CS249128B2 - Method of bicyclic compounds preparation - Google Patents
Method of bicyclic compounds preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS249128B2 CS249128B2 CS833303A CS330383A CS249128B2 CS 249128 B2 CS249128 B2 CS 249128B2 CS 833303 A CS833303 A CS 833303A CS 330383 A CS330383 A CS 330383A CS 249128 B2 CS249128 B2 CS 249128B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- diazepine
- carboxylic acid
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 129
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 55
- -1 1-carboxy-3-phenyl-propylamino Chemical group 0.000 claims description 49
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- QRKPPWPLSQRGSU-UHFFFAOYSA-N diazepine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CC=CC=N1 QRKPPWPLSQRGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005977 Ethylene Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004945 acylaminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 3
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 claims 1
- YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N azelastine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 51
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 41
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MSBJCEKFIIGEOW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1NC=CC=C1 MSBJCEKFIIGEOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 12
- 125000004894 pentylamino group Chemical group C(CCCC)N* 0.000 description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 11
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 8
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 8
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 8
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 8
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 4
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[(2-benzamidoacetyl)amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CN=CN1 AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- BGGHCRNCRWQABU-JTQLQIEISA-N (2s)-2-amino-5-oxo-5-phenylmethoxypentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BGGHCRNCRWQABU-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- OJUAMMUUNWSYLW-QMMMGPOBSA-N (3s)-3,9-dihydropyrazolo[1,2-a]diazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C=CC=CN2[C@H](C(=O)O)C=CN21 OJUAMMUUNWSYLW-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AXWLKJWVMMAXBD-UHFFFAOYSA-N 1-butylpiperidine Chemical compound CCCCN1CCCCC1 AXWLKJWVMMAXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYXQJHOJIQTXLE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrrolizine Chemical compound C1=CN2CCCC2=C1 CYXQJHOJIQTXLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CSOYDALHEQEMAK-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CN=CC=C1 CSOYDALHEQEMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- LVKIESWJKHVPIN-UHFFFAOYSA-N azepine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CC=CC=C1 LVKIESWJKHVPIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N diazomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=CC1=CC=CC=C1 CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGHNLWWNLYVNJR-LLVKDONJSA-N ethyl (2R)-4-phenyl-2-(trifluoromethylsulfonyl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](S(=O)(=O)C(F)(F)F)CCC1=CC=CC=C1 CGHNLWWNLYVNJR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- ZLZXSWNRZFMSSS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CCC1=CC=CC=C1 ZLZXSWNRZFMSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000010200 folin Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 108010016268 hippuryl-histidyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N mono-n-propyl amine Natural products CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- GECHUMIMRBOMGK-UHFFFAOYSA-N sulfapyridine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=N1 GECHUMIMRBOMGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002211 sulfapyridine Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3886—Acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XH)2 or NC-P(=X)(XH)2, (X = O, S, Se)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/409—Compounds containing the structure P(=X)-X-acyl, P(=X) -X-heteroatom, P(=X)-X-CN (X = O, S, Se)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650905—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
- C07F9/650947—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu přípravy bicyklických sloučenin obecného vzorce I fR*
(I) kde
B je methylen nebo ethylen,
R1 je alkyl, arylalkyl, acylaminoalkyl, ftalimidoalkyl, aryl,alkoxykarbonylaminoa.lkyl, arylalkylainiinokarbonylaminoalkyl, nebo arylsulfonylamtnoalkyl, kde výraz „alkyl“, buď samotný nebo· použitý v kombinaci znamená -neriozvětvený nebo rozvětvený alkylový řetězec obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, výraz „aryl“ znamená fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, jako je atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, alkbxyl s 1 až 8 atomy uhlíku, trifluormethyl a fenyl, výraz „acyl“ znamená acylový zbytek odvozený od nasycené nebo nenasycené alifatické kar^t^k^lxylové kyseliny s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalifatické karboxylové kyseliny s 3 až 8 atomy uhlíku, aromatické karboxylové kyseliny s 6 atomy uhlíku, popřípadě substituované atomem chloru, arylalifaťcké kyseliny s 8 až 10 atomy uhlíku a kyseliny nikotinové, výraz „alkoxy“ znamená nerozvětvený nLe^b^o^. rozvětvený zbytek s 1 až 8 atomy uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 je karboxyl, alkoxykarbonyl nebo arylalkoxykarboinyl, kde výrazy aryl a alkoxy mají význam uvedený u substituentu R1 nebo skupina obecného vzorce (i)
(i)
R6 a R7 nezávisle na sobě představují atom viodíku nebo alkyl, kde alkyl má význam uvedený u substituentu R1, n je 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky vhodných solí.
Rozumí se, že sloučeniny vzorce I obsahují asymetrický atom uhlíku a mohou proto existovat ve formě opticky aktivních diasteretoisomerů, jako racemáty diastereoisomerů, nebo jako směsi diastereoisomerů. Předložený vynález zahrnuje všechny tyto formy. Ve sloučeninách podle předloženého vynálezu je konfigurace všech asymetrických atomů uhlíku s výhodou (S).
V popisu vynálezu se pod výrazem „alkyl“ buď samostatným nebo použitým v kombinaci, rozumí nerozvětvený alkylový řetězec nebo rozvětvený alkytový řetězec, který obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, s výhodou od 1 d|o 4 atomů uhlíku (například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terc.butyl, pentyl a hexyl). Arylová skupina přítomná v arylalkylu, ar^y^l^c^x^y^k^árrl-i^a^ila^mhoH alkylu, aryl·al·koxykιaιrOonylamtn!oalkylu, aryla^miinokarOoinyliamin^^^lkylu, arylalkylaminokarbooyl·ami'noalkylu nebo arylsulfonylaminoalkylu je fenylová skupina nebo fenylová skupina s jedním nebo více subsťtuenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu (například fluoru, chloru, bromu nebo jodu), alkyl, alkoxyl, trifluormethyl, fenyl apod. Příklady arylových skupin jsou fenyl, 4-chlorfenyl, p-tolyl, bifenylyl apod. a příklady arylalkylových skupin jsou benzyl, 4-cnl·or0enzyl, 2-fenylethyl, 3-f(^nyno^Hyl. 3-(4-chlorfenyl) propyl, 3-(4-methoxyf enyl) propyl, 4-fenylbutyl apod. AminOalkylskupinla může být například aminomethyl, Ζ^^'ι^θ^Ι apod. Methylaminomethyl, Z-methylaimiioiethyl, 2-eťhylaminoethyl apod. jsou příklady monoalkylaminoalkylskupjn a and^^thylaminoet^y^, 2-dietnylamiιfoethyl, 3-dtmethyIaminlO'propyl a podobně, jsou příklady dialkylaminoalkylskupin. Acylová část acylaminoalkylové skupiny může být odvozená od nasycené nebo nenasycené alifatické karboxylové kyseliny, cykloalifatické karboxylové kyseliny, aromatické karbolxylové kyseliny, arylalifatické karboxylové kyseliny nebo· lioké karboxylové kyseliny. Příklady takových kyselin jsou kyselina octová, kyselina propionová, kyselina máselná, kyselina valerová, kyselina cyklopropainkarboxylová, kyselina cyklopentankarboxylová, kyselina benzoová, kyselina y-cnlor’benzo!Уvá, kyselina fenyloctová, kyselina nikotinová apiold. AlkloxylOvá skupina· a alkoxylová část alkoxykarbouylové skupiny může být nerozVětvená nebo rozvětvená a obsahuje 1 až 8, s výhodlou 1 až 4 atomy uhlíku. Specifické příklady alkoxykarbonyliových skupin jsou methoxykiarbo.nyl a etnoxyka.rOonyl. HeteromOnOcykllcký kruh tvořený R6 a R7 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, je například pyrrolidinoskupina, píp-MítoR3 je karboxyl, alkoxykarbonyl nebo arylalkoxykarbonyl, kde výrazy aryl a alkoxy mají význam uvedený u substituentu R1,
R4 a R5 každý zvlášť představuje atom vodíku nebo'
R4 a R5 dohromady představují oxoskupinu,
9- (1-kar boxy^-f enklethylamino) 0'ktahydrϋ-B5ln-dioxr-6H-pkriO·azo)[ 1,2-a ]'{ 1,2 ] Oíazep:in-l-karroxylová kyselina, skupina, morfolinoskupina, thiiomurfoliinoskupina apod.
Zajímavou podskupinou sloučenin vzorce I jsou sloučeniny, kde R1 je atom vodíku nebo alkyl, arylalkyl, aminoalkyl, mionoalkylaminoalkyl, dialkylamlhoalkyl, acylamiinoalkyl, alkoxykarbonylaiminicialkyl, aryloxykarbonylaminoalkyl, arylalkoxykaitobnylaminoialkyl, · alkylaminokarbonylamiinoalkyl, arylamrnokarbonylammcalkyl, arylalkylaminokarbonylaminoalkyl, alkylsulfcnylaminoalkyl nebo arylsiulfonylaminoallkyl, R2 je karboxyl nebo alkoiykarbonyl a R3 je karboxyl nebo1 alkoxykarbonyl.
Výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny, kde B je methylenová nebo ethylenová skupina. R1 je s výhodou alkyl, arylalkyl, iacylami-ntoialkyl, ftalimidoialkyl, arklalkoxykarbonklammoalkyl nebd1 arylalkklaminokaιrbonylaminoιalkylskuipina. S výhodou R3 je karbolxylová skupina. Výhodné jsou také sloučeniny vzorce I, kde n je 2.
Z předcházejícího je patrné, že zejména výhodné sloučeniny vzorce I výše, jsou ty sloučeniny, kde B je methylenová nebo ethylenová skupina, R1 je alkyl, arylalkyl, acylaminoalkyl, Italimidoalkyl, alkylalkoxkkart^i^n^^^]^i^.mr^<^ialkyl nebo arylalkylaminokaIbcnylam!<nюιalkkl, R3 je karboxyl a n je 2.
Zejména výhodné sloučeniny vzorce I výše jsou:
9- (l-karboιxy-3-fθnylpro!pylami!no j oiktahydro-6,10-do:'XO-6H-pyridazrr [1.2-a] [ltojdiazepin-l-karboxylová kyselina,
9- (1 - ethox yka rbony 1 - 3--e n у ^ropy-a-misin·) rOkta!hydnor6,10-OiíOxor6H-pkridazoь [ 1,2-^a] [ 1,2 ] diazepin-l-karboxyloivá kyselina,
8- [ l-kaItoíЩ7toΊenylpropylamino]l2,3,6,7;8,9-hexahkOro-5,9-dioxr‘-lH,5Hl -pyrazOtof 1,2^a<] [ 1,2 ] diazepin-l-toarboxylová kyselina,
9- (lrbenzyl0ιxkkarbo|nyl-3-fenylpro:pylamino)-’ak tah уо11’о-6,10-0ioxOr6H-py]ri0azίO [ 1,2-a ] [ 1,2 ] diazepin-l-kiarboxylová kyselina,
9- (l-karba-moyl-3-f eny-lpropyřamrnOi) o1ktahycirOr6,10toioxor6H-pkгidaz□[ 1,2-a ]|[ 1,2 ]Oiazepin-l-kaгbrxylrvá kyselina,
9- [ llethylkarbιamoyl-3-lenylpropyla.mino) oktahyol·гo-6,10-Ooxo·I6H-pyriOazrl [ 1,2-a ] [ 1,2 ] - Oiazepin-llkaιrbrxklrvá kyselina,
9- [ enklbutklaminr ] oktahydrn- 6,10-dioxo-6H-p yr idazo[ 1,2-a. ] [ 1,2 ] diazepir^-^lkaaroxyy^kivá kyselina,
9- [ 1-ka.r boxy-4-methylpentklamшri j olktahydItO'-6,10-dirxo-6H-pyriOazo[ 1,2-a] - [ 1,2 ] Oιiazepin-llkaгroxklr)vá kyselina,
9- (l-ethrxykaгbonkl-4l -methylρeιntylami.nr) lOktahkdror6,10r -Oioxo-6H-pyridazlb [ 1,2-a ] [ 1,2 ] díazepin-l-karbrxkl'rvá kyselina,
9- [ 3- (4-chloirf enyl) -llettnxy]talrrrnylpropklamino]-oktahydrO'-6,10-droxn(19H-pyridaz0l [ 1,2-a. ]'[ 1,2 ] Oiiazepinlllkarboxylová kyselina,
9- [ l-ethoxykarbonyl-3- [ 4-methoxkfθnyl ] prrpylamino]-oιktahk0ro-·6,10ldioxo-6Hlp.krida;no'[ 1,2-a ]'[ 1,2 ] Oi.azepinll-kaιrbrxklrvá kyselina,
943-(4-Шету tyl)-1-ethoxykabbonypTopylaminoi ]lOktahkdrO'-6,10-droxo-6H-pkriciazrl[ l,2a.]l[ 1,2 ] 0''azepin-l-karboxyLnvá. kyselina,
9- [l-ethoιχkkaιrbιcιnιkll5-ltalimidσpentklamino ] -oktahkdrrl l6ДO-diiOXo-6H-pykIdazo[ 1,2-a ] [ 1,2 ] Oiazeρinll-kaIro)Xklová kyselina,
8- (llethoxykaIrзonyl-3-lenklpгoρylaminr ]2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxOl -lH^H-pyriazploí l^a ]i[ 1,2 ] Orazepin-l-karnoxyroιvá kyselina,
9- (llethrxkkarbonkll3llenylpгrρylam:ino ] · l0ktahydrιor10-0'XO-6H-pkriOazO'[ 1,2-aJ [ 1,2 ] Oiazepinlllkaτboxklová kyselina a
9- (5-benzyloxkf ormaimid-o-1-etholxykíaIb,onylpelntk lamino) -rktahkdг^rι-6,1C90irxo)l6H-pyriΌazOl [ 1,2-a ]'[ 1,2 ] Oiazepinlllkaгboxklo^vá kyselina.
Následující sloučeniny jsou příklady dalších sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I:
8- (l-ethoxykarbonyl-3-f ©n^pro pylamino· ] o^hydno66,9-dtoxopyridaz?n [ 1,2-a»] pyriOazinlllkaгroxylrιvá kyselina, terc.butyl 8- (l-ethoxykar]rιOΏyll3l
-fenklpropylaιmiιnoι}rrktahy0ro-6,9-dioxopyιrrdaзд[ 1,2-a ] -pyri0azin-1-kar^oxylát^, methyl ioiktahydno-8- (1-methoxykiarboinyl-3-fenylpropyliamino)-9-oxop yridazo[ 1,2-a] pyridazin-l-karbooylát,
8- (l-kairbooy-3-f enylproipylamí noi) -l,4,5,7,8,9-heoahydro-6,9-dioooipyridazo [ l,2-a]pyridazin-l-kanrbooyloivá kyselina,
2- (l-karbooy-3--fnyllrrpplamino) -heoah5dirioi-3-Ox<>lH-pyirazolo-
- [ 1,2-a ] pyridazin-5-karbooylová kyselina, methyl 8- ^-benzylooyfDrmamidio-l-ethooykarboinylpenty lamino) -9-oxepyridazo[ 1,2-a] pyridaziin-1-karbooylát,
8- (5-benzyloxyfoir.mamido-l- -kar boxypentylamino) oktahydro-9-ooop yridazof 1,2-a] pyridazin-1-karbooylová kyselina,
8- (5-a,minio-l-kairbooypenty lamino) oktahydro-9-oooryridazol [ 1,2-a ] pyridazin-l-karboxylová kyselina, methyl 8- (l-m.ethioxykarbonyl-4-fenylbutylamino) -oktahydro-9-moopyikdazo [ 1,2-a ] pyr'idazin-1-karbooylát,
8- (l-ka г •boy-4-f enylbutylamino ] oktahydro-9-oxiopyridazo[ 1,2-a ] pyrid^í^zn-lldia^i^l^o^j^^llo^^^á kyselina, methyl 8- (l-methboykarbonyl-4-methylpenty lamino·)-pktahydro-9-axoppridazo [ 1,2-a ]pyridazin-l-ka^i^l^oi^o^]^lát,
8- (l-karboxy-4-methylprntyl·aminhp) l0ktahydpo-l-cop[pyгIdazΌl [ l,2-a]pyridazin-l-kaιrboxylpvá kyselina, methyl ρktahydιrpι-8-
- [ 1L-methPxykarbρtly1-5-
- (3-f eitylpr’ppi.OIt.amid.'□) pentylamino ] -9-pX0ιpyrid;aP'O[ 1,2-a ] pyridazm-1-kaгbpχyláιt,
8- [ 1-kar boioy-S- (3-f eItylprppipnamidiPι) penty lamino ] -pktalhydгp-9-Poopyridazp[l,2-a]pyτidazin-l-kaгt)oxylpvá kyselina, methyl 8- [ 5- (3-be!ntzlureidp-l-elhpoy-karbonyl )pentylamino] -oktahydri--9^oχppyrida7,o[ 1,2-a ] pyгIdazin-lkiaгbPxy1át,
8-(5-( 3-bi^nzyl^i^reIdoil-^l^i^rboxy·) penty lamiinn ] -Pktahydто-9-oχppyτidazo[ 1,2-a] pyгidazin-1-karbpoy1pvá kyselina, methyl oktahydrto^-
- [ l-methOIxykarbαnyrl5l
- (p-tolue^n^ulf onamido ] rθ.ntylamiιno' ] l9-Ю/x.opyιridazю [ 1,2-a· ] pyriLdaziln-1-karboxylát,
8- [ l-kar-bOKy^- (p-tp-uθnsulfo!namidp) pentylamino ]lpkŤahzιdτp-9-poppy':Ildaz^o[ 1,2-a ]pyгidazin-l-karbpχy1pvá kyselina, methyl-8-^5-
- (6-beinzylformam.idQhexanamido) -1-eŤhoxykar banyl ] pentylaminipf-ioktahydro:-9-oxiO'pyridazo[ 1,24a ] pyridaztnrl-kabbcIoylát,
8-[ [ 5- (6-benzyrpχyfPi’maiml·c)·ohexan•amido) -1-karbooy ] pentzlamínio]-•ktahydro-G-ioxoiipyridazol 1,2-a ] ryridazitl-l-kaгpχyylio;vá kyselina a
8- (1-eth)pχykaгbpny1-3-feιnyl·pгopyraminp ] -1,4,6,7,8,9-hexahydiP--6,9-dipχopyridazD[ 1,2-a ] ρyriιdaιziιn.-l-karbp|oylp·vá kyselina.
Dalšími příklady jiných zajímavých stou čenin vzorce I jsou:
Terc.butyl 8- (1-el:hpχykaгbonyl-3-fenylpropylaιmtnD;)-P·ktahydrp‘-6,10l ldIpχo'-6Hlpyíri'dazQ[ 1,2-a] · [ 1,2]dIazepinlr-karbooyrát, terc.butyl 9- (l-benzylooykarlPItlyr-3-f enylprrprlamiito)-oktahydiΊO-6,1'0-dipχo-6H-pyri(aizO [ 1,2-a }[ 1,2 ] diazepin-1 -kaibpχyl át, methyl 9- (l-benzylooykairbonyl-3-feny1prιρpylaminιo--pktahydrp-6,10-dioxc)-6H-lrУi,dazo[ 1,2-a] [ 1,2 ] diazepin-l-karbooylát, methyl 9- (1-ka.гbρχy-3-feιnylpгppyraιmit-o)lDktahydno·-6,10-dIoxo-6H-pyridazP[ 1,2-a] · [ 1,2]diazerin-l-karbaoylál, methyl 9- (r-etlrpoykιarbony]-3-f e‘llyrriPIpy1ammo) lPkitahydгp-6,10-di|OP0-lH-pyridaZ'O[ 1,2-a] [ 1,2 ] diazepiin.-1-karbaoylát, ethyl 9- (1-ethoxykaгbonyl-3-piiQPy1am1rю)-nkta ЬуНг'-бДО^1Охо-6Н-ру1тй1а5!;|О[ 1,2-a ] [ 1,2 ] dlazepIn-l-karbooyrát, terc.butyl 9- (l-ka.rbamoyl-3-fenylpr opy lamino--p'ktahydra-6,10-diojSo-6H-pyriidazo[ 1,2-a ] · [ 1,2 ] diazer!Itll-ka.rbrxy1ál, terc.butyl 9- (l-ethylkarbamoyl-3-f eyylpropylamiino) -oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridiazo[ 1.2-a ] [ 1,2 ] diazepin-l-klarboxylát, terc.butyl 9- (l-ethooxykarboinyl-4-methylpenty laminO')-oktahydro-6,10-diox|o-6H-pyridazO'[ 1,2-a ] [ 1,2 ] diazepin-l-kairboxylát., terc.butyl 9-(3-( 4-chlorfeyy 1) -l-ethoxykaťbOnylpropylamino]-oktahydr *-6,10-dioxo-6H-pyridazo[ 1,2-a] [ 1.2 ] diazepiy-t-karboxylát, terc.butyl 9-[l-ethrny karbony 1-3- (4-methoxyf enyl) propy lamino ] -oktahydoO'-6,00-diioxo-6H-pyridazoi[ 1,2-a ] [ 1,2 jdiazepiy-l-karboxylát, terc.butyl 9-[ 3-(4-bif eyytyl ]-t-ethoxykarbonylpropylamiyo ] -oktahydro-6,10-dio)xoi-)H-ppridazo[ 1,2-a ]i[ 1,2 ] diazepin-l-karboxylát, terc.butyl 9- (l-ethoxykarbιOyyl-5-ftalimidopentylaminoi) -oktahydг<o-6,10-dioxO'-6H-pyridazo[ 1,2-a ] [ 1,2 ] diiazepin-l-karboxylát, terc.butyl 8- (l-ethoxykarbonyl-3-fein у Ii^co^y laimiinío) -2,3.,6,7,8,9-hexaihyd.rOi-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo [ 1,2-a ]í[ 1,2 ] diiizepin-l-karboxylát, benzyt 9- (l-ethoxykarboyyl-3-f eiyylprcpylaimiyo·) -oktahydro-10-oxo-6H-pyridazo<[ 1,2-a] * [ 12 ]diazepm-l-karboxylát a terc.butyl 9- (5-beyzytoxyformamido-l-ethnxyk 3^0007^^113111100)oktahydro-O.11-d:ioxo-6H-pyrid·azO'[ 1,2-a ] [ 1,2 ] diazepin-l-karboxylát.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného· vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných slollí, který se vyznačuje tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II RÍf R* zCx /у μ R30 O (II) karbcinyt, se sloučeninou obecného vzorce III rI—CH—Q
R20 (ΙΠ) kde R1 má význam uvedený výše, R20 je alkoxykarbonyl nebo arrlalkoxykarboyyl nebo skupina vzorce [i] a Q je odstupující atom nebo skupina, a v případě výroby sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 a/nebo· R3 je karboxyiová skupina, nechá se reagovat sloučenina· obecného vzorce· I, kde R2 a/nebo· R3 je alkto xykarbonyl, s kyselinou nebo bází, a případně se rozdělí získaná směs ďastereomemích racemátů nebo opticky čistých diastereoisomerů a/nebo se případně získané racemáty rozdělí na dva antipody a případně se převede sloučenina obecného vzorce I na farmaceuticky vhodnou sůl.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se· s výhodou provádí v přítomnosti inertního· organického rozpouštědla (například dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, acetonitrilu apod. ] při teplotě od asi 0 °C do · 100 °C v přítomnosti činidla vázajícího· kyselinu, jako je uhličitan alkalického kovu (například uhličitan sodný], terciární organická báze (např. triethylamin) nebo bazická iontoměničová pryskyřice. Odstupující atom nebo skupina označená jako Q ve· sloučenině vzorce III může být například atom halo> genu, jako· je· atOm bromu, nebo sultonátová skupina vzorce —OSO2Y, kde Y je methyl, trifluormethyl, p-tolyl apod.
Sloučenina vzorce I, kde · R2 a/nebo· R3 je alkoxykarbolnylskuplina, se převede na odpovídající sloučeninu vzorce I, kde R2 a/nebo R3 je karboxyl, reakcí s kyselinou nebo bází. Tento postup se provádí běžně známým způsobem, například reakcí s hydroxidem alkalického kovu, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, s· výhodou při teplotě mezi teplotou místnosti a· teplotou varu reakční směsi nebo jesthže alko xykarboyylová skupina je terc.butOxykarbonylová skupina, · reakcí s bezvodou kyselinou.
Dělení diastereoisomeroích směsí na diastereoisoimeryí racemáty nebo· olpticky čisté diastereoiisoimery a rezoluce racemátů na dva antipody se provádí běžně známými způsoby.
Sloučeniny vzOrce I se mohou převést na farmaceuticky vhodné soli reakcí s farmaceuticky vhodnými kyselinami nebo bázemi. Příklady farmaceuticky vhodných kyselin jsou anorganické kyseliny, jako jsou kyseliny halogenovodíkové (např. kyselina bromovodíková nebo kyselina chlorovodíková), kyselina sírová, kyselina fosforečná, kde Έ, r4, R5 a у mají význam· uvedený výše, a R30 je atkoxykarbonyt nebo · aryloxy249128 kyselina dusičná a organické kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová a kyselina p-toluensulfonová. Příklady farmaceuticky vhodných bází jsou hydroxidy alkalických kovů (například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný), hydroxidy koivů alkalických zemin (například hydroxid vápenatý nebo hydroxid hořečnatý), hydroxid amonný a organické báze (například dlicyklohexylamin).
Sloučeniny vzorce II použité jako výchozí látky jsou sloučeniny nové, a mohou se připravit například reakcí sloučeniny vzorce IV
R $5 x
CH H—/ о (IV) kde B, R30, R4, R5 a n mají výše uvedený význam a Hal je atom halogenu, s azidem alkalického kovu a redukcí vzniklého azidu obecného· vzorce V
kde B, R30, R4, r5 a n mají význam uvedený výše.
Reakce sloučeniny obecného vzorce IV s azidem alkalického kovu, s výhodou atzidem sodným, se může provádět běžně známým způsobem, například v přítomnosti inertního Organického rozpouštědla (například ketonu, jako je aceton) při zvýšené teplotě (například při teplotě varu reakční směsi).
Pro redukci azidu Obecného vzorce V na sloučeninu obecného· vzorce II se mohou použít běžné postupy. Výhodný postup zahrnuje reakci azidu obecného vzorce V s trifenylfosfinem ve vhodném inertním organickém rozpouštědle, jako je dioxan při teplotě místnosti, načež se vrovede kyselá hyd12 rolýza (například použitím kyseliny chlorovodíkové).
Sloučeniny obecného· vzorce II se mohou také připravit například cyklizací sloučeniny obecného vzorce VI
kde B, R4, R5, n a X mají význam uvedený výš>, R8 je· ftaloylamiinoskupina a R31 je alkoxykarboinyl, a odštěpením ftaloylskupiny ze vzniklé sloučeniny obecného vzorce VII (CHJn Nr
I* I
R* Cz
II o
(VII) kde B, R31, R4, r5, r8 & n mají význam uvedený výše, přičemž alkoxykarboinylová skupina R31 se případně může převést na jinou alkoxykarbonylovou skupinu nebo· na arylalkoxykarbonylOvou skupinu, · a to před nebo po odštěpení ftaloylskupi^n^y.
Cyklizace sloučeniny vzorce VI se může provádět běžně známým způsobem, například v přítomnosti vhodného inertního1 organického rozpouštědla (například dimethylformanidu nebo tetrahydrofuranu) a případně v přítomnosti báze, jako je uhličitan alkalického· kovu (například uhličitan sodný, uhličitan draselný apod.) nebo terciární organická báze (například triethylamin, N-ethylmorfolin apod.) při teplotě mezi 0 °'C a 80 °C. Cyklizace se s výhodou prOvádí in sítu, to· je bez izolace sloučeniny vzorce VI z média, ve kterém se připravuje.
Převedení alkoxykarbonylové skupiny R30 v produktu, to je sloučenině vzorce II, kde
R30 je alkoxykarbonylová skupina, na jinou alkoxykarboiniylovlou skupinu nebo na arylalko-xykarbOnylovou skupinu se může provádět dvěma stupni. První stupeň, tj. pře249128 vedení 'alkoxykarbonylové skupiny na karboxyloivou skupinu se může provádět analogickým způsobem podle vynálezu jaký byl popsán dříve. Takto získaná sloučenina odpovídající vzloirci II, ale kde R30 je karboxylová skupina, se může potom esterifiko* vat známým způsobem.
Například sloučenina odpovídající vzorci II, ale kde R30 je karbloxylová skupina, se může nechat reagovat s příslušným alkaholem (například methanolem, ethanolem a podobně) v přítomnosti kyseliny (například minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková apioid.) nebo s vhodným diazoalkainem (například diazomethanem nebo fenyldiazomethanem). Alternativně sloučenina odpovídající vzorci II, ale kde R30 je karbioxylová skupina, se může převést běžně známým způsobem (například reakcí s thionylchlciridem, chloridem fiosforitým nebo chloridem fosforečným) na odpovídající chlorid kyseliny, který se pak nechá reagovat běžně známým způsobem s příslušným alkanolem. Sloučenina lodpovídající vzorci II, ale kde R30 je karboxylová skupina, se může nechat reagovat s isobutanem v přítomnosti kyseliny sinové na sloučeninu vzorce II. kde R30 je terc.butoxykarboinylskupina.
Alternativně se sloučenina vzorce II, kde R30 je alkoixykarbioinylová skupina, může transesterifikovat běžně známými metodami na sloučeninu vzorce II, kde R30 je jiná alkioxykarbionylová skupina nebo airylalkoxykarbonylová skupina.
Výchozí sloučeniny vzorce IV použité podle vynálezu, kde В je ethylenová nebo vinylenová skupina, R30 je alkoxykarbonylová skupina, R4 a R5 tvoří dohromady oxoskupimu, a n je 1, jsou obecně známé sloučeniny. Určité reprezentativní příklady, které dosud nebyly popsány, se mohou připravit postupy popsanými v následujících příkladech nebo analogickým způsobem.
Zbylé výchozí sloučeniny vzorce IV jsou nové a mohou se připravit například cyklizací sloučenin obecného vzorce VIII
Cyklizace sloučeniny vzorce VIII se může provádět běžným způsobem, inaipříklad v přítomnosti vhodného inertního organického rozpouštědla (například dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu) a případně v přítomnosti báze, jako je uhličitan alkalického kovu (například uhličitan sodný, uhličitan draselný apod.) nebo· terciární organická báze (například triethylamin, N-ethylmioirfolin apod.) při teplotě mezi 0°C a 80 CC. Cyklizace se s výhodou provádí in sítu, to je bez izolace sloučeniny vzorce VIII z média, ve kterém se připravuje.
Převedení alkoxykairbonylové skupiny R30 v produktu, tj. ve sloučenině vzorce IV, kde R30 je alkioixykiarbonyloivá skupina na jinou alkoxykarboinyluivou skupinu nebo na arylalkoxykarboinytovou skupinu se může provádět analogickým způsobem, jaký byl výše popsán v souvislosti s převedením alkoixyk-arbonyl|ové skupiny R30 ve sloučenině vzorce II.
Sloučeniny vzorce VIII, kde R4 a R5 jsou atom vodíku, se mohou připravit například reakcí sloučeniny vzorce IX
HN (IX)
se sloučeninou obecného vzorce X
X—CH2—(CH2)n—CH—COC1 I
Hal (X) a odštěpením beinzyloxykarboinylové skupiny se vzniklé sloučeniny obecného vzorce XI
kde ve vzorcích B, R31, η, X, a Hal mají význam uvedený výše a Z je benzyloxykarbonylová skupina.
Reakce sloučenin vzorce IX, které jsou známé nebo analogické známým sloučennám se sloučeninami vzorce X, které jsou stejně známé nebio analogické známým sloučeninám, se může provádět obecně známým způsobem;, například v přítomnosti iR - С - X
Hal R31 (Vlil) kde R31, R4, R5, n, В a Hal mají význam uvedený výše а X je atom halogenu a případně se převede alkoxykaribonyliová skupina R30 v produktu jinou alkoxykarbonylovou skupinu nebo arylalkoxykarboinyliovou skupinu.
nertního organického rozpouštědla (například halogenovaného uhlovodíku, jako je dichlormethan) a v přítomnosti činidla vázajícího* kyseliny, jako je uhličitan alkalického kovu (například uhličitanu sodného) nebo kyselého uhličitanu alkalického' kovu (například kyselého uhličitanu sodného) při teplotě místnosti.
Odštěpení benzytoxykarbonylové skupiny ze sloučeniny vzorce XI se může provádět například reakcí s bromovodíkem v ledové kyselině octové při teplotě místnosti nebo ptoužitím vodíku v přítomnosti katalyzátoru, běžně známým způsobem.
Sloučeniny vzorce VIII, kde R4 a R5 spolu tvoří lOixoskupiinu, se mohou připravit například reakcí sloučeniny vzorce IX výše se sloučeninou Obecného vzorce XII
BzO \
C—(CH2)n—CH—COC1
Z I .
O Hal (ХП) kde n a Hal m.a]í význam uvedený výše, a Bz je beinzylioivá skupina, odstraněním benzyliové a benzyloxykarbonylové skupiny ze vzniklé sloučeniny obecného vzorce XIII kde B, R31, n a Hal mají význam uvedený výše, na odpovídající halogen’d kyseliny.
Reakce sloučeniny obeonéhío vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce XII, která je známou sloučeninou nebo analogickou známým sloučeninám, se může provádět způsobem popsaným dříve v souvislosti a reakcí sloučeniny vzorce IX se sloučeninou vzorce X.
Odštěpení benzytové a benzyloxykarbonytové skupiny ze sloučeniny vzorce XIII se může provádět běžně známými metodami, například použitím vodíku v přítomnosti katalyzátoru vzácného kovu (například paládia na uhlí) nebo jestliže R31 je skupina jiná než terc.butoxykarblolnylová skupina použitím bromovOdíku v ledové kyselině octové.
Převedení kyseliny obecného vzorce XIV na odpovídající halogenid kyseliny obecného vzorce VIII se může také prlovádět známými metodami, například použitím odplor vídajících halogenačních činidel, jato je thionylchlorid, chlorid fosforečný apod.
Sloučeniny obecného vzorce VI, kde R4 a R5 jsou atomy vodíku, se mohou připravit například reakcí sloučeniny obecného- vzorce IX výše se sloučeninou obecného vzorce XV
X—CHz— (CH2)n—CH—COC1 (XV) (CHz)n
Ha.1
kde B, R31, n, Hal, Bz a Z mají význam uvedený výše, a převedením vzniklé kyseliny obecného vzorce XIV kde R8, n а X mají význam uvedený výše, a odštěpením benzytoxykarbonylové skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XVI
! ZN^\
C Ϊ li i o kde B, R31, R8, η, X a Z mají význam uvedený výše.
Reakce sloučeniny obecného vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce XV, která může být známá sloučenina nebo sloučenina analogická známé sloučenině, se může provádět způsobem popsaným dříve v souvislosti s reakcí sloučeniny obecného vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce X.
Odštěpení benzytoxykarbonylolvé skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XVI se může provádět způsobem popsaným dříve v souvislosti s odštěpením benzytoxykarboinylo249128 vé skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XI.
Sloučeniny obecného vzorce VI, kde R4 a R5 tvoří dohromady oxoskupinu, se mohou připravit například reakcí sloučeniny obecného vozrce IX výše se sloučeninou obecného vzorce XVII
BzO \
C—('CH2)„—CH—COC1 z L
O R8 (XVII) kde R8, n a Bz mají význam uvedený výše, odštěpením benzylové a benzyloxykarbonylové skupiny ze vzniklé sloučeniny obecného vzorce XVIII %'OOz
I ( CC c z>r
Iя l в 'CH ‘ r Í o
CVIII)
kde B„ R8, R31, N, Z a Bz mají význam uvedený výše, a převedením vzniklé kyseliny obecného vzorce XIX
kde B, R8, R31 a. n mají význam uvedený výše, na odpovídající halogenid kyseliny.
Reakce sloučeniny obecného vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce XVII, která je známou sloučeninou inebo analogická známé sloučenině, se může provádět způsobem popsaným dříve v souvislosti reakce sloučeniny obecného vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce X.
Odštěpení benzylové a benzyloxykarbonylové skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XVIII se může provádět způsobem popsa18 ným dříve v souvislosti s odštěpením těchto skupin ze sloučeniny vzorce XIII.
Převedení kyseliny vzorce XIX na odpovídající halogenid kyseliny obecného vzorce VI se může provádět analogickým způsobem, jaký byl popsán v souvislosti s převáděním kyseliny obecného vzorce XIV na odpovídající halogenid kyseliny.
Výchozí sloučeniny vzorce III používané podle vynálezu jisou sloučeniny známé nebo analogické známým sloučeninám, které · se mohou připravit způsobem stejným jako· známé sloučeniny.
Sloučen’ny Obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou použitelné · jako antihypertenzívní činidla. Inhibují enzym převádějící angiotensin (ACE), který převádí angiotensin I na angiotensin II a jsou použitelné pro1 odstranění nebo snížení hypertenze ovlivněné angiotensinem.
Účinek sloučenin podle předloženého vynálezu při inhibici enzymu převádějícího angiotensin in vitro se může stanovit následujícím. testem.
Použitá metoda je založena na metodě Cushmana a Cheunga (Biochem. Pharmacol., 20, 1 637—1 648) ve spojení s modifikací zavedenou Haykarim a kol. (Anal. Biochem., 84, 361—369). Substrát (hippuryl-histidyl-leucine, 2 mM) se inkubuje s enzymem převádějícím angiotensin v přítomnosti nebo bez přítomnosti různých koncentrací testované látky v pufru fosforečnanu draselného (pH 8,3 100 mM), obsahujícím chlorid sodný (300 mM) poi dobu 24 minut při teplotě 37 QC (celkový objem 500 μΐ). Jestliže testovanou látkou je ester, je nutné štěpit jej před provedením testu esterasou z vepřových jater.) Reakce se ukončí přidáním 3 ml pufru z fosforečnanu draselného (pH 8,3; 200 mM) při 0°C. Pak se přidá 2,4,6-t^jrichloii^-^-^-^-^i^iazin (3%) v 1,5 mililitru dšoixanu a směs. se míchá, až se plně vyvine žlutý chromofor. Vzorky se pak centrifugují, -alby se odstranily všechny vzniklé sraženiny. Žlutý chromofor vzniklý reakcí 2,4,6-6richlort2-trCaziιnu s violinou kyselenou hippurovou se měří spektrofotolmetricky při 382 mm. Hodnoty ICso jsou defino·vány jako koncentrace testované látky, která snižuje o 50 % štěpení hCppuryl-histidylt -leucinu enzymem převádějícím angOtensin za výše uvedených podmínek.
Výsledky získané v předcházejícím testu za použití reprezentativních sloučenin obecného vzorce I jako testovaných látek jsou shrnuty v následující tabulce.
Sloučenina A:
9- (S) -1- (kiorhoxy-3-fenylpyropylamóno;) -cktahydro-6„10-dioxoo6H-pyridazo- [ 1,2-a] [ 1,2 ] diazepin-1 (S) -karboixylová kyselina, isomer A (viz příklad 1).
Sloučenina Β:
8(S)-(l-karboxy-3-f enylpropy lamino) okkahy dro-6,9-diioxOipyridazo [ 1,2-a) pyridazin-1-karboxylová kyselina, isomer 2 (viz příklad 4).
Sloučenina C:
8- (l-karboxy-3-f enylpropylammo ] oktahydrioi-9-oixopyridazo [ 1,2-a ] pyridazin-l-karboxylová kyselina, racemát B (viz příklad 9].
Sloučenina D:
9(S)-[i(R a S)-karboxy-4-fenylbutylamino]-O)kt:aihydro-6,10-d.ioxo-6H-pyridazo[ 1,2-a.] [ 1,2 ] diazepin-1 (S) -karboxylová kyselina (viz příklad 48).
Sloučenina E:
9(S)-[1(R a S)-karhOxy-2-fenyleithylami)OOi]-oktahydro'-6,10-dioxo-6H-pyridazoi[ 1,2-a — 1,2 ] -1 (S) -kí^irboxyl^c^vá kyselina (viz příklad 49).
Sloučenina F:
9(S]-[1(R a S)-karboxy-4-methylpentylamino ]-oktahydro-6,10-dioxoi-6H-pyridazoi[ l,2-a][ 1,2 ] diazepin-1 (S) -karboxytová kyselina (viz příklad 50).
Tabulka
| Sloučenina | IC50 | |||
| A | 4,2 | X | 10-’ | M |
| B | 2,2 | X | 10-8 | M |
| C | 5,5 | X | 10-8 | M |
| D | 1,1 | X | 10-8 | M |
| E | 2,6 | X | 10^ | M |
| F | 1,2 | X | 10-8 | M |
Sloučeniny Obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli se mohou použít jako léčiva ve formě farmaceutických přípravků, které je obsahují ve směsích s farmaceuticky vhodnými nosiči. Tento nosič může být .organickou nebo anorganickou látkou, která je vhodná pro enterální (například orální) nebo parenterální aplikaci, příklady těchto nosičů jsou voda, želathaa, arabská guma., laktóza, škrob, stearát horečnatý, talek, rostlinný olej, polyalkylenglykoly, parafinový olej apod. Farmaceutické přípravky se mohou používat v pevné formě (například jako tablety, dražé, čípky nebo kapsle) nebo v kapalné formě (například jato roztoky, suspenze nebo emulze). Farmaceutické přípravky se mohou podrobit standardním farmaceutickým operacím, jako je sterilizace a/nebo mohou obsahovat přísady, jako jsou konzervační činidla, stabilizační činidla, smáčedla, emulgační činidla, soli pro úpravu oli-notického tlaku nebo pufry. Farmaceutické, přípravky mohou také obsahovat jiné therapeuticky cenné látky.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli se mohou aplikovat dospělým v denní dávce od asi 0,1 miligramu do· 100 miligramů, s výhodou od mg db 50 mg na kg tělesné hmotnosti. Denní dávka se může aplikovat jako jediná dávka nebo jako rozdělené dávky. Rozumí se, že výše zmíněná dávková rozmezí jsou uvedena pouze jako příklady a mohou se měnit jak směrem nahoru, tak dolů, a to v závislosti na. faktorech, jako* jsou — typ podávané sloučeniny nebo její soli, způsob aplikace, vážnost onemocnění a stav pacienta stanovený ošetřujícím lékařem.
Předložený vynález je blíže objasněn v následujících příkladech.
Příklad 1
5,94 g terc.butyl 9(S)-ami.n<ooktahyd№-6,10-dioxo-6II-pyridazo [ 1,2-a ] [ 1,2 ] diaιzepid-1 (S)-karboxylátu, 5,42 g ethyl 2-brom-4-fenylbutanoátu a 2,0 g triettylaminu se rozpustí v 65 ml acetoditrilu a roztok se zahřívá 17 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po odpaření se odparek rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje postupně 2N vadnou kyselinou octovou a vodným roztokem uhličitanu sodného a pak se odpaří. Ze zbytku se izoluje po chroimatografii v koloně silikagelu směsí Уieíttyletter,u a n-hexanu 3,1 g terc.butyl 9- (S) - [ 1 (R) -etto>xykarbodyl-3-fenylpdopyl* amino- ] -oktahydilo-6,11-dioxco6H-pyridazo[ 1,2-a] [l,2]Уiazlpid-l(S]-kaIboxylátu ve formě gumovité pevné látky a 3,25 g terc.butyl 9( S j - [ 1( S ]-ethoxykarbony--Зffenyl- propylaminoι]-ok'tahydrσ-6,10-dioxo-6H-pyrddazioi[ 1,2-ai] [ 1,2 ] diazepin-1 (S) -karboxylátu ve formě bílých krystalů teploty tání 55 až 58 °C po zpracování s hexanem.
Terc.butyl 9 (S) -amidooktahydгo-6,10-Уioxo-6H-pyridazo[ 1,2-a ] [ 1,2 ] diazepin-1 (S) -karboxylát použitý jako- výchozí materiál se připraví -následujícím způsobem:
(A) 16 g y-benzylesteru L-glutamové kyseliny a 11 g ftalanhydridu se v jemně roizpráškované fO|rmě míchají v 20 ml toluenu hodiny při teplotě varu reakční směsi. Pak se přidá 50 ml toluenu a směs se odpaří. Po- přidání dalších 80 ml toluenu se reakční směs nechá krystalovat. Rekrystalizací z toluenu se získá 15 g a(S)-(2-benzyloxykarbonylethyl) -1,3-dihydr Q-l,3-dioxo-2-isoindoloctové kyseliny teploty táiní 96 až 98 °C; [a]D20 — —(50,4° (c = 1 methanoi).
(B) 56 g «(Sj-^-benzyloxikarbonylethyl )-l,3-dih.ydQ0l1,3-dioixQ-2-iSQinУQlQctové kyseliny v 500 ml bezvodého- УИЛу^theru se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti s 40 g chloridu fosforečného. Přidají se další 2 g chloridu fosforečného, směs se míchá 30 minut, nerozpuštěné pevné látky se odfiltrují a filtrát se odpaří. Odparek se dvakrát odpaří s toluenem a pak se rozpustí v 262 ml dichlormethanu a ochladí se ve směsi ledu a vody. Směs se míchá a přidá se 262 ml dichlormethanu obsahujícího, 44 gramů terc.butyl l-[benzyloxykarboiyl]hexahydíoNpyridazinkabboxylátu a 420 ml nasyceného vodného roztoku kyselého uhličitanu sodného. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se zředí ethylacetátem a částečně se odpaří až do vzniku oddělené emulze. Organická fáze se promyje vodným roztokem kyselého· fosforečnanu sodného, vodným roztokem uhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se -a. odpaří. Odparek se rozpustí v 1 040 ml methanolu a za atmosférického tlaku se hydrogenuje na 7,4 g 10% paládia na uhlí až dlo· skončení spotřeby vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří a získá se 61 gramů surového gamaN-Nterc.butoxykarbonyl-hexahyd.iO-1-pyridazinyl j Rabto111-1,3^10X0^2-18010^1^11^86110 kyseliny [2 diastereoimery). Krystalizací z ethylacetátu a diethyletheru se získá 19 g S,S isomeru, tepioflty tání 132 až 134 °C; [a]D25 = = —54,5° [c = 0,5 v methanolu). Chromatografií ina silikagelu za použití diethyletheru jako elučního· činidla · se získá S,R-isomer teploty tání 134 až 137 °C [ze směsi ethylacetát diethylether); [a]D 25 = —3.2'J [c = 0,5, methanbl).
[C) 2,2 g gaina(S)[(6Stterc.buCxxykarb> nyl-hexahydTbrl-pyridaziiiyl) karbonyl-l,3-dioxo-2-isoindolinmáselné kyseliny v 60 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu se při 0 °C míchá s 1,1 ml N-eth^rno-folinu a
1,1 g chloridu fosforečného. Po 1 hodině se přidá dalších 0,2 ml N-ethylmorfolinu a 0,2 gramu chloridu fosforečného a po. dalších 5 hodinách ještě 0,15 ml N-ethylmorfolinu a 0,15 g chloridu fosforečného. Směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, odpaří se a odparek se zředí 150 ml ethylacetátu, roztok se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného· a pak se suší síranem horečnatým. Odpařením rozpouštědla, se získá 2,4 g surového terc.butyl otutakydoo-6,10-d[oxO'-9 [ S) -ftalímido-
-6H-pyridazo [ 1,2-a· ] [ 1,2 ] -diazepin-1 [S)-karboxylátu. Po· čištění chromatografií na silikagelu za pbužiti diethyletheru pro· eluci a krystalizací ze směsi ethylacetátu a diethylesteru taje produkt při 182 až 185 °C, [a]o20 = —80,0° [c = 0,5, methanol).
[d) 8,54 g terc.butyl otoahydroNlO-ďoxo-9 [ S) -f talimido^-GH-pyridazo [ 1,2-a,] [ 1,2 ] d.:azepin-l [S] -oxyboxylátu se suspenduje v 85 ml ethanolu a pak se přidají 2 ml hydrazinhydrátu. Směs se míchá 2,5 hodiny při 20 °C a pak se odpaří. Odparek se míchá 1 hodinu při 20 °C a 2N vodnou kyselinou octovou a pak se přefiltruje. Filtrát se zalkalizuje pevným uhličitanem sodným a extrahuje se dichlormethanem. Organický extrakt se vysuší a odpařením se získá 5,9 gramu terc.butyl 9[S)-aminooktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazol [ 1,2-a ][ 1,2 ] diazepin-1[S)-karboxylátu ve formě gumovitého produktu.
Příklad 2
131,8 g terc.butyl 9[S)-a.minooktahydro-6,10edl·c)xoaШťPkrlilθzO'[ 1,2-a ] [ 1,2 j -diazdpin-l[S)-karboxklátu a 61,6 ml Шй^aminu se rozpustí v 2,8 1 acetonitrilu. Roztok st nechá reagovat s 150,9 g ethyl 2[R)-trifkюrmdthansU-fOΏylO'xy-4-fenylbutanoátu [připraveného standardním postupem z 2[R)-hyciloxy-4-fdIIylbutazo!vé kyseliny) a směs se míchá 90 minut při 20 °C. Roztok se odpaří a zbylý olej se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se vysuší a odpaří. Zbytek se přefiltruje přes krátkou kolonu silikagelu použitím ethylacetátu a n-heixainu [3:1) pro eluci. Odpařením eluátu se získá 187,5 g terc.butyl 9[S)-[l[S)-tth. · oιxykaabonk1e 3-f enklpzopylamizo · ] -oktahydro-6,10-diGX0'-6H-pyridazo [1,2-a][12] dlazepín-1 [ S) -karboxylátu.
Příklad 3
860 mg tdrc.butyl 9 [S)-[ 1 [S)-dthoxykarbonyl-3-fenylprlopylam‘no ] -oktahydro-6,10-d!íoxor6H-pyridazO'[ 1,2-a ] [ 1,2 ] diaztyan-1 [S)-karbOxkláUu se rozpustí v 1 ml kyseliny octové a· se nechá reagovat s ml 45 % braimovodíku v kyselině octové. Roztok st nechá stát 1 hodinu při 20 °C a pak se odpaří. Odparek se míchá s diethyletherem a filtrací se získá 840 mg hydrobromidu 9[S)-[1[S) -ethoxykarbonylNfe- zylyroyklamlzo ] oktahydгo-6,le-dioxo-
1,2-a 1 [ 1,2 ] diazepjn-1 [S )-karboxylové kyseliny teploty tání 216 až 218 °C [ze směsi ethanolu a dthklardtátu).
Příklad 4
Způsobem popsaným· v příkladu 3, se z
5,4 g tdrc.butkl 9[S)l[l(Rl-dthoxkkarbonkll -3-felIylyrзyylammo J -oktahydro-6,10-diax.o-pyridia.zOf 1,2-a] [ 1,21 diazep n-1 [S) -karboxylátu připraví 4,41 g hydrobrnmidu 9 [S) - [ 1 [ R) -ethoxykarbonyl-3lf dzklyrol yylammo]-Oιktahkdιro-6-10-dtoxoe6H-ykridazoí 1,2-^i^·.] [ 1,2 ]diaody.jn-1 [ S) -karbioxylové kyseliny teploty tání 201 až 203 °C [ze směsi ethanolu a ethylacetátu).
Příklad 5
Postupem popsaným v příkladu 1, se z
2,97 g tercety 9-[S)-aminooktahydno'.-6, 10-dioxo-6H-pyrld!azo-[ 1,2-a ] [ 1,2 ^azepinll[S)-kιar0oxylátu a· 2,6 g ethyl 2-broim-5-methklhdxa^zo·átu připraví 15 g [33%) terctoutyl 9 [ S) - [ 1 [R) -dthO(xykarboιnkl-4-mtthylρtntylamIncl]-kktahydιro-6,le-a[oaOr 6H-pyridazoi[ -1,2·-^:] · [ 1,2 ] dlaztpiz-1 [S)I
-karboxylátu a 1,6 g (35%) terc.butyl 9(S)- [ 1 (S) -ethoxykarbonyl-4-methylpentylamino]-oktahydiO-6,10-dioxo-6H-pyridazo· [ 1,2-a) 1 [1,2 ] diazepin-1 (S) -karboxylátu tobě sloučeniny ve formě světle žlutých olejů.
Příklad 6
Postupem popsaným v příkladu 3 se z 1,0 gramu terc.butyl 9(S)-[1( R) -ethoxykarbonyl-4-methLylpent^y^Lcimino_]oi^k^<ahyďro-6,10d:Oxx-6H-pyyiddazIl,2-a] [1,2]diazepin-l^-karboxylátu připraví 0,4 g (38 % ) hydrobromidu 9 (S) - [ 1 (R) -ethoxykarbonyM-methylpentylamiinopoktahydгз-6,10-diιboco6H-pyridazoIl,2-'a.]-1,2]-dianepiin-1 (S)-kxrbovylové kyseliny ve formě bíly pevny látky teploty tání 220 až 221 °C (ze směsi ethanol/ethylacetát).
Příklad 7
Postupem podle příkladu 3, se z 1 g terc.butyl 9 (S) - [ 1 (S) -ethoxrkarbenr 1-4-methy 1pentyaaminiD|]oktahydro--6,10-dioixo-6H-pyrida.zio‘[ 1,2-a ] [ 1,2 ] -diazepin-1 (S) -karboxylátu připraví 0,74 g (70%) hydeobro) midu 9 (S) - [ 1 (S) -ethoxyka:rbonyl)4)methyl) yentylaminoJ-oktah1eoю-6,10-diOtxO'-6H-pyridazo [ 1,2-a ] [ 1,2 ] diazepin-1 (S) -karboxylovy kyseliny ve formě bíly pevny látky teploty tání 209,až 210 °C (ze směsi ethapol/ ethylacetát).
Příklad 8
Postupem popsaným v příkladu 2, se z
1,78 g 9(S]amnг:0'ktahydoe’6,10-
-ďioxol6H-pyiidazo1[ 1,2-a] [ 1,2] diazepin-l(S)-karboxrlá.tu a 2,62 g ethyl 2(R,S-trifluormethainsulfo.nylDxy-6--talimidohexanoátu připraví 1,62 g (46 %) terc.butyl 9(S) - [ 1- (R) -ethoxykarboinyl-5-f talimi1oyentylamnю)-oktahydro-6,10-dioxo-6H) -pyridazio|[ 1,2-a ] (1,2 ] -ď!azei)imL)1 (S) -karboxylátu a 1,58 g (45%) terc.butyl 9(SJ- (1 (S) -etholxykkabcQiyl^-ftialimidope!^ tylamiino ] -oktιahydro-6,10-1ioxo-6H-pyr idazo[ 1,2-a] [ 1,2 ] díiazepin-1 (S )-karbiDxylátu, obě sloučeniny ve formě světle žlutyho oleje.
Příklad 9
Postupem popsaným v příkladu 3, se z
1,9 g ΐΟΓ^ιι^Ι 9(S)-[l(R)-etho'xykarronrl-5-ftalimidopenty lamino' ] -oktahy1πe-6,10-dioxюe6H-pyτ1dazoz- [ 1,2-a ] [ 1,2 ] diazepin)l(S)-kaгboxrlátιl připraví 1,36 g (69%) hydrobromidu 9 (S) - [ 1 (R) -ethoxykarboinyl-5-ftalimidoρentylaminoJ)OktahrdrO'-6,10ediΌxo-6H-p1yridazo[ 1,2-a] [ 1,2 ] di-azepin-1 (S )-k(arboixyloivé kyseliny ve formě bíly pevny látky teploty tání 207 až 208 °C (ze směsi ethanol/ethrracetát).
Příklad 10
Postupem popsaným v příkladu 3, se z
1,79 g ferc-uaty 1 9iS)[[liS)-tthoryaarbo nyl)-5-ftaiimidopentylamiino])(oktahy1r·Ό'-6,10-diDxo-6H-pyyida:zoi[ 1,2-a ] · [ 1,2 ] diazepin-1 (S) -karboxylátu připraví 1,36 g (74 procent) hydrliobromidu 9(8)448--е№охуkarbcnyl-5-f ta^<Li miιd^¢^лy^r^ly^rι^1^lιno ] -oktahydro- 6,10-díoxo-eH-pyridazo [1,2-a]- [1.2] diazepin-1 (S)-karboxylovy kyseliny ve formě bíly pevny látky teploty tání 227 až 229 °C (ze směsi ethanol/ethrlacetát)L
Příklad 11
127 g benzyl 9(S)-aminoюktahr1eo-·10-oxo-6HeyyyklaiO))[ 1,2-3] [ 1,2 ] diazepin-l(S]-karb zxylátu, 1,36 g ethyl 2(R)-trifluormethansulfIlπrloxr-4-eenyrbutanoátu a 0,4 gramu triethylaminu v 10 ml aretoιniteilu se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozdělí mezi vodu a ethyla-cetat. Organický roztok se vysuší síranem, horečnatým a odpaří. Po vyčištění chroim-atograf ' í na silikagelu směsí ethrlaretátu a n-hexanu (1:1) jako elučrnhoi činidla se získá 1,55 g benzyl 9 (S )- [ 1 (S )-ethD|x.y karbony r-3-eenylynopylamino ] -oZtahydeo-10-c)xo-6H-pyridazo1 [ 1,2-a ] [1.2] diia ze pln-- (S)-karboxyrátu ve formě bezbarvého· oleje.
Benzyl 9 (S) -aminooktahydoo-10-oxo-6Heyyr1dazoz[ 1 2-a] [l^,2)d^i^a^z^e^f^i^r^-lS) --^•гьЬоxylát použitý jako· výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
(A) 2 · g a^Ha-brompropyl-l^-doxo-^-isrlndolinortovУ kyseliny v 15 ml bezvodyho ^^Ιθ^θ™ se míchá s 1,34 g chloridu fosforečného· 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo· se odpaří a. odparek se · znovu dvakrát rozpustí a odpaří s toluenem. Pak se odparek rozpustí v 25 ml dichlormethanu. Roztok se míchá a přidává se k 1,64 gramu teerLrutrl 1-benzrl|oxrkarbonylhelxιahrdiLD-3-pyreZ17Zιnkaeb;xylátu v 10 ml dirhlormelhanu a pak 25 ml nasycenyho viodпУР· roztoku kyselého uhličitanu sodnyho. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a fáze se pak oddělí. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodnyho, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Pio čištění chromiatografií na· silLkagelu za použití směsi toluenu a acetonitrLlu (4:1) jako elučního činidla se získá 2,4 g (75%) l-relrzy^3-).ercLrutyl 2- (5-rrom-2-ft·alLmL1ovalerri))l,3-yyei1azLndikarbrXriátu (2 diastereomery) ve formě oleje.
(B) 2,37 g lerenzrl-3)teecLrutyl 2-(5-brюιme2-f talimidovaler yl) -1,3-pyridabindLkarboxylátu (2 1iasteeeomeey) se rozpustí v 25 ml ethanolu a roztok se hydrogenuje za atmЮ'SféeirkéhO' tlaku na 50 mg 10% paládia na uhlí ,až do skončení spotřeby vodíku. Katalyzátor se pak odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 1,79 g (96%) terc.butyl 2- (5-brioim-2-f talimídiovaleryl) -3-pyrůdaziinkarboxylátu (2 diastereomery) ve formě oleje.
(C) 15 g terc.butyl 2-(5-brom-2-fta-lim‘dOivaleryl)-3-pyridaziinkarboxylátu (2 diastereOmery) se rozpustí v 200 ml bezvodého dimethylformamidu a roztok se míchá 60 hodin při 80 °C. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organický roztok se vysuší síranem horečnatým a odpaří. Po čištění odparku chromatografií na silikagelu použhím směsi toluenu a kyseliny iontové (4:1) jako elučního činidla-, se získá 3,6 g (33%) oíktahyidri3'-10-oixo-9 (S) -ftalimido-6H-pyridazio- [ 1,2-a ][ 1,2 ] diazepin-l (S)-karboxytové kyseliny ve formě bílých krystalů teploty tání 256 až 258 °C (ze směsi ethylacetát/t-hexain) a 1,4 g (13%) oktahyd.ro-10-oxo-9(S)-ftailimido-6H-pyridazo[ 1,2-a] [ 1,2 ]diazepin-1(R) -karboxylové kyseliny ve formě bílých krystalů teploty tání 241 až 244 CC (ze směsi ethylacetát/n-hexan).
(D) 3,57 g oktahydro-10-oxo-9(S)-ftalimidoi-6H-pyridazo [ 1,2-a ] [ 1,2 ] diazepiin-1- (S) -karboxylové kyseliny se rozpustí v 25 mililitrech 0,4 M ethanolického roztoku hydroxidu sodného a přidá se 0 5 g hydraz:nhydrátu v 25 ml ethanolu. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnlo-sti a pak se odpaří. Přidá se 80 ml 2N kyseliny octové a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a pak se přefiltruje. Filtrát se odpaří a odparek se nanese na kolonu 40 g iontoměničové pryskyřice Duolit C 225 v H+ formě. Kolona se eluuje vodou s 2 % pyridinu a odpařením eluátu se získá 1,7 g (75%) 9 (S) -aminooktahydro-10-oxo-6H-pyrida,zo [ 1,2-a<] [ 1,2 ] diazepin-l (S) -karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. Po krystalizací ze směsi voda/acetonitril, kyselina taje při 247 až 249 °C (rozklad). [η?]η20 — —121 9° (c = 0,675 voda).
(E) 1,6 g 9(S)-aminooktahyd.ro-10-oxo-6H-p,yridazO'[ 1,2-a ] [ 1,2 ]diazepin-l (S) -karboxylová kyseliny v 5 ml methanolu se nechá reagovat s roztokem fenyldiazoimethanu v diethyletheru až v reakční směsi nezbývá žádná výchozí sloučenina. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozdělí mezi dichlormethan a 2N kyselinu chlorovodíkovou. Vodný roztok se zalkalizuje uhličitanem draselným a extrahuje se dichlormethanem. Organický roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 1,36 g surového benzyl 9 (S) -aminooktahydro-10-oxi0r6H-pyridazp[ 1,2-a] [ 1,2 [diazepiin-
-1(S)-karboxylátu ve formě oleje, který se použije bez dalšího čištění.
Příklad 12
1,35 g benzyl 9(S)-[l-(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpriopylaminiOi]-(oktahydro-10-oxioi-6H-pyridazo[ 1,2-a] [ 1,2 ] diazepin-l (S) -karboxylátu se rozpustí v 20 ml ethanolu a roztok se hyidrogenuje za atmosférického tlaku na 50 mg 10 % paládia na uhlí až do skončení spotřeby vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 1,02 gramu 9 (S) - [ 1 (S) -ethoxykarbomy 1-3-f einylpriOipylaminc-j-oktahydro-lO-ovo-GH-pyridazo[ 1,2-a 1 [ 1,2 ] diazepi.n-1 (S) -kairbioixylové kyseliny ve formě bezbarvého oleje. Tento olej se rozpustí v 10 ml ethylacetátu a přidají se 2 ml 2,5 N chlorovodíku v ethyla-cetátu. Paik se přidá 100 ml diethyletheru a směs se míchá 1 h?.dinu. Vzniklá pevná látka se odfiltruje a získá se 0,72 g (60 % ) hydrochlíoridu 9(S) - [ i (S) -ethoxy.karboinyl-3-fenylpropylaminoj-oktahyd.ro.-10-ioixO'-6H-pyridazo[ 1,2-a I [1 2]d?a-zepin-l(S)-karboixytové kyseleny ve formě hygroskopické pevné látky; [ύ]ο 20 ==--= --69.1' (c — -= 1 voda).
Příklad 13
Postupem popsaným v příkladu 1, se z
1,10 g terc.butyl 9 (S )-aminiooktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazic<[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-l(S)-karboixylátu, 1,40 g ethyl 2-brom-6-benzyloixyfcrmamidohexanoátu a 0,37 g triethylaminu připraví 0,4 g terc.butyl 9(SJ-5-beinzylioixyfoirmamidoi-l (R) -etboxykarbonylpentylamůn0']-oiktahydro-6,10-djo:.o-
- 6H-pyridazio [ 1.2-a ] [ 1,2 ] diazepiin-1 (S)-karboxylátu ve formě světle žlutého oleje a 0,33 g terc.butyl 9(S)-[5~benzylioxytormamiidoi-1 (S J-ethoxykarbonylpentylamino·] -
- oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [ 1,2-
-a ] [ 1,2 ]diazepin-l (S)-karboxylátu ve formě světle žlutého· oleje.
Příklad 14
Reakcí terc.butyl 9 (S) - [ 5-benzyloxyformamido-1 (S) -ethioxykarbioinylpentylamino ] -oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l 2-a] [l,2]diazep:n-l(S)-karboixylátu s trčfluorootovou kyselinou se připraví 9(S)-[5-benzyloxyfoirmamido-l (S) -eth·: xyk-arbonylpentylamiino] -oktahydro-6 10-d=icrxo-6H-pyridazoi[ 1,2-a] [ 1,2 ]diazepi:n-l (S) -karboxylová kyselina.
Příklad 15
Postupem popsaným v prvém odstave' příkladu 1, se připraví následující sloučen ny: dva diastereomery terc.butyl 8(S)-(l-ethoxykarboinyl-3-fenylpiropylamin:)-oiktahydro-6,9-dioxopyridazo[ 1,2-a 1 pyridazin-1-karhSixylátu, isomer 1 se izoluje jaké první a tvoří bílé krystalky teploty tání 122 až 123 CC (z ethylacetátu a n-hexanu) a ri> mer 2 se eluuje jako· druhý a tvoří bílá krystaly teploty tání 96 až 99 °C (z n-hexanu), methyl oktahydro-8- (l-methoxykarbonyl-327
4 9 1 2, 8
-fenylpI^op^yl^í^mrr^t^:)S^^c^s^o^p^yrгidazΌ[ 1,2-a ]pyridazm-l-karboxylát (racemát A] ve formě světle žlutého1 oleje a methyl oktahyd'oo-8-
- (l-mmthoxykarbonyl-3-
-f e.nylpnopylamino) -9-olxopyrdazo[ 1,2-a.] · pyridazin-l-karboxylát (racemát B] ve formě světle žlutého; oleje, methyl 8- (5-beio.zyloxyf ormamido-1-
- ethoxykar bonylpentylamino ] -oktaly^clrii-t^-o-^^íbppyicdrzo [ 1,2-a ] pyridazin-l-kartoxylát (2 diastereomery) ve formě světle žlutého oleje, methyl 8- (l-methoxykarbonyl-4-f enylbuty lamino) -oktahydro-9-oxopyridazoí 1,2-a ] pyridazin-1-karbcixylát [racemát A] ve formě světle žlutého oleje a methyl 8- (l-methюxyka.rboιπyl-4-feΊrylbutylaminrι)oktahydrr-9-oxopyr idazo [ 1,2-a ] pyridazin-1-ka-rboxylát (racemát B] ve fOrmě světle žlutého oleje, methyl 8- (l-mehiiexykarborayl-4-methylpentylamino ] -oktahydOO-9-oxopyridazo[ 1,2-a] pyridazin-1-karboxylát (racemát A) ve formě bílé bílé pevné látky teploty tání 81 až 84 °C (ze směsi ethylacetátu a n-hexanu) a methyl 8- (l-methoxykarbonyl-4-methylpentylaminojoktahydr0'-9-oixopyr idazo [ 1,2-a] pyridazin-1-k-arboxylát (racemát B] ve formě světle žlutého oleje, methyl oktahydirio-8-
- [ 1-methoxykarbonyl-5-
- (3-fenylpropionaimido] -pentylamřno J -9-0'XOιpyridazir [ 1,2-a ] pyr: dazin-1-karboixylát (2 diastereomery) ve formě světle žlutého oleje, methyl 8-(5-( 3-benzylLureido-l-ethoxykarbonyl ] penty lamino] oktahydrO'-9-oxrρyrid'azю [ 1,2-a ] pyridazin-l-karboxylát (2 diastereomery) ve formě světle žlutého oleje, methyl rktahydro-8-
- [ l-niethioxykarbonyl-5-
- (p-tolueΐ^r^ιΠl^н^αlnin^ú^ιorJ^P^e^1^1^]^ι^ιmin(r]^-oxopyridazOil · 2-a]pyridazi.n-l-karbioxylát (2 diastereomery] ve formě světle žlutého oleje, methyl 8-((5-(6-benzyloxyfrrmamldohexanamiιd(r]-l-ethoxykarbonyl] penty lamino)-oktahydro-9-oxopyridazo[ 1,2-a ] pyridazin-l-karboxylát (2 diastereomery) ve formě světle žlutého oleje, terc.butyl 9· (S ]- [ 1 (S ] -benzyloxykajrboinyl-3-feπylproρylamiilo]-oktahydro-6,10-dioixoi-6H-piyridazo[ 1,2-a ] [ 1,2 ] diazepin-1 (S ] -karboxylát ' ve formě gumovitého produktu, methyl 9 (S ] - [ 1 [ S) -benzyloxykarbicinyl-3-fenylprю|pylamWJoιkta!hydrr-6,10-ιdioxo-6H-pyridazr · [ 1 · 2-a ] [ 1,2 ] d iazepin-1 (S) -karboxylát ve formě bezbarvého gumovitého, produktu, methyl 9 (S) - [ 1 (R ] -ethrxykarbonyl-3-fenylpropyl.amirю]Jrktahydro-6:10-dioxto-6H-pyrídía.zo[ 1,2-a ],[ 1,2 ] diazepin-1 (S f-kiarboxylát hydIOchlorid teploty tání 161 až 163 °C (rozklad) a .
methyl 9 (S ] - [ 1 (S) -ethroy·kaιrb^onyl-3-fenylproιp,y lamino 1 -oktahydro-6,10-diicMo!-6H-pyridazo[ 1,2-a ] [ 1,2 ] d!azepi.n-l ( S) -karboxylát hydrrchlorid teploty tání 175 až 178 °C (rozklad), ethyl 9 (S ] - [ 1 (S) -ethoxykabbrmyl-3-fenylprιopylamino]poktahydIΌ-6,10-dtoxn-HH--py r Idiazo 1,2-a] [1,2]idíazepin-1 (S ] -karboxylát hydrochlorid ve formě bílé pevné látky teploty tání 187 až 189°C (rozklad), terc-butyl 9(S)-[ 1 (S) -karbamoyl-3-f enylproιpylaιminr ] -oktahydro-6,10-dюxιr-6H-pyridazoι[ 1,2-a ] · [ 1,2 ]diaze^pinr^l (S ] -karboxylátu ve formě gumovitého· produktu, terc.butyl 9 [ S) - [ 1 (S ] -ethylkarbamOyl-3-fe nyl piropylaminol-oktahy drio-6,10-dio,oo-6H-pyrCdarn[ 1,2-a] [1,2 ] dazepin-1 [ S ] -karboxylát ve formě gumovitého produktu, terc.butyl 9(S]-[3-(4-chlorfeny 1 ]-1 (R) -ethoxykarbrιΏylprlopylamino· ] -oktahydro-6,10-dloxio-6H-pyridazo[ 1,2-a ][ 1,2 ] diazepin-1 [ S) -karboxylát ve formě bílých krystalů teploty tání 82 až 83 °C (ze směsi diethylether/n-hexain) a terc.rutyl 9 (S)- [ 3- (4-chlorfenyl )-1 (S) -ethoιχykιarbonylpr□pylamίinlr] -oktahyd,rr-6l,10-diiO< o-6H-p yridazoi[ 1,2-a,] [ 1,2 jdiazepin-1 (S) -karboxylát ve formě bílých krystalů teploty tání 86 až 88 °C [ze směsi diethylether/n-hexan),
30 terc.butyl 9 (S) - [ 1 (R) -ethox yk.arbioinyI-3-
- (4-methoxyf enyl Jpropy lamino] -o(l^k^iahyd]^,!O-6?10-(^ioxio--)tH-^p^i,idazo- [ 1,2-a] [ 1,2 ] diazepin-1 (S j-karboxylát ve formě bílých krystalů teploty tání 73 až 74 °C (ze směsi ether/n-hexan) a terc.butyl 9 (S ] - [ 1 (S ] -ethoxykarboinyl^-
- (4-methoxyf enyl) pnopylamino ] -oktahydra4),10-dioxo-6H-pyridazií>
[ 1,2-a] [ 1,2 ]Oiazepin-l (S)-karboxylát ve formě bílých jehliček teploty tání 100 až 101,5 °C (ze směsi O:ethylether/n-hexan J, terc.butyl 9 (S) -[ 3- (4-bif e-nylyl )-1(R)-ethoxyk arbohylpr o pylamino']-oktahyOro-íVBOioxo-dH-pyriOazo)[ 1,2-a·] [ 1,2 ] Oia.zepin-1 (S) -karboxylát ve formě bílých krystalů teploty tání 136 ažl39 C (Olethyl ether) a terc.butyl 9 (S)- [ 3- (4-bif enylyl J -1 (S) -ethoxykárbonylpocρylamin^n] -oktahyOr o-6,10-O loxo-6H-p yriOazor [ 1,2-a ] [ 1,2] Oiazepin-1 (S )-kiarboX.ylát ve formě bílých krystalů teploty tání 101 až 103 °C (Oiethyyether), terc.butyl 8 (S) - [ 1 (R) -ethoxykarbonyl-3-fenylpbOipylam'iino]-2,3,6,7,8,9-hexahyOm-á^-Oloxo-lH^H-pyrazolo·[ 1,2-a] [ 1,2 ] Oiazepin-1 (S) -karboxylát ve formě světle žlutého oleje a terc.butyl 8 (S) - [ 1 (S) -elhoxykarbonyl-3-fenylprloipybamlno ] -2,3,6,7,8,9-hexahyOiO-5,9to:oxo-lH,5H-pyr'azollO[ 1,2-a ] [ 1,2 ] Oiazepin-1 (S) -karb olxy lát ve formě světle žlutého- oleje.
P ríklaO 16
Roztok 160 mg hyOroxiOu sodného- v 8 mihlitrech voOy se přiOá k roztoku 403 mg methyl oktahyOiro-8- (l-methoxyk'arboinyl-3-feτyIprGpylamioα)-9-Όxo-pyr/dazo[ 1,2-caipyricOaz; u-l-karboxylátu (racemát Aj v 8 mi methunlblu a směs se míchá 3 hoOiny při teplotě místnosti. Vzniklý rloztok se nanese nia 8 ml ionloměničюvé kryskyrice Zenolit 225 v H+ formě. Elucí vcdo-u obsahující 2 % pyriOinu, se získá 112 mg (30 %) 8- (1-kairb oxy-3-f enylpiropylamino ] -oktahyOro-9-Íoxopyridazo[ 1,2-a] pyriOazin-1-kairboxylové kyseliny (racemát A) ve formě bílé pevné látky, která po krystalizaci z voOy taje při 203 až 204cC (rozklaO).
P říklaO 17
Roztok 120 mg hyOroxiOu soOného- v 6 ml voOy se přiOá k roztoku 240 mg methyl oktahydiro-8- (l-m etho xyk arbonyl-3-f einylpIΊOι/^p^l·l^^^mi.inri)--^“'-эo^<G,>^гři^^^;zo[ 1,2-a JpyriOazi’nlllkarboxylátu (racemát B) v 6 ml methanolu a směs se míchá 3 hoOiny při teplotě místno-sti. Vzniklý roztok se nanese na 6 ml ioiTtoiměilíčové pryskyřice Zerolit 225 (H+ forma). Elucí voOou obsahující 2 % pyriOinu se získá 173 mg (77%) 8- (1-karbio-xy-3-f enyipropylamioo) -oktahyOr o-9-oxopyriOazof 1,2-a ] pyriOazinll-karboxy lové kyseliny (racemát B) ve formě bílé pevné látky, která po dkrystaliza-ci z voOy taje při 208 až 210 °C (rozklaO).
P říklaO 18
Roztok 160 mg hyOroxiOu soOného v 10 mililitrech voOy se přiOá k roztoku 1,04 g methyl 8- (5-benzyloixxIorm.amido-l-ethoxykar benylpenty laminlo) -ok tahyOr o-9-oxor pyriOazoi- 1,2 -a ] pyriOazln-llkarboxylátu (2
Oiastereamery) v 10 ml methan^olu a směs se míchá 3 hoOiTy při teplotě místnosti. Pak se přiOá Oalších 80 mg hyOroxiOu soOTého v 5 ml voOy -a směs se míchá 2 . hoOiTy. Vzniklý roztok se nanese na 10 ml iontoměTičové pryskyřice Zenoflit 225 (H+ forma). Elucí voOou obsahující 2 % pyriOinu se získá 600 mg (63 %) 8-[5lbenzyloxyformamidlo/l-kaιrboιχypeιnty lamino) -oktahyOro^-oxopyriOiazo^ 1,2-a] pyг^lOazin-llkarboxylové kyseliny (2 Oiaslereomery) ve formě bílé pevné látky (ze směsi methanol a acetoinitril).
PříklaO 19
Roztok 210 mg hyOroxiOu soOného· v 13 mililitrech voOy se přiOá k roztoku 740 mg methyl 8- (l-melhoxyk1arboιnyI-4-fenylbutyll amino) -oktahyOrcb9lOxo-pyr/Oazo [ 1,2-a ] pyrOazin-llkarbΌxylátL·l racemát A) v 13 ml methanolu -á směs se míchá 13 hoOin při teplotě místnosti. Vzniklý roztok se nanese na 25 ml iontoměn^ičové pryskyřice Zerolit 225 v H + formě. Elucí voOou obsahující 2 % pyriOiTu se získá 0,48 g (69%) 8-(l-k!arbi> xy-4-f einylbuty Lamino) -oktahydoo-9-Oixo·-pyгidazюι- 1,2-a ] pyriOaz,:n-1-karboxylové kysel?ny (racemát A) ve formě bílé pevné látky, která po krystalizaci z voOného metanolu taje při 192 až 194 °C. (rozklaO).
PříklaO 20
Roztok 240 mg hyOroxiOu soOného v 15 mililitrech voOy se přiOá k roztoku 834 mg methyl 8- (l-^nltlhoe)Z^I^kia/,bO'n^^Ill^-feeτ^]lbutyIamino-J-ok tahyO’ro-9-cxo-pyriO.azo'[ 1,2-a ]pyrrOia^ziT^-^1^-k^:arbi9:^;^llátu (racemát B) v 15 mil ‘ litrech methanolu a směs se míchá 3 hoOiTy při teplotě místnosti. Vzniklý roztok se nanese · na 30 ml iontoměničové -pryskyřice Zerolit 225 (H+ forma). Elucí voOou obsahující 2 % pyriOinu se získá 0.,48 g (61 pro/ctΎi) 8- (--karbtoxy-l-f enylbutylamf.no') lOktaho<И>9/ιoιxopyιriOιazoΐ[ 1,2-a ] pyridazin-l-karboxyoové kyseliny (racemát B) ve formě bílé pevné látky, - která po krystalizaci z vodného- methanolu taje při 213 °C (rozklaO).
Příklad 21
Roztok 156 mg hydroxidu sodného v 8 ml vody se přidá k roztoku 490 mg methyl 8- (l-methoxykariboinyl-4-methylpentylamino ) -oktahydro-9-oxopyridazo [ 1,2-a ] pyridazin-l-karboxylátu (racemát A) v 8 ml methanolu - a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Vzniklý roztok se nanese na 20 ml iontoiměměové pryskyřice' Zerolit 225 (H+ formě). Elucí vodou s 2 !°/o pyridinu se získá 210 mg (47%) 8- (l^-ka^i^t^c^x^y^-4-nmthylpentylamtoo)-iokkahydrO-9-oxopyridazo[ 1,2-a ] pyridazin-l-karboxylové kyseliny (riacemát A) ve formě bílé pevné látky. která po krystalizaci ze směsi vody a acetointrilu taje při 181 až 184 °C (rozklad).
P říkla d 22
Roztok 48 mg hydroxidu sodného' v 3 ml vody se přidá k roztoku 150 mg methyl 8- (l-methioxykarbonyl-4-methylpentylami- ’ no) -Qktbhydro'-9-oιXíopyrida.nr [ 1,2-a ] pyridazin-l-karboxylátu (racemát B) v 3 ml methanolu a směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Vzniklý roztok se nanese na 8 ml irntirlaě'mčoιvé pryskyřice Zero-lit 225 v H+ formě. Elucí vodou s 2 % pyridinu se získá 66 mg (48%) 8-[l-karboxy-4-methylpenty lamino) -oktahydr o-9-oxopyri) d.iazo[ 1,2-a 1 pyridazi!n-l-karboxylQvé l^y^s^eli-ny (racemát B) ve formě bílé pevné látky, která pio krystalizaci ze směsi vody a acetoinitrilu taje při 190 až 191 °C (rozklad).
Příklad 23
Roztok 480 mg hydroxidu sodného v 20 mililitrech vody se přidá k roztoku 2,08 g methyl oktahydro-8- [ l-methoxykairboinyl-5-
- (3~feinylproipionam’do) pentylamino] -9~.oιχincnpyШazlo [ 1,2-a ] pyrldazin-l-karboxylátu (2 diastereomery) v 20 ml methanolu a směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Vzniklý roztok se nanese ma 40 ml i ontoměničové pryskyřice Zero-lit 225 (R + forma). Elucí vodou obsahující 2'% pyridinu se získá 920 mg (48%) ' 8- [ l-karboxy-5-
- [ 3-fenylprepionamiiido') pentylamino] -cktahydro-9-cxopyridazc [ 1,2-a ] pyridazin-l-karboxylové kyseliny (2 diastereamery) ve formě bílé pevné látky (ze směsi vody a acetonitrilu).
Příklad 24
Roztok 80 mg hydroxidu sodného v 10 ml vody se přidá k roztoku 775 mg methyl 8- [ 5- (3-benzylurb‘0o-У-bthoxykarbonyl )pentylaminnio ktahydrb-9-oxo pyridazojd.2-a;]pyridazm-l-karbO|xylátu (2 diastereomery) v 10 m.l methanolu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá 40 ml hydroxidu sodného v 5 ml vody a směs se míchá 2 hodiny. Vniklý roztok se nanese na 30 ml iontoměničové prys kyřice (H+ forma). Elucí vodou obsahující 2 % pyridinu se získá 370 mg (52 %) 8-[5- (3-beinzylur eido-l-karboxy ] pentylamino] -oktahydio>9-oxopyridazo[ 1,2-a] pyridazin-l-karboixylové kyseliny ve formě lyofilizované směsi diastereomerů.
Příklad 25
Roztek 160 mg hydroxidu sodného· v 10 ml vody se přidá k rloztoiku 1,05 g methyl oktahydro-8- [ l-niethoxykarbcnyl-5- (p-toiiuensulfoinamido) pentylamino· ] -9-oxopyridazo[ 1,2-a Ipyiii^ť^s^ii^-l^ikarbQxylátu (2 diastereomery) v 15 ml methanOilu a směs se míchá 2,5 hlodány při teplotě místnoísti. Pak se přidá 80 mg hydroxidu sodného v 5 ml vody a směs se míchá 1 hodinu. Vzniklý roztok se nanese na 40 ml tontoměničové pryskyřice Zerolit 225 v H+ cyklu. Elucí vodlolu obsahující 2 % pyridinu se získá 552 mg (56 %) 8- [ 1-кагЬЮху-5- (p-toluensulf onam-do) pentylaminl οι ] oktaihydro-9-oxopyridazo [ 1,2-a ] pyridazilIt-l-karbOixylové kyseinny (2 diastereomery) ve formě bílé pevné látky.
Příklad 26
Roztok 115 mg hydrox’du sodného· v 8 ml vody se přidá k roztoku 900 mg methyl 8-((5-( 6-beшyk:xylormamidohexanamidO') -1-ethoii ykarbioinyl ] pentylaminr{-oktahydbz-9-OQxpyridazQ'[ 1,2-a·] pyridazin-1-karboxylátu (2 diastereomery) v 12 ml methanolu a směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá dalších 57 miligramů hydroxidu sodného1 a 4 ml vody a směs se míchá 2,5 hodiny. Vzniklý roztok se nrarnes-e na iontoměnlěovou pryskyřici Zerolit 225 v H+ formě. Elucí vodou obsahující 2 % pyridinu se získá 320 mg (38 %) [ 5- (6-be!nzylo^x^tf^i^i^c^i^iú^i^^^e^^^:namido) -1-karboxy ] pentylaminokoktahydro-O-oxopyridi^:^iO'í 1.2-a] pyridazin-l-karboxylové kyseliny (2 diastereomery) ve formě bílé pevné látky.
Příklad 27
410 mg terc.butyl 9-(S)-[l(S)-benyylzxykarbbnyl-3-fenylpi^Opyla^m^j^^r^^o ] -oktahydro-6,10 J^H-^^^i^idazo [ l,2-a]/[ 1,2 ] diazepin-l (S)-karboxylátu se nechá reagovat s 3 ml trifluoroctové kyseliny, roztok se nechá stát 1,5 hodiny -při 20 °C a palk se odpaří. Odparek ve formě pěny se vytřepe do ethylacetátu a přidá se roztok chlorovodíku v ethylacetátu. Vysrážená pevná látka se odfiltruje a získá se 330 mg hydrochloridu 9 (S) - [ 1 (S) -benzyloxykiarbouyl-3-f enylpropylaimuoi ]-oktaihydro-6,10idii:ioo'-6H^700^0^ 2-a] [y,2]idiazep:n-l.(S)-kiarboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky, teploty tání 198 až 202 °C.
Příklad 28
170 mg methyl 9 (S ] - [ 1 (S)-benzyloxykarbonyl-3-f enylpropylam · no ] -Oikkahydírlo'-6X0-diox!O-6H-pyridaz)Oi[ 1,2-a ] [ 1,2 ]diazepLn-l(S)-karboxylátu se rozpustí v 5 ml kyseliny octové a hydrogenuje se na 10 °/o paládia na uhlí při 20 °C za atmosférického tlaku po· dobu 17 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se rozpustí v ethylacetátu a přidá se roztok chlorovodíku v ethylacetátu. Vysrážená pevná látka se odfiltruje a získá se 85 mg methyl 9 (S) - [ - (S j -karbioxy-3-fenylpropylam'no ] -oktahydro-6J0-d'oixx'-6H-pyyidazo[l,2-a] [1,2]diazepi^n-1 (Sj-kiarboixyyátu ve formě bílé pevné látky s difusní teplotou tání.
Příklad 29
Způsobem popsaným v příkladu 3, se z 260 mg terc.butyl 9(S)-[l[S--ka.rbanioyl-3-f enylyroyylzmino ]-oktahydr c-6,10-dioxo-6H-pyridazo' [ 1.2-a ] [ 1,2 ]diazep!n-l (S) -karboxylátu připraví 250 mg hydrobramidu 9 (S ] - [ 1 [ S j -kiarbamoyl-3-f enylpropy lamino ] -oktahydro:-6,10-d:Όxo-6H-pyridίazOf [ 1,2-a] [P,2]ilm7npiln-l(S]-karro'xylové kyseliny ve formě bílých krystalů teploty tání 170 až 190°C (rozklad] (ze směsi ethiand/ethylacetát).
Příklad 30
Postupem popsaným v příkladu 3, se z 210 mg terc.butyl 9(S)-[l.(>)-¢^^I^l^!^k^a^I^r^a^mf oyl-3-feιnylpropylaminз!i-oktahydroι-6,10-dioxol-6H-pyrldazo [ 1,2-a ][ 1,2 ] diazepin-P(S)-karbox.ylátu připraví 180 mg 9(SJ- (1 (S) -ethylkarbzmoyl-3-fenylprOyylaιmino] -ok-tahydr (Of6,10-dioxo-6H-pyгidazCf [ 1,2-a 1 [p,2]d.iazepin-p S S)-karbcxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky rozkládající se nad 170 °C po· krystalizací ze směsi ethannol/ethylacetát.
Příklad 31
Postupem popsaným v příkladu 3, se z
1,28 g l^e^r^cbut^^l 9(S]-[3-(4-chlorfenyl]-l^(S ] -ethoxykarbDinnypropylamino j -oktahydrO-6,10-dioxo-6H-pyridazo' [ 1,2-a] [1,2]dZzepm-l(S)-karr·oxylátu připraví 0,78 g (57 %) 9-(S)~[3-[4-chlorfenyl]-P(S)-ethoxykarronylproyylammo ]-oktahydro-6,10-dicxc-·6H-pyridazo[ 1,2-a ] [ 1,2 ] diazepin-l(S)-karboxylové kyseliny ve formě bílých krystalů teploty tání 224 až 225 °C (ze směsi ethanol/ethylacetát).
Příklad 32
Postupem pldosainým v příkladu 3, se z
0,71 g terc.butyl 9(S)-(l(S)-ethoxykarrЮf nyl-3- (4-methoxyfenylpropylamino) ]-oktahLydiro-6,10-d 10x0-66-ppyiddazoi,2-a][l,2]diazepín-l(S]-karboxylátu připraví 0,49 gramu (63%) hydrobromidu 9(S)-[l (S)-ethoxykarboinyl-3- (4-methoxyfenyl jpropylamino']-oktahydro-6,10-dioxor6H-pyridazo [ 1,2-aí] [ 1,2 ] diazepin-1 (S ] -karboxylové kyseliny ve formě bílé pevná látky teploty tání 123 až 127 °C [ze směsi ethanol/ethylacetát ].
Příklad 33
Postupem popsaným v příkladu 3, se z
1,36 g terc-baty! 9(S)-[3-(4-bifenylyl]-1(S)-ethoi^]^lk^rrЮiyУlPr^E^y^l·p^I^ii^κ)]^^t0^tahydI^c-6,K^-^x^]io:^o-(^^FH^I^^^i^'idazo[ 1.,2-a.] [1,2]diazepin-l(S)-karboixylátu připraví 0,63 g (455%) hydrobromidu 9(S j-^-^-bif eenylpy ]-1 (S) -ethoixytoaabOinylproipy lamino· ] -oktahydim-6,10-dbD’XO'i-6H-pyr idazo [1,2-aj[1,2] diazepiln-1 (Súkarboxylové kyseliny ve formě hygroskopické bílé pevné látky.
Příklad 34
Roztok 0,15 g terc.butyl 8(S)-[l(S]-ethoxykarb onyl - 3 - f en у Ipropyla m :n o]2,3,6.,7,8.9^0x1111^0-5,9-dlox'io-PH,5H-pyrazolo[ 1,2-a] [1,2] diazepin-1 (Sj-karboxylátu v 0,3 mililitru kyseliny octové se nechá reagovat 30 minut s 1,3 ml 45 % roztoku br^cm-ovoidíku v kyselině octové. Směs se pak odpaří a vzniklá olejovitá pevná látka se rozmělní s diethyletherem. Získá se 0,11 g (65%) hydrobromidu 8 (S) - [ 1 (S ]-ethoixykarbonylf3ffenylpropylamΊno]-2,3,6,7,8,9-heixahydrOf5,9-d?oxo-lH,5H-pyrazolo [ 1,2-^-a ] [ 1,2 ] diazepin-1 (SJ-karboxylové kyseliny ve formě světle slámově zbarvené pevné látky teploty tání 207 až 210 °C.
Následující příklad objasňují přípravu farmaceutických preparátů obsahujících sloučeniny podle předloženého vynálezu.
Příklad A
Tablety obsahující následující složky se mohou připravit běžným způsobem:
| složka | na tabletu |
| sloučenina vzorce I | 10,0 mg |
| laktoza | 125,0 mg |
| kukuřičný škrob | 75,0 mg |
| talek | 4,0 mg |
| stearát horečnatý | 1,0 mg |
| celková hmotnost 215,0 mg | |
| Příklad B | |
| Kapsle obsahující následující složky se mohou připravit běžným způsobem: | |
| složka | na kapsli |
| sloučenina vzorce I | 25,0 mg |
| laktóza | 150,0 mg |
| kukuřičný škrob | 2Ю,0 mg |
| talek | 5,0 mg |
| celkový obsah v kapsli 200,0 mg |
PŘEDMĚT
1. Způsob přípravy bicyklických sloučenin obecného vzorce I
| cZ | ||
| / ’* | ||
| C | ||
| Z | X | |
| (CHJn | ||
| | · | 1 в | |
| 1 | .. / | |
| l-CH-HN | ^Cll | N / | |
| Rl | c. и 0 | pS |
| (1) |
kde
B je methylen -nebo· ethylen,
R1 je -alkyl, arylalkyl, acylamrnioalkyl, ftalimidoalkyl, arylalkoxykarboinylam^oalkyl, arylalkylιaminokarbюιnylaniιnoιalkyl, ne^bD<-> arysulfдаylaminιeaЛkll) kde výraz „alkyl“, buď samotný nebo použi tý v kombinaci znamená inerloovětvený .nebo rozvětvený alkylový řetězec obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, výraz zaryl“ znamená fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, jako je atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 8 atomy uhlíku, trilluornethll a fenyl, výraz „acyl“ znamená acylový zbytek odvozený od nasycené nebo nenasycené alifatické karboxylové kyseliny s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloallifatlcké karboxylové kyseliny s 3 až 8 atomy uhlíku, aromatické karboxylové kyseliny s 6 atomy uhlíku, popřípadě substituované atomem chloru, aτylaliilltické kyseliny s 8 až 10 -^atomy uhlíku a kyseliny nikotinové, výraz „alkoixy“ znamená · nor · zvetvený nebo rozvětvený zbytek s 1 až 8 axiomy uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 je karboxyl, alkcxykar^bonyl nebo arylalkoxykarb ·.' nyl, kde výrazy aryl a alkoxy mají význam uvedený u substituentu R1 nebo skupina obecného vzorce (i)
Claims (23)
- R4 a R5 dohromady představují oxoskupinu,R® a R7 nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkyl, kde alkyl má význam uvedený u substituentu R1,· n je 1 neboi 2, a jejich farmaceuiieky vhodných solí vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II (II) kde B · R4, R5 a n mají význam uvedený výže a R30 znamená alkoxykarbonyl nebo arylalkoιxykaabonyl, kde aryl a alkoxy mají význam uvedený u substituentu R1, se sloučeninou obecného vzorce IIIR1—CH—QIR20 (III) kdeR1 má význam uvedený výše,R20 je alkoxx,karbonyl nebo aιrylalkoyykarbonyl, kde aryl a alkoixy mají význam luvedeiný u substituentu R1, nebo skupina vzorce (1) uvedená výše aQ je odstupující atoim nebo· skupina, a jestliže se připravuje sloučenina obecného vzorce I, kde R2 a/nebo R3 je kairbbxylová skup 'na, nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde R2 a/nebo R3 je alkoxykarbonylová skupina, s kyselinou nebo bází, a případně se rozdělí získaná díastereolstomerní směs na diastereoisomerní racemáty nebo. opticky čisté diastereolsO'mery a/nebo případně se rozdělí získané racemáty na oba antipody, a případně se převede sloučenina obecného vzorce I na farmaceuticky vhodnou sůl.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se vychází ze sloučeniny obeciného vzorce II, kde B je methylen nebo· ethylen a R4, R5, R30 -a n mají význam uvedený v bodě 1.
- 3. Způsob podle bodu 1 nebo· 2, vyznačený tím, že se vychází ze sloučeniny obecného vzorce III, kde R1 je alkyl, arylalkyl, acylaminoalkyl, ftalimidcialkyl, arylalkicxykarboinylarninoalkyl nebo arylaninokaгbonyl'aminoalkyl, kde jednotlivé substituenty maR3 je karboxyl, lalkoixykarboinyl nebo arylakir-c<yykiirboinyl, kde výrazy aryl a alkcxy mají význam uvedený u substituentu R1,R4 a R5 každý zvlášť představuje atom vodíku nebo jí význam uvedený v bodě 1 a R20 a Q mají význam uvedený v bodě 1.
- 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačený tím, že se vychází ze sloučeniny obecného vzorce II, kde B, R4, R5 a R30 mají význiam uvedený v bodě lan je 2.
- 5. Způsob podle bodů 1 >až 4, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde В je methylen nebo ethylen, n je 2 a R4, R5 a R30 mají význam uvedený v bodě 1 se sloučeninou obecného vzorce III, kde R1 je 'alkyl, arylalkyl, acylaminoalkyl, ftalimidoialkyl, arylalkoxykarbonylaminoalkyl nebo arylaminokarboínylaminoalkyl, kde jednotlivé substituenty mají význam uvedený v bodě 1 a R20 a Q mají význam uvedený v bodě 1.
- 6. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechají reagovat sloučeniny výše uvedených vzorců za vzniku 9-(l-karboxy-3-fenylproipylammiO') -oiktahydr o-6,10-d oxo-6H-pyridazo [ 1,2-a ] [ 1,2 ]diazepin-l-karboxylové kyseliny.
- 7. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechají reagovat sloučeniny výše uvedených vzorců za vzniku 9-(l-ethoxykarbonyl-3-fenylpriO!pyla(minoi)-ioktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridaza[ 1,2-a ] [ 1,2 ] diazepin-l-karboxylové kyseliny.
- 8. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechají reagovat sloučeniny výše uvedených vzorců za vzniku 8-(l-karbíoxy-3-fe.nylpriopylamino)-2,3,6,7,8,9-hexahydror -5,9-idio)xo-lH,5H-pyr!azolo [ 1,2-a] [ 1,2 ] diiazepin-l-karbioxylové kyseliny.
- 9. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechají reagovat sloučeniny výše uvedených vzorců za vzniku 9-(l-benzyloxykarbiQnyl-3-fenylpropylamiino)-oktahydro-6,10-dioixo-6H-pyridazo[ 1,2-ia] [ 1,2 ]diazepin-l-karboxylové kyseliny.
- 10. Způsob plodle bodu 1, vyznačený tím, že se nechají reagovat sloučeniny výše uvedených vzorců za vzniku 9- (1-klarbamioyl-S-fen.ylprcpylaminioij-oktahydro-ejO-dioxo-6H-pyridazo [ 1,2-a] [ 1,2 ] diazepin-1-kiarboxylové kyseliny.
- 11. Způslob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechají reagovat sloučeniny výše uvedeiných vzorců za vzniku 9-[l-ethylkarb а m о у 1 - 3 -f en yl prop у 1 a m iino) - ok tah ydr o -6,10-dioxiOi-6H-pyridazo [ 1,2-a ] [ 1,2 ] diazepin-l-karboxylové kyseliny.
- 12. Způsob piodle bodu 1, vyznačený tím, že se nechají reagovat sloučeniny výše uvedených vzorců za vzniku 9-(l-karboxy-4-fenylbutylam4nlo)-oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyrida:zo [1,2-a ] [ 1.2 ] diazepin-l-karboxylové kyseliny.
- 13. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechají reagovat sloučeniny výše uvedeiných vzorců za vzniku 9-(l-karboxy-2-f enylethylaminio) -oktahydro-6,10-idioxo-6H-pyridazo[ 1,2-a ] [ 1,2 ] diazepin-l-karboxylové kyseliny.
- 14. Způsob ploidle bodu 1, vyznačený tím, že se nechají reagovat sloučeniny výše uvedených vzorců za vzniku 9-(l-ka-rboxy-4-methylpentylaminoi)-oktahydro-6;10-dioixo-6H-pyridazo [ 1,2-a ] [ 1,2 ]diazepí|n-1-karboxylové kyseliny.
- 15. Způslob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechají reagovat sloučeniny výše nvedených vzorců za vzniku 9-(l-ethoxykarbony 1-4-methylpentylaminiO1) -oktiabydro-6,10-dio|xo-6H-pyr’dazo[ 1,2-a ] [ 1,2 ] diazepm-l-karboxyhové kyseliny.
- 16. Způslob padle biodu 1, vyznačený tím, že se nechají reagovat sloučeniny výše uvedených vzorců za vzniku 9- [3-( 4-chlorfenyl) -l-ethoxykar bony lpropy lamino ] -oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo- [ 1,2-a ] [ 1,2 ]diazepin-l-karboxylové kyseliny.
- 17. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechají reagovat sloučeniny výše uvedených vzorců za vznku 9-[l-ethoixykarb cinyl-3- (4-methoxyf enyl) propylamino ] -oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [ 1,2--a] [ 1.2 ] diazepin-l-karboxylové kyseliny.
- 18. Způsob poidle bodu 1, vyznačený tím, že se nechají reagovat sloučeniny výše uvedených vzorců za vzniku 9-[3-(4-bifenylyl ] -1-ethcxykarboinylpropylaminoi ] -oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[ 1,2-a] - [1 2]d;azep'in-lkarboxylové kyseliny.
- 19. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechají reagovat sloučeniny výše uveďených vzorců za vzniku 9-(l-ethoxykarbcnyl)-5-ftalimidopentylamino)-oktahydro-6,10-dioxioi-6H-pyridazoJ 1,2-a ]- [ 1,2 ] diazepn-l-karboxylové kyseliny.
- 20. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechají reagovat sloučeniny výše uvedeiných vzorců za vzniku 8-[l-ethoxykiarbonyl-3-fenylpropylamlno}-2,36,7,8;9-hexahydro-S^-dioxo-lH^H-pyrazolo- [ 1,2-a] [ 1,2 Jdilazepin-l-karboxylové kyseliny.
- 21. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechají reagovat sloučeniny výše uvedených vzorců za vzniku 9-(l-ethoxykarbonyl-3-f einylprioipylamino) -oktahydro-10-ioxo-6H-pyridazo/[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-l-karboxylové kyseliny.
- 22. Způslob piodle hodu 1, vyznačený tím, že se nechají reiagoivat sloučeniny výše uvedených vzorců za vzniku 9-(5-beinzyloxyformamido-l-ethoxykarbonylpentyliamino)-oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridiazo- [ 1,2-a ] [ 1,2 ] diazepiin-l-karboxyliové kyseliny.
- 23. Způsob podle bodů 1 až 22, vyznačený tím, že jako výchozí sloučeniny se použijí sloučeniny obecného' vzorce II а III, které na asymetrickém uhlíku mají konfiguraci (S).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8213850 | 1982-05-12 | ||
| GB08305505A GB2128984B (en) | 1982-05-12 | 1983-02-28 | Diaza-bicyclic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS249128B2 true CS249128B2 (en) | 1987-03-12 |
Family
ID=26282820
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS833303A CS249128B2 (en) | 1982-05-12 | 1983-05-11 | Method of bicyclic compounds preparation |
| CS914021A CS402191A3 (en) | 1982-05-12 | 1991-12-23 | Bicyclic carboxylic acids and their alkyl and aralkyl esters |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS914021A CS402191A3 (en) | 1982-05-12 | 1991-12-23 | Bicyclic carboxylic acids and their alkyl and aralkyl esters |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4512924A (cs) |
| EP (1) | EP0094095B1 (cs) |
| KR (1) | KR890002106B1 (cs) |
| AR (1) | AR240940A1 (cs) |
| AU (1) | AU567873B2 (cs) |
| BG (1) | BG61123B2 (cs) |
| CA (1) | CA1234568A (cs) |
| CS (2) | CS249128B2 (cs) |
| CU (1) | CU21532A3 (cs) |
| DE (2) | DE3381884D1 (cs) |
| DK (1) | DK160612C (cs) |
| DO (1) | DOP1983004163A (cs) |
| DZ (1) | DZ540A1 (cs) |
| ES (6) | ES522291A0 (cs) |
| FI (1) | FI77244C (cs) |
| FR (1) | FR2531956B1 (cs) |
| GB (1) | GB2128984B (cs) |
| GR (1) | GR77462B (cs) |
| HK (1) | HK91692A (cs) |
| HU (3) | HU198935B (cs) |
| IE (1) | IE56480B1 (cs) |
| IL (1) | IL68620A (cs) |
| IT (1) | IT1212738B (cs) |
| LU (2) | LU84803A1 (cs) |
| MC (1) | MC1515A1 (cs) |
| MY (1) | MY102889A (cs) |
| NL (2) | NL8301640A (cs) |
| NO (1) | NO160368C (cs) |
| PT (1) | PT76681B (cs) |
| SE (1) | SE461792B (cs) |
| SG (1) | SG81192G (cs) |
| ZW (1) | ZW9883A1 (cs) |
Families Citing this family (102)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
| NZ204130A (en) * | 1982-05-12 | 1986-03-14 | Hoffmann La Roche | Bicyclic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions |
| DE3315464A1 (de) * | 1983-04-28 | 1984-10-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| US4801721A (en) * | 1984-08-16 | 1989-01-31 | Ryan James W | Stereospecific synthesis of carboxyalkyl peptides |
| US4692438A (en) * | 1984-08-24 | 1987-09-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridazo-diazepines, diazocines, and -triazepines having anti-hypertensive activity |
| US4902707A (en) * | 1985-04-30 | 1990-02-20 | Eli Lilly And Company | Bicyclic pyrazolidinones, compositions and use |
| US4940718A (en) * | 1985-04-30 | 1990-07-10 | Eli Lilly And Company | 7-substituted bicyclic pyrazolidinones, pharmaceutical compositions and use |
| US4826992A (en) * | 1985-04-30 | 1989-05-02 | Eli Lilly And Company | 2,3-(Dihydro) bicyclic pyrazolidinones |
| GR861118B (en) * | 1985-04-30 | 1986-08-18 | Lilly Co Eli | 7-substituted bicyclic pyrazolidinones |
| ZW11586A1 (en) * | 1985-07-01 | 1987-12-30 | Hoffmann La Roche | Bicyclic compounds |
| US4832763A (en) * | 1985-10-15 | 1989-05-23 | Westinghouse Electric Corp. | Method of stress-relief annealing a magnetic core containing amorphous material |
| DE3542794A1 (de) * | 1985-12-04 | 1987-06-11 | Bayer Ag | Antihypertensives kombinationspraeparat |
| EP0566157A1 (en) | 1986-06-20 | 1993-10-20 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| EP0254032A3 (en) | 1986-06-20 | 1990-09-05 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| GB8629875D0 (en) * | 1986-12-15 | 1987-01-28 | Hoffmann La Roche | Pyridazodiazepine derivatives |
| US5262436A (en) * | 1987-03-27 | 1993-11-16 | Schering Corporation | Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure |
| US4956490A (en) * | 1989-03-09 | 1990-09-11 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing benzylpyruvic acids and esters |
| ZA902661B (en) * | 1989-04-10 | 1991-01-30 | Schering Corp | Mercapto-acyl amino acids |
| DE3917255A1 (de) * | 1989-05-26 | 1990-11-29 | Schopf Masch | Verfahren und vorrichtung zum aufnehmen eines flugzeugbugfahrwerks durch einen flugzeugschlepper |
| US5011938A (en) * | 1989-10-02 | 1991-04-30 | Eli Lilly And Company | 7-substituted bicyclic pyrazolidinones |
| US5389610A (en) * | 1989-11-21 | 1995-02-14 | Schering Corporation | Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
| WO1991009840A1 (en) * | 1989-12-22 | 1991-07-11 | Schering Corporation | Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
| US5075302A (en) * | 1990-03-09 | 1991-12-24 | Schering Corporation | Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors |
| US5173506A (en) * | 1990-08-16 | 1992-12-22 | Schering Corporation | N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates |
| EP0487453B1 (de) * | 1990-11-21 | 1996-05-22 | Ciba-Geigy Ag | Silylierte Acylphosphinoxide |
| US5208230A (en) * | 1990-12-21 | 1993-05-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ACE |
| US5506193A (en) * | 1991-03-19 | 1996-04-09 | Ciba-Geigy Corporation | Herbicidally, acaricidally and insecticidally active pyrazolidine compounds |
| TW216770B (cs) * | 1991-07-23 | 1993-12-01 | Hoffmann La Roche | |
| US5457196A (en) * | 1991-09-27 | 1995-10-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE |
| US5455242A (en) * | 1991-09-27 | 1995-10-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Carboxyalkyl tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| ZA927211B (en) * | 1991-09-27 | 1993-03-24 | Merrell Dow Pharma | Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE. |
| JPH06107661A (ja) * | 1991-10-24 | 1994-04-19 | Upjohn Co:The | イミダゾール誘導体およびこれを有効成分とする医薬組成物 |
| US5442062A (en) * | 1991-10-24 | 1995-08-15 | The Upjohn Company | Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5977160A (en) * | 1992-04-10 | 1999-11-02 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims |
| US5972990A (en) * | 1992-04-10 | 1999-10-26 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims |
| US5552397A (en) * | 1992-05-18 | 1996-09-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase |
| EP0640086B1 (en) * | 1992-05-15 | 1999-08-04 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | MERCAPTOACETYLAMIDO PYRIDAZO[ 1,2-a][1,2]DIAZEPINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF ENKEPHALINASE AND ACE |
| DE59310189D1 (de) * | 1992-05-18 | 2001-08-23 | Hoffmann La Roche | Asymmetrische Hydrierung |
| US5238932A (en) * | 1992-05-20 | 1993-08-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase |
| JP3420766B2 (ja) * | 1992-10-30 | 2003-06-30 | メレルダウファーマス−ティカルズ インコーポレイテッド | エンケファリナーゼ及びａｃｅの阻害剤として有用な新規なメルカプトアセチルアミド二環式ラクタム誘導体類 |
| JPH072859A (ja) * | 1993-01-28 | 1995-01-06 | Upjohn Co:The | ピラゾール誘導体およびこれを有効成分とする医薬組成物 |
| US5476395A (en) * | 1993-03-01 | 1995-12-19 | Methode Electronics, Inc. | Planar fuse panel |
| US5654294A (en) * | 1993-05-13 | 1997-08-05 | Bristol-Myers Squibb | Spiro lactam dual action inhibitors |
| ES2154277T3 (es) * | 1993-07-15 | 2001-04-01 | Hoffmann La Roche | Combinacion farmaceutica que contiene un inhibidor del sistema renina-angiotensina y un antagonista de endotelina. |
| CA2183314C (en) * | 1994-02-14 | 1999-08-31 | Gary A. Flynn | Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| US5530013A (en) * | 1994-02-14 | 1996-06-25 | American Home Products Corporation | Venlafaxine in the inducement of cognition enhancement |
| ATE177098T1 (de) * | 1994-02-14 | 1999-03-15 | Merrell Pharma Inc | Mercaptoacetylamid disulfidderivate als enkephalinase und ace inhibitoren |
| DK0745081T3 (da) * | 1994-02-14 | 2002-05-21 | Merrell Pharma Inc | Indan-2-mercaptoacetylamiddisulfidderivater, der er anvendelige som enkephalinase-inhibitorer |
| WO1995021854A1 (en) * | 1994-02-14 | 1995-08-17 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo[c]azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| US5484783A (en) * | 1994-03-24 | 1996-01-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic mercaptoacetylamide and benzazapine derivatives |
| EP0751783B1 (en) * | 1994-03-24 | 2000-02-02 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic use of aminoacetylmercapto derivatives |
| DE69531489T2 (de) * | 1994-03-24 | 2004-04-08 | Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati | Cholesterin senkende mercaptoacetylamiddisulfidderivate |
| US5756466A (en) | 1994-06-17 | 1998-05-26 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US5587375A (en) * | 1995-02-17 | 1996-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| US5877313A (en) | 1995-05-17 | 1999-03-02 | Bristol-Myers Squibb | Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| US5650408A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Karanewsky; Donald S. | Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors |
| US5635504A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Diazepine containing dual action inhibitors |
| FR2777888B1 (fr) | 1998-04-27 | 2004-07-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'acide (3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10- dioxo-6h-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la preparation de medicaments |
| AU2003200034B2 (en) * | 1998-04-27 | 2006-07-20 | Aventis Pharma S.A. | New derivatives of octahydro-6, 10-dioxo-6H-pyridazino [1,2-A][1,2]diazepine-1-carboxylic acid, their preparation process and their use in the preparation of therapeutically active compounds |
| FR2777889B1 (fr) * | 1998-04-27 | 2004-07-09 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'acide octahydro-6,10-dioxo-6h- pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la preparation de composes therapeutiquement actifs |
| US6177565B1 (en) * | 1998-08-19 | 2001-01-23 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Process for synthesizing piperazic acid |
| US6559304B1 (en) | 1998-08-19 | 2003-05-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for synthesizing caspase inhibitors |
| US6703500B2 (en) | 1998-08-19 | 2004-03-09 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Method of preparing bicyclic intermediates from piperazic acid or an ester thereof useful in the manufacture of caspase inhibitors |
| FR2788276B1 (fr) | 1999-01-12 | 2001-02-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES BICYCLIQUES ET L'APPLICATION DE CE PROCEDE COMME ETAPE INTERMEDIAIRE POUR LA PREPARATION D'UN COMPOSE INHIBITEUR DE L'ENZYME DE CONVERSION DE L'INTERLEUKINE 1-BETA (ice) |
| WO2001021259A2 (en) * | 1999-09-21 | 2001-03-29 | Emory University | Use and compositions for treating platelet-related disorders using anagrelide |
| US20030113330A1 (en) * | 1999-11-08 | 2003-06-19 | Uhal Bruce D. | Methods for treating pulmonary fibrosis |
| WO2002048715A2 (en) | 2000-12-14 | 2002-06-20 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Inflammatory markers for detection and prevention of diabetes mellitus |
| GB0119305D0 (en) | 2001-04-12 | 2001-10-03 | Aventis Pharma Gmbh | Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use |
| WO2003094856A2 (en) | 2002-05-09 | 2003-11-20 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | 1l1rl-1 as a cardiovascular disease marker and therapeutic target |
| US20040110241A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-10 | Segal Mark S. | Materials and methods for monitoring vascular endothelial function |
| EP1585500B8 (en) | 2002-12-20 | 2017-07-26 | Auritec Pharmaceuticals | Coated particles for sustained-release pharmaceutical administration |
| US20060293517A1 (en) * | 2003-03-06 | 2006-12-28 | Yatendra Kumar | Enantiomerically pure cilazapril, process for preparation |
| AU2003247159A1 (en) * | 2003-07-07 | 2005-01-21 | Hetero Drugs Limited | A novel process for the preparation of cilazapril |
| US7491743B2 (en) | 2003-08-29 | 2009-02-17 | President And Fellows Of Harvard College | Inhibitors of cellular necrosis |
| AU2004296829A1 (en) | 2003-12-05 | 2005-06-23 | The Cleveland Clinic Foundation | Risk markers for cardiovascular disease |
| US7803838B2 (en) * | 2004-06-04 | 2010-09-28 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
| WO2005122682A2 (en) | 2004-06-18 | 2005-12-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of esters of piperazic acid |
| EP2927693A1 (en) | 2004-10-06 | 2015-10-07 | The Brigham and Women's Hospital | Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment |
| EP1846380A4 (en) * | 2005-01-21 | 2010-02-17 | Nicox Sa | HETEROCYCLIC NITROGEN MONOXIDE DONOR COMPOSITIONS CONTAINING CARDIOVASCULAR COMPOUNDS, AND METHODS OF USING THE SAME |
| EP1848424B1 (en) * | 2005-01-31 | 2017-04-05 | Mylan Laboratories, Inc | Pharmaceutical composition comprising hydroxylated nebivolol |
| EP1982711A1 (en) | 2005-05-31 | 2008-10-22 | Mylan Laboratories, Inc | Compositions comprsing nebivolol |
| US8119358B2 (en) * | 2005-10-11 | 2012-02-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
| PT1864677E (pt) | 2006-06-02 | 2008-03-13 | Teva Pharma | Formulação estável compreendendo um fármaco sensível à humidade e processo para a sua produção |
| US20070281000A1 (en) * | 2006-06-02 | 2007-12-06 | Michael Fox | Stable formulation comprising moisture sensitive drug/s and manufacturing procedure thereof |
| WO2007146229A2 (en) | 2006-06-07 | 2007-12-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof |
| US20080008751A1 (en) * | 2006-07-10 | 2008-01-10 | Michael Fox | Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof |
| EP2541254B1 (en) | 2007-04-18 | 2014-11-12 | Health Diagnostic Laboratory, Inc. | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
| US7828840B2 (en) * | 2007-11-15 | 2010-11-09 | Med Institute, Inc. | Medical devices and methods for local delivery of angiotensin II type 2 receptor antagonists |
| GB2460915B (en) * | 2008-06-16 | 2011-05-25 | Biovascular Inc | Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor |
| EP2221299A3 (en) | 2009-02-11 | 2010-11-03 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of cilazapril intermediates |
| EP2531163A1 (en) | 2010-02-01 | 2012-12-12 | The Hospital For Sick Children | Remote ischemic conditioning for treatment and preventon of restenosis |
| SG10201908570RA (en) | 2010-03-31 | 2019-11-28 | Hospital For Sick Children | Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction |
| EP2555692A2 (en) | 2010-04-08 | 2013-02-13 | The Hospital For Sick Children | Use of remote ischemic conditioning for traumatic injury |
| WO2012049646A1 (en) | 2010-10-12 | 2012-04-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of an intermediate of cilazapril |
| EP2537534B1 (en) | 2011-06-22 | 2014-12-17 | Hexal AG | Esters of (1S,9S)-9-[[(1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]octahydro-10-oxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylic acid and their therapeutic use. |
| BR112014001283A2 (pt) | 2011-07-18 | 2017-02-21 | Critical Care Diagnostics Inc | métodos de tratamento de doenças cardiovasculares e prevenção da eficácia da terapia de exercício |
| NZ728724A (en) | 2012-05-11 | 2018-03-23 | Reset Therapeutics Inc | Carbazole-containing sulfonamides as cryptochrome modulators |
| WO2014022195A1 (en) | 2012-08-01 | 2014-02-06 | Tavakoli Zahra | Free flowing, frozen compositions comprising a therapeutic agent |
| JP2016514693A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | ハイブリッド型ネクロトーシス阻害剤 |
| EP2976062B1 (en) | 2013-03-21 | 2021-11-03 | Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC | Injectable sustained release composition and method of using the same for treating inflammation in joints and pain associated therewith |
| TWI690521B (zh) | 2014-04-07 | 2020-04-11 | 美商同步製藥公司 | 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類 |
| KR20180069055A (ko) | 2015-10-27 | 2018-06-22 | 유프락시아 파마수티컬스 인코포레이티드 | 국소 마취제의 지속 방출 제형 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IL60617A0 (en) * | 1979-07-23 | 1980-09-16 | Sparamedica Ag | Triazolopyridazine derivative,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0025941B1 (de) * | 1979-09-19 | 1983-05-04 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Pyridazopyridazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel enthaltend solche Pyridazopyridazinderivate |
| EP0042100A1 (de) * | 1980-06-13 | 1981-12-23 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Pyrazolopyridazin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel |
| EP0047620B1 (en) * | 1980-09-10 | 1985-03-13 | Beecham Group Plc | Aryl diazabicyclyl amides, a process for their preparation and use |
| GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
-
1983
- 1983-02-28 GB GB08305505A patent/GB2128984B/en not_active Expired
- 1983-04-29 ZW ZW98/83A patent/ZW9883A1/xx unknown
- 1983-04-29 CA CA000427095A patent/CA1234568A/en not_active Expired
- 1983-05-02 DK DK194783A patent/DK160612C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-05-06 IL IL68620A patent/IL68620A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-05-09 NL NL8301640A patent/NL8301640A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-05-09 HU HU875410A patent/HU198935B/hu unknown
- 1983-05-09 HU HU875409A patent/HU199842B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-05-09 AU AU14364/83A patent/AU567873B2/en not_active Expired
- 1983-05-09 HU HU831589A patent/HU195965B/hu unknown
- 1983-05-09 CU CU8335899A patent/CU21532A3/xx unknown
- 1983-05-09 IT IT8321000A patent/IT1212738B/it active
- 1983-05-10 FR FR8307785A patent/FR2531956B1/fr not_active Expired
- 1983-05-10 MC MC821633A patent/MC1515A1/xx unknown
- 1983-05-10 DZ DZ836846A patent/DZ540A1/fr active
- 1983-05-11 DE DE8383104668T patent/DE3381884D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-05-11 CS CS833303A patent/CS249128B2/cs unknown
- 1983-05-11 NO NO831675A patent/NO160368C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-05-11 AR AR292991A patent/AR240940A1/es active
- 1983-05-11 KR KR1019830002033A patent/KR890002106B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-05-11 LU LU84803A patent/LU84803A1/de unknown
- 1983-05-11 ES ES522291A patent/ES522291A0/es active Granted
- 1983-05-11 IE IE1084/83A patent/IE56480B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-05-11 DE DE19833317290 patent/DE3317290A1/de not_active Ceased
- 1983-05-11 EP EP83104668A patent/EP0094095B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-05-11 SE SE8302716A patent/SE461792B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-05-12 PT PT76681A patent/PT76681B/pt unknown
- 1983-05-12 DO DO1983004163A patent/DOP1983004163A/es unknown
- 1983-05-12 GR GR71331A patent/GR77462B/el unknown
- 1983-05-12 US US06/493,876 patent/US4512924A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-05-12 FI FI831661A patent/FI77244C/fi not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-01-02 ES ES528627A patent/ES528627A0/es active Granted
- 1984-01-02 ES ES528628A patent/ES8706672A1/es not_active Expired
- 1984-01-02 ES ES528630A patent/ES8607970A1/es not_active Expired
- 1984-01-02 ES ES528625A patent/ES528625A0/es active Granted
-
1985
- 1985-02-01 US US06/697,559 patent/US4658024A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-05-14 ES ES554935A patent/ES8800170A1/es not_active Expired
- 1986-11-28 US US06/936,003 patent/US4772701A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-09-08 MY MYPI87001597A patent/MY102889A/en unknown
-
1991
- 1991-12-23 CS CS914021A patent/CS402191A3/cs unknown
-
1992
- 1992-08-12 SG SG811/92A patent/SG81192G/en unknown
- 1992-11-19 HK HK916/92A patent/HK91692A/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-09 LU LU88299C patent/LU88299I2/fr unknown
- 1993-06-11 NL NL930055C patent/NL930055I2/nl unknown
-
1994
- 1994-02-21 BG BG98502A patent/BG61123B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS249128B2 (en) | Method of bicyclic compounds preparation | |
| US4808713A (en) | Anthypertensive pyridazo [1,2-a][1,2]diazepines | |
| JP3295848B2 (ja) | ４−メルカプトアセチルアミノ−［２］ベンズアゼピノン（３）誘導体及びエンケファリナーゼ阻害剤としての用途 | |
| US4399136A (en) | Pyrazolopyridazine antihypertensives | |
| DK159419B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede acylderivater af octahydro-1h-indol-2-carboxylsyrer | |
| CA2127384A1 (en) | Substituted azepino [2,1-a] isoquinoline compounds | |
| EP0088342A1 (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids | |
| EP0657453A1 (en) | Angiotensin converting enzyme (ace) inhibitors containing a fused multiple ring lactam | |
| CZ104595A3 (en) | Derivatives of hydroxamic acid with tricyclic substituents | |
| HU193446B (en) | Process for preparing bicyclic piridazine compounds | |
| DK172257B1 (da) | 1,5-benzothiazepinderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| US5053422A (en) | Psychotropic perhydroazacycloalka [1,2-A] imidazole derivatives | |
| EP0166357A2 (en) | Benzofused lactams and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0189803B1 (en) | Indol-3-yl-quinazolino-1,4-benzodiazepin-5,13-diones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0093805B1 (en) | Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters | |
| EP0166354B1 (en) | Benzofused lactam compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2101284C1 (ru) | Оптически активные производные карбоксамидов или их фармакологически пригодные соли, фармацевтическая композиция, обладающая анальгезирующей активностью | |
| FI81580C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyridazopyridazinderivat och nya mellanprodukter. | |
| AU680512B2 (en) | Amino acid derivative | |
| EP0189802A1 (en) | Quinazolino-1,4-benzodiazepin-5,13-diones, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS250699B2 (en) | Method of octahydro-6-azaindole's depetidic derivatives production |