NO160368B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bicykliske azoforbindelser. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bicykliske azoforbindelser. Download PDF

Info

Publication number
NO160368B
NO160368B NO831675A NO831675A NO160368B NO 160368 B NO160368 B NO 160368B NO 831675 A NO831675 A NO 831675A NO 831675 A NO831675 A NO 831675A NO 160368 B NO160368 B NO 160368B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
group
octahydro
pyridazo
Prior art date
Application number
NO831675A
Other languages
English (en)
Other versions
NO160368C (no
NO831675L (no
Inventor
Michael Richard Attwood
Cedric Herbert Hassall
Robert Wilson Lambert
Geoffrey Lawton
Sally Redshaw
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO831675L publication Critical patent/NO831675L/no
Publication of NO160368B publication Critical patent/NO160368B/no
Publication of NO160368C publication Critical patent/NO160368C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3886—Acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XH)2 or NC-P(=X)(XH)2, (X = O, S, Se)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/409—Compounds containing the structure P(=X)-X-acyl, P(=X) -X-heteroatom, P(=X)-X-CN (X = O, S, Se)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650905—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C07F9/650947—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av bicykliske forbindelser som er egnet til anvendelse i farmasøytiske preparater.
Nærmere bestemt angår forbindelsen fremstilling av bicykliske forbindelser med den generelle formel
hvor
B betyr en metylen-, etylen- eller vinylengruppe, R<1> betyr en Ci-C6-alkyl-, fenyl-Ci-Ce-alkyl-, idet fenylgruppen eventuelt kan
være substituert med et halogenatom, Ci - Ca - alkoksy eller fenyl, aminoalkyl-, fenyl-Ci-Ce-alkylkarbonylamino-Ci-Ce-alkyl-, ftalimido-Ci-Ce-alkyl-,fenyl-Ci-C<-alkoksykarbonylamino-Ci-C6-
alkyl-, fenyl-Ci-C4-alkylaminokarbonyl-aminoalkyl-, eller p-toluensulfonylamino-Ci -C6-alkyl-gruppe,
R<2> betyr en karboksyl-, Ci-Ce-alkoksykarbonyl- eller fenyl-Ci-C«-alkoksykarbonylgruppe eller en gruppe med formelen
R<3> betyr en karboksyl-, Ci-C6-alkoksykarbonyl- eller fenyl-Ci-C«-alkoksykarbonylgruppe,
R<4> og Rs betyr hver et hydrogenatom, eller R<4> og Rs sammen
betyr en oksogruppe,
R<6> og R<7> betyr hver et hydrogenatom eller en Ci-Ce-alkyl- og
n betyr 0, 1 eller 2,
og farmasøytisk godtagbare salter derav.
Det vil sees at forbindelsene med formel I inneholder asymmetriske karbonatomer og kan derfor eksistere som optisk rene diastereoisomerer, som diastereoisomer-racemater eller som diastereomer-blandinger. Foreliggende oppfinnelse omfatter fremstilling av alle disse former. I forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er kon;figurasjonen ved hvert asymmetriske karbonatom fortrinnsvis (S).
I henhold til oppfinnelsen fremstilles forbindelsene
med formel I og deres farmasøytisk godtagbare salter ved at
a) en forbindelse med den generelle formel
3 4 5 hvor B, R , R , R og n har de ovenfor angitte betydninger, og Hal betyr et halogena.tom, omsettes med en forbindelse med den generelle formel
hvor R 1 og R 2 har de ovenfor angitte betydninger, eller
b) en forbindelse med den generelle formel
3 4 5 hvor B, R , R , R og n har de ovenfor angitte betydninger, alkyleres reduktivt med en forbindelse med den generelle formel
1 2
hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller
c) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R<2 >betyr en Ci-Cs-alkoksykarbonyl- eller fenyl-Ci-C4-alkoksykarbonylgruppe eller en gruppe med formel (ii) og R<3> betyr en Ci-Cs-alkoksykarbonyl- eller fenyl-Ci-C«-alkoksykarbonylgruppe, omsettes en forbindelse med formel IV som angitt ovenfor hvor R<3> betyr en Ci-Cs-alkoksykarbonyl- eller fenyl-Ci-C4-alkoksykarbonylgruppe , med en forbindelse med den generelle formel
hvor R<1> har den ovenfor angitte betydning, R<20> betyr en C1-C6-alkoksykarbonyl- eller fenyl-Ci-C4-alkoksykarbonylgruppe eller en gruppe med formel (ii) angitt ovenfor, og Q betyr et utgående atom eller gruppe, eller d) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R<2> betyr en gruppe med formel (ii) og R<3> betyr en karboksylgruppe eller en tert.butoksykarbonyl-gruppe, omsettes en forbindelse med formel I hvor R<2> betyr en Ci-Cs-alkoksykarbonylgruppe og R<3> betyr en karboksylgruppe eller en tert.butoksy-karbonylgruppe, med en forbindelse med den generelle formel
hvor R<6> og R<7> har de ovenfor angitte betydninger, eller
e) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor
R<2> og/eller R<3> betyr en Ci-Cs-alkoksykarbonyl- eller fenyl-Ci-C4-alkoksykarbonylgruppe, forestres på passende måte en forbindelse med formel I hvor R<2> og/eller R<3> betyr en karboksylgruppe, eller
f) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor
R<2> og/eller R<3> betyr en karboksylgruppe, behandles en forbindelse
med formel I hvor R<2> og/eller R<3> betyr en Ci-Cs-alkoksykarbonylgruppe, med en syre eller en base, eller
g) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor B betyr en metylen- eller etylengruppe og R<2> og/eller R<3> betyr en
karboksylgruppe, underkastes en forbindelse med formel I hvor R<2> og/eller R<3> betyr en fenyl-Ci-C<-alkoksykarbonylgruppe, hydrogenolyse, eller
h) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R<1 >betyr en aminoalkylgruppe, avspaltes, fenyl-Ci- C<-alkoksykarbonylgruppen fra en tilsvarende forbindelse med formel I
hvor R<1> betyr en fenyl-Ci- Ca-alkoksykarbonylamino-Ci-C6-alkyl-gruppe ved katalytisk reduksjon
eventuelt separeres en oppnådd diastereoisomer blanding i diastereoisomer-racematene eller optisk rene diastereoisomer, og/eller
eventuelt spaltes et oppnådd racemat i de to antipoder,
og
eventuelt omdannes en forbindelse med formel I til et farmasøytisk godtagbart salt.
Omsetningen av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III i, henhold til utførelsesform a) kan utføres på i og for seg kjent måte. Omsetningen utføres hensiktsmessig i et inert, organisk oppløsningsmiddel og i nærvær av et syrebindende middel. Egnede inert organiske oppløsnings-midler omfatter aromatiske hydrokarboner (f.eks. benzen,
toluen osv.), dimetylformamid og lignende. Det anvendte syrebindende middel er fortrinnsvis en organisk base og særlig en tertiær organisk base så som trietylamin etc. Imidlertid kan et
overskudd av en forbindelse med formel III anvendes og kan derved tjene som syrebindende middel. Omsetningen utføres hensiktsmessig ved forhøyet temperatur (f.eks. ved en temperatur fra ca. 60°C til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur).
Den reduktive alkylering av en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formel V i henhold til utførelsesform b) kan utføres på i og for seg kjent måte. Ved en metode kan omsetningen utføres i nærvær av natriumcyanoborhydrid i et egnet oppløsningsmiddel så som vann, en blanding av vann og en alkanol (f.eks. vandig etanol) etc. Denne omsetning utføres hensiktsmessig under nøytrale betingelser og ved omtrentlig romtemperatur. Ved en annen metode omsettes en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formel V, og den dannede Schiffske base hydrogeneres katalytisk in situ. Ved denne katalytiske hydrogenering reduseres samtidig en vinylengruppe B til en etylengruppe. Den katalytiske hydrogenering utføres under de vanlige betingelser; f.eks. under anvendelse av en edelmetallkatalysator (f.eks. palladium-på-kull) eller Raney-nikkel i et inert organisk oppløsningsmiddel (f.eks. en alkanol så som etanol) ved romtemperatur og et trykk på 1-10 atmosfærer.
Omsetningen av en forbindelse med formel IV hvor R 3 betyr en alkoksykarbonyl- eller aralkoksykarbonylgruppe, med en forbindelse med formel VI i henhold til utførelsesform c) utføres hensiktsmessig i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel
(f.eks. dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril etc.)
ved en temperatur fra ca. 0 til 100°C og i nærvær av et syrebindende middel så som et alkalimetallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat), en- tertiær organisk base (f.eks. trietylamin) eller en basisk ionebytterharpiks. Det utgående atom eller gruppen betegnet med Q i en forbindelse med formel VI kan f.eks. være et halogenatom så som et bromatom, eller en sulfonatgruppe med formelen -0-S02Y hvor Y betyr en metyl-, trifluormetyl-, p-tolyl- eller lignende gruppe.
Omsetningen av en forbindelse med formel I hvor R 2 betyr
en alkoksykarbonylgruppe og R^ betyr en karboksylgruppe eller en tert.butoksykarbonylgruppe, med en forbindelse med formel VII i henhold til utførelsesform d) kan utføres under anvendelse av i og for seg kjente metoder; f.eks. i vann eller i et alkoholisk medium ved lav temperatur (f.eks. ca.. 0°C) eller i et lukket rør ved forhøyet temperatur.
2 Forestringen av err forbindelse med formel I hvor R
og/eller R 3 betyr en karboksylgruppe ifølge utførelsesform c),
kan utføres ved i og for seg kjente metoder. F.eks. kan en
2 3
forbindelse med formel I hvor R og/eller R betyr en karboksylgruppe, omsettes med en passende alkanol (f.eks. metanol,
etanol etc.) i nærvær a.v en syre (f.eks. mineralsyre så som saltsyre etc.) eller med et egnet diazoalkan (f.eks. diazometan eller fenyldiazometan). Alternativt kan en forbindelse med formel I hvor R 2 og/eller R 3 betyr en karboksylgruppe, omdannes på i og for seg kjent måte (f.eks. ved behandling med tionylklorid, fosfortriklorid eller fosforpentaklorid) til et tilsvarende syreklorid som derefter omsettes, likeledes p'å kjent måte, med en passende alkanol. En forbindelse med formel I
hvor R 2 og/eller R 3 betyr en karboksylgruppe, kan omsettes med isobuten i nærvær av svovelsyre for å danne en tilsvarende
2 3
forbindelse med formel I hvor R og/eller R betyr en tert.butoksy-karbonylgruppe.
i 3
En forbindelse med formel I hvor R" og/eller R betyr en alkoksykarbonylgruppe, omdannes til en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R <2> og/eller R 3betyr en Cj-C^-karboksylgruppe ifølge utførelsesform f), ved behandling med en syre eller en base. Denne utførelsesform av fremgangsmåten utføres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med et alkalimetall-hydroksyd så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, hensiktsmessig ved en temperatur mellom romtemperatur og blandingens kokepunkt, eller, når alkoksykarbonylgruppen er en tert.butoksykarbonylgruppe, ved behandling med vannfri syre.
Hydrogenolysen av en forbindelse med formel I hvor R<2 >og/ellerR<3> betyr en fenyl-C1-C4-alkoksykarbonylgruppe for å danne en forbindelse med formel I hvor B betyr en metylen-eller etylengruppe og R<2> og/eller R<3> betyr en karboksylgruppe ifølge utførelsesform g) kan utføres på i og for seg kjent
måte. Ved denne hydrogenolyse reduseres samtidig en vinylengruppe B til en etylengruppe.
Spaltningen ifølge utførelsesform i) kan utføres på i og
for seg kjent måte, idet den spesielt valgte spaltningsmetode er avhengig av arten av den gruppe som skal avspaltes. F.eks. kan en fenyl-C^-C^-alkoksykarbonylgruppe (f.eks. benzyloksykarbonyl) avspaltes ved hydrogenolyse eller hydrolyse.
Separeringen av diastereoisomer-blandinger til diastereoisomer-racemater eller optisk rene diastereoisomerer og opp-spaltningen av racemater i de to antipoder ifølge utførelses-form k) kan utføres ved i og for seg kjente metoder.
Ifølge foreliggende fremgangsmåte kan forbindelser med formel I omdannes til farmasøytisk godtagbare salter ved behandling med en farmasøytisk godtagbar syre eller base.
Eksempler på farmasøytisk godtagbare syrer er uorganiske syrer
så som halogenhydrogensyrer (f.eks. bromhydrogensyre eller saltsyre), svovelsyre, fosforsyre og salpetersyre, og organiske syrer så som eddiksyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitron-syre, metansulfonsyre og paratoluensulfonsyre. Eksempler på farmasøytisk godtagbare baser er alkalimetallhydroksyder
(f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd) jordalkali-metallhydroksyder (f.eks. kalsiumhydroksyd eller magnesium-hydroksyd), ammoniumhydroksyd og organiske baser (f.eks. dicy-kloheksylamin).
Utgangsmaterialene med formel II som anvendes i henhold
til alternativ a) hvor B betyr en etylen- eller vinylen-gruppe,
3 4 5 R betyr en karboksyl- eller C^-Cg-alkoksykarbonylgruppe, R og R sammen betyr en okso-gruppe og n betyr 1, er generelt kjente forbindelser. Spesielle forbindelser som hittil ikke er beskrevet, kan fremstilles som beskrevet i de følgende eksempler eller analogt med disse.
De øvrige utgangsmaterialer med formel II er nye. De kan f.eks. fremstilles ved ringslutning av en forbindelse med den generelle formel
hvor R 4 , R 5, n, B og Ha'l har de ovenfor angitte betydninger,
X betyr et halogenatom,. og R<30> betyr en C^Cg-alkoksykaroonyigruppe,
og, når nødvendig, omdannes C^-Cg-alkoksykarbon<y>lgruppen R i produktet til en karboksylgruppe, en annen C^-C^-alkoksykarbonylgruppe eller en fenyl-C^-Cg-alkoksyJcaroonyigruppe.
Ringslutningen av en forbindelse med formel VIII kan ut-føres på vanlig måte; f-eks. i nærvær av et egnet inert organisk oppløsningsmiddel (f.eks. dimetylformamid eller tetrahydrofuran)
og eventuelt i nærvær av en base så som et alkalimetallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat,, kaliumkarbonat etc.) eller en tertiær organisk base (f.eks. trietylamin, N-etylnorfolin etc.) ved en passende temperatur mellom 0 og 80°C. " Ringslutningen utføres hensiktsmessig in situ,, dvs. uten å isolere forbindelsen med formel VIII fra det medium hvor den fremstilles.
Omdannelsen av C-,-Cfi-alkoksykarbonyigraDpen r<30> i produktet, dvs. en forbindelse med formel II hvor P.<3> betyr en C^-C^-alkoksykarbonyl-r gruppe, til en karboksylgruppe, kan utføres ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet tidligere i tilknytning til
alternativ g) av foreliggende fremgangsmåte. Den således opp-
nådde forbindelse med formel II hvor R<3> betyr en karboksyl-
gruppe, kan derefter eventuelt forestres ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i alternativ f). Alternativt kan en forbindelse med formel II hvor R 3 betyr en alkoksykarbonylgruppe, trans-forestres i henhold til kjente metoder for å danne en forbindelse med formel II hvor R<3> betyr en annen alkoksykarbonylgruppe eller en fenyl-C, -C,-alkoksykarbonylgruppe.
~ 4 5
Forbindelsene med formel VIII hvor R og R hver betyr et hydrogenatom, kan f.eks... fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel
I
omsettes med en forbindelse med den generelle formel og- benzyloksykarbonylgruppen fjernes fra den resulterende forbindelse med den generelle formel
i hvilke formler B, R<30>, n, X og Hal har de ovenfor angitte betydninger, og Z betyr en benzyloksykarbonylgruppe.
Omsetningen av en forbindelse med formel IX, som er en kjent forbindelse eller en analog av en kjent forbindelse,
med en forbindelse med formel X, som likeledes er en kjent forbindelse eller en analog av en kjent forbindelse, kan utføres på en generelt kjent måte, f.eks. i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel (f.eks. et halogenert hydrokarbon så som diklormetan) og i nærvær av et syrebindende middel så som et alkalimetallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat) eller et alkali-metallbikarbonat (f.eks. natriumbikarbonat) ved ca. romtemperatur .
Avspaltningen av benzyloksykarbonylgruppen fra en forbindelse med formel XI kan f.eks. utføres ved behandling med hydrogenbromid i iseddik ved ca. romtemperatur eller under anvendelse av hydrogen i nærvær av en katalysator i henhold til kjent teknikk.
Forbindelsene med formel VIII hvor R 4 og R 5sammen betyr en oksogruppe, kan f.eks. fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel IX som beskrevet ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel
hvor n og Hal har de ovenfor angitte betydninger, og Bz betyr en benzylgruppe, hvorefter benzyl- og benzylbksykarbonylgruppene fjernes fra den resulterende forbindelse med den generelle formel hvor B, R30, n, Hal, Bz og Z har de ovenfor angitte betydninger, og den resulterende syre med den generelle formel
hvor B, R<30>, n og Hal har de ovenfor angitte betydninger, omdannes til et tilsvarende syrehalogenid.
Omsetningen av en forbindelse med formel IX med en forbindelse med formel XII, som er en kjent forbindelse eller en analog av en kjent forbindelse, kan utføres ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet tidligere i tilknytning til omsetningen av en forbindelse med formel IX med en forbindelse med formel X.
Fjernelsen av benzyl- og benzyloksykarbonyl-gruppene fra
en forbindelse med formel XIII kan utføres i henhold til generelt kjente metoder, f.eks. under anvendelse av hydrogen i nærvær av en katalysator så som en edelmetallkatalysator (f.eks. palladium-på-kull) eller, når R<30> betyr en annen gruppe enn tert.butoksy-karbonyl, under anvendelse av hydrogenbromid i iseddik.
Omdannelsen av en syre med formel XIV til et tilsvarende syrehalogenid med formel VIII kan likeledes utføres ved i og for seg kjente metoder, f.eks. under anvendelse av et passende halogeneringsmiddel så som tionylklorid, fosforpentaklorid o.l.
Utgangsmaterialene med formel III sem anvendes ved alternativ (a) av foreliggende fremgangsmåte, er kjente forbindelser eller analoger av kjente forbindelser som kan fremstilles på lignende måte som de kjente forbindelser.
Forbindelsene med formel IV som anvendes som utgangsmaterialer ved alternativ b) av foreliggende fremgangsmåte, er nye.
Forbindelsene med formel IV kan f.eks. fremstilles ved at . en forbindelse med formel II omsettes med et alkalimetallazid,
og det resulterende azid med den generelle formel
hvor B, R<3>, R<4>, R<5> og n har de ovenfor angitte betydninger.
Omsetningen av en forbindelse med formel II med et alkalimetallazid, fortrinnsvis natriumazid, kan utføres på kjent måte, f.eks. i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel (f.eks. et keton så som aceton) ved forhøyet temperatur (f.eks. ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur).
Vanlige fremgangsmåter kan anvendes for reduksjonen av et azid med formel XV for å danne en forbindelse med formel IV. En foretrukket fremgangsmåte omfatter behandling av et azid med formel XV med trifenylfosfin i et egnet inert organisk opp-løsningsmiddel så som dioksan ved omtrentlig romtemperatur, fulgt av syrehydrolyse Cf.eks. under anvendelse av saltsyre).
Forbindelsene med formel IV kan f.eks. også fremstilles ved ringslutning av en forbindelse med den generelle formel
hvor B, R<30>, R<4>, R^, n og X har de ovenfor angitte betydninger, og R g betyr en ftaloylaminogruppe, og ftaloylgruppen fjernes fra den resulterende forbindelse med den generelle formel
hvor B, R<30>, R<4>, R<5>, R<8> og n har de ovenfor angitte betydninger; idet C,1 -C6,-alkoksykrabonylgruppen R30 eventuelt omdannes til en karboksylgruppe, til en annen alkoksykarbonylgruppe eller til en aralkoksykarbonylgruppe før eller efter fjernelse av ftaloylgruppen, alt efter hva som passer.
Ringslutningen av en forbindelse med formel XVI kan utføres på almindelig kjent måte; f.eks. på i alt vesentlig samme måte som beskrevet tidligere' i tilknytning til ringslutningen av en forbindelse med formel VIII. Forbindelsene med formel XVI ring-sluttes fortrinnsvis in situ.
Fjernelse av ftaloylgruppen fra en forbindelse med
formel XVII kan utføres på i og for seg kjent måte under anvendelse av hydrazin, hensiktsmessig i et inert organisk opp-løsningsmiddel så som en alkanol (f.eks. etanol) ved rom-
temperatur eller ved forhøyet temperatur (f.eks. ved blandingens tilbakeløpstemperatur).
30 Den eventuelle omdannelse av , a-C^-alkoksykarbonylgruppen R til en karboksylgruppe, en annen C^-Cg-alkosykarbonylgruppe eller er. fenyl-C^-Cg-alkoksykarbonylgruppe, kan utføres ved en fremgangsn.åte analog med den som er beskrevet tidligere i tilknytning til fremstillingen av utgangsmaterialer med formel II.
Forbindelsene med formel XVI hvor R <4> og R <5>hver betyr
ét hydrogenatom, kan f.eks. fremstilles ved at en forbindelse med formel IX omsettes med en forbindelse med den generelle formel
hvor R , n og X har de ovenfor angitte betydninger,
og benzyloksykarbonylgruppen fjernes fra den resulterende forbindelse med den generelle formel
hvor B, R 3 O , R fi, n, X og Z har de ovenfor angitte betydninger.
Omsetningen av en forbindelse med formel IX med en forbindelse med formel XVIII,.som er en kjent forbindelse eller en analog av en kjent forbindelse, kan utføres på samme måte som beskrevet tidligere i tilknytning til omsetningen av en forbindelse med formel IX med en forbindelse med formel X.
Fjernelse av benzyloksykarbonylgruppen fra en forbindelse med formel XIX kan utføres på samme måte som beskrevet tidligere i tilknytning til fjernelse av benzyloksykarbonylgruppen fra en forbindelse med formel XI.
4 5 • Forbindelsene med formel XVI hvor R og R sammen betyr en okso-gruppe, kan f.eks. fremstilles ved at en forbindelse med formel IX omsettes med en forbindelse med den generelle formel
hvor R , n og Bz har de ovenfor angitte betydninger, benzyl- og benzyloksykarbonylgruppene fjernes fra den resulterende forbindelse med den generelle formel 8 30 hvor B, R , R , n, Z og Bz har de ovenfor angitte betydninger, og den resulterende syre med den generelle formel
8 30
hvor B, R , R og n har de ovenfor angitte betydninger, omdannes til et tilsvarende syrehalogenid.
Omsetningen av en forbindelse med formel IX med en forbindelse med formel XX, som er en kjent forbindelse eller en analog av en kjent forbindelse, kan utføres på samme måte som beskrevet tidligere i tilknytning til omsetningen av en forbindelse med formel IX med en forbindelse med formel X.
Fjernelse av benzyl- og benzyloksykarbony1-gruppene fra
en forbindelse med formel XXI kan utføres på samme måte som beskrevet tidligere i tilknytning til fjernelse av disse grupper fra en forbindelse med formel XIII.
Omdannelse av en syre med formel XXII til det tilsvarende syrehalogenid med formel XVI kan utføres ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i tilknytning til omdannelsen av en syre med formel XIV til et tilsvarende syrehalogenid.
Utgangsmaterialene med formlene V og VI som anvendes ifølge alternativene b) og c), er kjente forbindelser eller analoger av kjente forbindelser som kan fremstilles på samme måte som de kjente forbindelser.
Utgangsmaterialene med formel VII sem anvendes i
alternativ d) av foreliggende fremgangsmåte, er kjente forbindelser .
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk godtagbare salter er nyttige som åntihypertensive midler. De hemmer angiotensin-omdannende enzym (ACE) som frembringer omdannelse av angiotensin I til angiotensin II, og er derfor nyttige til å redusere eller lindre angiotensin-tilknyttet hypertensjon.
Aktiviteten av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen til å hemme angiotensin-omdannende enzym in vitro kan bestemmes ved den følgende undersøkelse.
Den anvendte fremgangsmåte er basert på metoden ifølge Cushman og Cheung (Biochem. Pharmacol., 20. 1637-1648) med de modifikasjoner som er innført av Hayakari et al (Anal. Biochem., 84, 361-369). Substratet (hippuryl-histidyl-leucin, 2mM) inkuberes med angiotensin-omdannende enzym i nærvær eller fravær av forskjellige konsentrasjoner av prøveforbindelsen i kalium-fosfat-buffer (pH 8,3, 100 mM) inneholdende natriumklorid
(300 mM) i 24 minutter ved 37°C (total mengde 500 pl). (Hvis prøveforbindelsen er en ester, passer det å spalte den ved hjelp av griselever-esterase før utførelse av undersøkelsen). Reaksjonen avsluttes ved tilsetning av 3 ml kaliumfosfatbuffer (pH 8,3, 200 mM) ved 0°C. 2,4,6-triklor-s-triazin (3%) i
1,5 ml dioksan tilsettes, og blandingen omrøres inntil den gule kromofor er fullstendig utviklet. Prøvene sentrifugeres derefter for å fjerne eventuelt dannet bunnfall. Den gule kromofor som er dannet ved omsetning av 2,4,6-triklor-s-triazin med fri hippursyre, måles spektrofotometrisk ved 382 nm. IC5Q-verdier er definert som den konsentrasjon av prøveforbindelsen som reduserer med 50% spaltningen av hippuryl-histidyl-leucin på grunn av angiotensin-omdannende enzym under de ovennevnte betingelser .
Resultatene oppnådd ved den beskrevne undersøkelse under anvendelse av representative forbindelser med formel I som prøve-forbindelse og til slutt tre tidligere kjente forbindelser M, N og 0 er oppsummert i den følgende tabell.
Forbindelse A: 9(S)-(l-karboksy-3-fenylpropylamino)oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre; isomer A
Forbindelse B: 8(S)-(l-karboksy-3-fenylpropylamino)oktahydro-6,9-dioksopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-karboksylsyre.
Forbindelse C: 8-(l-karboksy-3-fenylpropylamino)oktahydro-9-oksopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-karboksylsyre.
Forbindelse D: 9(S.)-[1(R og S)-karboksy-4-fenylbutylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2] diazepin-1(S)-karboksylsyre.
Forbindelse E: 9( S.)-[1(R og S)-karboksy-2-f enyletylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2] diazepin-1(S)-karboksylsyre.
Forbindelse F: 9(S)-[1(R og S)-karboksy-4-métylfentylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]
diazepin-1(S)-karboksylsyre.
Forbindelse G: 9(S)-[1(R og S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropylamino]
oktahydro-6 ,10-diokso-6H-pyridazo [1 ,.2-a] [1,2]
diazepin-1(S)-karboksylsyre.
Forbindelse H: 9(S)-[1(S)-bensyloksykarbonyl-3-fenylpropylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]
diazepin-1(S)-karboksylsyre.
Forbindelse I: 9 (S)-[1(S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropylamino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1 (S)-karboksylsyre.
Forbindelse J: 9(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-3-(4-metoksyfenyl)
propylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo
[1,2-a][1,2]-diazepin-1(S)-karboksylsyre. Forbindelse K: 9(S)-[3-(4-klorfenyl)-1(S)-etoksykarbonylpropyl-amino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a]
[1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre.
Forbindelse L: 9(S)-[3-(4-bifenylyl)-1(S)-etoksykarbonylpropyl amino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a]
[1,2]-diazepin-1(S)-karboksylsyre.
Forbindelse M: 8-merkaptometyl-oktahydro-6,9-diokso-pyridazo[1,2-a]-pyridazin-l-karboksylsyre.
Forbindelse N: Heksahydro-2-(2-merkaptoetyl)-2-metyl-l,3 diokso-lH-pyrazol[1,2-a]pyridazin-5-karboksylsyre. Forbindelse 0: 2-(2-merkaptoetyl)-2,3,5,8-tetrahydro-l,3 diokso-
' 1H-1,2,4-triazol[1,2-a]pyridazin-5-karboksylsyre.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk godtagbare salter kan anvendes som legemidler i form av farmasøytiske preparater som inneholder dem sammen med et farmasøytisk godtagbart bæremateriale.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:
Eksempel 1
1,25 g 9 (S)-amino-ok±ahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a] -
[1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre-monohydrat og 1,8 g 2-okso-4-fenylsmørsyre ble oppløst i 6 ml 2N natriumhydroksyd-oppløsning ved romtemperatur. 0,3 g natriumcyanoborhydrid ble tilsatt,
og blandingen ble omrørt i 50 minutter. Ytterligere 0,3 g natriumcyanoborhydrid ble derefter tilsatt, og efter 85 minutter ble enda 0,3 g natriumcyanoborhydrid og 0,9 g 2-okso-4-fenyl-smørsyre tilsatt. pH ble; regulert til 7,5-8 ved tilsetning av natriumhydroksyd-oppløsning, og blandingen fikk stå i 3. dager. 100 ml dietyleter, 20 ml vann og 30 g "Duolite" C225 ionebytterharpiks (H+<->form) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt godt i 100 minutter. Eterfasen ble fjernet, og den vandige fase inneholdende harpiksen ble hellet på en kolonne fylt med ytterligere 10 g av den ovennevnte harpiks. Kolonnen ble vasket med 80 ml vann og derefter eluert med 200 ml vann inneholdende 2% pyridin. Eluatet ble inndampet og ga 1,1 g rått 9(S)-[1(R og S)-karboksy-3-fenylpropylanino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo [ 1, 2-a]' [1, 2] diazepin-1 (S) -karboksylsyre.
Isomer-blandingen ble separert på kolonner av "Amberlite" XAD-2 polystyrenharpiks under anvendelse av 0,1M vandig ammoniakk inneholdende 5% metanol for elueringen. Diastereomer A ble eluert før diastereomer B; og diastereomer A hadde også den høyeste Rf på silika tynnskiktkromatografi-plater eluert med butan-l-ol/vann/eddiksyre (4:1:1). Man fikk 0,32 g av diastereomer A og 0,35 g av diastereomer B i form av ammonium-saltene, fra hvilke ammoniakk ble fjernet ved hjelp av "Duolite" C225 harpiks under anvendelse av vann inneholdende 2% pyridin for elueringen.
Det som utgangsmateriale anvendte 9(S)-amino-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre-monohydrat ble fremstilt som følger: (A) 16 g L-glutaminsyre-Y-benzylester og 11 g ftalsyreanhydrid, begge finpulverisert, ble omrørt i 20 ml toluen ved tilbakeløps-temperatur i 2 timer. 50 ml toluen ble tilsatt, og blandingen ble inndampet. Ytterligere 80 ml toluen ble derefter tilsatt, og blandingen fikk stå for å krystallisere. Omkrystallisering fra toluen ga 15 g a(S)-(2-benzyloksykarbonyletyl)-1,3-dihydro-1/3-diokso-2-isoindoleddiksyre med smeltepunkt 96-98°C,
[a]<20> = -50,4° (c = 1 i metanol).
(B) 56 g a(S)-(2-benzyloksykarbonyletyl)-1,3-dihydro-l,3-diokso-2-isoindoleddiksyre i 500 ml tørr dietyieter ble cmrørt med 40 g fosforpentaklorid ved romtemperatur i 2 timer. Ytterligere
2 g fosforpentaklorid ble tilsatt, blandingen ble omrørt i
30 minutter, uoppløst fast stoff ble filtrert fira og, filtratet
ble inndampet. Residuet ble inndampet to ganger med toluen, derefter oppløst i 262 ml diklormetan og avkjølt i is/vann-. Blandingen ble omrørt mens 262 ml diklormetan inneholdende 44 g tert.butyl-1-(benzyloksykarbony1)-heksahydro-3-pyridazin-karboksylat ble tilsatt, umiddelbart efterfulgt av 420 ml mettet vandig natriumbikarbonat. Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur, og ble derefter fortynnet med etylacetat og delvis inndampet inntil emulsjonen skilte seg. Den organiske fase ble
vasket med vandig natriumdihydrogenfosfat, vandig natriumkarbonat "og natriumklorid-oppløsning, tørret og inndampet. Residuet
ble oppløst i 1040 ml metanol og hydrogenert ved atmosfærisk trykk over 7,4 g 10% palladium-på-treku11 inntil hydrogenopptagelsen opphørte. Katalysatoren ble fjernet, og filtratet ble inndampet for å gi 61 g rå y (S)-(6-tert.butoksykarbonyl-heksahydro-l-pyridazinyl)karbonyl-1,3-diokso-2-isoindolin-smørsyre (2 diastereomerer). Krystallisasjon fra etylacetat/ dietyieter ga 19 g av S,S-isomeren, sm.p. 132-134°C;
[a]D 25 = -54,4 o (c = 0,5 i metanol). Kromatografi på silikagel under anvendelse av dietyieter for elueringen ga S,R-isomeren, smeltepunkt 134-137°C (fra etylacetat/dietyleter);
[a]" = -6,2° (c = 0,5 i metanol).
(C) 2,2 g y (S)- (6S-tert.butoksykarbony1-heksahydro-1-pyridazinyl)karbonyl-1,3-diokso-2-isoindolin-smørsyre i 60 ml
tørt tetrahydrofuran ved 0°C ble omrørt med 1,1 ml N-etylmorfolin og 1,1 g fosforpentaklorid. Efter 1 time ble ytterligere 0,2 ml N-etylmorfolin og 0,2 g fosforpentaklorid tilsatt, og efter 5 timer ble ytterligere 0,15 ml N-etylmorfolin og 0,15 g fosforpentaklorid tilsatt. Blandingen fikk stå ved.romtemperatur natten over og ble inndampet,■residuet ble fortynnet med 150 ml etylacetat, oppløsningen ble vasket med
IN saltsyre og natriumkloridoppløsning og derefter tørret over magnesiumsulfat. Avdampning av oppløsningsmidlet ga 2,4 g rått tert.butyl-oktahydro-6,lO-diokso-9(S)-ftalimido-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2]diazepin-1(S)-karboksylat. Efter rensning ved kromatografi pa silikaigel under anvendelse av dietyieter for elueringen og krystallisasjon fra ety lacetat/diety leter smeltet produktet ved 182-185°C; pa]^° = -80,0° (c =0,5 i metanol).
(D) 2,4 g tert.butyl-oktahydro-6,10-diokso-9(S)-ftalimido-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karbcksylat ble oppløst i 20 ml
trifluoreddiksyre. Efter 80 minutter ble blandingen inndampet, og residuet ble inndampet. påny to ganger med toluen. Residuet ble utgnidd med etylacetat for å gi 1,7 g oktahydro-6,lO-diokso-9 (S)-ftalimido-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre. En prøve omkrystallisert fra aceton/vann smeltet ved 307-310°C (med dekomponering); [a]<20i> = -139° (c = 0,5 i dimetylformamid). (E) 4,9 g oktahydro-6 ,10-diokso-9 (S)-f i:.alimido-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre ble oppvarmet
til 70°C i 40 minutter i 80 ml etanol med 1,4 ml hydrazinhydrat. Blandingen fikk s;tå ved romtemperatur natten over og ble derefter inndampet. 100 ml 2N eddik.?yre ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved. romtemperatur i 70 minutter og derefter filtrert. Filtratet ble inndampet, og residuet ble inndampet påny med vann. Residuet ble derefter oppløst i 60 ml varmt varr. og filtrert, filtratet ble konsentrert og residuet ble fortynnet med 30 ml etanol og fikk stå for å krystallisere. Man fikk 2,65 g 9(S)-amino-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre-monohydrat med smeltepunkt 195-200°C (med dekomponering);
[a]^° = -174,G° (c = 0,5 i 2N saltsyre).
Eksempel 2
2,3 g 9(S)-amino-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a]-[1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre-monohydrat ble omrørt ved romtemperatur i 25 ml etanol og 5 ml vann med 1,1 g etyl-2-okso-4-fenylbutyrat og 0,3 g natriumcyanoborhydrid. I løpet av de neste 48 timer ble ytterligere 8 g etyl-2-okso-4-fenylbutyrat og 1,5 g natriumcyanoborhydrid tilsatt i 5 porsjoner til den omrørte blandingen, som så fikk stå i 3 dager. Blandingen ble inndampet, residuet ble fortynnet med 120 ml etylacetat og oppløsningen ble ekstrahert med to 50 ml porsjoner vann og med 5 ml mettet vandig natriumbikarbonat. Den vandige ekstrakten ble vasket med 30 ml dietyieter og ble derefter surgjort til pH 3-4 og ekstrahert med 100 ml etylacetat og derefter med 50 ml etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med natriumklorid-oppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet. 3,7 g rå 9(S)-[1(R og S)-etoksykarbony1-3-fenyl-propylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]-diazepin-1(S)-karboksylsyre ble oppnådd i form av en diastereomer blanding som kunne separeres på silika tynnskiktkromatografi-plater under anvendelse av dietyieter inneholdende 10% eddiksyre for elueringen. Separering av diastereomerene ble oppnådd ved kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av dietyieter inneholdende 5 til 15% eddiksyre for elueringen. Diastereomeren med den lavere Rf-verdi (isomer B) ble oppløst i toluen og behandlet med tørt hydrogenklorid. Det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra etanol/etylacetat for å gi 9(S)-[1(R og S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropylamino]-oktahydro-6,l0-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazopin-l(S)-karboksylsyre-hydroklorid med smeltepunkt 202-207°C (med dekomponering).
Eksempel 3
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i første avsnitt
av eksempel 1 fikk man fra 1,13 g 8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-heksahydro-5,9-diokso-lH,5H-pyrazolo[1,2-a] [1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre og 2,7 g 2-okso-4-fenylsmørsyre, 350 mg 8(S)-(l-karboksy-3-fenylpropylamino)-2,3,6,7,8,9-heksahydro-5,9-diokso-lH,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre 1 form av.en lyofilisert blanding.
Den som utgangsmateriale anvendte 8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-heksahydro-5,9-diokso-lH,5H-pyrazolo[1,2-a] [ 1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre ble fremstilt som følger: (A) 17,2 g tert.butylakrylat ble behandlet med en oppløsning av diazometan i dietyieter inntil en gul farve vedvarte
2 minutter efter tilsetningen. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved avdampning, den resulterende olje ble oppløst i 300 ml etanol, og den oppnådde oppløsning ble hydrogenert over 10% palladium-på-kull. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet. Den resulterende olje ble oppløst i 260 ml etylacetat og en oppløsning av 24 g natriumbikarbonat i 260 ml vann ble derefter tilsatt. Den omrørte blanding ble avkjølt til 0°C og behandlet dråpevis med en oppløsning av 18,76 g benzylklorformiat- i 50 ml etylacetat. Efter 1 time
ble det organiske lag fraskilt, vasket med 2N saltsyre og natriumkloridoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Den resulterende olje ble: kromatcgrafert på silikagel.
Eluering med etylacetat/n-heksan (1:1) ga 10,81 g (25%) 1- benzyl-3-tert.butyl-l,3i-pyrazolidin-dikarboksylat i form av et hvitt fast stoff med smeltepunkt 55-57°C (fra dietyieter/ n-heksan).
(B) 22,02 g a (S) - (2-benz:y loksykarbony le tyl)-1, 3-dihydro-l, 3-diokso-2-isoindoleddiksyre (fremstilt som beskrevet i
eksempel 1) i 210 ml tørr dietyieter ble omrørt med 15,01 g fos forpentaklorid i 2,5 timer. Blandingen ble filtrert,
og filtratet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i toluen to ganger og inndampet hver gang og ble derefter oppløst i 110 ml dilormetan, og oppløsningen.ble avkjølt til 0°C. Oppløsningen ble omrørt ved 0°C mens en oppløsning av 15,3 g l-benzyl-3-tert.butyl-1,3-pyrazolidindikarboksylat i 110 ml diklormetan ble tilsatt. 170 ml mettet vandig natriumbikarbonat-
oppløsning ble derefter tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Det organiske oppløsningsmiddel ble fjernet ved inndampning, og residuet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med natriumkloridoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Den oppnådde olje ble kromatografert på silikagel. Eluering med-etylacetat/ n-heksan (1:1) ga 25,62 g (78%) tert.buty1-1-benzyloksykarbonyl-2- (5-benzyloksykarbony1-2-ftalimidobutyry 1)-3-pyrazolidin-karboksylat (2 diastereomerer) i form av en farveløs olje.
(C) 24,97 g tert.butyl-l-benzyloksykarbonyl-2-(5-benzyloksykarbonyl-2-ftalimidobutyryl)-3-pyrazolidin-karboksylat ble opp-løst i 250 ml metanol og hydrogenert over 2 g 10% palladium-på-kull. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet for å gi 16 g (98%) tert.butyl-2-(5-karboksy-2-ftalimidobutyryl)-3-pyrazolidinkarboksylat (2 diastereomerer)
i form av en gummi.
(D) En omrørt oppløsning av 3,45 g tert.butyl-2-(5-karboksy-2-ftalimidobutyryl)-3-pyrazolidinkarboksylat og 0,92 g N-etylmorfolin i 50 ml tørt tetrahydrofuran ble avkjølt til 0°C og behandlet med 1,66 g fosforpentaklorid. Efter 1 time ble ytterligere 0,92 g N-etylmorfolin og 1,66 g fosforpentaklorid tilsatt, og efter ytterligere 1 time ble enda 0,92 g N-etyl-. morfol in tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inn— dampning, og residuet ble fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske lag ble vasket med en mettet, vandig natrium-bikarbonatoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Den oppnådde olje ble kromatografert på silikagel. Eluering med dietyieter ga først 1,1 g (33%) tert.buty1-2,3,6,7,8,9-heksahydro-5,9-diokso-8(S)-ftalimido-LH,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]-diazepin-1 (S) -karboksylat i form av et hvitt skum og derefter 0,52 g (15%) tert.butyl-2,3,6,7,8,9-heksahydro-5,9-diokso-8(S)-ftalimido-1H,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepin-1(R)-karboksylat i form av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 180-181°C (fra etylacetat/n-heksan). (E) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1(D) fikk man fra 3,72 g tert.butyl-2,3,6,7,8,9-heksahydro-5,9-diokso-8(S)-ftalimido-1H,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepin-(IS)-karboksylat og 30 ml trifluoreddiksyre, 2,09 g (65%) 2,3,6,7,8,9-heksahydro-5,9-diokso-8(S)-ftalimido-lH,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre i form av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 232-233°C (fra acetonitril). (F) Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1(E), med ved å utføre behandlingen med hydrazinhydrat ved romtemperatur
istedenfor ved 70°C, fikk man fra 3,57 g 2,3,6,7,8,9-heksahydro-5,9-diokso-8(S)-ftalimido-1H,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre, 2,0 g (88%) 8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-heksahydro-5, 9-diokso-lH, 5H-pyrazolo[l, 2-aHl, 2] diazepin-1 (S) - karboksylsyre i form av et lyofilisert, fast stoff.
Eksempel 4
0,9 g oktahydro-8(S)-amino-6,9-dioksopyridazo[1,2-a]-pyridazin-l-karboksylsyre (isomer B) og 3,5 g 2-okso-4-fenyl-butansyre ble suspendert i 25 ml vann, og pH-verdien ble regulert til 7 med natriumhydroksyd. 0,72 g natriumcyanobor-
hydrid ble tilsatt, og oppløsningen ble omrørt ved 20°C i 24 timer. Eluering fra en sulfonsyre-ionebytterharpiks med 2% pyridin i vann fulgt av inndampning ga 0,8 g av et hvitt, fast stoff som ble kromatografert på "Amberlite" XAD 2 under anvendelse av 0,1N ammoniumhydroksyd i vann inneholdende 5% metanol for elueringen;, for å gi 8 (S)-(l-karboksy-3-f enyl-propylamino) -oktahydro-6 ,.9-diokso-pyridazo [1, 2-a] pyridazin-1-karboksylsyre som to diastereomerer: isomer 1 (240 mg)
som ble eluert først og dannet et hydrat med vann, og isomer 2 (320 mg) som ble- eluert som den andre og dannet et hemihydrat med vann, med smeltepunkt 214°C (dekomponering).
200 mg av aminosyre-utgangsmaterialet ble også oppnådd ved kromatografien.
Den som utgangsmateriale anvendte cktahydro-8(S)-amino-6,9-dioksopyridazo[1,2—a]pyridazin-l-karboksylsyre (isomer B) ble fremstilt som følger: (A) En oppløsning av 29,5 g N-ftaloyl-S-asparaginsyre-Ø-benzylester i 550 ml tørr eter ble behandlet ved 0°C med
16,7 g fosforpentaklorid. Blandingen ble omrørt ved 0°C
i 1,5 timer og derefter inndampet. Den gjenværende oljen ble oppløst i 250 ml diklormetan og satt langsomt ved 0°C til en omrørt blanding av 26,8 g 1-benzyloksykarbonylpiperazinsyre-tert.butylester i 500 ml diklormetan og 380 ml av en mettet, •vandig natriumbikarbonatoppløsning. Blandingen ble omrørt ved 20°C i 17 timer og lagene ble separert. Det organiske lag ble vasket med natriumklorid-oppløsning, turret over magnesiumsulfat og inndampet. Fra residuet ble efter kolonne-kromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat/n-heksan (1:2 volum/volum for elueringen) isolert 16,8 g (31%) oljeaktig benzyl-tert.butyl-heksahydro-2-[3-benzyloksykarbony1-2(S)-ftalimidopropiony1]-1,3-pyridazin-dikarboksylat (diastereomer A) og 21,4 g (39%) oljeaktig benzy 1-tert.. buty l-heksahydro-2-[3-benzyloksykarbonyl-2(S)-ftalimidoprcpionyl]-1,3-pyridazin-dikarboksylat (diastereomer B).
(B) En oppløsning av 11,1 g benzyl-tert.butyl-heksahydro-2-[3-benzyloksykarbony1-2(S)-ftalimidopropionyl]-1,3-pyridazin-dikarboksylat (diastereomer B) i 220 ml metanol ble hydrogenert
over 1,1 g 10* palladium-på-kuli i 18 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet for å gi 6,9 g (94%) tert.butyl-heksahydro-2-[3-<k>arboksy-2(S)-ftalimido-propionyl]-3-pyridazinkarboksylat (diastereomer B) i form av en gummi. ;(C) En iskald oppløsning av 6,9 g tert.butyl-heksahydro-2-[3-karboksy-2(S)-ftalimidopropionyl]-3-pyridazin-karboksylat ;(diastereomer B) i 270 ml tetrahydrofuran ble behandlet med 3,4 ml N-etylmorfolin og 3,4 g fosforpentaklorid, og blandingen ble omrørt ved 20°C i 1,5 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og 0,5N saltsyre. Det organiske lag ble vasket suksessivt med natriumklorid-oppløsning, mettet natriumbikarbonatoppløsning og natriumklorid-oppløsning, og ga efter inndampning 6,6 g (99%) tert .butyl-oktahydro-6 , 9-diokso-c! (S) - f tal imidopyridazo [1, 2-a] - pyridazin-l-karboksylat (diastereomer B) i form av hvite krystaller med smeltepunkt 131°C (fra etylacetat/n-heksan). ;(D) 6,6 g tert.butyl-oktahydro-6,9-diokso-8(S)-ftalimido-pyridazo[1,2-a]pyridazin-l-karbcksylat (diastereomer B) fikk ;stå 1 time ved romtemperatur med 30 ml trifluoreddiksyre. ;Efter inndampning ble residuet omkrysta 1lisert fra eddiksyre/ dietyieter for å gi 4,1 g (72%) oktahydro-6,9-diokso-8(S)-ftalimidopyridazo[1,2-a]pyridazin-1-karboksylsyre (diastereomer B) i form av hvite krystaller med smeltepunkt 275-277°C (med dekomponering). ;(E) En suspensjon av 7,5 g oktahydro-6,9-diokso-8(S)-ftalimido-pyr idazo [ 1 , 2-a] pyr idazin-l-karboksy lsyre i 290 ml etanol ble ;behandlet med 3 ml hydrazinhydrat, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time. ' Blandingen fikk stå for å avkjøles og ble derefter filtrert. Pesiduet ble omrørt med 160 ml 2N eddiksyre ved 20°C i 1 time, og blandingen ble filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet,, og residuet ble vasket med fire 10 ml porsjoner etanol. Man fikk- således 3,4 g (71%) oktahydro-8(S)-amino-6,9-dioksopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-karboksy lsyre (diastereomer B) i form av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 263-265°C (med dekomponering). ;Eksempel 5 ;En oppløsning av 3,0; g natriumcyanoborhydrid i 40 mi ;50% vandig etanol ble satt til en omrørt suspensjon av 9,3 g etyl-2-okso-4-fenylbutanoat og 3,4 g oktahydro-8(S)-amino-6,9-dioksopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-karboksylsyre (diastereomer B) ;i 90 ml 50% vandig etanol. To ytterligere porsjoner av 3,1 g etyl-2-okso-4-fenylbutanoat ble tilsatt med 1 times mellomrom, ;og blandingen ble omrørt ved 20°C i 18 timer. Eluering fra en sulfonsyre-ionebytterharpiks med vann inneholdende 2% pyridin og påfølgende inndampning, ga et hvitt, fast stoff som ble fordelt mellom etylacetat og vann. 1,2 g uomsatt aminosyre-utgangsmateriale ble gjenvunnet fra det vandige lag. ;1,8 g 8(S)-[1-(R,S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropylamino]-oktahydro-6,9-diokso-pyridazo[1,2-a]pyridazin-l-karboksylsyre ble isolert fra det organiske lag i form av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 193-195°C (fra etylacetat), med et utbytte på 45% ;basert på omsatt aminosyre-utgangsmateriale. ;Eksempel 6 ;En oppløsning av 0,6, g tert.butyl-3(S)-amino-oktahydro-6,9-dioksopyridazo[1,2-alpyridazin-l-karboksylat og 2,4 g etyl-2- okso-4-fenylbutanoat i 30 ml etanol ble hydrogenert over 0,5 g 10% palladium-på-kuill i nærvær av en molekylsikt i 65 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet, og residuet ble kromatografert på silikagel for å gi to diastereomerer av tert.butyl-8(S)-(1-etoksykarbonyl-3- fenylpropylamino)-oktahydro-6,9-dioksopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-karboksy lat ; isomer 1 (180 mg) som ble eluert først og dannet hvite krystaller med smeltepunkt 122-123°C (fra etylacetat/ n-heksan) og isomer 2 (100 mg) som ble eluert som den andre og dannet hvite krystaller med smeltepunkt 96-99°C (fra n-heksan). ;Det som utgangsmateriale anvendte tert.buty1-8(S)-amino-oktahydro-6 ,9-diokso-pyridazo[1,2-a]pyr idazin-l-karboksylat ble fremstilt som følger: En oppløsning av 1,0 g tert.butyl-oktahydro-6,9-diokso-8(S)-ftalimidopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-karboksylat (diastereomer B) i 50 ml etanol ble behandlet med 0,25 ml hydrazinhydrat, og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble omrørt med 40 ml 2N eddiksyre i 1 time. Efter filtrering ble filtratet gjort basisk med natriurr.karbonat og ekstrahert med etylacetat. Fra etylacetatekstrakten fikk man 0,6 g tert.buty1-8(S)-amino-oktahydro-6,9-dioksopyridazo[1,2-a]pyridazin-1-karboksylat (diastereomer B) i form av en olje. ;Ekse mpel 7 ;1,6 g metyl-8-brom-oktahydro-9-oksopyridazo[1,2-a]-pyridazin-l-karboksylat (racemat A), 1,27 g metyl-2-amino-4-fenylbutanoat og 0,55 g trietylamin i 10 ml dimetylformamid ble omrørt ved 60°C i 24 timer og derefter ved romtemperatur i 48 timer. Oppløsningsmidlene ble fjernet ved avdampning, ;og residuet ble fordelt mellom diklormetan og mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning. Det organiske lag ble fraskilt, tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Den resulterende olje ble kromatografert på silikagel. Eluering med etylacetat ga først 0,52 g (23%) metyl-oktahydro-8-(1-metoksykarbony1-3-fenylpropylamino)-9-oksopyrida zo[1,2-a]pyridazin-l-karboksylat (racemat A) i form av en blekgul olje og derefter 0,9 g (40%) metyl-oktahydro-8-(1-metoksykarbony1-3-fenylpropylamino)-9-oksopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-karboksylat (racemat B) i form av en blekgul olje. ;Det som utgangsmateriale anvendte metyl-8-brom-oktahydro-9-oksopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-karboksylat (racemat A) ble fremstilt som følger: (A) En oppløsning av 10 g 1-benzyloksykarbonylpiperazinsyre-tert.butylester og 16,5 g 2,4-dibrombutyrylklorid i 50 ml diklormetan ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer med 100 ml mettet, vandig natriumkarbonatoppløsning. Det organiske lag ble derefter fraskilt, vasket med mettet, vandig natriumbikarbonat-oppløsning og natriumkloridoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Den resulterende olje ble kromstaografert på silikagel under anvendelse av dietyieter for elueringen, og man fikk 12,38 g (73%) 1-benzy1-3-tert.buty1-2-(2,4-dibrombutyryl)-heksahydro-1,3-pyridazindikarboksylat (2 racemater) i form av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 81-82°C (fra dietyleter/petroleter). (B) 4 g l-benzyl-3-tert-butyl-2-(2,4-dibrombutyryl)-heksahydro-1,3-pyridazindikarboksylat (2 racemater) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time med 25 ml trifluoreddiksyre, og blandingen ble derefter inndampet. Den resulterende olje ble oppløst i 20 ml metanol og forestret under anvendelse av en oppløsning av diazometan i dietyieter. Inndampning av blandingen ga 3,2 g (87%) 1-benzy 1-3-mety 1-2- (i2 , 4-dibrombutyryl) -heksahydro-1, 3-pyridazindikarboksylat (2 racemater) i ferm av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 76-76 , 5°C (fra d i <: l y le ter) . (C) 11 g l-benzyl-3-metyl-2-(2,4-dibrombutyryl)-heksahydro-1»3-pyridazindikarboksylat (2 racemater) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time med 3' 5> ml 4 5%ig hydrogenbromidoppløsning i iseddik, og blandingen ble derefter inndampet. Det resulterende oljeaktige faste stoff ble vasket med dietyieter og derefter fordelt mellom dikl orme taim og en mettet, vandig natriumbikarbonat-oppløsning. Det organiske lag ble fraskilt, tørret over natriumsulfat og inndampet. Den resulterende olje ble oppløst i 50 ml dimetylformamid og omrørt ved 80 C i 2 timer med 3 g vanfritt kaliumkarbonat. Blandingen ble derefter inndampet, ;og residuet ble fordelt mellom diklormetan og en mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning. Det organiske lag ble fraskilt, tørret over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel. Eluering med tert.buty1-metyleter ga først 3,57 g (30%) metyl-8-brom-oktahydro-9-oksopyridazo-[1,2-a]pyridazin-l-karboksylat (racemat A) i form av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 95-96°C (fra etylacetat/n-heksan) ;og derefter 2,1 g (33%) metyl-8-brom-oktahydro-9-okso-pyridazo[,2-a]pyridazin-l-karboksylat (racemat B) i form av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 102-103°C (fra etylacetat/ n-heksan). ;Eksempel 8 ;En oppløsning av 160 mg natriumhydroksyd i 8 ml vann ble satt til en oppløsning av 403 mg metyl-oktahydro-8-(1-metoksy-karbony 1-3-fenylpropylamino)-9-okso-pyr idazo[1,2-a]pyridazin-l-karboksylat (racemat A) i 8 ml metanol, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Den resulterende opp-løsning ble påført på 8 ml "Zerolit" 225 ionebytterharpiks (H+<->form). Eluering med vann inneholdende 2% pyridin ga 112 mg ;(30%) 8-(l-karboksy-3-fenylpropylamino)-oktahydro-9-okso-pyridazo [1,2-a]pyridazin-l-karboksylsyre (racemat A) i form av et hvitt, fast stoff som efter krysta 1lisering fra vann smeltet ved 203-204°C (med dekomponering). ;Eksempel 9 ;En oppløsning av 120 mg natriumhydroksyd i 6 ml vann ble satt til en oppløsning av 240 mg metyl-oktahydro-8-(1-metoksy-karbony 1-3-f enylpropylamino ) -9-okso-pyr idazo [1 , 2-a]pyridazin-l-karboksylat (racemat B) i 6 ml metanol, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Den resulterende oppløsning ble påført på 6 ml "Zerolit" 225 ionebytterharpiks (H+<->form). Eluering med vann inneholdende 21 pyridin ga 173 mg (77%) 8-(l-karboksy-3-fenylpropylamino)-oktahydro-9-okso-pyridazo-[1,2-a]pyridazin-l-karboksylsyre (racemat B) i form av et hvitt, fast stoff som efter omkrystallisering fra vann smeltet ved 208-2l0°c (med dekomponering). ;Eksempel 10 ;En oppløsning av ca. 3,7 g (3-fenylpropionyl)-fosfonsyre ;i lOO .ml vann ble titrert til pH 7 med 15,5 ml 2N natriumhydroksyd.. 0,8 g oktahydro-8(S)-amino-6,9-dioksopyridazo[1,2-a]-pyridazin-l-karboksylsyre (diastereomer B) ble tilsatt under om-røring, og den resulterende oppløsning ble regulert til pH 7,5 med 1,5 ml 2N natriumhydroksyd. 0,67 g natriumcyanoborhydrid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Eluering fra en sulfonsyre-ionebytterharpiks med vann ga, efter inndampning, 0,295 g oktahydro-8(S)-[3-fenyl-1-(R,S)-fosfonopropylamino]-6,9-dioksopyridazo[1,2-a]pyridazin-1(S)-karboksylsyre i form av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 165-185°C. Utbyttet var 40% basert på omsatt amino-syre-utgangsmateriale. Eluering av harpiksen med 2N ammoniakk ga 0,4 g (50%) av aminosyre-utgangsmaterialet. ;Den som utgangsmateriale anvendte (3-fenylpropionyl)-fosfonsyre ble fremstilt som følger: ;(A) 10,7 g trimetylsilylbromid ble satt dråpevis ved romtemperatur i løpet av era periode på 1-time til 8,5 g dimetyl-(3-fenylpropionyl)fosfonat. Blandingen ble derefter omrørt i ytterligere 1 time og derefter inndampet ved 30°C/0,1 mm Hg for å gi 12,5 g bis(trimetylsilyl)-(3-fenylpropionyl)fosfonat i form av en blekgul oljie. Denne oljen ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. (B) 6,3 g bis(trimetylsdly1)-(3-fenylpropiony1)-fosfonat ble omrørt i 100 ml vann vedi romtemperatur i 1 time. Den resulterende oljeaktige blandiing ble ekstrahert med to 50 ml porsjoner dietyieter, og det vandige lag inneholdende ca. 3,7 g (3-fenyl-propionyl) -fosfonsyre ble anvendt uten ytterligere rensning ved fremgangsmåten beskrevet i første avsnitt av dette eksempel. ;Eksempel 11 ;Analogt med metodera beskrevet i første avsnitt av eksempel 4, fikk man fra 90 mg 8-amino-l,4,6,7,8,9-heksahydro-6,9-diokso-pyridazo [1,2-a]pyridazira-1-karboksylsyre, 8-(1-karboksy-3-fenyl-propylamino) -1,4,6,7,8,9-heksahydro-6,9-dioksopyridazo[1,2-a]-pyridazin-l-karboksylsyre i form av en lyofilisert blanding av diastereomerer. ;Analyse for Clg <H>2i <N>3<0>6<:>;beregnet: C: 58,9; H: 5,5; N: 10,9% ;funnet : C: 58,6; H: 5,4; N: 10,7% ;Den som utgangsmateriale anvendte 8-amino-l,4,6,7,8,9-heksahydro-6,9-dioksopyridazo[1,2-a]pyr idazin-1-karboksylsyre ble fremstilt som følger: (A) 6,3 ml tert.butyl-hypokloritt ble satt ved -20°C til en omrørt suspensjon av 10 g 4-brom-3,6-diokso-l,2,3,6-tetrahydro-pyridazin og 5,83 g metyl-pentadienoat i 150 ml diklormetan. Suspensjonen ble omrørt ved -20°C under nitrogen i 8 timer og derefter ved 20°C i enda 17 timer. 5,7 g uomsatt 4-brom-3,6-diokso-1,2,3,6-tetrahydropyridazin ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet. 2,5 g metyl-8-brom-l,4,6,9-tetrahydro-6,9-dioksopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-karboksylat ble oppnådd i form av hvite krystaller med smeltepunkt 201-203°C (fra aceton). Kromatografi av moderluten på silikagel under anvendelse av etylacetat/n-heksan (1:1 volum/volum) for elueringen ga 1,2 g mety1-7-brom-l,4,6,9-tetrahydro-6,9-dioksopyridazotl,2-a]pyridazin-l-karboksylat i form av hvite krystaller med smeltepunkt 137-141°C (fra toluen). (B) 2,1 g metyl-8-brom-l,4,6,9-tetrahydro-6,9-dioksopyridazo-[1,2-a]pyridazin-l-karboksylat og 0,9-g natriumazid ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 50 ml aceton i 8 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Fra det organiske lag fikk man, efter omkrystallisering fra etylacetat/n-heksan, 1,06 g metyl-8-azido-l,4,6,9-tetrahydro-6,9-dioksopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-karboksylat med smeltepunkt 123-126°C (dekomponering). (C) En oppløsning av 1 g metyl-8-azido-l,4,6,9-tetrahydro-6,9-dioksopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-karboksylat og 1 g trifenylfosfin i 15 ml dioksan ble omrørt ved 20°C i 2 timer. Efter inndampning ble residuet omrørt ved 20°C med 40 ml 2N saltsyre i 1 time. Trifenylfosfin-oksyd ble fjernet ved filtrering, ;og filtratet ble mettet med natriumklorid og ekstrahert i kloroform. Fra kloroformekstrakten ble 0,74 g metyl-8-amino-1,4,6,9-tetrahydro-6,9-dioksopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-karboksylat isolert i form av blekgule krystaller med smeltepunkt 193-194°C (fra etylacetat/n-heksan). ;(D) 100 mg mety1-8-amino-l,4,6,9-tetrahydro-6,9-diokso-pyridazo [1,2-a]pyridazin-l-karboksylat ble oppløst i 4 ml tørr ;metanol, og pH-verdien ble regulert til 4 med hydrogenklorid i metanol. 26 mg natriumcyanoborhydrid ble tilsatt; og blandingen ble omrørt ved 20°C i 24 timer. Ytterligere 26 mg natriumcyanoborhydrid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i enda 24 timer. Gjennom hele reaksjonen ble pH holdt på 4 ved tilsetning av hydrogenklorid i metanol av og til. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble fordelt mellom fortynnet saltsyre og kloroform, idet 75 mg uomsatt utgangsmateriale ble gjenvunnet fra det organiske lag. Det vandige lag ble gjort basisk med natriumbikarbonat og ekstrahert med ;kloroform. Inndampning av kloroformekstraktene ga 25 mg metyl- i 8-amino-l,4,6,7,8,9-heksahydro-6,9-dioksopyridazo[1,2-a]pyridazin- i 1- karboksylat i form av hvite krystaller med smeltepunkt 174-175°C ;(dekomponering) (fra etylacetat). ;(E) 120 mg mety1-8-amino-l,4,6,7,3,9-heksahydro-6,9-diokso-pyridazo [1,2-a]pyridazin-l-karboksylat ble omrørt med 10 ml ;metanol og 0,32 ml 2N natriumhydroksydoppløsning ved 0°C i 45 minutter. Den resulterende oppløsning ble inndampet. Residuet ble tatt opp i vann og påført en kolonne av 10 g av en suifonsyre-| ionebytterharpiks. Kolonnen ble vasket med vann, og eluering med 2N ammoniumhydroksyd ga derefter 100 mg 8-amino-l,4,6,7,3,9-heksahydro-6,9-dioksopyridåzo[1,2-a]pyridazin-l-karboksylsyre i form av et hvitt lyofilisat. ;Eksempel 12 ;0,896 g 2-amino-heksahydro-3-okso-lH-pyrazolo[1,2-a]- i pyridazin-5-karboksylsyre (racemat A) ble oppløst i 6 ml vann. ;2,4 g" 2-okso-4-fenylsmørsyre ble tilsatt, og blandingen ble regulert til pH 6 med 2N vandig natriumhydroksyd-oppløsning. ;0,504 g natriumcyanoborhydrid ble derefter tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 22 timer. Den resulterende opp-løsning ble påført 10 g "Zerolit" 225 ionebytterharpiks (H+<->form). Eluering med vann inneholdende 2% pyridin ga 0,98 g av et rått, diastereomert produkt. Krystallisering fra vann ga et fast stoff som ble omkrystallisert fra metanol for å gi 0,36 g (22%) 2- (l-karboksy-3-fenylpropylamino)-heksahydro-3-okso-lH-pyrazolo- ;[ 1, 2-a] pyridazin-5-karboksylsyre (racen.it:. A) i form av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 233-235°C (dekomponering). ;Det gjenværende råprodukt ble krorvitografert på ;"Amberlite" XAD-2 polystyrenharpiks. Eluering med 0,1N ammoniumhydroksyd i vann/metanol (95:5 volum/volum) ga derefter først ytterligere 0,09 g (6%) av det foregående racemat A og derefter 0,16 g (10%) 2-(l-karboksy-3-fenylpropylamino)-heksahydro-3-okso-lH-pyrazolo[1,2-a]pyridazin-5-karboksylsyre (racemat B) som krystalliserte fra vandig etanol i form av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 200-202°C (dekomponering). ;0,51 g 2-amino-heksahydro-3-okso-lH-pyrazolo[1,2-a]-pyridazin-5-karboksylsyre (racemat B) ble opplast i 4 ml vann. ;.1,37 g 2-okso-4-fenylsmørsyre ble tilsatt, og blandingen ble regulert til pH 6 under anvendelse av en 2N vandig natrium-hydroksydoppløsning. 0,33 g natriumcyanoborhydrid ble derefter tilsatt, og blandingen fikk stå under omrøring ved romtemperatur i 22 timer. Produktet ble absorbert på en sterkt sur ionebytterharpiks og eluert med vann inneholdende 2\ pyridin for å gi 0,62 g råprodukt. Krystallisasjon fra vann ga 0,3 g (32%) 2- (1-karboksy-3-fenylpropylamino)-heksanydro-3-okso-iH-pyrazolo-ti, 2-a]pyridazin-5-karboksylsyre (2 racemater: racemat C og D) ;i form av et hvitt, fast stoff. ;Den som utgangsmateriale anvendte 2-amino-heksahydro-3-okso-lH-pyrazolo[1,2-a]pyridazin-5-karboksylsyre (racemacene A og B) ble fremstilt som følger: (A) En oppløsning av 3,2 g 1-benzyloksykarbonyl-piperazinsyre-tert.butylester og 5,01 g 2,3-dibrompropionylklorid i 50 ml diklormetan ble omrørt i 1 time ved romtemperatur med 50 ml mettet, vandig natriumkarbonatoppløsning. Det organiske lag ble derefter fraskilt, vasket med mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning og natriumkloridoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Krystallisering fra dietyleter/petroleter ga 3,7 g (69%) tert.buty1-1-benzyloksykarbony1-2-(2,3-dibrom-propiony1)-heksahydro-3-pyridazinkarboksylat (2 racemater) i form av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 105-106°C. (B) 1,0 g tert.butyl-l-benzyloksykarbo<p>yl-2-(2,3-dibrom-propionyl) -heksahydro-3-pyr idazi nkarboksylat (2 racemater) ble omrørt i 1 time ved romtemperatur iup- j 15 ml trifluoreddiksyre, og blandingen ble derefter inndampet.' Den resul- ! terende olje ble oppløst i 10 ml etanol og forestret under anvendelse av en oppløsning av diazometan i dietyieter for å gi 0,89 g (95%) metyl-l-benzyloksykarbonyl-2-(2,3-dibrom-propionyl)-heksahydro-3-pyridazinkarboksylat (2 racemater) i forrri av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 132-134°C (fra etanol/ dietyieter). (C) 5,8 g metyl-l-benzyloksykarbonyl-2-(2,3-dibrompropionyl)-h"eksahydro-3-pyridazinkarboksylat (2 racemater) ble omrørt i 1 time .ved romtemperatur med 15 ml 45%ig hydrogenbromid-oppløsning i iseddik, og blandingen ble derefter inndampet. ;Det resulterende, oljeaktige faste stoff ble vasket med dietyieter og derefter fordelt mellom diklornetan og mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsninc. Den orgar.iske fase ble fraskilt, tørret over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel. Eluering med tert.buty1-metyleter ga først 0,4 g (12%) metyl-2-brom-heksahydrc-3-okso-lH-pyrazolo-[ 1,2-a]pyridazin-5-karboksylat (racemat A) i form av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 115-117°C (fra etylacetat/heksan) og derefter 2,54 g (78«) metyl-2-brom-heksahydro-3-okso-lK- ' pyrazolo[1,2-a]pyridazin-5-karboksylat (racemat 3) i form av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 109-1.! 2°C (fra etylacetat/ n-heksan). ;(D) 4,5 g metyl-2-brom-heksahydro-3-oksj-lH-pyrazolo[1,2-a]-pyridazin-5-karboksylat (2 racemater) og 1,58 g natriumazid i ;30 ml aceton ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 48 timer. Blandingen ble inndampet, og residuet ble fordelt mellom diklor- ;i metan og vann. Den organiske fase ble fraskilt, tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Pesiduet ble kromatografert på silikagel. Eluering med dietyieter/metanol (19:1 volum/volum) ;ga først 2,5 g (65%) metyl-2-azido-heksahydro-3-okso-lH-pyrazolot1,2-a]pyridazin-5-karboksylat (racemat A) i form av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 92-93°C (fra etylacetat/ n-heksan) og derefter 1,08 g (28%) metyl-2-azido-heksahydro-3-okso-lH-pyrazoloU, 2-a] pyridazin-5-karboksylat (racemat B) i ;form av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 70-71,5°C ;(fra dietyleter/n-heksan). ;(E) 1,19 g metyl-2-azido-heksahydro-3-okso-lH-pyrazolo-[ 1,2-a]pyridazin-5-karboksylat (racemat A) og 1,31 g trifenylfosfin i 25 ml dioksan ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, ;og blandingen ble derefter inndampet. Residuet ble behandlet med 40 ml 2N vandig ammoniakk ved 50°C i 2,5 timer, og det utfelte trifenylfosfin-oksyd ble fjernet ved filtrering. Inndampning ga derefter 0,756 g (76%) 2-amino-heksahydro-3-okso-lH-pyrazolo[1,2-a]pyridazin-5-karboksylsyre (racemat A) i form av et hvitt, fast stoff som, efter omkrystallisering fra vandig metanol, smeltet ved 245-246°C (dekomponering). ;(F) 0,95 g metyl-2-azido-heksahydro-3-okso-lH-pyrazolo[1,2-a]-pyridazin-5-karboksylat (racemat B) og 1,05 g trifenylfosfin ;i 20 ml dioksan ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og blandingen ble derefter inndampet. Residuet ble behandlet med 40 ml 2N vandig ammoniakk ved 50°C i 2,5 timer, og det utfelte trifenylfosfinoksyd ble fjernet ved filtrering. Inndampning ga derefter 0,53 g (66%) 2-amino-heksahydro-3-okso-lK-pyrazolo-t1,2-a]pyridazin-5-karboksylsyre (racemat B) i form av et hvitt, fast stoff som, efter omkrystallisering fra vandig metanol, smeltet ved 228-23o°C (dekomponering). ;Eksempel 13 ;0,873 g metyl-8-brom-oktahydro-9-oksopyridazo[1,2-a]-pyridazin-l-karboksylat (racemat A), 1,016 g etyl-N^-benzyloksykarbonyl-L-lysinat og 0,303 g trietylamin i 5 ml dimetylformamid ble omrørt ved 60°C i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved avdampning, og residuet ble fordelt mellom diklormetan og mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning. Det organiske lag ble fraskilt, tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Den resulterende olje ble kromatografert på silikagel. Eluering med dietyleter/metanol (19:1) ga 0,933 g (60%) metyl-8-(5-benzy1-oksyformamido-l-etoksykarbonylpentylamino)-oktahydro-9-okso-pyridazo[1,2-a]pyridazin-l-karboksylat (2 diastereomerer) i form av en blekgul olje. ;I ;E ksempel 14 ;En oppløsning av 160 mg natriumhydroksyd i 10 ml vann ble satt til en oppløsning av 1,04 g metyl-8-(5-benzyloksyformamido-1-etoksykarbonylpentylamino)-oktahydro-9-oksopyridazo[1,2-a]-pyridazin-l-karboksylat (2 diastereomerer) i 10 ml metanol, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Ytterligere 80 mg natriumhydroksyd i 5 ml vann ble derefter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer. Den resulterende oppløsning ;ble påført 10 ml "Zerolit" 225 ionebytterharpiks (H+<->form). Eluering med vann inneholdende 2\ pyridin ga 600 mg (631) 8- (5-benzyloksyformamido-1-karboksypentylamino)-oktahydro-9-oksopyridazo[1,2-a)py ridazin-1-karboksylsyre (2 diastereomerer) i form av et hvitt, fast stoff (fra metanol/acetonitril). ;Eksempel 15 ;250 mg 8-(5-benzyloksyformamido-1-karboksypcntylamino)-oktahydro-9-oksopyridazo[1,2-a]pyridazin-1-karboksylsyre ;(2 diastereomerer) i 25 ml metanol ble hydrogene rt over 50 mg 10% palladium-på-kull i 2,5 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet for å gi £0 mg ;(4 5%) 8- (5-amino-1-karboksy pen ty lamino) -cktahydr'o-9-okso-pyr idazo [ 1, 2-a] pyridazin-1-karboksylsyre (2 diastereomerer) i form av et hvitt, fast stoff (fra acetonitril). ;i Eksem pel 16 ;2,91 g metyl-8-brom-oktahydro-9-oksopyridazo[1,2-a] - pyridazin-l-karboksylat, 2,48 g metyl-2-amino-5-fenyipentanoat og 1,01 g trietylamin i 20 ml dimetylfcrnamid ble omrørt ved 60°C i 18 timer. Opp].øsningsmid lene ble derefter fjernet ved avdampning, og residuet bie fordelt mellom diklormetan og mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning. Det organiske lag ble fraskilt, tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Omfattende ;i kromatografi av den resulterende olje på silikagel ga først 0,97<;>g (23%) mety1-8-(l-metoksykarbonyl-4-fenylbutylamino)-oktahydro-9- oksopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-karboksylat.(racemat A) i form , av en blekgul olje, og derefter 1,77 g (42%) mety1-8-(l-metoksy-<! >karbonyl-4-fenylbutylamino)-oktahydro-9-oksopyridazo[1,2-a]-pyridazin-l-karboksylat (racemat B) i form av en blekgul olje. ;i ;Eksempel 17 ;En oppløsning av 210 mg natriumhydroksyd i 13 ml vann ;ble satt til en oppløsning av 740 mg metyl-8-(1-metoksy-karbony 1-4-fenylbutylamino)-oktahydro-9-okso-pyridazo[1,2-a]-pyridazin-l-karboksylat (racemat A) i 13 ml metanol, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 13 tiner. Den resulterende oppløsning ble påført 25 ml "Zerolit" 225 ionebytterharpiks (H+<->form). Eluering med vann inneholdende 2% pyridin ga 0,48 g (69%) 8-(l-karboksy-4-fenylbutylamino)-oktahydro-9-okso-pyridazo[1,2-a]pyridazin-l-karboksylsyre (racemat A) ;i form av et hvitt, fast stoff som efter krystallisasjon fra vandig metanol, smeltet ved 192-194°C (med dekomponering). ;Eksempel 18 ;En oppløsning av 240 mg natriumhydroksyd. i 15 ml vann ble satt til en oppløsning av 834 mg metyl-3-(l-metoksykarbonyl-4-fenylbutylamino)-oktahydro-9-oksopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-karboksylat (racemat B) i 15 ml metanol, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Den resulterende opp-løsning ble påført 30 ml "Zerolit" 225 ionebytterharpiks (H+ form). Eluering med vann inneholdende 2% pyridin ga 0,48 g (61%) 8-(l-karboksy-4-fenylbutylamino)-oktahydro-9-okso-" pyridazo[1,2-a]pyridazin-l-karboksylsyre (racemat B) i form av et hvitt fast stoff, som efter krystallisasjon fra vandig metanol, smeltet ved 213°C (med dekomponering). ;Eksempel 19 ;2,04 g metyl-8-brom-oktahydro-9-oksopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-karboksylat , 1,23 g metyl-2-amino-5-metylheksanoat og 0,71 g trietylamin i 15 ml dimetylformamid ble omrørt ved 60°C i 24 timer og derefter ved romtemperatur i 48 timer. Oppløsnings-midlene ble fjernet ved avdampning, og residuet ble fordelt mellom diklormetan og mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning. Det organiske lag ble fraskilt, tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Utstrakt kromatografi av den resulterende olje på silikagel ga først 0,35 g (14%) mety1-8-(l-metoksykarbonyl-4-mety1-pentylamino)-oktahydro-9-oksopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-karboksylat (racemat A) i form av et hvitt, fast stoff med ;smeltepunkt 81-84°C (fra etylacetat/n-heksan) oc derefter. ;0,15 g (6%) metyl-8-(l-metoksykarbonyl-4-metylpentylamino)-oktahydro-9-oksopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-karboksylat (racemat B) i form av en blekgul olje. ;Eksempel 20 ;En oppløsning av 156 mg natriumhydroksyd i 8 ml vann ble satt til en oppløsning av 490 mg metyl-8-(l-metoksykarbonyl-4-metylpentylamino)-oktahydro-9-oksopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-karboksylat (racemat A) i 8 ml metanol, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Den resulterende oppløsning ble påført 20 ml "Zerolit" 225 ionebytterharpiks (H+ form). Eluering med vann inneholdende 2% pyridin ga 210 mg (47%) 8-(l-karboksy-4-metylpentylamino)-oktahydro-9-oksopyridazo[1,2-a]- j pyridazin-l-karboksylsyre (racemat A) i form av et hvitt, fast stoff som efter krystallisasjon fra vann/acetonitril, smeltet ved 181-184°C (med dekomponering). ;Eksempel 21 ;En oppløsning av 48 mg natriumhydroksyd i 3 ml vann ble satt til en oppløsning av 150 mg metyl-8-(1-metoksykarbony1-4-metylpentylamino)-oktahydro-9-oksopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-karboksylat (racemat B) i 3 ml metanol, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Den resulterende oppløsning ble påført på 8 ml "Zerolit" 225 ionebytterharpiks (H+ form). ;Eluering med vann inneholdende 2s pyridin ga 66 mg (48%) 8-(l-karboksy-4-metylpentylamino)-oktahydro-9-oksopyridazo-[1,2-a]pyridazin-l-karboksylsyre (racemat B) i form av et hvitt, fast stoff som efter krystallisasjon fra vann/acetonitril, ;smeltet ved 190-191°C (med dekomponering). ;Eksempel 2 2 ;i 2,91 g metyl-8-brom-oktahydro-9-oksopyridazo[1,2-a]-pyridazin-l-karboksylat, 3,5 g metyl-N -(3-fenylpropionyl)-L-lysinat og 1,01 g trietylamin i 10 ml dimetylformamid ble omrørt ved 60°C i 18 timer. Oppløsningsmidlene ble fjernet ved avdampning, og residuet ble fordelt mellom diklormetan og mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning. Det organiske skikt ble fraskilt, tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Den resul- ;terende olje ble kromatografert på silikagel. Eluering med dietyleter/metanol (19:1) ga 2,6 g (52%) metyl-oktahycro-8-[1-metoksykarbony1-5-(3-fenylpropionamido)pentylamino]-9-okso-pyridazo[1,2-a]pyridazin-l-karboksylat (2 diastereomerer) i form av en blekgul olje. ;Eksempel 23 ;En oppløsning av 480 mg natriumhydroksyd i 20 ml vann ble satt til en oppløsning av 2,08 g metyl-oktahydro-8-[1-metoksy-karbony 1-5-(3-fenylpropionamido)pentylamino]-9-oksopyridazo-Tl , 2-a] pyridazin-l-karboksylat (2 diastereomere) i 20 ml metanol, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Den resulterende oppløsning ble påført 40 ml "Zerolit" 225 ionebytterharpiks (H+ form). Eluering med vann inneholdende 2% pyridin ga 920 mg (48%) 8-[l-karboksy-5-(3-fenylpropionamido)-pentylamino]-oktahydro-9-oksopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-karboksylsyre (2 diastereomere) i form av et hvitt, fast stoff (fra vann/acetonitril). ;Eksempel 24 ;1,75 g metyl-8-brom-oktahydro-9-oksopyridazo [1,2-a]-pyridazin-l-karboksylat, 2,46 g ety1-N^-benzylkarbamoyl-L-lysinat og 0,61 g trietylamin i 10 ml dimetylformamid ble omrørt ved 60°C i 24 timer og derefter ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsningsmidlene ble fjernet ved inndampning, ;og residuet ble fordelt mellom diklormetan og mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning. Det organiske lag ble fraskilt, tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Den resulterende olje ble kromatografert på silikagel. Eluering med diklormetan/ metanol (9:1) ga 1,14 g (37%) mety1-8-[5-(3-benzylureido-1-etoksykarbony1)pentylamino]-oktahydro-9-oksopyridazo[1,2-a]-pyridazin-l-karboksylat (2 diastereomerer) i form av en blekgul olje. ;Eksempel 25 ;En oppløsning av 80 mg natriumhydroksyd i 10 ml vann ble satt til en oppløsning av 775 mg metyl-8-[5-(3-benzylureido)-l-etoksykarbonyl pentylamino]oktabydro-9-oksopyridazo[1,2-a]-pyridazin-l-karboksylat (2 diastereomerer) i 10 ml metanol, ;og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. ;Ytterligere 40 mg natriumhydroksyd i 5 ml vann ble derefter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer. Den resulterende oppløsning ble påført på 30 ml "Zerolit" 225 ionebytterharpiks ;(H+ form). Eluering med vann inneholdende 2% pyridin ga ;370 mg (52%) 8-[5-(3-benzy lureido)-l-karboksy pentylamino]-oktahydro-9-oksopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-karboksylsyre i form av en lyofilisert blanding av diastereomerer. ;Eksempel 26 ;2,91 g metyl-8-brom-oktahydro-9-oksopyridazo[1,2-a] - ;o ;pyridazin-l-karboksylat, 3,77 g metyl-t;"-tolylsulfonyl- ;L-lysinat og 1,01 g trietylamin i 20 ml dimetyIformamid ble omrørt ved 60° i 18 timer. Oppløsningsmidlene ble fjernet ved avdampning, og residuet ble fordelt mellom diklormetan og mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning. Det organiske lag ble fraskilt, tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Den resulterende olje ble kromatografert på silikagel. Eluering med dietyieter/metanol (19:1) ga 3,63 g (69%) metyl-oktahydro-8-[l-metoksykarbonyl-5-(p-toluensulfonamido)pentylamino]-9-okso-pyridazo[1,2-a]pyridazin-l-karboksylat (2 diastereomerer) i form av en blekgul olje. ;Eksempel 27 ;En oppløsning av 160 mg natriumhydroksyd i 10 ml vann ble satt til en oppløsning av 1,05 g metyl-oktahydro-8-[l-metoksy-karbonyl-5- (p-toluensulfonamido)pentylamino]-9-oksopyridazo-[1,2-a]pyridazin-l-karboksylat (2 diastereomerer) i 15 ml metanol, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Ytterligere 80 mg natriumhydroksyd i 5 ml vann ble derefter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time. Den resulterende opp-løsning ble påført 40 ml "Zerolit" 225 ionebytterharpiks (H+ form). Eluering med vann inneholdende 2% pyridin ga 552 mg (56%) 8-[l-karboksy-5-(p-toluensulfonaido)pentylamino]-oktahydro-9- ;oksopyridazo [1,2-a] py r ida z in-1-karboksyl syre (2 diastereomerer) ;i form av et hvitt, fast stoff. ;Eksempel 23 ;1,05 g metyl-8-brom-oktahydro-9-oksopyridazo[1,2-a]-pyridazin-l-karboksylat, 1,81 g etyl-N<6->(6-benzyloksyformamido-heksanoyl)-L-lysinat og 0,61 g trietylamin i 8 ml dimetylformamid ble omrørt ved 70°C i 18 timer. Oppløsningsmidlene ble fjernet ved inndampning, og residuet ble fordelt mellom diklormetan og mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning. Det organiske lag ble fraskilt, tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Den resulterende olje ble kromatografert på silikagel. Eluering med diklormetan/metanol (9:1) ga 1,21 g (53%) metyl-8-[[5-(6-benzyloksyformamidoheksanamido)-1-etoksy-karbonyl]pentylamino]-oktahydro-9-oksopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-karboksylat (2 diastereomerer) i form av en blekgul olje. ;Eksempel 29 ;En oppløsning av 115 mg natriumhydroksyd i 8 ml vann ble satt til en oppløsning av 900 mg mety1-8-[[5-(6-benzyloksy-formamidoheksanamido)-1-etoksykarbonyl]pentylamino]-oktahydro-9-oksopyridazo[1,2-a]pyridazin-l-karboksylat (2 diastereomerer) ;i 12 ml metanol, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Ytterligere 57 mg natriumhydroksyd i 4 ml vann ble derefter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2,5 timer. Den resulterende oppløsning ble påført 30 mi "Zerolit" 225 ionebytterharpiks (H+ form). Eluering med vann inneholdende 2% pyridin ga 320 mg (38%) 8-[[5-(6-benzyloksyformamidoheksan-amido) -1-karboksy] pentylamino] -oktahydrc-9-oksopyridazo [1 ,.2-a] - pyridazin-l-karboksylsyre (2 diastereomerer) i. form av et hvitt, fast stoff. ;Eksempel 30 ;Analogt med metoden beskrevet i eksempel 5 fikk man fra 1,78 g 8-amino-l,4,6,7,8,9-heksahydro-6,9-dioksopyridazo[1,2-a]-pyridazin-l-karboksylsyre, i 30% utbytte (basert på omsatt aminosyre-utgangsmateriale), 0,54 g 8(S)-[1-(R,S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropylamino]-1,4,6,7,8,9-heksahydro-6,9-dioksopyridazo-[1,2-a]pyridazin-l-karboksylsyre i form av en olje. Diastereomerene ble separert ved kromatografi på silikagel (eluering med 5% eddiksyre i dietyieter) for å gi to faste stoff med smeltepunkt 166-167 og 183-184°r; (fra etylacetat/ n-heksan). ;Eksempel 31 ;5,94 g tert-butyl-9(S)-amino-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]diazepin-1(S)-karboksylat, 5,42 g etyl-2- brom-4-fenylbutanoat og 2,0 g trietylamin ble oppløst i 65 ml acetonitril, og oppløsning ble kokt under tilbakeløpskjøling i 17 timer. Efter inndampning ble residuet fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske lag ble vasket sukessivt med 2N vandig eddiksyre og vandig natriumkarbonatoppløsning og derefter inndampet. Fra residuet ble, efter kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av dietyieter/n-heksan for elueringen, isolert 3,1 g tert.buty1-9(S)-[1(R)-etoksykarbonyl-3- fenylpropylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a]-[1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i form av en gummi og 3,25 g tert.butyl-9(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i form av hvite krystaller med smeltepunkt 55-58°C efter behandling med heksan. ;Det som u<*-.>gangsmateriale anvendte tert.butyl-9 (S) -amino-oktahydro-6 ,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat ble fremstilt som følger: 8,54 g tert .butyl-oktahydro-6 ,10-diokso-9 (S)-f talimido-6H-pyridazo[1,2-a] [ 1,2]diazepin-i(S)-karboksylat ble suspendert i 85 ml etanol, og 2 ml hydrazinhydrat ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 20°C i 2,5 timer og derefter inndampet. Residuet ble omrørt ved 20°C i 1 time med 2N vandig eddiksyre og derefter filtrert. Filtratet ble gjort bosisk med fast natriumkarbonat og ekstrahert med diklormetan. Den organiske ekstrakt ble tørret og inndampet for å gi 5,9 g tert.buty1-9(S)-amino-oktahydro-6 ,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i form av en gummi.
Eksempel 3 2'
131,8 g tert.butyl-9(S)-amino-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazofl,2-a][1,2]diazepin-l(S)-karboksylat og 61,6 ml trietylamin ble oppløst i 2,8 1 acetonitril. Oppløsningen ble behandlet med 150,9 g etyl-2(R)-trifluormetansulfonyloksy-4-fenylbutanoat [fremstilt ved standard metoder fra 2(R)-hydroksy-4-fenyIbutan-syre], og blandingen ble omrørt ved 20°C i 90 minutter. Opp-løsningen ble inndampet, og den gjenværende olje ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske lag ble tørret og inndampet, og residuet ble filtrert gjennom en kort kolonne av silikagel under anvendelse av etylacetat/n-heksan (3:1) for elueringen. Inndampning av eluatet ga 187,5 g tert.butyl-9(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat.
Eksempel 33
13,7 g tert.butyl-9(S)-amino-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat og 29 g etyl-2-okso-4-fenylbutanoat ble omrørt ved 20°C i 17 timer i 200 ml tetrahydrofuran i nærvær av 15 g pulverisert 4A molekylsikt.
Fem 1,5 g porsjoner av natriumcyanoborhydrid ble tilsatt med
1 times mellomrom, og omrøring ble fortsatt i ytterligere
2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vandig natriumkarbonat-oppløsning. Det organiske lag ble inndampet,
residuet ble kromatografert på silikagel under anvendelse av dietyleter/n-heksan for elueringen, og man fikk 4,3 g tert.butyl-9(S)-[l(R)-etoksykarbonyl-3-fenylpropylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]diazepin-1 (S)-karboksylat og 4,1 g tert.buty1-9(S)-[i(S)-etoksykarbony1-3-fenylpropylamino]-oktahydro-6,lO-diokso-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]-diazepin-1(S)-karboksylat.
Eksempel 34
2,0 g tert.butyl-9(S)-amino-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]diazepin-1(S)-karboksylat og 4,2 g etyl-2-okso-4-fenylbutanoat ble oppløst i 50 ml etanol inneholdende 5 ml eddiksyre. 4 g pulverisert molekylsikt ble tilsatt, og
blandingen ble hydrogenert over 10% pa]ladium-på-kull ved 20°C og 4 atmosfærer i 40 timer. Filtrering fulgt av inndampning ga et oljeaktig residuum som ble kronatografert på silikagel under anvendelse av etylacetat/n-heksan for elueringen. Man fikk 950 mg tert.buty1-9(S)-(1(P)-etoksykarbony1-3-fenylpropy1-amino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a] [l,2]diazepin-1(S)-karboksylat og 870 mg tert.butyl-9(S)-[1(S)-etoksykarbony1-3-fenylpropylamino]-oktahydro-6,L0-diokso-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]-diazepin-1(S)-karboksylat.
Eksempel 35
860 mg tert.butyl-9(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl-amino)-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat ble oppløst i 1 ml eddiksyre, og oppløsningen ble behandlet med 4 ml 45% hydrogenbromid i eddiksyre. Opp-løsningen fikk stå ved 20°C i 1 time og ble derefter inndampet. Residuet ble omrørt med dietyieter og filtrert for å gi 340 mg 9 (S)-[1(S)-etoksykarbony1-3-fenylpropylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre-hydrobromid med smeltepunkt 216-218°C (fra etanol/etylacetat).
Eksempel 36
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 35 fikk
man fra 5,4 g tert.butyl-9(S)-[1(R)-etoksykarbonyl-3-fenyl-propylamino] -oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]- j diazepin-1(S)-karboksylat, 4,41 g 9(S)- i 1(R)-etoksykarbony1-3-fenylpropylamino]-oktahydro-6,10-dioksc-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]- : diazepin-1(S)-karboksylsyre-hydrobromid med smeltepunkt 201-203°C (fra etanol/etylacetat).
Eksempel 37
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 34, fikk man fra 5.34 g 2-okso-4-fenylbutansyre og 2,97 g tert.butyl-9(S)-amino-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat, 1,7 g tert.butyl-9(S)-[1(R)-karboksy-3-fenylpropyl- ; amino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin- i 1(S)-karboksylat og 1,75 g tert.butyl-9(S)-[1(S)-karboksy-3-fenyl-propylamino] -oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazpiri-1(S)-karboksylat, begge diastereomerer isolert i form av gummier,
efter kromatografi på silikagel.
Eksempel 33
500 mg tert.bu ty1-9(S)-[1 (?)-karbcksy-3-fenylpropylamino]-oktahydro-6 ,10-diokso-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-1 (S) - karboksylat ble oppløst i dietyieter og behandlet ved 20°C med en oppløsning av fenyldiazometan i dietyieter. Oppløsningen ble vasket med vandig natriumbikarbonatoppløsning, tørret og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel under anvendelse av etylacetat/n-heksan (1:1) for elueringen, for å gi 430 mg tert.butyl-9(S)-[1(S)-benzyloksykarbony1-3-fenylpropyl-amino] -oktahydro-6,lO-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazepin-1(S)-karboksylat i form av en gummi.
Eksempel 39
410 mg tert.butyl-9(S)-[1(S)-benzyloksykarbony1-3-fenyl-propylamino] -oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]-diazepin-1(S)-karboksylat ble behandlet med 3 ml trifluoreddiksyre, oppløsningen 'fikk stå ved 20 oC i 1,5 timer og ble derefter inndampet. Det gjenværende skum ble tatt opp i etylacetat, og en oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat ble tilsatt. Det utfelte faste stoff ble frafiltrert, og man fikk 330 mg 9(S)-[1(S)-benzyloksykarbonyl-3-fenylpropylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboksy1syre-hydroklorid i form av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 198-202°C.
Eksempel 40
260 mg 9(S)-[1(S)-benzyloksykarbonyl-3-fenylpropylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1 (S)-karboksylsyre ble oppløst i dietyieter, og oppløsningen ble behandlet ved 20°C med en oppløsning av diazometan i dietyieter. Efter 10 minutter ble oppløsningen vasket med vandig natrium-bikarbonatoppløsning, tørret og inndampet. Kromatografi av den gjenværende gummi på silikagel under anvendelse av etylacetat/ heksan (1:1) for elueringen, ga 180 mg metyl-9(S)-[1(S)-benzyloksykarbonyl-3-fenylpropylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i form av én farveløs gummi.
Eksempel 41
170 mg mety1-9(S)-[1(S)-benzyloksykarbonyl-3-fenylpropyl-amino] -oktahydro-6,l0-diokso-6H-pyrida zn [1,2-a] [1,2]diazepin-1(S)-karboksylat ble oppløst i 5 ml eddiksyre og hydrogenert over 10% palladium-på-kull ved 20°C og under atmosfærisk trykk i 17 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i etylacetat, og en oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat ble tilsatt. Det utfelte faste stoff ble frafiltrert for å gi 85 mg
metyl-9 (S) - [1(S) -karboksy-3-f eny lpropy lamino] -oktahydro-6 ,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i form av et hvitt, fast stoff med diffust smeltepunkt.
t Eksempel 42
715 mg 9(S)-[1(R og S)-etoksykarbony1-3-fenylpropylamino]-oktahydro-6,lO-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboksylsyre ble oppløst i dietyieter, og oppløsningen ble j behandlet med en oppløsning av diazometan i dietyieter. Diastereomerene ble separert ved kromatcgrafi på silikagel under anvendelse av etylacetat/n-heksan (1:1) for elueringen og ble isolert i form av deres krystallinske hydroklorid-salter fra etylacetat, idet man fikk metyl-9(S)-[1(R)-etcksykarbonyl-3-fenylpropylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]-diazepin-1(S)-karboksylat-hydroklorid med smeltepunkt 161-163°C i (dekomponering) og metyl-9(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl-amino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazc[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat-hydroklorid med smeltepunkt 175-173°C (dekomponering).
Eksempel 4 3
500 mg 9(S)-[1(S)-etoksykarbony1-3-fonylpropylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboksylsyre ble oppløst i 30 m] etanol, og oppløsningen ble mettet med tørr hydrogenklorid. Efter henstand ved 20°C i 17 timer ble oppløsningen inndampet, og residuet ble behandlet
med dietyieter. Filtrering ga etyl-9(S)-[1(S)-etoksykarbony1-3-fenylpropylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]-diazepin-1(S)-karboksylat-hydroklorid i form av et hvitt, fast j stoff med smeltepunkt 187-189°C (dekomponering).
Eksempel 44
487 mg tert.butyl-9(S)- [KS)-etoksykarbony1-3-fenylpropyl-amino] -oktahydro-6 ,10~diokso-6H-pyridazo f i, 2-a] [ 1, 2]diazepin-1(S)-karboksylat ble tatt opp i netanol, og oppløsningen ble mettet med ammoniakk. Blandingen fikk stå ved 0°C i 15 dager og ble derefter inndampet. Kromatografi av residuet på silikagel under anvendelse av etylacetat/n-heksan (3:1) for elueringen,
ga 340 mg tert.butyl-9(S)-[1(S)-karbamoy1-3-fenylpropylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S) - karboksylat i form av en gummi.
Eksempel 45
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 35, fikk man fra 260 mg tert.butyl-9(S)-[1(S)-karbamoyl-3-fenylpropyl-amino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat, 250 mg 9(S)-[1(S)-karbamoyl-3-fenylpropylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a] f 1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre-hydrobromid i form av hvite krystaller med smeltepunkt 170-190°C (dekomponering) (fra etanol/etylacetat).
Eksempel 46
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 44 fikk man fra 4<p>7 mg tert.butyl-9(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl-amino] -oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1 (S)-karboksylat under anvendelse av etanolisk etylamin, 260 mg tert.butyl-9(S)-[1(S)-etylkarbamoyl-3-fenylpropylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i forr.i av en gummi.
Eksempel 4 7
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 35 fikk man fra 210 mg tert.butyl-9(S)-[1(S)-etylkarbamoyl-3-fenyl-propylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]-diazepin-1(S)-karbokaylt, 180 mg 9(S)-[1(S)-etylkarbamoyl-3-fenylpropylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]-diazepin-1(S)-karboksylsyre i form av et hvitt, fast stoff som ble dekomponert ved over 170°C, efter krystallisasjon fra etanol/ etylacetat.
Eksempel 48
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 fikk man fra 241 mg 9 (S) -amino-oktahydro-h,10-diokso-6H-pyridazo [ 1, 2-a] -
[1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre og 576 nvj 2-okso-5-feny1-pentansyre, 100 mg 9(S)-[1(R og S)-karboVsy-4-fenylbutylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[l,2-aj [1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre i form av et hvitt, fast stoff.
■ Eksempel 49
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 fikk man fra 241 mg 9(S)-amino-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a]-[1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre og 612 mg natriumfenylpyruvat-monohydrat, 110 mg 9(S)-[1(R og S)-karboksy-2-fenyletylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S) - karboksylsyre i form av et hvitt, fast stoff.
Eksempel 50
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 fikk man fra 241 mg 9(S)-amino-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a]-[l,2]diazepin-l(S)-karboksylsyre og 432 mg 2-okso-5-mety1-heksansyre, 68 mg 9(S)-[1(R og S)-karboksy-4-metylpentylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre i form av et hvitt, fast stoff.
Eksempel 51
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 31 fikk man fra 2,97 g tert.butyl-9(S)-amino-oktahydro-6,lO-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat og 2,6 g etyl-2-brom-5-metylheksanoat, 1,5 g (33%) tert.butyl-9(S)-[1(R)-etoksyr karbonyl-4-metylpentylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6K-pyridazo-[1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboksylat og 1,6 g (35%) tert.butyl-9(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-4-metyIpentylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]-diazepin-1(S)-karboksylat, begge i form av blekgule oljer.
Eksempel 52
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 35 fikk man ! fra 1,0 g tert.butyl-9(S)-[1(R)-etoksykarbonyl-4-metylpentylamino]-i oktahydro-6 ,10-diokso-6H-pyridazr, [1, 2-a] [1,2] diazepin-1 (S) - karboksylat, 0,4 g (38rO 9(S)-[1(R)-etoksykarbony1-4-mety1-pentylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-py ridazo[1,2-a] [1,2]-diazepin-1(S)-karboksylsyre-hydrobromid i form av et hvitt,
fast stoff med smeltepunkt 220-221°C (fra etanol/etylacetat.) .
Eksempel 53
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 35 fikk
man fra 1 g tert.butyl-9(S)-[1(S)-etoksykarbony1-4-metylpentyl-amino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat, 0,74 g (70%) 9(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-4-metyl-pentylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]-diazepin-1(S)-karboksylsyre-hydrobromid i form av et hvitt,
fast stoff med smeltepunkt 209-210°C (fra etanol/etylacetat).
E ksempel 54
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 33 fikk
man fra 4,45 g tert.butyl-9(S)-amino-oktahydro-6,10-dickso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat og 7,21 g etyl-4-(4-klorfenyl)-2-okso-butanoat, 2,13 g (27%) tert.butyl-9(S)-[3-(4-klorfenyl)-1(R)-etoksykarbonylpropylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i form av hvite krystaller med smeltepunkt 82-83°C (fra dietyieter/ n-heksan) og 1,49 g (19%) tert. buty 1-9 (S)-[3-(4-klorfenyl)-1 (S)-etoksykarbonylpropylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo-[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i form av hvite krystaller med smeltepunkt 86-88°C (fra dietyleter/n-heksan).
Eksempel 55
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 35 fikk man fra 1,28 g tert.buty1-9(S)-[3-(4-klorfeny])-1(S)-etoksykarbonyl-propy lamino] -oktahydro-6,10-diokso-6H-pyr idazo[1,2-a] [1,2]-diazepin-1(S)-karboksylat, 0,78 g (57%) 9(S)-[3-(4-klorfenyl)-1 (S)-etoksykarbonylpropylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre i form av hvite krystaller med smeltepunkt 224-225°C (fra etanol/etylacetat).
Eksempel 56
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 33 fikk
man fra 4,45 g tert.butyl-9(S)-amino-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karboksylat og 5,66 g etyl-4-(4-metoksyfenyl)-2-okso-b<itanoat, 1,21 g (16%) tert.butyl-9(S)-[1(R)-etoksykarbonyl-3-(4-metoksyfenyl)-propylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]-diazepin-1(S)-karboksylat i form av hvite krystaller med smeltepunkt 73-74°C (fra dietyleter/n-heksan) og 0,31 g (10%) tert.butyl-9(S)-[l(S)-etoksykarbonyl-3-(4-metoksyfenyl)propy1-amino]-oktahydro-6,lo-diokso-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin-1 (S)-karboksylat i form av hvite nåler med smeltepunkt 100-101,5°C (fra dietyleter/n-heksan).
i
i Eksempel 57
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 35 fikk man fra 0,71 g tert.buty1-9(S)-[1(S)-etoksykarbony1-3-(4-metoksy-fenyl)propylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[i,2-a] [1,2]-diazepin-1(S)-karboksylat, 0,49 g (66%) 9 (S)-[ 1(S)-etoksy- j karbonyl-3-(4-metoksyfenyl)propylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]diazepin-1(S)-karboksy1 syre-hydrobromid i form av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 123-127°C
(fra etanol/etylacetat).
i Eksempel 58
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 33 fikk man fra 4,45 g tert.buty1-9(S)-amino-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat og 8,46 g etyl-4-bifenylyl-2-okso-butanoat, 1,83 g ( 22^.) tert. butyl-9 (S)-[3-(4-bifenylyl)-1(R)-etoksykarbonylpropylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i form av hvite krystaller med smeltepunkt 136-139°C (fra dietyieter)
og 1,56 g (18%) tert.butyl-9(S)-[3-(4-bifenylyl)-1(S)-etoksy-karbonylpropylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]-diazepin-1 (S)-karboksylat i form av hvite krystaller med smelte-) punkt 101-103UC (fra dietyieter).
Eksempel 59
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 35 fikk
man fra 1,36 g tert.buty1-9(S)-[3-(4-bifenyly1)-1(S)-etoksy-karbonylpropylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a]-[1,2]diazepin-l(S)-karboksylat, 0,63 g (45%) 9(S)-[3-(4-bifenyl-yl )-1(S)-etoksykarbonylpropylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre-hydrobromid i form av et hygroskopisk, hvitt fast stoff.
Eksempel 60
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 32 fikk man
fra 1,78 g tert.butyl-9(S)-amino-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboksylat og 2,62 g etyl-2(R,S)-trifluormetansulfonyloksy-6-ftalimidoheksanoat, 1,62 g (46%) tert.butyl-9(S)-[1(R)-etoksykarbony1-5-ftalimidopentyl-amino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1 (S)-karboksylat og 1,58 g (45%) tert.butyl-9(S)-[1(S)-etoksy-karbonyl-5-ftalimidopentylaminoj-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat, begge i ferm av blekgule oljer.
Eksempel 61
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 35 fikk
man fra 1,9 g tert.buty1-9(S)-[1(R)-etoksykarbony1-5-ftalimido-pentylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]-diazepin-1(S)-karboksylat, 1,36 g (69%) 9(S)-[1(R)-etcksy-karbony1-5-ftalimidopentylamino]-oktahyc:ro-6,10-diokso-6K-pyridazo(l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboksylsyre-hydrobromid i form av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 207-208°C
(fra etanol/etylacetat).
Eksempel 62
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 35 fikk man
fra 1,79 g tert.butyl-9(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-5-ftalimido-penty lamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]-diazepin-1(S)-karboksylat, 1,36 g (74%) 9(S)-[1(S)-etoksy-karbonyl-5-ftalimidopentylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre-hydrobromid i form av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 227-229°C (fra etanol/etylacetat).
I
Eksempel 63
En oppløsning av 1,15 g tert.buty1-8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-heksahydro-5,9-diokso-lH,5H-pyrazolo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboksylat og 3,10 g etyl-2-okso-4-fenylbutanoat i 50 ml etanol ble hydrogenert over 1,0 g 10% ; alladiu:r-på-kul 1 i nærvær av molekylsikt ved 4 atmosfærer i 48 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel for å gi 0,18 g tert.butyl-8(S)-[1(R)-etoksykarbonyl-3-fenylpropylamino]-2,3,6,7,8,9-heksahydro-5,9-diokso-lH,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i form av en blekgul olje og derefter 0,19 g tert.buty1-8(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropylamino]-2,3,6,7,8,9-heksahydro-5,9-diokso-lH,5K-pyrazolo[1,2-a] [1, 2]-diazepin-1(S)-karboksylat i form av en blekgul olje.
Det som utgangsmateriale anvendte tert.butyl-8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-heksahydro-5,9-diokso-lH,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]-diazepin-1(S)-karboksylat ble fremstilt som følger: 2,48 g tert.butyl-2,3,6,7,8,9-heksahydro-5,9-diokso-8(S) - ftalimido-1H,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat [fremstilt som beskrevet i eksempel 3(Dj] ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time i 80 ml etanol med 0,3 g hydrazinhydrat,
og blandingen ble derefter inndampet. 90 ml 2N eddiksyre ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og ble derefter filtrert. Filtratet ble gjort basisk med fast natriumkarbonat og ble derefter ekstrahert to ganger med diklormetan. De samlede diklormetan-ekstrakter ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet for å gi 1,58 g (93%) tert.butyl-8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-heksahydro-5,9-diokso-lH,5H-pyrazolo-[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i form av en gummi.
Eksempel 64
En oppløsning av 0,15 g tert.buty1-8(S)-[1(S)-etoksy-
I
karbonyl-3-fenylpropylamino]-2,3,6,7,8,9-heksahydro-5,9-diokso-! 1H,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i 0,3 ml eddiksyre ble behandlet ved romtemperatur i 0,5 time med 1,3 ml' 45%ig hydrogenbromid-oppløsning i eddiksyre. Blandingen ble derefter inndampet, og det resulterende oljeaktige fast stoff ! ble utgnidd med dietyieter for å gi 0,11 g (65%) 8(S)-[1(S)-etoksy-karbonyl-3-fenylpropylamino]-2,3,6,7,8,9-heksahydro-5,9-diokso-
1H,5H-pyrazolo[1,2-a] [1,2]diazep in-1(S)-karboksylsyre-hydrobromid i form av et lysebrunt, fast stoff med smeltepunkt 207-210°C.
Eksempel 6 5
1,27 g benzyl-9(S)-amino-oktahydro-l0-okso-5H-pyridazo-[1, 2-a] [1,2]diazepin-1(S)-karboksylat, 1,36 g etyl-2(R)-trifluor-metansulfonyloksy-4-fenylbutanoat og 0,4 g trietylamin - i 10 ml acetonitril ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Opp-løsningsmidlet ble fjernet ved avdampning, og residuet ble fordelt mellom vann og etylacetat. Den organiske oppløsning ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Efter rensning ved kromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat/n-heksan (1:1) for elueringen, fikk man 1,55 g benzyl-9(S)-[1(S)-etoksy-karbony 1-3- f enylpropylamino] -oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a]-[1,2]diazepin-1(S)-karboksylat i form av en farveløs olje.
Det som utgangsmateriale anvendte benzyl-9(S)-amino-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylat ble fremstilt som følger: (A) 2 g a(S)-(3-brompropy1)-1,3-diokso-2-isoindolin-eddiksyre i 15 ml tørr dietyieter ble omrørt med 1,34 g fosforpentaklorid ved romtemperatur i 1,5 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, og residuet ble inndampet påny to ganger med toluen og derefter oppløst i 25 ml diklormetan. Oppløsningen ble omrørt mens 1,64 g tert.butyl-l-benzyloksykarbony1-heksahydro-3-pyridazinkarboksylat i 10 ml diklormetan ble tilsatt, fulgt av 25 ml mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og lagene ble derefter separert. Den organiske fasen ble vasket med natriumklorid-oppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Efter rensning ved kromatografi på silikagel under anvendelse av toluen/acetonitril (4:1) for elueringen fikk man 2,4 g (75%) 1-benzy1-3-tert.buty1-2-(5-brom-2-ftalimidovaleryl)-1,3-pyridazindikarboksylat (2 diastereomerer) i form av en olje.
(B) 2,37 g l-benzyl-3-tert.butyl-2-(5-brom-2-ftalimidovaleryl)-1,3-pyridazindikarboksylat (2 diastereomerer) ble oppløst i 25 ml
etanol, og oppløsningen ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk over 50 mg 10% palladium-på-kull, inntil hydrogenopptagelsen
I
var opphørt. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet for å gi 1,79 g (96%) tert.butyl-2-(5-brom-2-ftalimidovaleryl)-3-nyridazinkarboksylat
(2 diastereomerer) i form av en olje. i
i
(C) 15 g tert.butyl-2-(5-brom-2-ftalimidovaleryl)-3-pyridazin-karboksylat (2 diastereomerer) ble oppløst i 200 ml tørt dimetyly
formamid, og oppløsningen ble omrørt ved 80 o C i 60 timer. i' Oppløsningsmidlet ble fjernet ved avdampning, og residuet ble fordelt mellom vann og diklormetan. Den organiske oppløsning ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Efter rensning ay residuet ved kromatografi på silikagel under anvendelse av toluen/eddiksyre (4:1) for elueringen, fikk man 3,6 g (33%) oktahydro-10-okso-9 (S) -f talimido-6H-pyridazo [1, 2-a] [1,.2] - diazepin-1(S)-karboksylsyre i form av hvite krystaller med smeltepunkt 256-258°C (fra etylacetat/n-heksan) og 1,4 g (13%) oktahydro-10-okso-9(S)-ftalimido-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]-diazepin-1(R)-karboksylsyre i form av hvite krystaller med smeltepunkt 241-244°C (fra etylacetat/n-heksan).
i
(D) 3,57 g oktahydro-lO-okso-9(S)-ftalimido-6H-pyridazo[1,2-a]-[1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre ble oppløst i 25 ml 0,4M
etanolisk natriumhydroksydoppløsning, og 0,5 g hydrazinhydrat i 25 ml etanol ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved rom- j temperatur i 4 tjmer og derefter inndampet. 80 ml 2K eddik- j syre ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og derefter filtrert. Filtratet ble inndampet, og residuet ble påført på en kolonne av 40 g "Duolite" j C.225 ionebytterharpiks (H form) . Kolonnen ble eluert med vann j inneholdende 2% pyridin, og eluatet ble inndampet for å gi ! 1,7 g (75%) 9(S)-amino-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]j-diazepin-1(S)-karboksylsyre i form av et hvitt, fast stoff. Efter krystallisasjon fra vann/acctonitri 1 smeltet denne syren ved 247-249°C (dekomponering); Io]^° = -121,9° (c = 0,675 i vann).
(E) 1,6 g 9 (S)-amino-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo [1, 2-a] [1, 2] -j diazepin-1(S)-karboksylsyre i 5 ml metanol ble behandlet med en [
oppløsning av fenyldiazometan i dietyieter inntil det ikke lenger var igjen noe utgangsmateriale. Oppløsningsmidlene ble fjernet ! ved avdampning, og residuet ble fordelt mellom diklormetan og 2N saltsyre. Den vandige oppløsningen ble gjort basisk ved j anvendelse av kaliumkarbonat og ekstrahert med diklormetan. Deri organiske oppløsningen ble vasket med natriumklorid-oppløsning,!
i i
tørret over magnesiumsulfat og inndampet for å gi 1,36 g rått benzyl-9(S)-amino-oktahydro-10-ckso-6H-pyridazo[1,2-a] [1, 2]-diazepin-1(S)-karboksylat i form av en clje som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 66
1,35 g benzyl-9(S)-[1(S)-etoksykarbony1-3-fenylpropylamino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboksylat ble oppløst i 20 ml etanol, og oppløsningen ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk over 50 mg 10% palladium-på-kull inntil hydrogenopptageIsen var opphørt. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet for å gi 1,02 g 9 (S)-[1(S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropylamino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre i form av en farveløs olje. Denne oljen ble oppløst i 10 ml etylacetat, og 2 ml 2,5N hydrogenklorid i etylacetat ble tilsatt. 100 ml dietyieter ble derefter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time.
Det resulterende fast stoff ble frafiltrert, og man fikk 0,72 g (60%) 9(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropylamino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboksy1syre-hydroklorid i form av et hygroskopisk, fast stoff, [s^q^ = -69,1°
(c = 1 i vann).
Eksempel 67
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 31 fikk man fra 1,10 g tert.butyl-9(S)-amino-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a] [ 1, 2]diazepin-1(S)-karboksylat, 1,40 g etyl-2-brom-6-benzyloksyformamidoheksanat og 0,37 g trietylamin,
0,4 g tert.butyl-9(S)-5-benzyloksyformamido-l(R)-etoksykarbonyl-pentylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]-diazepin-1(S)-karboksylat i form av en blekgul olje og 0,33 g tert.buty1-9(S)-[5-benzyloksyformamido-l(S)-etoksykarbony1-pentylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]-diazepin-1(S)-karboksylat i form av en blekgul olje.

Claims (5)

1. " Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel > hvor B betyr en metylen-, etylen- eller vinylengruppe, R<1> betyr en Ci-C6-alkyl-, fenyl-Ci-Ce-alkyl-, idet fenylgruppen eventuelt kan! være substituert med et halogenatom, Ci-C* - alkoksy eller fenyl, aminoalkyl-, f enyl-Ci -Ce -alkylkarbonylarhino-Ci -Ce -alkyl-, ftalimido-Ci-Ce-alkyl-,fenyl-Ci -C4-alkoksykarbonylamino-Ci -Ce - alkyl-, fenyl-Ci-C4-alkylaminokarbonyl-aminoalkyl-, eller p-toluensulfonylamino-O-Cb-alkyl-gruppe, ! R<2> betyr en karboksyl-, Ci-Ce-alkoksykarbonyl- eller fenyl-Ci - C4-alkoksykarbonylgruppe eller en gruppe med formelen R<3> betyr en karboksyl-, Ci-C6-alkoksykarbonyl- eller fenyl-Ci-C4-alkoksykarbonylgruppe, R<«> og R<3> betyr hver et hydrogenatom, eller R<4> og Rs sammen betyr en oksogruppe, R<6> og R<7> betyr hver et hydrogenatom eller en Ci-Ce-alkyl- og n betyr 0, 1 eller 2, og farmasøytisk godtagbare salter derav, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel hvor B, R3, R<4>, R<5> og n har de ovenfor angitte betydninger, og Hal betyr et halogenatom, omsettes med en forbindelse med den generelle formel hvor R 1 og R ? har de ovenfor angitte betydninger, eller b) en forbindelse med den generelle formel hvor B, R<3>, R<4>, R<5> og n har de ovenfor angitte betydninger, alkyleres reduktivt med en forbindelse med den generelle formel 12 hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger eller c) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R<2 >betyr en Ci-Ce-alkoksykarbonyl- eller fenyl-Ci-C4-alkoksykarbonylgruppe eller en gruppe med formel (ii) og R<3> betyr en Ci-Ce-alkoksykarbonyl- eller fenyl-Ci-C4-alkoksykarbonylgruppe, omsettes en forbindelse med formel IV som angitt ovenfor hvor R<3> betyr en Ci-Ce-alkoksykarbonyl- eller fenyl-Ci-C4-alkoksykarbonylgruppe , med en forbindelse med den generelle formel hvor R<1> har den ovenfor angitte betydning, R<20> betyr en Ci-Ce - alkoksykarbonyl- eller fenyl-Ci-C4-alkoksykarbonylgruppe eller en gruppe med formel (ii) angitt ovenfor, og Q betyr et utgående atom eller gruppe, eller d) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R<2> betyr en gruppe med formel (ii) og R<3> betyr en karboksylgruppe eller en tert.butoksykarbonyl-gruppe, omsettes en forbindelse med formel I hvor R<2> betyr en Ci-Ce-alkoksykarbonylgruppe og R<3> betyr en karboksylgruppe eller en tert.butoksy-karbonylgruppe, med en forbindelse med den generelle formel hvor R<6> og R<7> har de ovenfor angitte betydninger, eller e) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor J R2 og/eller R<3> betyr en Ci-Ce-alkoksykarbonyl- eller fenyl-Ci-C4-alkoksykarbonylgruppe, forestres på passende måte en for- ' bindelse med formel I hvor R<2> og/eller R<3> betyr en karboksyl-1 gruppe, eller j f) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R<2> og/eller R<3> betyr en karboksylgruppe, behandles en forbindelse med formel I hvor R<2> og/eller R<3> betyr en Ci-Cs-alkoksykarbonylgruppe, med en syre eller en base, eller g) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor B betyr en metylen- eller etylengruppe og R<2> og/eller R<3> betyr en karboksylgruppe, underkastes en forbindelse med formel I hvor R<2> og/eller R<3> betyr en fenyl-Ci-C4-alkoksykarbonylgruppe, hydrogenolyse, eller h) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R<1 >betyr en aminoalkylgruppe, avspaltes, fenyl-Ci-C4-alkoksykarbonylgruppen fra en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R<1> betyr en fenyl-Ci -C«-alkoksykarbonylamino-Ci-C6-alkyl-gruppe ved katalytisk reduksjon eventuelt separeres eh oppnådd diastereoisomer blanding i diastereoisomer-racematene eller optisk rene diastereoisomer, og/eller eventuelt spaltes et oppnådd racemat i de to antipoder, og eventuelt omdannes en forbindelse med formel I til et farmasøytisk godtagbart salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av 9(S)- [3-(4-klorfenyl)-1-etoksy-karbonylpiopylamino]-oktahydro-6, 10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a]-[1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av 9(S)- [1(S)-etoksykarbonyl-3-(4-metoksyfenyl)propylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]-diazepin-1(S)-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av 9(S)-[3-(4-bifenylyl)-1(S)-etoksykarbonyl-propylamino]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]-diazepin-1(S)-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer. i
5. Fremgangsmåteifølge krav 1, ved fremstilling av 9(S)-(1(S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropylamino)-oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarendé substituerte utgangsmaterialer.
NO831675A 1982-05-12 1983-05-11 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bicykliske azoforbindelser. NO160368C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8213850 1982-05-12
GB08305505A GB2128984B (en) 1982-05-12 1983-02-28 Diaza-bicyclic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO831675L NO831675L (no) 1983-11-14
NO160368B true NO160368B (no) 1989-01-02
NO160368C NO160368C (no) 1989-04-12

Family

ID=26282820

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO831675A NO160368C (no) 1982-05-12 1983-05-11 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bicykliske azoforbindelser.

Country Status (32)

Country Link
US (3) US4512924A (no)
EP (1) EP0094095B1 (no)
KR (1) KR890002106B1 (no)
AR (1) AR240940A1 (no)
AU (1) AU567873B2 (no)
BG (1) BG61123B2 (no)
CA (1) CA1234568A (no)
CS (2) CS249128B2 (no)
CU (1) CU21532A3 (no)
DE (2) DE3381884D1 (no)
DK (1) DK160612C (no)
DO (1) DOP1983004163A (no)
DZ (1) DZ540A1 (no)
ES (6) ES522291A0 (no)
FI (1) FI77244C (no)
FR (1) FR2531956B1 (no)
GB (1) GB2128984B (no)
GR (1) GR77462B (no)
HK (1) HK91692A (no)
HU (3) HU198935B (no)
IE (1) IE56480B1 (no)
IL (1) IL68620A (no)
IT (1) IT1212738B (no)
LU (2) LU84803A1 (no)
MC (1) MC1515A1 (no)
MY (1) MY102889A (no)
NL (2) NL8301640A (no)
NO (1) NO160368C (no)
PT (1) PT76681B (no)
SE (1) SE461792B (no)
SG (1) SG81192G (no)
ZW (1) ZW9883A1 (no)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2128984B (en) * 1982-05-12 1985-05-22 Hoffmann La Roche Diaza-bicyclic compounds
NZ204130A (en) * 1982-05-12 1986-03-14 Hoffmann La Roche Bicyclic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions
DE3315464A1 (de) * 1983-04-28 1984-10-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
US4801721A (en) * 1984-08-16 1989-01-31 Ryan James W Stereospecific synthesis of carboxyalkyl peptides
US4692438A (en) * 1984-08-24 1987-09-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazo-diazepines, diazocines, and -triazepines having anti-hypertensive activity
US4902707A (en) * 1985-04-30 1990-02-20 Eli Lilly And Company Bicyclic pyrazolidinones, compositions and use
US4940718A (en) * 1985-04-30 1990-07-10 Eli Lilly And Company 7-substituted bicyclic pyrazolidinones, pharmaceutical compositions and use
US4826992A (en) * 1985-04-30 1989-05-02 Eli Lilly And Company 2,3-(Dihydro) bicyclic pyrazolidinones
GR861118B (en) * 1985-04-30 1986-08-18 Lilly Co Eli 7-substituted bicyclic pyrazolidinones
ZW11586A1 (en) * 1985-07-01 1987-12-30 Hoffmann La Roche Bicyclic compounds
US4832763A (en) * 1985-10-15 1989-05-23 Westinghouse Electric Corp. Method of stress-relief annealing a magnetic core containing amorphous material
DE3542794A1 (de) * 1985-12-04 1987-06-11 Bayer Ag Antihypertensives kombinationspraeparat
EP0566157A1 (en) 1986-06-20 1993-10-20 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
EP0254032A3 (en) 1986-06-20 1990-09-05 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
GB8629875D0 (en) * 1986-12-15 1987-01-28 Hoffmann La Roche Pyridazodiazepine derivatives
US5262436A (en) * 1987-03-27 1993-11-16 Schering Corporation Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure
US4956490A (en) * 1989-03-09 1990-09-11 Merck & Co., Inc. Process for preparing benzylpyruvic acids and esters
ZA902661B (en) * 1989-04-10 1991-01-30 Schering Corp Mercapto-acyl amino acids
DE3917255A1 (de) * 1989-05-26 1990-11-29 Schopf Masch Verfahren und vorrichtung zum aufnehmen eines flugzeugbugfahrwerks durch einen flugzeugschlepper
US5011938A (en) * 1989-10-02 1991-04-30 Eli Lilly And Company 7-substituted bicyclic pyrazolidinones
US5389610A (en) * 1989-11-21 1995-02-14 Schering Corporation Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors
WO1991009840A1 (en) * 1989-12-22 1991-07-11 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
US5075302A (en) * 1990-03-09 1991-12-24 Schering Corporation Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors
US5173506A (en) * 1990-08-16 1992-12-22 Schering Corporation N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates
EP0487453B1 (de) * 1990-11-21 1996-05-22 Ciba-Geigy Ag Silylierte Acylphosphinoxide
US5208230A (en) * 1990-12-21 1993-05-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ACE
US5506193A (en) * 1991-03-19 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Herbicidally, acaricidally and insecticidally active pyrazolidine compounds
TW216770B (no) * 1991-07-23 1993-12-01 Hoffmann La Roche
US5457196A (en) * 1991-09-27 1995-10-10 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE
US5455242A (en) * 1991-09-27 1995-10-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Carboxyalkyl tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
ZA927211B (en) * 1991-09-27 1993-03-24 Merrell Dow Pharma Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE.
JPH06107661A (ja) * 1991-10-24 1994-04-19 Upjohn Co:The イミダゾール誘導体およびこれを有効成分とする医薬組成物
US5442062A (en) * 1991-10-24 1995-08-15 The Upjohn Company Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US5977160A (en) * 1992-04-10 1999-11-02 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims
US5972990A (en) * 1992-04-10 1999-10-26 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims
US5552397A (en) * 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
EP0640086B1 (en) * 1992-05-15 1999-08-04 Merrell Pharmaceuticals Inc. MERCAPTOACETYLAMIDO PYRIDAZO[ 1,2-a][1,2]DIAZEPINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF ENKEPHALINASE AND ACE
DE59310189D1 (de) * 1992-05-18 2001-08-23 Hoffmann La Roche Asymmetrische Hydrierung
US5238932A (en) * 1992-05-20 1993-08-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase
JP3420766B2 (ja) * 1992-10-30 2003-06-30 メレルダウファーマス−ティカルズ インコーポレイテッド エンケファリナーゼ及びａｃｅの阻害剤として有用な新規なメルカプトアセチルアミド二環式ラクタム誘導体類
JPH072859A (ja) * 1993-01-28 1995-01-06 Upjohn Co:The ピラゾール誘導体およびこれを有効成分とする医薬組成物
US5476395A (en) * 1993-03-01 1995-12-19 Methode Electronics, Inc. Planar fuse panel
US5654294A (en) * 1993-05-13 1997-08-05 Bristol-Myers Squibb Spiro lactam dual action inhibitors
ES2154277T3 (es) * 1993-07-15 2001-04-01 Hoffmann La Roche Combinacion farmaceutica que contiene un inhibidor del sistema renina-angiotensina y un antagonista de endotelina.
CA2183314C (en) * 1994-02-14 1999-08-31 Gary A. Flynn Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5530013A (en) * 1994-02-14 1996-06-25 American Home Products Corporation Venlafaxine in the inducement of cognition enhancement
ATE177098T1 (de) * 1994-02-14 1999-03-15 Merrell Pharma Inc Mercaptoacetylamid disulfidderivate als enkephalinase und ace inhibitoren
DK0745081T3 (da) * 1994-02-14 2002-05-21 Merrell Pharma Inc Indan-2-mercaptoacetylamiddisulfidderivater, der er anvendelige som enkephalinase-inhibitorer
WO1995021854A1 (en) * 1994-02-14 1995-08-17 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo[c]azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5484783A (en) * 1994-03-24 1996-01-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic mercaptoacetylamide and benzazapine derivatives
EP0751783B1 (en) * 1994-03-24 2000-02-02 Merrell Pharmaceuticals Inc. Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic use of aminoacetylmercapto derivatives
DE69531489T2 (de) * 1994-03-24 2004-04-08 Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati Cholesterin senkende mercaptoacetylamiddisulfidderivate
US5756466A (en) 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5587375A (en) * 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5877313A (en) 1995-05-17 1999-03-02 Bristol-Myers Squibb Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5650408A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
US5635504A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
FR2777888B1 (fr) 1998-04-27 2004-07-16 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'acide (3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10- dioxo-6h-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la preparation de medicaments
AU2003200034B2 (en) * 1998-04-27 2006-07-20 Aventis Pharma S.A. New derivatives of octahydro-6, 10-dioxo-6H-pyridazino [1,2-A][1,2]diazepine-1-carboxylic acid, their preparation process and their use in the preparation of therapeutically active compounds
FR2777889B1 (fr) * 1998-04-27 2004-07-09 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'acide octahydro-6,10-dioxo-6h- pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la preparation de composes therapeutiquement actifs
US6177565B1 (en) * 1998-08-19 2001-01-23 Vertex Pharmaceuticals Inc. Process for synthesizing piperazic acid
US6559304B1 (en) 1998-08-19 2003-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for synthesizing caspase inhibitors
US6703500B2 (en) 1998-08-19 2004-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Method of preparing bicyclic intermediates from piperazic acid or an ester thereof useful in the manufacture of caspase inhibitors
FR2788276B1 (fr) 1999-01-12 2001-02-16 Hoechst Marion Roussel Inc NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES BICYCLIQUES ET L'APPLICATION DE CE PROCEDE COMME ETAPE INTERMEDIAIRE POUR LA PREPARATION D'UN COMPOSE INHIBITEUR DE L'ENZYME DE CONVERSION DE L'INTERLEUKINE 1-BETA (ice)
WO2001021259A2 (en) * 1999-09-21 2001-03-29 Emory University Use and compositions for treating platelet-related disorders using anagrelide
US20030113330A1 (en) * 1999-11-08 2003-06-19 Uhal Bruce D. Methods for treating pulmonary fibrosis
WO2002048715A2 (en) 2000-12-14 2002-06-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inflammatory markers for detection and prevention of diabetes mellitus
GB0119305D0 (en) 2001-04-12 2001-10-03 Aventis Pharma Gmbh Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use
WO2003094856A2 (en) 2002-05-09 2003-11-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. 1l1rl-1 as a cardiovascular disease marker and therapeutic target
US20040110241A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Segal Mark S. Materials and methods for monitoring vascular endothelial function
EP1585500B8 (en) 2002-12-20 2017-07-26 Auritec Pharmaceuticals Coated particles for sustained-release pharmaceutical administration
US20060293517A1 (en) * 2003-03-06 2006-12-28 Yatendra Kumar Enantiomerically pure cilazapril, process for preparation
AU2003247159A1 (en) * 2003-07-07 2005-01-21 Hetero Drugs Limited A novel process for the preparation of cilazapril
US7491743B2 (en) 2003-08-29 2009-02-17 President And Fellows Of Harvard College Inhibitors of cellular necrosis
AU2004296829A1 (en) 2003-12-05 2005-06-23 The Cleveland Clinic Foundation Risk markers for cardiovascular disease
US7803838B2 (en) * 2004-06-04 2010-09-28 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
WO2005122682A2 (en) 2004-06-18 2005-12-29 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of esters of piperazic acid
EP2927693A1 (en) 2004-10-06 2015-10-07 The Brigham and Women's Hospital Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment
EP1846380A4 (en) * 2005-01-21 2010-02-17 Nicox Sa HETEROCYCLIC NITROGEN MONOXIDE DONOR COMPOSITIONS CONTAINING CARDIOVASCULAR COMPOUNDS, AND METHODS OF USING THE SAME
EP1848424B1 (en) * 2005-01-31 2017-04-05 Mylan Laboratories, Inc Pharmaceutical composition comprising hydroxylated nebivolol
EP1982711A1 (en) 2005-05-31 2008-10-22 Mylan Laboratories, Inc Compositions comprsing nebivolol
US8119358B2 (en) * 2005-10-11 2012-02-21 Tethys Bioscience, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
PT1864677E (pt) 2006-06-02 2008-03-13 Teva Pharma Formulação estável compreendendo um fármaco sensível à humidade e processo para a sua produção
US20070281000A1 (en) * 2006-06-02 2007-12-06 Michael Fox Stable formulation comprising moisture sensitive drug/s and manufacturing procedure thereof
WO2007146229A2 (en) 2006-06-07 2007-12-21 Tethys Bioscience, Inc. Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof
US20080008751A1 (en) * 2006-07-10 2008-01-10 Michael Fox Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof
EP2541254B1 (en) 2007-04-18 2014-11-12 Health Diagnostic Laboratory, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
US7828840B2 (en) * 2007-11-15 2010-11-09 Med Institute, Inc. Medical devices and methods for local delivery of angiotensin II type 2 receptor antagonists
GB2460915B (en) * 2008-06-16 2011-05-25 Biovascular Inc Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor
EP2221299A3 (en) 2009-02-11 2010-11-03 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of cilazapril intermediates
EP2531163A1 (en) 2010-02-01 2012-12-12 The Hospital For Sick Children Remote ischemic conditioning for treatment and preventon of restenosis
SG10201908570RA (en) 2010-03-31 2019-11-28 Hospital For Sick Children Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction
EP2555692A2 (en) 2010-04-08 2013-02-13 The Hospital For Sick Children Use of remote ischemic conditioning for traumatic injury
WO2012049646A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of an intermediate of cilazapril
EP2537534B1 (en) 2011-06-22 2014-12-17 Hexal AG Esters of (1S,9S)-9-[[(1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]octahydro-10-oxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylic acid and their therapeutic use.
BR112014001283A2 (pt) 2011-07-18 2017-02-21 Critical Care Diagnostics Inc métodos de tratamento de doenças cardiovasculares e prevenção da eficácia da terapia de exercício
NZ728724A (en) 2012-05-11 2018-03-23 Reset Therapeutics Inc Carbazole-containing sulfonamides as cryptochrome modulators
WO2014022195A1 (en) 2012-08-01 2014-02-06 Tavakoli Zahra Free flowing, frozen compositions comprising a therapeutic agent
JP2016514693A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ ハイブリッド型ネクロトーシス阻害剤
EP2976062B1 (en) 2013-03-21 2021-11-03 Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC Injectable sustained release composition and method of using the same for treating inflammation in joints and pain associated therewith
TWI690521B (zh) 2014-04-07 2020-04-11 美商同步製藥公司 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類
KR20180069055A (ko) 2015-10-27 2018-06-22 유프락시아 파마수티컬스 인코포레이티드 국소 마취제의 지속 방출 제형

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL60617A0 (en) * 1979-07-23 1980-09-16 Sparamedica Ag Triazolopyridazine derivative,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0025941B1 (de) * 1979-09-19 1983-05-04 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Pyridazopyridazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel enthaltend solche Pyridazopyridazinderivate
EP0042100A1 (de) * 1980-06-13 1981-12-23 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Pyrazolopyridazin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel
EP0047620B1 (en) * 1980-09-10 1985-03-13 Beecham Group Plc Aryl diazabicyclyl amides, a process for their preparation and use
GB2128984B (en) * 1982-05-12 1985-05-22 Hoffmann La Roche Diaza-bicyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK160612C (da) 1991-09-23
FI831661A0 (fi) 1983-05-12
DOP1983004163A (es) 1988-09-20
CS402191A3 (en) 1992-10-14
ES8607970A1 (es) 1986-06-16
ES554935A0 (es) 1987-11-01
EP0094095B1 (de) 1990-09-19
ES8505173A1 (es) 1985-05-16
ZW9883A1 (en) 1984-11-21
IT1212738B (it) 1989-11-30
SE8302716L (sv) 1983-11-13
NO160368C (no) 1989-04-12
DZ540A1 (fr) 2004-09-13
SE8302716D0 (sv) 1983-05-11
PT76681B (en) 1986-05-20
KR840004754A (ko) 1984-10-24
FI77244C (fi) 1989-02-10
HU198935B (en) 1989-12-28
SE461792B (sv) 1990-03-26
DK194783A (da) 1983-11-13
GR77462B (no) 1984-09-24
MY102889A (en) 1993-03-31
ES8706672A1 (es) 1987-07-16
FR2531956B1 (fr) 1987-02-20
ES8407049A1 (es) 1984-08-16
NL930055I2 (nl) 1993-10-01
CA1234568A (en) 1988-03-29
HU195965B (en) 1988-08-29
GB8305505D0 (en) 1983-03-30
NO831675L (no) 1983-11-14
IT8321000A0 (it) 1983-05-09
GB2128984B (en) 1985-05-22
FI831661L (fi) 1983-11-13
IE831084L (en) 1983-11-12
IE56480B1 (en) 1991-08-14
AR240940A1 (es) 1991-03-27
US4512924A (en) 1985-04-23
NL930055I1 (nl) 1993-09-01
LU84803A1 (fr) 1985-03-21
PT76681A (en) 1983-06-01
MC1515A1 (fr) 1984-02-10
AU567873B2 (en) 1987-12-10
DK194783D0 (da) 1983-05-02
ES8601994A1 (es) 1985-11-16
ES8800170A1 (es) 1987-11-01
ES528628A0 (es) 1987-07-16
IL68620A0 (en) 1983-09-30
CS249128B2 (en) 1987-03-12
US4658024A (en) 1987-04-14
ES528625A0 (es) 1985-05-16
EP0094095A3 (en) 1984-11-21
HK91692A (en) 1992-11-27
FR2531956A1 (fr) 1984-02-24
ES522291A0 (es) 1984-08-16
EP0094095A2 (de) 1983-11-16
DE3381884D1 (de) 1990-10-25
KR890002106B1 (ko) 1989-06-19
NL8301640A (nl) 1983-12-01
FI77244B (fi) 1988-10-31
ES528630A0 (es) 1986-06-16
DE3317290A1 (de) 1983-11-17
HU199842B (en) 1990-03-28
DK160612B (da) 1991-04-02
CU21532A3 (en) 1987-06-09
BG61123B2 (bg) 1996-11-29
ES528627A0 (es) 1985-11-16
GB2128984A (en) 1984-05-10
AR240940A2 (es) 1991-03-27
SG81192G (en) 1993-01-29
US4772701A (en) 1988-09-20
IL68620A (en) 1987-11-30
LU88299I2 (fr) 1994-09-09
AU1436483A (en) 1983-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO160368B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bicykliske azoforbindelser.
US4808713A (en) Anthypertensive pyridazo [1,2-a][1,2]diazepines
NO161914B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyridazo(1,2-a)(1,2)kondenserte ringsystemer.
Campiani et al. A palladium-catalyzed route to huperzine A and its analogs and their anticholinesterase activity
IL116405A (en) Hexahydrobenz [E] Transformed Tricyclic Isoindole, Alpha 1 - an antagonistic adrenergic composition containing it and its uses
EP0042100A1 (de) Pyrazolopyridazin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel
FI85482C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 9-/3-(4-guanidinofenyl) propylamino/oktahydro-10 oxo-6h-pyridazo/1,2-a//1,2/diazepin-1-karboxylsyraderivat.
DK159115B (da) En logifremgangsmaade til fremstilling af et ketal- eller thioketalderivat af en mercaptoacylprolin
AU748469B2 (en) Endothelin antagonists
EP0049589A1 (en) Carboxyalkanoyl and hydroxycarbamoylalkanoyl derivatives of substituted prolines
AU593181B2 (en) Non-peptidic renin inhibitors
McEvoy et al. Antihypertensive agents: angiotensin converting enzyme inhibitors. 1-[3-(Acylthio)-3-aroylpropionyl]-L-prolines
HU181741B (en) Process for producing pyridazo-pyridazine derivatives
US4743687A (en) Pyridazo (1,2-a) (1,2) diazepine derivatives
HU192914B (en) Process for producing new 3-/substituted amino/-5-phenyl-2/3h/-furanone derivatives and pharmaceutically acceptable salts
FI86849B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara azepinonderivat och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter.
FI81580B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyridazopyridazinderivat och nya mellanprodukter.
EP0042639B1 (en) Azido, imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids having hypotensive activity
US4358452A (en) N-[1,2,3,4,6,7,12,12 α-octahydro-2H-indolo(2,3α)-quinolizinyl-2β-yl]alkane and benzyl sulfonamides and anti-hypertensive use thereof
GB2051792A (en) Pyrido (3,2 - e) - as - triazine derivatives and a process for the preparation thereof
NO800620L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av prolin- og pipekolsyre-derivater.

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired

Free format text: EXPIRED IN MAY 2003