JPH02124869A - ロイコトリエン拮抗剤のエステルプロドラッグ - Google Patents

ロイコトリエン拮抗剤のエステルプロドラッグ

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JPH02124869A
JPH02124869A JP1247854A JP24785489A JPH02124869A JP H02124869 A JPH02124869 A JP H02124869A JP 1247854 A JP1247854 A JP 1247854A JP 24785489 A JP24785489 A JP 24785489A JP H02124869 A JPH02124869 A JP H02124869A
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carbon atoms
formula
hydrogen
methyl
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ジョン・ジェラルド・グリーソン
Ralph F Hall
ラルフ・フロイド・ホール
John F Newton
ジョン・フレデリック・ニュートン
Kathleen A Phipps
キャスリーン・エイ・フィップス
Joanne Smallheer
ジョアンヌ・スモールヒーア
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SmithKline Beecham Corp
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はロイコトリエン拮抗剤に関する。
発明の背景 ［アナフィラキシ−の遅反応性物質Ｊ（ＳＲ３Ａ）は、
抗原攻撃に際し、主として肥満細胞および好塩基球から
放出される高気管支収縮能を有する物質であることが明
らかにされている。５Ｒ３−Ａはヒト喘息における主た
る伝達物質として提案されてきた。肺組織に対するその
顕著な効果に加えて、５Ｒ３−Ａはまた皮膚における浸
透性変性をもたらし、急性皮膚アレルギー性反応に関与
しているかもしれない。さらに、５Ｒ５−Ａは心室収縮
の抑制およびヒスタミンの心血管作用の増強に効果のあ
ることが示されている。
天然に存在するロイコトリエンの発見およびその５Ｒ３
−Ａとの関係が、５Ｒ３−Ａおよび他のアラキトネート
代謝産物についての興味を増大させている。マウス、ラ
ット、モルモットおよびヒトに由来する５Ｒ３−Ａはす
べて、次に示す構造式で示されるロイコトリエン−Ｃ，
（ＬＴＣ，）、ロイコトリエン−Ｄ　４　（Ｌ　Ｔ　Ｄ
　４　）およびロイコトリエン−Ｅ　４　（ｔ、　Ｔ　
Ｅａ　）の混合物として特徴付けられていＬＴＣ，Ｒ”
−（ｇ−Ｇｌｕ）Ｃｙｓ−Ｇｌｙ。
ＬＴＤ、Ｒ”−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ、ＬＴＥ、Ｒ”＝Ｃｙｓ
ロイコトリエンは、リポキシゲナーゼ経路を介するアラ
キドン酸代謝から形成される一群のエイコサノイドであ
る。これらの脂質誘導体は、ＬＴＡ、に起源を有し、（
１）スルフィドペプチド側鎖を有するもの（ＬＴＣ４、
ＬＴＤ、およびＬＴＥ４）、および（２）非ペプチド性
のもの（Ｌ　Ｔ　Ｂ　、）の２つの型がある。ロイコト
リエンは、種々の炎症および虚血性疾患の病原論に大い
に関与する可能性を有している一群の天然に存在してい
る物質からなる。ロイコトリエンの病理生理学的役割が
、最近の活発な研究の焦点となっている。
レファ一、エイ・エム、バイオケミカル・ファーマコロ
ジー（Ｌｅｆｅｒ、Ａ、Ｍ、、Ｂ　ｉｏｃｈｅｍｉｃａ
ｌＰ　ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、３５，２．１２３〜
１２７　（１９８６）に総括されているように、ペプチ
ドおよび非ペプチド性ロイコトリエンは共に微少循環作
用を発揮し、大部分の型の血管床における毛血管内皮膜
を介する液体の漏洩を促進する。ＬＴＢ。
は、強力な走化性作用を有し、運動清掃細胞の内皮膜へ
の漸増および付着に関与する。ＬＴＣいＬＴＤ、および
ＬＴＥ、は、種々の型の筋肉を刺激する。ＬＴＣ，およ
びＬＴＤ、は強力な気管支収縮剤かつ血管平滑筋の有効
な興奮剤である。この血管収量ｔ′Ｐ用は、肺、冠、脳
、腎および腸間膜血管系で起こることが明らかにされて
いる。
ロイコトリエンは多くの肺疾患に関係している。
ロイコトリエンがヒトにおける強力な気管支収縮剤であ
ることが知られている。ＬＴＣおよびＬＴＤが強力、か
つ選択的末梢気道作用剤であり、ヒスタミンよりも活性
であることが証明されている［ドラゼン、ジエイ・エム
ら、プロシーデインダス・オブ・ナショナル・アカデミ
−・オブ・サイエンシス・ニー・ニス・エイ（Ｄ　ｒａ
ｚｅｎ、　Ｊ　、Ｍ、ｅｔ　ａｔ、。
Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ’１．Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ）、
７７．７．４３５４〜４３５８　（１９８０）参照］。
ＬＴＣ。
およびＬＴＤ、は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいてヒト気道
からの粘液の放出を増加させることが証明されている［
マロム、ゼットら、アメリカン・レビュー・オブ・レス
ピレイトリー・デイシーズ（Ｍａｒｏｍ、Ｚ　ｅｔ　ａ
ｌ、、Ａｍ、Ｒｅｖ、Ｒｅ５ｐｉｒ、Ｄｉｓ、）、１２
６．４４９〜４５１（１９８２）参照］。本発明のロイ
コトリエン拮抗剤は、アレルギー性または非アレルギー
性気管支喘息または肺アナフィラキシ−の治療に有用で
ある。
嚢胞性線維症、慢性気管支炎および気管支拡張症の患者
における痰中において、病理生理学的効果を有しうるよ
うな濃度でのロイコトリエンの存在が、ザクレツキーら
（Ｚａｋｒｚｅｗｓｋｉ　ｅｔ　ａｌ、）により示され
ている［ザクレツキー、ジエイ・ティーら、プロスタグ
ランジンズ（Ｚ　ａｋｒｚｅｗｓｋｉ、　Ｊ　、　Ｔ　
。
ｅｔ　ａｔ、、Ｐ　ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ）、２
８，５．６４１（１９８４）参照］。これらの疾患の治
療がロイコトリエン拮抗剤についてのさらなる可能性の
ある有用性を構成する。
ロイコトリエンは、特異的抗原テ（Ｆ）　ｉｎ　ｖｉｖ
。
攻撃を受けたアレルギー性患者の鼻分泌物中において同
定されている。ロイコトリエンの放出は、典型的アレル
ギー徴候および症候と相関している［クレチコス、ピー
・ニスら、ニュー・イングランド・ジャーナル・オン・
メディシン（ＣｒｅＬｉｃｏｓ、　Ｐ　、　Ｓ　。
ｅｔ　ａｉ、、Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊ　、ｏｆ　
Ｍｅｄ、）、１１１．２５．１６２６〜１６２９（１９
８４）］。これは、アレルギー性鼻炎がロイコトリエン
拮抗剤のもう一つ別の有用な分野であることを提案して
いる。
成人呼吸困難症候群の動物モデルにおけるロイコトリエ
ンの役割ならびに個々のロイコトリエン拮抗剤の特異性
および選択性が、スナツパ−らによって研究された［ス
ナツパ−、ジエイ・アールら、アブストラクツ・オン・
インターナショナル・コンファレンス・オン・プロスタ
グランジンズ・アンド・リレイティッド・コンパウンダ
（Ｓ　ｎａｐｐｅｒ、　Ｊ　、　Ｒ。
ｅｔ　ａｌ、、Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　ｏｆ　　Ｉ　ｎｔ
’ｌ　Ｃｏｎｆ、　ｏｎＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ
　ａｎｄ　Ｒｅ１ａｔｅｄ　Ｃｏｍｐ、）、フローレン
ス、イタリア、４９５頁（１９８６年６月）参照］。高
濃度のＬＴＤ、が、成人呼吸困難症候群の患者の肺浮腫
液中にて示された［マタイ、エムら、ジャーナル・オン
・クリニカル・イムノロジ１−（Ｍａｔｔｈａｙ、Ｍ、
　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ　、　ＣＩｉｎ、　Ｉ　ｍｍｕｎｏ
ｌ、）、４．４７９〜４８３（１９８４）参照１゜心肺
バイパス後の肺浮腫患者の浮腫液中において、著しく高
いロイコトリエン濃度が示された［スフ−ドロウ。ビイ
・エヌら、アネステシア・アンド・アナルゲシア（Ｓ　
ｗｅｒｄｌｏｗ、　Ｂ　、　Ｎ　、　ｅｔ　ａｌ　、、
Ａｎｅｓｔｈ。
Ａｎａｌｇ、）、６５．３０６−３０８　（１９８６）
参照］。ＬＴＣおよびＬＴＤはまた、直接全身性動脈低
血圧作用を有し、血管収縮を引き起こし、血管透過性を
増加させることが示されている［ドラゼンら、前掲参照
］。これは、ロイコトリエン拮抗剤がまた、成人呼吸困
難症候群、肺浮腫および高血圧の分野においても有用で
ありうることを示唆している。
ロイコトリエンはまた、眼、皮膚、心臓血管、腎、外傷
、炎症、癌および他の分野における種々の非肺疾患に直
接または間接的に関与している。
さらには、ロイコトリエンのアレルギー性反応の媒介物
質としての証拠が、結膜刺激テスト後の被験者の涙なら
びにアレルギー皮膚病および結膜粘膜のアレルゲン攻撃
後の皮膚水痘液中でのロイコトリエンの同定によって得
られる［ビスガード。
エイチら、アレルギー（Ｂｉｓｇａａｒｄ、　Ｈ，ｅｔ
　ａｌ、、Ａ　Ｉｌｅｒｇｙ）、４０．４１７−４２３
　（１９８５）参照］。ロイコトリエン免疫反応性がま
た、ブドウ膜炎の、またはでないヒト患者の水性体液中
において存在することが明らかにされた。ロイコトリエ
ンの濃度は、これらの媒介物質が組織応答に有意義な方
法にて関与するという期待ができるほど十分に高濃度で
あった［パーカー、ジエイ・エイら、アーカイブス・オ
ン・オンタルモロジー（Ｐａｒｋｅｒ、　Ｊ　、Ａ　、
　ｅｔ　ａｌ、、Ａｒｃｈ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ）、
１０４．７２２〜７２４　（１９８６）参照］。乾軽の
皮膚もまた、高濃度のロイコトリエンを有していること
が測定された［フォードーハツチンソン、ジャーナル・
オン・アレルギー・アンド・クリニカル・イムノロジー
（Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ、　　Ｊ　。
Ａ　ｌｌｅｒｇｙ　Ｃｌｉｎ、　Ｉ　ｍｍｕｎｏｌ、）
、Ｌ土、４３７−４４０（１９８４）参照］。ヒト皮膚
における合成ロイコトリエンの皮肉注射による局所作用
は、ソーターらによって測定された［ソーターら、ジエ
イ・タリフ・インベスト・ダーマトル（Ｓｏｔｅｒ　ｅ
ｔａｌ、、Ｊ　、ＣＩｉｎ　　Ｅ　ｎｖｅｓＬ　Ｄｅｒ
ｍａｔｏｌ）、８０．１１５〜１１９（１９８３）参照
］。浮腫形成および好中球浸潤を伴う皮膚疾患拡張が誘
発された。ロイコトリエン合成抑制剤またはロイコトリ
エン拮抗剤はまた、アレルギー結膜炎、ブドウ膜炎、ア
レルギー性皮膚炎または乾Ｈのような眼または皮膚病の
治療において有用とすることができる。
ロイコトリエン拮抗剤に関するもう１つの利用分野は、
心臓血管病の治療にある。ペプチドロイコトリエンは強
力な冠動脈血管収縮剤であるので、それらは、不整脈、
伝導ブロックおよび心臓機能低下を包含する種々の心臓
疾患に関係する。合成ロイコトリエンは、それらの作用
が収縮力および冠動脈流の減少からなる強力な心筋抑制
剤であることが示されている。ＬＴＣ，およびＬＴＤ、
の心臓作用は、特定のロイコトリエン拮抗剤により拮抗
されることが明らかにされており、したがって、心筋抑
制および心臓アナフィラキシ−の分野におけるロイコト
リエン拮抗剤の有用性が示唆されている［パーク、ジェ
イ・エイら、ジャーナル・オン・７アーマコロジー・ア
ンド・エクスペリメンタル・セラビューティックス（Ｂ
ｕｒｋｅ、　Ｊ　、Ａ、　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ　、Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａ
！Ｔ　ｈｅｒａｐｅｕｔ　１ｃｓ）、２２１１．２３５
〜２４１（１９８２）参照］。
ＬＴＣ４およびＬＴＤ４は、エンドトキシンショックに
おけるラットの体液中に測定されるが、血液から胆汁中
に迅速に除去される。すなわち、ロイコトリエンは、虚
血およびショック時に形成される。ロイコトリエン生合
成の個々の抑制剤は、ロイコトリエン濃度を減少させ、
したがって、外傷性ショック、エンドトキシンショック
および急性心筋虚血の現れを減少させる。ロイコトリエ
ン受容体拮抗剤もまた、エンドトキシンショックの顕在
化を減少させ、かつ、梗塞の拡張を減少させることが明
らかにされている。ペプチドロイコトリエンの投与は、
有意な虚血またはショックを発現することが知られてい
る［レファ−，エイ・エム、バイオケミカル・ファーマ
フロジ−（Ｌｅｆｅｒ、Ａ、Ｍ、、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃ
ａｌ　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）　、３５％　２．
１２３〜１２７　（１９８６）参照］。したがって、ロ
イコトリエン拮抗剤に関するもう１つの利用分野は、心
筋虚血、急性心筋梗塞、虚血性心筋の救助、アンギナ、
心臓不整脈、ショックおよびアテローム性動脈硬化症の
治療にあるとすることができる。
ロイコトリエン拮抗剤はまた、腎虚血または腎不全の分
野においても用いることができる。パッドら（Ｂａｄｒ
　ｅｔ　ａｌ、）は、ＬＴＣ，が平均動脈圧を有意に上
昇させ、心臓出力および腎臓血流を有意に減少させると
いうこと、および、そのような作用は、特定のロイコト
リエン拮抗剤によって破壊できるということを見出だし
た［パッド、ケイ・エフら、サーキュレーション・リサ
ーチ（Ｂａｄｒ、Ｋ。
Ｆ　、ｅｔ　ａｌ、、Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ　Ｒｅ５
ｅａｒｃｈ）、５４．５．４９２〜４９９　（１９８４
）参照］。ロイコトリエンはまた、エンドトキシン誘発
の腎不全においてもある役割を有することが示されてお
り、ロイコトリエンの該効果は、この腎臓損傷モデルに
おいて選択的に拮抗された［バッド、ケイ・エフら、キ
ドニー・インターナショナル　（Ｋ　１ｄｎｅｙＩ　ｎ
ｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、３０．４７４−４８０　（
１９８６）参照］。ＬＴＤ４は、ロイコトリエン拮抗剤
を用いる治療によって予防される局所腎糸球体収縮作用
を発現することが示されている［バッド、ケイ・二）ら
、キドニー・インターナショナル、２９、Ｌ　３２８　
（１９８６）参照］。ＬＴＣ，は、培地中のラット腎糸
球体メサンギウム細胞を収縮させ、その結果、腎糸球体
内反応を生じさせ、表面領域の濾過作用を減じることが
測定されている［ダン。
エム・ジェイら（Ｄｕｎｎ、Ｍ、　Ｊ　、ｅｔ　ａｌ、
）、キドニー・インターナショナル、２７．１，２５６
　（１９８５）参照］。したがって、ロイコトリエン拮
抗剤に関するもう１つの利用分野は、糸球体腎炎の治療
にあるとすることができる。
ロイコトリエンはまた、移植拒絶の分野においても適用
される。ロイコトリエン受容体拮抗剤の存在下、心臓お
よび腎臓同種移植片生存の増加が、フェーダら（Ｆｏｅ
ｇｈ　ｅｔ　ａｌ、）によって報告されている［フェー
ダ。エム・エルら、アトパンセス・イン・プロスタグラ
ンジン、トロンボキサンおよびロイコトリエン・リサー
チ（Ｆｏｅｇｈ　Ｍ、Ｌ、　ｅｔａｌ、、Ａｄｖａｎｃ
ｅｓ　ｉｎ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ、　Ｔｈｒｏ
ｍｂｏｘａｎｅａｎｄ　Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ　Ｒｅ
５ｅａｒｃｈ）、上３，２０９〜２１７（１９８５）参
照］。ラット腎臓同種移植片の拒絶が、ＬＴＣ，量の増
加をもたらすことが示されている［コツ７マン、ティ・
エムら（Ｃｏｆｆｍａｎ、Ｔ、Ｍ、ｅｔ　ａｌ、）、キ
ドニー・インターナショナル、２９．１３３：２（１９
８６）参照］。
ロイコトリエン拮抗剤に関するさらにもう１つの利用分
野は、組織外傷、火傷または骨折の治療にある。システ
イニルロイコトリエンの産生における有意な増加が、組
織浮腫ならびに循環および呼吸機能不全を誘発するのに
充分な物理的または熱的外傷後に認められた［ゼンツリ
ンガー、シーら、サイエンス（Ｄｅｎｚｌｉｎｇｅｒ、
Ｃ、ｅｔ　ａｌ、、Ｓ　ｃｉｅｎｃｅ）、２３０．３３
０〜３３２　（１９８５）参照］。
ロイコトリエンはまた、急性炎症作用においである役割
を有していることが知られている。ＬＴＣｌおよびＬＴ
Ｄ、は血管口径および透過性に強力な作用を有し、ＬＴ
Ｂ、は内皮への白血球の付着を増加させる。小動脈の収
縮、血奨漏洩および白血球付着は急性炎症反応における
初期の事象に酷似している［ダーレン、ニス・イーら（
Ｄａｈｌｅｎ、　Ｓ　。
Ｅ　−ｅｔ　ａｌ−）、プロシーデインダス・オン・ナ
ショナル・アカデミ−・オン・サイエンス・ニー・ニス
・エイ、７８．６．３８８７〜３８９１（１９８１）参
照】。
ロイコトリエンおよび他の肥満細胞依存性化合物による
局所ホメオスタシスおよび炎症における介在もまた、ル
イスら（Ｌｅｗｉｓ　ｅｔ　ａｌ、）によって研究され
た［ルイス、アール・エイら、ネイチャー（Ｌｅｗｉｓ
、Ｒ，Ａ、　ｅｔ　ａｌ、、Ｎ　ａｔｕｒｅ）、２９３
，１０３〜１０８（１９８１）参照】。したがって、ロ
イコトリエン拮抗剤は、リウマチ様関節炎および痛風を
包含する炎症疾患の治療において用いることができる。
システイニルロイコトリエンもまた、腸肝循環を受ける
ことが明らかにされ、したがって、炎症性肝疾患の分野
においても適用される［デンズリンガー、シーら、プロ
スタグランリング・ロイコトリエンズ・アンド・メディ
スン（Ｄｅｎｚｌｉｎｇｅｒ、Ｃ。
ｅｔａｌ、、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　Ｌｅｕｋ
ｏｔｒｉｅｎｅｓ　ａｎｄＭｅｄｉｃｉｎｅ）、２１．
３２１〜３２２　（１９８６）参照１゜ロイコトリエン
はまた、炎症性腸疾患における炎症の重要な伝達物質と
することができる［ヘスカー、ビー・エムら、エージエ
ンツ・アンド・アクションズ（Ｐｅｓｋａｒ、Ｂ　、Ｍ
、　ｅｔ　ａｌ、、Ａｇｅｎｔｓａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎ
ｓ）、上８，３８１−３８３　（１９８６）参照１゜し
たがって、ロイコトリエン拮抗剤は、炎症性肝および腸
疾患の治療において用いることができる。
ロイコトリエンはヒト単球によるＩＬ−１生産を調整す
ることが示されているＥローラープレスチンスキー、エ
ムら、ジャーナル・オン・イムノロジー（Ｒｏｌａ−Ｐ
　１ｅｓｚｃｚｙｎｓｋｉ、Ｍ　、　ｅｔ　ａｌ　、、
Ｊ　、ｏｆＩ　ｍｍｕｎ、）、１３５．６．３９５８−
３９６１　　（１９８５）参照］。これは、ロイコトリ
エン拮抗剤が炎症および免疫反応における単球のＩＬ−
１介在機能において、ある役割を果たしうろことを示唆
している。
ＬＴＡ、は、発癌性腫瘍を誘発する因子であることが示
されており、急性免疫防御反応と発癌の間のリンクであ
ると考えられる。したがって、ロイコトリエン拮抗剤は
、ある種の発癌性腫瘍の治療において用いることができ
る［クイシュニュースキー。シイ・シイら、アンチカン
サー・リサーチ（Ｗｉｓｃｈｎｅｗｓｋｙ、　Ｇ、Ｇ、
　ｅｔ　ａｌ、、ＡｎＬｉｃａｎｃｅｒＲｅｓ、）、５
，６．６３９　（１９８５）参照］。
ロイコトリエンは、胃細胞破壊および胃潰瘍に関与して
いる。強力な血管収縮および血流静止による胃腸粘膜の
損傷は、ＬＴＣ，濃度の増加と相関関係にある。ロイコ
トリエン作用の機能を拮抗することは、粘膜損傷の別の
治療方法を示しているかもしれない［ドレイリング、ケ
イ・ダブり二一ら、ブリティッシュ・ジャーナル・オン
・フフーマコロジー（Ｄｒｅｙｌｉｎｇ、に、Ｗ、　ｅ
ｔ　ａｌ、、Ｂｒ１ｔｉｓｈＪ　、　Ｐ　ｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ）、８８，２３６Ｐ　（１９８６）、および
イスカー。ビイ・エムら（Ｐｅｓｋａｒ、Ｂ、Ｍ、　ｅ
ｔａｔ、）、グロスタグランリング、ｌ上、２．２８３
〜２９３　（１９８６）参照］。ロイコトリエン拮抗剤
は、ラットにおけるストレス誘発胃潰瘍に拮抗して予防
することが示されている［オグレ。
シー・ダブり二一ら、アイ・アール・シー・ニス・メデ
ィカル・サイエンス（Ｏｇｌｅ、Ｃ、’Ｓ　、　ｅｔ　
ａｌ、、Ｉ　ＲＣＳ　Ｍｅｄ、　Ｓ　ｃｉ、）、１土、
１１４〜１１５（１９８６）参照］。
ロイコトリエンが伝達物質として適用されるため、ロイ
コトリエン拮抗剤が有用性を有しうる他の分野として、
早産防止［クレイトン、ジェイ・ケイら、プロシーデイ
ンダス・オン・ザ・ビイ・ビー・ニス（Ｃ１ａｙｔｏｎ
、　Ｊ　、Ｋ　、　ｅｔ　ａｌ、、Ｐ　ｒｏｃｅｅｄｉ
ｎｇｓｏｆ　ｔｈｅ　ＢＰＳ、５７３Ｐ　　１９８４年
１２月１７〜１９日参照］；片頭痛の治療【ガッザニガ
、ビイ・ビイら、アブストラクツ・インターナショナル
・フンファレンス・オン・プロスタグランリンズ・アン
ド・リレイテッド・コンハ０ウント”（Ｇａｚｚａｎｉ
ｇａ。
Ｐ、Ｐ、　ａｔ　ａｌ、、Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　　Ｉｎ
ｔ’Ｉ　Ｃｏｎ４．ｏｎＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ
　ａｎｄ　Ｒｅ１ａｔｅｄ　Ｃｏｍｐ、）、１２１１７
０−レンス、イタリア、（１９８６年６月）参照］；お
よび胆石の治療［ドーティ、ジエイ・イーら、アメリカ
ン・ジャーナル・オン・サージエリイー（Ｄｏｔｙ、　
Ｊ　Ｊ：　、　ｅｔ　ａｌ、、Ａｍｅｒ、　Ｊ　、ｏｆ
　Ｓｕｒｇｅｒｙ）、−レリー、５４〜６１（１９８３
）およびマロム、ゼットら、アメリカン・レビュー・オ
ン・レスビレイトリー〇デイシーズ（Ｍａｒｏｍ、　Ｚ
　、　ｅＬ　ａｌ　、、Ａ　ｍｅｒ。
Ｒｅｖ、　Ｒｅｓｐｉｒ、　Ｄ　ｉｓ、）、１２６．４
４９〜４５１（１９８２）参照］が挙げられる。
終末器官、例えば、気道平滑筋において、ＬＴＣいＬＴ
Ｄ、およびＬＴＥ、または他の薬理学的に活性な伝達物
質の作用を拮抗することによって、ロイコトリエン拮抗
剤として作用する化合物および医薬組成物は、ロイコト
リエンが鍵となる要因である、ヒトまたは動物を包含す
る患者における疾患の治療において有用である。本発明
は、ロイコトリエンが要因である疾患の治療において有
用である選択された化合物のエステルプロドラッグおよ
びかかるプロドラッグを含有する医薬組成物に関する。
発明の詳細 な説明のエステルは、一般式（Ｉ）： １式中、（ａ）Ｒ＋は炭素数８〜１３のアルキル、炭素
数７〜１２のアルコキシ、炭素数７〜１２のアルキルチ
オ、炭素数１０〜１２の１−アルキニル、１０−ランデ
シニルオキシ、ｌｌ−ドデシニル、フェニルアルキル（
アルキルの炭素数４〜１０）、フェニルアルコキシ（ア
ルコキシの炭素数３〜９）、フェニルチオアルキル（ア
ルキルの炭素数３〜９）（該フェニルは所望により臭素
、塩素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルコキ
シ、メチルチオまたはトリフルオロメチルチオによりモ
ノ置換されていてもよい）、７リルアルキル（アルキル
の炭素数４〜１０）、トリフルオロメチルアルキル（ア
ルキルの炭素数７〜１２）またはシクロへキシルアルキ
ル（アルキルの炭素数４〜１０）、および Ｒ７は水素、臭素、塩素、メチル、トリフルオロメチル
、ヒドロキシ、炭素数ｌ〜４のアルコキシまたはニトロ
であるか、または （ｂ）Ｒ＋は水素、およびＲ８は炭素数８〜１３のアル
キル、炭素数７〜１２のアルコキシ、炭素数７〜１２の
アルキルチオ、炭素数１０〜１２の１−アルキニル、１
０−ランデシニルオキシ、１１−ドデシニル、フェニル
アルキル（アルキルの炭素数４〜１０）、フェニルアル
コキシ（アルコキシの炭素数３〜９）、フェニルチオア
ルキル（アルキルの炭素数３〜９）（該フェニルは所望
により臭素、塩素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４
のアルコキシ、メチルチオまたはトリフルオロメチルチ
オによりモノ置換されていてもよい）、７リルアルキル
（アルキルの炭素数４〜１０）、トリフルオロメチルア
ルキル（アルキルの炭素数７〜１２）またはシクロへキ
シルアルキル（アルキルの炭素数４〜ＩＱ）であり、 ｑは０、ｌまたは２、 ＹはＣｏＲ３、ＣＨ（ＣＨｚ）−ＣＯＲ３またはＲ，Ｒ
。
ＣＨ（ＣＨｚ）−−テトラゾール−５−イル、テトラゾ
ール−５−イルは非置換であるか、またはＡで置換され
ており、 Ｒ３＠ Ａは（ｃ）ｔ−ＲＩＭ ＲｌＦ ＲＩＭおよびＲｌＦは、独立して、水素または炭素数１
〜４のアルキル、 ｊは０〜６、 ＲＩＭは水素、炭素数ｌ〜４のアルキル、ＣＯＲ３、Ｓ
Ｏ，Ｈ％ｓｏ、Ｈ，ＳＯ，ＮＨ，、Ｃ０ＣＨ，ＯＨまた
はＣＨＯＨＣＨ，ＯＨ。
Ｒ，は（ＣＨｚ）、ＣＯ＊ＣＨｉＣＯＮＲ１ｉＲｔｔ、
アミノまたはＯＲ，い Ｒ１４は水素、炭素数１〜６のアルキル、シクロアルキ
ル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、
アルキルアリールアルキル、アルキル置換されたアミノ
またはアルキルアミノ、インダニル、ピバロイルオキシ
メチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル
、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチ
ルまたはチエニルグリシルオキシメチル、 Ｒ４は水素、メチル、炭素数１〜４のアルコキシ、フル
オロまたはヒドロキシ、 ｍは０またはｌ。
Ｒ３ Ｒは（ＣＨ２）　−ＣＨＣＯＲｉ、ＣＨ（ＣＯｚＨ）Ｃ
Ｈ２Ｃｏ□Ｒ，、（ＣＨｚ）−ＣＯｚＣＨｘＣＯＮ　Ｒ
ｔｓＲ＋ｔまたは式： で示されるイミダゾール、 ｎは０〜６、 Ｒ６は水素、アミノまたはＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ
（Ｎ　Ｈ２）　ＣＯ２Ｈ。
Ｒ，はアミノ、ＮＨ（ＣＨ，）、ＣＯ，Ｈ，Ｓｏ、Ｈ。
Ｓ　０２　Ｎ　Ｈ２、ＣＮ−前記のように非置換か、ま
たはＡで置換されているテトラゾール−５−イル、まｔ
こはＯＲ，３、 Ｒ７は水素、炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数３〜
４のアルケニル、 Ｒ，は水素、炭素数１〜４のアルキル、カルボキシルま
たはカルボキシアミド、まＩ；はＲ７およびＲ９が水素
または炭素数１〜４のアルキルである場合、（ＣＨ２）
、、ＣＯＯＲｒｓ、Ｒ９は水素、炭素数１〜４のアルキ
ルまたは（ＣＨｚ）−Ｇ　ＯＯＲｒｓ、 ＲＩ５は水素、炭素数１〜６のアルキル、シクロアルキ
ル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、
アルキルアリールアルキル、アルキル置換されたアミノ
またはアルキルアミノ、インダニル、ピバロイルオキシ
メチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル
、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチ
ルまたはチエニルグリシルオキシメチルを意味する；た
だし、ｌ）ｎが０の場合、Ｒ６は水素である、２）Ｒ７
、Ｒ３およびＲ９のすべてが水素であることはない、３
）ｑがｌまたは２である場合、前記Ｒ１およびＲ２のい
ずれもアルキルチオまたはフェニルチオアルキル以外の
基である、４）ＲｓおよびＲ６が共にヒドロキシである
ことはない、５）ｏＲ１４およびＯＲ，、が同時にヒド
ロキシであることはない、６）Ｒ１がヒドロキシ、ｍが
０である場合、Ｒ１１は水素である］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩である
。
フェニルチオアルキルなる語は、本願明細書中において
は、 を意味するのに用いられる。
本発明の化合物は、七ノーおよびジ−エステルの両方か
らなる。特に、エステル基が式（Ｉ）のＲまたはＹ位に
位置するモノエステル、またはエステル基がＲおよびＹ
位の両方に存するジエステル化合物は、本発明の範囲内
にある。
本発明の特定の一連の化合物は、式（ｎＡ）および（Ｉ
Ｉ　Ｂ）　： （ＩＩＡ）　　　　　　　　　　（ＩｔＢ）［式中、Ｒ
，、Ｒ２、Ｒ６、ｍおよびｎは前記と同じ、Ｒ１はアミ
ノまたはＯＨ，Ｒ，はヒドロキシ、およびＲＩ５は水素
以外の基を意味する］ で示される、Ｒ位にてエステル基を有するヒドロキシ置
換モノエステル化合物である。
式（、Ｉ［Ａ）および（ＩＩ　Ｂ）の化合物として、以
下の化合物： （１）２−ヒドロキシ−３−［（２−カルポイソプロポ
キシエチル）チオ］−３−［２−（８−フェニルオクチ
ル）］プロパン酸、 （２）２−ヒドロキシ−３−［（２−カルボシクロペン
トキシエチル）チオ］−３−［２−（８−７エニルオク
チル）フェニル］プロパン酸、 （３）２−ヒドロキシ−３−［（２−カルボエトキシエ
チル）チオ］−３−［２−（８−フェニルオクチル）フ
ェニル１プロパン酸、 （４）２−ヒドロキシ−３−［（２−カルボメトキシエ
チル）チオ］−３−［２−（８−フェニルオクチル）フ
ェニル］プロパン酸、 （５）２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−［（２−カル
ボイソプロポキシエチル）チオ］−３−［２−（８−７
エニルオクチル）フェニル］プロパン酸、 （６）２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−［（２−カル
ボエトキシエチル）チオ］−３−［２−（８−フェニル
オクチル）フェニル］プロパン酸、または （７）５−［１（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ、Ｒ）
−（２−カルボメトキシエチルチオ）］−２−［２−（
８−７エニルオクチル）フェニル］エチルテトラゾール
、（８）２−ヒドロキン−３−［（ジエチルアミノカル
ボニル）メトキシ−（２−カルボニルエチルチオ）］−
３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］プロパ
ン酸、または （９）３−［２−（２−ジメチルアミノエトキシカルボ
ニルエチル）チオ１−２−ヒドロキシ−３−［２−（８
−フェニルオクチル）フェニル１プロパン酸カ挙ケられ
る。
本発明の第２の一群の化合物は、式（■）：［式中、Ｒ
１，、Ｒ２、Ｒ３およびｎは式（１）における記載と同
じ、Ｙは前記と同じ（ただし、Ｒ４はヒドロキシ以外の
基であり、Ｒ１４は水素である）、およびＲＩＳは水素
である以外、前記と同じ］により示される、Ｒ位にてエ
ステル基を有するモノエステルである。
式（ＩＩＩ）の化合物として、以下の化合物：（１）４
−チア−５−（２−ドデシルフェニル）−５−（テトラ
ゾール−５−イル）ペンタン酸メチル、（２）３−（２
−カルボメトキシエチルチオ）−３−［２−（８−７エ
ニルオクチル）フェニル］プロパン酸、（３）４−チア
−５−（２−ドデシルフェニル）−５−カルボキシアミ
ドペンクン酸メチル、または（４）４−チア−５−（２
−ドデシルフェニル）−６−（テトラゾール−５−イル
）ヘキサン酸メチルが挙げられる。
本発明の第３の一群の化合物は、式（ＩＶＡ）および（
ＩＶＢ）： （ＩＶＡ）　　　　　　　　　　（ＩＶＢ）［式中、Ｒ
，ＳＲ，およびｍは前記の式＜Ｘ＞の記載と同じ、Ｒ，
はｍがＯである場合、水素、メチル、フルオロまたは炭
素数１〜４のアルコキシであるか、またはＲ１はｍが１
である場合、水素、メチル、フルオロ、炭素数ｌ〜４の
アルコキシまたはヒドロキシであり、Ｒは前記と同じ（
ただし、Ｒ＋ｓは水素）、Ｒ１４は水素以外、前記と同
じ］により示されるＹ位においてエステル基を有するモ
ノエステル化合物でアル。
式（ＩＶ）の化合物として、以下の化合物：（１）３−
（２−カルボキシエチルチオ）−３−＜　２〜ドデシル
フエニル）プロピオン酸【−ブチル、（２）２−メチル
−３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−（２−ドデ
シルフェニル）プロパン酸メチル、（３）３−（２−カ
ルボキシエチルチオ）−３−ｒ２−（８フエニルオクチ
ル）−５−トリフルオロメチルフェニル１プロピオン酸
ｔ−ブチル （４）２−（２−カルボキシプロピルチオ’）−２−（
２ドデシルフエニル）酢酸メチル、 （５）２−（２−カルボキシアミドエチルチオ）−２−
（２−ドデシルフェニル）酢酸メチル、（６）２−（２
−ドデシルフェニル）−５−スルホ−３−チアペンタン
酸メチル、 （７）２−（２−スルホンアミドエチルチオ）−２−（
２ドデシルフェニル）酢酸メチル、 （８）２−（２−シアノエチルチオ）−２−（２−ドデ
シルフェニル）酢酸メチル、または （９）５−カルボメトキシ−５−（２−ドデシルフェニ
ル）−３−カルボキシ−４−チアペンタン酸が挙げられ
る。
本発明のさらなる一連の化合物は、以下の一般式（Ｖ　
Ａ）、（ＶＢ）および（Ｖ　Ｃ）　：（Ｖ　Ａ） （Ｖ　Ｂ） （Ｖ　Ｃ） ［式中、 Ｒ３、 Ｒｔｓ Ｒ２、 Ｒ７、 Ｒ自、 Ｒ９、 ｎおよ びｍは式（１）における記載と同じ、Ｒ１は、ｍが０で
ある場合、水素、メチル、フルオロまたは炭素数１〜４
のアルコキシ、またはＲ１はｍが１である場合、水素、
メチル、フルオロ、炭素数１〜４のアルコキシまたはヒ
ドロキシ、Ｒ８またはＲ９の一方は（ＣＨ＊）、Ｃ０Ｏ
Ｒ＋ｓ、およびＲ１４３よびＲｔｓは前記のように水素
以外の基を意味する］で示されるジエステル化合物であ
る。
式（Ｖ　Ａ）、（ＶＢ）および（ＶＣ）（７）化合物と
して、以下の化合物： （１）メチル　３−［（２−カルボメトキシエチル）チ
オ］−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］
プロパノエート、 （２）メチル　３（Ｓ）−［（２−カルボメトキシエチ
ル）チオ］−３−［２−（８−７エニルオクチル）フェ
ニル］プロパノエート （３）ジー（ｔ−ブチル）−３−アザ−４−オキソ−７
−チア−８−（２−ドデシルフェニル）デカンジオエー
ト、 （４ン２−（２−ドデシルフェニル メチル−５−カルボエトキシ−２−イミダゾリルチオ）
酢酸メチル、 （５）２−（２−ドデシルフェニル）−　２　−（　１
−メチル−４−プロピル−５−カルボエトキシシー２−
イミダゾリルチオ）酢酸メチル、 （６）２−（カルボメトキシメチルチオ）−２−（２−
ドデシルフェニル）酢酸メチル、 （７）２−（２−カルボメトキシエチルチオ）−　２　
−（　２ドデシルフエニル）酢酸メチル、 （８）３−アザ−４−オキソ−８−チア−８−（２−ド
デシルフェニル）ノナンジ酸ジメチルエステル、マｌこ
は （９）２−（２−カルボメトキシエチルチオ）−２−［
２（８−フェニルオクチル）フェニル］酢酸メチルが挙
げられる。
式（Ｉ）のいくつかの化合物は、２つの不斉中心を有す
る。これは、各かかる化合物について４つの立体異性体
が存在する可能性をもたらす。実質的に、これらの化合
物は２つの立体異性体の混合物として調製される。例え
ば、光学的に活性なアミンを用いる分割操作により、分
離されたエナンチオマーが得られる。本発明の化合物は
、式（１）のすべての立体異性体またはエナンチオマー
を包含する。
本発明の化合物は、その構造に依存し、当業者によく知
られた操作に従って、医薬上許容される酸および塩基と
の塩形成能を有する。かかる許容される酸は、塩酸、硫
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸および酢酸のような無機および有機酸を
包含する。かかる許容される塩基は、アンモニア、アル
ギニン、有機アミン類、アルカリ金属塩基、アルカリ土
類金属塩基および遷移金属塩基のような有機および無機
塩基を包含する。式（１）のエステルまたはジエステル
化合物のカリウム、亜鉛、ナトリウム、マクネシウム、
アンモニウム、カルシウム、エチレンジアミンまたはピ
ペラジン塩が、特に有用である。
ＹがＣＯＲ，である式（１）の化合物は、通常、次式（
■）： ［式中、Ｒ３およびＲ１は前記と同じ］で示されるアル
デヒド先駆体から調製される。式（■）の化合物を、不
活性溶媒中、低温にて、ヨウ化亜鉛の存在下、シアン化
トリメチルシリルと反応させ、トリメチルシリル保護シ
アノヒドリンを形成させる。これを、メタノール中、塩
化水素気体で処理し、２−ヒドロキシ酢酸メチル誘導体
を得、それを塩化チオニルで２−クロロアセテートに変
える。ついで、この有用な中間体を選択された置換チオ
ールと反応させ、式（Ｉ）の生成物を得る。
ＹがＣＨ，ＣＯＲ，’ｔ’ある式（Ｉ）（７）化合物は
、式（■）の適当なアルデヒドおよびエステル化された
ブロモ酢酸、有利にはブロモ酢酸ｔ−ブチルを、不活性
溶媒中、低温にて、塩化ジエチルアルミニウム、亜鉛末
および触媒量の臭化第一銅の混合物と反応させ、エステ
ル化された３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体を得るこ
と番こより調製する。該３−ヒドロキシプロピオン酸エ
ステル誘導体はまた、適当なエステルエノラートを式（
■）の適当なアルデヒドと反応させることにより調製す
ることもできる。この誘導体を、トリフルオロ酢酸中、
適当なチオールと直接反応させる。別法として、テトラ
ヒドロフラン中、トリメチルポレートおよび亜鉛の混合
物を用いて、３−ヒドロキシプロピオネート誘導体を調
製することができる。前記反応において、エステル化さ
れた２−ブロモプロピオン酸とアルデヒド（■）を用い
ることにより、ＹがＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＲ３であるスル
フィド化合物が得られる。
ｑが１または２である式（Ｉ）の所望の化合物を得るに
は、適当なチオ生成物を、適宜、過ヨウ素酸ナトリウム
またはメタクロロ過安息香酸で酸化し、スルホキシドま
たはスルホン生成物を得る。
式（■）のアルデヒドは公知であるか、または以下に記
載の一般方法を用いて容易に調製される。
Ｒ３が、例えば、炭素数８〜１３のアルキル基である式
（１）の化合物に対するアルデヒド先駆体は、適当な２
−メトキシフェニル−４，４−ジメチルオキサゾリンか
ら調製される［メイヤースら、ジャーナル・オン・オー
ガニック・ケミストリー（Ｍｅｙｅｒｓ　ｅｔ　ａｔ、
、Ｊ　、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、±３．　１３７２
（１９７８）参照］。
Ｒ，が、例えば、炭素数７〜１２のアルコキシ基である
式（Ｉ）の化合物に対するアルデヒド先駆体は、適当な
２−ヒドロキシベンズアルデヒドを対応するアルキル化
剤で０−アルキル化することにより調製される。
Ｒ８が炭素数１０〜１２の１−アルキニル基である式（
１）の化合物に対するアルデヒド先駆体は、２−ハロベ
ンズアルデヒドを、ヨウ化第−銅および（ｐ　５）２Ｐ
ｄｃ　ａ　ｔの存在下、適当なｌ−アルキンとカップリ
ングさせることにより調製される［ハギハラら、シンセ
シス（Ｈａｇｉｈａｒａ、　ｅｔ　ａｌ、、ｓ　ｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ、６２７、（１９８０）参照１゜これらのア
ルキニル含有先駆体を、標準条件下、接触水素添加し、
Ｒ１がアルキルまたはフェニルアルキル基である式（Ｉ
）の化合物のアルデヒド先駆体を得る。
式（Ｉ）の化合物のアルキルチオ含有アルデヒド先駆体
は、適当に置換されたハロアルキルチオベンゼンを、マ
グネシウムおよびジメチルホルムアミドと反応させるこ
とにより調製される。
式（Ｉ）の化合物のフェニルチオアルキル含有アルデヒ
ド先駆体は、適当に置換されたハロアルキルベンズアル
デヒドを、チオフェノールおよびトリエチルアミンと反
応させることにより調製される。
また、Ｒ位にてエステル基を有する、ＹがＣＨ２ＣＯＲ
３またはＣＨ，Ｃｏ、Ｈである式（Ｉ）の化合物は、次
式（ＩＩ）： 【式中、Ｒ，およびＲ３は前記と同じ、ＲＩＯは水素ま
たはカルボン酸またはエステル保護基を意味する］ で示されるプロペノエート先駆体から調製される。
エステル保護基としてＲ１゜を有する式（ｆｆ）の化合
物を用い、Ｙ位にて、またはＹおよびＲ位にて同時にエ
ステル基を有する式（Ｉ）の化合物を調製する。式（Ｉ
りの化合物を、ナトリウムメトキシドのようなアルカリ
金属アルコキシドおよび置換チオルの混合物と反応させ
、所望により保護基を除去した後、式（Ｉ）の生成物を
得る。
式（ＩＩ）のプロペノエート先駆体は、（トリフェニル
ホスホルアニリデン）酢酸アルキルとの反応のような一
般方法により対応する式（■）のアルデヒドから、また
は前記のように該アルデヒドを３ヒドロキシプロピオネ
ート誘導体に変え、つづいて脱離反応を行ない、二重結
合を形成させることにより調製される。加えて、該プロ
ピオネート先駆体は、トリエチルアミンで処理すること
によって３−メタンスルホニルオキシプロピオネート誘
導体から得られる。
式（１）のＹ位にてエステル基を有する、ＹがＣＨ（Ｏ
ＨＸＣＨｚ）、Ｃ０Ｒｘであるジエステル化金物または
モノエステル類は、 次式（Ｘ）： ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびｍは前記と同じ、Ｒ１１はメ
チルまたはエチルのような低級アルキルを意味する１ で示されるエポキシド先駆体から調製される。Ｒ位にて
エステル基を有する式（１）のモノエステル化合物は、
Ｒ１１が水素またはカルボン酸保護基である式（Ｘ）の
化合物から調製される。式（Ｘ）の化合物を、不活性溶
媒中、トリエチルアミンおよび選択された置換チオール
と反応させ、所望により保護基を除去した後、式（Ｉ）
の生成物を得る。
さらに、式（Ｉ）のＲ位にてエステル基を有するモノエ
ステルについては、式（ｘ）の化合物を、不活性溶媒中
、置換チオールと反応させ、次式：［式中、Ｒ１、Ｒ２
、ｍおよびｎは式（１＞における記載と同じ］ で示される式（ＸＩ）のジ酸化合物を得る。ついで、保
護基を、ヒドロキシ基を含有するカルボン酸基末端鎖に
付加する。例えば、式（ＸＩ）の化合物は、トルエンの
ような不活性有機溶媒中、ジアゾメタンと反応させるこ
とができる。ついで、硫黄含有鎖上のカルボン酸基を、
当該分野において通常知られているエステル化反応、例
えば、ハロアセトアミドまたはアルキル化剤と反応させ
ることによりエステル化する。ついで、保護基を、トリ
フルオロ酢酸と反応させるような通常知られている反応
により除去し、所望のモノエステルを得る。
エステル基がＹまたはＲ位のいずれかにある式（Ｉ）の
モノエステルはまた、ジ酸を、酸の存在下、適当なアル
コールで処理することにより式（ｎ）のジ酸化合物から
調製できる。式（Ｉ）のジエステルは、高温にて、また
は長時間行なうようなさらに激しい条件下にて反応を実
施することにより、この方法を用いて調製することがで
きる。
ｍがＯである式（Ｘ）のエポキシド先駆体は、式（■）
のアルデヒドをクロロ酢酸低級アルキルおよびナトリウ
ムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキンドと反応
させることにより調製される。
マタ、ＹがＣＨ（ＯＨ）ＣＯＲｓ’ｔ’ある式（１）の
化合物は、Ｒ３゜が低級アルキルである式（■）のプロ
ペノエート先駆体から調製される。
公知なキラリティーの式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ　Ｉ
Ｖ）の化合物を強塩基と反応させ、チオールを得、つい
でそれをアルキル化剤またはマイクル・アクセプター（
Ｍ　１ｃｈａｅｌ　ａｃｃｅｐｔｏｒ）と反応させ、所
望の化合物を得ることにより調製できる。
式（Ｘ　ＩＶ）の化合物は、次の構造式：［式中、ｄは
２、Ｒ４はＯＨ，ｍは０または１１エステル基に隣接す
るＲＩＭまたはＲ１７の一方は水素であり、他方は水素
または炭素数１〜４のアルキル、Ｒ８およびＲ２は式（
Ｉ）における記載と同じ、およびＲ１およびＲ，は、独
立して、水素または炭素数ｌ〜６のアルキルから選択さ
れる基を意味する］ で示される。適当な強塩基は、ナトリウムメトキシド、
水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソ
プロピルアミド等のような塩基を包含する。該反応は、
テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドまたはＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中
、室温および常圧にて処理する。得られた公知キラリテ
ィーの中間体チオールは、式（ＸＶ）： ［式中、Ｒ３、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ１およびｍは式（Ｘ　Ｔ
Ｖ）における記載と同じ］ で示される。
式（ＸＶ）のチオールをアルキル化剤またはマイクル・
アクセプターと反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る。適
当なアルキル化剤は、例えば、臭化物またはヨウ化物の
ような適当に置換されたハロゲン化アルキルのごときア
ルキルハロゲン化物を包含する。該反応は、非プロトン
性溶媒中、室温および常圧にて行なう。適当なマイクル
・アクセプターは、求核付加を受ける化合物を包含する
。例として、二重または三重結合で共役されたカルボ二
ノ呟カルボアルコキシまたはシアノ基を有する化合物が
挙げられる。カルボニル化合物または次式： ［式中、Ｒ１１、Ｒ１゜およびＲ２２は、独立して、水
素または炭素数１〜６のアルキルから選択され、Ｒ２１
およびＲ２！は、独立して、水素、アリールまたは炭素
数１〜６のアルキルから選択される基を意味する］ で示されるアルキンが、特に、好適である。該反応は、
非プロトン性溶媒中、室温および常圧にて実施する。
開示されている、および後記実施例において記載されて
いる一般方法を適当に変形し、式（１）で示される種々
の化合物を得る。
特許請求の範囲のプロドラッグの誘導体化合物への加水
分解速度は、以下の方法を用いて５０％モルモット血漿
にて測定した。新鮮なモルモット血漿を実験前の各日に
おいて得た。モルモット血漿１．５−１ｐＨ７，４のト
リス緩衝液１．５−および１００または５００ｍＭいず
れかめ濃度の試験化合物の１つを含有する二重インキュ
ベーションを調製した。試験管を適当なブランクと一緒
に３７°Ｃにてインキュベーションした。１００＋ｎ１
２のアリクウォソトを、ｌ、２．４．６．８、ｌ０１１
５．３０．６０および４２０分において該インキュベー
ションから取り出した。高圧液体クロマトグラフィー（
ＨＰＬＣ）分析用のアリクウォットを以下の方法にて調
製した。内部標品である［３（Ｓ）［（２−カルボキシ
エチル）チオ］−３−［２−（８−フェニルオクチル）
フェニル］−２（Ｓ）−メトキシプロピオン酸を、０．
５％ＴＦＡを含有するギ酸メチル４００−と−緒に各ア
リクウォットに加えた。アリクウオットを２５０Ｏｒｐ
ｍにて２分間撹拌した。
有機層を取り出し、別の試験管に移した。抽出を繰り返
し、抽出物を合し、窒素下にて蒸発させた。
蒸発試料を分析用の移動層１００＋ｎ１２に再溶解させ
、各試料２５ｍ１２を液体クロマトグラフィーに注入し
た。加水分解された代謝産物の３−［（２−カルボキシ
エチル）チオ］−３−［２−（８−フェニルオクチル）
フェニル］−２−ヒドロキシプロパン酸の濃度を、モル
モット血漿に溶かしたこの化合物の合成ナトリラム塩の
標準曲線からＨＰＬＣにより定量した。
前記標品に対して試験される化合物の加水分解の半減期
は、生成物形成またはｍ　ｇ　／　ｒｒｌＱ標品Ｖ。
分における時間のグラフをプロットすることにより測定
した。半減期は、生成物形成が検定における最大生成物
形成の半分である時期として、図表を用いて決定した。
加水分解の半減期を以下の表にて要約する。
第 表 ＲＹ　　　　　　　ｔ　　ｌ／２ （分）＊ （ＣＨｚ）ｚｃＯｚｃＨｉ　　　　　　　　　ＣＨ（Ｏ
Ｈ）Ｃｏ□Ｈ１１（ＣＨ，）、Ｃ０２ＣＨＩＣＨ３ＣＨ
（ＯＨ）ＣＯ，Ｈ７（ＣＨｚ）ｚｃｏ□ＣＨ（ＣＨ３）
２　　　　　　ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｈ５ＣＣＨｔ）ｘｃ
Ｏ２’ｙ　りｏペンチルＣＨ（ｏＨ）Ｃ０２Ｈ６（ＣＨ
２）ｚＣ（ｈｃＨｚｃＯＮ（ＣＨｚＣＨ３）＊　　Ｃ１
（（ＯＨ）ＣＯ２Ｈ７（ＣＨ２）２Ｃｏ、ＣＨ，Ｃ０Ｎ
（Ｃ）＋２ＣＨ３）２　　ＣＨ（ＯＨ）ＣＯｚ−＞４２
０Ｃ）ＩＪ（ＣＨｉＣＩｂ）ｚ （ＣＨｘ）ｚｃＯｚＨＣＨ（ＯＨ）ＣＯｔＣＨｘ　＞４
２０（ＣＨｚ）ｚｃｏ□ＣＨ，ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ，ＣＨ
，＞４２０＊：モルモット血漿中におけるエステルの酸
への変換の半減期 本発明の式（Ｉ）の化合物は、ロイコトリエン拮抗剤と
して活性なその酸誘導体のプロドラッグとして作用する
。Ｒ４がヒドロキシであり、ｍが０である、式（■Ａ）
および（ｎ　Ｂ）のようにエステル基がＲ位にて存在す
る式（１）のプロドラッグ化合物では、該エステルはモ
ルモット血漿中にて容易に加水分解される。この一連の
すべての化合物は、５〜１１分間の加水分解半減期で同
様の速度にて加水分解された。エステル基が式（Ｉ）の
Ｙ位にあり、Ｒ４がヒドロキシである場合、酸は実験期
間（７時間）内では容易に形成されなかった。
ＲおよびＹ位の両方にてエステル基を有する％　Ｒ４が
ヒドロキシである式（Ｉ）のジエステル化合物では、Ｙ
位にてエステル基を有するモノエステルが形成され、し
たがって、核酸は容易に形成されない。Ｒ４がヒドロキ
シ以外の基である式（Ｉ）のプロドラッグ化合物につい
ては、エステルはＹおよびＲ位の両方にて***され、活
性な酸化合物を形成する。したがって、Ｙ位でのモノエ
ステノ呟Ｒ位でのモノエステルおよびこれらの非ヒドロ
キシプロドラッグ化合物のジエステルは、活性な酸誘導
体を産する。
本発明の医薬組成物は、医薬担体または希釈剤とロイコ
トリエン作用の抑制を発現するに充分な量の式（１）の
プロドラッグ化合物またはそのアルカリ金属塩のような
医薬上許容される塩とからなる。
医薬組成物を溶液または懸濁液形にて用いる場合、適当
な医薬担体または希釈剤の例として、水性系では水；非
水性系ではエタノール、グリセリン、プロピレングリコ
ール、コーン油、ｔｓ実油、ビーナツツ油、ゴマ油、流
動パラフィンおよびそれらと水との混合物；固体系では
ラクトース、カオリンおよびマンニトール；およびエア
ロゾル系ではジクロロジフルオロメタン、クロロトリフ
ルオロエタンおよび圧縮二酸化炭素または適当な噴射剤
が挙げられる。また、該医薬担体または希釈剤に加えて
、添加成分が本発明の組成物の治療作用に対して有害な
影響を示さない場合には、本組成物は、安定剤、酸化防
止剤、防腐剤、潤滑剤、沈Ｒｐ止剤、粘度調節剤等のよ
うな他の成分を含有してもよい。
該組成物および医薬担体または希釈剤の性質は、もちろ
ん、意図する投与経路、すなわち、非経口的、局所的、
経口的まＩ；は吸入投与に依存する。
一般に、特に喘息の予防処置については、該組成物は、
吸入投与に適した形態である。すなわち、該組成物は、
通常の噴霧器を用いる投与用の水中、活性成分懸濁液ま
たは溶液からなる。また、該組成物は、従来の液体噴射
剤まｔ；は圧縮ガス中、活性成分の懸濁液または溶液か
らなり、加圧エアロゾル容器から投与される。該組成物
はまた、粉末吸入装置からの投与用に、固体希釈剤で希
釈した固体活性成分からとすることができる。前記組成
物において、担体または希釈剤の量は変化するが、活性
成分の懸濁液または溶液が主成分であることが好ましい
。希釈剤が固体である場合、それは固体活性成分よりも
少量、同量または多量に存在してもよい。
非経口投与用には、医薬組成物は、アングルまたは水性
もしくは非水性液体懸濁液のような滅菌注射液体形であ
る。
局所投与用には、医薬組成物は、クリーム、軟膏、リニ
メント、ローション、ペーストおよび眼、耳または鼻へ
の投与に適した点滴薬形である。
経口投与用には、該医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、
粉末、ヘレット、アトロシェ（ａｔｒｏｃｈｅ）、ロセ
ンシ、シロップ、液体またはエマルジョン形である。
通常、式（１）の化合物は、ロイコトリエンが要因であ
る疾患の徴候を抑制するに十分な非毒性量からなる組成
物形にて患者に投与される。このようにして用いる場合
、該組成物の用量は、各投与につき、活性成分１ｍｇ〜
１０００ｍｇの範囲から選択される。便宜上、約１ｍｇ
〜約５０００ｍｇから選択される１日の投与ｉｔ／ジメ
で、等用量をｌＨに１〜５回投与する。
したがって、記載されている医薬調製物は、所望の最終
生成物に適する製薬化学の常法に従って調製される。
本開示の範囲内には、好ましくは医薬組成物形の治療的
に有効な量の式（Ｉ）のプロドラッグ化合物を患者に投
与することからなる、ロイコトリエンが要因である肺ま
たは非肺疾患を治療する方法が包含される。例えば、有
効量の式（Ｉ）の化合物を投与することによって、伝達
物質放出をもたらすアレルギ一応答の徴候を抑制するこ
とは、本開示の範囲内に含まれる。投与は、必要に応じ
適当な間隔での投与単位、または単一投与量にて実施す
ることができる。通常、この方法は、徴候の軽減が特に
必要である場合に実施される。しかしながら、該方法は
また、連続的または予防的治療としても有用である。治
療されるべき症状または疾患の重篤度等のようなかかる
要因を考慮して、前記の投与量範囲から投与すべき有効
用量を通常の実験法によって決定することは当業者の範
囲内にある。
本発明の化合物は、単独で、またはヒスタミンＨ１−受
容体拮抗剤と組み合わせて、単離された感作モルモット
の気管支（呼吸系アナフィラキシ−モデル）の抗原誘発
収縮を抑制する化合物を生成するプロドラッグとして作
用Ｖる。ヒスタミンＨ１受容体拮抗剤の例として、メピ
ラミン、クロロフェニラミン、および２−［４−（５−
ブロモ−３−メチルピリド−２−イル）ブチルアミノ］
−５−［（６−メチルビリド−３−イル）メチル］−４
−ピリミドンおよび他の公知Ｈ１−受容体拮抗剤が挙げ
られる。
前記のように、本発明の医薬組成物はまた、医薬担体ま
たは希釈剤と、抗原誘発呼吸性アナフィラキシ−を抑制
するに十分な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許
容される塩およびヒスタミンＨ１−受容体拮抗剤との組
合わせ物とからなる。都合よくは、前記投与量の式（Ｉ
）の化合物を、公知有効量のヒスタミンＨ１−受容体拮
抗剤と共にこの目的に用いる。単一活性成分についての
前記投与方法を、ヒスタミンＨ１−受容体拮抗剤との組
合わせ物についても同様に用いることができる。
実施例 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、
これらに限定されるものではない。
衷亙Ｍｌ　　。
２−（カルボメトキシメチルチオ）−２−（２−ドブオ
キサゾリン 蒸留したテトラヒドロフラン５〇−中、新たに調製した
臭化ドデシルマグネシウム（臭化ドデシル３０．１３ミ
リモルおよびマグネシウム２６．２０ミリモルから調製
）に、テトラヒドロフラン３０１Ｔｌ１２中、２−（２
−メトキシフェニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン
１７．８８ミリモル［エイ・アイ・メイヤーズら、ジャ
ーナル・オン・オーガニック・ケミストリー（Ａ、　Ｉ
　、Ｍｅｙｅｒｓ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｏｒｇ。
Ｃｈｅｍ、）、４３．１３７２　　（１９７８）］を加
えた。
得られた黄色溶液を、アルゴン下、室温にて２０時間撹
拌した。該溶液を氷水浴において冷却し、塩化アンモニ
ウム水溶液１００−でクエンチした。
反応生成物をジエチルエーテル１００−で抽出し、有機
相を飽和塩化ナトリウム溶液５０−で洗浄し、ついで無
水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機相を蒸発させ、
無色油状物を得、それを溶出液としてヘキサン中の５％
酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマト
グラフィーによって精製し、淡黄電油として所望の生成
物を得た。
元素分析　：０２３Ｈ３７ＮＯとして 計算値（％）：Ｃ，８０，４１；　Ｈ，１０，８５，Ｎ
、４．０８測定値（％）：Ｃ，８０，２２；　Ｈ，１０
，５６；　Ｎ、３．８７ヨウ化メチル２〇−中、実施例
１　（ａ）の化合物１７．２　ミリモルの溶液を、アル
ゴン下にて１８時間還流した。揮発分を真空下にて除去
し、固形残渣を酢酸エチル２５−でトリチュレーション
し、白色結晶として所望の生成物を得た。融点７８〜８
４℃。
（ｃ）２−ドデシルベンズアルデヒド メタノール５〇−中、実施例１　（ｂ）の化合物１Ｏ１
０ミリモルの水***液に、水素化ホウ素ナトリウム１Ｏ
００ミリモルを、１５分間にわたり少しづづ添加した。
反応混合物を３０分間撹拌し、ついで５％水酸化ナトリ
ウム５０−でクエンチした。反応混合物をジエチルエー
テル（２Ｘ５０ｍ１２）で抽出し、該抽出物をブライン
５０−で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。
該抽出物を蒸発させて油状物を得、それをアセトン５０
−に溶かし、３Ｎ塩酸ＩＯ−を加えた。該混合物をアル
ゴンを充満させ、室温にて１６時間撹拌した。
揮発分を真空下にて除去し、残渣をジエチルエーテル５
０ｍｆ２および水５０ｍＱの間に分配した。水相をさら
にジエチルエーテル５０ｍ１２で抽出した。合した有機
相をブライン５０−で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥した。有機相を蒸発させて油状物を得、それを溶
出液としてヘキサンの２％酢酸エチルを用い、シリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、
無色油として所望の生成物を得た。
元素分析　：　Ｃｌｓ　Ｈｓ。０として計算値（％）：
Ｃ，８３，１５；　Ｈ，１１，０２測定値（％）：Ｃ，
８２，５９；　Ｈ，１０，６５別法として、２−（ｌ−
ドブシン−ｌ−イル）ベンズアルデヒドを、１０％パラ
ジウム／炭素の存在下、水素添加し、２−ドデシルベン
ズアルデヒドを得る。
（ｄ）　２−（２−１’　テシルフェニル）−２−ヒド
ロキシ酢酸メチル 実施例１　（ｃ）の化合物１７．２ミリモルを塩化メチ
レン２０＋ｎ１２に溶かし、アルゴン下、０°Ｃにて撹
拌した。ヨウ化亜鉛１．８７ミリモルを加え、つづいて
塩化メチレン３０ｍＱに溶かしたシアン化トリメチルシ
リル２．４５ｍ１２　（１８，３ミリモル）を滴下した
。０°Ｃにて１時間経過した後、水浴を取り除き、該混
合物を室温にて１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を
水浴にて冷却した後、メタノール１００−を加えた。該
混合物を氷浴温度にて撹拌しながら、過剰の塩化水素を
該溶液中に吹き込んだ。ついで氷浴を取り除き、混合物
を室温にて１８時間撹拌した。水２０ｍ１２を加え、該
混合物を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水性残渣を
酢酸エチルで抽出した。合した有機相を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製生成物をシ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフイーに付し、２
０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、無色透明な液体と
して該生成物を得た。
（ｅ）２−’７０ロー２−（２−ドデシルフェニル）酢
酸メチル 実施例１　（ｄ）の化合物１２ミリモルを、水浴中アル
ゴン下にて撹拌し、塩化チオニル２０−を−度に添加し
た。水浴を取り除き、該混合物を、アルゴン下にて１８
時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、２０％塩化メチ
レン／四塩化炭素で溶出するンリカゲル２００ｇ上のフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、無色透明液体とし
て該生成物を得た。
実施例１　（ｅ）の化合物１．４２ミリモルを、塩化メ
チレン５−に溶かし、混合物をアルゴン下、００Ｃにて
撹拌した。チオグリコール酸メチル４．２６ミリモル、
つづいてトリエチルアミン１．５６ミリモルを加えた。
水浴を取り除き、混合物を室温にて２．５時間撹拌した
。溶媒を蒸発させ、残渣を５〜１０％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶出するシリカゲル５０ｇ上のフラン・ンユクロ
マトグラフィーに付し、無色透明液体として生成物を得
た。
’ＨＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＣｌ２．）ｗ　０．９（ｔ
、３Ｈ）　、１．１−１．６　（ｍ、２０Ｈ）　、２．
９−３．５　（ｍ、２Ｈ）、３．６５　（ｓ、６Ｈ）　
、５．１（ｓ、ｌＨ）　、７．１−７．２　（ｍ、３Ｈ
）　、７．３−７．５（ｍ、Ｈ（） 同様に、実施例１の一般方法に従って、２−（２メトキ
シフエニル）−４，４−ジメチルオキサゾリンおよび適
当なハロゲン化アルキルから以下の化合物を調製する： ２−（カルボメトキシメチルチオ）−２−（２−デシル
フェニル）酢酸メチル；および ２−（カルボメトキシメチルチオ）−２−（２−オクチ
ルフェニル）酢酸メチル 実施例２ 実施例１　（ｅ）の化合物３．０４ミリモルを塩化メチ
レン１０−に溶かし、アルゴン下、０℃にて撹拌した。
塩化メチレンＳｍｌ中、３−メルカプトプロピオン酸メ
チル３．３ミリモルおよびトリエチルアミン３．３ミリ
モルを、５分間にわたって滴下した。水浴を取り除き、
混合物を、アルゴン下、室温にて２．５日間撹拌した。
１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル１０
０ｇ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、無色透
明液体として生成物５００を得た。
’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ’、　ＣＣ１２４）　　ｗ　　
０．９（ｔ　、３Ｈ）　、１．１−１．６　（ｍ、２０
Ｈ）　、２．３〜２．８　（ｍ、６Ｈ）　、３．６　（
ｓ、３Ｈ）　、３．７（ｓ。
３Ｈ）　、４．７　（ｓ、ＩＨ）　、？−７．１　（ｍ
、３Ｈ）、７．３−７．５　（ｍ、ＩＨ） 実施例３ 実施例１　（ｅ）の化合物１ミリモル、トリエチルアミ
ン１．５ミリモルおよび１．４−ジメチル−２−メルカ
プト−５−カルポエトキ／イミダゾール１゜３３ミリモ
ルを、塩化メチレン２５ｍＱに溶かし、アルゴン下にて
１８時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を１５％酢酸エ
チル／ヘキサンで溶出するシリカゲル５０ｇ上のフラッ
シュクロマトグラフィーに付し、生成物を得た。
’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＣＬ）ｗ　０−９（ｅ、３
Ｈ）　、１．１−１．８　（ｍ、２３Ｈ）　、２．４（
ｓ、３Ｈ’）　、２．８　（ｔ、２Ｈ）、３．７　（ｓ
、３Ｈ）、３．８　（ｓ、３Ｈ）、４．２５　（ｑ、２
Ｈ）　、５．８（ｓ。
ｌ　Ｈ）　、７．１−７．３　（ｍ、３Ｈ）　、７．３
−７．５（ｍ、ｌＨ） 以下の化合物は、実施例３の一般操作を用いて、適当な
出発物質から調製する： ２−（２−ドデシルフェニル）−２−（１−メチル−２
イミダゾリルチオ）酢酸メチル； ２−（２−ドデシルフェニル）−２−、（１−メチル−
５−カルボキシアミド−２−イミダゾリルチオ）酢酸メ
チル； ２−（２−ドデシルフェニル）−２−（１−エチル−２
イミダゾリルチオ）酢酸メチル； ２−（２−ドデシルフェニル）−２−（１−アリル−２
イミダゾリルチオ）酢酸メチル； ２−（２−ドデシルフェニル）−２−（１，４，５−ト
リメチル−２−イミダゾリルチオ）酢酸メチル実施例４ 実施例１（ｅ）の化合物１．５ミリモル、３−アザ４−
オキソ−６−メルカプトヘキサン酸メチル２゜０ミリモ
ルおよびトリエチルアミン２．０ミリモルを、塩化メチ
レン２５ｍ１２に溶かし、アルゴン下、室温にて５日間
撹拌した。溶媒を除去し、残渣を５０％酢酸エチル／ヘ
キサンで溶出するシリカゲル５０ｇ上の７ラツシユクロ
マトグラフイーに付し、生成物を得た。
’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ　、　ＣＣＪ）　　ｗ　０．９
（ｔ、３Ｈ）　、１．１−１．７　（ｍ、２０Ｈ）　、
２．２−２．９　（ｍ、６Ｈ）　、３．７　（ｓ、６Ｈ
）　、３．９（ｄ。
２Ｈ）　、４．８　（ｓ、ＩＨ）　、６．１〜６．５　
（ｂｒｄ。
ＩＨ）　、７−７．２　　（ｍ、３Ｈ）　、７．３−７
．５　　（ｍ。
ＩＨ） 実施例５ 実施例１（ｅ）の化合物１ミリモル、ｌ−メチル２−メ
ルカプト−４−プロピル−５−カルボエトキシイミダゾ
ール１．３３ミリモルおよびトリエチルアミン１．５ミ
リモルを、塩化メチレン２５ｍ１２に溶かし、アルゴン
下、室温にて１８時間撹拌した。
反応混合物を加温し、８時間還流し、ついで室温にて１
８時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を１０％酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶出するシリカゲル５０ｇ上のフラッシ
ュクロマトグラフィーに付し、無色透明油として生成物
を得た。
’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＣＬ）ｗ　　０．７〜１　
（ｍ、６Ｈ）　、ｌ−１−１，９（ｍ、２７Ｈ）　、２
゜８　（ｔ、２Ｈ）　、２−６　（ｓ、３Ｈ）　、３．
７　（ｓ、３Ｈ）　、４．２５　（ｑ、２Ｈ）　、５．
８　（ｓ、ＩＨ）　、７゜１−７．２　（ｍ、３Ｈ）　
、７．３−７．５　　（ｍ、ＩＨ）実施例６ 実施例１　（ｅ）の化合物１ミリモル、４−メルカプト
酪酸１．３３ミリモルおよびトリエチルアミン３ミリモ
ルを、塩化メチレン２５＋ｎ１２に溶かし、アルゴン下
、室温にて５日間撹拌した。溶媒をポンプ除去し、残渣
を塩化メチレン：エタノール：水酸化アンモニウム（６
：３：ｌ）で溶出するシリカゲル５０ｇ上のフラッシュ
クロマトグラフィーに付した。溶出液を濃縮し、塩酸で
酸性化し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濾過し、蒸発させて、生成物を得た。
’ＨＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣＱ、）ｗ　　Ｏ。
９　（ｔ、３Ｈ）　、１．１〜２−８　（ｍ、２８Ｈ）
　、３゜６　（ｓ、３Ｈ）　、４．８　（ｓ、ｌ　Ｈ）
　、？−７．２　（ｍ。
３Ｈ）　、７．４−７．５　（ｍ、ＩＨ）実施例７ ２−（２−カルボメトキシエチルチオ −７エニルオクチル）フェニル］酢酸メチルの調製ド シーブ乾燥したテトラヒドロ７ラン５，Ｊ中、８−フェ
ニルオクタン酸１９．８ミリモルの溶液を、０℃にて４
時間、テトラヒドロ７ラン中のジポラン３０ｍ１２（２
９．１ミリモル）で還元し、８−フェニルオクタツール
を得た。塩化メチレン５０＋ｎＱ中、該オクタツール（
約１９．８ミリモル）および四臭化炭素（２１．９８ミ
リモル）の水***液に、塩化メチレン５０ｄ中のトリフ
ェニルホスフィン２２。
３０ミリモルを加え、得られた溶液を２．５時間撹拌し
た。揮発分を蒸発させ、残渣をエーテル１００−に溶か
し、氷冷し、濾過した。濾液を蒸発させ、留去し、油状
物として臭化８−フェニルオクチルを得た。
実施例１（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の操作に従い、蒸
留したテトラヒドロフラン４〇−中の臭化８フエニルオ
クチルマグネシウム（臭化８−フェニルオクチル２４．
２５ミリモルとマグネシウム２１．２７ミリモルから調
製）に、テトラヒドロ７ラン２０髄中の２−（２−メト
キシフェニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン１７．
１０ミリモルを加えた。２４時間撹拌した後、反応混合
物を同様に後処理し、油状物として２−［２−（８−フ
ェニルオクチル）フェニル］−４，４−ジメチルオキサ
ゾリンを得た。ヨウ化メチル２〇−中、該オキサゾリン
１１．５８ミリモルの溶液を、アルゴン下にて１８時間
還流した。揮発分を除去し、白色固体として対応するヨ
ウ化３．４．４−トリメチルオキサゾリニウムを得た。
融点７６．５〜７８°Ｃ０メタノ一ル３Ｓｍｆｌ中、該
ヨウ化物９．４６ミリモルの水***液に、水素化ホウ素
ナトリウム９．２０ミリモルを少しづつ添加した。実施
例１（Ｃ）のように反応混合物を処理し、油状物として
所望の生成物を単離した。
元素分析　：Ｃ□ＨｏＯとして 計算値（％）：Ｃ，８５，６７；　Ｈ，８，９０測定値
（％）：Ｃ，８５，１２，８５，２２；　Ｈ，８，９４
，８，９６（ｂ）　２−（８−フェニルオクチル）ベン
ズアルデヒドの別の製造 ピリジン１５〇−中、５−へキシニルアルコール１０２
ミリモルの溶液を、アルゴン下、０°Ｃに冷却し、塩化
ｐ−トルエンスルホニル２０４ミリモルを加えた。反応
混合物を約４°Ｃにて１８時間保持し、氷水中に注ぎ、
ついでエーテルに溶かした。
該エーテル抽出物を冷１０％塩酸、水およびブラインで
洗浄した。有機層を乾燥し、真空下にて濃縮シ、ｐ−ト
ルエンスルホン酸５−へキシニルヲ得た。微量のトリフ
ェニルメタンを含宵するテトラヒドロフラン２００−中
、フェニルアセチレン９７ミリモルの溶液を０°Ｃに冷
却し、ついでｎ−ブチルリチウム２．６ミリモル（ヘキ
サン中、３７．３−）を滴下した。得られた溶液を０°
Ｃにて１０分間撹拌し、ヘキサメチルホスホルアミド２
１−を滴下した。１０分間撹拌した後、テトラヒドロフ
ラン２０〇−中、ｐ−トルエンスルホン酸５−へキシニ
ル９７．１ミリモルの溶液を添加した。反応混合物を室
温にて１８時間撹拌し、エーテルで希釈し、有機層を水
およびブラインで洗浄しＩ；。乾燥した有機溶液を濃縮
し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、■−フェニルオクター１．７−ジインを得た。トリ
エチルアミン１０〇−中、この化合物４３ミリモル、２
−ブロモベンズアルデヒド３５．８ミリモル、ヨウ化第
１銅０．５ミリモルおよび塩化ビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（ＩＩ）０．７ミリモルの混合物を
、油浴中（９５°Ｃ）にて１時間加熱した。反応混合物
を０°Ｃに冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。
残渣をエーテルに溶かし、１０％塩酸、水およびブライ
ンで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して生成物を得、
それを７ラツシユクロマトグラフイーによって精製し、
２−（８−フェニル−１，７−オクタジイニル）ベンズ
アルデヒドを得た。酢酸エチル１００ｍＱ中、この化合
物２４．１ミリモルの溶液および１０％パラジウム／炭
素１ｇを、室温にて１５分間水素添加した（４０ｐｓｉ
水素）。触媒を濾去し、濾液を濃縮し、２−（８−フェ
ニルオクチル）ベンズアルデヒドを得た。
（ｃ）　２−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル
］−２−ヒドロキシ酢酸メチル 実施例７（ａ）または７（ｂ）の化合物１０ミリモルを
、塩化メチレン１０−に溶かし、アルゴン下、０°Ｃに
て撹拌した。ヨウ化亜鉛１．１ミリモルを加え、つづい
て塩化メチレン２０ｍＱに溶かしたシアン化トリメチル
シリル１．４７ｍ１２（１１ミリモル）を滴下した。０
°Ｃにて１時間経過した後、水浴を取り外し、該混合物
を室温にて１時間撹拌した。
溶媒を除去し、メタノール６０＋ｎ１２を氷浴温度にて
添加した。過剰の塩化水素を撹拌しながら該溶液に吹き
込んだ。該水浴を取り外し、該混合物を室温にて１８時
間撹拌した。水１２−を加え、該混合物を２時間撹拌し
Ｉ；。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗
製生成物を、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシ
リカゲル２００ｇ上のフラッシュクロマトグラフィーに
付し、無色透明液体として該生成物を得た。
（ｄ）２−クロロ−２−［２−（８−フェニルオクチル
）フェニル］酢酸メチル 実施例７（ｃ）の化合物６．８ミリモルを、アルゴン下
、氷浴において撹拌し、塩化チオニル１５ｍｃを一度に
添加した。該水浴を取り外し、反応混合物を１８時間撹
拌した。溶媒を除去し、残渣を２０％塩化メチレン／四
塩化炭素で溶出するシリカゲル１００ｇ上のフランシュ
クロマトグラフィーに付し、無色透明液体として生成物
を得た。
ル 実施例７（ｄ）の化合物５．４ミリモル、３−メルカプ
トプロピオン酸メチル５．９ミリモルおよびトリエチル
アミン５．９ミリモルを、塩化メチレン３０−に溶かし
、アルゴン下、室温にて５日間撹拌した。溶媒を除去し
、残渣を１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカ
ゲル１００ｇ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し
、無色透明液体として生成物を得た。
’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＣＱ４）　　ｗ　　１．
２−１−９　（ｍ、ｌ　２Ｈ）　、２．４−２．９　（
ｍ、８Ｈ）、３．６　　（ｓ、３Ｈ）　、３．７　　（
ｓ、３Ｈ）　、４．８　　（２゜ｌ　Ｈ）　、７−７−
３　　（ｍ、８　Ｈ）　、７．４−７．６　　（ｍＩＨ
） 実施例８ クロロホルム２５〇−中、３，３″−ジチオジプロピオ
ン酸０．０４モルの懸濁液に、塩化チオニル２１ｍ１２
およびジメチルホルムアミド４滴を添加した。混合物を
１時間加熱還流し、室温にて１８時間放置した。反応混
合物を真空下にて濃縮し、トルエンと一緒に共沸した。
得られた油状物（酸塩化物）を少量のエーテルに溶かし
、冷却した濃水酸化アンモニウム２５−に撹拌しながら
滴下した。撹拌を１５分間続けた。混合物を濾過し、多
量の冷水で洗浄した。白色固体を得、それを乾燥基中に
て乾燥し、３．３’−ジチオジプロピオンアミドを得た
。融点１７８〜１８０°Ｃ０アセトン２００−中、この
アミド２８．８ミリモルの溶液に、トリーｎ−ブチルホ
スフィン６３．５ミリモル、つづいて水２００−を加え
た。この混合物を室温にて１８時間撹拌した。反応混合
物を真空下にて濃縮し、過剰のトルエンと一緒に共沸し
、得られた油状物をエーテルで処理した。分離した固体
を濾過し、塩化メチレンに再溶解し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、固体生成物を得た。融
点１００〜ｌｏ１’ｃ！。
塩化メチレンご〇−中、実施例１（ｅ）の化合物１ミリ
モルおよび実施例８（ａ）の化合物ｌ、３３ミリモルの
溶液に、トリエチルアミン１．５ミリモルを加え、該混
合物を室温にて４８時間撹拌した。該反応混合物を水、
５％炭酸カリウム溶液および水で洗浄し、乾燥し、濃縮
した。得られた油状物を冷却して固形化し、エーテルで
トリチュレーションして生成物を得た。融点１１９〜１
２０℃。
実施例９ ３−（２−カルボキシエチルチオ’）−３−（２−ドブ
シブチル 実施例１（Ｃ）の化合物３２ミリモルをトルエン５０−
に溶かし、アルゴン下にて撹拌しながら氷水浴中におい
て０℃に冷却した。（トリノエニルホスホルアニリデン
）酢酸ｔ−ブチル３２ミリモルを一度に加えた。該混合
物を１１０°Ｃにて２４時間加熱した。トルエンを蒸発
させ、得られた残渣を、ヘキサン中の６％酢酸エチル系
を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、生成物
を得た。
ル ナトリウム１５５．５ミリモルを、アルゴン雰囲気下に
てメタノール２００ｍ１２にゆっくりと加えた。該混合
物を水浴において０°Ｃに冷却し、３−メルカプトプロ
ピオン酸７８ミリモルを滴下した。
この混合物を３０分間撹拌し、実施例９（ａ）の化金物
７．８ミリモルを滴下した。反応混合物を２４時間撹拌
した。溶媒を蒸発させた。残渣を氷水に溶かし、１０％
リン酸でｐＨ６，５に酸性化した。
生成物を酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出物を硫
酸マグネシウム上にて乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
得られた残渣を、塩化メチレン中の１．０％メタノール
および１．０％ギ酸を用いるフラッシュクロマトグラフ
ィーに付した。これにより油状物として生成物を得た。
’ＨＮＭＲｗ　：　７．４　（ｍ）　、７．１　（ｄ）
、４．６　（ｔ）　、２．７　（ｍ）、１．４　（ｓ）
実施例１０ 製 実施例９（ｂ）の化合物１．３ミリモルおよび塩化メチ
レン４ｍＱの混合物を、アルゴン下、氷−メタノール浴
において０°Ｃに冷却した。この混合物に、塩化メチレ
ン４−中のグリシンｔ−ブチルエステル１．３ミリモル
および１．３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを加え
た。水浴を取り除き、反応物を２４時間撹拌した。反応
混合物を濾過し、ついで濃縮した。得られた残渣を、ヘ
キサン中の２０％酢酸エチルで溶出するシリカ上のフラ
ッシュクロマトグラフィーに付し、生成物を得た。
’ＨＮＭＲｗ：　７．３　（ｍ）　、７．１　（ｄ）　
、６゜２　　（ｍ）　　、４．６　　（七）　　、３．
８　　（ｄ）　　、２．７　　（ｍ）　　、１−５　（
ｓ）　、１．３　（ｄ） 実施例１１ 蒸留したテトラヒドロフランｌ〇−中、亜鉛粉１５ミリ
モルおよび臭化第１銅（Ｉ）５ミリモルの懸濁液に、２
５°Ｃにて、塩化ジエチルアルミニウム１０ミリモルを
加えた。混合物を５分間撹拌し、ついで氷−メタノール
浴において０°Ｃに冷却した。
テトラヒドロフランｌｏｍｌｌ中、実施例１（ｃ）の化
合物１０ミリモルおよびｄ、１２−ブロモプロピオン酸
メチル１０ミリモルの溶液を、該冷却懸濁液に滴下した
。得られた混合物を２５°Ｃにて３時間撹拌した。反応
混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、蒸発させて生成物を得た。
チル トリフルオロ酢酸１５１ＴＩＩ２および３−メルカプト
プロピオン酸２．４ｍ１２の懸濁液に、０°Ｃにて、実
施例１１（ａ）の化合物を加えた。反応混合物を３時間
撹拌し、蒸発させた。得られた残渣を、ヘキサン中の２
０％酢酸エチルで溶出するシリカ上のフラッシュクロマ
トグラフィーに付し、エリトロおよびトレオ異性体形の
生成物の混合物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）　ｗ　：　０．９（ｔ　、Ｊ
　−６，５Ｈｚ、３Ｈ）　、１．３５　（ｍ、２３Ｈ）
　、２．５（ｍ、６Ｈ）　、３．０　（ｔ、Ｊ−６，５
，ＩＨ）　、３．５（ｓ、３Ｈ）　、４．５　（ｄ、Ｊ
＝６．５．ＩＨ）　、７．２（ｍ、３Ｈ）　、７．５　
（ｍ、ＩＨ）　、１０　（ｂｓ、ＩＨ）’ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＪ）ｗ　：　０．９　　（ｔ　、Ｊ　＝６Ｈｚ、３
Ｈ）、１．３　　（ｍ、２３Ｈ）　、２．５　　（ｍ。
６Ｈ）　、３．０　　（ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ｌ　　ｌＨ
ｚ、ＩＨ）、３．７５　　（ｓ、３Ｈ）、４．３　　（
ｄ、Ｊ＝ｌｌＨｚ、ＩＨ）　、７．２　　（ｍ、４Ｈ）
　、９．２　　（ｂ　ｓ、ｌＨ）実施例１２ 塩化メチレン５０ｍｄ中、２−ブロモ−５−トリフルオ
ロメチルベンゾニトリル２０．１６ミリモルの溶液に、
アルゴン下、室温にて、ジイソブチル−アルミニウム水
素化物（２５ミリモル、２５＋ｎ１２ヘキサン）を滴下
し、得られた溶液を３０分間撹拌した。反応混合物をエ
ーテル５０ｍ１２で希釈し、水中にて冷却し、塩酸５Ｍ
（３Ｎ）を注意して添加することによりクエンチした。
水浴を取り外し、防泥合物を激しく１５分間撹拌した。
有機層をブライン５０−で洗浄し、硫酸マグネシウムチ
ャコールで処理し、蒸発させた。得られた油状物を蒸留
により精製し、２−ブロモ−５−トリフルオロメチルベ
ンズアルデヒドを得た。沸点５０〜５５°Ｃ（０，０５
ｍｍＨｇ）。トリエチルアミン５〇−中、この化合物１
６．２４ミリモル、１−７ｚニルオクタ−１，７−ジイ
ン１９．５４ミリモル（実施例７ｂにおいて調製）、ヨ
ウ化第１銅０．１９　ミリモルおよび塩化ビス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（Ｉｆ）０．３４ミリモ
ルの混合物を、アルゴン下にて３０分間還流した。反応
混合物を冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、エーテル
１００ｍ１２に溶かし、塩酸５０ｍ１２（３Ｎ）および
塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム−チャコー
ルで処理した。濾過および蒸発を行なって油状物を得、
それを７ラツシユクロマトグラフイー（５％エーテル／
ヘキサン）で精製し、油状物として２−（８−フェニル
オクタジイン−１，７−イル）−５−トリフルオロメチ
ルベンズアルデヒドを得た。酢酸エチルｌｏｏｍＩｌ中
、この化合物１３．２６ミリモルの溶液を、チャコール
と一緒に３０分間処理し、濾過した。ついで、該溶液を
、水素５０ｐｓｉの下、１０％パラジウム−炭素（５０
２ｍｇ）と−緒に約９０分間振盪した。反応混合物の薄
層クロマトグラフィーは、アルデヒドがアルコールに約
５０％還元されていることを示した。該アルコールを再
度酸化するために、パラジウム触媒を濾去し、二酸化マ
ンガン２０ｇを加えた。ついでこの混合物を、アルゴン
下、室温にて１８時間撹拌した。濾過および蒸発を行な
い油状物を得、それを７ラツシユクロマトグラフイー（
２％エーテル／ヘキサン）で精製し、油状物として生成
物を得ｔこ。
テトラヒドロ７ラン７−およびホウ酸トリメチル７ｍ１
２中の実施例１２（ａ）の化合物５．１ミリモルを、２
５°Ｃにて、撹拌しながら亜鉛金属８．８ミリモルに滴
下した。５分後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル６．７９ミリモ
ルをみんな一緒に加え、該混合物を２４時間撹拌した。
さらに２ｍ１２のブロモ酢酸ｔ−ブチルを加え、該混合
物を室温にて３６時間撹拌した。反応混合物をエーテル
で希釈し、０℃に冷却し、氷冷した水酸化アンモニウム
／水／グリセリンを撹拌しながら滴下した。有機層を水
およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濃縮した。残渣を５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出す
るシリカのフラッシュクロマトグラフィーに付し、無色
透明油として生成物を得た。
実施例１２（ｂ）の化合物２．０ミリモルを、アルゴン
下にて塩化メチレンｌｏｄに溶かし、該溶液を一１Ｏ℃
に冷却した。トリエチルアミン６゜６ミリモルを加え、
ついで塩化メチレン３＋ｎ１２中の塩化メタンスルホニ
ル２．２ミリモルを滴下した。
該混合物を冷却しながら３０分間撹拌し、氷／水／塩化
メチレン中に注いだ。分離した有機層を冷塩化アンモニ
ウム溶液、水およびブラインで洗浄し、ついで乾燥し、
濃縮し、油状物として生成物を得た。
ブチル 実施例１２（Ｃ）の化合物１．９７ミリモルを、アルゴ
ン下、塩化メチレン１０ｍＱに溶かし、該溶液を０°Ｃ
に冷却した。塩化メチレン５−中のトリエチルアミン６
．３ミリモルを滴下し、該混合物を室温にて１８時間放
置し、氷／水／塩化メチレン中に注いだ。分離した有機
層を冷却した塩化アンモニウム溶液、水およびブライン
で洗浄し、ついで乾燥し、濃縮し、油状物として生成物
を得た。
別法として、実施例１２（ａ）の化合物を（トリフェニ
ルホスホルアニリデン）酢酸ｔ−ブチルと反応させ、実
施例１２（ｄ）の生成物を得る。
ルフェニル］プロパン酸ｔ−／チル 実施例９（ｂ）の操作に従って、実施例１２（ｄ）の化
合物１．８６ミリモルを表記化合物に変えた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ（２３）　　９０ＭＨ２，ｗ：　ｌ
。
２〜１．８５　（ｍ、２１　Ｈ）　、２．４５−２．９
　（ｍｌ　ＯＨ）　、４．５〜４．７５　（ｔ　、ＩＨ
）　、７．１〜７゜７　（ｍ、８Ｈ）　、９．７５−１
０−１５　（ブロードなｓ　、　ｌ　Ｈ） 実施例１３ リチウムジイソプロピルアミド０．１モルを含有する溶
液は、テトラヒドロフラン２００ｍ１２中、ジイソプロ
ピルアミン１４．１＋ｎ１２　（０，１モル）の溶液を
、０℃にてｎ−ブチルリチウム４１．２ｍ１２（２，４
３Ｍ溶液、０．１モル）と反応させ、５分間撹拌するこ
とにより調製した。この反応物に、テトラヒドロ７ラン
５０ｍＱ中、ｏ−トルイル酸６゜８ｇ（０，０５モル）
の溶液を添加した。水浴を取り外し、該明赤色溶液を３
０分間撹拌した。この溶液を、−２０℃にて、テトラヒ
ドロフラン５〇−中、臭化ウンデシル１１．８　ｇ　（
０，０５モル）の溶液にピペットでゆっくりと移した。
添加後、冷却浴を取り・外し、溶液を３０分間撹拌した
。少量の水を加え、大部分のテトラヒドロフランを減圧
下にて除去した。残渣を水中に注ぎ、３Ｎ塩酸で酸性化
し、エーテルで抽出した。該エーテルを乾燥し、蒸発さ
せ、残渣をアセトニトリル、ついでヘキサンから再結晶
し、生成物を得た。
（ｂ）２−ドデシルベンジルアルコールエーテル２００
ｍ１２中、実施例１３（ａ）の化合物１９．０ｇ（６６
ミリモル）の溶液を、エーテル５００威中、水素化アル
ミニウムリチウム２．５ｇ（６６ミリモル）の撹拌スラ
リーに、０℃にてゆっくりと添加しｌ；。氷浴を取り外
し、撹拌を２時間維持した。水２．５−を慎重に加え、
つづいて１０％水酸化ナトリウム溶液３．７４−および
水６．２５−を加えた。固体を濾過し、濾液を蒸発させ
、粗製残渣をアセトニトリルから再結晶し、生成物を得
た。
（ｃ）２−Ｆデシルベンジルニトリル 塩化メチレン３００ｍ１２およびピリジン５．１−（６
３ミリモル）の混合物中、実施例１　３（ｂ）の化合物
１１．７ｒ（４２ミリモル）の溶液を、０°Ｃにて、塩
化チオニル７、５ｇ（６　３ミリモル）でゆっくりと処
理した。水浴を取り外し、撹拌を４時間維持した。溶媒
を蒸発させ、残渣をエーテルに溶かした。該エーテルを
水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて粗製塩化２−ドデシル
ベンジルを得た。
この粗製塩化物をジメチルホルムアミド２〇−に溶かし
、ジメチルホルムアミド５０ｍＱ中、シアン化カリウム
４．１３ｇ（６３ミリモル）の冷却した（０°Ｃ）懸濁
液に加えた。水浴を取り外し、撹拌を２３°Ｃにて１８
時間、９５°Ｃにて３０分間維持した。反応混合物を氷
上に注ぎ、エーテルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、
乾燥し、蒸発させた。残渣をメタノールから再結晶し、
生成物を得た。
（ｄ）５−（２−ドデシルベンジル）テトラゾールジメ
チルホルムアミド５〇−中、実施例１３（ｃ）の化合物
４−Ｏｇ（１４ミリモル）、ナトリウムアジド５．４８
ｇ（８４ミリモル）および塩化アンモニウム４．５ｇ（
８３ミリモル）の混合物を、アルゴン下、１３５℃にて
３０時間加熱した。混合物を冷却し、水１００ｍ１２中
に注ぎ、濃塩酸で酸性化し、エーテルで完全に抽出した
。該抽出物を水で数回洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗
製生成物をアセトニトリルから再結晶し、生成物を得Ｉ
；。
テトラヒドロフランｌｏ＋ｎ＋２中、ジイソプロピルア
ミン０．８　５＋ｄ　（６．１ミリモル）の溶液を、０
０Ｃにてｎ−ブチルリチウム６、１ミリモルで処理した
。５分後、テトラヒドロ７ラン５−中、実施例１３（ｄ
）の化合物ｌｏｇ　（３．０５ミリモル）の溶液を添加
した。深黄色溶液を３０分間撹拌し、ついで−７８℃に
冷却した。テトラヒドロフラン５ｍ１２中、２−カルボ
メトキシエチル−ｐ−トルエンチオスルホネート０．８
　４　ｇ　（３．０　５ミリモル）の溶液を加えた。該
溶液を２３℃にて加温し、３０分間撹拌し、水１００−
中に注いだ。混合物を３Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチル
で抽出した。抽出物を水およびＩＮ塩酸で洗浄し、乾燥
し、蒸発させた。粗製生成物を、ヘキサン／酢酸エチル
（７：　３）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーに付し、生成物を得た。
前記において用いた２−カルボメトキシエチル−ｐ−ト
ルエンチオスルホネートは、アセトン２００ｍ１２中、
ジー２−カルボメトキシエチルジスルフィド６．６６ｇ
（２８ミリモル）の溶液を、水２〇−中、硝酸銀４−７
６ｇ（２８ミリモル）の溶液、ツツいて温水６０ｍ１２
中、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムの溶液と反応さ
せることにより調製した。１時間撹拌した後、反応混合
物を濾過した。
濾液を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗
浄し、乾燥し、蒸発させて所望のチオスルホネートを得
た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ）ｗ　：　７．０３〜７．３７
　（ｍ、４Ｈ）　、５．７７　（ｓ、ｌ　Ｈ）、３．７
７　（ｓ。
３Ｈ）　、２．４７〜３．ＯＯ（ｍ、６Ｈ）　、１．０
７〜１．８３　　（ｍ、２０Ｈ）、０．８７（ｔ、３Ｈ
） 実施例１４ 水２０ｍ１およびエタノール６０成中、実施例１３（ｃ
）の化合物５．４ｇ（１９ミリモル）および水酸化ナト
リウムの溶液を、８時間還流した。水１００−を加え、
混合物を濾過した。濾液を３Ｎ塩酸で酸性化し、得られ
た固体を酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発
させて生成物を得に。
テトラヒドロフラン４〇−中、ジイソプロピルアミン４
．６ｍｆｌ（３３ミリモル）の溶液を、−２０°Ｃにて
ｎ−ブチルリチウム３６ミリモルで処理した。５分後、
温度を０°Ｃに上げ、テトラヒドロフラン１０ｍＱとヘ
キサメチルホスホルアミド５−の混合物中、実施例１４
（ａ）の化合物５．０ｇ（１６，４ミリモル）の溶液を
加えた。１時間撹拌した後、この溶液を、−７８℃にて
ゆっくりとテトラヒドロ７ラン３０成中の２−カルボメ
トキシエチル−ｐ−トルエンチオスルホネート５．９８
ｇ（］６．４ミリモル）の溶液に添加した。３０分後、
水２００−を、該冷却反応混合物に加えた。２３０Ｃに
加温し、３Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。
抽出物を水、ＩＮ塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。
粗製残渣を、ヘキサン：酢酸エチル：酢酸（８０：　ｌ
　９．５　：　０．５）で溶出するシリカゲル上のクロ
マトグラフィーに付し、油状物として生成物を得た。
塩化メチレン１５ｄ中、実施例１４（ｂ）の化合物５０
０ｍｇ　（１，１８ミリモル）の溶液を、アルゴン下、
室温にて撹拌し、塩化オキサリル０゜１１５ｄ（１，３
ミリモル）を加え、つづいてピリジン０．０１ｍ１２　
（０，１２ミリモル）を加えた。
反応混合物を室温にて３０分間撹拌し、溶媒を除去し、
生成物を得た。
アルゴン下、水浴において撹拌した実施例１４（Ｃ）の
化合物３３０ｍｇ　（０，７５ミリモル）に、濃水酸化
アンモニウム２−を加え、該混合物を１５分間撹拌した
。該反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、生成
物を得た。
’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ　、ＣＣＬ）　ｗ　：　０．９
（ｔ、３Ｈ）　、１−１−１．８　（ｍ、２０Ｈ）　、
２．５〜３　（ｍ、６Ｈ）　、３．６　（ｓ、３Ｈ）、
４．６５　（ｓ。
ｌ　Ｈ）　、６．６−７．７　（ｍ、６Ｈ）実施例１５ 実施例１（ｅ）の化合物０．７５　ｇ　（２，１３ミリ
モル）を、アルゴン下にて塩化メチレン５−に溶かし、
トリエチルアミン０．４１ｍ＋２　（２，９８ミリモル
）つづいてチオエチルスルホン酸ナトリウム０．４９　
ｇ　（２，９８ミリモル）を加えた。ジメチルホルムア
ミド７ｍｆｌを加え、該混合物を室温にて７２時間撹拌
した。反応混合物を冷却した３Ｎ塩酸／酢酸エチルに注
いだ。分離した有機層を、中性のｐＨまで水および塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮し、生成物を得
た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２ｘ）９０ＭＨｚＳｗ：　０゜７
５〜１．Ｏ（ｍ、３Ｈ）　、１．１５−１．４５　（ｍ
。
２０Ｈ）、２．５−２．８５　（ｍ、２Ｈ）、３．０−
−３゜３　（ｍ、４Ｈ）　、３．６５　（ｓ、３Ｈ）　
、４．９５　（ｓ。
ＩＨ）　、７．０５〜７．２５　（ｍ、３Ｈ）　、７．
３５−７．５５　（ｍ、　Ｉ　Ｈ） 実施例１６ 実施例１（ｅ）の化合物０．９９ｇ　（２，８ミリモル
）をジメチルホルムアミド１ＯＩＴＩＩ２に溶かし、ト
リエチルアミン２．２ｍ１２　（１５，８ミリモル）つ
づいて２−チオブタンジ酸０．５９　ｇ　（３，９４ミ
リモル）を加えた。約１０分後、さらにトリエチルアミ
ンｌ−およびジメチルホルムアミド１０ｍ１２を加え、
アルゴン下、撹拌を室温にて１２時間続けた。反応混合
物を氷冷した１０％塩酸／酢酸エチルに注ぎ、層を分離
させた。有機層を、水および飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、ついで硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ
た後、２つの立体異性体の混合物として生成物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３）９０ＭＨ２１ｗ：　０゜８
−１．０　（ｍ、３Ｈ）　、１．２−１．５（ｍ、２０
Ｈ）、２．６−３．０５　（ｍ、５Ｈ）　、３．７５　
（ｓ、３Ｈ）、５．３　（ｓ、ＩＨ）　、７．１−７．
３　（ｍ、４Ｈ）　、９゜８−１０．０（ブロードなｓ
、２Ｈ） 実施例１７ 実施例１５（ａ）の化合物１ｇ（２，１８ミリモル）を
ジメチルホルムアミド５−に溶かし、ジメ チルホルムアミド１ｍ１２中の塩化チオニル０．１９ｍ
１２　（２，６２ミリモル）を滴下した。混合物を０°
Ｃにて１時間維持し、ついで１８時間−１５°Ｃに冷却
した。反応混合物を０°Ｃに加温し、さらに塩化チオニ
ルＯ，ｌ＋ｎ＋２を加え、撹拌を０℃にて１時間持続し
た。混合物を氷水／酢酸エチルに注ぎ、有機層を水およ
び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ついで乾燥し、濃縮し
た。残渣を１〜２％酢酸エチル／ヘキサン１０．５％ギ
酸で溶出するシリカカラム上のフラッシュクロマトグラ
フィーに付し、油状物として生成物を得た。
氷／メタノール中にて冷却した実施例１７（ａ）の化合
物０．２９　ｇ　（０，６０９ミリモル）に、氷冷した
水酸化アンモニウム３ｍ１２を加えた。該混合物を１分
間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ついで水を加えた。有
機層を水および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ついで硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、油状物を得た。該
油状物を、２５％酢酸エチル／ヘキサン１０．５％ギ酸
で溶出するシリカカラム上の７ラツンユクロマトグラフ
イーに付し、油状物として生成物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ）９０ＭＨｚ、ｗ　：、０゜７
５〜１．０　（ｍ、３Ｈ）　、１．２−１．５　（ｍ、
２０Ｈ）、２．６〜２．８５　（ｔ　、２Ｈ）　、２．
９〜１１５　（ｍ、２Ｈ）　、３．２−３．４５　（ｍ
、２Ｈ）　、３゜７５　（ｓ、３Ｈ）　、４．９５　（
ｓ、ＬＨ）　、５．０〜５゜１　（ブロードなｓ、２Ｈ
）、７．１５〜７．２５　　（ｍ。
３Ｈ）　、７．４−７．６　（ｍ、ＩＨ）実施例１８ テトラヒドロフラン２５ｄ中、ｉ−プロピルシクロヘキ
シルアミン４．６ｍ１２（２８ミリモル）の溶液を、−
２０°Ｃにて、ヘキサン中、ｎ−ブチルリチウム１３．
２ｍ１２　（２８ミリモル）の２．１２Ｍ溶液と反応さ
せた。３０分間撹拌した後、該溶液を一７８°Ｃに冷却
し、テトラヒドロ７ラン５＋ｎ１２およびヘキサメチル
ホスホルアミド５ｍ１２中、２−（テトラゾール−５−
イル）酢酸エチル２．１７ｇ（１４ミリモル）の溶液を
加えた。温度を一２０°Ｃまで上昇させ、溶液を１時間
撹拌した。
塩化２−ドデシルベンゾイルは、塩化メチレン中、２３
°Ｃにて１時間、２−ドデシル安息香酸４゜０６ｇと過
剰の塩化チオニルとから調製した。溶媒を蒸発させた後
、該酸塩化物を精製することなく用いた。テトラヒドロ
フラン１５ｍ１２中、この酸塩化物の溶液を、前記調製
したジアニオンの冷却溶液に加え、つづいてさらなる量
の２．１２Ｍｎブチルリチウム６．６−を加えた。該溶
液を一２０°Ｃに加温し、１時間撹拌し、冷却したＩＮ
塩酸中に注いだ。混合物をジエチルエーテルで抽出した
。該抽出物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。
粗製生成物をアセトニトリルから再結晶した。
（ｂ）ａ−（テトラゾール−５−イル）−２−ドデシル
アセトフェノン 酢酸１２＋ｎ１２および濃塩酸１２ｍ１２中、実施例１
８（ａ）の化合物３．５ｇ　（８，２ミリモル）の溶液
を４時間還流した。水５０＋ｎ１２で冷却し、希釈した
後、固体を濾過し、水で洗浄した。該固体をクロロホル
ムに溶かし、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、生成物を
得た。
エタノール２〇−中、実施例１８（ｂ）の化合物２．２
４　ｇ　（６，３ミリモル）の溶液を、過剰の水素化ホ
ウ素ナトリウムで処理し、２３℃にて４時間撹拌した。
反応混合物を水中に注ぎ、酸性化し、エーテルおよび酢
酸エチルの混合物で抽出した。
該抽出物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をシ
リカゲル上のクロマトグラフィーに付した。
クロロホルムで溶出し、不純物を洗い落とし、ついて酢
酸エチル／クロロホルム（４：　６）の混合物で溶出し
、生成物を得た。
トリフルオロ酢酸５ｍ１２およびメルカプトプロピオ７
１メチル０．５ｍ１２中、実施例１８（ｃ）の化合物０
．３　ｇ　（０，８４ミリモル）の溶液を７０℃にて２
０分間加熱し、ついで完全に蒸発させた。残渣を、まず
クロロホルムで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーに付し、不純物を除去した。
酢酸エチルとクロロホルム（１：　ｌ）の混合物で溶出
し、生成物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２３）　ｗ　：　７．００−７．
４３　（ｍ、４Ｈ）　、４．５２　（ｔ、ＬＨ）　、３
．６３　（ｓ。
３Ｈ）　、３．５２（ｄ、２Ｈ）　、２．３２〜２．８
２（ｍ。
６Ｈ）、１．０５−１．６５　（ｍ、２０Ｈ）　、０．
８０（ｔ、３Ｈ） 実施例１９ 塩化メチレン５−中、実施例１（ｅ）の化合物７０４ｍ
ｇ（２ミリモル）および３−メルカプトプロピオニトリ
ル２３２ｍｇ　（２，６６ミリモル）の溶液に、トリエ
チルアミン３ミリモルを加え、混合物を室温にて４８時
間撹拌した。反応混合物を水、５％炭酸カリウム溶液、
水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して油状物として生
成物を得た。
実施例２０ 実施例７（ａ）の化合物２．９４ｇ（１０ミリモル）を
ジエチルエーテル２５−に溶かし、該溶液をアルゴン下
、０°Ｃにて撹拌した。り四回酢酸メチル１．３２ｍＱ
（１５ミリモル）を加え、つづいてナトリウムメトキシ
ド８１０ｍｇ（１５ミリモル）を加えた。該混合物を水
浴温度にて２．５時間撹拌した。少量の水を加え、エー
テル相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
し、蒸発させた。残渣を５〜３０％酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶出するシリカゲル８０ｇ上のフラッシュクロマト
グラフィーに付し、生成物を得た。
ドロキシプロピオン酸メチＪし 実施例２０（ａ）の化合物１．２ｇ　（３，２８ミリモ
ル）を、２％トリエチルアミンを含有するメタノール２
０−に溶かし、アルゴン下、室温にて撹拌した。３−メ
ルカプトプロピオン酸メチル０．６２３＋ｄ（５，４５
ミリモル）およびトリエチルアミン１．４５＋ｎＱ　（
９，８４ミリモル）をメタノール１５−に溶かし、滴下
した。混合物を１８時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣
を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、所望の生成物
とそのレジオアイソマー（ｒｅｇ　ｉｏ　ｉｓｏｍｅｒ
）である２−（２−カルボメトキシエチルチオ”）−３
−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸メチルの混合物を得た。該混合物
を、再度、中性アルミナ１００ｇ上のクロマトグラフィ
ーに付し、所望の生成物を分離した。
実施例２０（ｂ）の所望の生成物３２０ｍｇ　（０゜６
６ミリモル）をメタノール１０−に溶かし、アルゴン下
、氷浴室温にて撹拌した。ＩＮ水酸化ナトリウム溶液２
．５ｍ１２　（２，５ミリモル）を滴下し、水浴を取り
外し、混合物を室温にて２．５時間撹拌し、ついで１８
時間冷却した。さらに１時間、室温にて撹拌した後、メ
タノールを除去し、残渣を水で希釈し、ｐＨを希塩酸で
３．５に調整した。
酢酸エチルで抽出し、つづいて無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過および蒸発を行なって粗製生成物を得、そ
れを酢酸エチル：ヘキサン：ギ酸（３０ニア０：０．５
）で溶出するシリカゲル上のフランシュクロマトグラフ
ィーに付し、遊離酸生成物を得た。
この酸２３０ｍｇ　（０，５ミリモル）を、アルゴン下
にて水浴中撹拌しながら、水５ｄ中、炭酸カリウム２７
６ｍｇ　（２，０ミリモル）の溶出と反応させた。該混
合物を０°Ｃにて１０分間撹拌し、ついで約６倍カラム
容量の水を用いてＣｔａカラム上にて脱塩し、塩および
過剰の炭酸カリウムを除去した。ついで、生成物を、ア
セトニトリル：水（１：　ｌ）で溶出し、溶媒を蒸発さ
せ、水性残渣を冷凍乾燥し、ジカリウム塩・水和物を得
た。
元素分析　：　ＣｚａＨｘ＊ＯｓＳ・２に−Ｈ２０とし
て計算値（％）：　Ｃ，５６，４９；　Ｈ，６，２０；
Ｓ、５．８０ 測定値（％）：　Ｃ，５６，１２；　Ｈ，６，４７；Ｓ
、５．５１ イソプロバノールＩＯ＋ｎ１２中、２−ヒドロキシ−３
［（２−カルボキシエチル ニルオクチルフェニル）１プロパン酸１ｇの溶液ヲ、塩
化水素気体で５分間処理した。得られた溶液をさらに５
分間撹拌し、溶媒をロータリーエバポレーター上にて除
去し、残渣を塩化メチレンに溶かした。この溶液を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。ヘ
キサン／酢酸エチル／ギ酸（６５／３　５１０．５）を
用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、表記
化合物を得た。
元素分析　：Ｃ２！Ｈ４。○，Ｓとして計算値（％）：
　Ｃ．６　９．８　７　；　Ｈ．８．０　８　；Ｓ．６
．４　０ 測定値（％）：　ｃ．６　８．７　６　；　Ｈ，７．７
　９　；Ｓ．６．４　２ ＮＭＲ　（２　５　０ＭＨ　ｚ，　ＣＤＣ　Ｑｓ）　　
ｗ　　１　、２２　（ｄ．６Ｈ）、１．２８−１．６８
　（ｍ，１２Ｈ）、２、５０　〜２．９０　（ｍ，８Ｈ
）　、４．６２（ｄ，ＩＨ）、４、７２　（ｄ，ＩＨ）
　、５．０６　（ｓｅｐｔｅｔ．ｌＨ）　、７。
１　０　〜７．６　２　（ｍ．９Ｈ） 実施例２１ イソプロパツールの代わりに等容量のシクロペンタノー
ルを用いる以外、前記実施例２０の操作に従って表記化
合物を得た。
元素分析　：　Ｃ　ｓ　ｌＨ　４　ｘ　Ｏ　ｓ　Ｓとし
て計算値（％）：　Ｃ，７０，６９；　Ｈ，８，０４；
Ｓ、６．０９ 測定値（％）：　Ｃ，７０，７１；　Ｈ，７，６７。
Ｓ、６．１７ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣＱｓ）　ｗ　　ｌ　−２
８−１，９０（ｍ、２０Ｈ）　、２．４９−２．９１（
ｍ。
８Ｈ）、４．６２　　（ｄ、ｌＨ）　、４．７０　　（
ｄ、ｌＨ）、５．２０（ｍ、ＩＨ）　、７．１０−７．
６３（ｍ、９Ｈ）実施例２２ イソプロパツールの代わりに等容量のエタノールを用い
る以外、前記実施例２０（ｄ）の操作に従って表記化合
物を得た。
元素分析　：　ＣｚａＨｓａＯｓＳ　・０．２５ＨｚＯ
として 計算値（％）：　Ｃ，６８，４７、Ｈ，７，９０；測定
値（％’）：　Ｃ，６８，３７；　Ｈ，７，７８；実施
例２３ ２−ヒドロキン−３−［（２−カルボメトキシエチル）
テトラヒドロフラン３−中、メチル−３−メルカプトプ
ロピオネート０．８ｍＱ　（７，２ミリモル）の溶液を
、不活性な雰囲気下、−１０°Ｃにて、テトラヒドロフ
ランｌ〇−中、ｎ−ブチルリチウム３゜２ｍｆｆ（ヘキ
サン中２．５Ｍ）の溶液に滴下した。
別のフラスコにおいて、２．３−エポキン−３−［２−
（８−フェニルオクチル）フェニル］プロパン酸１ｇ（
２，８４ミリモル）を、テトラヒドロ７ラン４−中に懸
濁させ、不活性雰囲気下、テトラヒドロ７ラン６−のチ
タンイソプロポキシド２．２ｍ１２（７゜１５ミリモル
）の溶液を、内部温度を０°Ｃ以下に保持するように滴
下しながら、−１０°Ｃにおいて撹拌した。得られた溶
液を再度−１Ｏ°Ｃに冷却し、シリンジを介して前記メ
ルカプチド溶液に添加し、その後、全体を０°Ｃにて１
時間撹拌した。該反応混合物を水で希釈し、１０％Ｈ，
Ｓｏ、で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。合した酢
酸エチル抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、無水硫酸マグネンウム上で乾燥し、濾過し、蒸
発させた。残渣をヘキサン／酢酸エチル／ギ酸（６５／
３５１０．５）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーに付ル、表記化合物を得た。
元素分析　：　Ｃ２７Ｈｓ　ｓ　Ｏｓ　Ｓ・０．５Ｈ，
Ｏとして計算値（％）：　Ｃ，６７，３３、Ｈ，７，７
４；測定値（％）：　Ｃ，６７，３３；　Ｈ，７，４６
；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣＬ）　　Ｗ　　１．
２８〜１．６８　（ｍ、Ｌ　２Ｈ）、２．５０−２．９
２（ｍ。
８Ｈ）、３．７０　（ｓ、３Ｈ）　、４．６２　（ｄ、
ＩＨ）、４．６８（ｃｌ、ＩＨ）　、７．１０〜７．６
０（ｍ、９Ｈ）実施例２４ ラセミ化合物の代わりに２−ヒドロキシ−３−［（２−
力ルポキシエチル）チオ］−３−［２−（８−フェニル
オクチル）フェニル］プロパン酸（７）２（Ｓ）、３（
Ｒ）エナンチオマー１ｇを用い、前記実施例２０に記載
の操作に従って表記化合物を得た。
［ａ］。−２３，３８（ｃ　　１．０５、ＣＨＣＱ、）
ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣ（２３）　　ｗ　　Ｉ
　、２７　（ｄ、６Ｈ）　、１．３４−１．６０　（ｍ
、１２Ｈ）、２５０−２．９２　（ｍ、８Ｈ）　、４．
６４（ｄ、ＩＨ）、４．７２　（ｄ、ＬＨ）　、５．０
３　（ｓｅｐｔｅ５１Ｈ）　、７゜１０−７．６１　（
ｍ、９Ｈ） 質量スペクトル（ＤＣＱｌＮＨｓ） ５１８　（Ｍ”＋ＮＨ，） 実施例２５ 前記実施例２２におけるラセミ化合物の代わりに２−ヒ
ドロキシ−３−［（２−カルボキシエチル）チオ］−３
−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］プロパン
酸の２（Ｓ）、３（Ｒ）エナンチオマー１ｇを用いて表
記化合物を得た。
［ａ］、−３０，９°　（ｃ　　１．２６、ＣＨＣ（ｌ
　ｓ）元素分析　：　Ｃ２ａＨｓａＯｓＳとして計算値
（％）：　Ｃ，６９，１０、Ｈ，７，８７；Ｓ、６．５
９ 測定値（％’）：　Ｃ，６８，７２、Ｈ，７，５４；Ｓ
、６．７Ｏ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ％　ＣＤＣＱｓ）　　ｗ　　１．
２４　　（ｔ、３Ｈ）　、１．３２〜１．７０　　（ｍ
、１２Ｈ）、２．５０〜２．９０　　（ｍ、８Ｈ）　、
４．１４（ｑ、２Ｈ）、４．６１　　（ｄ、ＩＨ）　、
４．７１　　（ｄ、ｌＨ）　、７．１０−７．６０　　
（ｍ、９Ｈ） 実施例２６ メタノールｌＱｍ１２中、３（Ｓ）−［（２−カルボキ
シエチル）チオ］−３−［２−（８−７エニルオクチル
）フェニル］プロパン酸０．８ｇの溶液を、塩化水素気
体で２〜３分間処理した。得られた溶液を室温にて１時
間撹拌し、溶媒をロータリーエバポレーター上にて除去
し、残渣を塩化メチレンに溶かした。
この溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的
に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
蒸発させた。かくして得られた油状物を、２ｍｍＨｇの
真空下、室温にて一夜乾燥し、表記化合物を得た。
［ａ］ｏ　　２４．３°　ＣＣ１，０、ＣＨＣＱ　ｓ’
）元素分析　：　Ｃ２８Ｈ３ｎｏ　４　Ｓとして計算値
（％）：　Ｃ，７１，６１、Ｈ，７’、９４　；Ｓ、６
．８３ 測定値（％）：　Ｃ，？　１．４１　；　Ｈ，７，７７
；ｓ、７．１４ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣＱｓ）　　ｗ　　１．
２４−１．６８　（ｍ、１２Ｈ）　、２．４８　（ｔ、
２Ｈ）、２．５８−２．７４　（ｍ、６Ｈ）　、２．９
１　（ｄｄ、２Ｈ）　、３．６２　（ｓ、３Ｈ）　、３
．６６　（ｓ、３Ｈ）、４．６２　（ｔ、ＩＨ）　、７
．１２〜７．４０　（ｍ、９Ｈ）実施例２７ 製 （ａ）３−ヒドロキシ−３−［２−（８−フェニルオク
チル）フェニル１プロパン酸（−ブチルテトラヒドロ７
ラン／ヘキサン（１００ｍ１２、ｌ／ｌ）中、ジイソプ
ロピルアミン４．８ｍ１２（０，０３モル）の溶液を一
６０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンの２．
５Ｍ溶液、１３．６ｎｏ、０．０３モル）を添加した。
この溶液を１０分間撹拌し、つづいて酢酸ｔ−ブチル４
．６ｍ１２　（０，０３モル）を加えた。テトラヒドロ
７ラン２５ｍ１２中、２−（８−７エニルオクチル）ベ
ンズアルデヒド１０ｇ（０，０３モル）の溶液を滴下す
る前に、さらに該混合物を１０分間撹拌した。全体を、
最初、−５０°Ｃにて３０分間撹拌し、ついで−２０°
Ｃにて３０分間撹拌した。反応混合物を水性酸中に注ぎ
、ジエチルエーテルで２回抽出した。合した抽出物を５
％炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（９５１５）
を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、油
状物として生成物を得た。
ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣＱｓ）　　ｗ　　ｌ　−２
９〜１．５２　　（ｍ、１２Ｈ）　、２．５２−２．７
８　　（ｍ。
６Ｈ）　、５．３９　（ｄｄ、Ｌ　Ｈ）　、７．１０〜
７．６０（ｍ、９Ｈ） ロバン酸 塩化メチレン４〇−中、３−ヒドロキシ−３−［２−（
８−７エニルオクチル）フェニル］プロパン酸（−ブチ
ル４．Ｏｇ　（９，７ミリモル）の溶液を、不活性雰囲
気下、−１Ｏ°Ｃにて撹拌した。この冷却溶液に、３−
メルカプトプロピオン酸メチル６．２−（５６ミリモル
）を−度に加え、つづいてトリフルオロ酢酸８０ｍ１２
を滴下した。ついで、該反応混合物をＯ′Ｃにて５時間
撹拌した。溶媒および過剰のトリフルオロ酢酸をロータ
リーエバポレーター上にて除去した。残渣を塩化メチレ
ンに溶かし、水で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１
回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル／ギ酸（８５／ｌ　
５１０．５）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーに付し、表記化合物を得た。
元素分析　”ｚ７Ｈｓａｏ、ｓとして 計算値（％）：Ｃ，７１，１７、Ｈ，７，７４測定値（
％）：　Ｃ，７０，４６；　Ｈ，７，７２ＨＭＲ（２５
０ＭＨｚ、　ＣＤＣＱｘ）ｗ　　１−２８〜１．６８　
（ｍ、１２Ｈ）　、２．４８　（ｔ、２Ｈ）、２．５６
−２．７２　（ｍ、６Ｈ）　、２．９３（ｄ、２Ｈ）、
３．６６　（ｓ、３Ｈ）　、４．６０　（ｔ、ＩＨ）　
、７．１８〜７．３９　（ｍ、９Ｈ） 実施例２８ 調製 トルエン２５１Ｔ１１２中、実施例２０（ｃ）の記載に
従い調製した２−ヒドロキシ−３−［（２−カルボキシ
エチル）チオ］−３−［２−（８−フェニルオクチル）
フェニル］プロパン酸２−３ｇ（５ミリモル）の部分的
に溶解した混合物を、油浴中、４５°Ｃにて加熱し、ア
ルゴン下にて撹拌し、一方にてトルエン２５＋ｎｌＪ中
、ジフェニルジアゾメタン１．０２ｇ　（５，２６ミリ
モル）の溶液を２０分間にわたって滴下した。
溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロ
マ′トゲラフ（−（３０％酢酸エチル／ヘキサン、１％
ギ酸）に付し、生成物を得た。
実施例２８（ａ）の化合物１．２５ｇ（２ミリモル）、
２−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトアミド３７３ｍｇ
　（２，５ミリモル）およびに２ＣＣ）ｓ５５３ｍｇ　
（４ミリモル）を合し、アルゴン下、ＤＭＦ６ｍｆ２中
にて２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０〜５０％
酢酸エチル／ヘキサン）に付し、生成物を得た。
実施例２８（ｂ）の化合物６００ｍｇ　（０，８ミリモ
ル）を塩化メチレンに溶かし、アルゴン下、０°Ｃにて
撹拌した。アニソールＯ，１５ｍ＋２を加え、つづいて
トリフルオロ酢酸５−を加えた。反応混合物を１０分間
撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン
、１％ギ酸）に付し、表記化合物を得た。
元素分析　：　Ｃ３２Ｈ４５０ｓ　Ｓ　Ｎとして計算値
（％）：　Ｃ，６６，０４；　Ｈ，８，０５Ｎ、２．２
２ 測定値（％）：　Ｃ，６５，６８；　Ｈ，７，６７Ｎ、
２．６４ ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣＱｓ）　　ｗｌ　
、２−１．７　（ｍ、　１８　Ｈ）　、２．５−３．０
　（ｍ。
９Ｈ）　、３．３　　（ｑ、２Ｈ）　、３．４　　（ｑ
、２Ｈ）、４５−４．９　　（ｍ、４Ｈ）　、７．１〜
７．３　　（ｍ、８Ｈ）７．５−７．６　　（ｍ、ＩＨ
） 実施例２９ 実施例２８（ａ）の化合物０．５ｇ　（０，８ミリモル
）を乾燥テトラヒドロフラン１５ｍ１２に溶かし、４−
メチルモルホリン０．８８ｍｆｌ（８ミリモル）ヲ加え
た。該溶液を一１５℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル
１．０４ｍ１２　（８ミリモル）を加えた。
１分間撹拌した後、２−ジメチルアミノエタノール０．
８ｍ１２　（８ミリモル）を加えた。さらに５分間撹拌
した後、冷却浴を取り外し、反応物を室温にて１６時間
撹拌した。反応物を濾過し、固形物をテトラヒドロフラ
ンで洗浄した。合した濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチ
レン）に付し、生成物を得た。
ン酸 実施例２９（ａ）の化合物を、アルゴン下、撹拌しなが
ら、０°Ｃにて塩化メチレン５−に溶かした。
アニソール０．１５ｍ１２を反応混合物に加え、つづい
てトリフルオロ酢ｒ１１５１１１１２を加えた。さらに
１０分間撹拌した後、溶液を蒸発させ、残渣を塩化メチ
レンに溶かし、水で洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。
残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（１５％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ，ＣＱ、、０．５％ＨＣＯ！Ｈ）により精製
し、表記化合物を得た。
’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣ（２ｓ）　　ｗｌ
、２−１．７　（ｍ、ｌ　２Ｈ）　、２−５〜３．４　
（ｍ。
１６Ｈ）　、４．１〜４．５　　（ｍ、２Ｈ）　、７．
１−７゜５　　（ｍ、９Ｈ） 実施例３０ 本発明の組成物の代表的具体例としては、実施例２０．
２１，２２または２３の化合物のごとき先駆体を、０．
４％の濃度にて２５ｍＭ炭酸ナトリウムに溶かし、調整
された空気流にて操作する噴霧器によりエアロゾル化し
、所望のエアロゾル化された薬剤量を供給する。
実施例３１ 本発明の組成物のさらに代表的な具体例として、実施例
２５また・は２８の化合物を、０．１％の濃度にて噴射
剤（９８，９％）および界面活性剤（１％）と混合し、
調整された粉末吸引装置から投与し、所望の薬剤量を特
徴する 特許出願人　スミスクライン・ビーチャム・コーポレイ
ション

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、（ａ）Ｒ＿１は炭素数８〜１３のアルキル、炭
    素数７〜１２のアルコキシ、炭素数７〜１２のアルキル
    チオ、炭素数１０〜１２の１−アルキニル、１０−ウン
    デシニルオキシ、１１−ドデシニル、フェニルアルキル
    （アルキルの炭素数４〜１０）、フェニルアルコキシ（
    アルコキシの炭素数３〜９）、フェニルチオアルキル（
    アルキルの炭素数３〜９）（フェニルは所望により臭素
    、塩素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルコキ
    シ、メチルチオまたはトリフルオロメチルチオによりモ
    ノ置換されていてもよい）、チエニルアルキル（アルキ
    ルの炭素数４〜１０）、フリルアルキル（アルキルの炭
    素数４〜１０）、トリフルオロメチルアルキル（アルキ
    ルの炭素数７〜１２）またはシクロヘキシルアルキル（
    アルキルの炭素数４〜１０）、および Ｒ＿２は水素、臭素、塩素、メチル、トリフルオロメチ
    ル、ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルコキシまたはニト
    ロであるか、または （ｂ）Ｒ＿１は水素、およびＲ＿２は炭素数８〜１３の
    アルキル、炭素数７〜１２のアルコキシ、炭素数７〜１
    ２のアルキルチオ、炭素数１０〜１２の１−アルキニル
    、１０−ウンデシニルオキシ、１１−ドデシニル、フェ
    ニルアルキル（アルキルの炭素数４〜１０）、フェニル
    アルコキシ（アルコキシの炭素数３〜９）、フェニルチ
    オアルキル（アルキルの炭素数３〜９）（フェニルは所
    望により臭素、塩素、トリフルオロメチル、炭素数１〜
    ４のアルコキシ、メチルチオまたはトリフルオロメチル
    チオによりモノ置換されていてもよい）、フリルアルキ
    ル（アルキルの炭素数４〜１０）、トリフルオロメチル
    アルキル（アルキルの炭素数７〜１２）またはシクロヘ
    キシルアルキル（アルキルの炭素数４〜１０）であり、 ｑは０、１または２、 ＹはＣＯＲ＿３、▲数式、化学式、表等があります▼ま
    たは ▲数式、化学式、表等があります▼ テトラゾール−５−イルは非置換であるか、またはＡで
    置換されており、 Ａは▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＿６およびＲ＿１＿７は、独立して、水素または
    炭素数１〜４のアルキル、 ｊは０〜６、 Ｒ＿１＿８は水素、炭素数１〜４のアルキル、ＣＯＲ＿
    ３、ＳＯ＿３Ｈ、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＯＣＨ＿２ＯＨ
    またはＣＨＯＨＣＨ＿２ＯＨ、 Ｒ＿３は（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯ＿２ＣＨ＿２ＣＯＮＲ＿
    １＿６Ｒ＿１＿７、アミノまたはＯＲ＿１＿４、 Ｒ＿１＿４は水素、炭素数１〜６のアルキル、シクロア
    ルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリー
    ル、アルキルアリールアルキル、アルキル置換のアミノ
    またはアルキルアミノ、 −ＯＣＨ＿２ＣＯＮＲ＿７Ｒ＿８、インダニル、ピバロ
    イルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオ
    キシメチル、グリシルオキシメチル、フエニルグリシル
    オキシメチルまたはチエニルグリシルオキシメチル、 Ｒ＿４は水素、メチル、炭素数１〜４のアルコキシ、フ
    ルオロまたはヒドロキシ、 ｍは０または１、 Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼、ＣＨ（ＣＯ＿
    ２Ｈ）ＣＨ＿２ＣＯＲ＿６、（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯ＿２
    ＣＨ＿２ＣＯＮＲ＿１＿６Ｒ＿１＿７または式：▲数式
    、化学式、表等があります▼ で示されるイミダゾール、 ｎは０〜６、 Ｒ＿５は水素、アミノまたは ＮＨＣＯＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ（ＮＨ＿２）ＣＯ＿２Ｈ
    、Ｒ＿６はアミノ、ＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯ＿２Ｈ、
    ＳＯ＿３Ｈ、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＮ、非置換かまたは
    前記のようにＡで置換されているテトラゾール−５−イ
    ル、またはＯＲ＿１＿５、 Ｒ＿７は水素、炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数３
    〜４のアルケニル、 Ｒ＿８は水素、炭素数１〜４のアルキル、カルボキシル
    またはカルボキシアミド、またはＲ＿７およびＲ＿９が
    水素または炭素数１〜４のアルキルである場合、（ＣＨ
    ＿２）＿ｍＣＯＯＲ＿１＿５、Ｒ＿９は水素、炭素数１
    〜４のアルキルまたは（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯＯＲ＿１＿
    ５、 Ｒ＿１＿５は水素、炭素数１〜６のアルキル、シクロア
    ルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリー
    ル、アルキルアリールアルキル、アルキル置換のアミノ
    またはアルキルアミノ、 −ＯＣＨ＿２ＣＯＮＲ＿７Ｒ＿８、インダニル、ピバロ
    イルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオ
    キシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシル
    オキシメチルまたはチエニルグリシルオキシメチルを意
    味する；ただし、１）ｎが０の場合、Ｒ＿５は水素であ
    る、２）Ｒ＿７、Ｒ＿８およびＲ＿９のすべてが水素で
    はない、３）ｑが１または２である場合、前記Ｒ＿１お
    よびＲ＿２のいずれもアルキルチオまたはフェニルチオ
    アルキルではない、 ４）Ｒ＿３およびＲ＿６の両方がヒドロキシではない、
    ５）ＯＲ＿１＿４およびＯＲ＿１＿５が同時にヒドロキ
    シであることはない、６）Ｒ＿４がヒドロキシ、ｍが０
    である場合、Ｒ＿１＿４は水素である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. （２）式（IIＡ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIＡ） ［式中、Ｒ＿４はヒドロキシ、ｍは０、Ｒ＿３はアミノ
    またはＯＨ、Ｒ＿１＿５は水素以外の基を意味する］で
    示される請求項（１）記載の化合物。
  3. （３）２−ヒドロキシ−３−［（２−カルボイソプロポ
    キシエチル）チオ］−３−［２−（８−フェニルオクチ
    ル）フェニル］プロパン酸、 ２−ヒドロキシ−３−［（２−カルボシクロペントキシ
    エチル）チオ］−３−［２−（８−フェニルオクチル）
    フェニル］プロパン酸、 ２−ヒドロキシ−３−［（２−カルボエトキシエチル）
    チオ］−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル
    ］プロパン酸、 ２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−［（２−カルボイソ
    プロポキシエチル）チオ］−３−［２−（８−フェニル
    オクチル）フェニル］プロパン酸、 ２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−［（２−カルボエト
    キシエチル）チオ］−３−［２−（８−フェニルオクチ
    ル）フェニル］プロパン酸、 ２−ヒドロキシ−３−［（２−カルボメトキシエチル）
    チオ］−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル
    ］プロパン酸、 ２−ヒドロキシ−３−［（ジエチルアミノカルボニル）
    メトキシ−（２−カルボニルエチルチオ）］−３−［２
    −（８−フェニルオクチル）フェニル］プロパン酸もし
    くは、 ３−［２−（２−ジメチルアミノエトキシカルボニルエ
    チル）チオ］−２−ヒドロキシ−３−［２−（８−フェ
    ニルオクチル）フェニル〕プロパン酸またはその医薬上
    許容される塩である請求項（２）記載の化合物。
  4. （４）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒ＿４はヒドロキシではなく、Ｒ＿１＿４は水
    素、およびＲ＿１＿５は水素以外の基を意味する１で示
    される請求項（１）記載の化合物。
  5. （５）４−チア−５−（２−ドデシルフェニル）−５−
    （テトラゾール−５−イル）ペンタン酸メチル、４−チ
    ア−５−（２−ドデシルフェニル）−５−カルボキシア
    ミドペンタン酸メチル、 ４−チア−５−（２−ドデシルフェニル）−６−（テト
    ラゾール−５−イル）ヘキサン酸メチル、または３−［
    （２−カルボメトキシエチル）チオ」−３−［２−（８
    −フェニルオクチル）フェニル］プロパン酸もしくはそ
    の医薬上許容される塩である請求項（４）記載の化合物
    。
  6. （６）式（IVＡ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IVＡ） ［式中、Ｒ＿１＿５は水素、Ｒ＿１＿６は水素以外の基
    を意味する］ で示される請求項（１）記載の化合物。
  7. （７）２−（３−カルボキシプロピルチオ）−２−（２
    −ドデシルフェニル）酢酸メチル、 ２−（２−カルボキシアミドエチルチオ）−２−（２−
    ドデシルフェニル）酢酸メチル、 ２−（２−ドデシルフェニル）−５−スルホ−３−チア
    ペンタン酸メチル、 ５−カルボメトキシ−５−（２−ドデシルフェニル）−
    ３−カルボキシ−４−チアペンタン酸、 ２−（２−スルホンアミドエチルチオ）−２−（２−ド
    デシルフェニル）酢酸メチル、または ２−（２−シアノエチルチオ）−２−（２−ドデシルフ
    ェニル）酢酸メチルである請求項（６）記載の化合物。
  8. （８）式（IVＢ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IVＢ） ［式中、ｍが０である場合、Ｒ＿４はヒドロキシではな
    く、Ｒ＿１＿５は水素、Ｒ＿１＿４以外の基を意味する
    ］で示される請求項（１）記載の化合物。
  9. （９）３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−（２−
    ドデシルフェニル）プロピオン酸を−ブチル、２−メチ
    ル−３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−（２−ド
    デシルフェニル）プロパン酸メチル、または ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−［２−（８−
    フェニルオクチル）−５−トリフルオロメチルフェニル
    ］プロパン酸ｔ−ブチルである請求項（８）記載の化合
    物。
  10. （１０）式（ＶＡ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＡ） ［式中、Ｒ＿１＿４およびＲ＿１＿５は水素以外の基を
    意味する］ で示される請求項（１）記載の化合物。
  11. （１１）２−（カルボメトキシメチルチオ）−２−（２
    −ドデシルフェニル）酢酸メチル、 ２−（２−カルボメトキシエチルチオ）−２−（２−ド
    デシルフェニル）酢酸メチル、 ３−アザ−４−オキソ−７−チア−８−（２−ドデシル
    フェニル）ノナンジ酸ジメチルエステル、 ２−（２−カルボメトキシエチルチオ）−２−［２−（
    ８−フェニルオクチル）フェニル］酢酸メチル、または ジ−（−ブチル）３−アザ−４−オキソ−７−チア−８
    −（２−ドデシルフェニル）デカンジオエートである請
    求項（１０）記載の化合物。
  12. （１２）式（ＶＢ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＢ） ［式中、ｍが０の場合、Ｒ＿４はヒドロキシではなく、
    Ｒ＿１＿４およびＲ＿１＿５は水素以外の基を意味する
    ］で示される請求項（１）記載の化合物。
  13. （１３）３（Ｓ）−［（２−カルボメトキシエチル）チ
    オ］−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］
    プロパン酸メチル、 ジ−（ｔ−ブチル）−３−アザ−４−オキソ−７−チア
    −８−（２−ドデシルフェニル）デカンジオエート、ま
    たは ３−［（２−カルボメトキシエチル）チオ］−３−［２
    −（８−フエニルオクチル）フェニル］プロパン酸メチ
    ルである請求項（１２）記載の化合物。
  14. （１４）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿８またはＲ＿９の一方は（ＣＨ＿２）＿ｍ
    ＣＯＯＲ＿１＿５であり、Ｒ＿１＿５は水素以外の基を
    意味する］で示される請求項（１）記載のイミダゾール
    置換化合物。
  15. （１５）２−（２−ドデシルフェニル）−２−（１，４
    −ジメチル−５−カルボエトキシ−２−イミダゾリルチ
    オ）酢酸メチル、または ２−（２−ドデシルフェニル）−２−（１−メチル−４
    −プロピル−５−カルボエトキシ−２−イミダゾリルチ
    オ）酢酸メチルである請求項（１４）記載の化合物。
  16. （１６）医薬担体または希釈剤と、請求項（１）〜（１
    ５）記載のいずれか１つの化合物のかかる抑制を発現す
    るに十分な非毒性量とからなることを特徴とする医薬組
    成物。
  17. （１７）医薬担体または希釈剤と、ロイコトリエン作用
    の抑制を発現するに十分な非毒性量とからなる、かかる
    作用を抑制する請求項（１６）記載の医薬組成物。
  18. （１８）活性成分が２−ヒドロキシ−３−（カルボメト
    キシエチルチオ）−３−［２−（８−フエニルオクチル
    ）フェニル］プロパン酸またはその医薬上許容される塩
    である請求項（１７）記載の医薬組成物。
  19. （１９）活性成分が２−ヒドロキシ−３−（２−カルボ
    メトキシエチルチオ）−３−［２−（８−フェニルオク
    チル）フェニル］プロパン酸またはその医薬上許容され
    る塩および２−［４−（５−ブロモ−３−メチルピリド
    −２−イル）ブチルアミノ］−５−［（６−メチルピリ
    ド−３−イル）メチル１−４−ピリミドンである請求項
    （１７）記載の医薬組成物。
  20. （２０）ロイコトリエン拮抗活性を有する医薬の製造に
    おける請求項（１）〜（１５）記載のいずれか１つの化
    合物の使用。
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