte til romtemperatur og ble rørt i 3 timer. Blandingen ble filtrert og dampet inn. Den resulterende oljen ble "flash"-kromatografert på silikagel og ga det ønskede produkt.
( f) Metyl [ 2-( 8-( 2- furyl) oktyl) fenylJ- 2, 3- epoksypropanoat Til metylenklorid (5 ml) og forbindelsen fra Eksempel 45(e) (0,4561 g, 6 mmol) under argon, ble det tilsatt metylkloracetat (0,2 ml, 22 mmol) og blandingen ble avkjølt til -20°C. En 25% natriummetoksydoppløsning i metanol (0,4 ml, 2mmol) ble raskt tilsatt og blandingen fikk varmes sakte opp til 0°C. Blandingen ble rørt i én time ved 0°C og fikk deretter varmes opp til romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet med is og blandingen ble fordelt mellom kaldt vann og metylenklorid. Den organiske fasen ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn til å gi det ønskede produkt.
( g) Metyl 2- hydroksy- 3-( 2- karbometoksyetyltio)- 3-[ 2-( 8-( 2- furyl)- oktyl) fenylipropanoat
Til metanol (8,3 ml) som inneholdt 2% trietylamin, ble det tilsatt forbindelsen fra Eksempel 45(f) (0,4327 g, 1,2 mmol) og blandingen ble rørt ved romtemperatur under argon i 10 minutter. Metyl 3-merkaptopropionat (0,23 ml, 2 mmol) og trietylamin (0,53 ml, 3 mmol) ble løst opp i metanol (5,3 ml) og tilsatt dråpevis til blandingen ovenfor, ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer og deretter dampet inn. Materialet ble deretter kromatografert på aluminium med bruk av 20% etylacetat i heksan for å få det ønskede produkt.
( h) 2- Hydroksy- 3-( 2- karboksyetyltio)- 3-[ 2-( 8-( 2- furyl) oktyl) fenylJ- propansyre
Metyl 2-hydroksy-3- ( 2-karbometoks etyltio) - 3- [2-furyl) oktyl)-fenyl] propanoat (0, 068 g, 0,14 mmol) ble løst opp i metanol (2,0 ml) under argon, avkjølt til 0°C, og en IN natri-umhydroksydoppløsning (0,54 ml) ble tilsatt dråpevis. Isbadet ble fjernet og reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur. Etter 5 timer, ble metanolen dampet bort og residuet ble fortynnet med vann. pH i det vandige laget ble justert til 2 med fortynnet saltsyre. Det sure laget ble deretter ekstrahert med etylacetat, tørret over magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn. Residuet ble "flash"-kromatografert på silikagel og ga det ønskede produkt som en blanding av diasteremoere, -10gK -verdi 7,7.
Analyse for C^^ H^^ SO^ :
Beregnet: C, 62,38; H, 6,98,
Funnet : C, 62,19; H, 7,15.
EKSEMPEL 46
Som en spesifikk utforming av et preparat fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, løses en aktiv ingrediens, såsom forbindelsen fra Eksempel 9(b), 35(c), 36, 37 eller 38, opp i 25mM natriumkarbonat i en konsentrasjon på 0,4 prosent og aerosoli-seres fra en forstøver som opererer med en luftstrøm som er justert til å levere den ønskede aerosoliserte vekt av lege-middelet.
EKSEMPEL 4 7
Som en ytterligere spesifikk utforming av et preparat fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, blandes en aktiv ingrediens, såsom forbindelsen fra Eksempel 14(f), 35(c), 36, 37 eller 38 med mannitol i en konsentrasjon på 1,0 prosent og administreres fra et pulverinhalasjonsapparat som er justert til å levere den ønskede vekt av legemiddel.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med følgende generelle strukturformel (I): hvori R^ er C8-C13-alkyl, C7-C12-<a>lkoksy, cl0-<c>12<1->alkynyl, 10-undecynyloksy, 11-dodecynyl, fenyl-C4-C10-alkyl> fenyl-C3-Cg-alkoksy, fenyltio-C3-C9-alkyl hvor fenyldelen eventuelt er monosubstituert med trifluormetyl, metoksy, furyl-C4-C10-alkyl, trifluormetyl-<C>7-<C>12-alkyl eller cykloheksyl-^-C^Q-alkyl > R2 er hydrogen eller trifluormetyl; Y er COR3, eller (CH2)o-i_<c>~tetrazolyl; R3 er hydroksy eller amino; R4 er hydrogen, metyl, metoksy, fluor eller hydroksy; m er 0, 1 eller 2; R er CH(C02H)CH2C02H, CH2CH2Z eller n er 0, 1 eller 2; R5 er hydrogen, amino eller NHCOCH2CH2CH(NH2)C02H; Rg er hydroksy, amino aller NHCH2C02H; Z er SO3H, S02NH2 eller CN; R7 er C2_- C4-alkyl; Z er SO3H, S02NH2 eller CN; R8 er hydrogen, C1-C4-alkyl eller karboksyl; R9 er hydrogen eller C1-C4-alkyl, med det forbehold at når n er 0, er R5 hydrogen; diastereomerer derav eller et farmasøy-tisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at et passende beskyttet substituert tiol, RSH, hvori R er som definert ovenfor, omsettes med: (a) en forbindelse med den generelle formel: hvori Ri og R2 er som definert ovenfor, L er en utgående gruppe valgt blant klor, brom eller hydroksy; Y er CO2Ri0 eller CH(R12)C02Rio hvor R^q er en beskyttende estergruppe og Ri 2 er hydrogen, metyl, metoksy eller fluor, slik at det dannes forbindelser hvori Y er C02H eller CH(Ri2)C02H; (b) en forbindelse med den generelle formel: hvori Rlf R2 og m er som definert ovenfor, og Rn er lavere alkyl, slik at det dannes forbindelser hvori Y er CH(OH)(CH2)m-C02H; (c) en forbindelse med den generelle formel: hvori Ri og R2 er som definert ovenfor, slik at det dannes forbindelser hvori Y er (CH2)3C02H; og (d) en forbindelse med den generelle formel: hvori Ri og R2 er som definert ovenfor og R10 er en beskyttende estergruppe, slik at det dannes forbindelser hvori Y er CH2CO2H; etterfulgt av fjerning av beskyttelsen på eventuelle grupper, eventuelt spalting av eventuelle diastereomere blandinger av forbindelser og eventuelt dannelse av et farma-søytisk godtagbart salt.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav l(b) for fremstilling av 3-(2-karboksyetyltio)-3-[2-(8-fenyloktyl)-fenyl]-2-hydroksy-propan-syre, karakterisert ved at at metyl 3-[2-(8-fenyloktyl)fenyl]-2,3-epoksypropionat omsettes med metyl 3-merkaptopropionat.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 2 for fremstilling av 2(S)-hydroksy-3(R)-(2-karboksyetyltio)-3-[2-(8-fenyloktyl)fenyl]-propansyre, karakterisert ved spalting av erytro-blandingen av diastereomerer.
NO861534A 1985-04-19 1986-04-18 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive leukotrien-antagonister. NO164414C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US72526485A 1985-04-19 1985-04-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO861534L NO861534L (no) 1986-10-20
NO164414B true NO164414B (no) 1990-06-25
NO164414C NO164414C (no) 1990-10-03

Family

ID=24913819

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO861534A NO164414C (no) 1985-04-19 1986-04-18 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive leukotrien-antagonister.

Country Status (23)

Country Link
EP (2) EP0358240B1 (no)
JP (3) JPS61249958A (no)
KR (1) KR950003335B1 (no)
CN (2) CN1008091B (no)
AT (2) ATE90330T1 (no)
AU (3) AU595193B2 (no)
CA (2) CA1276937C (no)
CY (1) CY1733A (no)
DE (2) DE3672130D1 (no)
DK (1) DK176586A (no)
EG (1) EG18226A (no)
ES (1) ES8801175A1 (no)
FI (1) FI88293C (no)
GR (1) GR860993B (no)
HK (2) HK106893A (no)
HU (2) HU196365B (no)
IE (1) IE58958B1 (no)
IL (1) IL78495A (no)
MY (1) MY102219A (no)
NO (1) NO164414C (no)
PH (1) PH23745A (no)
PT (1) PT82394B (no)
ZA (1) ZA862794B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5143931A (en) * 1982-06-24 1992-09-01 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists containing tetrazolyl groups
AU595193B2 (en) 1985-04-19 1990-03-29 Smithkline Beckman Corporation Thio substituted acidic derivatives
US4937253A (en) * 1985-04-19 1990-06-26 Smithkline Beecham Corporation Ester prodrugs
CA1334200C (en) * 1987-06-24 1995-01-31 James Simpson Frazee Leukotriene antagonists
US5314918A (en) * 1987-06-24 1994-05-24 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
US4954513A (en) * 1988-12-23 1990-09-04 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
US5110959A (en) * 1989-06-14 1992-05-05 Smithkline Beckman Corp. Process for preparation of epoxy esters and intermediates prepared thereby
PT94376A (pt) * 1989-06-14 1991-03-20 Smithkline Beecham Corp Processo de preparacao de derivados de feniloxirano, intermediarios na preparacao de acidos 2-hidroxi-3-(tio substituido)-3-(fenil substituido)carboxilicos, de amidas e esteres
RU2046798C1 (ru) * 1990-04-26 1995-10-27 Сендзю Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные глютатион-s-низшей жирной кислоты и способ их получения
WO1991017149A1 (en) * 1990-05-01 1991-11-14 Smithkline Beecham Corporation 3-naphthyl-3-carboxyalkylthio or oxy substituted alkanoic acid leukotriene antagonists
CA2081462A1 (en) * 1990-05-01 1991-11-02 James S. Frazee Five-membered ring alkanoic acid leukotriene antagonists
ZA916013B (en) * 1990-08-01 1992-09-30 Smithkline Beecham Corp Process and intermediate for the preparation of 2-hydroxy-3-sulfido-3-phenyl propanoic acids
DE102005051788B3 (de) 2005-10-28 2007-05-16 Novelis Deutschland Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung eines Wickelrohres

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1090811A (en) * 1976-10-18 1980-12-02 Genichi Tsuchihashi .alpha.-THIO-ALKANOIC ACID DERIVATIVES
FR2468362A1 (fr) * 1978-07-12 1981-05-08 Oreal Compositions cosmetiques a base de dithioethers pour le traitement de l'etat gras des cheveux et de la peau, nouveaux composes et leur procede d'obtention
JPS5649336A (en) * 1979-09-05 1981-05-02 Glaxo Group Ltd Phenol derivative* its manufacture and its use
US4513005A (en) * 1981-06-18 1985-04-23 Lilly Industries Limited SRS-A antagonists
EP0109225B1 (en) * 1982-11-11 1985-08-28 Beecham Group Plc Arachidonic acid analogues, processes for their preparation and their use in medicine
GB8320943D0 (en) * 1983-08-03 1983-09-07 Lilly Industries Ltd Organic compounds
CA1243035A (en) * 1984-01-19 1988-10-11 John G. Gleason Leukotriene antagonists
EP0161172A1 (fr) * 1984-04-19 1985-11-13 Synthelabo Dérivés d'acide n-(phenylmethylthio-3 oxo-1 propyl)-aminoacétique, leur préparation et leur application en thérapeutique
AU595193B2 (en) 1985-04-19 1990-03-29 Smithkline Beckman Corporation Thio substituted acidic derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0202759A2 (en) 1986-11-26
JPH0643358B2 (ja) 1994-06-08
JPH05194302A (ja) 1993-08-03
PT82394B (pt) 1988-08-17
NO164414C (no) 1990-10-03
JPH0474348B2 (no) 1992-11-26
HU196365B (en) 1988-11-28
CN1040586A (zh) 1990-03-21
ES554135A0 (es) 1987-12-16
KR860008131A (ko) 1986-11-12
JPS61249958A (ja) 1986-11-07
HK1006838A1 (en) 1999-03-19
EP0358240A2 (en) 1990-03-14
CN1025564C (zh) 1994-08-03
MY102219A (en) 1992-05-15
CN1008091B (zh) 1990-05-23
GR860993B (en) 1986-08-12
DE3688561T2 (de) 1993-09-23
ES8801175A1 (es) 1987-12-16
HK106893A (en) 1993-10-15
DE3672130D1 (de) 1990-07-26
FI861635A0 (fi) 1986-04-17
DK176586A (da) 1986-10-20
ATE53991T1 (de) 1990-07-15
FI861635A (fi) 1986-10-20
DK176586D0 (da) 1986-04-17
AU5789790A (en) 1990-12-13
CY1733A (en) 1994-05-06
JPH0692380B2 (ja) 1994-11-16
PH23745A (en) 1989-11-03
AU7929187A (en) 1988-03-17
HU198918B (en) 1989-12-28
FI88293C (fi) 1993-04-26
JPH05194460A (ja) 1993-08-03
EP0358240B1 (en) 1993-06-09
IL78495A (en) 1993-01-14
AU595193B2 (en) 1990-03-29
EP0358240A3 (en) 1990-06-20
PT82394A (en) 1986-05-01
NO861534L (no) 1986-10-20
ZA862794B (en) 1987-06-24
EP0202759A3 (en) 1988-09-07
DE3688561D1 (de) 1993-07-15
IL78495A0 (en) 1986-08-31
HUT43812A (en) 1987-12-28
ATE90330T1 (de) 1993-06-15
EP0202759B1 (en) 1990-06-20
AU5605086A (en) 1986-10-23
AU604060B2 (en) 1990-12-06
KR950003335B1 (ko) 1995-04-10
EG18226A (en) 1992-10-30
IE58958B1 (en) 1993-12-01
FI88293B (fi) 1993-01-15
CA1314899C (en) 1993-03-23
CA1276937C (en) 1990-11-27
CN86102482A (zh) 1987-02-04
IE861025L (en) 1986-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO164414B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive leukotrien-antagonister.
US4785004A (en) Aromatic thioethers
US4874792A (en) Thiophenyl Alkanoic acids useful as leukotriene antagonists
US4649215A (en) Aliphatic thioethers
JP2000505421A (ja) Ｃｏｘ―２阻害剤のプロドラッグとしてのアルキル化スチレン
CA1334200C (en) Leukotriene antagonists
US4808572A (en) α-Hydroxy thioethers
JPH02124869A (ja) ロイコトリエン拮抗剤のエステルプロドラッグ
AU610528B2 (en) Leukotriene antagonists
EP0296731B1 (en) Leukotriene antagonists
JPH02215764A (ja) ロイコトリエン拮抗剤
US4939279A (en) Leukotriene antagonists
US5034537A (en) Leukotriene antagonists
US4990650A (en) Aromatic derivative and preparation method thereof
US5143931A (en) Leukotriene antagonists containing tetrazolyl groups
CZ396991A3 (cs) Deriváty alifatických kyselin a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
US5189226A (en) Ortho-substituted benzaldehydes
EP0528957A1 (en) Five-membered ring alkanoic acid leukotriene antagonists
IE60494B1 (en) Leukotriene antagonists
JPH05507716A (ja) ロイコトリエン・アンタゴニスト